PL205972B1 - Wodny preparat farmaceutyczny oligopeptydów oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Wodny preparat farmaceutyczny oligopeptydów oraz sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL205972B1
PL205972B1 PL372192A PL37219203A PL205972B1 PL 205972 B1 PL205972 B1 PL 205972B1 PL 372192 A PL372192 A PL 372192A PL 37219203 A PL37219203 A PL 37219203A PL 205972 B1 PL205972 B1 PL 205972B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclodextrin
aqueous pharmaceutical
pharmaceutical preparation
cilengitide
preparation according
Prior art date
Application number
PL372192A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372192A1 (pl
Inventor
Hiltrud Lindenblatt
Hans-Peter Zobel
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL372192A1 publication Critical patent/PL372192A1/pl
Publication of PL205972B1 publication Critical patent/PL205972B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy wodnego preparatu farmaceutycznego oligopeptydów o wzorze I, zawierającego oligopeptyd i eteryfikowaną β-cyklodekstrynę o rozpuszczalności w wodzie przekraczającej 1.8 mg/ml wody oraz sposobu wytwarzania takiego wodnego preparatu farmaceutycznego.
Oligopeptydy zawarte w takim preparacie są cyklopeptydami o wzorze I cyclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) w którym
D i E oznaczają każdorazowo niezależnie od siebie Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR),
Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, Ile, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH2), Lys(AcSH), Met, Nal, Nie, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr lub Val, a także pochodne tych rodników aminokwasowych,
R oznacza alkil zawierający 1-18 atomów C,
Hal oznacza F, Cl, Br, I,
Ac oznacza alkanoil zawierający 1-10 atomów C, aroil zawierający 7-11 atomów C lub aralkanoil zawierający 8-12 atomów C, n oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy R, benzyl lub rodnik aralkilowy zawierający
7-18 atomów C w funkcji alfa-aminowej odpowiedniego rodnika aminokwasowego, pod warunkiem, że przynajmniej jeden rodnik aminokwasowy jest podstawiony przez n, gdzie n oznacza R, i gdzie, jeżeli występują rodniki optycznie czynnych aminokwasów i pochodne aminokwasów, uwzględnione są zarówno ich formy D i L, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
Oligopeptydy o wzorze I zostały przedstawione w opisie patentowym EP 0 770 622 A2. W dalszej części opisu odnosząc się do znaczenia aminokwasów i podstawników obecnych we wzorze I oraz preparatu peptydowego, czyni się odwołania do treści tego dokumentu.
Oligopeptydy o wzorze I działają jako inhibitory integryny, które w szczególności inhibitują interakcje pomiędzy receptorami β3- lub e3-integryny z ligandami endogennymi. Związki te wykazują aktywność przeciwko integrynom ave3, ave5, ave6 i α||β3, ale także przeciwko receptorom ave1 i ave8. W szczególności ważne jest tu blokowanie receptorów ave3 i ave6. Należy również wspomnieć w szczególności o zapobieganiu stymulacji receptorów ave3 przez fibrynogen ligandu endogennego.
Opisane interakcje prowadzą w szczególności do inhibicji angiogenezy, czyniąc oligopeptydy środkami odpowiednimi do terapii nowotworowej. Należy tu w szczególności zwrócić uwagę na oligopeptyd Cilengitide, cykliczny pentapeptyd o oznaczeniu chemicznym cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val). Cilengitide znajduje się już w II fazie badań klinicznych dotyczących możliwości jego zastosowania do leczenia chorób nowotworowych.
Oligopeptydy o wzorze I, tak jak i inne oligopeptydy, są korzystnie podawane pozajelitowo (ang. parenterally) w postaci roztworu wodnego. Dlatego dla tych oligopeptydów, które mają być zastosowane terapeutycznie niezbędna jest możliwość sporządzenia ich roztworów wodnych. Roztwory wodne oligopeptydów wykorzystywane do tego celu powinny być dostosowane do szczególnych wymagań terapeutycznych, a w szczególności powinny zawierać składniki aktywne w ilości niezbędnej dla terapii oraz powinny cechować się wystarczającą stabilnością w czasie przechowywania.
Leczenie chorób nowotworowych wymaga podawania pozajelitowego stosunkowo dużych ilości składnika aktywnego. Dzięki strukturze peptydowej, oligopeptydy posiadają stosunkowo dobrą rozpuszczalność w wodzie. Niemniej jednak, stosunkowo duże ilości aktywnego składnika niezbędne do przeprowadzenia terapii skutkują stosunkowo dużymi objętościami roztworu składnika aktywnego, który ma być podawany pozajelitowo, przez co nie mogą być one w prosty sposób wstrzykiwane lecz muszą być podawane metodą wlewu.
Przykładowo Cilengitide osiąga stan roztworu nasyconego w fizjologicznym roztworze soli przy zawartości około 19 mg/ml i dlatego dla terapeutycznego zastosowania może być bezpiecznie podawany pozajelitowo w stężeniu 15 mg/ml rozpuszczonych w fizjologicznym roztworze soli. Jeżeli na przykład niezbędna jest dawka 1500 mg dla przeprowadzenia terapii z użyciem Cilengitide, to wymagana jest objętość 100 ml roztworu. Objętości roztworów o takim rzędzie wielkości nie mogą być w prosty sposób wstrzykiwane lecz muszą być wlewane, co jest niekorzystne.
Celem obniżenia odpowiedniej objętości roztworu składnika aktywnego, który ma zostać podany, pożądane jest zwiększenie zawartości składnika aktywnego w odpowiednim roztworze wodnym.
PL 205 972 B1
Rozpuszczalność oligopeptydów tak jak i innych peptydów jest uzależniona od wartości pH konkretnego rozpuszczalnika. A zatem odpowiednim środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest w szczególności dopasowanie wartości pH rozpuszczalnika wodnego do wartości, przy której oligopeptyd posiada wyższą rozpuszczalność. Jednakże wartości pH wymagane do tego celu znajdują się w zakresie wartości niefizjologicznych, co jest uważane za krańcowo krytyczne dla podawania pozajelitowego. Co więcej, wartości pH, które różnią się znacznie od fizjologicznych wartości pH skutkują zwykle przyspieszoną degradacją peptydów w roztworze wodnym co oznacza, że roztwór tego typu będzie miał również niewystarczającą stabilność w czasie przechowywania.
Intensywne próby mające na celu zwiększenie rozpuszczalności oligopeptydów nie przyniosły dotychczas zadowalających rezultatów. Przykładowo, nieskutecznie próbowano zwiększyć rozpuszczalność Cilengitide poprzez dodanie fizjologicznie tolerowanych rozpuszczalników organicznych takich jak etanol czy propanodiol. Podobnie dodając środki powierzchniowo czynne, takie jak Cremophor i Polysorbat 80, nie osiągnięto żadnego znaczącego zwiększenia rozpuszczalności Cilengitide.
Chociaż mieszaniny kwasu cytrynowego, buforu fosforowego i środków powierzchniowo czynnych umożliwiły zwiększenie rozpuszczalności Cilengitide, to rozwiązania te nie były stabilne w czasie przechowywania.
Europejski opis patentowy EP 0 149 197 ujawnia, iż etery cyklodekstryny posiadają zdolność zwiększania wodnej rozpuszczalności leków słabo rozpuszczalnych w wodzie. W opisie tym mówi się o wytwarzaniu związków włączeniowych, w których leki przenikają hydrofobowe luki pierścieniowego systemu cyklodekstryn. Warunkiem wstępnym dla zdolności leków do wnikania w takie luki jest ich dopasowanie do nich. Dlatego też leki te nie mogą przekraczać pewnych rozmiarów przestrzennych. Wszystkie leki, które ujawniono w opisie patentowym EP 0 149 197 są związkami chemicznymi o niskiej masie cząsteczkowej posiadającymi słabą rozpuszczalność w wodzie. Dla kontrastu, aktywne składniki, o których tu mowa, są peptydami, które mają stosunkowo dobrą rozpuszczalność w wodzie i dodatkowo stosunkowo dużą masę cząsteczkową, a w konsekwencji stosunkowo duże rozmiary przestrzenne.
Celem wynalazku jest zatem dostarczenie wodnego preparatu cechującego się zwiększoną zawartością oligopeptydów o wzorze I, który byłby odpowiedni do podawania pozajelitowego. Preparat ten nie powinien zawierać żadnych toksykologicznie niedopuszczalnych środków wspomagających (adiuwantów) i powinien być stabilny przez stosunkowo długi okres czasu.
Preparat, który spełnia te wymagania został nieoczekiwanie odkryty w formie roztworu, który zawiera oligopeptyd wybrany z grupy obejmującej cyclo-(NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val), cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), cyclo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val), cyclo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) i cyclo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) oraz eteryfikowaną β-cyklodekstrynę o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1.8 mg/ml wody.
Preparat według wynalazku może być przechowywany przez okres co najmniej sześciu miesięcy w sposób stabilny w temperaturze chłodniczej (2-8°C), a nawet w temperaturze pokojowej (25°C, wilgotność względna 60%). Preparat według wynalazku może być również nieoczekiwanie przechowywany w sposób stabilny przy podwyższonych temperaturach i poziomach wilgotności atmosferycznej, przykładowo przez trzy miesiące w temperaturze 30°C, wilgotności względnej 60% oraz przez cztery tygodnie w temperaturze 40°C i wilgotności względnej 75%.
β-cyklodekstryna jest a-1,4-związanym cyklicznym oligosacharydem zawierającym 7 jednostek glukozy, której rozpuszczalność nasycenia w wodzie wynosi 1.8 mg/ml w temperaturze pokojowej. Każda z jednostek (anhydro)glukozy β-cyklodekstryny zawiera wolne grupy hydroksylowe na pozycji 2-, 3- i 6-, z których każda może być eteryfikowana. Jeżeli wszystkie lub kilka wolnych grup hydroksylowych z jednostek glukozy jest eteryfikowanych grupami alkilowymi zawierającymi jedną lub kilka grup polarnych, to znaczy łatwo rozpuszczalną w wodzie grupę(y), takie jak przykładowo grupa hydroksylowa, to uzyskuje się eteryfikowane β-cyklodekstryny posiadające zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z czystymi β-cyklodekstrynami. Odpowiednimi grupami hydroksyalkilowymi zwiększającymi rozpuszczalność w wodzie mogą być przykładowo grupy hydroksyetylowe lub hydroksypropylowe, które mogą być wprowadzone do β-cyklodekstryny w wyniku reakcji β-cyklodekstryny z odpowiednimi tlenkami alkilenowymi, takimi jak tlenek etylenu czy tlenek propylenu. Stosowanymi obecnie podstawnikami etylenu są korzystnie grupy hydroksyetylowe i/lub hydroksypropylowe.
Wodny preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera częściowo eteryfikowana β-cyklodekstrynę, to jest β-cyklodekstrynę, w której jedynie pewne grupy hydroksylowe jednostek anhydroklukozowych są eteryfikowane.
PL 205 972 B1
W zależności od ilości tlenku alkilenu zastosowanego do eteryfikacji w stosunku do β-cyklodekstryny, tworzą się eteryfikowane β-cyklodekstryny o różnym stopniu substytucji. Stopień podstawienia w oparciu o podstawniki eteru, określony poniżej jako molowy stopień podstawienia (ang. molar degree of substitution - MS) oznacza molową ilość tlenku alkilenu zastosowaną na mol jednostki (anhydro)glukozowej.
Według wynalazku częściowo eteryfikowana β-cyklodekstryna obecna w wodnym preparacie farmaceutycznym ma molowy stopień podstawienia pomiędzy 0.2 a 10. Korzystne są β-cyklodekstryny mające molowy stopień podstawienia pomiędzy 0.2 a 2, a szczególnie korzystne mające molowy stopień podstawienia pomiędzy 0.5 a 0.8, a jeszcze bardziej korzystne mające molowy stopień podstawienia pomiędzy 0.58 a 0.73.
Szczególnie korzystnie oligopeptydem występującym w wodnym preparacie farmaceutycznym według wynalazku jest Cilengitide. Jak już wspomniano oznaczeniem chemicznym Cilengitide jest cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val).
Jeżeli wodny preparat farmaceutyczny nie jest sam w sobie izotoniczny z uwagi na osmotyczne właściwości oligopeptydu i z uwagi na cyklodekstrynę, może zawierać ponadto środek izotonizujący, korzystnie fizjologicznie tolerowaną sól, taką jak na przykład chlorek sodu lub chlorek potasu, lub fizjologicznie tolerowany poliol lub cukier, taki jak na przykład glukoza lub glicerol lub mannit, w ilości koniecznej dla ustalenia izotoniczności.
Wodny preparat farmaceutyczny według wynalazku może dalej zawierać dalsze fizjologicznie tolerowane środki wspomagające, takie jak na przykład przeciwutleniacze, jak kwas askorbinowy lub glutation, konserwanty, jak fenol, m-krezol, metyloparaben (nipagina) lub propyloparaben, chlorobutanol, tiomersal lub chlorek benzalkonium lub inne stabilizatory, substancje budujące strukturę (ang. structure formers), środki zwiększające rozpuszczalność, jak glikol polietylenowy (PEG), na przykład PEG 3000, 3350, 4000 lub 6000 lub dekstrany.
Dodatkowo, wodny preparat farmaceutyczny według wynalazku może zawierać bufory, którymi z zasady mogą być wszystkie fizjologicznie tolerowane substancje, odpowiednie do ustawienia pożądanej wartości pH. Każda występująca substancja buforowa jest obecna w stężeniu od 5 mmol/l do 50 mmol/l, korzystnie w stężeniu od 10 do 20 mmol/l. Korzystne bufory to bufor cytrynianowy lub bufor fosforanowy. Odpowiednie bufory fosforanowe są roztworami mono- i/lub disodowych soli potasu kwasu fosforowego, jak wodorofosforan disodowy lub diwodorofosforan potasu oraz mieszaniny soli sodu i potasu, jak na przykład mieszaniny wodorofosforanu disodowego lub diwodorofosforanu potasu.
Wodny preparat farmaceutyczny ma korzystnie wartość pH na poziomie od 5 do 8, szczególnie pH od 5.6 do 7.4, szczególnie korzystnie pH od 6 do 7.2. Osmolarność wynosi korzystnie od 250 do 350 mOsmol/kg. Wodny preparat może być zatem podawany bezpośrednio i bezboleśnie dożylnie lub dotętniczo.
Według korzystnej realizacji wynalazku wodny preparat farmaceutyczny zawiera od 20 do 120 mg/ml Cilengitide i od 15 do 25% wagowych hydroksypropylo-e-cyklodekstryny o molowym stopniu podstawienia pomiędzy 0.5 a 0.8.
Według szczególnie korzystnej realizacji wynalazku wodny preparat farmaceutyczny zawiera około 80 mg/ml Cilengitide i około 20% wagowych 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryny o molowym stopniu podstawienia pomiędzy 0.58 a 0.73.
Wodny preparat można otrzymać poprzez rozpuszczenie obecnych w nim substancji kolejno w wodzie. Korzystnie najpierw rozpuszcza się w wodzie eter cyklodekstryny, a następnie dodaje się oligopeptyd i inne dalsze środki wspomagające. Istotą wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania wodnego preparatu farmaceutycznego według wynalazku, charakteryzujący się tym, że najpierw rozpuszcza się w wodzie eter β-cyklodekstryny, a następnie dodaje się składnik aktywny i inne dalsze środki wspomagające.
Jeżeli konieczne, roztwór zawierający określony oligopeptyd, eter β-cyklodekstryny i, jeśli zachodzi taka potrzeba, inne dalsze środki wspomagające jest doprowadzony do wartości pH od 5 do 8. Roztwór jest następnie sterylnie filtrowany.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, przy czym nie ogranicza się on do nich.
P r z y k ł a d 1
Przykładowe rozpuszczalności nasycenia oligopeptydów podano na przykładzie Cilengitide.
W celu określenia rozpuszczalności nasycenia, oligopeptyd poddano procesowi mieszania przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej we wskazanych rozpuszczalnikach. Rezultaty takiego postępowania przedstawia Tabela 1.
PL 205 972 B1
T a b e l a 1
Formuła Cilengitide [mg/ml] Wartość PH
Woda do zastrzyków 14.67 6.65
Etanol/woda (10% obj. etanolu) 6.68 6.63
Etanol/woda (30% obj. etanolu) 3.91 6.90
Propanodiol/woda (10% obj. Propanodiolu) 13.44 6.79
Propanodiol/woda (30% obj. Propanodiolu) 12.54 7.01
Propanodiol/woda (50% obj. Propanodiolu) 8.23 7.17
Bufor fosforowy pH 1 106.10 1.23
Bufor fosforowy pH 2 65.47 3.99
Bufor fosforowy pH 3 22.48 4.79
Bufor fosforowy pH 5 18.64 5.50
Bufor fosforowy pH 7 17.98 6.98
Roztwór 0.9% NaCI w wodzie 19.21 6.63
Kwas cytrynowy/bufor fosforowy pH 2.5 83.86 3.85
Kwas cytrynowy/bufor fosforowy pH 3 61.89 3.98
Kwas cytrynowy/bufor fosforowy pH 3.5 50.03 4.24
Kwas cytrynowy/bufor fosforowy pH 3 oraz 0.5% Polysorbat 80 VS 83.19 4.14
Kwas cytrynowy/bufor fosforowy pH 3 oraz 0.2% Cremophor RH 40 73.14 4.09
Kwas cytrynowy/bufor fosforowy pH 3 oraz 30% glicerolu 71.48 4.33
Kwas cytrynowy/bufor fosforowy pH 3 oraz 30% glicerolu i 0.5% polisorbatu 80 VS 72.67 4.32
* wartość pH roztworu 80 mg Cilengitide w 20%-towej 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstrynie wynosi 7.02.
Otrzymane rezultaty wskazują, że rozpuszczalność nasycenia oligopeptydu w wodzie nie ulega zwiększeniu w wyniku dodania alkoholi: etanolu i propanodiolu lecz przeciwnie ulega pogorszeniu. Natomiast różnorodne mieszaniny buforowe w zakresie kwasowym powodują znaczący wzrost rozpuszczalności nasycenia. Jeżeli do roztworów kwasowych o zwiększonej rozpuszczalności dla oligopeptydów dodane zostaną środki powierzchniowo czynne, to nie będzie to skutkowało dalszym znaczącym wzrostem rozpuszczalności. Jeżeli natomiast, zamiast lub dodatkowo poza środkami powierzchniowo czynnymi, do roztworów kwasowych zostanie dodany glicerol, stwierdza się nawet zmniejszenie rozpuszczalności.
P r z y k ł a d 2
Trwałość wybranych substancji z przykładu 1 o wysokiej rozpuszczalności nasycenia dla oligopeptydu.
Wybrane substancje, w których Cilengitide ma wysoką rozpuszczalność nasycenia były przechowywane przez 8 i 26 tygodni w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60% i w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% przy czym zawartość Cilengitide w tych substancjach analizowano metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC-UV) na początku oraz na końcu zaplanowanego okresu przechowywania.
Wyniki tych analiz przedstawia Tabela 2.
PL 205 972 B1
T a b e l a 2
Składnik Stężenie Cilengitide [mg/ml] Zawartość Cilengitide [%]
początek 8 tygodni 25°C, wilg. wzgl. 60% 26 tygodni 40°C, wilg. wzgl. 75%
Kwas cytrynowy bufor fosforowy pH 3* 60 98.45 66.6 nie mierz.
Kwas cytrynowy bufor fosforowy pH 3 + 0.5% Polysorbat 80 VS* 60 98.43 66.77 nie mierz.
Kwas cytrynowy bufor fosforowy pH 2.5 60 98.57 58.07 nie mierz.
Kwas cytrynowy bufor fosforowy pH 3 + 0.2% Cremophor RH 40* 60 98.97 67.07 nie mierz.
Kwas cytrynowy bufor fosforowy pH 3, izotonizowany Naci** 60 98.38 70.72 nie mierz.
Kwas cytrynowy bufor fosforowy pH 3 + 0.2% Cremophor RH 40, izotonizowany Naci** 60 98.9 70.82 nie mierz.
Izotoniczny chlorek sodu* 15 98.87 99.2 98
Kwas cytrynowy bufor fosforowy pH 7, NaCI** 15 98.8 99 96.6
NaCI, buforowy fosforan pH 7** 15 98.47 98.6 95
* skł adnik z Tabeli 1 ** dodatkowy składnik nie uwzględniony w Tabeli 1
Żaden z preparatów o stężeniu Cilengitide wynoszącym 60 mg/ml nie posiada wystarczającej trwałości (stabilności). Dodanie Cremophor'u RH 40 lub Polysorbat'u 80 VS nie skutkuje polepszeniem trwałości (stabilności) w porównaniu do czystych roztworów buforowych. Znacznie lepszą stabilność posiadają trzy testowane preparaty zawierające Cilengitide w ilości 15 mg/ml, przy czym największą trwałość wykazuje roztwór izotonicznego chlorku sodu.
P r z y k ł a d 3
Rozpuszczalności nasycenia oligopeptydów po dodaniu eterów β-cyklodekstryny.
Analogicznie do przykładu 1, wpływ dodania eterów β-cyklodekstryny (MS 0.63) na rozpuszczalności nasycenia oligopeptydów został określony na przykładzie Cilengitide. Wyniki zawarto w Tabeli 3.
T a b e l a 3
Substancja Stężenie Cilengitide [mg/ml] pH
Woda/2-hydroksypropylo-p-cyklodekstryna (20%) > 90 7.02 (80 mg Cilengitide w 20% 2-hydroksypropylo-p-cyklo- dekstrynie)
Woda/2-hydroksypropylo-p-cyklodekstryna (15%) > 60
Woda/2-hydroksypropylo-p-cyklodekstryna (10%) > 40
Uzyskane wyniki wykazują znaczny wzrost rozpuszczalności Cilengitide w wyniku dodania eterów β-cyklodekstryny. W odróżnieniu od dodatków testowanych w przykładzie 1, wzrost rozpuszczalności jest wprost proporcjonalny do stężenia eterów β-cyklodekstryny.
P r z y k ł a d 4
Wodny preparat zawierający:
200 mg 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryny (MS 0.63) mg Cilengitide w 1 ml wody dla iniekcji
Podana ilość 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryny została rozpuszczona poprzez mieszanie w około 90% podanej ilości wody w celu umożliwienia iniekcji. Następnie dodano podaną ilość oligopeptydów i,
PL 205 972 B1 po otrzymaniu w ten sposób klarownego roztworu, dodano pozostałą ilość wody. Uzyskany taką drogą roztwór poddano sterylnemu filtrowaniu, i przelano do ampułek o pojemności 6 ml zamkniętych zatyczkami i obciśniętych, w ilości 2 ml rzeczonego roztworu na ampułkę.
P r z y k ł a d 5
Analiza porównawcza trwałości (stabilności) preparatów zawierających roztwór oligopeptydu w izotonicznym roztworze soli lub w roztworze eteru β-cyklodekstryny.
Analiza porównawcza trwałości została przeprowadzona w oparciu o testy dla preparatu sporządzonego według przykładu 4 oraz preparatu sporządzonego w sposób analogiczny do niego zawierający Cilengitide w ilości 15 mg/ml rozpuszczony w izotonicznym roztworze soli (0.9% NaCI). W tym celu, wymienione powyżej wodne preparaty były przechowywane w określonych przedziałach czasu w różnych temperaturach i badane odpowiednimi metodami analitycznymi. Możliwe niestabilności w przypadku oligopeptydów w wodnym roztworze dają się przede wszystkim zauważyć na podstawie pojawiania się produktów przegrupowania i hydrolizy. W przypadku Cilengitide, produkty rozkładu w dalszym ciągu niosą ze sobą te same chromofory i, tak jak składniki początkowe, mogą być wykryte metodą HPLC-UV. Wyniki badań przedstawiają Tabele 4-6.
T a b e l a 4
Wyniki badania stabilności (trwałości) w temperaturze 2-8°C, 26 tygodni
Składnik Stężenie Cilengitide [mg/ml] (początek) Cilengitide [%] Zanieczyszczenie 1 [%]* Zanieczyszczenie 2 [%] Zanieczyszczenie 3 [%]
Izotoniczny NaCI 15 100.67 0.48 (na początku 0.43) < 0.05 < 0.05
2-hydroksypropylo-p-cyklo- dekstryna 80 99.13 < 0.05 < 0.05 < 0.05
*wartość zanieczyszczenia 1 wynosi maksymalnie 2%
T a b e l a 5
Wyniki badania stabilności (trwałości) w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60%, 26 tygodni
Formuła Stężenie Cilengitide [mg/ml] (początek) Cilengitide [%] Zanieczyszczenie 1 [%]* Zanieczyszczenie 2 [%] Zanieczyszczenie 3 [%]
Izotoniczny NaCI 15 101.26 0.84 (na początku 0.43) 0.13 < 0.05
2-hydroksypropylo-p-cyklo- dekstryna 80 96.56 0.39 0.14 < 0.05
T a b e l a 6
Wyniki badania stabilności (trwałości) w temperaturze 30°C przy wilgotności względnej 60%, 26 tygodni
Formuła Stężenie Cilengitide [mg/ml] (początek) Cilengitide [%] Zanieczyszczenie 1 [%] Zanieczyszczenie 2 [%] Zanieczyszczenie 3 [%]
Izotoniczny NaCI 15 100.82 1.16 (na początku 0.43) 0.24 0.06
2-hydroksypropylo-p-cyklo- dekstryna 80 99.37 0.74 0.25 0.08
Chociaż oligopeptyd jest obecny w preparacie według przykładu 3 w stężeniu co najmniej pięć razy wyższym niż w preparacie z izotonicznym roztworem soli, to preparat według przekładu 3 zawierający eter β-cyklodekstryny cechuje się podobną stabilnością (trwałością) do preparatów z izotonicznym roztworem soli.
PL 205 972 B1
Analityczne metody testowania:
Wygląd
Przygotowane preparaty zostały sprawdzone wizualnie na obecność cząsteczek przy użycie źródła światła na tle ciemnej ściany w sposób opisany w Ph.Eur.
Oznaczenie zawartości i określenie czystości Cilengitide.
Oznaczenie zawartości i określenie czystości Cilengitide zostało przeprowadzone przy użyciu metody HPLC-UV przy długości fali 215 nm. Do rozdzielenia zastosowano fazę RP 18. Jako eluent zastosowano bufor o wartości pH 3.6 zawierający diwodorofosfaran sodu i kwas fosforowy, które zostały zmieszane w takich samych proporcjach z acetonitrylem. Przeprowadzono chromatografię gradientową ze zmieniającym się udziałem dodatkowego acetonitrylu.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Wodny preparat farmaceutyczny oligopeptydów zawierający oligopeptyd wybrany z grupy obejmującej cyclo-(NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val), cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), cyclo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val), cyclo-(Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) i cyclo-(Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) oraz eteryfikowaną β-cyklodekstrynę o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1.8 mg/ml wody.
  2. 2. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że eteryfikowaną β-cyklodekstryna jest częściowo eteryfikowaną β-cyklodekstryną.
  3. 3. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że podstawnikami eterowymi w eteryfikowanej β-cyklodekstrynie są grupy hydroksyetylowa i/lub hydroksypropylowa.
  4. 4. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że molowy stopień podstawienia eteryfikowanej β-cyklodekstryny wynosi pomiędzy 0.2 a 10.
  5. 5. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że molowy stopień podstawienia częściowo eteryfikowanej β-cyklodekstryny wynosi pomiędzy 0.2 a 2, w oparciu o podstawniki eterowe.
  6. 6. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że molowy stopień podstawienia częściowo eteryfikowanej β-cyklodekstryny wynosi pomiędzy 0.5 a 0.8, w oparciu o podstawniki eterowe.
  7. 7. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że oligopeptydem jest Cilengitide.
  8. 8. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że zawiera ponadto środek izotonizujący w ilości koniecznej dla ustalenia izotoniczności.
  9. 9. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że jego wartość pH wynosi od 5 do 8, a korzystnie od 5.6 do 7.4.
  10. 10. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że jego wartość pH wynosi od 6 do 7.2.
  11. 11. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, znamienny tym, że zawiera od 20 do 120 mg/ml Cilengitide i od 15 do 25% wagowych hydroksypropylo-e-cyklodekstryny o molowym stopniu podstawienia pomiędzy 0.5 a 0.8.
  12. 12. Wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera około 80 mg/ml Cilengitide i około 20% wagowych hydroksypropylo-e-cyklodekstryny o molowym stopniu podstawienia pomiędzy 0.58 a 0.73.
  13. 13. Sposób wytwarzania wodnego preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że najpierw rozpuszcza się w wodzie eter β-cyklodekstryny, a następnie dodaje się składnik aktywny i inne dalsze środki wspomagające.
PL372192A 2002-06-24 2003-05-19 Wodny preparat farmaceutyczny oligopeptydów oraz sposób jego wytwarzania PL205972B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10228049A DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2002-06-24 Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372192A1 PL372192A1 (pl) 2005-07-11
PL205972B1 true PL205972B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=29723395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372192A PL205972B1 (pl) 2002-06-24 2003-05-19 Wodny preparat farmaceutyczny oligopeptydów oraz sposób jego wytwarzania

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7262165B2 (pl)
EP (1) EP1515740B1 (pl)
JP (1) JP5052750B2 (pl)
KR (1) KR101024511B1 (pl)
CN (1) CN100368013C (pl)
AR (1) AR040444A1 (pl)
AT (1) ATE337013T1 (pl)
AU (1) AU2003240268B2 (pl)
BR (1) BR0312157A (pl)
CA (1) CA2490735C (pl)
CY (1) CY1105706T1 (pl)
DE (2) DE10228049A1 (pl)
DK (1) DK1515740T3 (pl)
ES (1) ES2270042T3 (pl)
MX (1) MXPA04012426A (pl)
MY (1) MY135548A (pl)
PL (1) PL205972B1 (pl)
PT (1) PT1515740E (pl)
RU (1) RU2322254C2 (pl)
WO (1) WO2004000344A1 (pl)
ZA (1) ZA200500585B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5021318B2 (ja) 2004-01-30 2012-09-05 ファイザー・プロダクツ・インク β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
PL2047857T3 (pl) 2006-06-29 2012-05-31 Kyoto Biopharma Inc Środek przeznaczony do wstrzykiwania zawierający antybiotyk i roztwór do wstrzykiwania zawierający środek
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
EP2441464B1 (en) * 2007-01-18 2014-04-09 Merck Patent GmbH Integrin ligands for use in treating colon cancer
MX2011005051A (es) * 2008-11-17 2011-06-01 Genentech Inc Metodo y formulacion para reducir la agregacion de una macromolecula bajo condiciones fisiologicas.
EP2370070B9 (en) 2008-11-25 2014-04-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pimobendan for use in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy in cats.
PE20121359A1 (es) * 2009-12-10 2012-10-15 Merck Patent Gmbh Composicion farmaceutica que comprende oligopeptidos
HUE060093T2 (hu) 2012-03-15 2023-01-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása
HUE054186T2 (hu) 2013-07-19 2021-08-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Éterezett ciklodextrin-származékokat tartalmazó, tartósított, folyékony, vizes gyógyászati készítmény
ES2883448T3 (es) 2013-12-04 2021-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán
CN115400220A (zh) 2015-12-30 2022-11-29 豪夫迈·罗氏有限公司 减少聚山梨酯降解的制剂
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
US10975121B2 (en) 2017-06-24 2021-04-13 Cytogel Pharma, Llc Analgesic mu-opioid receptor binding peptide pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2019108285A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Cytogel Pharma, Llc Novel analgesic pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB9001987D0 (en) * 1990-01-29 1990-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Improved cyclodextrin based erythropietin formulation
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
CN1360505A (zh) * 1999-04-15 2002-07-24 伊莱利利公司 假单胞霉素抗真菌组合物和它们的使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005534671A (ja) 2005-11-17
WO2004000344A1 (de) 2003-12-31
KR101024511B1 (ko) 2011-03-31
DE50304763D1 (de) 2006-10-05
AU2003240268B2 (en) 2008-10-23
ES2270042T3 (es) 2007-04-01
JP5052750B2 (ja) 2012-10-17
AU2003240268A1 (en) 2004-01-06
CA2490735A1 (en) 2003-12-31
CN1662250A (zh) 2005-08-31
EP1515740A1 (de) 2005-03-23
ZA200500585B (en) 2005-11-30
DK1515740T3 (da) 2006-12-11
CY1105706T1 (el) 2010-12-22
MXPA04012426A (es) 2005-04-19
EP1515740B1 (de) 2006-08-23
CA2490735C (en) 2012-11-20
ATE337013T1 (de) 2006-09-15
BR0312157A (pt) 2005-03-29
RU2322254C2 (ru) 2008-04-20
AR040444A1 (es) 2005-04-06
MY135548A (en) 2008-05-30
HK1079430A1 (zh) 2006-04-07
PL372192A1 (pl) 2005-07-11
PT1515740E (pt) 2007-01-31
CN100368013C (zh) 2008-02-13
US7262165B2 (en) 2007-08-28
DE10228049A1 (de) 2004-01-15
RU2005101746A (ru) 2005-08-27
KR20050013612A (ko) 2005-02-04
US20050239692A1 (en) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7262165B2 (en) Aqueous preparation containing oligopeptides and etherified cyclodextrin
AU2009296734B2 (en) Liquid formulations of bendamustine
EP2402008B1 (en) Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
CA2171738C (en) Parenteral busulfan for treatment of malignant disease
EP0650729B1 (en) Rapamycin formulations for IV injection
HU217806B (hu) Eljárás polimerhez kötött antraciklin-glikozidokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR100700963B1 (ko) 켐토테신의 다당체 유도체를 함유하는 동결건조된 액상제제
CZ20031612A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro parenterální podání
US11730815B2 (en) Stable liquid pharmaceutical compositions comprising bendamustine
JPH0558906A (ja) シクロスポリン点眼製剤
AU779922B2 (en) Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids
US20030109460A1 (en) Medicinal composition containing camptothecin derivative and ph regulating agent
HK1079430B (en) Liquid preparation comprising oligopeptides and etherified cyclodextrin
AU777763B2 (en) Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties
US20230381222A1 (en) Lyophilized pharmaceutical compositions of copper histidinate
JP2025522933A (ja) メルファランを含む安定した液体医薬組成物
BR102019004382A2 (pt) Composição estéril injetável
HK1055401A (en) Medicinal compositions containing camptothecin derivative and ph regulating agent
HK1012230B (en) Rapamycin formulations for iv injection

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140519