ES2270070T3 - Compuesto de hierro-dextrina para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. - Google Patents
Compuesto de hierro-dextrina para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de hierro-dextrina constituido por dextrina hidrogenada en asociación estable con oxihidróxido férrico, caracterizado porque dicha dextrina hidrogenada presenta un peso molecular promedio en peso (Pm) igual o inferior a 3.000 Daltons y un peso molecular promedio en número superior o igual a 400 Daltons, en el que la fracción de 10% de dicha dextrina hidrogenada que presenta el mayor peso molecular presenta un peso molecular promedio en peso inferior a 4.500 Daltons, y porque 90% de las dextrinas presenta un peso molecular inferior a 3.500 Daltons, y en el que la fracción de 10% de dicha dextrina hidrogenada que presenta el menor peso molecular presenta un peso molecular promedio en peso de 340 Daltons o superior.
Description
Compuesto de hierro-dextrina
para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de hierro-dextrina y a procedimientos
para la preparación de los mismos. Además, la invención se refiere a
la utilización de hierro-dextrina para la
preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la
anemia por deficiencia de hierro en humanos o animales
domésticos.
Considerada a escala global, la anemia por
deficiencia de hierro ha sido descrita como una de las afecciones
patológicas más comunes -posiblemente la más común- entre los
humanos. También en la cría en granjas moderna de cerdos y otros
animales domésticos la anemia por deficiencia de hierro constituye
un problema si no se adoptan las medidas profilácticas
adecuadas.
Aunque frecuentemente la anemia por deficiencia
de hierro puede prevenirse o curarse mediante administración oral de
preparaciones que contienen hierro, en muchos casos resulta
preferido utilizar preparaciones de hierro administrables por vía
parenteral para evitar variaciones en la biodisponibilidad de las
administraciones orales y para asegurar una administración
eficaz.
En consecuencia, las preparaciones que contienen
hierro para uso parenteral, es decir para administración subcutánea,
intramuscular o intravenosa, han estado durante muchos años a
disposición de los profesionales veterinarios o médicos.
A pesar de que se han utilizado o sugerido
diversas sustancias con contenido en hierro como componentes en
preparaciones inyectables parenteralmente contra la anemia por
deficiencia de hierro, las preparaciones más comunes que se aceptan
actualmente son las que comprenden un producto combinado de
oxihidróxido férrico (o hidróxido férrico) en asociación con
dextrano. El dextrano es un hidrato de carbono polimérico producido
por los microorganismos Leuconostoc mesenteroides.
Aunque el dextrano es un compuesto deseable en
muchos sentidos, presenta las desventajas de que en el cuerpo humano
se metaboliza únicamente con un alcance limitado. Además, el
dextrano puede desencadenar reacciones anafilácticas cuando se
administra parenteralmente.
Evidentemente, una preparación con contenido en
hierro debe satisfacer diversos requisitos, incluyendo la fácil
disponibilidad del hierro para la síntesis de hemoglobina, la
ausencia de efectos secundarios locales o generales y una gran
estabilidad durante el almacenamiento que permita una perdurabilidad
satisfactoria a temperatura ambiente.
Frecuentemente, resulta deseable administrar una
preparación de hierro por vía oral porque es la forma más
conveniente para los destinatarios. Una desventaja frecuente tras la
administración oral de preparaciones de hierro son los problemas
digestivos. Una buena preparación de hierro debe proporcionar hierro
al cuerpo a través del tracto gastrointestinal de un modo controlado
para proporcionar el hierro suficiente que debe ser asimilado a
través del epitelio intestinal y no debe afectar negativamente a la
propia digestión.
El documento GB 1.076.219 da a conocer un
procedimiento para la preparación de un complejo que contiene
hierro, dextrina o dextrano de bajo peso molecular y sorbitol para
la profilaxis o el tratamiento de la anemia por deficiencia de
hierro.
El documento US nº 4.927.756 da a conocer un
procedimiento para la preparación de un compuesto de
hierro-dextrano en el que el peso molecular de los
dextranos está comprendido entre 2.000 y 4.000. Además, se afirma
que el dextrano y los sacáridos con un peso molecular inferior a
1.000 Da se descomponen en las condiciones de reacción dando lugar a
productos tóxicos.
El documento WO 9900160 da a conocer compuestos
de hierro-dextranos constituidos por dextranos con
un peso molecular promedio en peso comprendido entre 700 y 1.400 y
un peso molecular promedio en número comprendido entre 400 y 1.400
Daltons en asociación estable con oxihidróxido férrico. Los
complejos de hierro-dextranos que se dan a conocer
dan lugar a un número reducido de casos de efectos secundarios
anafilácticos.
Se conocen otras preparaciones para el
tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro, tal como
compuestos de hierro y sucrosa y compuestos de hierro y gluconato.
Estos compuestos se enlazan al hierro con una fuerza menor,
provocando que la concentración de Fe^{3+} sea mayor, lo que
aumenta la toxicidad de los compuestos de hierro cuando se
administran parenteralmente y puede provocar alteraciones en la
digestión cuando se administran oralmen-
te.
te.
Se ha descrito el hecho de que entre la
población bantú la incidencia de anemia por deficiencia de hierro es
muy baja y, por el contrario, son frecuentes los casos de exceso de
hierro. El hierro proviene principalmente de la dieta, como
consecuencia de la preparación tradicional de gachas de maíz en
recipientes de hierro. Aunque no se ha encontrado ninguna prueba
directa de ello, se considera que el hierro se disuelve debido al
medio ácido del estómago, se mezcla con los azúcares procedentes del
almidón dietético hidrolizado y luego se suministra al intestino
delgado, donde el bolus, rico en azúcares y hierro, se neutraliza
para dar lugar a complejos de hidratos de carbono solubles del
hierro. Estos complejos de hierro y azúcar solubles son fácilmente
transportados y adsorbidos por el tracto intestinal, sin observarse
bloqueo mucosal. (Spiro y Saltman, Polynuclear complexes of Iron and
their biological Implications: Structure and bonding pp.
116-156).
A pesar del progreso mencionado anteriormente
con respecto a la preparación de productos de hierro, resulta
deseable proporcionar un compuesto de hierro utilizable para la
preparación de composiciones para el tratamiento o la profilaxis de
la anemia por deficiencia de hierro que no implique los problemas
inherentemente ligados a los dextranos.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar nuevas preparaciones de hierro para el tratamiento de
la anemia por deficiencia de hierro que satisfagan todos los
requisitos siguientes:
- -
- disponibilidad alta del hierro para su adsorción en el intestino sin provocar problemas digestivos al administrarse por vía oral;
- -
- que proporcionen el hierro en una forma fácil de adsorber en el intestino;
- -
- disponibilidad alta del hierro sin riesgo de toxicidad provocada por una concentración local elevada de Fe^{3+} al administrarse por vía parenteral;
- -
- no ligadas a reacciones anafilácticas;
- -
- con un alto contenido en hierro;
- -
- capaces de formar soluciones estables de dicha preparación de hierro que comprendan un elevado contenido en hierro, satisfaciendo dichas soluciones los requisitos básicos de las composiciones farmacéuticas, es decir que pueden esterilizarse, preferentemente mediante autoclave, y son estables durante su almacenamiento por un periodo prolongado a temperatura ambiente.
Sorprendentemente, los presentes inventores han
observado que los compuestos de hierro-dextrina
según la invención satisfacen todos los requisitos anteriores.
Según la presente invención, se da a conocer un
compuesto de hierro (III) y dextrina.
El compuesto de dextrina se prepara por
hidrólisis de almidón. Las dextrinas son sacáridos compuestos por
unidades de glucosa unidas principalmente por enlaces
\alpha-1,4-glucosídicos.
Habitualmente, las dextrinas se preparan por
despolimerización de almidón utilizando medios de despolimerización
conocidos, tales como ácidos, bases o enzimas. En función de su
origen, el almidón contiene también algunos enlaces
\alpha-1,6-glucosídicos dispuestos
en puntos de ramificación de una cadena de poliglucosa. En
consecuencia, las dextrinas pueden contener asimismo una pequeña
fracción similar de enlaces
\alpha-1,6-glucosídicos. Ajustando
las condiciones de la despolimerización del almidón es posible
favorecer la ruptura de los enlaces
\alpha-1,4-glucosídicos o de los
enlaces \alpha-1,6-glucosídicos,
de tal modo que la relación entre estos tipos de enlace sea distinta
en el almidón original y en las dextrinas preparadas.
Una de las propiedades características del
almidón y la dextrina es su propiedad de gelificación. A diferencia
de los dextranos, el almidón y las dextrinas superiores gelifican
incluso a concentraciones pequeñas, lo que dificulta su manejo.
Las propiedades de gelificación del almidón y
las dextrinas pueden reducirse disminuyendo el peso molecular por
hidrólisis. Sin embargo, dicha hidrólisis no puede ser excesiva,
dado que se conoce el hecho de que los azúcares y las dextrinas
pequeñas pueden provocar problemas de toxicidad al combinarse con
hierro en un complejo de asociación.
Se prefiere que el almidón se hidrolice hasta
que no forme complejos de color intenso con yodo. Las soluciones de
almidón hidrolizado hasta este punto comprenden cantidades elevadas
de dextrinas dentro del intervalo de tamaño molecular deseado, y
presentan una viscosidad suficientemente baja para permitir que el
manejo de las soluciones sea fácil y preciso.
Según la invención, la reducción del peso
molecular del almidón se realiza preferentemente como hidrólisis
ácida utilizando un ácido mineral fuerte tal como ácido sulfúrico,
ácido fosfórico o ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico es un
ácido preferido para la hidrólisis del almidón.
Además, los inventores han observado que resulta
deseable purificar las dextrinas hasta obtener una distribución
estrecha de pesos moleculares para obtener complejos de
hierro-dextrina más uniformes.
En consecuencia, una característica importante
de la invención consiste en que la dextrina se hidroliza hasta un
peso molecular adecuadamente bajo y se fracciona hasta obtener un
intervalo estrecho de pesos moleculares, evitándose las dextrinas de
peso molecular alto y los sacáridos de peso molecular bajo.
El peso molecular promedio en peso (Pm) de las
dextrinas que deben combinarse con hierro según la invención debe
ser inferior a 3.000 Daltons y el peso molecular promedio en número
(Mn) debe ser mayor de 400 Daltons.
Como el peso molecular de la dextrina debe estar
dentro de un intervalo estrecho, otra característica importante de
la invención consiste en que la fracción del 10% de las dextrinas
con mayor peso molecular presenta un peso molecular promedio en peso
inferior a 4.500 Daltons, y que el 90% de las dextrinas tienen pesos
moleculares inferiores a 3.000 Daltons. También es importante que la
fracción del 10% con menor peso molecular tenga un peso molecular
promedio en peso de 340 Daltons o superior.
En una forma de realización preferida, la
fracción de 10% de las dextrinas con mayor peso molecular presenta
un peso molecular promedio inferior a 4.000 Daltons, el 90% de las
dextrinas tienen pesos moleculares inferiores a 3.000 Daltons y la
fracción del 10% con menor peso molecular tiene un peso molecular
promedio en peso inferior a 800 Daltons o superior.
Sorprendentemente, los presentes inventores han
descubierto que una fracción de dextrina de este tipo presenta una
viscosidad suficientemente baja para permitir un manejo fácil y
fiable de las soluciones de dextrina y, además, que una fracción de
dextrina de este tipo proporciona complejos de asociación con hierro
de un tamaño muy uniforme.
En principio, el fraccionamiento puede llevarse
a cabo utilizando procedimientos conocidos de fraccionamiento de
oligosacáridos que sean adecuados para el fraccionamiento hasta
obtener un intervalo estrecho de pesos moleculares. Estos
procedimientos incluyen purificación cromatográfica, métodos
cromatográficos iónicos y purificaciones que utilizan tecnología de
separación por membrana, siendo preferida la purificación por
procedimientos de membrana. Es particularmente preferida la
utilización de un procedimiento de membrana que utilice una membrana
con una zona de exclusión comprendida entre 340 y 800 Daltons para
eliminar los sacáridos de bajo peso molecular.
A diferencia del fraccionamiento que utiliza
procedimientos de membrana, la técnica de fraccionamiento
tradicionalmente utilizada y basada en precipitaciones no es una
técnica de fraccionamiento adecuada para la presente invención,
presumiblemente porque la fracción de dextrina obtenida no será lo
suficientemente estrecha. En consecuencia, los compuestos de
hierro-dextrina preparados utilizando una dextrina
fraccionada por precipitación tradicional no presentarán las
propiedades beneficiosas de los compuestos de
hierro-dextrina según la presente invención.
Antes de combinarse con el hierro, se elimina la
capacidad reductora de las dextrinas. Esto puede realizarse por
hidrogenación de los grupos aldehído terminales de las dextrinas
para dar alcoholes. Esta reducción puede llevarse a cabo utilizando
procedimientos bien conocidos. Resulta preferida la hidrogenación
utilizando borohidruro sódico.
Tras la hidrogenación, la capacidad reductora de
las dextrinas debe ser inferior al 3,0%, determinada utilizando un
procedimiento de oxidación de cúprico.
La dextrina purificada e hidrogenada como
solución acuosa se combina, por lo menos, con una sal férrica
soluble en agua; se añade base a la solución resultante a efectos de
formar hidróxido férrico, y la mezcla resultante se calienta a
efectos de transformar el hidróxido férrico en oxihidróxido férrico
como compuesto de asociación con la dextrina.
Un ejemplo preferido de sal férrica soluble en
agua es el cloruro férrico.
Una forma de realización preferida del
procedimiento comprende las etapas siguientes:
- (i)
- preparar una solución acuosa que comprende la dextrina hidrogenada purificada y, por lo menos, una sal férrica soluble en agua;
- (ii)
- ajustar el pH de dicha solución acuosa a un valor superior a 7 por adición de una base;
- (iii)
- calentar la mezcla a una temperatura superior a 85ºC hasta que se convierte en una solución coloidal negra o marrón oscuro que puede filtrarse a través de un filtro de 0,45 \mum; y
- (iv)
- purificación y estabilización adicionales utilizando filtración, calentamiento y procedimientos de membrana y adición de uno o más estabilizantes, opcionalmente secando la solución para obtener el compuesto de hierro-dextrina deseado en forma de polvo estable.
Es aún más preferido que el pH de la solución
acuosa, en la etapa (ii), se ajuste a un valor superior a 8,5 por
adición de una base.
La estabilización tiene lugar adecuadamente por
adición de una sal de un hidroxiácido orgánico, preferentemente un
citrato.
En un aspecto preferido, la invención se refiere
a un compuesto de hierro-dextrina constituido por un
polvo soluble en agua que comprende hasta un 50% (p/p) de hierro.
Preferentemente, el contenido en hierro del polvo está comprendido
entre un 10 y un 50% (p/p), más preferentemente entre un 20 y un 45%
(p/p) y aún más preferentemente entre un 30 y un 42% (p/p).
De esta manera, la presente invención se refiere
a compuestos de hierro-dextrina con una frecuencia
extremadamente baja de efectos secundarios no deseados y con una
estabilidad satisfactoria, incluso durante la esterilización y el
almacenamiento en forma de soluciones acuosas, pudiéndose utilizar
dicho compuesto de hierro-dextrina como componente
en una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento
de la deficiencia de hierro en sujetos humanos o animales por
administración parenteral u oral, caracterizándose el compuesto de
hierro-dextrina porque comprende dextrina
hidrogenada con un peso molecular promedio en peso (Pm) inferior a
3.000 Daltons, preferentemente de aproximadamente 1.000 Daltons, y
un peso molecular promedio en número (Mn) igual o mayor a 400
Daltons, en asociación estable con oxihidróxido férrico.
Alternativamente, se omite la operación de
secado y se produce un líquido de inyección a partir de la solución
purificada sin un secado intermedio de la misma.
En otra forma de realización preferida, la
hidrogenación de la dextrina se lleva a cabo mediante borohidruro
sódico en solución acuosa.
Sorprendentemente, los presentes inventores han
descubierto que el compuesto de hierro-dextrina
según la invención presenta ventajas significativas en comparación
con los compuestos de hierro-dextrina previamente
conoci-
dos.
dos.
En primer lugar, la utilización del
procedimiento según la invención hace posible la preparación de un
compuesto de hierro-dextrina con un contenido en
hierro muy elevado, calculado como la relación entre el hierro y el
complejo de hierro-dextrina total.
En segundo lugar, los compuestos de
hierro-dextrina según la invención son muy solubles
en agua, lo que hace posible la preparación de soluciones acuosas de
los compuestos de hierro-dextrina según la invención
que contienen una cantidad de hierro muy elevada. Estas soluciones
son estables y no se deterioran durante el almacenamiento, por
ejemplo por gelificación o precipitación.
Además, una solución de los compuestos de
hierro-dextrina según la invención pueden
esterilizarse mediante autoclave sin provocar cambios físicos
importantes en las soluciones. De este modo, las soluciones pueden
tratarse en autoclave sin cambios significativos en los pesos
moleculares de los complejos o en la viscosidad de la solución.
En consecuencia, los compuestos de
hierro-dextrina según la invención proporcionan la
posibilidad de preparar composiciones farmacéuticas que comprenden
cantidades muy elevadas de hierro por unidad de masa y que
satisfacen todos los requisitos propios de las composiciones
farmacéuticas, tal como que puedan tratarse en autoclave y sean
estables durante un prolongado periodo de tiempo a temperatura
ambiente.
Por ejemplo, pueden prepararse según la
invención líquidos de inyección que comprenden un 20% de hierro.
Estos líquidos de inyección, que comprenden un elevado contenido en
hierro, presentan la ventaja de que se requiere inyectar una
cantidad más pequeña del líquido en el sujeto tratado, lo que
evidentemente constituye una ventaja tanto para dicho sujeto tratado
como para la persona que lleva a cabo el tratamiento.
De esta manera, en otro aspecto, la invención
proporciona soluciones acuosas que comprenden el compuesto de
hierro-dextrina según la invención, siendo el
contenido en hierro de hasta el 35%. Preferentemente, el contenido
en hierro está comprendido entre un 1 y un 35%, más preferentemente
entre un 5 y un 35%, aún más preferentemente entre un 5 y un 30% y
de más preferentemente entre un 10 y un 25%. También son formas de
realización preferidas según la invención soluciones acuosas que
comprenden 1, 2, 5, 10, 20, 25 ó 30% de hierro.
Las soluciones acuosas pueden conservarse
utilizando cualquier técnica de conservación aceptada, tal como
tratamiento en autoclave, filtración a través de un filtro de
0,2-0,5 micrones bajo condiciones estériles o
adición de un agente conservante. Como ejemplo de agente conservante
puede mencionarse el fenol al 0,5%.
El tratamiento en autoclave es un procedimiento
preferido para conservar las soluciones acuosas según la invención.
Es particularmente preferido el tratamiento en autoclave a una
temperatura comprendida entre 121 y 135ºC durante un periodo
comprendido entre 5 y 40 minutos. Si el pH de las soluciones acuosas
es inferior a 7,5, resulta preferido tratar en autoclave la solución
durante un periodo inferior a 40 minutos.
En una forma de realización preferida, dichas
soluciones acuosas son composiciones farmacéuticas.
El término "composiciones farmacéuticas"
debe entenderse en sentido amplio en la presente memoria,
comprendiendo composiciones para el tratamiento o la prevención de
la anemia por deficiencia de hierro en un individuo humano o un
animal, tal como un animal doméstico.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de hierro-dextrina según la invención
pueden prepararse utilizando procedimientos bien conocidos por el
experto en la materia.
En una forma de realización, se preparan
líquidos de inyección preparando una solución acuosa
hierro-dextrina según la invención, diluyéndola en
un disolvente adecuado si se desea, ajustando su pH, esterilizándola
por filtración y transfiriéndola a ampollas o viales esterilizados
previamente.
En otra forma de realización, se preparan
líquidos de inyección preparando una solución acuosa de
hierro-dextrina según la invención, diluyéndola en
un disolvente adecuado si se desea, ajustando su pH, transfiriéndola
a ampollas o viales previamente esterilizados y, a continuación,
esterilizando mediante autoclave las ampollas o los viales
llenos.
llenos.
Una forma de realización preferida de la
invención proporciona un líquido de inyección destinado a su
administración a un humano, que comprende entre 1 y 20% de hierro
por unidad de masa del líquido de inyección.
Otra forma de realización preferida de la
invención proporciona un líquido de inyección destinado a su
administración a un animal, que comprende entre 10 y 30% de hierro
por unidad de masa del líquido de inyección.
Las preparaciones para uso oral pueden
producirse utilizando procedimientos bien conocidos por el experto
en la materia. Como ejemplos de preparaciones para uso oral pueden
mencionarse comprimidos, cápsulas, jarabes, pastas y mezclas.
Las preparaciones farmacéuticas que comprenden
el compuesto de hierro y dextrina según la invención pueden
formularse con agentes nutricionales o farmacéuticos útiles
adicionales, tal como vitaminas, preferentemente vitaminas solubles
en agua, micronutrientes, tal como metales traza, por ejemplo
cobalto, cobre, zinc o selenio, o antibióticos tal como tilosina.
Pueden también emulsionarse vitaminas insolubles en agua, utilizando
un emulsionante adecuado, en una solución acuosa que contiene el
compuesto de hierro-dextrina según la invención.
El experto en la materia valorará la ventaja que
supone el hecho de que, a diferencia de los dextranos, no existan
problemas anafilácticos asociados a las dextrinas. Esto tiene como
consecuencia que, incluso si la eliminación de las moléculas de peso
molecular elevado es menos eficaz de lo esperado, los riesgos de
inducción de reacciones adversas en los destinatarios se minimizan
porque las dextrinas son seguras en todos los pesos moleculares y no
son propensas a inducir reacciones anafilácticas.
Sorprendentemente, las
hierro-dextrinas según la invención pueden enlazar
una cantidad igual o superior de hierro por unidad de peso de
hidrato de carbono siendo más solubles en comparación con las
hierro-dextrinas según la técnica anterior. Además,
las dextrinas contienen grupos de alcohol primario situados en la
posición 6 de los grupos de azúcar, pudiéndose eliminar los protones
de los grupos de alcohol primario en condiciones básicas. Sin
pretender estar limitado por ninguna teoría, se asume que las
propiedades de enlace de dichos grupos de alcohol primario son
responsables de que las dextrinas se enlacen al hierro de un modo
diferente que los dextranos.
En comparación con los compuestos de
hierro-dextrina conocidos anteriormente, los
compuestos de hierro-dextrina según la invención son
más solubles y presentan una tendencia menor a gelificarse durante
la preparación y el almacenamiento.
Cuando el compuesto de
hierro-dextrina según la invención se administra
oralmente en una dosis farmacéuticamente eficaz, se alcanza una
disponibilidad satisfactoria de hierro para su asimilación en los
intestinos sin ningún efecto adverso sobre la digestión.
A continuación se ilustra la invención con mayor
detalle mediante los ejemplos no limitativos siguientes.
Se hidrolizó una gelatina formadora de dextrina
de Pm > 3.000 a pH 1,5 y a una temperatura de 95ºC. La reacción
se controló tomando muestras y analizándolas cromatográficamente por
cromatografía de permeación en gel.
Cuando el peso molecular de las dextrinas había
alcanzado un valor deseable, es decir un peso molecular promedio en
peso inferior a 3.000 Da, se finalizó la hidrólisis por
refrigeración y neutralización.
Mediante la hidrólisis, se formaron dextrinas de
peso molecular bajo y glucosa.
La solución de dextrina refrigerada y
neutralizada se sometió a procedimientos de purificación de membrana
con una zona de exclusión comprendida entre 340 y 800 Daltons para
eliminar la glucosa y las dextrinas menores formadas durante la
hidrólisis, determinándose a continuación el contenido en dextrinas
utilizando un refractómetro y determinándose los azúcares reductores
utilizando oxidación de cúprico.
La capacidad reductora (CR) se disminuyó por
tratamiento con borohidruro sódico. Tras el tratamiento con
borohidruro sódico, la capacidad reductora era menor de 3,0%.
A continuación la solución se neutralizó a pH
< 7,0 y posteriormente se desionizó. El peso molecular promedio y
la distribución de pesos moleculares se determinaron
cromatográficamente utilizando dextranos como estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron A kg de solución de dextrina
preparada tal como se ha descrito anteriormente con B kg de
FeCl_{3}\cdot6H_{2}O en solución acuosa. A la mezcla agitada
se añadieron C kg de Na_{2}CO_{3} como solución acuosa saturada
y, a continuación, se elevó el pH a 10,0 utilizando NaOH acuoso
concentrado (27% p/v) (aproximadamente 25 l).
La mezcla obtenida de este modo se calentó por
encima de los 85ºC hasta que se convirtió en una solución coloidal
negra o marrón oscuro que pudo filtrarse a través de un filtro de
0,45 \mum y posteriormente refrigerarse. Tras la refrigeración, la
solución se ajustó a pH 5,8 utilizando ácido clorhídrico concentrado
(aproximadamente 2 a 5 l). La solución se purificó utilizando
procedimientos de membrana hasta que el contenido en cloruro de la
solución fue inferior a 0,15%, calculado sobre la base de una
solución con un contenido en hierro del 5% p/v.
Si el contenido en cloruro de la solución era
menor del deseado, se añadió cloruro sódico, se ajustó el valor de
pH a 5,6 utilizando ácido clorhídrico o hidróxido sódico y la
solución se filtró a través de un filtro de membrana de
0,45 \mum.
0,45 \mum.
Finalmente, la solución se secó por
pulverización a efectos para formar un polvo de
hierro-dextrina.
Para los valores de A, B y C consultar la tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron A kg de solución de dextrina
preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 1 con B kg de
FeCl_{3}\cdot6H_{2}O en solución acuosa. A la mezcla agitada
se añadieron C kg de Na_{2}CO_{3} como solución acuosa saturada
y, a continuación, se elevó el pH a 10,0 utilizando NaOH acuoso
concentrado (27% p/v) (aproximadamente
25 l).
25 l).
La mezcla obtenida de este modo se calentó por
encima de los 85ºC hasta que se convirtió en una solución coloidal
negra o marrón oscuro que pudo filtrarse a través de un filtro de
0,45 \mum y posteriormente refrigerarse. Tras la refrigeración, la
solución se ajustó a pH 5,8 utilizando ácido clorhídrico concentrado
(aproximadamente 2 a 5 l). La solución se purificó utilizando
procedimientos de membrana hasta que el contenido en cloruro de la
solución fue menor de 0,15%, calculado sobre la base de una solución
con un contenido en hierro del 5% p/v.
Se añadió ácido cítrico en una cantidad de D kg
y se ajustó el pH por encima de 8,0 utilizando hidróxido de sodio, y
se estabilizó la solución aumentando la temperatura por encima de
100ºC durante 60 minutos.
Posteriormente, se ajustó el valor de pH a 5,6
utilizando ácido clorhídrico. En caso de que el contenido en cloruro
de la solución fuera inferior al deseado, se ajustó utilizando
cloruro sódico.
A continuación, la solución se filtró a través
de un filtro de membrana de 0,45 \mum y se secó por pulverización
para formar un polvo de hierro-dextrina.
| Lote | A kg | Pm Da | Mn Da | RC % | B kg | C Kg | D kg |
| TS 423 | 207 | 1500 | 860 | 2,8 | 150 | 80 | 0 |
| TS 424 | 207 | 1500 | 860 | 2,8 | 150 | 80 | 3,6 |
| TS 425 | 138 | 1500 | 860 | 2,8 | 150 | 80 | 3,6 |
| Lote | A kg | Pm Da | Mn Da | RC % | B kg | C Kg | D kg |
| TS 426 | 120 | 2150 | 910 | 2,6 | 150 | 80 | 3,6 |
| TS 427 | 120 | 2150 | 910 | 2,6 | 150 | 80 | .0 |
| TS 501 | 105 | 1544 | 840 | 2,6 | 150 | 80 | 3,6 |
Se analizó la composición química de las
preparaciones de hierro-dextrina. Los resultados se
indican en la tabla II a continuación.
Además, se midió el peso molecular de los
complejos formados utilizando cromatografía de permeación en gel. No
se detectó hierro libre en las soluciones que comprendían los
complejos.
| Lote | Contenido en hierro % | Contenido en dextrina % | Mp |
| TS 423 | 24,7 | 56,8 | 465.000 |
| TS 424 | 23,1 | 50,2 | 313.000 |
| TS 425 | 28,6 | 40,0 | 270.000 |
| TS 426 | 36,9 | 37,6 | 282.000 |
| TS 427 | 33,3 | 37,6 | 240.000 |
| TS 501 | 35,1 | N.A. | 284.000 |
| N.A. = no analizado |
Las preparaciones expuestas en la tabla I,
preparadas como solución acuosa con un contenido en Fe (III) del 2%,
se pudieron tratar en autoclave a 120ºC sin efectos adversos.
Además, las preparaciones finales, preparadas
como soluciones acuosas, superaron el ensayo de toxicidad anormal
llevado a cabo según USP 24.
Las hierro-dextrinas indicadas
en la tabla III se prepararon utilizando el procedimiento general
siguiente
Se mezclaron A kg de solución de dextrina (lote
T02013-1) con una capacidad reductora (CR) del 1,05%
y preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 1 con B kg de
FeCl_{3}\cdot6H_{2}O en solución acuosa. A la mezcla agitada
se añadieron C_{a} kg de Na_{2}CO_{3} como solución acuosa
saturada y, a continuación, se elevó el pH a 10 añadiendo C_{b}
litros de NaOH concentrado (27% p/v).
La mezcla obtenida de esta manera se calentó por
encima de los 85ºC hasta que se convirtió en una solución coloidal
negra o marrón oscuro que pudo filtrarse a través de un filtro de
0,45 \mum. Tras la refrigeración, la solución se ajustó a un pH de
aproximadamente 6,0 (5,0-7,0) utilizando ácido
clorhídrico concentrado. La solución se purificó utilizando
separación de membrana hasta que el contenido en cloruro de la
solución fue inferior a 0,15%, calculado sobre la base de una
solución con un contenido en hierro del 5% p/v.
Se añadió ácido cítrico en una cantidad de D kg
y se ajustó el pH por encima de 8,0 utilizando hidróxido de sodio, y
se estabilizó la solución aumentando la temperatura por encima de
100ºC durante 60 minutos.
Posteriormente, se ajustó el pH a un valor de
aproximadamente 7,5 (6,0-9,0) utilizando ácido
clorhídrico. En caso de que el contenido en cloruro de la solución
fuera inferior al deseado, se ajustó utilizando cloruro sódico.
A continuación, la solución se filtró a través
de un filtro de 0,45 \mum y se secó por pulverización para formar
un polvo de hierro y dextrina.
\vskip1.000000\baselineskip
| Lote | A kg | Pm Da | Mn Da | RC % | B kg | C_{a} kg | C_{b} l | D Kg |
| TZ 122 | 105 | 1250 | 860 | 1,05 | 300 | 173 | 45 | 7,2 |
| TZ 121 | 105 | 1250 | 860 | 1,05 | 250 | 144 | 45 | 6,0 |
| TZ 118 | 105 | 1250 | 860 | 1,05 | 200 | 116 | 25 | 4,8 |
| TZ 120 | 105 | 1250 | 860 | 1,05 | 150 | 87 | 20 | 3,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon compuestos de hierro y dextrina
similares utilizando las mismas cantidades de ingredientes pero sin
ácido cítrico (datos no mostrados).
Se analizó la composición química de las
preparaciones de hierro-dextrina del ejemplo 6. Los
resultados se muestran en la tabla IV a continuación.
Además, se midió el peso molecular de los
complejos formados utilizando cromatografía de permeación en gel. No
se detectó hierro libre en las soluciones que comprendían los
complejos.
\vskip1.000000\baselineskip
| Lote | Contenido en hierro % | Contenido en dextrina % |
| TZ 122 | 40,0 | 23,3 |
| TZ 121 | 38,6 | 27,2 |
| TZ 118 | 35,8 | 29,7 |
| TZ 120 | 31,6 | 38,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron los compuestos de
hierro-dextrina preparados en el ejemplo 6 para la
preparación de soluciones acuosas que contenían 100 mg de
hierro(III)/ml (10%) y 200 mg de hierro(III)/ml (20%).
A continuación se analizaron las soluciones antes del tratamiento en
autoclave a 121ºC y tras 20 minutos y 40 minutos sometidas a dicho
tratamiento. No se observan modificaciones en las soluciones de
hierro-dextrina tras el tratamiento en autoclave.
Los resultados se muestran en las tablas V a VII a continuación.
| Lote | Antes de autoclave | Tras 20 min de autoclave | Tras 40 min de autoclave |
| TZ 122 | 2,42 | 2,32 | 2,63 |
| TZ 121 | 2,61 | 2,38 | 2,65 |
| TZ 118 | 2,77 | 2,82 | 2,70 |
| TZ 120 | 3,51 | 3,21 | 3,36 |
| Lote | Antes de autoclave | Tras 20 min de autoclave | Tras 40 min de autoclave |
| TZ 122 | 229.000 | 224.000 | 234.000 |
| TZ 121 | 206.000 | 207.000 | 215.000 |
| TZ 118 | 206.000 | 209.000 | 208.000 |
| TZ 120 | 184.000 | 188.000 | 191.000 |
| Lote | Antes de autoclave | Tras 20 min de autoclave | Tras 40 min de autoclave |
| TZ 122 | 9,62 | 9,37 | 10,98 |
| TZ 121 | 10,9 | 10,7 | 11,0 |
| TZ 118 | 12,61 | 13, 2 | 13,2 |
| TZ 120 | 23,3 | 22,8 | 22,4 |
| Lote | Antes de autoclave | Tras 20 min de autoclave | Tras 40 min de autoclave |
| TZ 122 | 227.000 | 229.000 | 219.000 |
| TZ 121 | 208.000 | 213.000 | 239.000 |
| TZ 118 | 206.000 | 213.000 | 217.000 |
| TZ 120 | 185.000 | 194.000 | 194.000 |
Además, las preparaciones superaron el ensayo de
toxicidad anormal llevado a cabo según USP 24.
Claims (26)
1. Compuesto de hierro-dextrina
constituido por dextrina hidrogenada en asociación estable con
oxihidróxido férrico, caracterizado porque dicha dextrina
hidrogenada presenta un peso molecular promedio en peso (Pm) igual o
inferior a 3.000 Daltons y un peso molecular promedio en número
superior o igual a 400 Daltons, en el que la fracción de 10% de
dicha dextrina hidrogenada que presenta el mayor peso molecular
presenta un peso molecular promedio en peso inferior a 4.500
Daltons, y porque 90% de las dextrinas presenta un peso molecular
inferior a 3.500 Daltons, y en el que la fracción de 10% de dicha
dextrina hidrogenada que presenta el menor peso molecular presenta
un peso molecular promedio en peso de 340 Daltons o superior.
2. Compuesto de hierro-dextrina
según la reivindicación 1, en el que dicha dextrina presenta un Pm
de aproximadamente 1.000 Daltons.
3. Compuesto de hierro-dextrina
según la reivindicación 1, que es un polvo con un contenido en
hierro en el intervalo comprendido entre 10 y 45% (p/p).
4. Solución acuosa de un compuesto de
hierro-dextrina según la reivindicación 1, en el que
el contenido en hierro está en el intervalo comprendido entre 1 y
30% (peso/volumen).
5. Solución acuosa de un compuesto de
hierro-dextrina según la reivindicación 4, en el que
el contenido en hierro está en el intervalo comprendido entre 5 y
25% (peso/volumen).
6. Procedimiento para la preparación del
compuesto de hierro-dextrina según la reivindicación
1, que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- hidrolizar almidón o dextrina con el fin de reducir su peso molecular hasta que el almidón o la dextrina hidrolizado(a) no forma complejos de color intenso con yodo,
- (b)
- hidrogenar la dextrina hidrolizada resultante para convertir los grupos funcionales aldehído en grupos alcohol,
- (c)
- fraccionar la mezcla hidrolizada hidrogenada según el tamaño, de manera que la fracción purificada presenta un peso molecular promedio en peso igual o inferior a 3.000 Daltons y un peso molecular promedio en número igual o superior a 400 Daltons, en el que la fracción de 10% de dicha dextrina hidrogenada que presenta el mayor peso molecular presenta un peso molecular promedio en peso inferior a 4.500 Daltons, y que 90% de las dextrinas presentan un peso molecular inferior a 3.500 Daltons, y en el que la fracción de 10% de dicha dextrina hidrogenada que presenta el menor peso molecular presenta un peso molecular promedio en peso inferior a 340 Daltons o superior
- (d)
- combinar la dextrina hidrogenada fraccionada resultante como solución acuosa con por lo menos una sal férrica soluble en agua,
- (e)
- añadir base a la solución acuosa resultante para ajustar el valor de pH de la solución a un valor superior a 7,0, con el fin de formar hidróxido férrico, y
- (f)
- calentar la solución básica resultante para transformar el hidróxido férrico en oxihidróxido férrico en asociación con dicha dextrina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el fraccionamiento de la etapa (c) se lleva a cabo
utilizando procedimientos de membrana.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
en el que, en la etapa (e), la solución resultante se ajusta a un pH
superior a 8,5 utilizando dicha base, y en el que, en la etapa (f),
el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura superior a 85ºC
hasta que la solución se convierte en una solución coloidal negra o
marrón oscuro que se filtra a continuación a través de una membrana
de 0,45 \mum; y se añade posteriormente un estabilizante y,
opcionalmente, se seca la solución para obtener un polvo
estable.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el estabilizante es una sal de un hidroxiácido orgánico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el estabilizante es una sal de citrato.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 7, en el que dicha hidrogenación de la etapa
(b) se lleva a cabo utilizando borohidruro sódico en solución
acuosa.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 11, en el que la, por lo menos una sal férrica
soluble en agua es cloruro férrico.
13. Composición farmacéutica para el tratamiento
o la profilaxis de la anemia por deficiencia de hierro en un sujeto
humano o animal, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz
del compuesto de hierro-dextrina según la
reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se prepara
para administración parenteral u oral.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que la composición se formula como
comprimidos, cápsulas, pasta, granulado, solución, mezcla o líquido
de inyección.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que la composición es una solución acuosa
para administración parenteral con un contenido en hierro de hasta
20% p/v.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que la composición está destinada a su
administración a un ser humano y comprende 1-20% en
hierro.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que la composición comprende
2-10% en hierro.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17, en la que la composición comprende 2, 5 ó 10% en
hierro.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que la composición está destinada a su
administración a un animal y comprende 1-30% en
hierro.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 19, en la que la composición comprende
10-20% en hierro.
21. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 13-20, que comprende además uno
o más agentes nutricionales o farmacéuticos útiles.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 21, en la que los agentes nutricionales o
farmacéuticos útiles se seleccionan de entre vitaminas, cobre,
cobalto, zinc o selenio.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 21, en la que se emulsionan vitaminas insolubles en
agua utilizando un emulsionante.
24. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 13, que comprende
la disolución o dispersión del compuesto de
hierro-dextrina en un líquido acuoso.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que la solución o dispersión resultante se esteriliza por
filtración y, a continuación, se introduce en ampollas o viales
previamente esterilizados.
26. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que la solución o dispersión resultante se introduce a ampollas o
viales y, a continuación, se tratan las ampollas o los viales
rellenadas(os) en un autoclave.
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