JPS6039681B2 - デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体及び該複合体を含有する非経口用鉄剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鉄欠乏性貧血の治療に有用な鉄緒化合物に関し
、されに詳しくは、非経口投与可能なデキストリン・ヒ
ドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体及びその製造法
に関する。

鉄欠乏性貧血症の治療法は主として経口による鉄剤の投
与に依存しているが、大量の鉄の投与を必要とする場合
、経口投与された鉄が適正に吸収されない場合、副作用
等のため患者が鉄の経口投与に耐えられない場合、慢性
持続性出血による鉄喪失が鉄吸収より高く貯蔵鉄の喪失
が見られる場合等においては経口投与に代えて非経口に
よる鉄剤の投与が行われる。

鉄を経口投与する場合、腸管からの吸収速度は遊離鉄濃
度に依存するため鉄が遊離する方が治療効果が高くなる
結果、高濃度で遊離鉄として存在しうる第一鉄が多く用
いられている。

これに対し非経口用鉄剤の場合、遊離鉄はその分量によ
っては投与された生体を極めて危険な状態におとしいれ
ることが知られているため、遊離鉄の割合が少ない鉄剤
の製造に努力が払われており、又、非経口鉄剤において
は、その分子量が適度に高く尿中への排他が少ないこと
、鉄濃度が高いこと、体液と等張の注射液を得やすいこ
と、中性付近において溶液時安定であること及び溶液状
態での貯蔵安定性が高いことなどが要求され、経口用鉄
剤とは根本的に異なる議題を有し、製品の安全性および
安定性を保つため比較にならぬ程高度の製造技術が要求
される。

第二鉄塩とモノ又はオリゴサッカリドおよびヒドロキシ
カルボン酸類からなる複合体が鉄欠乏性貧血症の治療に
有効であることを開示した技術はいくつかある。

例えば、持公昭４０一７２９６号、同４０−１７７８２
号‘こは第二鉄塩、ヘキシトール及び１〜３塩基性ヒド
ロキシカルボン酸を分散液安定剤の存在下で反応せしめ
鉄調合物を得る方法が示されている。しかしながら、こ
の方法においては１５〜１錠重量％の比較的低い鉄含量
の調合物しか得られず、又急性毒性もハツカネズミに静
注した場合、ＬＤ５。３５のｐ／ｋ９という高い毒性を
示す欠点を有す又、持公昭４６−３１９６号には水酸化
第二鉄モルと、ソルビット約１．５モル、グルコン酸約
０．４モル、平均分子量５００〜１２００のデキストリ
ン、デキストラン、水素化デキストリン又は水素化デキ
ストラン０．５モル（グルコースとして）からなる錆化
合物形成剤の２モルとを反応させ鉄調合物を得る方法が
示されてる。

この方法においても、得られた鉄調合物の鉄含量は２１
〜２亀重量％に過ぎず、又、人体に投与した場合投与鉄
量の１０％が尿中に排池され、マウスにおけるＬＤ５ｏ
も筋肉内注射３８０の９／ｋｇと比較的高い毒性を示す
など改善されるべき欠点を有する。これらサッカリド・
ヒドロキシカルボン酸・第二鉄複合体は上記の如き欠点
の他、分子量が比較的小さいため、血球、血管、筋肉等
を損傷するおそれがあり、その複合体溶液は血液及び体
液とかけ離れた高いｐＨにおいてのみ安定であるなど非
経口鉄剤として好ましくない点を有する。又、従来非経
口用鉄剤として用いられているデキストラン・第二鉄複
合体においてはデキストラン自体が高価であり、又、体
内での分解が極めて遅く、蓄積性を有しており、デキス
トラン・第二鉄複合体を非経口投与した場合、生体内の
紬絹内皮系への取込みが悪く、血中累積性が認められ、
抗原として作用し抗体を産生させ、又発癌・性を有する
との報告もあり非経口用鉄剤としては種々の欠点を有す
る。一方、デキストリン・第二鉄複合体においては、そ
の組成であるデキストリンは生体内に分解酵素が存在す
るのでデキストランに見られるような蓄積性はなく、有
害な免疫抗体も産生しない。

又分子量の大きいデキストリン・第二鉄複合体において
は腎臓で櫨遇されず尿中への９Ｅ池が少ないなど有利な
点が多い。しかしながらデキストリンは還元基を有し第
二鉄を第一鉄に還元して遊離の第一鉄イオンを生ぜしめ
やすい。又デキストリン・第二鉄複合体は水溶液状態に
おいては長期貯蔵安定性、熱安定性が充分でないなどの
欠点を有する。そこで本発明者らは高分子量のデキスト
リンを用いてこれら製剤の安定性の改善を試みたが、所
望の効果が得られず鉄含有率の低い治療効果の悪いもの
しか得られなかった。

逆に鉄含有率を高めることにより治療効果を高め、デキ
ストリンの還元基の影響を少なくし、遊離の第一鉄イオ
ンを生じにくいデキストリン・第二鉄複合体の製造も試
みたが、かかる複合体では保水性が減少し不安定なもの
しか得られなかった。本発明者らは適当な分子量を有す
るデキストリンとクエン酸、グルコン酸、酒石酸、リン
ゴ酸、コハク酸より選ばれたヒドロキシカルボン酸若し
くはそのアルカリ塩の少なくとも１種、好適にはクエン
酸ナトリウム若しくはクエン酸カリウムを、反応性を有
する第二鉄多核オール化体に好ましい比率で配位結合せ
しめることによって、かかる要求を満たす鉄複合体をつ
くることに成功し本発明を完成するに至った。

本発明は鉄含量４８〜５の重量％で、投与された鉄は尿
中にはほとんど排他されず実質的に遊離鉄を含ます、安
定性・安全性の極めて高い非経口鉄剤を提供する。

本発明によれば、第二鉄多核オール化体と、２Ｗ／Ｖ％
溶液を４℃で７日間放置するとき沈澱が生じず、ソモジ
ーネルソン法により測定される還元末端数により求めら
れる平均分子量が２５００〜１００００、好ましくは３
５００〜６０００のデキストリン（以下単にデキストリ
ンという）を鉄１モルに対し０．７５〜１．６０モル（
グルコース残基単位、以下同様）及びクエン酸、グルコ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸より選ばれたヒドロ
キシカルボン酸（以下単にヒドロキシカルボン酸という
）若し〈はそれらのアルカリ塩の少なくとも１種、好ま
しくはクエン酸又はそのナトリウム塩もしくはカリウム
塩を鉄１モルに対し０．０２〜０．２０モル、好ましく
は０．０５〜０．１６モルの範囲、及び炭酸ナトリウム
又は炭酸カリウムより選ばれる炭酸アルカリの少なくと
も１種を水と共に混合し、加熱縄梓可能な容器中におい
て、１００００〜１３００○、好ましくは１０２℃〜１
２０００の範囲で１〜５時間加熱櫨拝することによって
粗製デキストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核
複合体溶液を得る。

他方、上記第二鉄多核オール化体とデキストリン（鉄１
モルに対し０．７５〜１．６０モル）を炭酸アルカリの
存在下１００ｏｏ〜１３０００の温度範囲で、好ましく
は１０〆○〜１２０００の温度で１〜５時間加熱損拝し
、得られた反応溶液に水を加えて希釈し、該溶液を様過
し未反応物を除去する。

次いで渡液にメチルアルコール・エチルアルコール及び
インプロピルァルコールから選択された低級アルキルァ
ルコールの少なくとも１種を加え、デキストリン・第二
鉄多核複合体を沈澱させ、遠沈により分離する。好まし
くは上記操作を繰り返し行うことによってアルコール水
を含む精製デキストリン・第二鉄多核複合体を得ること
ができる。この工程で使用される低級アルキルアルコー
ルは少なくとも３帆／ｖ％以上の濃度が必要であるが、
アルコール濃度を不必要に高くすることは精製効率を低
くするので好ましくない。このようにして得られた精製
デキストリン・第二鉄多核複合体はアルコール水を含む
がこのまま、若しくはいったん乾燥させたのち、水と共
に加熱溶解させる。低級アルキルアルコール水を含む精
製デキストリン・第二鉄多核複合体を用いた場合、適当
な時間沸騰させて低級アルキルアルコール分を留去させ
ることが好ましい。得られたデキストリン・第二鉄多核
複合体溶液にヒドロキシカルボン酸若しくはそのアルカ
リ塩の少なくとも１種を鉄１モルに対し０．０２〜０．
２モル、好ましくは０．０５〜０．１６モルの範囲で加
え、１１０００〜１３０ｑＣでの温度で密閉容器中で１
〜５時間加熱燈梓することによって粗製デキストリン・
ヒドロキシカルポン酸・第二鉄多核複合体溶液を得る。
上記し・ずれかの方法によって得られた粗製デキストリ
ン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体溶液を猿
過し、メチルアルコール、エチルアルコール及びインプ
ロピルアルコールから選ばれた低級アルキルアルコール
の少なくとも１種を加えることによって該複合体を沈澱
せしめ、遠心分離し、所望によりこれを繰り返し、精製
デキストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二鉄多核複合
体を得る。

次いで低級アルキルアルコール水を含む該複合体を温風
又は減圧によって乾燥し、所望により粉砕することによ
り、用時非経口用鉄剤として調製することができる。本
精製工程は禾反応ヒドロキシカルボン酸アルカリ塩、遊
離鉄、低鉄含有量複合体及び低分子複合体部分の除去に
有効で本発明複合体の安定性、安全性の向上に役立つ。

本発明において使用される第二鉄多核オール化体は、例
えば、塩化第二鉄水溶液を冷時ないし常温においてよく
かきまぜながら過剰量の炭酸アルカリ水溶液をゆっくり
と滴加し、生成する懸濁物を蒸溜水または純水で洗族・
猿過なし、し遠心分離することによって比較的簡単に調
製される。

このようにして得られた第二鉄多綾オール化体において
は他の成分との配位結合を妨害し従って鉄含有率を低く
する原因となる電解質が可及的に除かれることが好まし
く、上記方法に従えば比較的簡単にかつ、イオン交換、
透析等を行うよりも経済的に有利にかかる条件を達成で
きる。又、本発明において使用されるヒドロキシカルボ
ン酸若しくはそのアルカリ塩並びにその使用量は重要な
意味を有する。

即ち、ヒドロキシカルボン酸若しくはそのアルカリ塩を
本発明複合体の構成成分とすることにより、目的物質に
負電荷を与え、溶液時の安定性がデキストリン・第二鉄
複合体に比べ飛躍的に向上する。特にクエン酸アルカリ
塩を鉄１モルに対し０．０２〜０．２０モル、好ましく
は０．０５〜０．１６モルの範囲の量で使用した場合最
も顕著な溶液時の安定性の向上が認められる。又ヒドロ
キシカルボン酸アルカリ塩の反応量が増加するにつれ得
られる複合体の分子量が低くなる傾向があり、従って該
複合体の分子量を調節する意義をも有してる。又、後記
の実験より明らかな如く、本発明複合体のデキストリン
量は複合体の溶液時安定性に大きく影響し、１般にデキ
ストリン量が増加し、原末鉄含量が低下する程遊離鉄の
量が増え、総じて安定性並びに安全性が低下するという
結果が得られている。一方においてデキストリン量を極
端に少なくすることは複合体の保水性が低下し溶液時の
安定性も低下するので好ましくない。

そこで本発明においては、デキストリン量は必要かつ最
小限にとどめ、高鉄含量の複合体とし、複合体の親水性
低下をおぎなうためにヒドロキシカルボン酸を使用する
ことを特徴としている。従って本発明複合体の溶液時安
定性を低下させることなく且つ適度に高い分子量の複合
体が得られる程度の範囲のデキストリンを含んでいるこ
とが好ましく、本発明の方法において鉄１モルに対し０
．７５〜１．６モル（グルコース単位）のデキストリン
を使用することによってかかる条件を満足する複合体が
得られる。このようにして得られたデキストリン・ヒド
ロキシカルボン酸・第二鉄多核複合体は濃褐色無臭の無
定形粉末で、冷水には除々に溶け熱水には溶けやすく、
一旦溶解すると冷却しても析出しない安定な溶液となる
。またこの溶液は中性付近において充分安定である。エ
タノール・メタノール・アセトン・エーテル等の有機溶
媒にはほとんど溶けない。又本複合体は負電荷を有し、
浸透圧から測定した数平均分子量は約ｌｔ万の分子量分
布を有する高分子複合体である。本発明によって製造さ
れた鉄複合体は下記の特徴を有する。

１ 鉄含有率が高いため製剤上、貯蔵上極めて有利であ
る。

２ 静脈中に投与された場合、すみやかに骨髄、肝臓、
脇臓等の内皮系細胞に取り込まれ、デキストラン第二鉄
の如き血中累積性を示さない。

３ 本複合体の水溶液は中性付近にて安定であり、従っ
て生体組織に損傷を与える心配はない。

４ 本複合体を構成している鉄成分以外はすべて代謝性
物質であるデキストリンとヒドロキシカルボン酸である
ため、投与時に蓄積性はなく、その他重篤な副作用は見
られない。

５ 溶液時の貯蔵並びに熱安定性が極めて高いため、製
剤滅菌時並びに貯蔵、流通段階で極めて有利である。

本発明複合体についての毒性及び薬理作用を調べた。

一投与群８匹のマウスを用いて本発明のデキストリン・
クエン酸・第二鉄多核複合体の急性毒性を調べたところ
、静脈内投与によるＬＤ５ｏは約４６０のｏＦｅ／ｋｇ
、皮下投与の場合２５００脚Ｆｅ／ｋ９以上を示した。

又、６匹の雄のモルモットに前記複合体の１０の９Ｆｅ
／ｋｇを腹部皮下または後頚部皮下に隔日に３回注射し
て感作し、３週間後に全身性アナフィラキシーを、又、
同様に感作したモルモットの回腸を用いてＳｃｈｌｔｚ
−Ｄａｌｅ反応等を調べ、抗原性を調べたが、いずれの
試験においても陰性であつた。無胃性鉄欠乏性貧血症の
患者に２５０の９の鉄を含む５９Ｆｅを用いた本発明の
デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体を２０Ｗ／
Ｖ％ブドウ糖と混合して静注し、鉄の動態を調べた。

血中鉄消失曲線より鉄半減期は約２９分で、赤血球鉄利
用曲線は１４日まで上昇を続け、鉄利用率は７０％以上
を示した。又、放射能の体表計測による礎Ｆｅの体内分
布は、２幼時間後では肝が最も高く、次いで骨髄、脇の
順で、３日〜４日後には骨髄が技高となり、肝では減少
し始め、皿中濃度を表す心臓にカウント数の増加が見ら
れ、赤血球に利用されていく様子が観察された。又、婦
人科疾患による鉄欠乏性貧血患者５５例について症状に
応じ１日１管〜２管（１管２ｈｌ中本発明デキストリン
・クエン酸・第二鉄多核複合体１１０〜１４５の９（鉄
として５０の９）ソルビトール８０の９、注射用蒸留水
適量）を１週間に２〜７回の割合で静注若し〈は筋注を
行った結果、血色素量の増加が１．５ｇ／ｄ‘以上であ
ったもの３８例、１．４〜１．０ｇ／ｄ‘のもの１２例
、１．０ｇ／の以下のもの５例であり、大部分の例に貧
血の有意な改善が認められた。

全例について副作用は見られず、急性鉄中毒症状、アレ
ルギー症状、肝機能障害は見られなかった。本発明複合
体は蒸留水に溶かしてそのまま、好ましくは非還元性の
等張化剤例えば食塩、ソルビット・マンニット等のへキ
シット類若しくはグリセリン・エチレングリコール等の
多価アルコール類の少なくとも１種を適量加えることに
よって注射剤とすることができる。実施例 １ 新製の第二鉄多核オール化体１５礎（鉄として０．２モ
ル）と、分子量斑００のデキストリン３２．１ｇおよび
無水炭酸ナトリウム２．０ｇを少量の水と共にかきまぜ
ながら油格にて加熱した。

内容物が静かに還流するよう加熱すると約１０２ご０に
制御される。約２時間反応を続けると茶褐色の反応液は
黒褐色の均一な溶液に変化し、デキストリン・第二鉄多
核複合体の濃厚な溶液を得た。該溶液に水４０帆１を加
え希釈し冷却したのち渡過して少量の不溶性の未反応物
を除去した。得られた猿液に水を加え全量を８００ｈｌ
としたのちメチルアルコール５２仇ｈｌを加えて沈澱部
分を分離した。得られた沈澱部分に水６０血１を加え沸
騰裕中で加熱燈拝して溶かした。冷後該溶液をパルプで
猿遇し、猿液に水を加えて全量７０仇ｈｌに調製したの
ちメチルアルコール滋血１を加えて、デキストリソ・第
二鉄多核複合体を沈澱させた。いまらく静遣させ上燈を
除き、沈澱部分を遠心分離し、メチルアルコール水を含
む精製されたケーキ状のデキストリン・第二鉄多核複合
体を得た。該複合体に水２６仇ｈｌを加えて加熱しかさ
まぜて溶解し、含まれているメチルアルコールを留去し
た。冷後猿過し水を加えて４０伍ｈｌに調製した。この
一部をとり鉄の定量試験を行った。収率は鉄を基準にし
て８９．母重量％であった。該溶液を簡易型オートクレ
ープに充填し、クエン酸ナトリウム２水塩０．９歌を加
え１２ぴ０で２時間反応させた。冷後、核溶液を絹布で
櫨遇し、渡液に水を加えて全量を４０仇ｈｌとした。該
溶液にェチレンアルコール２９肌ｌを加えることによっ
て、デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の沈澱
を得た。得られたエチルアルコール水を含むデキストリ
ン・クエン酸・第二鉄多核複合体を室温で塩化カルシウ
ム存在下減圧乾燥し、乾燥物を粉砕し濃茶褐色の粉末状
デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体１８．鍵を
得た。鉄含有率４６．５重量％、収率（鉄を基準にして
）７７．０重量％。限外猿週実施例１の複合体の水溶液
を限外櫨遇することによって得られた試料の性状、鉄含
量、デキストリン含塁、赤外吸収スペクトル、ゲル櫨過
状態を調べた。結果を表１に示す。

赤外吸収スペクトル図、ゲル櫨過曲線図を各々第１，２
図に示す。表１ 参考例 １ 新製の第二鉄多核オール化体を１８舵（鉄原子に換算し
て０．２５モル）と、分子量５０００のデキストリン３
鶴、クエン酸ナトリウム２水塩７．処及び無水炭酸ナト
リウム２．槌を少量の水と共にオートクレープに充填し
、よくさまぜた後燈拝しつつ１２０℃で２時間反応させ
た。

濃褐色を呈した粗製のデキストリン・クエン酸・第二鉄
多核複合体溶液を得た。該溶液に５０位ｈｌの水を加え
て櫨遇し、水不溶物を除去した。該樋液に水を加え全量
を１００仇ｈｌとしたのち、メチルアルコール６４伍ｈ
ｌを加え生成物を沈澱させた。

いまら〈静贋した後上燈を捨て、沈澱部分を遠心分離し
得られた沈澱に水を３５仇ｈ功ロえ、沸騰格で加熱溶解
した。冷後パルプ櫨過を行い、櫨液に水を加えて６０仇
ｎｌとした。該溶液にエチルアルコール６皿ｈｌを加え
、暫時静直した後上燈を除き遠心分離することによって
、エチルアルコール水を含むケーキ状の精製デキストリ
ン・クエン酸第二鉄多核複合体を得た。該沈澱を室温下
、塩化カルシウム上で減圧乾燥後、乾燥物を粉砕し、濃
茶褐色の粉末状デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複
合体２６．斑を得た。鉄含有率４３．５重量％、収率（
鉄を基準にして）８１．４重量％。参考例 ２ 新製第二鉄多核オール化体７礎（鉄として５．６ｇ）、
分子量５１００のデキストリン１９．殿クエン酸ナトリ
ウム２水塩２．班（０．０１モル）および無水炭酸ナト
リウム１．忽を少量の水と共にガラス性簡易オートクレ
ープ中でかさまぜながら１１ｙＣで３時間反応させデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体の濃厚溶液を得
た。

水２０伍ｈｌを加えた後櫨過し、櫨液に水を加えて全量
を４０仇ｈｌに調製した。これにメチルアルコール２８
５ｈｌ加えて複合体を沈澱させ遠０分離した。分離後沈
澱を水１５皿ｌで加熱溶解させ冷却した後、精密にパル
プ渡過を行い、猿液に水を加えて全量を２３仇ｈｌに調
製した。これにエチルアルコール２５仇ｈｌを加えて複
合体を沈澱させ、遠心分離した。得られた沈澱を減圧下
、塩化カルシウム上で乾燥してデキストリン・クエン酸
・第二鉄多核複合体１０．笹を得た。鉄含有率４３．０
重量％、収率（鉄を基準にして）８０．４重量％。参考
例 ３ 参考例２で使用したクエン酸ナトリウム２水塩の代わり
にグリコール酸ナトリウム１．０ｇ（０．０１モル）を
用い、参考例２と同機の方法で、デキストリン・グリコ
ール酸・第二鉄多核複合体１１．繋を得た。

鉄含有率３８０重量％、収率（鉄を基準にして）８２．
１重量％。参考例 ４参考例２のクエン酸ナトリウム２
水塩のかわりに、グルコン酸ナトリウム２．次（０．０
１モル）を用い「参考例２と同様の方法でデキストリン
，グルコン酸・第二鉄多核複合体１０．％を得た。

鉄含有率４２．母重量％、収率（鉄を基準にして）８３
．＄重量％。参考例 ５ クエン酸ナトリウム２水塩のかわりに、酒石酸ナトリウ
ム２水塩２．錐（０．０１モル）を用いて、参考例２と
同様の方法でデキストリン・酒石酸・第二鉄多核複合体
１１．雌を得た。

鉄含有率４２．１重量％、収率（鉄を基準にして）８２
．１重量％。参考例 ６クエン酸ナトリウム２水塩のか
わりに、リンゴ酸ナトリウム１．腿（０．０１モル）を
用いて、参考例２と同様の方法でデキストリン・リンゴ
酸・第二鉄多核複合体１０．舷を得た。

鉄含有率３９．３重量％、収率（鉄を基準にして）７５
．の重量％。熱安定性試験参考例２で得られたデキスト
リン・クエン酸・第二鉄多核複合体とクエン酸ナトリウ
ム２水塩を加えず、その他の条件はすべて参考例２に従
って製造されたデキストリン・第二鉄多核複合体につい
て、各々から鉄濃度２８ｈｇ／ｍｌの水溶液を調製し、
アンプルに充填し、該アンプルを１００００に加熱して
熱安定性試験を行った。

２虫時間毎に各試料の外観及び雷気泳動実験から熱安定
性を比較判定した。

上記試験の結果、デキストリン・クエン酸・第二鉄多核
複合体試料において２０畑時間経過してもその外観に異
常は認められず、蚤気泳鰯状態も良好であったが、クエ
ン酸ナトリウムを加えないデキストリン・第二鉄多核複
合体試料では２虫時間でゲル化がおこり、亀気泳動にお
いても原点残留物を認めた。

クエン酸ナトリウム以外の本発明で使用しうるヒドロキ
シカルボン酸アルカリ塩についても同様の実験を行った
結果、クエン酸ナトリウムに比較すれば若干劣るが、デ
キストリン・第二鉄複合体に比べ熱安定性の有意な改善
がみられた。なお、以下において実施される熱安定性試
験は上記方法と同じ条件で行った。

参考例 ７〜１１ 鉄成分に対し、各々０．０１，０．０２，０．１０，０
．１５，０．３のモル比を有するクエン酸ナトリウム２
水塩を、新製第二鉄多核オール化体１４腿（鉄として０
．２モル）、分子量５６００のデキストリン４衣および
糠水炭酸ナトリウム２．３ｇと共に同一条件で、実質的
に前記参考例１の方法に従い、反応させ、得られたデキ
ストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体について、収率
・鉄含有率・熱安定性を調べた。

結果を表２に示す。‐ ２ ＊参考例１１の複合体は、他のデキストリン・クエン酸
・第二鉄多核複合体に比べｐＨ、浸透圧が高く、分子量
が低いなど好ましくない特徴を有していた。

参考例 １２ 新製の第二鉄多核オール化体１０７雄（鉄として１．４
モル）と分子量５３００のデキストリン２８雌および無
水炭酸ナトリウム１５・７ｇを水１２仇ｈｌと共に還流
器を付した反応容器に加え、かきまぜつつ１０３℃で４
時間反応させてデキストリン・第二鉄多核複合体の溶液
を得た。

これに２８仇ｈｌを加え、パルプ櫨過し、猿液に水を加
えて５６０仇ｈｌとした。該溶液にメチルアルコール３
８０仇ｈｌを加え複合体を沈澱させ遠心分離した。該沈
澱部分に水４２皿ｎｌを加え加熱熔解し、冷後再びパル
プ猿過を行い、櫨液に水を加えて全量を５００印ｈｌと
した。該溶液にメチルアルコール６３０仇ｎｌを加え複
合体を沈澱させた。該沈澱を分離し水２１０仇ｈｌを加
えて加熱溶解しメチルアルコールを蟹去した。該溶液に
水を加えデキストリン・第二鉄多核複合体２８０皿１を
得た。収率（鉄を基準として）９２．２重量％。得られ
たデキストリン・第二鉄多核複合体溶液４０仇ｎｌ（鉄
として１０．巡）とクエン酸ナトリウム２水塩５．略と
から、実質的に前記実施例１と同じ方法で、デキストリ
ン・クエン酸第二鉄多核複合体２３．７ｇを得た。鉄含
有率３９．６重量％、収率（鉄を基準にして）８３．溝
重量％。参考例 １３ 前記参考例１２で得たデキストリン・第二鉄多核複合体
溶液４０仇ｈｌ（鉄として１０．３ｇ）とグリコール酸
ナトリウム１．８１ｇとから前記実施例１と実質的に同
一の方法でデキストリン・グリコール酸・第二鉄多核複
合体２３．８ｇを得た。

鉄含有率３８．８重量％。収率（（鉄を基準にして）８
２．１重量％。参考例 １４前記参考例１２で得たデキ
ストリン・第二鉄多核複合体溶液４皿ｈｌ（鉄として１
０．３ｇ）とグルコン酸ナトリウム４．雌とから前記実
施例１と実質的に同じ方法でデキストリン・グルコン酸
・第二鉄多核複合体２４．雌を得た。

鉄含有率３９．紅重量％。収率（鉄を基準にして）８５
．０重量％。参考例 １５ 前記参考例１２で得たデキストリン・第二鉄多核複合体
溶液４０仇ｈｌ（鉄として１０．総）とコハク酸ナトリ
ウム６水塩５．雌とから前記実施例１と実質的に同じ方
法でデキストリン・コハク酸・第二鉄多核複合体２４．
５ｇを得た。

鉄含有率３８．な重量％。収率（鉄を基準にして）８３
．９重量％。参考例 １６ 前記参考例１２で得たデキストリン・第二鉄多核複合体
溶液４００肌（鉄として１０．３夕）と酒石酸ナトリウ
ム２水塩４．２夕とから前記実施例１と実質的に同じ方
法でデキストリン・酒石酸・第二鉄多核複合体２４．３
夕をた。

鉄含有率３８．２重量％。収率（鉄を基準にして）８３
．の重量％。参考例 １７ 前記参考例１２で得たデキストリン・第二鉄多核複合体
溶液４００の上（鉄として１０．３夕）とりンゴ酸ナト
リウム３．３夕とから前記実施例１と実質的に同じ方法
でデキストリン・リンゴ酸・第二鉄多核複合体２４．２
夕を得た。

鉄含有率３９．０重量％。収率（鉄を基準にして）８３
．塁重量％。熱安定性試験 参考例１２で得られた中間体デキストリン・第二鉄多核
複合体溶液および最終生成物のデキストリン・クエン酸
・第二鉄多核複合体について熱安定性試験を行った。

＊ クエン酸を加えないデキストリン・第二鉄多核複合
体アンプルは１００ｏｏで加熱を続けた場合２５時間で
ゲル化し、露気泳動実験においても原点残留物を認めた
。

一方、デキストリン・クエン酸・第二鉄多核複合体アン
プルにおいては１００００で２０餌時間加熱を続けても
外観に異常を認めず雷気泳動実験でも良好な泳動を示し
た。参考例１３〜１７の化合物についても同様に熱安定
性試験を行った結果、デキストリン・クエン酸・第二鉄
多核複合体に比べやや劣るが、デキストリン・第二鉄複
合体に比べて有意な熱安定性の向上が認められた。

参考例 １８〜２２ 新製第二鉄多核オール化体９０７夕（鉄として１．２モ
ル）、分子量５，０００のデキストリン２４０夕および
無水炭酸ナトリウム１３．５夕から参考例１２と同じ方
法でデキストリン・第二鉄多核複合体溶液２，４００の
‘を得た。

該溶液４００の【（鉄として１０．２５夕）にクエン酸
ナトリウム２水塩を鉄１モルに対して各々０．０１，０
．０５，０．１０，０．１５，０．５０のモル比で反応
させて得られたデキストリン・クエン酸・第一鉄多核複
合体について、それぞれ鉄含量、収率（鉄を基準にして
）及び熱安定性を調べた。結果を表３に示す。表 ３ ＊参考例２２の複合体は、他のデキストリン・クエン酸
・第二鉄多核複合体に比べｐＨおよび浸透圧が高く、分
子量が低いなど好ましくない特徴を有していた。

実施例及び参考例に記載の複合体の構造は、疎水性の第
二鉄多核連鎖に親水性のデキストリンおよびヒドロキシ
カルボン酸が配位結合することにより、水に対し安定に
分散しうるデキストリン・ヒドロキシカルボン酸・第二
鉄多核複合体を形成しているものと推定されるが、若干
の遊離デキストリンを含み又分子量的にも分布を有する
高分子である。

上記実施例及び／又は参考例に記載の複合体について、
その元素組成、残基組成、赤外吸収スペクトル、分子量
、粒子径分布、蚤気泳動、薄層クロマトグラフ、極限粘
度、ポーラログラフ、ゲル櫨過等の測定実験の結果を以
下に示す。

ａ 元素組成 （測定方法） ｏ 鉄含量分析：試料を塩酸で分解したのち、亜鉛末で
還元して第一鉄イオンとし、硫酸第二セリウムアンモニ
ウムで０‐フェナントロリン謎液を指示薬として酸化還
元滴定法で測定した。

ｏ ナトリウム含量分析：炎光光度計を用いて測定した
。（結 果） 上記方法により表４の測定結果を得た。

表４ ｂ 残基組成 （測定方法） ｏ 第二鉄多核複合体残基〔Ｆｅ００Ｈ〕ｎ：前記鉄含
量より計算で求めた。

ｏ デキストリン残基〔Ｃ６日，。

０５〕ｍおよび遊離デキストリン．〔Ｃ６日，。

０５〕・：各試料を塩酸で加水分解し、全デキストリン
をグルコースとしてベルトラン法により定量し、デキス
トリン量に襖算した。

遊離デキストリン含量は、本発明複合体の複合体部分が
負電荷を有している性質を利用し、正電荷を有するコロ
イド滴定試薬メチルグラィコールキトザン溶液の過剰量
で該複合体部分を共次させ、過剰のメチルグラィコール
キトザンを負電荷を有するコロイド滴定試薬ポリビニル
硫酸カリウム溶液を加えて沈澱させた後、上燈液中に残
された遊離デキストリンを塩酸で加水分解してグルコー
スとし、ベルトラン法で定塁し、デキストリン量に換算
した。全デキストリン含量と遊離デキストリン含量の差
をデキストリン残基舎量とした。ｏ クエン酸残基〔Ｃ
６日５０７〕：各試料を鮒塩酸で加水分解した後、強酸
性イオン交キ劇樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０）を
充填したカラム中を流下させ測定を妨害する鉄を除去し
、通過液を濃縮乾固したものをエタノール水に溶かし、
電導度滴定用セルに移し、０．１Ｎ，ＮａＯＨ溶液で電
導度滴定を行い、中和に要した０．１ＮＮａＯＨの量か
らクエン酸残基量を求めた。（結 果） 測定結果を表５に示す。

表 ５ ｃ 赤外スペクトル （測定方法） 赤外分光光度計（日立製作所製ＥＰＩ−○２型）を用い
、臭化カリウム錠剤法で測定した。

（結 果） 測定を行った各試料の赤外線吸収スペクトルは互いによ
く一致し、代表例として参考例１の複合体についてその
赤外吸収スペクトル図と特性吸収の帰属を第３図および
表６に示す。

表 ６ 第３図および表６の帰属結果は、第二鉄多核体残基にデ
キストリンおよびクエン酸が配位結合していると考えら
れる本発明複合体の構造を支持するものである。

ｄ 数平均分子量 （測定方法） 参考例１及び２０の複合体について高速膜浸透圧計によ
って試料濃度Ｃと浸透圧ｍの関係を求め、Ｍｎ＝ＲＴ（
汀／Ｃ）ｃ＝ｏの関係式から数平均分子量（Ｍｎ）を求
めた。

（但し、Ｒ＝８４．７１仇水柱／ｄｅｇｍｏｌ，Ｔ＝測
定系の絶対温度。）なお実施例１に記載の複合体から限
外滋過法により遊離デキストリン部分を可及的に除いた
部分の分子量を求めたところ２．乳×１ぴであった。（
結 果） 上記の測定結果を表７にまとめた。

表７ ｅ 粒子蓬分布 （測定方法） 実施例１、参考例１及び２０の各複合体の榊／ｖ％水溶
液を各種孔径の限外猿過膿で櫨過を行い、猿液の鉄濃度
をｏ−フェナントロリンによる比色法により測定し、鉄
成分猿過率より各試料の粒子蓬分布を求めた。

（結 果） 各試料の水溶液中での粒子径は約０．０３〜０．１ムの
分布を有し、その中の約９０％は０．０５〜０．０８仏
の範囲の粒子蓬を有していた。

ｆ 電気泳動 （測定方法） セルロースアセテート膜（５×６仇）をそれぞれのリン
酸緩衝液（ｐＨ５７，６．０，６．５ ７．０，７．５
および８．０）に浸し、余分の緩衝液を猿紙で軽くはさ
んで除去した後、同じｐＨのリン酸緩衝液を入れた蚤気
泳動セルに装着し、榊／ｖ％試料溶液をセル。

ーズアセテート膿の中央線上に付着させ、電圧９０Ｖで
４０分間通電し、試料のかつ色のスポットの移動を観察
した。（結 果） 各誌料はすべて陽極に移動した。

泳動距離を表８に示す。表８ なお、本実験において、遊離の鉄イオンが存在すればリ
ン酸ーナトリウムにり淡黄色のリン酸鉄ＦｅＰ０４を生
成し原点に残留すると考えられるが、それに相当するス
ポットは認められなかった。

ｇ 簿層クロマトグラフ（頚。

定方法）参考例１の複合体についてシリカゲル・ガラス
粉末を燐結した薄層板（５×２０仇）にスポットし、展
開溶液（１）ｎーブタノール・アセトン・水（４：５：
１）、（０）酢酸エチル・氷酢酸・水（３：１：１）、
（ｍ）エタノール・水・アンモニア水（２５：３：４）
の各々で展開した後、フェロシアン化カリウム謎液およ
び重クロム酸カリウム・硫酸混合溶液で呈色しＲｆを測
定した。

（結 果）本発明複合体高分子化合物であるため、スポ
ットは原点より移動しなかった。

又、遊離のクエン酸又はクエン酸ナトリウムおよび遊離
のブドウ糖は検出されなかった。ｈ 極限粘度（測定方
法） 各誌料より各種濃度の試料溶液を調製した。

該溶液および水について３０±０．１℃でシュプレンゲ
ル・オストワルドビクノメータによる方法で比重を測定
し、又、ゥベローデ型毛細管粘度計を用いて３０十０．
ｒｏで流下時間を測定し、外挿法により極限粘度〔り〕
：ｌｃり偽りｓｐ／ｃを求めた。（りｓｐ：比粘度、ｃ
：試料濃度）。（結 果） 各試料の極限粘度〔り〕を表９に示す。

表９ Ｍ． 〔り〕 実施例１ ０．０５０参考例１
０．０４９参考例２０
０．０５２ｉ ポーラグラフイー（渡り定方
法） ＪＩＳ−ＫＯＩＩＩ記載の方法に基づき、支持塩溶液（
ワルホーレ緩衝液ＰＨＰＨ３．５０，４．５０，５．４
５）靴１を竜藤びんに取り、試料溶液（６０．０の９／
ｍｌ，Ｃａ２５雌Ｆｅ／ｍｌ）２０ム若しくは第二鉄イ
オンとして硫酸第二鉄アンモニウム溶液（２５の９Ｆｅ
／ｍｌ）５ムそを加え、２５ｑｏの恒温槽に入れ溶存酸
素を除去するため約１５分間窒素を通気し、電解液を調
製した。

この電解液について水銀柱６０肌、電流感度３仇Ａ／側
、ダンピング５、飽和カロメル電極基準（ｖｓＳＣＥ）
で直流ポーラログラフを操作し、得られたポーラログラ
ムから半波電位（ＥＩ／２）および波高ｉを測定した。
（結 果） 参考例１の複合体および第二鉄イオンに関する半波電位
・波高の測定値およびポーラログラムの略図を各々表１
０および第４図に示す。

‐１○ この実験より本発明複合体の半波電位はいずれのｐＨに
おいても第二鉄イオンの半波電位より負に移行しており
、従って本発明複合体が安定な複合体を形成していると
考えられる。

波高は電解液中の単位鉄濃度当りで比較するとき第二鉄
イオンの約１／４と小さく、これは分子量の大きな複合
体を形成しているためと考えられる。又、この条件下で
は試料のポーラログラムには第二鉄イオンの第一波に相
当する半波電位には波を認めず第二鉄イオンの存在は認
められなかった。ｊ ゲル櫨過 参考例１および２０の複合体について下記の条件でゲル
猿過を行い、各溶出分画について鉄およびデキストリン
を定量した。

（条 件） 敦科添着量 ６．００の９、ゲル セファローズ紐力ラ
ム ４０×２．３２緩 衝 液 ０．０８Ｍクエン酸緩
衝液（ｐＨ６．０）分画室 耳ｈｌ（結 果） 各々の装定結果を第５図１，２に示す。

ｋ 安定性試験 参考例１の複合体より鉄として鬼含む試料量を量り、水
８仇ｈｌを加えて沸騰水浴中で加熱し冷後水を加えて１
０血１とし、この液を濃厚試料溶液（５０爪ｐＦｅ／ｍ
ｌ）とした。

濃厚試料溶液１仇ｈｌを正確に量り水を加えて２仇ｈｌ
とし、この溶液を試料溶液１とした。

濃厚試料溶液仙ｈｌを正確に量り、乾燥デキストリン０
．１ｇ、０．雄、０．暖および０．８ｇをそれぞれ加え
て溶かし、水を加えて２仇ｈｌとし試料溶液０，ｍ，Ｎ
およびＶとした。各試料溶液の全デキストリン濃度およ
び複合体に換算した場合の鉄含量を表１１に示す。表１
１ 各試料溶液をアンプルに密封し、沸騰水浴中で０時間、
１時間、３時間、６時間、１餌時間、２即時間および５
０時間加熱し、遊離鉄量の測定を行った。

結果を第６図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は限外濠適した実施例１の複合体の赤外吸収スベ
クトラムを示し第２図はそのゲル猿過溶出曲線を示す。 第３図は参考例１の複合体の臭化カリウム錠剤法による
赤外吸収スベクトラムを示す。第４図は参考例１の複合
体のＰＨ５．４５におけるヮ／レホーレ緩衝液でのポー
ラログラムの略図を示す。第５図１および２は各々参考
例１および２０の複合体のゲル渡過溶出曲線を示す。第
６図は参考例１の複合体から調製された試料溶液につい
て加熱時間と遊離鉄量の関係を示す。多′凶 努２頭 繁３四 ３ナ地 亀よ囚の メタ囚■ ゑ６鶴

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 第二鉄多核体にデキストリン及びクイン酸が配位結
   合した下記の特性を有するデキストリン・クエン酸第二
   鉄多核複合体。 性状：濃褐色無臭の無定形粉末 溶媒特性：冷水に除々に溶け、熱水には溶け易く一旦溶
   解すると冷却しても析出しない安定な溶液となる。 エタノール、メタノール、アセトン、エーテル等の有 機溶媒にほとんど溶けない。 鉄含量：４８〜５０重量％ デキストリン含量：１５〜１６重量％ 数平均分子量：２．３×１０＾５〜２．４×１０＾５赤
   外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３４００ｃｍ＾−＾１
   （ＯＨ），１６２０ｃｍ＾−＾１（Ｏ■Ｃ■Ｏ），１３
   ８０ｃｍ＾−＾１（ＣＯ，ＯＨ），１１５０ｃｍ＾−＾
   １（Ｃ−Ｏ−Ｃ），１０８０ｃｍ＾−＾１（ＯＨ），１
   ０２０ｃｍ＾−＾１（ＯＨ），７００ｃｍ＾−＾１（Ｏ
   Ｈ）２ ２５ｍｇＦｅ／ｍｌの水溶液１００℃で２００
   時間加熱してもゲル化を認めず且つ電気泳動においても
   異常を認めない特許請求の範囲第１項記載のデキストリ
   ン・クエン酸・第二鉄多核複合体。 ３ 第二鉄多核体にデキストリン及びクエン酸が配位結
   合した下記の特性を有するデキストリン・クエン酸・第
   二鉄多核複合体を主成分とする非経口用鉄欠乏貧血治療
   剤。 性状：濃褐色無臭の無定形粉末 溶媒特性：冷水に除々に溶け、熱水には溶け易く一旦溶
   解すると冷却しても析出しない安定な溶液となる。 エタノール、メタノール、アセトン、エーテル等の有 機溶媒にほをんど溶けない。 鉄含量：４８〜５０重量％ デキストリン含量：１５〜１６重量％ 数平均分子量：２．３×１０＾５〜２．４×１０＾５赤
   外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３４００ｃｍ＾−＾１
   （ＯＨ），１６２０ｃｍ＾−＾１（Ｃ■Ｏ■Ｃ），１３
   ８０ｃｍ＾−＾１（ＣＯ，ＯＨ），１１５０ｃｍ＾−＾
   １（Ｃ−Ｏ−Ｃ），１０８０ｃｍ＾−＾１（ＯＨ），１
   ０２０ｃｍ＾−＾１（ＯＨ），７００ｃｍ＾−＾１（Ｏ
   Ｈ）４ 注射剤形態にある特許請求の範囲第３項記載の
   非経口用鉄欠乏性貧血治療剤。 ５ 等張化剤として非還元性物質を含有する特許請求の
   範囲第４項記載の非経口用鉄欠乏性貧血治療剤。 ６ 等張化剤としてソルビトールを含有する特許請求の
   範囲第４項記載の非経口用鉄欠乏性貧血治療剤。