ES2270042T3 - Preparacion liquida con contenido de oligopeptidos y de ciclodextrina eterizada. - Google Patents

Preparacion liquida con contenido de oligopeptidos y de ciclodextrina eterizada. Download PDF

Info

Publication number
ES2270042T3
ES2270042T3 ES03732406T ES03732406T ES2270042T3 ES 2270042 T3 ES2270042 T3 ES 2270042T3 ES 03732406 T ES03732406 T ES 03732406T ES 03732406 T ES03732406 T ES 03732406T ES 2270042 T3 ES2270042 T3 ES 2270042T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cyclodextrin
pharmaceutical preparation
aqueous pharmaceutical
preparation according
lys
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03732406T
Other languages
English (en)
Inventor
Hiltrud Lindenblatt
Hans-Peter Zobel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2270042T3 publication Critical patent/ES2270042T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Preparación farmacéutica acuosa de oligopéptidos, que contiene oligopéptidos de la fórmula I Ciclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) (I) en donde D y E representa independientemente unos de otros Gly, Ala, f-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, , homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr o Val, donde los restos de aminoácidos nombrados también pueden derivatizarse, R, un alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono, Hal F, Cl, Br, I, Ac, un alcanoilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, aroilo con 7 hasta 11 átomos de carbono o aralcanoilo con 8 hasta 12 átomos de carbono, n, un átomo de hidrógeno o un resto alquilo R, bencilo o un resto aralquilo con 7 hasta 18 átomos de carbono en la función alfa-amino del resto correspondiente de aminoácidos. con la condición de que al menos un resto aminoácido contenga un sustituyente n, en donde n es R, y donde, siempre que se trate de restos de aminoácidos yderivados de aminoácidos ópticamente activos, se incluyen se incluyen tanto la forma D como la forma L, así como sus sales fisiológicamente inocuas y una /-ciclodextrina eterizada con una solubilidad superior a 1, 8 mg/m.de agua.

Description

Preparación líquida con contenido de oligopéptidos y de ciclodextrina eterizada.
La presente invención trata de una preparación farmacéutica acuosa de oligopéptidos de la fórmula I, que contiene un oligopéptido y una \beta-ciclodextrina eterizada con una solubilidad en agua superior a 1,8 mg/ml de agua, así como de la elaboración de la preparación farmacéutica acuosa.
Los oligopéptidos contenidos en la preparación según la invención son ciclopéptidos de la fórmula I
Ciclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE)
en donde
D y E representan independientemente unos de otros Gly, Ala, \beta-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu,
{}\hskip0,9cm His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH_{2}), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homo
{}\hskip0,9cm Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr o Val, donde los restos aminoácidos nombrados también pueden
{}\hskip0,9cm derivatizarse.
R
un alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono
Hal
F, Cl, Br, I,
Ac
un alcanoilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, aroilo con 7 hasta 11 átomos de carbono o aralcanoilo con 8 hasta 12 átomos de carbono,
n
un átomo de hidrógeno o un resto alquilo R, bencilo o un resto aralquilo con 7 hasta 18 átomos de carbono en la función alfa-amino del resto correspondiente de aminoácidos.
con la condición de que, al menos un resto aminoácido disponga de un sustituyente n, donde n significa R, y donde, siempre que se trate de restos de aminoácidos o derivados de aminoácidos ópticamente activos, se incluyen tanto la forma D como la forma L, así como sus sales fisiológicamente inocuas.
Los oligopéptidos de la fórmula I se describen en la EP 0 770 622 A2. Dada la importancia del contenido de los aminoácidos y de los sustituyentes incluidos en la fórmula I, así como la elaboración de los péptidos, se remite a este escrito.
Los oligopéptidos de la fórmula I reaccionan como inhibidores integrin, por lo que inhiben especialmente los efectos recíprocos de los \beta_{3-}integrin-receptores o \beta_{5-}integrin-receptores con ligandos endógenos. Las combinaciones muestran una reacción frente a las integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}, \alpha_{II}\beta_{3,} aunque también frente a los \alpha_{v}\beta_{1}-_{ }y \alpha_{v}\beta_{8}-receptores_{.} Son especialmente importantes los bloqueadores de los \alpha_{v}\beta_{3}- y \alpha_{v}\beta_{6}-receptores. Aquí también tiene gran importancia la inhibición en la estimulación de los \alpha_{v}\beta_{3}-receptores a través del ligando endógeno fibrinógeno.
Las interacciones descritas conducen especialmente a una inhibición de la angiogénesis, de modo que los oligopéptidos son aptos en tratamientos contra el cáncer. En este sentido, merece especial mención el oligopéptido cilengitide, un pentapéptido cíclico con la nomenclatura química ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). El cilengitide se encuentra en fase II de la prueba clínica en tratamientos contra el cáncer.
Como otros péptidos, los oligopéptidos de la fórmula I se administran preferiblemente por vía parenteral como disolución acuosa. Por tanto, en el uso terapéutico, se requieren las disoluciones acuosas de oligopéptidos. Las disoluciones acuosas, que se emplean con este fin, de los oligopéptidos deben adaptarse a las exigencias terapéuticas, especialmente deben contener la sustancia activa necesaria para la terapia, además de demostrar una buena estabilidad para su almacenamiento.
El tratamiento de enfermedades tumorales requiere la administración parenteral de cantidades relativamente altas de sustancia activa. Debido a su estructura péptida, los oligopéptidos se disuelven bien en agua. No obstante, pueden darse volúmenes relativamente altos de disolución con la sustancia activa, para administrar por vía parenteral, debido a la cantidad relativamente alta de sustancia activa necesaria para la terapia. Estos volúmenes no pueden ser inyectados, sino infundidos.
El cilengitide, por ejemplo, muestra una solubilidad de saturación en una disolución de sal fisiológica de 19 mg/ml aproximadamente, por lo que puede administrarse terapéuticamente por vía parenteral en una disolución de sal fisiológica disuelta en una concentración de 15 mg/ml. Siempre que sea necesaria para una terapia una dosis de cilengitide de 1500 mg, se obtendrá un volumen de 100 ml para su administración. Sin embargo, los volúmenes como éste no pueden inyectarse sin más, sino infundirse.
\newpage
Para reducir el volumen de disolución de sustancia activa que se va a administrar, es conveniente aumentar la cantidad de sustancia activa en la disolución acuosa. Asimismo, como otros péptidos, la solubilidad de los oligopéptidos depende del valor pH del disolvente correspondiente. Como medida para aumentar la solubilidad, entra especialmente en consideración la adaptación del valor pH del disolvente acuoso hasta alcanzar un valor en el que el oligopéptido muestre una solubilidad mayor. Sin embargo, los valores pH requeridos aquí se sitúan en una zona no fisiológica, lo que para su administración parenteral, resulta bastante crítico. Además, un valor pH fuertemente derivado de un valor pH fisiológico conduce normalmente a la aceleración de la descomposición de los péptidos en una disolución acuosa, de manera que las disoluciones de este tipo tampoco resultan demasiado estables para su
almacenamiento.
Los múltiples intentos de aumentar la solubilidad de los oligopéptidos no obtuvieron los resultados deseados. Por ejemplo, en el intento de mejorar la solubilidad de cilengitide mediante la adición de disolventes orgánicos, fisiológicamente compatibles como el etanol o el propandiol, no se lograron buenos resultados. Asimismo,tampoco aportó ningún aumento en la solubilidad de cilengitide, la adición de ténsidos, como cremofor y el polisorbato 80. Mediante una mezcla de ácidos cítricos, tampones fosfatos y ténsidos pudo aumentarse la solubilidad de cilengitide, pero estas soluciones no conferían un almacenamiento estable.
Por EP 0149 197 se conoce que el éter de ciclodextrina puede aumentar la solubilidad en agua de productos farmacéuticos difíciles de disolver. Aquí deben formarse clatratos, en los que los productos farmacéuticos penetran en la cavidad hidrófoba del sistema de anillos de ciclodextrina. Una condición para que el producto farmacéutico sea efectivo en la cavidad, es que el espacio de ésta sea suficiente para el producto. Los productos farmacéuticos no pueden sobrepasar una determinada extensión espacial. Todos los productos farmacéuticos incluidos en la EP 0149 197 son compuestos químicos de bajo peso molecular y de difícil disolución en agua. Por el contrario, en este caso, las sustancias que entran en consideración son péptidos bastante hidrosolubles, que además muestran un peso molecular alto y, por tanto, una mayor extensión espacial.
Por tanto, una función de la presente invención era proporcionar una preparación acuosa apropiada para la administración parenteral, con una alta proporción de oligopéptidos de la fórmula I. La preparación no debía contener ningún producto auxiliar toxicológico y debía permanecer estable durante largo tiempo.
Sorprendentemente, pudo encontrarse una preparación compuesta por una disolución acorde a estas exigencias, que junto con un oligopéptido de la fórmula I, contiene un éter de \beta-ciclodextrina según la invención con una solubilidad superior a 1,8 mg/ml.
Esta preparación según la invención puede almacenarse de forma estable a una temperatura de frigorífico (2-8ºC), incluso a temperatura ambiente (25ºC, 60% de humedad relativa) durante un período mínimo de 6 meses. Sorprendentemente, esta preparación según la invención es estable incluso a mayor temperatura y humedad del aire, por ejemplo, a una temperatura de 30ºC con una humedad relativa del 60% durante más de 3 meses y, por ejemplo, a una temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75% durante más de 4 semanas.
La \beta-ciclodextrina es un oligosacárido cíclico con un enlace \alpha-1,4 compuesto por 7 unidades de glucosa, que a temperatura ambiente presenta una solubilidad de saturación en el agua de 1,8 mg/ml. Cada unidad de anhidroglucosa de \beta-ciclodextrina contiene en las posiciones 2, 3 y 6 grupos hidroxilos libres, que pueden combinarse con éter. Si se eterizan total o parcialmente los grupos hidroxilos libres en las unidades de glucosa con uno o más grupos alquilo que contienen grupos polares, es decir, de gran solubilidad en agua, por ejemplo, un grupo hidroxialquilo, se obtiene \beta-ciclodextrina eterizada con un aumento de la solubilidad frente a una \beta-ciclodextrina purificada. Son apropiados los grupos hidroxialquilo que aumentan la solubilidad del agua como, por ejemplo, los grupos hidroxietilo o hidroxipropil, que pueden introducirse en la \beta-ciclodextrina mediante una reacción de la \beta-ciclodextrina con los correspondientes óxidos de alquilo, como el óxido de etileno o el óxido de propileno en la \beta-ciclodextrina. Los sustituyentes de éter son preferiblemente los grupos hidroxietilo y/o hidroxipropil.
Preferentemente, una preparación farmacéutica acuosa contiene \beta-ciclodextrina parcialmente eterizada, es decir, \beta-ciclodextrina, en la cual sólo una parte de los grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa se presentan eterizados.
Dependiendo de la cantidad de óxido de alquileno empleado para la eterización en relación con la \beta-ciclodextrina, se obtendrán \beta-ciclodextrinas eterizadas con un grado alto de sustitución distinto. El grado de sustitución referente a la sustitución de éter se denomina a continuación grado de sustitución molar (MS), y designa la cantidad molar de óxido de alquileno empleada por cada mol (unidad de anhidroglucosa) de unidad de glucosa.
Según la invención, las \beta-ciclodextrinas parcialmente eterizadas contenidas en la preparación farmacéutica acuosa muestran un grado de sustitución molar entre 0,2 y 10. Preferiblemente las \beta-ciclodextrinas eterizadas con un grado de sustitución molar entre 0,2 y 2, especialmente preferible con un grado de sustitución entre 0,5 y 0,8, y mejor, con un grado de sustitución molar entre 0,58 y 0,73.
La disolución acuosa según la invención puede contener como oligopéptido cada uno de los oligopéptidos incluidos en la fórmula I general mostrada más arriba. Preferiblemente, la preparación farmacéutica acuosa contiene como oligopéptido ciclo - (NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val), ciclo - (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), ciclo -(Arg-NmeGly-Asp-Dphe-Val), ciclo - (Arg-Gly-NmeAsp-D-Phe-Val) o ciclo - (Arg-Gly-Asp-NMeVal). Especialmente preferible es el cilengitide que presenta, como se mencionó anteriormente, la nomenclatura química ciclo - (Ag-Gly-Asp-D-Phe-Nm-Val).
Mientras la disolución acuosa no sea todavía isotónica por las propiedades osmóticas del oligopéptido y a la ciclodextrina, puede incluirse además un medio isotónico, preferentemente una sal fisiológicamente compatible como, por ejemplo, cloruro sódico o cloruro potásico, así como un poliol fisiológicamente compatible o un azúcar como, por ejemplo, la glucosa o la glicerina o manitol, en una cantidad suficiente para la isotonización.
Asimismo, la preparación acuosa según la invención puede contener otras sustancias auxiliares compatibles fisiológicamente como, por ejemplo, antioxidantes, tales como el ácido ascórbico o glutatión, conservantes, tales como el fenol, m-cresol, metilparaben o propilparaben, clorbutanol, tiomersal o cloruro de benzalconio u otros estabilizadores, formadores de andamio y solubilizadores, tales como polientilenglicoles (PEG), por ejemplo, PEG 3000, 3350, 4000 ó 6000 o dextrán.
Además, la preparación acuosa según la invención puede contener tampones, en donde básicamente pueden emplearse todas las sustancias fisiológicamente compatible que son adecuadas para la adaptación del valor pH. Siempre que haya una sustancia tampón, ésta debe contener una concentración de 5 mmol/l a 50 mmol/l, preferiblemente una concentración de 10 a 20 mmol/l. Como tampones se prefieren el tampón de citrato o el tampón de fosfato. Los tampones de fosfato apropiados son disoluciones de las sales de potasio, de monosodio y/o disodio del ácido fosfórico, como el hidrógeno fosfato de disodio o el dihidrógeno fosfato de potasio, así como las mezclas de sales sódicas y potásicas, como, por ejemplo, las mezclas de hidrógeno fosfato de disodio y dihidrógeno fosfato de
potasio.
La preparación acuosa muestra ventajosamente un valor pH entre 5 y 8, preferiblemente un valor pH de 5,6 a 7,4; especialmente preferible un valor pH de 6 a 7,2. La osmolalidad es preferiblemente 250 hasta 350 mOsm/kg. De este modo, esta preparación acuosa puede administrarse sin dolor directamente por vía intravenosa e incluso
intraarterial.
Según una forma de aplicación preferible de la invención, la preparación acuosa farmacéutica contiene de 20 a 120 mg/ml de cilengitide y del 15 al 25% en peso aproximadamente de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina con un grado de sustitución molar de 0,5 a 0,8.
Según una forma de aplicación preferible de la invención, la preparación acuosa farmacéutica contiene 80 mg/ml aproximadamente de cilengitide y el 20% en peso aproximadamente de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina con un grado de sustitución molar de 0,58 a 0,73.
La disolución acuosa puede elaborarse diluyendo sucesivamente en agua las sustancias contenidas en la preparación. Convenientemente, se disuelve primero el éter de ciclodextrina en agua y posteriormente se añade el oligopéptido, así como, en su caso, el resto de sustancias auxiliares. Por tanto, el objeto de la invención es también un proceso para la elaboración de la preparación acuosa farmacéutica según la invención, que se caracteriza porque el éter de \beta-ciclodextrina se diluye primero en agua, y, finalmente, se añaden la sustancia activa y sustancias auxiliares, en caso necesario.
Siempre que sea necesario, la disolución que contiene el oligopéptido correspondiente, el éter de \beta-ciclodextrina y, en caso necesario, otras sustancias auxiliares, se adapta a un valor pH de 5 a 8. Finalmente, se filtra de manera
estéril.
Los ejemplos, sin limitarse exclusivamente a ellos, describen la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Solubilidad de saturación de los oligopéptidos en el ejemplo de cilengitide
Para determinar la solubilidad de saturación se agitó el oligopéptido durante más de 1 hora a temperatura ambiente en el disolvente indicado. Los resultados se indican en la tabla 1.
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que la solubilidad de saturación del oligopéptido en agua mediante la adición de alcoholes etanol y propandiol no aumenta, sino que disminuye. En cambio, distintas mezclas de tampón en una zona ácida experimentan un notable aumento de solubilidad de saturación. Si se añade ténsidos a las soluciones ácidas, que muestran una elevada solubilidad para oligopéptidos, no se observa ningún otro aumento claro de la solubilidad. Por el contrario, si en lugar de ténsidos o adicionalmente a las disoluciones ácidas, se agrega glicerina, puede incluso observarse una disminución de la solubilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
La estabilidad de compuestos seleccionados del ejemplo 1 con alta solubilidad de saturación para el oligopéptido
Los compuestos seleccionados, en los que el cilengitide muestra una alta solubilidad de saturación, se almacenaron a una temperatura de 25ºC con un 60% de humedad relativa, así como a 40ºC y con un 75% de humedad relativa, durante 8 y 26 semanas respectivamente. Desde el comienzo y durante un período de almacenamiento se realizó un análisis cromatográfico de líquidos de alta presión del contenido en cilengitide (HPLC-UV). Los resultados se muestran en la tabla 2.
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Ninguno de los preparados con concentraciones de 60 mg/ml de cilengitide muestra suficiente estabilidad. Los aditivos de cremofor RH 40, así como de polisorbato 80 VS tampoco presentan una mejor estabilidad con respecto a las sustancias tampones purficicadas. Las tres preparaciones comprobadas con 15 mg/ml de cilengitide muestran una mejor estabilidad, siendo la disolución isotónica de NaCl la más estable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Solubilidad de saturación de los oligopéptidos con éter de \beta-ciclodextrina añadido
De forma análoga al ejemplo 1, se determinó, en el ejemplo de cilengitide, la influencia que ejerce en la capacidad de saturación de los oligopéptidos si se añaden \beta-ciclodextrinas (MS 0,63). Los resultados se muestran en la tabla 3.
TABLA 3
4
Los resultados demuestran un notable aumento de la solubilidad de cilengitide si se añade éter de \beta-ciclodextrina. Al contrario que las adiciones probadsa en el ejemplo 1, el aumento de la solubilidad es directamente proporcional a la concentración de éter de \beta-ciclodextrina.
Ejemplo 4
Preparación acuosa que contiene:
200
mg 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (MS 0,63)
80
mg cilengitide
1
ml agua para inyección
La cantidad proporcionada de 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina se diluyó agitando en un 90% aproximadamente de cantidad de agua indicada para inyección. Se añadió la cantidad indicada de oligopéptidos y, después de obtener una disolución clara, se agregó el resto de disolvente. La disolución obtenida se filtró de manera estéril, se vació en frascos de 6 ml, cada uno con 2 ml de disolución, se cerró con tapones y se selló.
Ejemplo 5 Análisis comparativo de estabilidad en preparados que contienen un oligopéptido en disolución salina isotónica o en disolución de éter de \beta-ciclodextrina
Según el ejemplo 4, se comprobaron la preparación, así como otra preparación elaborada de forma análoga con 15 mg/ml de cilengitide en disolución salina isotónica (0,9% NaCl) en unos estudios de conservación. Las disoluciones acuosas fueron almacenadas a distintas temperaturas, expuestas al exterior durante un periodo de tiempo determinado y analizadas empleando métodos analíticos apropiados. Se muestran posibles inestabilidades en los oligopéptidos en disolución acuosa, principalmente en la formación de productos de depósito y productos de hidrólisis. En el caso del cilengitide, los productos de descomposición cuentan con los mismos cromóforos y pueden incluirse, como el componente inicial, por medio de HPLC-UV. Los resultados se muestran en las tablas 4 a 6.
TABLA 4 Datos sobre la estabilidad a 2-8ºC, 26 semanas
5
6
TABLA 6 Datos sobre la estabilidad a 30ºC/60% hum.rel., 26 semanas
7
A pesar de que el oligopéptido en la preparación, según el ejemplo 3, se presenta en una concentración 5 veces mayor que la preparación en la disolución salina isotónica, la preparación que contiene éter de \beta-ciclodextrina, según el ejemplo 3, muestra una alta estabilidad, similar a la preparación en la disolución salina isotónica.
Métodos de evaluación analíticos Apariencia
Las partículas de las preparaciones elaboradas se comprobaron visualmente con la ayuda de una fuente de luz ante un fondo oscuro, de acuerdo con las directrices de la Farmacopea Europea (Ph. Eur).
Determinación de contenido y pureza de cilengitide
La determinación del contenido y pureza se llevó a cabo con la ayuda de un método HPLC-UV, con una longitud de onda de 215 mm. Para la separación se empleó una fase RP 18. Como medio de elusión, se utilizó un tampón con pH de 3,6, formado por dihidrógeno fosfato de sodio y ácido fosfórico, que se mezcló a partes iguales con acetonitrilo. Se llevó a cabo una elución de gradiente con cantidades distintas de acetonitrilo añadido.

Claims (13)

1. Preparación farmacéutica acuosa de oligopéptidos, que contiene oligopéptidos de la fórmula I
(I)Ciclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE)
en donde
D y E representa independientemente unos de otros Gly, Ala, \beta-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu,
{}\hskip0,9cm His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH_{2}), Lys(AcSH), Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro,
{}\hskip0,9cm Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr o Val, donde los restos de aminoácidos nombrados también pueden derivatizarse,
R,
un alquilo con 1 hasta 18 átomos de carbono,
Hal
F, Cl, Br, I,
Ac,
un alcanoilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, aroilo con 7 hasta 11 átomos de carbono o aralcanoilo con 8 hasta 12 átomos de carbono,
n,
un átomo de hidrógeno o un resto alquilo R, bencilo o un resto aralquilo con 7 hasta 18 átomos de carbono en la función alfa-amino del resto correspondiente de aminoácidos.
con la condición de que al menos un resto aminoácido contenga un sustituyente n, en donde n es R, y donde, siempre que se trate de restos de aminoácidos y derivados de aminoácidos ópticamente activos, se incluyen se incluyen tanto la forma D como la forma L, así como sus sales fisiológicamente inocuas y una \beta-ciclodextrina eterizada con una solubilidad superior a 1,8 mg/m.de agua.
2. Preparación farmacéutica acuosa según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene \beta-ciclodextrina parcialmente eterizada como \beta-ciclodextrina.
3. Preparación farmacéutica acuosas según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los sustituyentes de éter en la \beta-ciclodextrina eterizada son grupos hidroxietilo y/o grupos hidroxipropil.
4. Preparación farmacéutica acuosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque la \beta-ciclodextrina eterizada muestra un grado de sustitución molar entre 0,2 y 10.
5. Preparación farmacéutica acuosa según la reivindicación 4, caracterizada porque la \beta-ciclodextrina parcialmente eterizada, en relación con los sustituyentes de éter, muestra un grado de sustitución molar entre 0,2 y 2.
6. Preparación farmacéutica acuosa según la reivindicación 4, caracterizada porque la \beta-ciclodextrina parcialmente eterizada, en relación con los sustituyentes de éter, muestra un grado de sustitución molar entre 0,5 y 0,8
7. Preparación farmacéutica acuosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el oligopéptido es cilengitide
8. Preparación farmacéutica acuosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad necesaria para l isotonización contiene adicionalmente una sustancia isotónica.
9. Preparación farmacéutica acuosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque muestra un valor pH de 5 a 8, preferentemente un valor pH de 5,6 hasta 7,4.
10. Preparación farmacéutica acuosa según la reivindicación 9, caracterizada porque muestra un valor pH de 6 a 7,2.
11. Preparación farmacéutica acuosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque contiene de 20 a 120 mg/ml de cilengitide y del 15 al 25% en peso de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina con un grado de sustitución molar entre 0,5 y 0,8.
12. Preparación farmacéutica acuosa según la reivindicación 11, caracterizada porque contiene 80 mg/ml aproximadamente de cilengitide y el 20% en peso aproximadamente de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina con un grado de sustitución molar entre 0,58 y 0,73.
13. Procedimiento para la elaboración de una preparación farmacéutica acuosa según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque primero se disuelve la \beta-ciclodextrina en agua y, a continuación, se añaden la sustancia activa, así como las demás sustancias auxiliares, en caso necesario.
ES03732406T 2002-06-24 2003-05-19 Preparacion liquida con contenido de oligopeptidos y de ciclodextrina eterizada. Expired - Lifetime ES2270042T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10228049A DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2002-06-24 Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
DE10228049 2002-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2270042T3 true ES2270042T3 (es) 2007-04-01

Family

ID=29723395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03732406T Expired - Lifetime ES2270042T3 (es) 2002-06-24 2003-05-19 Preparacion liquida con contenido de oligopeptidos y de ciclodextrina eterizada.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7262165B2 (es)
EP (1) EP1515740B1 (es)
JP (1) JP5052750B2 (es)
KR (1) KR101024511B1 (es)
CN (1) CN100368013C (es)
AR (1) AR040444A1 (es)
AT (1) ATE337013T1 (es)
AU (1) AU2003240268B2 (es)
BR (1) BR0312157A (es)
CA (1) CA2490735C (es)
CY (1) CY1105706T1 (es)
DE (2) DE10228049A1 (es)
DK (1) DK1515740T3 (es)
ES (1) ES2270042T3 (es)
MX (1) MXPA04012426A (es)
MY (1) MY135548A (es)
PL (1) PL205972B1 (es)
PT (1) PT1515740E (es)
RU (1) RU2322254C2 (es)
WO (1) WO2004000344A1 (es)
ZA (1) ZA200500585B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5021318B2 (ja) 2004-01-30 2012-09-05 ファイザー・プロダクツ・インク β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
PL2047857T3 (pl) 2006-06-29 2012-05-31 Kyoto Biopharma Inc Środek przeznaczony do wstrzykiwania zawierający antybiotyk i roztwór do wstrzykiwania zawierający środek
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
EP2441464B1 (en) * 2007-01-18 2014-04-09 Merck Patent GmbH Integrin ligands for use in treating colon cancer
MX2011005051A (es) * 2008-11-17 2011-06-01 Genentech Inc Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas.
EP2370070B9 (en) 2008-11-25 2014-04-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pimobendan for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy in cats.
PE20121359A1 (es) * 2009-12-10 2012-10-15 Merck Patent Gmbh Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos
HUE060093T2 (hu) 2012-03-15 2023-01-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása
HUE054186T2 (hu) 2013-07-19 2021-08-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Éterezett ciklodextrin-származékokat tartalmazó, tartósított, folyékony, vizes gyógyászati készítmény
ES2883448T3 (es) 2013-12-04 2021-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán
CN115400220A (zh) 2015-12-30 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 减少聚山梨酯降解的制剂
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
US10975121B2 (en) 2017-06-24 2021-04-13 Cytogel Pharma, Llc Analgesic mu-opioid receptor binding peptide pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2019108285A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Cytogel Pharma, Llc Novel analgesic pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB9001987D0 (en) * 1990-01-29 1990-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Improved cyclodextrin based erythropietin formulation
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
CN1360505A (zh) * 1999-04-15 2002-07-24 伊莱利利公司 假单胞霉素抗真菌组合物和它们的使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005534671A (ja) 2005-11-17
WO2004000344A1 (de) 2003-12-31
KR101024511B1 (ko) 2011-03-31
DE50304763D1 (de) 2006-10-05
AU2003240268B2 (en) 2008-10-23
JP5052750B2 (ja) 2012-10-17
AU2003240268A1 (en) 2004-01-06
PL205972B1 (pl) 2010-06-30
CA2490735A1 (en) 2003-12-31
CN1662250A (zh) 2005-08-31
EP1515740A1 (de) 2005-03-23
ZA200500585B (en) 2005-11-30
DK1515740T3 (da) 2006-12-11
CY1105706T1 (el) 2010-12-22
MXPA04012426A (es) 2005-04-19
EP1515740B1 (de) 2006-08-23
CA2490735C (en) 2012-11-20
ATE337013T1 (de) 2006-09-15
BR0312157A (pt) 2005-03-29
RU2322254C2 (ru) 2008-04-20
AR040444A1 (es) 2005-04-06
MY135548A (en) 2008-05-30
HK1079430A1 (zh) 2006-04-07
PL372192A1 (en) 2005-07-11
PT1515740E (pt) 2007-01-31
CN100368013C (zh) 2008-02-13
US7262165B2 (en) 2007-08-28
DE10228049A1 (de) 2004-01-15
RU2005101746A (ru) 2005-08-27
KR20050013612A (ko) 2005-02-04
US20050239692A1 (en) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2270042T3 (es) Preparacion liquida con contenido de oligopeptidos y de ciclodextrina eterizada.
EP0513072B1 (en) Improved cyclodextrin based erythropoietin formulation
US5559148A (en) Parenteral busulfan for treatment of malignant disease
JP2024045148A (ja) 放射性医薬品用のソマトスタチンアナログを含む組成物
ES2368758T3 (es) Formulación de argatroban que incluye un ácido como solubilizante.
CN100544769C (zh) 包含喜树碱衍生物的液体制剂以及冻干该制剂制得的药物组合物
KR20160115827A (ko) 인돌 화합물을 포함하는 제제 및 이의 제조 방법
CN114555085B (zh) 包含溶栓肽-四氢异喹啉缀合物的药物组合物
HK1079430B (en) Liquid preparation comprising oligopeptides and etherified cyclodextrin
WO2023233277A1 (en) Lyophilized pharmaceutical compositions of copper histidinate
BR112015032615B1 (pt) Formulação farmacêutica líquida estável de etelcalcetida (amg 416)
BR122023013738B1 (pt) Formulação farmacêutica de cloridrato de etelcalcetida (amg 416)
MXPA99012075A (es) Formulaciones farmaceuticas que contienen voriconazol