ES2269944T3 - Nuevo compuesto de difosfina, intermedio de produccion del mismo, un complejo de metal de transicion que contiene el compuesto como ligando y catalizador de hidrogenacion asimetrica que contiene el complejo. - Google Patents

Nuevo compuesto de difosfina, intermedio de produccion del mismo, un complejo de metal de transicion que contiene el compuesto como ligando y catalizador de hidrogenacion asimetrica que contiene el complejo. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de difosfina representado por la fórmula general (1): en la que R1 y R2 representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, o un anillo heteroaromático de cinco eslabones; o un compuesto ópticamente activo que tiene la fórmula general (1).

Description

Nuevo compuesto de difosfina, intermedio de producción del mismo, un complejo de metal de transición que contiene el compuesto como ligando y catalizador de hidrogenación asimétrica que contiene el complejo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de difosfina, a un producto intermedio para su producción, a un complejo de metal de transición que contiene el compuesto de difosfina como ligando y a un catalizador de complejo de metal de transición útil como catalizador para diversas síntesis asimétricas.
Antecedentes de la invención
Hasta el momento, se han realizado muchos informes sobre complejos de metal de transición que se pueden utilizar en síntesis asimétricas, como por ejemplo hidrogenación asimétrica, isomerización asimétrica e hidrosililación asimétrica. En particular, un complejo en el que la fosfina terciaria ópticamente activa se coordina con un metal de transición como rutenio, rodio, iridio o paladio presenta un excelente rendimiento como catalizador para reacciones de síntesis asimétrica.
Para potenciar aún más el rendimiento, se ha desarrollado hasta ahora un gran número de compuestos de fosfina que tienen diversas estructuras (The Chemical Society of Japan ed., Kagaku Sosetsu (Chemical Review) 32 Yuki Kinzoku Sakutai no Kagaku (Chemistry of Organic Metal Complexes), pp. 237-238, 1982; Asymmetric Catalysts in Organic Synthesis, redactado por Ryoji Noyori, Publicación de Wiley-Interscience). Por otra parte, en EP-A-1.095.946 y en Helvetica Chimica Acta pp. 897-929, 71 (4), 1988, respectivamente, se describe una difosfina que tiene una estructura de anillo de bifenilo unida a través de dos puentes. En particular, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (en adelante denominado "BINAP") es una fosfina ópticamente activa excelente, y se ha descrito ya un complejo de rodio (JP-A-55-619237) y un complejo de rutenio (JP-B-4.81596 que corresponde a la patente EE.UU. Nº 4.691.037) que contiene el BINAP como ligando. Por otra parte, se ha descrito asimismo que un complejo de rodio (JP-B-1.42959 que corresponde a la patente EE.UU. Nº1 4.604.474) y un complejo de rutenio (JP-B-4.81596 que corresponde a la patente EE.UU. Nº 4.691.037) que contiene 2,2'-bis(di-(p-tolil)fosfino)-1,1'-binaftilo (en adelante denominado "p-TolBINAP") como ligando da buenos resultados en la hidrogenación asimétrica y la isomerización asimétrica. Por otra parte, en JP-B-7.68260 que corresponde a la patente EE.UU. Nº 5.223.632 se describe que un complejo de rutenio de 2,2'-bis(di-(3,5-dialquilfenil)fosfino)-1,1'-binaftilo proporciona resultados excelentes en la hidrogenación asimétrica de \beta-cetoésteres.
No obstante, dado que la selectividad (selectividad química, enantio-selectividad) y la actividad catalítica no siempre son satisfactorias, dependiendo de la reacción objetivo o su sustrato de reacción, se requiere a veces una mejora de los catalizadores.
Compendio de la invención
Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de fosfina y, específicamente, uno de los objetos es proporcionar un nuevo compuesto de fosfina útil como ligando para el catalizador mencionado. Por otra parte, otro objeto de la invención consiste en proporcionar un nuevo catalizador que tiene un rendimiento excelente (selectividad química, enantio-selectividad, actividad catalítica) como catalizador para reacciones de síntesis asimétricas, en particular hidrogenación asimétrica.
Como resultado de un exhaustivo estudio para resolver los problemas mencionados, los autores de la presente invención han observado que el complejo de metal de transición que contiene un isómero ópticamente activo de un compuesto de difosfina que tiene una estructura específica como ligando es efectivo como componente de catalizador que participa en hidrogenación asimétrica. Adicionalmente, han observado que el complejo de metal de transición presenta una actividad catalítica excelente y enantio-selectividad en hidrogenación asimétrica. En función de estos hallazgos y de posteriores investigaciones, han completado la invención.
Según esto, la presente invención proporciona:
(i) un compuesto de difosfina representado por la fórmula general (1):
1
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir o un radical de anillo heteroaromático de cinco eslabones.
(ii) Un compuesto representado por la fórmula general (2):
2
en la que n es un entero de 1 a 3.
(iii) Un compuesto representado por la fórmula general (3):
3
en la que R^{3} y R^{4} representan cada uno de ellos independientemente un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alcoxi inferior, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
(iv) un complejo de metal de transición que contiene un compuesto ópticamente activo del compuesto según la fórmula (i) anterior y un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en rodio, rutenio, iridio, paladio y níquel.
(v) Un catalizador que contiene un complejo de metal de transición representado por la fórmula general (4):
(4)M_{m}L_{m}X_{p}Q_{q}
en la que M es un metal de transición seleccionado entre rodio, rutenio, iridio, paladio y níquel y L representa un compuesto de difosfina ópticamente activo del compuesto representado por la fórmula (i) anterior; X selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I un grupo acetoxi, un grupo metalilo y un grupo \pi-alilo; y Q se selecciona del grupo que consiste en NEt_{3} (representado Et un grupo etilo) y un ion dialquilamonio,
siempre y cuando
\quad
cuando M = Rh, X = Cl, Br, o I y m = 2, n = 2, p = 2 y q = 0,
\quad
cuando M = Ru y X = un grupo acetoxi, m = 1, n = 1, p = 2 y q = 0,
\quad
cuando M = Ru y X = un grupo metalilo, m = 1, n = 1, p = 2 y q = 0
\quad
cuando M = Ru, X = Cl, Br, o I, y Q = NEt_{3}, m = 2, n = 2, p = 4, y q = 1
\quad
cuando M = Ru, X = Cl, Br, o I, y Q = un ión dialquilamonio, m = n = 2, p = 5, y q = 1,
\quad
cuando M = Ir, X = Cl, Br, o I y m = 2, n = 2, p = 2, y q = 0,
\quad
cuando M = Pd y X = Cl, Br, o I, m = 1, n = 1, p = 2, y q = 0,
\quad
cuando M = Pd y X = un grupo \pi-alilo, m = 2, n = 2, p = 2, y q = 0, y
\quad
cuando M = Ni, X = Cl, Br, o I y m = 1, n = 1, p = 2, y q = 0.
(v) un catalizador que contiene un complejo de metal de transición representado por la fórmula general (5):
(5)[M_{m}L_{n}X_{p}Z_{q}]Y_{r}
en la que M es un metal de transición seleccionado entre rodio, rutenio, iridio, paladio, y níquel y L representa un compuesto de difosfina ópticamente activo del compuesto de fórmula (i) anterior; X se selecciona del grupo que consiste en un grupo \pi-alilo, cod, nbd, Cl, Br e I; Z representa benceno o p-cimeno; e Y se selecciona del grupo que consiste en BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, BPh_{4}, Cl, Br e I, y cod representa 1,5-ciclooctadieno, nbd representa norbornadieno, y Ph representa un grupo fenilo,
siempre y cuando
\quad
cuando M = Rh, X = cod o nbd, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, p = 1, q = 0, y r = 1.
\quad
cuando M = Ru e Y = Cl, Br, o I, X = Cl, Br o I, Z = benceno o p-cimeno, y m = 1, n = 1, p = 1, q = 1, y r = 1,
\quad
cuando M = Ru e Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, m = 1, n = 1, p = 1, q = 0 y r = 2,
\quad
cuando M = Ir, X = cod o nbd, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6} o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, p = 1, y r = 1,
\quad
cuando M = Pd y X = un grupo \pi-alilo, Y = Cl, Br, I, BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4} y m = 1, n = 1, p = 1, q = 0, y r = 1,
\quad
cuando M = Pd y p = 0, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, q = 0, y r = 1, y
\quad
cuando M = Ni, X = Cl, Br, o I y m = 1, n = 1, p = 2, q = 0 y r = 0.
(vii) Un catalizador para hidrogenación asimétrica, que contiene el complejo de metal de transición con arreglo a la fórmula (iv) anterior.
Descripción detallada de la invención
A continuación se explicará la presente invención con mayor detalle.
El compuesto de difosfina de la invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1):
4
en la que R^{1} y R^{2} representan independientemente cada uno de ellos un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, o un radical de anillo heteroaromático de cinco miembros.
El grupo alquilo inferior para R^{1} y R^{2} anteriores es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, que incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo iso-pentilo, y un grupo neopentilo. Entre los ejemplos de grupo cicloalquilo se incluyen grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, y grupo ciclo-heptilo.
El grupo fenilo sustituido tiene de 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes. El sustituyente para el grupo fenilo sustituido es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo di(alquilo inferior)amino, o un átomo de halógeno. El grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono mencionado incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo iso-pentilo y un grupo neopentilo. El grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono incluye un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo terc-butoxi y un grupo pentiloxi. El grupo alquilo inferior para el grupo di(alquilo inferior)amino es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono e incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo iso-pentilo, y un grupo neopentilo.
El átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
El radical de heteroaromático de cinco eslabones es preferiblemente un grupo 2-furilo, un grupo 3-furilo, un grupo 2-benzofurilo o un grupo 3-benzofurilo.
Entre estos compuestos, un compuesto preferible es un compuesto representado por la fórmula general (6):
5
en la que R^{5} y R^{6} representan cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo di(alquilo inferior)amino. El grupo alquilo inferior mencionado es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. En conexión con esto, el grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y el grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono son grupos funcionales como los que se han indicado a modo de ejemplo anteriormente.
Entre los compuestos representados por la fórmula general (6) anterior, los compuestos más preferibles son aquellos en los que R^{5} y R^{6} son iguales y se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo terc-butilo, y R^{7} se selecciona entre un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo iso-propoxi y un grupo terc-butoxi.
El compuesto representado por la fórmula general (2) es también un compuesto que pertenece a la invención.
6
en la que n es un entero de 1 a 3.
El compuestos representado por la fórmula general (2) anterior es un producto intermedio para la producción de compuestos de difosfina representados por las fórmulas generales (1) y (6).
Por otra parte, el compuesto representado por la fórmula general (3) es también un compuesto que pertenece a la invención.
7
en la que R^{3} y R^{4} representan independientemente un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alcoxi inferior, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
El grupo protector en el grupo hidroxi de la fórmula incluye los grupos de formación de éter habituales como bencilo, alilo, benciloximetilo y un grupo alcoximetilo inferior. El grupo alcoximetilo inferior mencionado es un grupo alcoximetilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, incluyéndose entre sus ejemplos un grupo metoximetilo, un grupo terc-butoximetilo, y un grupo metoxietoximetilo. El grupo alcoxi inferior utilizado para R^{3} y R^{4} es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, incluyéndose entre sus ejemplos un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo terc-butoxi, y un grupo pentiloxi.
El compuesto representado por la fórmula general (3) anterior es un producto intermediario para producir el compuesto representado por la fórmula general (2).
Por otra parte, el cuerpo racémico, la forma meso y los isómeros ópticamente activos de los compuestos de la invención se incluyen también dentro de la presente invención.
A continuación, se describirá un proceso para la producción de estos compuestos.
En adelante, para evitar complicaciones, se ilustra de manera específica el proceso para producir el compuesto de la presente invención utilizando un compuesto (8) (en adelante denominado también a veces (-)-DANP) que es (-)-isómero de isómeros ópticamente activos del compuesto representado por la siguiente fórmula (7) (en adelante denominado a veces DANP) como ejemplo, entre los compuestos de la invención. No obstante, el proceso de la invención no se limita a este ejemplo.
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8 
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en la que Ph es un grupo fenilo.
Por ejemplo, este compuesto se sintetiza con arreglo al siguiente proceso.
Es decir, se dimeriza 7-benciloxi-naftalen-2-ol (9) en presencia de cloruro de cobre y t-butilamina para formar un compuesto (10), que se somete a resolución óptica utilizando quinina para obtener un isómero ópticamente activo (R)-(-)-(10). Se hace reaccionar el isómero ópticamente activo
(R)-(-)-(10) con éster clorometil metílico (MOMCI) en presencia de diisopropiletilamina para formar un compuesto (11), que se desbencila en presencia de paladio carbono 5% y formiato de amonio para obtener un compuesto (12). A continuación, se hace reaccionar el compuesto (12) con dibromuro de p-xilileno en presencia de carbonato de cesio para formar un compuesto (13) y sucesivamente, se desprotege el compuesto (13) añadiendo ácido clorhídrico para obtener un compuesto (14). Se puede producir el compuesto objetivo (-)-DANP (8) haciendo reaccionar el compuesto (14) con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de piridina para formar un compuesto (15) y haciendo reaccionar a continuación el compuesto (15) con difenilfosfina en presencia de un catalizador de paladio.
En el esquema 1 se muestra el proceso:
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Bn representa un grupo bencilo, tBu representa un grupo terc-butilo, MOM representa un grupo metoximetilo (-CH_{2}OCH_{3}), Tf representa un grupo triflato (CF_{3}SO_{2}-), Ph representa un grupo fenilo, dba representa dibencilidenacetona, dppp representa 1,3-bis(difenilfosfino)propano, iPr representa un grupo iso-propilo y Et representa un grupo etilo.
Por otra parte, (+)-isómero (denominado (+)-DANP) de los isómeros ópticamente activos del compuesto representado por la fórmula (7) anterior se obtiene llevando acabo la resolución óptica del compuesto (10) en el esquema 1 anterior en presencia de quinidina para obtener (+)-isómero del compuesto y llevando a cabo a continuación operaciones similares.
Asimismo, el compuesto que es un compuesto difosfina descrito en la reivindicación 1 y en el que R^{1} y R^{2} son grupos fenilo sustituidos se puede producir utilizando un derivado de difenilfosfina que tiene los sustituyentes correspondientes en lugar de difenilfosfina en el proceso que se muestra en el esquema 1 anterior.
Por otra parte, se puede producir también el compuesto que es un compuesto de difosfina descrito en la reivindicación 1 y en el que R^{1} y R^{2} son grupo distintos a grupos fenilo o grupos fenilo sustituidos de manera similar a la del proceso mostrado en el esquema 1 anterior, utilizando el derivado de fosfina correspondiente en lugar de difenil-fosfina.
Entre los compuestos de la invención, el compuesto (1) en particular, un compuesto ópticamente activo del mismo es útil como ligando para un complejo de metal de transición. Por otra parte, el compuesto (2) es útil como producto intermedio para la producción del compuesto (1). Asimismo, el compuesto (3) es útil como producto intermedio para la producción del compuesto (2).
A continuación, se describirá el complejo de metal de transición.
Entre los complejos de metal de transición preferibles, se pueden mencionar los siguientes compuestos.
Un complejo de metal de transición representado por la fórmula general (4):
(4)M_{m}L_{n}X_{p}Q_{q}
en la que M es un metal de transición seleccionado entre rodio, rutenio, iridio, paladio y níquel y L representa un compuesto de difosfina ópticamente activo del compuesto con arreglo a la reivindicación 1; X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I, un grupo acetoxi, un grupo metalilo, un grupo \pi-alilo; y Q se selecciona del grupo que consiste en NEt_{3} (donde Et representa un grupo etilo), un ión dialquilamonio, siendo el grupo alquilo del ión dialquilamonio un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
siempre y cuando
\quad
cuando M = Rh, X = Cl, Br o I y m = 2, n = 2, p = 2, y q = 0,
\quad
cuando M = Ru y X = un grupo acetoxi, m = 1, n = 1, p = 2, q = 0
\quad
cuando M = Ru y X = un grupo metalilo, m = 1, n = 1, 2 y q = 0,
\quad
cuando M = Ru, X = Cl, Br o I y Q = NEt_{3}, m = 2, n = 2, p = 4, y q = 1,
\quad
cuando M = Ru, X = Cl, Br o I y Q = ión dialquilamonio, m = n = 2, p = 5, y q = 1,
\quad
cuando M = Ir, X = Cl, Br o I y m = 2, n = 2, p = 2, y q = 0
\quad
cuando M = Pd y X = Cl, Br o I, m = 1, n = 1, p = 2, y q = 0 y
\quad
cuando M = Pd y X = un grupo \pi-alilo, m = 2, n = 2, p = 2, y q = 0 y
\quad
cuando M = Ni, X = Cl, Br o I y m = 1, n = 1, p = 2, y q = 0.
Un complejo de metal de transición representado por la fórmula general (5)
(5)[M_{m}L_{n}X_{p}Z_{q}]Y_{r}
en la que M es un metal de transición seleccionado entre rodio, rutenio, iridio, paladio, y níquel y L representa un compuesto de difosfina ópticamente activo del compuesto según la reivindicación 1; X se selecciona del grupo que consiste en 1,5-ciclooctadieno (en adelante denominado cod), norbornadieno (en adelante denominado nbd), un grupo \pi-alilo, Cl, Br e I; Z representa benceno o p-cimeno; e Y se selecciona del grupo que consiste en BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, BPh_{4}, Cl, Br e I, (Ph representa un grupo fenilo),
siempre y cuando
\quad
cuando M = Rh, X = cod o nbd, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, p = 1, q = 0, y r = 1.
\quad
cuando M = Ru e Y = Cl, Br, o I, X = Cl, Br o I, Z = benceno o p-cimeno, y m = 1, n = 1, p = 1, q = 1, y r = 1,
\quad
cuando M = Ru e Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, m = 1, n = 1, p = 1, q = 0 y r = 2,
\quad
cuando M = Ir, X = cod o nbd, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6} o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, p = 1, y r = 1,
\quad
cuando M = Pd y p = 0, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, q = 0, y r = 1,
\quad
cuando M = Pd y X = un grupo \pi-alilo, Y = Cl, Br, I, BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4} y m = 1, n = 1, p = 1, q = 0, y r = 1, y
\quad
cuando M = Ni, X = Cl, Br, o I y m = 1, n = 1, p = 2, q = 0 y r = 0.
Entre los metales de transición que forman el complejo de la invención se incluyen rodio, rutenio, iridio, paladio y níquel.
Estos complejos de metal de transición se pueden producir aplicando uno de los métodos conocidos.
En conexión con esto, en lo que se refiere a los símbolos utilizados en las fórmulas que se muestran en los complejos de metal de transición a continuación, L representa un compuesto ópticamente activo entre los compuestos (1) de la invención, cod representa 1,5-ciclooctadieno, nbd representa norbornadieno, Ph representa un grupo fenilo, y Ac representa un grupo acetilo.
A continuación, se ilustran de manera específica los complejos.
Complejos de rodio
Como ejemplo específico de la producción de complejo de rodio, se puede mencionar un método de síntesis en el que se hace reaccionar la sal tetrafluoroborato de bis(cicloocta-1,5-dieno)rodio(I) con un compuesto de difosfina de la invención DANP con arreglo al método descrito Chemical Society of Japan, ed. 4ªed. Jikken Kagaku Koza (Lecture of Experimental Chemistry), vol. 18, Yuki Kinzoku Sakutai (Organic Metal Complejes), 1991, Maruzen, pp. 339-344. Se pueden mencionar como ejemplos específicos de los compuestos de rodio los siguientes: [Rh(L)Cl]_{2}, [Rh(L)Br]_{2}, [Rh(L)I]_{2}, [Rh(cod)(L)BF_{4}, [Rh(cod)(L)ClO_{4}, [Rh(cod)(L)PF_{6}, [Rh(cod)(L)BPh_{4}, [Rh(nbd)(L)BF_{4}, [Rh(nbd)(L)ClO_{4}, [Rh(nbd)(L)PF_{6}, [Rh(nbd)(L)BPh_{4}.
Complejos de Rutenio
Como método para producir el complejo de rutenio, se puede mencionar el método de preparación en el que se calientan [Ru(cod)Cl_{2}]_{n} y un compuesto de difosfina de la invención DANP a reflujo en disolvente de tolueno en presencia de trietilamina, tal como se describe en la bibliografía (T. Ikariya, Y. Ishii, H. Kawano, T. Arai, M. Saburi, S. Yoshikawa y S. Akutagawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 922 (1985)). Por otra parte, se puede mencionar también un método de preparación en el que se calientan [Ru(p-cimeno)I_{2}]_{2} y DANP con agitación, en cloruro de metileno y etanol con arreglo al método descrito en la bibliografía (K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1208 (1989)). Entre los ejemplos específicos de complejos de rutenio se pueden mencionar los siguientes: Ru(OAc)_{2}(L), Ru_{2}Cl_{4}(L)_{2}NEt_{3}, Ru_{2}Br_{4}(L)_{2}NEt_{3}, Ru(metalil)_{2}(L), [{RuCl(L)}_{2}(\mu-Cl)_{3}][Me_{2}NH_{2}], [{RuCl(L)}_{2}(\muCl)_{3}][Et_{2}NH_{2}], [RuCl(benceno)(L)]Cl, [RuBr(benceno)(L)Br, [Ru(benceno)
(L)]I, [RuCl(p-cimeno)(L)Cl, [RuBr(p-cimeno)(L)]Br, [RuI(p-cimeno)(L)]I, [Ru(L)](BF_{4})_{2}), [Ru(L)](ClO_{4})_{2},
[Ru(L)](PF_{6})_{2}, [Ru(L)](BPh_{4})_{2}.
Complejos de iridio
El complejo de iridio se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de difosfina de la invención DANP con [Ir(cod)(CH_{3}CN)_{2}BF_{4} en tetrahidrofurano con arreglo al método descrito en la bibliografía (K. Mashima, T. Akutagawa, X. Zhang, T. Taketomi, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Organomet. Chem. 1992, 428, 213). Entre los ejemplos específicos de complejos de iridio se pueden mencionar los siguientes: [Ir(L)Cl]_{2}, [Ir(L)Br]_{2}, [Ir(L)I]_{2}, [Ir(cod)(L)BF_{4}, [Ir(cod)(L)ClO_{4}, [Ir(cod)(L)]PF_{6}, [Ir(cod)(L)BPh_{4}, [Ir(nbd)(L)BF_{4}, [Ir(nbd)(L)ClO_{4}, [Ir(nbd)(L)PF_{6}, [Ir(nbd)(L)BPh_{4}.
Complejos de paladio
El complejo de paladio se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de difosfina de la invención DANP con cloruro de \pi-alilpaladio con arreglo al método descrito en la bibliografía (Y. Uozumi y T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9887). Entre los ejemplos específicos de complejos de paladio se pueden mencionar los siguientes: PdCl_{2}(L), PdBr_{2}(L), PdI_{2}(L), [(\pi-alil)Pd(L)]_{2}, [Pd(L)BF_{4}, [Pd(L)ClO_{4}, [Pd(L)PF_{6}, [Pd(L)]BPh_{4}, [(\pi-alil)Pd(L)Cl, [(\pi-alil)Pd(L)]BF_{4}, [(\pi-alil)Pd(L)ClO_{4}, [(\pi-alil)Pd(L)]PF_{4}, [(\pi-alil)Pd(L)BPh_{4}.
Complejos de níquel
El complejo de níquel se puede preparar disolviendo un compuesto de difosfina de la invención DANP y cloruro de níquel en un disolvente mixto de 2-propanol y metanol y calentándolos con agitación con arreglo al método descrito en la Chemical Society of Japan ed. 4ª ed. Jikken Kagaku Koza (Lecture of Experimental Chemistry), vol., 18, Yuki Kinzoku Sakutai (Organic Metal Complexes), 1991, Maruzen, p. 376. Entre los ejemplos específicos de complejos de metal de níquel se pueden mencionar los siguientes: NiCl_{2}(L), NiBr_{2}(L), NiI_{2}(L).
El complejo de metal de transición que contiene el nuevo compuesto de difosfina ópticamente activo así obtenido como ligando es útil como catalizador para hidrogenación asimétrica. En el caso de utilizar el complejo de la invención como catalizador, se puede utilizar el complejo después de aumentar su pureza o se puede utilizar el compuesto sin purificación.
Entre los complejos de metal de transición mencionados, con los complejos que contienen rutenio y un compuesto de difosfina ópticamente activo DANP como ligando se puede conseguir una mayor enantio-selectividad en comparación con los complejos de rutenio de BINAP, p-TolBINAP o similares en hidrogenación asimétrica de dehidronaproxen.
En el caso de hidrogenación asimétrica con el uso del complejo de metal de transición mencionado, entre los sustratos para hidrogenación asimétrica se incluyen compuestos de carbonilo, iminas, olefinas y similares, específicamente: \alpha-cetoésteres, \beta-cetoésteres, \gamma-cetoésteres, \alpha-hidroxicetonas, \beta-hidroxicetonas, enamidas, enol ésteres, alcoholes alílicos y ácidos carboxílicos \alpha,\beta-insaturados y más específicamente ácidos carboxílicos \alpha,\beta-insaturados, preferiblemente dehidronaproxen.
A continuación, se describirán las condiciones de reacción en la hidrogenación asimétrica con el empleo del complejo de metal de transición de la invención. Dichas condiciones pueden variar dependiendo del sustrato y el complejo que se utilice, si bien la reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 10 y 80ºC, a una presión de hidrógeno de 10 a 60 atms durante 5 a 24 horas. La cantidad del complejo mencionado que se utilice en relación con el sustrato mencionado oscila entre aproximadamente 1/500 y 1/5000 (relación molar). El disolvente de reacción que se utilice puede ser cualquiera siempre y cuando sea estable y no afecte al sustrato ni al producto. Específicamente, se utilizan alcoholes inferiores como metanol y etanol, éteres como tetrahidrofurano, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno y clorobenceno. La cantidad de los mismos que se utilice puede variar dependiendo de la solubilidad del sustrato, si bien se utiliza el disolvente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1 y 100 equivalentes en volumen (ml/g) en relación con el peso del sustrato.
El nuevo compuesto de difosfina de la invención es particularmente útil como ligando para un complejo de metal de transición. Asimismo, el complejo de metal de transición es útil como catalizador para hidrogenación asimétrica. Empleando el catalizador, se puede obtener un producto de hidrogenación asimétrica que tiene una alta pureza óptica en un buen rendimiento y, por lo tanto, el catalizador es enormemente útil a nivel industrial.
A continuación, se explicará la invención con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos, si bien la invención no debe quedar limitada por ello en absoluto.
Los instrumentos empleados para medir las propiedades físicas en cada uno de los ejemplos son los siguientes.
^{1}H RMN
DRX500 fabricado por Bruker (500 MHz)
^{31}P RMN
DRX500 fabricado por Bruker (500 MHz)
Punto de fusión
MP-500 D fabricado por Yanaco
Rotación óptica
DIP-4 fabricado por Nihon Bunko
Cromatografía de gases de alto rendimiento
\\[2.1mm]{}\hskip0.1cm 5890-II fabricado por Hewlett Packard
Cromatografía de líquidos
HP1100 fabricado por Hewlett Packard
Espectrometría de masa
M-80B fabricado por Hitachi Ltd.
Ejemplo 1
Síntesis de compuesto (13)
10
(a) Síntesis de (\pm)-7,7'-bis-benciloxi-[1,1']-binaftaleno-2,2'-diol((\pm)-(10))
Se añadió a una mezcla de 55,8 g (0,223 moles) de 7-benciloxinaftalen-2-ol, 60,0 g (0,446 moles) de cloruro de cobre (II), y 1,5 L de metanol una solución de metanol (500 mL) de 130,5 g (1,78 moles) de t-butilamina, seguido de 20 horas de agitación a temperatura ambiente. Se enfrió el líquido de reacción en un baño con hielo y tras la adición de 500 mL de ácido clorhídrico 6 N, se eliminó el metanol por evaporación a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (1,5 L) y se lavó la solución resultante con salmuera saturada. Se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice para obtener 47,3 g del compuesto del título. Rendimiento 85%.
EI-EM m/z 498 (M^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,69 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,83 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,99 (2H, s), 6,48 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,07-7,25 (14H, m), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(b) Resolución óptica de (\pm)-7,7'-bis-benciloxi-[1,1']-binaftalen-2,2'-diol((\pm)-(10))
Se calentó a reflujo una mezcla de 43,06 g (0,086 moles) de (\pm)-7,7'-bis-benciloxi-[1,1']-binaftalen-2,2'-diol ((\pm)-(10)) obtenido en (a), 30,81 g (0,120 moles) de quiniina y 1 L de etanol, seguido de 30 minutos de agitación. Se recogieron los sólidos resultantes por filtración y se disolvieron en diclorometano. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N y agua y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida para obtener 17,76 g (99,5% ee) de (R)-(-)-7,7'-bis-benciloxi-[1,1']-binaftalen-2,2'-diol((R)-(-)-(10)).
[\alpha]_{D}^{24} -232,0º (c = 1,00, CHCl_{3})
p.f. 66-68ºC
(c) Síntesis de (R)-(-)-7,7'-bis-benciloxi-2,2'-bis-metoximetoxi[1,1']-binaftaleno (11)
Bajo una corriente de nitrógeno, se enfrió una mezcla de 42,42 g (0,085 moles) de (R)-(-)-7,7'-bis-benciloxi-[1,1']-binaftalen-2,2'-diol((R)-(-)-(10) obtenido en (b), 45 mL (0,258 moles) de diisopropiletilamina y 420 mL de diclorometano a 4ºC y se añadieron 45 mL (0,258 moles) de éter clorometil metílico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se lavó el líquido de reacción con ácido clorhídrico 1 N y agua, sucesivamente, y se secó sobre sulfato sódico anhidro y, a continuación, se eliminó por evaporación el disolvente a presión reducida. Se filtró el residuo a través de gel de sílice para obtener 49,5 g del compuesto del título. Rendimiento 99%.
[\alpha]_{D}^{24} -101,4º (c = 0,50, CHCl_{3})
EI-EM m/z 586 (M^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,13 (6H, s), 4,70 (4H, s), 4,89 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,97 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,47 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,10-7,21 (10H, m), 7,40 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz).
(d) Síntesis de (R)-(-)-2,2'-bis-metoximetoxi[1,1']binaftalen-7,7'-diol (12)
Se calentó una mezcla de 45,0 g (0,076 moles) de (R)-(-)-7,7'-bis-benciloxi-2,2'-bis-metoximetoxi[1,1']-binaftalen (11) obtenido en (c), 45 g de paladio-carbono 5%, 115 g (1,82 moles) de formiato de amonio y 800 mL de metanol, a reflujo, durante 6 horas. Se filtró el líquido de reacción a través de celite y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la solución resultante en agua y salmuera saturada, sucesivamente. Tras el secado sobre sulfato sódico anhidro, se filtró la solución a través de gel de sílice y se evaporó el disolvente para obtener 30,2 g del compuesto del título. Rendimiento 98%.
[\alpha]_{D}^{24} -43,8º (c = 0,50 (CH_{3}OH)
p.f. 189-190ºC
EI-EM m/z 406 (M^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,20 (6H, s), 5,01 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,47 (2H, d, J = 2,4 Hz), 6,95 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz).
(e) Síntesis del compuesto (13)
11
Bajo una corriente de nitrógeno, se calentó una mezcla de 29,75 g (73,2 mmoles) de (R)-(-)-2,2'-bis-metoximetoxi[1,1']binaftalen-7,7'-diol (12) obtenido en (d), 37,43 g (115 mmoles) de carbonato de cesio y 750 mL de N,N-dimetilformamida a reflujo a 60ºC y se añadió una solución de N,N-dimetilformamida (750 mL) en 20,50 g (77,7 mmoles) de dibromuro de p-xilileno, gota a gota, seguido de agitación a la misma temperatura durante toda la noche. Se filtró el líquido de reacción y se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Se disolvió el residuo en cloroformo, se lavó la solución resultante con agua y a continuación, se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añadieron al residuo 120 mL de acetato de etilo, seguido de 1 hora de calentamiento a reflujo. Se recogieron los sólidos resultantes por filtración para obtener 29,33 g del compuesto del título.
Rendimiento 78,6%
[\alpha]_{D}^{24} -352,0º (c = 0,50, CHCl_{3})
p.f. 220-221,5ºC
EI-EM m/z 508 (M^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,05 (6H, s), 4,84 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,95 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,06 (2H, d, J = 11,6 Hz), 5,86 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,48 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 6,97 (2H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (4H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 2
Síntesis del compuesto (14)
12
Se calentó una mezcla de 28,8 g (56,6 mmoles) del compuesto (13) obtenido en (e) del ejemplo 1, 2L de tetrahidrofurano y 30 mL de ácido clorhídrico al 35% a reflujo durante 2 horas. Se concentró el líquido de reacción y a continuación se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice para obtener 22,02 g del compuesto del título.
Rendimiento 92,6%
[\alpha]_{D}^{24} -455,1º (c = 0,50, CHCl_{3})
p.f. 96-97ºC
EI-EM m/z 420 (M^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,89 (2H, d, J = 11,6 Hz), 5,09 (2H, d, J = 11,6 Hz), 5,79 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,49 (2H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 6,98 (2H, dd, J = 8,0, 1,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24-7,29 (4H, m), 7,83 (2H, d, J = 2,6 Hz), 7,87 (2H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo 3
Síntesis del compuesto (15)
13
Bajo una corriente de nitrógeno, se enfrió una mezcla de 1,12 g (2,66 mmoles) del compuesto (14) obtenido en el ejemplo 2, 12 mL de diclorometano y 1,1 mL (13,6 mmoles) de piridina sobre un baño de hielo y se añadió 1,1 mL (6,52 mmoles) de anhídrido trifluorometanosulfónico, seguido de 87 horas de agitación a temperatura ambiente. Se diluyó el líquido de reacción con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua, sucesivamente. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice para obtener 1,48 g del compuesto del título.
Rendimiento 81,2%
[\alpha]_{D}^{24} -318,9ºC (c = 0,50, CHCl_{3})
p.f. 86-88ºC
EI-EM m/z 684 (M^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,96 (2H, d, J = 11,9 Hz), 5,12 (2H, d, J = 11,9 Hz), 5,95 (2H, d, J = 2,1 Hz), 6,55 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,01 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Ejemplo 4
Síntesis del compuesto (8) ((-)-DANP)
Bajo una corriente de nitrógeno, se calentó una mezcla de 4,00 g (5,84 mmoles) del compuesto (15) obtenido en el ejemplo 3, 317,0 mg (0,31 mmoles) de Pd_{2} (dba)_{3}.CHCl_{3}, 271,2 mg (0,66 mmoles) de 1,3-bisfenilfosfinopropano, 40 mL de N,N-dimetilformamida y 3,0 mL (17,2 mmoles) de diisopropiletilamina a 100ºC con agitación y durante el calentamiento con agitación, se añadieron 2,6 mL (1,5 mmoles) de difenilfosfina, seguido de 3 días de agitación a la misma temperatura. Se diluyó el líquido de reacción con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua, sucesivamente. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación, se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida. Se filtró el residuo a través de gel de sílice y después se volvió a hacer precipitar en metanol para obtener 2,35 g del compuesto del título.
Rendimiento 53,3% (dba = dibencilidenacetona)
[\alpha]_{D}^{24} -62,7º (c = 0,244, CHCl_{3})
p.f. 295ºC (descomposición)
CI-EM m/z 757 (M^{+}+1)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,77 (2H, d, J = 11,9 Hz), 4,85 (2H, d, J = 11,9 Hz), 5,43 (2H, d, J = 2,3 Hz), 6,32 (2H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 6,79 (2H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 6,87 (4H, m), 7,04-7,25 (20H, m), 7,75 (4H, d, J = 8,8 Hz).
^{31}P-RMN (CDCl_{3}): \delta -12,8
Ejemplo 5
Síntesis del compuesto (16) (en adelante denominado (-)DM-DANP)
14
Bajo una corriente de nitrógeno, se calentó una mezcla de 1,10 g (1,60 mmoles) del compuesto (15) obtenido en el ejemplo 3, 167,2 g (0,16 mmoles) de Bd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3}, 144,0 mg (0,35 mmoles) de 1,3-bisdifenilfosfinopropano, 10 mL de N,N-dimetilformamida y 0,87 mL (5,0 mmoles) de diisopropiletilamina a 100ºC con agitación y durante el calentamiento, con agitación, se añadieron 1,2 g (5,0 mmoles) de di(3,5-dimetilfenil)fosfina, seguido de 84 horas de agitación a la misma temperatura. Se diluyó el líquido de reacción con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1 N y agua, sucesivamente. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación, se eliminó por evaporación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice para obtener 0,65 g del compuesto del título.
Rendimiento 46,8ºC (dba = dibencilidenacetona)
[\alpha]_{D}^{24} -39,6º (c = 0,50, CHCl_{3})
p.f. 140-142ºC
CI-EM m/z 869 (M^{+}+1)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,03 (12H, s), 2,12 (12H, s), 4,79 (2H, d, J = 11,9 Hz), 4,88 (2H, d, J = 11,9 Hz), 5,57 (2H, d, J = 2,2 Hz), 6,33 (2H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 6,55 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,71-6,78 (10H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz).
^{31}P-RMN (CDCl_{3}): \delta -12,5
Ejemplo 6
Preparación de [RuCl(p-cimeno)((-)-DANP)]Cl
Se agitó una mezcla 30,8 mg (0,05 mmoles) de [Ru(p-cimeno)Cl_{2}]_{2}, 76,2 mg (0,10 mmoles) de (-)-DANP obtenido en el ejemplo 4, 4 mL de cloruro de metileno y 4 mL de etanol, a 50ºC durante 3 horas en un tubo Schlenk de 20 mL. Se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida y, a continuación, se secó el residuo al vacío para obtener 107,0 mg del compuesto del título.
^{31}P RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 42,9 (d, J = 62,8 Hz), 27,1 (d, J = 62,8 Hz)
Ejemplo 7
Preparación de [Ru(OAc)_{2}-((-)-DANP)] (donde Ac representa un grupo acetilo)
Bajo una corriente de nitrógeno, se calentó una mezcla de 106,2 mg (0,10 mmoles) de [Rucl(p-cimeno)((-)-DANP)]Cl obtenido en el ejemplo 6,, 164,2 mg (2,0 mmoles) de acetato sódico y 5 mL de 1,4-dioxano a reflujo durante 16 horas en un tubo Schlenk de 20 mL. Tras la filtración a través de celite, se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida para obtener 97,0 mg del compuesto del título.
^{31}P RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 64,9 (s)
Ejemplo 8
Preparación de [Ru(Cl(p-cimeno)((-)-DM-DANP)]Cl
Se agitó una mezcla de 70,5 mg (0,115 mmoles) de [Ru(p-cimeno)Cl_{2}]_{2}, 200,5 mg (0,230 mmoles) de (-)-DM-DANP obtenida en el ejemplo 5, 4 mL de cloruro de metileno y 4 mL de etanol a 50ºC durante 3 horas en un tubo de Schlenk de 20 mL. Se eliminó por evaporación del disolvente a presión reducida y a continuación se secó el residuo al vacío para obtener 271,0 mg del compuesto del título.
^{31}P RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 40,7 (d, J = 61,7 Hz), 29,8 (d, J = 61,7 Hz).
Ejemplo 9
Preparación de [Ru(OAc)_{2}((-)DM-DANP)] (donde Ac representa un grupo acetilo)
Bajo una corriente de nitrógeno, se introdujeron 117,1 mg (0,10 mmoles) de [RuCl(p-cimeno)-((-)-DM-DANP)]Cl obtenido en el ejemplo 8, 164,2 mg (2,0 mmoles) de acetato sódico y 5 mL de 1,4-dioxano en un tubo Schlenk de 20 mL, y se calentó el total a reflujo durante 16 horas. Tras la filtración a través de celite, se eliminó el disolvente por evaporación a presión reducida para obtener 109,0 mg del compuesto del título.
^{31}P RMN (CD_{2}Cl_{2}): \delta 64,9 (s)
Ejemplo práctico 1
Hidrogenación asimétrica de dehidronaproxen
En un autoclave de acero inoxidable, se introdujeron 2,1 mg (0,0022 mmoles) del complejo obtenido en el ejemplo 7, 0,5 g (2,2 mmoles) de dehidronaproxen, y 3 mL de metanol y se calentó el total con agitación a 15ºC a una presión de hidrógeno de 50 atm durante 19 horas para obtener naproxen ópticamente activo. Cuando se midió la conversión y la pureza óptica del naproxen ópticamente activo resultante por cromatografía de líquidos de alto rendimiento, la conversión fue 96,8% o más y la pureza óptica fue de 85,7% ee.
Se midieron la conversión y la pureza óptica en las siguientes condiciones.
SUMICHIRAL OA-2500 (4,6 mm x 250 mm)
Eluyente: Solución en metanol de acetato de amonio 0,05 M
Flujo: 1,0 mL/min
Detección: 254 nm
Ejemplo práctico 2
Hidrogenación asimétrica de dehidronaproxen
Se introdujeron en un autoclave de acero inoxidable 4,8 mg (0,0044 mmoles) del complejo obtenido en el ejemplo 9, 0,5 g (2,2 mmoles) de dehidronaproxen y 3 mL de metanol y se calentó el total con agitación a 15ºC a una presión de hidrógeno de 50 atm, durante 7 horas para obtener naproxen ópticamente activo. Cuando se midieron la conversión y la pureza óptica del naproxen ópticamente activo resultante por cromatografía de líquidos de alto rendimiento, la conversión fue de 99% o más y la pureza óptica fue 92,3% ee. En conexión con esto, se midieron de manera similar a la del ejemplo práctico 1 la conversión y la pureza óptica.
Ejemplo comparativo 1
Se llevó a cabo la hidrogenación asimétrica de manera similar a la del ejemplo práctico 1 con la excepción de que se sustituyó el complejo de rutenio por Ru_{2}Cl_{4}[(R)-p-Tolbinap]_{2}NEt_{3}, en virtud de lo cual se obtuvo naproexen ópticamente activo. La conversión fue de 93,1% y la pureza óptica fue de 87,0% ee.

Claims (7)

1. Un compuesto de difosfina representado por la fórmula general (1):
15
en la que R^{1} y R^{2} representan cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, o un anillo heteroaromático de cinco eslabones;
o un compuesto ópticamente activo que tiene la fórmula general (1).
2. Un compuesto representado por la fórmula general (2):
16
en la que n es un entero de 1 a 3;
o un compuesto ópticamente activo que presenta la fórmula general (2).
3. Un compuesto representado por la fórmula general (3):
17
en la que R^{3} y R^{4} representan cada uno de ellos independientemente un grupo hidroxi, un grupo hidroxi protegido, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un átomo de cloro o un átomo de bromo;
o un compuesto ópticamente activo que presenta la fórmula general (3).
4. Un complejo de metal de transición que contiene un compuesto ópticamente activo del compuesto según la reivindicación 1 y al menos un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en rodio, rutenio, iridio, paladio y níquel.
5. Un catalizador que contiene un complejo de metal de transición representado por la fórmula general (4):
(4)M_{m}L_{n}X_{p}Q_{q}
en la que M es al menos un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en rodio, rutenio, iridio, paladio y níquel y L representa un compuesto de difosfina ópticamente activo del compuesto con arreglo a la reivindicación 1; X es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br, I, un grupo acetoxi, un grupo metalilo, un grupo \pi-alilo; y Q es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en NEt_{3} (donde Et representa un grupo etilo), un ión dialquilamonio,
siempre y cuando
\quad
cuando M = Rh, X = Cl, Br o I y m = 2, n = 0, p = 2, y q = 0,
\quad
cuando M = Ru y X = un grupo acetoxi, m = 1, n = 1, p = 2, q = 0
\quad
cuando M = Ru y X = un grupo metalilo, m = 1, n = 1, 2 y q = 0,
\quad
cuando M = Ru, X = Cl, Br o I y Q = NEt_{3}, m = 2, n = 2, p = 4, y q = 1,
\quad
cuando M = Ru, X = Cl, Br o I y Q = ión dialquilamonio, m = n = 2, p = 5, y q = 1,
\quad
cuando M = Ir, X = Cl, Br o I y m = 2, n = 2, p = 2, y q = 0
\quad
cuando M = Pd y X = Cl, Br o I, m = 1, n = 1, p = 2, y q = 0 y
\quad
cuando M = Pd y X = un grupo \pi-alilo, m = 2, n = 2, p = 2, y q = 0 y
\quad
cuando M = Ni, X = Cl, Br o I y m = 1, n = 1, p = 2, y q = 0.
6. Un catalizador que contiene un complejo de metal de transición representado por la fórmula general (5):
(5)[M_{m}L_{n}X_{p}Z_{q}]Y_{r}
en la que M es al menos un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en rodio, rutenio, iridio, paladio, y níquel y L representa un compuesto de difosfina ópticamente activo del compuesto según la reivindicación 1; X es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un grupo \pi-alilo, cod, nbd, Cl, Br e I; Z representa benceno o p-cimeno; e Y es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, BPh_{4}, Cl, Br e I, y cod representa 1,5-ciclooctadieno, nbd representa norbornadieno, y Ph representa un grupo fenilo,
siempre y cuando
\quad
cuando M = Rh, X = cod o nbd, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, p = 1, q = 0, y r = 1.
\quad
cuando M = Ru e Y = Cl, Br, o I, X = Cl, Br o I, Z = benceno o p-cimeno, y m = 1, n = 1, p = 1, q = 1, y r = 1,
\quad
cuando M = Ru e Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, m = 1, n = 1, p = 1, q = 0 y r = 2,
\quad
cuando M = Ir, X = cod o nbd, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6} o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, p = 1, y r = 1,
\quad
cuando M = Pd y X = un grupo \pi-alilo, Y = Cl, Br, I, BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4} y m = 1, n = 1, p = 1, q = 0, y r = 1,
\quad
cuando M = Pd y p = 0, Y = BF_{4}, ClO_{4}, PF_{6}, o BPh_{4}, y m = 1, n = 1, q = 0, y r = 1, y
\quad
cuando M = Ni, X = Cl, Br, o I y m = 1, n = 1, p = 2, q = 0 y r = 0.
7. Un catalizador para hidrogenación asimétrica que contiene un complejo de metal de transición según la reivindicación 4.
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