ES2270129T3 - Compuestos heterociclicos del silicio y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas a gnrh (hormona liberadora de gonadotropina). - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): en la que: uno de entre X e Y es silicio, y el otro es carbono o silicio; Z es oxígeno, azufre o -N(R)-, en la que R es hidrógeno o alquilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo; y R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -alquil-cicloalquilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Compuestos heterocíclicos del silicio y su
utilización en el tratamiento de enfermedades o condiciones
asociadas a GnRH (hormona liberadora de gonadotropina).
La presente invención se refiere a compuestos
del silicio y a su utilización en terapia.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
desempeña un papel crucial en la biología de la reproducción. GnRH
también se conoce como hormona liberadora de hormona luteinizante
(LH-RH).
El decapéptido GnRH
(piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH_{2}
o p-EHWSYGLPRPG-NH_{2}) se forma
en las neuronas del hipotálamo medio-basal a partir
de un precursor mayor mediante procesamiento enzimático. El péptido
se libera de manera pulsátil en el sistema de circulación portal
pituitario, donde interacciona con receptores de afinidad elevada
(7 receptores transmembranales acoplados a proteína G) en la
glándula pituitaria anterior localizada en la base del cerebro. Ahí
GnRH desencadena la liberación de hormona luteinizante (LH) y
hormona folículo-estimulante (FSH), las cuales son
hormonas gonadotrópicas. LH estimula la producción de testosterona
y de estradiol en los testículos y en los ovarios, respectivamente,
mientras que FSH estimula el crecimiento de los folículos en las
mujeres y la formación del esperma en los hombres. Cuando funcionan
correctamente, la liberación pulsátil y los niveles de concentración
de GnRH resultan críticos para el mantenimiento de la
esteroidogénesis gonadal y las funciones de reproducción normales
relacionadas con el crecimiento y el desarrollo sexual.
La respuesta de la pituitaria a GnRH varía mucho
durante la vida. GnRH y las gonadotropinas aparecen por primera vez
en el feto aproximadamente a las diez semanas de gestación. La
sensibilidad a GnRH se va reduciendo hasta que se inicia la
pubertad, aunque se produce, sin embargo, un breve incremento
durante los tres primeros meses posteriores al parto. Antes de la
pubertad, la respuesta a GnRH de FSH es mayor que la de LH. Tras
iniciarse la pubertad, la sensibilidad a GnRH se incrementa, y
continúa la secreción pulsátil de LH. Posteriormente, en la
pubertad y durante los años reproductores, la liberación pulsátil de
GnRH se produce a lo largo del día, siendo mayor la sensibilidad a
LH que a FSH. La liberación pulsátil de GnRH resulta en la
liberación pulsátil de LH y de FSH y, a su vez, en la liberación
pulsátil de testosterona y de estradiol desde las gónadas. Después
de la menopausia, se incrementan las concentraciones de FSH y de LH,
y los niveles postmenopáusicos de FSH son superiores a los de
LH.
La administración crónica de agonistas y
antagonistas de GnRH resulta en niveles circulantes reducidos tanto
de LH como de FSH.
Los agonistas de GnRH son compuestos miméticos
de la GnRH endógena, que estimulan receptores situados en la
glándula pituitaria, resultando en la liberación de LH y de FSH.
Tras un incremento transitorio en la producción de hormona gonadal
(una respuesta "explosiva"), la administración crónica de
agonistas de GnRH resulta en una regulación negativa de los
receptores de GnRH. Esta regulación negativa y desensibilización
resulta en una reducción de los niveles circulantes de LH y de FSH.
A pesar de la explosión hormonal exacerbante de síntomas que se
experimenta, los agonistas de GnRH han sido el tratamiento
preferente para las fisiopatologías dependientes de esteroides
sexuales. Los agonistas de GnRH se han utilizado para reducir la
producción de testosterona, reduciendo de esta manera el volumen de
la próstata en la hiperplasia prostática benigna (BPH) y
enlenteciendo el crecimiento tumoral en el cáncer de próstata.
Estos compuestos también se han utilizado en el tratamiento del
cáncer, por ejemplo en los cánceres de mama y de ovario.
Durante los últimos años, los antagonistas de
GnRH se han puesto a disposición de la evaluación clínica, y se ha
demostrado que presentan un efecto inmediato sobre la pituitaria,
aunque sin observar la explosión asociada a los agonistas. Se ha
informado de la utilización de antagonistas de GnRH para el
tratamiento de los cánceres de ovario, de mama y de próstata. Entre
otros usos de los antagonistas se incluyen el tratamiento de la
endometriosis (incluyendo la endometriosis con dolor), el mioma
uterino, las enfermedades ováricas y quísticas mamarias (incluyendo
la enfermedad ovárica poliquística), la hipertrofia prostática, la
amenorrea (por ejemplo la amenorrea secundaria), la pubertad precoz
y el alivio sintomático del síndrome premenstrual (PMS). Los
antagonistas también han resultado útiles para regular la secreción
de las gonadotropinas en mamíferos macho para detener la
espermatogénesis (por ejemplo como anticonceptivos masculinos) y
para el tratamiento de los delincuentes sexuales masculinos. Los
antagonistas y agonistas de GnRH se ha demostrado que presentan
utilidad en tratamientos en los que se desea una supresión
reversible del eje pituitario-gonadal.
Convencionalmente, la privación de andrógenos ha
sido la terapia sistemática más eficaz para el tratamiento del
carcinoma metastásico de la próstata. La glándula prostática
requiere andrógenos para un crecimiento, mantenimiento y
funcionamiento normales. El cáncer de próstata y la hiperplasia
benigna de próstata, sin embargo, son frecuentes en el hombre y se
desarrollan en un ambiente de exposición continua a andrógenos. La
utilización de un antagonista de GnRH para interrumpir el eje
pituitario-gonadal reduce la producción de
andrógenos y resulta en la modulación del crecimiento tumoral.
Los antagonistas de GnRH pueden presentar un
efecto directo sobre el crecimiento tumoral a través del bloqueo de
los receptores situados sobre las células tumorales. Para aquellos
tipos de cáncer que responden tanto a hormonas sexuales como
directamente a GnRH, los antagonistas de GnRH deben resultar
eficaces en el enlentecimiento del crecimiento tumoral por dos
mecanismos. Debido a que los receptores de GnRH se encuentran
presentes en muchas células de cáncer de próstata y de mama,
recientemente se ha propuesto que los antagonistas de GnRH también
podrían resultar eficaces en el tratamiento de los tumores no
dependientes de hormonas. Algunos ejemplos recientes de la
literatura indican que los receptores de GnRH se encuentran
presentes en varias líneas de células cancerosas, en particular en
cánceres de próstata, de ovario y de mama (ver, por ejemplo,
Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl.
69(4):257-263, 1997; Jungwirth et al.,
Prostate 32(3):164-172, 1997; Srkalovic
et al., Int. J. Oncol.
12(3):489-498, 1998; y Kottler et al.,
Int. J. Cancer 71(4):595-599,
1997).
Hasta el momento, los antagonistas de GnRH han
sido principalmente péptidos análogos de GnRH (ver, por ejemplo, el
documento WO 93/03058). Estos antagonistas de hormonas peptídicas
presentan cierta potencia, pero con frecuencia se asocian a
problemas porque los péptidos resultan degradados por enzimas
fisiológicos y con frecuencia se distribuyen mal dentro del
organismo bajo tratamiento. De esta manera, su eficacia como
fármacos resulta limitada.
El documento WO 00/20358 da a conocer análogos
no péptidos de GnRH.
Un enfoque relativamente reciente es la
sila-sustitución (intercambio C/Si) de fármacos en
la búsqueda de compuestos organosiliconados que presentan
propiedades biológicas beneficiosas. El enfoque implica la
sustitución en los compuestos de átomos de carbono específicos por
silicio, y el seguimiento de cómo las propiedades biológicas de los
compuestos resultan modificadas. Se proporciona una revisión de este
enfoque en Tacke y Zilch, Endeavour, New Series,
10:191-197, (1986).
La presente invención se refiere a antagonistas
de GnRH no peptídicos de molécula pequeña que pueden explotar ambos
mecanismos de acción descritos anteriormente. Estos agentes no
peptídicos pueden presentar propiedades físicas, químicas y
biológicas ventajosas en comparación con los péptidos, y pueden
resultar útiles como medicamentos para enfermedades tales como las
mediadas por el eje pituitario-gonadal y presentando
como diana directa el receptor sobre las células tumorales.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, un compuesto presenta la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
uno de entre X e Y es silicio, y el otro es
carbono o silicio;
Z es oxígeno, azufre o -N(R)-, en la que
R es hidrógeno o alquilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo; y
R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
-alquil-cicloalquilo,
-alquil-heterocicloalquilo,
-alquil-arilo o
-alquil-heteroarilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden actuar
como antagonistas de GnRH. De acuerdo con ello, otro aspecto de la
invención es la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de una enfermedad o de una condición asociada a GnRH. Los
compuestos pueden presentar utilidad en el tratamiento o en la
prevención de un trastorno de la fertilidad, de la enfermedad de
Alzheimer, de la infección por VIH, del SIDA, de la fibrosis, de la
endometriosis, de los fibroides uterinos, del leiomioma uterino o
del cáncer (por ejemplo la leucemia).
Los compuestos pueden presentar mejores
distribución biológica y tolerancia frente a la degradación por
enzimas fisiológicos, y de esta manera resultar farmacéuticamente
ventajosos respecto a los compuestos péptidos.
Resultan preferidos determinados compuestos y
combinaciones de sustituyentes; véanse en particular las
reivindicaciones subordinadas.
Con respecto a la fórmula (I), X e Y
preferentemente son, cada uno, silicio. Z preferentemente es
oxígeno. R^{1} preferentemente es hidrógeno o metilo. R^{2}
preferentemente es arilo, -CH_{2}-cicloalquilo,
-CH_{2}-arilo,
-CH_{2}-heterocicloalquilo o
-CH_{2}-heteroarilo. Más preferentemente, R^{2}
es fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo con uno, dos o tres
grupos alcoxi.
Un compuesto preferente de la invención es
5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida.
El término "alquilo" tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada opcionalmente sustituido que presenta entre uno y seis
átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo y
hexilo. El grupo puede sustituirse opcionalmente con uno o más
sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada
caso y seleccionándose de entre hidroxi, halógeno y similar.
"Alquilo C_{1-6}" presenta el mismo
significado.
El término "alquenilo" tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada opcionalmente sustituido que presenta entre dos
y seis átomos de carbono y que presenta, además, por lo menos un
doble enlace, de estereoquímica E o Z según resulte aplicable. Este
término incluye, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo,
1-butenilo y 2-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
etc. El grupo puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en
cada caso y seleccionándose de entre hidroxi y similar.
"Alquenilo C_{2-6}" presenta el mismo
significado.
El término "alquinilo" tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada opcionalmente sustituido que presenta dos a seis
átomos de carbono y que presenta además por lo menos un triple
enlace. El grupo puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes
en cada caso y seleccionándose de entre hidroxi y similar.
"Alquinilo C_{2-6}" presenta el mismo
significado.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal
o ramificada opcionalmente sustituido que contiene entre uno y seis
átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, terc-butoxi y similar. El grupo puede
encontrarse opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y
seleccionándose de entre halógeno y similar. "Alcoxi
C_{1-6}" presenta el mismo significado.
El término "arilo" tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a un sistema de anillos aromáticos
opcionalmente sustituidos que comprende seis a diez átomos anulares
o un sistema de anillos policíclicos opcionalmente sustituidos que
presenta dos o más anillos, por lo menos uno de los cuales es
aromático. Este término incluye, por ejemplo, fenilo o naftilo. El
grupo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes,
siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y
seleccionándose de entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
hidroxilo, alcoxi, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio,
amido, fosforilo, fosfonato, fosfino, carbonilo, carboxilo,
carobxamido, alquilsililo, tioalquilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, éster, heteroalquilo, ciano,
guanidino, amidino, acetal, cetal, óxido de amina, arilo,
heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbamato, ácido
hidroxámico, imido, sulfonamido, tioamido, tiocarbamato, urea y
tiourea.
El término "cicloalquilo" tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alicíclico
saturado opcionalmente sustituido que presenta entre tres y seis
átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, ciclopropil,
ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y similares. El grupo puede ser
eventualmente sustituido por uno o más sustituyentes, siendo los
sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionados de
entre hidroxi, alcoxi, amino, amido y similares.
El término "heterocicloalquilo" tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo heterocíclico
saturado eventualmente sustituido que presenta entre cuatro y siete
átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de entre
el grupo de N, O, S, P y Si e incluye, por ejemplo, acetidinilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y similares. El
grupo puede sustituirse opcionalmente con cualquier sustituyente
indicado en la presente memoria con uno o más sustituyentes, siendo
los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y
seleccionándose de entre hidroxi, alcoxi, amino, amido y
similar.
\newpage
El término "heteroarilo" tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillos
aromáticos opcionalmente sustituido de cinco a diez átomos por lo
menos uno de los cuales se selecciona de entre O, N y S, e incluye,
por ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo y
similar. El grupo puede sustituirse opcionalmente con cualquier
sustituyente indicado en la presente memoria con uno o más
sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en
cada caso y seleccionándose de entre halógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, hidroxilo, alcoxi, sililoxi, amino, nitro, sulfihidrilo,
alquiltio, amido, fosforilo, fosfonato, fosfino, carbonilo,
carboxilo, carboxamido, alquilsililo, tioalquilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, éster, heteroalquilo, ciano,
guanidino, amidino, acetal, cetal, óxido de amina, arilo,
heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbamato, ácido
hidroxámico, imido, sulfonamido, tioamido, tiocarbamato, urea y
tiourea.
El término "halógeno" tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a F, Cl, Br o I.
Los compuestos de la invención pueden ser
quirales. Pueden encontrarse en forma de un solo enantiómero o
diastereómero, o de un racemato.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
en forma racémica, o pueden prepararse en forma enantiomérica
individual mediante síntesis o resolución específicas, tal como se
aprecia en la técnica. Los compuestos pueden resolverse, por
ejemplo, en sus enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como
la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal
con un ácido ópticamente activo seguido de la cristalización
fraccionada y regeneración de la base libre. Alternativamente, los
enantiómeros de los nuevos compuestos pueden separarse mediante
HPLC utilizando una columna quiral.
Un compuesto de la invención puede encontrarse
en forma de amino protegido, hidroxi protegido o carboxi protegido.
Las expresiones "amino protegido", "hidroxi protegido" y
"carboxi protegido" tal como se utilizan en la presente
memoria se refieren a grupos amino, hidroxi y carboxi que se
encuentran protegidos de una manera familiar para los expertos en
la materia. Por ejemplo, puede protegerse un grupo amino con un
grupo benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
acetilo o similar, o en forma de un grupo ftalimido o similar. Puede
protegerse un grupo carboxilo en forma de un éster fácilmente
separable, tal como metilo, etilo, bencilo o
terc-butil éster. Puede protegerse un grupo hidroxi
con un grupo alquilo o similar.
Los compuestos de la invención pueden
encontrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre
estas sales de adición de ácido inorgánico se incluyen, por
ejemplo, las sales de ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Entre las sales de
adición de ácido orgánico se incluyen, por ejemplo, las sales de
ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido
canforsulfónico, ácido cítrico, ácido
2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico,
ácido 1,2-etanodisulfónico, áicdo etanosulfónico,
ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), ácido fumárico, ácido
glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico,
4-hexilresorcinol, ácido hipúrico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
1-hidroxi-2-naftoico,
3-hidroxi-2-naftoico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido lactobiónico,
ácido n-dodecilsulfúrico, ácido maleico, ácido
málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
metilsulfúrico, ácido múcico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido pamoico, ácido
pantoténico, ácido fosfanílico (ácido
4-aminofenil-fosfónico), ácido
pícrico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido
tánnico, ácido tartárico, ácido tereftálico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido
10-undecenoico y similar.
También pueden formarse sales con bases
inorgánicas. Entre estas sales de base inorgánica se incluyen, por
ejemplo, sales de aluminio, bismuto, calcio, litio, magnesio,
potasio, sodio, cinc y similar. Entre las sales de base orgánica se
incluyen, por ejemplo, las sales de
N,N'-dibenciletilendiamina, colina (como contraión),
dietanolamina, etanolamina, etilendiamina,
N,N'-bis(deshidroabietil)etilendiamina,
N-metilglucamina, procaína,
tris(hidroximetil)aminometano ("TRIS") y
similar.
Puede prepararse un compuesto de la invención
mediante cualquier procedimiento adecuado conocido de la técnica
mediante los procedimientos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
[En los Esquemas anteriores, el Esquema 1
ilustra la síntesis de 2,4,6-trimetoxianilina, un
intermediario utilizado en el Esquema 2].
Se apreciará que los procedimientos detallados
anteriormente únicamente presentan el propósito de ilustrar la
invención y no deben interpretarse como limitativos. Un
procedimiento que utiliza reactivos y/o condiciones similares o
análogas conocidas por el experto en la materia también puede
utilizarse para obtener un compuesto de la invención.
Cualquier mezcla de productos finales o
intermediarios obtenidos puede separarse a partir de las diferencias
físicoquímicas de los constituyentes, de manera conocida, en
productos finales o intermediarios puros, por ejemplo mediante
cromatografía, destilación, cristalización fraccionada, o mediante
la formación de una sal si resulta apropiado o posible bajo las
circunstancias.
La actividad y selectividad de los compuestos
puede determinarse mediante cualquier ensayo adecuado conocido de
la técnica; ver, por ejemplo, Millar et al., Methods in
Neurosciences: Receptor Molecular Biology, volumen 25 (editado por
Conn M. Petal), 1995, páginas 145-162.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en el tratamiento o en la prevención de numerosas dolencias,
condiciones y enfermedades, incluyendo, aunque sin limitarse a
ellas, cáncer, trastornos de la fertilidad, infección por VIH,
SIDA, enfermedad de Alzheimer, fibrosis, endometriosis, fibroides
uterinos, leiomioma uterino y similar.
El término "cáncer" tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a cualquier enfermedad o condición
caracterizada por el crecimiento descontrolado anormal de células, e
incluye todos los tipos conocidos de cáncer, por ejemplo cáncer de
vejiga, mama, colon, cerebro, hueso, cabeza, sangre, ojo, cuello,
piel, pulmones, ovarios, próstata y recto; cánceres digestivo,
gastrointestinal, endometrial, hematológico, relacionado con el
SIDA, muscoesquelético, neurológico y
\hbox{ginecológico;
linfomas, melanomas y leucemia. El término se refiere a tumores
tanto sólidos como líquidos.}
En la utilización terapéutica, el compuesto
activo puede administrarse oralmente, intravenosamente, rectamente,
parentalmente, mediante inhalación (administración pulmonar),
tópicamente, ocularmente, nasalmente o en la cavidad bucal. La
administración oral resulta preferente. De esta manera, las
composiciones terapéuticas de la presente invención pueden adoptar
la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas
para estos procedimientos de administración. Las composiciones
pueden formularse de una manera conocida por los expertos en la
materia de manera que proporcionen una liberación controlada, por
ejemplo la liberación rápida o la liberación sostenida de los
compuestos de la presente invención. Los portadores
farmacéuticamente aceptables adecuados para la utilización en estas
composiciones son bien conocidos de la técnica. Las composiciones de
la invención pueden contener entre 0,1% y 99% en peso de compuesto
activo. Las composiciones de la invención generalmente se preparan
en forma de dosificación unitaria. Preferentemente, una dosis
unitaria comprende el ingrediente activo en una cantidad
comprendida entre 1 y 500 mg. Los excipientes utilizados en la
preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos de
la técnica.
Los niveles de dosis apropiados pueden ser
determinados mediante cualquier procedimiento adecuado conocido por
el experto en la materia. Sin embargo, se entenderá que el nivel de
dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de
una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto
específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general
de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la
vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de
fármaco y la severidad de la enfermedad bajo tratamiento.
Las composiciones para la administración oral
son composiciones preferidas de la invención y existen formas
farmacéuticas conocidas para esta administración, por ejemplo
tabletas, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas o
aceitosas. La composición farmacéutica que contiene el ingrediente
activo puede encontrarse en una forma adecuada para la utilización
oral, por ejemplo como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones
acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones,
cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones
destinadas a la utilización oral pueden prepararse de acuerdo con
cualquier procedimiento conocido de la técnica para la preparación
de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden
contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que
consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes
colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar
preparaciones farmacéuticamente elegantes y comestibles. Las
tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos que resultan adecuados para
la preparación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio,
carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico;
agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz
o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo gelatina de
almidón, acacia, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y
agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido
esteárico o talco. Las tabletas pueden encontrarse no recubiertas o
pueden recubrirse mediante cualquier técnica conocida para retrasar
la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y
proporcionar de esta manera una acción sostenida a lo largo de un
periodo más largo. Por ejemplo, puede utilizarse un material de
retraso temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato
de glicerilo.
Las formulaciones para la utilización oral
también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura,
en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido
inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o
caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el
ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio aceitoso, por
ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la
preparación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes
dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen
natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un
óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de
polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, por
ejemplo monooleato de polioxietilén sorbitán. Las suspensiones
acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo o de
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por
ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida.
Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes, tales como aquellos indicados anteriormente,
y los agentes saborizantes pueden añadirse para proporcionar una
preparación oral comestible. Estas composiciones pueden conservarse
mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido
ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente dispersante y uno o más
conservantes. También pueden encontrarse presentes agentes
edulcorantes, saborizantes y colorantes adecuados.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar asimismo en forma de emulsiones
aceite-en-agua. La fase oleosa
puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o de
cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o
mezclas de los mismos. Los agentes emulsificantes pueden ser gomas
de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto,
fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres
o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato de polioxietilén sorbitán. Las emulsiones pueden
contener asimismo agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo con glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un
demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las
composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una
solución acuosa inyectable estéril o de una suspensión oleaginosa.
Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida
utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y
agentes de suspensión que se han indicado anteriormente. La
preparación inyectable estéril también puede encontrarse en una
solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente
parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una
solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua,
solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además,
convencionalmente se utilizan aceites fijados estériles como
solvente o medio de suspensión. Con este fin, puede utilizarse
cualquier aceite fijo suave, incluyendo los monoglicéridos o
diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el
ácido oleico, resultan útiles en la preparación de
inyectables.
inyectables.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse en forma de supositorios para la administración
rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mediante
la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que
sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura
rectal y, por lo tanto, se funda en el recto, liberando el fármaco.
Estos materiales son la manteca de cacao y los
polietilenglicoles.
Las composiciones para la administración tópica
también resultan adecuadas para la utilización en la invención. El
compuesto farmacéuticamente activo puede dispersarse en una crema,
pomada o gel farmacéuticamente aceptable. Puede prepararse una
crema adecuada incorporando el compuesto activo en un vehículo
tópico, tal como parafina líquida ligera, dispersado en un medio
acuoso utilizando surfactantes. Puede prepararse una pomada mediante
la mezcla del compuesto activo con un vehículo tópico, tal como un
aceite mineral o cera. Puede prepararse un gel mediante la mezcla
del compuesto activo con un vehículo tópico que comprenda un agente
gelificante. Las composiciones tópicamente administrables también
pueden comprender una matriz en la que se dispersan los compuestos
farmacéuticamente activos de la presente invención de manera que los
compuestos se mantengan en contacto con la piel con el fin de
administrar los compuestos transdérmicamente.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
El compuesto del Ejemplo y, en algunos casos,
los compuestos intermediarios, pueden obtenerse mediante más de una
ruta.
Todas las síntesis, excepto las de los
intermediarios 1, 2, 4 y 7, se llevaron a cabo bajo nitrógeno seco.
Se secaron y se purificaron tetrahidrofurano, éter dietílico,
diclorometano, tolueno y m-xileno de acuerdo con
procedimientos estándar y se almacenaron bajo nitrógeno. Se
utilizaron placas de TLC en gel de sílice (Merck 1.05554) para los
análisis de TLC. Se preparó 2,4,6-trimetoxibenzamida
de acuerdo con F. Effenberger et al., Chem. Ber.
101:502-511, 1968, y se aisló, tras la
recristalización a partir de metanol a 4ºC, como el solvato en
metanol, p.f.: 187 a 188ºC. Análisis calculado para
C_{10}H_{13}NO_{4}\cdotCH_{4}O: C, 54,31; H, 7,04; N,
5,76. Observado: C, 54,2; H, 6,9; N, 5,8.
Todos los espectros de
^{1}H-RMN se realizaron a 400 MHz utilizando
CDCl_{3}. Los espectros de LC-MS se realizaron
bajo las condiciones A1, A2 o B:
Condiciones A1 y A2: espectrómetro de masas -
fuente de electropulverización operando en modo de iones positivos
y negativos. Sistema que opera a 1,5 ml/min, modo de detección
mediante un detector de espectrometría de masas
Hexa-pole y un detector de matriz de diodos para la
luz UV.
Fase móvil: acetonitrilo-agua
(entre 5% y 95% de acetonitrilo) con adición de ácido fórmico al
0,05% (condiciones A1) o de hidróxido amónico al 0,05% (condiciones
A2).
Condiciones B: espectrómetro de masas - fuente
de electropulverización operando en modo de iones positivos y
negativos. Sistema que opera a 2,0 ml/min, inyección split de 200 ml
en la fuente ESI con detección DAD dentro de línea y detección ELS
SEDEX.
Fase móvil: (A) agua con adición de ácido
fórmico al 0,1%, (B) acetonitrilo con adición de ácido fórmico al
0,1%.
| Tiempo | Flujo | % de A | % de B |
| 0,00 | 2,0 | 95 | 5 |
| 0,50 | 2,0 | 95 | 5 |
| 4,50 | 2,0 | 5 | 95 |
| 5,00 | 2,0 | 5 | 95 |
| 5,50 | 2,0 | 95 | 5 |
| Columna: Luna 3 \mu C18(2) 30 x 4,6 mm |
Intermediario
1
Procedimiento
A
Se añadió gota a gota bromo (8,16 g, 51,1
mmoles) a -5ºC a lo largo de 5 minutos a una solución agitada de
hidróxido sódico (9,86 g, 247 mmoles) en agua (83 ml), seguido de la
adición de 2,4,6-trimetoxibenzamida (10,0 g, 41,1
mmoles) a 0ºC en una sola porción. La mezcla resultante se dejó
calentar a 15ºC a lo largo de 2 horas y después se agitó a 20ºC
durante 3 días (cambio de color de incoloro a marrón oscuro). La
mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió sulfito sódico (822 mg, 6,52
mmoles), y la mezcla seguidamente se acidificó mediante la adición
de ácido hidroclórico 12 M (a pH 2), seguido de la extracción con
acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se descartó, el pH de
la fase acuosa se ajustó a pH 14 mediante la adición de una solución
acuosa de hidróxido potásico al 50%, y la mezcla seguidamente se
saturó con carbonato de potasio. El precipitado pastoso resultante
se separó mediante filtración con succión, la torta pastosa del
filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml), las soluciones
orgánicas de lavado se separaron, y el filtrado acuoso se extrajo
con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas de
lavado y los extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, y el solvente se separó bajo presión
reducida (evaporador rotatorio, 200 mbar/40ºC). El residuo de color
marrón oscuro se purificó mediante destilación de matraz a matraz
(aparato Kugelrohr, 140 a 180ºC/2 mbar), proporcionando
2,4,6-trimetoxianilina a un rendimiento del 18% en
forma de líquido incoloro (1,35 g, 7,37 mmoles) que cristalizó a
4ºC; p.f.: 29ºC a 31ºC. Análisis calculado para
C_{9}H_{13}NO_{3}: C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65. Observado: C,
58,9; H, 7,0; N, 7,8.
Procedimiento
B
Se añadió gota agota una solución de ácido
hidroclórico 12 M (84,0 ml, 1,01 moles de HCl) a 20ºC a lo largo de
40 minutos a permanganato potásico (12,8 g, 81,0 mmoles) (incremento
de temperatura) y el gas cloro resultante se pasó a través de una
solución agitada de hidróxido de potasio (50,5 g, 900 mmoles) en
agua (300 ml) a 0ºC. Tras completar la adición del ácido
hidroclórico, el gas cloro residual se pasó por la solución acuosa
con un flujo de gas nitrógeno durante 45 minutos, seguido de la
adición de 2,4,6-trimetoxibenzamida (48,7 g, 200
mmoles) a 0ºC en una sola porción. La mezcla se agitó a 0ºC durante
6 horas adicionales y después a 20ºC durante 12 horas (cambio de
color de incoloro a marrón oscuro), seguido de la adición de sulfito
sódico (12,7 g, 101 mmoles) a 20ºC en una sola porción. La mezcla
se agitó a 20ºC durante 15 minutos, el precipitado resultante se
separó mediante filtración con succión, y la torta de filtrado se
lavó sucesivamente con agua (100 ml) y éter dietílico (200 ml). El
filtrado y las soluciones de lavado se agruparon, la mezcla en dos
fases se agitó intensamente, la capa orgánica se separó, y la fase
acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos
orgánicos agrupados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el
solvente se extrajo bajo presión reducida (evaporador rotatorio,
800 mbar/40ºC) y el residuo de color marrón oscuro se purificó
mediante destilación matraz a matraz (aparato Kugelrohr, 110ºC a
140ºC/0,1 mbar), proporcionando
2,4,6-trimetoxianilina al 38% de rendimiento en
forma de líquido incoloro (13,9 g, 75,9 mmoles) que cristalizó a
4ºC; p.f.: 29ºC a 31ºC. Análisis calculado para
C_{9}H_{13}NO_{3}: C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65. Observado: C,
58,9; H, 7,1; N, 7,5.
Intermediario
2
Se añadió gota a gota una solución etérea 2 M de
cloruro de hidrógeno (15,5 ml, 31,0 mmoles de HCl) a 20ºC a una
solución agitada de Intermediario 1 (5,34 g, 29,1 mmoles) en
diclorometano (110 ml) y la mezcla se agitó brevemente y después se
mantuvo en reposo a 20ºC durante 1 hora (formación de un
precipitado). A continuación, la mezcla se mantuvo en reposo a 4ºC
durante 16 horas, y el producto se aisló mediante filtración con
succión, se lavó con éter dietílico (20 ml) y se secó en el vacío
(0,01 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando el compuesto del título
a un rendimiento del 98% en forma de sólido cristalino incoloro
(6,28 g, 28,6 mmoles); p.f.: 241ºC a 242ºC (dec.). Análisis
calculado para C_{9}H_{14}ClNO_{3}: C, 49,21; H, 6,42; N,
6,38. Observado: C, 49,2; H, 6,3; N, 6,3.
Intermediario
3
Procedimiento
A
Este compuesto puede sintetizarse de acuerdo con
T. Kusumoto et al., Chem. Lett. 1988,
1149-1152.
Procedimiento
B
Se calentó bajo reflujo durante 3 horas una
mezcla de
1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (121
g, 562 mmoles), acetiluro sódico (300 g de una suspensión al 18% de
NaC\equivCH en xileno (mezcla de isómeros), 1,12 moles de
NaC\equivCH) y tetrahidrofurano (360 ml). La mezcla se dejó
enfriar hasta 20ºC y después se lavó con agua (2 x 450 ml) y la
capa orgánica se separó. Las soluciones acuosas de lavado se
extrajeron con éter dietílico (2 x 300 ml) en el mismo orden en que
se habían utilizado en la preparación, y se agruparon todos los
extractos orgánicos y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Se
eliminó la mayor parte del solvente bajo presión reducida
(evaporador rotatorio, 800 a 100 mbar, 40ºC) y el xileno remanente
se eliminó después mediante destilación en el vacío (30ºC a 50ºC/15
mbar) utilizando una columna Vigreux (40 cm). Los residuos
procedentes de cuatro destilaciones idénticas de esta preparación
se agruparon y se destilaron en el vacío (columna Vigreux, 40 cm),
proporcionando 245 g puros de
1,2-bis(etinildimetilsilil)etano (75ºC
a 77ºC/20 mbar) y 126 g de una fracción de punto de ebullición más
bajo que contenía el producto y xileno (50ºC a 75ºC/20 mbar). La
última fracción se destiló nuevamente (columna Vigreux, 80 cm),
proporcionando 65 g adicionales del compuesto del título (75ºC a
77ºC/20 mbar). Se obtuvo
1,2-bis(etinildimetilsilil)etano a un
rendimiento total del 71% en forma de líquido incoloro (310 g, 1,59
moles). Análisis calculado para C_{10}H_{18}Si_{2}: C, 61,78;
H, 9,33. Observado: C, 61,6; H, 9,2.
Intermediario
4
Procedimiento
A
Se calentó bajo reflujo durante 22 horas una
mezcla de diclorometano (700 ml), ácido
5-bromo-2-furoico
(146 g, 764 mmoles),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU; 122 g, 801 mmoles) y yodometano (130 g, 916 mmoles). La
mezcla se dejó enfriar hasta 20ºC y después se lavó sucesivamente
con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 ml), una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (300 ml) y
agua (300 ml). La capa orgánica se separó y las soluciones acuosas
de lavado se extrajeron con acetato de etilo (2 x 200 ml) en el
mismo orden en el que se habían utilizado en la preparación. Se
agruparon todos los extractos orgánicos y se secaron sobre sulfato
sódico anhidro, el solvente se eliminó bajo presión reducida
(evaporador rotatorio; 800 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó
en el vacío (10 mbar, 20ºC, 30 minutos). Se añadió
n-hexano (1,1 litros) al residuo y la mezcla
resultante se calentó bajo reflujo durante 5 minutos, seguido de
filtración de la mezcla caliente. La torta de filtración se lavó
con n-hexano hirviendo (160 ml), el filtrado y la
solución de lavado se agruparon, y la solución resultante se dejó
enfriar hasta 20ºC a lo largo de 2 horas y se dejó reposar a 4ºC
durante 2 días (formación de un precipitado cristalino). El sólido
se separó por decantación y se recristalizó a partir de
n-hexano hirviendo (720 ml; cristalización a 4ºC a
lo largo de un periodo de 4 días). El producto se aisló nuevamente
mediante decantación y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4
horas), proporcionando 112 g de un sólido cristalino amarillento.
Los licores madre de las etapas de cristalización se agruparon y se
concentraron a 250 ml (evaporador rotatorio, 300 mbar/40ºC),
obteniendo 17 g adicionales del producto mediante cristalización
siguiendo el mismo procedimiento que el descrito anteriormente. El
compuesto del título se obtuvo a un rendimiento total del 82% en
forma de sólido cristalino amarillento (129 g, 629 mmoles); p.f.:
64ºC a 65ºC. Análisis calculado para C_{6}H_{5}BrO_{3}: C,
35,15; H, 2,46; Br, 38,98. Observado: C, 35,4; H, 2,7; Br,
38,8.
Procedimiento
B
A una solución de ácido
5-bromo-2-furoico
(20 g, 0,105 moles) en alcohol metílico (150 ml) se añadió cloruro
de tionilo (5 ml) y la reacción se agitó bajo una atmósfera inerte.
Tras 20 horas, la mezcla se evaporó bajo presión reducida, se
coevaporó con alcohol metílico (2 x 50 ml) y se introdujo en acetato
de etilo (200 ml). Lo anterior se lavó con solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (50 ml), que después se extrajo nuevamente en
acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas agrupadas se
secaron (sulfato sódico) y se evaporaron bajo presión reducida,
proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amorfo
blanquecino que se utilizó sin purificación adicional (25,8 g).
^{1}H-RMN \delta 7,11 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,44
(1H, d, J=3,5 Hz) y 3,89 (3H, s). LC-MS
(Condiciones A1); R_{t} = 3,43 minutos.
Intermediario
5
Procedimiento
A
Se añadió gota a gota a lo largo de 110 minutos
a -40ºC (\pm5ºC; temperatura medida dentro del matraz) una
solución 0,68 M de bromuro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano
(552 ml, 375 mmoles de i-PrMgBr) a una solución de
Intermediario 4 (70,0 g, 341 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0
litros). La mezcla resultante se agitó a -40ºC (\pm5ºC) durante 3
horas adicionales, seguido de la adición secuencial de cianuro de
cobre (I) (7,70 g, 86,0 mmoles) en una sola porción y de
1-bromo-2-butino
(64,8 g, 487 mmoles) a lo largo de 5 minutos (incremento de
temperatura hasta -20ºC). La mezcla se agitó durante 2 horas a -35ºC
y se dejó en reposo a -20ºC durante 16 horas adicionales, y después
la mezcla fría (-20ºC) se añadió a una emulsión fría (0ºC) agitada
vigorosamente consistente en una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (400 ml) y acetato de etilo (200 ml). La mezcla
heterogénea resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC, seguido de
la filtración a la misma temperatura. La torta de filtración se
lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml) y el filtrado en dos fases y
las soluciones de lavado se agruparon. La capa orgánica se separó,
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los
extractos orgánicos se agruparon y después se secaron sobre sulfato
sódico anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida
(evaporador rotatorio; 300 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se
purificó mediante destilación matraz a matraz (aparato Kugelrohr;
primera fracción (<100ºC, 1,03 g), y se descartó; segunda
fracción (100ºC a 130ºC, 51,7 g), producto crudo). La segunda
fracción (aceite amarillento) se cristalizó a partir de
n-hexano hirviendo (265 ml, cristalización a 4ºC a
lo largo de un periodo de 4 días) y el sólido cristalino se separó
por decantación y se recristalizó a partir de
n-hexano hirviendo (190 ml, cristalización a 4ºC
durante 2 días). El producto se aisló nuevamente mediante
decantación y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4 horas),
proporcionando 34,2 g de un sólido cristalino incoloro. Los licores
madre de las etapas de cristalización se agruparon, el solvente se
eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 300 mbar/40ºC)
y se obtuvieron 3,4 g adicionales del producto mediante
cristalización del residuo aceitoso utilizando el mismo
procedimiento que el descrito anteriormente. El compuesto del título
se obtuvo con un rendimiento total del 62% en forma de sólido
cristalino incoloro (37,6 g, 211 mmoles); p.f.: 44ºC. Análisis
calculado para C_{10}H_{10}O_{3}: C, 67,41; H, 5,66.
Observado: C, 67,3; H, 5,7.
Procedimiento
B
Se agitó una solución de Intermediario 4 (1,95
g, 9,56 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF, 50 ml) bajo
nitrógeno y se enfrió a -35ºC. A lo anterior se añadió una solución
de bromuro de isopropil magnesio (15,27 ml, 0,66 M) gota a gota a
lo largo de un periodo de 10 minutos. A continuación, la reacción se
agitó durante 1 hora a -35ºC antes de la adición consecutiva de
cianuro de cobre (I) (215 mg, 2,42 mmoles) y
1-bromo-2-butino
(1,17 ml, 13,38 mmoles) y se continuó la agitación durante 1,5
horas. Seguidamente, la mezcla resultante se trató con solución
acuosa saturada de cloruro amónico (25 ml), manteniendo la
temperatura por debajo de -30ºC antes de dejar que la mezcla se
calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. El precipitado
resultante se eliminó por filtración en el vacío y el sólido se
lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase acuosa se separó y
se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) antes de que las fases
orgánicas agrupadas se secasen (sulfato sódico) y se evaporasen
bajo presión reducida. La goma de color pardo se purificó mediante
cromatografía (sílice, acetato de etilo-éter de petróleo; 1:9),
proporcionando el compuesto del título en forma de aceite de color
amarillo pálido (944 mg, rendimiento del 55%).
^{1}H-RMN \delta 7,13 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,38
(1H, d, J=3,5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,62 (2H, m) y 1,82 (3H, m).
LC-MS (Condiciones B); Rt = 3,65 minutos; m/z
[M+H]^{+} 179.
Intermediario
6
Procedimiento
A
Se añadió gota a gota una solución de
ciclopentadienilcobaltodicarbonilo (CpCo(CO)_{2};
1,53 g, 8,50 mmoles) en m-xileno (90 ml) a lo largo
de 14 horas a una solución bajo ebullición de Intermediario 3 (10,9
g, 56,1 mmoles) e Intermediario 5 (10,0 g, 56,1 mmoles) en
m-xileno (100 ml), seguido de la adición de
Intermediario 3 (5,47 g, 28,1 mmoles) en una sola porción a 20ºC y
después mediante la adición gota a gota de una solución de
CpCo(CO)_{2} (1,03 g, 5,72 mmoles) en
m-xileno (60 ml) a lo largo de 12 horas a la
temperatura de reflujo (para evitar el calentamiento de la solución
de CpCo(CO)_{2} antes de su adición, se separó el
embudo de introducción que contenía este catalizador de la mezcla
de reacción bajo reflujo con un tubo de vidrio (longitud, 20 cm), a
través del cual se dejó que cayese libremente la solución de
CpCo(CO)_{2} hacia el interior de la mezcla bajo
reflujo). El solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador
rotatorio, 20 mbar/40ºC) y el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (diámetro de columna: 4,5 cm; longitud de
la columna: 65 cm; gel de sílice (15 a 40 \mum, Merck 1.15111),
425 g; eluyente, acetato de etilo/n-hexano 5:95
(v/v)). Las fracciones relevantes se agruparon, el solvente se
eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio; 350 a 150
mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 1
hora), proporcionando 11,1 g de un aceite amarillento que se
redisolvió en n-hexano (95 ml). El producto se
cristalizó a -20ºC a lo largo de un periodo de 7 días y después se
aisló por decantación, se lavó con n-hexano frío
(-20ºC) (70 ml) y se secó en el vacío (0,001 mbar, 20ºC, 2 horas),
proporcionando 6,83 g de un sólido cristalino incoloro. El licor
madre se concentró bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 300
mbar/40ºC) hasta un volumen de 25 ml y se obtuvieron 1,28 g
adicionales del producto mediante cristalización utilizando el mismo
procedimiento que el descrito anteriormente. El compuesto del
título se obtuvo con un rendimiento total del 39% en forma de
sólido cristalino incoloro (8,11 g, 21,8 mmoles); p.f.: 75ºC a 76ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{28}O_{3}Si_{2}: C, 64,47;
H, 7,57. Observado: C, 64,2; H, 7,7.
Procedimiento
B
Una mezcla de Intermediario 5 (216 mg, 1,2
mmoles) e Intermediario 3 (236 mg, 1,2 mmoles) en
m-xileno seco (25 ml) se purgó con nitrógeno (15
minutos) antes de calentar a reflujo bajo una atmósfera inerte. A
esta mezcla en ebullición se añadió
ciclopentadienilcobaltodicarbonilo (11 mg, 0,5% molar) en
m-xileno seco (25 ml, el solvente también se purgó
con nitrógeno antes de utilizarlo) mediante una bomba de jeringa a
lo largo de 9 horas. La reacción se calentó durante la noche antes
de añadir gota a gota a lo largo de un periodo de 4 horas una
segunda solución del catalizador (0,5% molar) en
m-xileno (25 ml). A continuación, la mezcla de
reacción se dejó enfriar, se evaporó bajo presión reducida y se
purificó mediante cromatografía de columna (sílice; acetato de
etilo-éter de petróleo; 1:19), proporcionando el material deseado
(112 mg, rendimiento del 25%). ^{1}H-RMN \delta
7,30 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,96 (1H, d, J=3,3 Hz), 4,40
(2H, s), 3,91 (3H, s), 2,29 (3H, s), 0,99 (4H, s), 0,26 (6H, s) y
0,22 (6H, s). LC-MS (Condiciones B); R_{t} = 5,20
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
7
Procedimiento
A
Se calentó bajo reflujo durante 20 minutos
(dilución lenta) una mezcla de agua (48 ml), metanol (143 ml),
hidróxido de potasio (6,90 g, 123 mmoles) e Intermediario 6 (4,34 g,
11,6 mmoles). A continuación, la mezcla se agitó a 0ºC durante 1
minuto, seguido de la adición de diclorometano (50 ml) y ácido
hidroclórico 1 M para ajustar el pH a 1. La mezcla resultante en
dos fases se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después a 20ºC durante
15 minutos adicionales. La fase orgánica se separó, la capa acuosa
se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y los extractos orgánicos
se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El solvente
se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 800
mbar/40ºC) y el residuo sólido se secó en el vacío (0,01 mbar,
20ºC, 1 hora) y después se disolvió en éter dietílico (140 ml). El
producto se cristalizó mediante difusión de vapor de
n-pentano en esta solución a 20ºC a lo largo de un
periodo de 14 días y después se aisló por decantación, se lavó con
n-pentano (20 ml) y se secó en el vacío (0,01 mbar,
20ºC, 4 horas), proporcionando 3,42 g de un sólido cristalino
incoloro. El solvente del licor madre se eliminó bajo presión
reducida (evaporador rotatorio, 800 mbar/40ºC), el residuo se
redisolvió en éter dietílico (30 ml) y se obtuvieron 420 mg
adicionales del producto mediante cristalización utilizando el
mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente. Se obtuvo el
compuesto del título con un rendimiento total del 92% en forma de
sólido cristalino incoloro (3,84 g, 10,7 mmoles); p.f.: 171ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{26}O_{3}Si_{2}: C, 63,64;
H, 7,31. Observado: C, 63,8;
H, 7,3.
H, 7,3.
Procedimiento
B
A una solución de Intermediario 6 (200 mg, 0,56
mmoles) en alcohol etílico (20 ml) se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico (1 M, 0,614 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas antes de concentrarse en el vacío. Se añadió agua
(25 ml) antes de acidificar la mezcla resultante con ácido
hidroclórico diluido (1 M, a pH 2) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron
(sulfato sódico) y se evaporaron bajo presión reducida,
proporcionando un sólido pardo que se purificó mediante
cromatografía flash de columna (sílice-acetato de
etilo-petróleo ligero; 1:9, que contenía ácido
acético al 1%), proporcionando el material deseado (112 mg,
rendimiento del 56%). ^{1}H-RMN \delta 7,32 (2H,
m), 7,10 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,98 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,89 (2H, s),
2,29 (3H, s), 1,01 (4H, s), 0,26 (6H, s) y 0,22 (6H, s).
LC-MS (Condiciones A1) R_{t} = 4,80 minutos, m/z
359
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Procedimiento
A
Se añadió gota a gota a -30ºC a lo largo de 8
minutos una solución 2,0 M de trimetilaluminio en tolueno (5,00 ml,
10,0 mmoles de AIMe_{3}) a una solución agitada de Intermediario 2
(2,20 g, 10,0 mmoles) en tolueno (20 ml) (disolución de
Intermediario 2, seguida de la formación de un precipitado). La
mezcla agitada se dejó que se calentase hasta -20ºC a lo largo de
25 minutos y después hasta 20ºC a lo largo de 1 hora adicional
(disolución del precipitado) y seguidamente la solución resultante
se añadió gota a gota a 0ºC a lo largo de 10 minutos a una solución
agitada de Intermediario 6 (1,86 g, 4,99 mmoles) en diclorometano
(20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora
adicional y después a 20ºC durante 3 días (conversión cuantitativa
(control de HPLC), cambio de color de incoloro a negro), seguido de
la adición de una solución acuosa medio saturada de acetato amónico
(100 ml) (formación de un precipitado). El precipitado se separó
mediante filtración y se lavó con acetato de etilo (5 x 20 ml), el
filtrado y las soluciones de lavado se agruparon, y la capa
orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml). Las capas acuosas
resultante se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 ml) en la
misma secuencia en la que se habían utilizado durante la
preparación. Todos los extractos orgánicos se agruparon y se
secaron sobre sulfato sódico anhidro, el solvente se eliminó bajo
presión reducida (evaporador rotatorio; 800 a 80 mbar, 40ºC) y el
residuo (4,0 g de un aceite viscoso marrón oscuro) se purificó
mediante cromatografía de columna (diámetro de columna: 3,0 cm;
longitud de columna: 80 cm; gel de sílice (32 a 63 \mum, ICN
02826), 230 g; eluyente, acetato de etilo/n-hexano
55:45 (v/v)). Las fracciones relevantes (TLC, acetato de
etilo/n-hexano 55:45 (v/v), R_{t} = 0,42) se
agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador
rotatorio, 350 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío
(0,001 mbar, 20ºC, 1 hora), proporcionando 2,77 g de un aceite
marrón. El producto se cristalizó y después se recristalizó a
partir de éter dietílico (54 ml para cada cristalización (fue
necesaria la sonicación para conseguir la disolución completa);
cristalización a 4ºC a lo largo de un periodo de 1 día y después a
-20ºC a lo largo de un periodo de 3 días). El sólido cristalino se
aisló por decantación, se lavó con n-pentano (5 ml)
y se secó en el vacío (0,001 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando
1,58 g del compuesto del título. El solvente de los licores madre
agrupados se eliminó, rindiendo 1,06 g de un producto aceitoso
marrón que se cristalizó dos veces a partir de éter dietílico (19
ml), proporcionando 580 mg adicionales del material deseado. Se
obtuvo
5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida
a un rendimiento total del 83% en forma de sólido cristalino
incoloro (2,16 g, 4,12 mmoles); p.f.: 139ºC. Análisis calculado
para C_{28}H_{37}NO_{5}Si_{2}: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67.
Observado: C, 64,2; H, 7,1; N, 2,7.
Procedimiento
B
Solución a. Se calentó bajo reflujo durante 5
horas una solución de Intermediario 7 (1,00 g, 2,79 mmoles) y
cloruro de tionilo (6,85 g, 57,6 mmoles) en diclorometano (9 ml).
Todos los componentes volátiles se eliminaron en el vacío (0,001
mbar, 20ºC, 1 hora) y el residuo aceitoso se redisolvió en
diclorometano (4 ml).
Solución b. Intermediario 1 (572 mg, 3,12
mmoles; recién destilado mediante destilación matraz a matraz
directamente antes de su utilización), y se disolvieron en
diclorometano (5 ml) piridina (245 mg, 3,10 mmoles) y
4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 7,0 mg, 57 \mumoles).
La solución a se añadió gota a gota a 0ºC a lo
largo de 10 minutos a la solución b agitada (formación de un
precipitado que se redisolvió después; cambio de color de incoloro a
naranja). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos adicionales y
después a 20ºC durante 16 horas, seguido de la adición de
diclorometano (20 ml). La solución resultante se lavó con una
solución acuosa de ácido acético al 5% en volumen (20 ml), una
solución acuosa medio saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml)
y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, y las soluciones
acuosas de lavado se extrajeron con diclorometano (2 x 20 ml) en el
mismo orden en el que se habían utilizado para la preparación. Los
extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador
rotatorio, 800 mbar/40ºC) y el residuo se secó en el vacío (10
mbar, 20ºC, 30 minutos) y después se purificó mediante cromatografía
de columna (diámetro de columna: 3,5 cm; longitud de columna: 66
cm; gel de sílice (15 a 40 \mum, Merck 1.15111), 235 g; eluyente,
acetato de etilo/n-hexano 55:45 (v/v)). Las
fracciones relevantes (TLC, acetato de
etilo/n-hexano 55:45 (v/v), R_{t} = 0,42) se
agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador
rotatorio, 350 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío
(0,01 mbar, 20ºC, 1 hora), proporcionando 548 mg de un aceite que se
disolvió en éter dietílico (5 ml). El producto cristalizó a partir
de la solución resultante a 4ºC dentro de los 7 días posteriores, y
el sólido cristalino se aisló por decantación, se lavó con
n-pentano (2 ml) y se secó en el vacío (0,01 mbar,
20ºC, 4 horas), proporcionando
5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida
con un rendimiento del 22% en forma de sólido cristalino incoloro
(318 mg, 607 \mumoles); p.f.: 139ºC a 140ºC. Análisis calculado
para C_{28}H_{37}NO_{5}Si_{2}: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67.
Observado: C, 64,6; H, 7,1; N, 2,7.
Procedimiento
C
Se añadió gota a gota a 20ºC a lo largo de 10
minutos una solución de Intermediario 7 (584 mg, 1,63 mmoles) en
diclorometano (10 ml) a una solución agitada de
diciclohexilcarbodiimida (DCC, 370 mg, 1,79 mmoles) y piridina (265
mg, 3,35 mmoles) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a 20ºC
durante 24 horas adicionales, seguido de la adición de DMAP (4,0
mg, 33 \mumoles) en una sola porción. Posteriormente, se añadió
una solución de intermediario 1 (358 mg, 1,95 mmoles; recién
destilada mediante destilación matraz a matraz directamente antes de
su utilización) en diclorometano (5 ml) a una mezcla agitada a 20ºC
a lo largo de 10 minutos, y se continuó la agitación durante 3 días
adicionales a 20ºC (formación de un precipitado). A continuación, la
mezcla se lavó con agua (2 x 25 ml), se separó la capa orgánica, y
se extrajeron las soluciones acuosas de lavado con diclorometano (2
x 20 ml) en el mismo orden en el que se habían utilizado para la
preparación. Los extractos orgánicos se agruparon y se secaron
sobre sulfato sódico anhidro (los sólidos remanentes que no se
disolvieron en ninguna de las fases se separaron por filtración
junto con el sulfato sódico), el solvente se eliminó bajo presión
reducida (evaporador rotatorio, 800 mbar/40ºC) y el residuo se secó
en el vacío (10 mbar, 20ºC, 30 minutos) y después se purificó
mediante cromatografía de columna (diámetro de columna, 3,5 cm;
longitud de columna, 70 cm; gel de sílice (15 a 40 \mum, Merck
1.15111), 250 g; eluyente, acetato de etilo/n-hexano
55:45 (v/v)). Las fracciones relevantes (TLC, acetato de
etilo/n-hexano 55:45 (v/v), R_{t} = 0,42) se
agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador
rotatorio, 350 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío
(0,01 mbar, 20ºC, 1 hora), proporcionando 454 mg de un aceite que
se disolvió en éter dietílico (8 ml). A continuación, la solución
resultante se mantuvo en reposo a 4ºC durante 2 días y a -20ºC
durante 4 días adicionales (formación de un precipitado). El sólido
cristalino se aisló por decantación, se lavó con
n-pentano (3 ml) y se secó en el vacío (0,01 mbar,
20ºC, 4 horas), proporcionando
5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida
con un rendimiento del 37% en forma de sólido cristalino incoloro
(318 mg, 607 \mumoles); p.f.: 139ºC. Análisis calculado para
C_{28}H_{37}NO_{5}Si_{2}: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67.
Observado: C, 64,2; H, 7,1; N, 2,7.
Procedimiento
D
A una solución agitada de Intermediario 7 (215
mg, 0,624 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) bajo una atmósfera
inerte se añadió cloruro de tionilo (0,75 ml, 10,2 mmoles) y
N,N-dimetilformamida seca (3 gotas). La solución no
agitada se dejó en la oscuridad durante 3 días. La mezcla de
reacción seguidamente se evaporó bajo presión reducida y se
coevaporó con tolueno (2 x 10 ml). A una solución de este cloruro de
ácido en diclorometano seco (10 ml) se añadió trietilamina (0,416
ml, 1,03 mmoles) e Intermediario 1 (216 mg, 1,19 mmoles). Tras
agitar durante 48 horas, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (25 ml), que seguidamente se extrajo nuevamente
con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos agrupados
después se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo
presión reducida, proporcionando un sólido de color ligeramente
pardo que se purificó mediante cromatografía de columna
(alúmina-alcohol metílico al 10%-diclorometano),
proporcionando el producto deseado (76 mg, rendimiento del 23%) en
forma de espuma de color rosa ligero, p.f.: 134ºC a 136ºC (a partir
de ciclohexano. ^{1}H-RMN \delta 7,31 (1H, s),
7,27 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,19 (2H, s), 6,03 (1H, d,
J=3,3 Hz), 4,02 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,82 (6H, s), 2,33 (3H, s),
1,0 (4H, s), 0,23 (6H, s) y 0,19 (6H, s). LC-MS
(Condiciones A1), R_{t} = 4,97 minutos, m/z 524
[M+H]^{+}, (Condiciones A2) R^{t} = 5,00 minutos, m/z 524
[M+H]^{+}.
Claims (21)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
uno de entre X e Y es silicio, y el otro es
carbono o silicio;
Z es oxígeno, azufre o -N(R)-, en la que
R es hidrógeno o alquilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo; y
R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
-alquil-cicloalquilo,
-alquil-heterocicloalquilo,
-alquil-arilo o
-alquil-heteroarilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X e Y son, cada uno, silicio.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que Z es oxígeno.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es hidrógeno o
alquilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{1} es metilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es arilo,
-CH_{2}-cicloalquilo,
-CH_{2}-arilo,
-CH_{2}-heterocicloalquilo o
-CH_{2}-heteroarilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{2} es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos
alcoxi.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es
5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para la utilización terapéutica.
11. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un
diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad
o condición asociada a GnRH.
13. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención de la progresión del cáncer.
14. Utilización según la reivindicación 13, para
la terapia de la leucemia.
15. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención de un trastorno de la fertilidad.
16. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención de la infección por VIH o el
SIDA.
SIDA.
17. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
18. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención de la fibrosis.
19. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención de la endometriosis.
20. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención de los fibroides uterinos.
21. Utilización según la reivindicación 12, para
el tratamiento o la prevención del leiomioma uterino.
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