ES2270142T3 - Aminociclohexano quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto son CH; R1 y R1a se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido por alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cual- quiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o [alquil (C1-6)]sulfonilo, CONH2, hidroxi, [alquil (C1-6)]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C1-6)]sulfoniloxi; alquilo (C 1-6) sustituido por alcoxi (C 1-6); halógeno; alquilo (C 1-6); alquil (C 1-6)tio; trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C1-6)]sulfonilo; alquil (C1-6)sulfóxido; arilsul- fonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino N-sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo(C1-6), acilo o alquil(C1-6)sulfonilo, o cuan- do Z1 es CR1a, R1 y R1a pueden representar juntos alquilen (C1-2)dioxi, o cuando Z5 es CR1a, R1a puede ser incluso, ciano, hidroximetilo o carboxi, con tal que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR1a o CH, entonces R1 no es hidró- geno.

Description

Aminociclohexano quinolinas y sus análogos azaisostéricos con actividad antibacteriana.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones que los contienen y a su uso como compuestos antibacterianos.

Los documentos WO099/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07433,
WO01/07432, WO02/08224, WO02/24684, WO02/50040, WO02/50061, WO01/25227 y W002/O40474, describen derivados de quinolina y naftiridina que tienen actividad antibacteriana.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido por alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, [alquil (C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido por alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; alquil(C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino N-sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, o cuando Z^{1} es CR^{1a}, R^{1} y R^{1a} pueden representar juntos alquilen(C_{1-2})dioxi, o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser incluso, ciano, hidroximetilo o carboxi,

con tal que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} sean CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:

amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxi (C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonilalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alquil (C_{1-4})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbo-
nilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbo-
nilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; oxo; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo; o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

R^{3} es hidroxi opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo;

R^{10} está seleccionado de alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}), ambos de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por un grupo R^{12} como se define anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; alquenil (C_{2-6})oxicarbonilo; y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo;

R^{4} es un grupo -CH_{2}-R^{5} en el que R^{5} se selecciona entre:

alquilo (C_{4-8}); hidroxi(C_{4-8})alquilo; alcoxi(C_{1-4})alquilo(C_{4-8}); alcanoil (C_{1-4})oxialquilo (C_{4-8}); cicloalquil (C_{3-8})alquilo(C_{4-8}); hidroxi-, alcoxi (C_{1-6})- o alcanoil (C_{1-6})oxi-cicloalquil (C_{3-8})alquilo (C_{4-8}); cianoalquilo (C_{4-8}); alquenilo (C_{4-8}); alquinilo (C_{4-8}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil (C_{1-6})aminoalquilo (C_{4-8}); acilaminoalquilo (C_{4-8}); alquil(C_{1-6})- o acil-aminocarbonilalquilo (C_{4-8}); mono- o di-alquil(C_{1-6})amino(hidroxi)alquilo(C_{4-8}); o

R^{4} es un grupo -U-R^{5}_{2} donde R^{5}_{2} es un sistema anular bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (A) opcionalmente sustituido:

2

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando es parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo de unión de 0 a 4 átomos, donde cada átomo se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo de unión de 2 a 6 átomos, donde cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilalcoxi (C_{1-4});

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) sustituido opcionalmente por hidroxi, carboxi, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C _{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]car-
bonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4})

cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO_{2} o CH_{2}; o

R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a} en el que:

X^{1a} es CH_{2}, CO o SO_{2};

X^{2a} es CR^{14a}R^{15a};

X^{3a} es NR^{13a}, O, S, SO_{2} o CR^{14a}R^{15a}; en el que:

cada uno de R^{14a} y R^{15a} se selecciona independientemente de los grupos enumerados anteriormente para R^{14} y R^{15}, con tal que R^{14a} y R^{15a} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o

R^{14a} y R^{15a} juntos representen oxo;

R^{13a} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o

dos grupos R^{14a} o un grupo R^{13a} y un R^{14a} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los grupos restantes R^{13a}, R^{14a} y R^{15a} son como se definen anteriormente; o

dos grupos R^{14a} y dos grupos R^{15a} en átomos adyacentes representan juntos uniones de manera que X^{2a} y X^{3a} es triple enlace;

X^{4a} es fenilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros, aromático, monocíclico, enlazado en C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N y: opcionalmente sustituido en C por hasta tres grupos seleccionados de alquil (C_{1-4})tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y

opcionalmente N-sustituido por trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1}-_{4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7-}O , NHR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}- NHR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}, con tal que si n=0, B no es NR^{11}, O o SO_{2},

y con tal que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino sustituidos opcionalmente;

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); [alquil (C_{1-6})]tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxi-
carbonilo alquenil (C_{2-6})carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definen anteriormente;

en amino opcionalmente sustituido el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alquil (C_{1-6})carbonilo, alquenil (C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6})carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})sulfonilo, alquenil (C_{2-6})sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

en aminocarbonilo opcionalmente sustituido, el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}),aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además, sustituido por alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o donde uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi, pueden formar junto con R^{3} una unión éster cíclica.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica, para usar en particular en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en humanos, cuyo método comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente Z^{5} es CH, Z^{3} es CH o CF, Z^{1} es CH o C-OCH_{3} y Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que la configuración enantiomérica del grupo ciclohexeno sustituido corresponde a la del enantiómero E2 descrito en los Ejemplos.

Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido, es preferiblemente alcoxi (C_{2-6}) sustituido por amino, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido, o alcoxi (C_{1-6}) sustituido por piperidilo. Ejemplos adecuados de alcoxi R^{1} incluyen metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi. Preferiblemente R^{1} es metoxi, aminoalquil (C_{3-5})oxi, guanidinoalquil (C_{3-5})oxi, piperidilalquil (C_{3-5})oxi, nitro o fluoro.

Preferiblemente R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquil (C_{3-5})oxi, guanidinoalquil (C_{3-5})oxi, piperidilalquil (C_{3-5})oxi, nitro o fluoro; más preferiblemente metoxi, fluoro, aminoalquil (C_{3-5})oxi o guanidinoalquil (C_{3-5})oxi. Preferiblemente R^{1a} es H, metoxi o F. Lo más preferiblemente R^{1} es metoxi o fluoro y R^{1a} es H, o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, lo más preferiblemente hidrógeno.

R^{2} es preferiblemente hidrógeno; alquilo (C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino o [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo opcionalmente sustituido o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo o carboxi. Grupos más preferidos para R^{2} son hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y carboxialilo, lo más preferiblemente hidrógeno.

R^{3} es preferiblemente hidroxi o alcoxi (C_{1-6}), lo más preferible hidroxi.

Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos una unión de éster cíclico, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros. Además se prefiere que el grupo A o B que no forma la unión éster o amida sea CH_{2}.

Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.

Preferiblemente A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).

Preferiblemente B es CH_{2} o CO.

Preferiblemente n=0.

Lo más preferiblemente:

n es 0 y o bien A es CHOH, CH_{2} y B es CH_{2} o A es NH y B es CO.

Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), por ejemplo metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Cuando R^{4} es CH_{2}R^{5}_{1}, preferiblemente R^{5}_{1} es alquilo (C_{6-8}).

Cuando R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a}:

X^{1a} es preferiblemente CH_{2}.

X^{2a} es preferiblemente CH_{2} o junto con X^{3a} forma un grupo CH=CH o C=C.

X^{3a} es preferiblemente CH_{2}, O, S o NH, o junto con X^{2a} forma un grupo CH=CH o C\equivC.

Los grupos ligantes preferidos -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}- incluyen -(CH_{2})_{2}-O-, -CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{2}-NH- o
-CH_{2}CONH-.

Los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos para X^{4a} incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo e imidazolilo, 2H-piridazona, 1H-pirid-2-ona. Los grupos heterocíclicos aromáticos preferidos incluyen pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo y fur-2-ilo.

Los sustituyentes preferidos en X^{4a} heterocíclico incluyen halo, especialmente fluoro, trifluorometilo y nitro.

Los sustituyentes preferidos en X^{4a} fenilo incluyen halo, especialmente fluoro, nitro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxicarbonilo y metilcarbonilamino.

Preferiblemente X^{4a} es 2-piridilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o tiazol-2-ilo.

Preferiblemente R^{4} es -U-R^{5}_{2}.

El grupo -U- es preferiblemente -CH_{2}-.

Preferiblemente R^{5}_{2} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos en el anillo, incluyendo 2-4 heteroátomos de los que al menos uno es N o NR^{13}.

Alternativa y preferiblemente, el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo aromático (a) seleccionado de benzo y pirido opcionalmente sustituidos y un anillo no aromático (b) e Y^{2} tiene 3-5 átomos que incluyen NR^{13}, O o S enlazados a X^{5} y NHCO enlazado por medio de N a X^{3}, u O enlazado a X^{3}. Ejemplos de anillos (A) incluyen opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinnolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo

(a) no es aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-2,3-dihidro-[I,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3-sustituido-3H-quinazolin-4-ona-2-ilo,

(b) no es aromático

1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1l^{6}-benzo[1,4] tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 2,3-dihidro-
[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 5,6,7,8-
tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo.

R^{13} es preferiblemente H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

R^{14} y R^{15} preferiblemente se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, arilalcoxi (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})sulfonilo.

Más preferiblemente R^{15} es hidrógeno.

Más preferiblemente cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferiblemente R^{14} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, flúor o nitro. Preferiblemente 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos a hidrógeno.

Los grupos más preferidos R^{5}_{2} incluyen:

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo

4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo

6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo

8-hidroxiquinolin-2-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

benzotiazol-5-ilo

tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

especialmente

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

benzo[ 1,2,3]tiadiazol-5-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

lo más especialmente

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo.

Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. La terminología "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto.

Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

A menos que se defina de otro modo, la terminología "heterocíclico" como se usa en la presente memoria, incluye anillos solos y condensados, aromáticos y no aromáticos, que contienen convenientemente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, anillos que pueden estar no sustituidos o C-sustituidos por, por ejemplo, hasta tres grupos seleccionados de [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; [alquil (C _{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos. Cada anillo heterocíclico tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 o 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo se pueden dar en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

Donde un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico no aromático solo o condensado como se define anteriormente, los sustituyentes opcionales convenientes en tales grupos amino sustituidos incluyen H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbo-
nilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}).

Cuando se usa en esta memoria la terminología arilo, incluye fenilo y naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con hasta cinco, preferiblemente hasta tres, grupos seleccionados de alquil (C_{1-4})tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) o fenilalcoxi (C_{1-4}).

La terminología acilo incluye grupos alcoxi (C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil (C_{1-6})carbonilo.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar de disolventes, tales como los disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos que incluyen hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos tales como liofilización.

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Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% de pureza y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% de pureza (los porcentajes se dan en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden usar para preparar las formas más puras que se usan en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos podrían contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen la forma básica libre o sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido. Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo carboxi libre también se puede preparar como un éster hidrolizable in vivo. La invención se extiende a todos tales derivados.

Los ejemplos de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables, convenientes, incluyen los que forman ésteres que se descompongan fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido precursor o su sal. Los grupos convenientes de este tipo incluyen los de las fórmulas en parte (i), (ii), (iii), (iv) y (v):

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en las que R^{a} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), metilo o fenilo, R^{b} es alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), fenilo, bencilo, cicloalquilo (C_{3-7}), cicloalquil (C_{3-7})oxi, [alquil (C_{1-6})]cicloalquilo (C_{3-7}), 1-aminoalquilo (C_{1-6}) o 1-[alquil (C_{1-6})]aminoalquilo (C_{1-6}); o R^{a} y R^{b} forman juntos un grupo de 1,2-fenileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metoxi; R^{c} representa alquileno (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con un grupo metilo o etilo y R^{d} y R^{e} representan independientemente alquilo (C_{1-6}); R^{f} representa alquilo (C_{1-6}); R^{g} representa hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}) o alcoxi (C_{1-6}); Q es oxígeno o NH; R^{h} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); R^{i} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halógeno, alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, arilo o heteroarilo; o R^{h} y R^{i} forman juntos alquileno (C_{1-6}); R^{j} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo; y R^{k} representa alquilo (C_{1-8}), alcoxi (C_{1-8}), [alcoxi (C_{1-6})]alcoxi (C_{1-6}) o arilo.

Los ejemplos de grupos éster hidrolizables in vivo convenientes incluyen, por ejemplo, grupos aciloxialquilo (C_{1-6}) tales como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoxietilo, \alpha-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo y (1-aminoetil)carboniloximetilo; grupos [alcoxi (C_{1-6})]carboniloxialquilo (C_{1-6}), tales como etoxicarboniloximetilo, \alpha-etoxicarboniloxietilo y propoxicarboniloxietilo; di[alquil (C_{1-6})]aminoalquilo (C_{1-6}), especialmente grupos di[alquil (C_{1-4})]aminoalquilo (C_{1-4}) tales como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2-(alcoxi (C_{1-6})carbonil)-2-alquenilo (C_{2-6}) tales como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo y 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo; grupos lactona tales como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.

Un grupo formador de éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable, conveniente, adicional, es el de la fórmula:

3

en la que R^{k} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo.

R es preferiblemente hidrógeno.

Ciertos de los compuestos mencionados anteriormente de fórmula (I) pueden estar en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todos los grados, por ejemplo, mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isomérica, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

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en donde n es como se definió en la fórmula (I); Z^{1''}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un grupo convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i) uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii) X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii) X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv) X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v) uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'}

(vi) X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii) X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii) X es W o OH e Y es CH_{2}OH;

(ix) X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x) uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH2)_{q}NHR^{11}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} donde p+q=1

(xi) uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2}

(xii) X es W e Y es CONHR^{11};

(xiii) X es W e Y es -C\equivCH seguido de reducción selectiva del grupo intermedio -C\equivC-;

en que W es un grupo saliente, por ejemplo halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se definió en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y oxirano es:

5

en donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se definió en la fórmula (I);

y después de eso opcionalmente o cuando sea necesario, convertir Q ^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{v}, R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una variante (i) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.

Una variante (ii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.

Una variante (iii) y (iv) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CR^{7}=CR^{9}.

Una variante (v) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.

Una variante (vi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11}-CHR^{8} o CHR^{6}-NHR^{11}.

Una variante (vii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.

Una variante (viii) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es O-CH_{2}.

Una variante (ix) del procedimiento produce inicialmente compuestos donde AB es NR^{11}SO_{2}.

Una variante (x) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que uno de A y B es CH_{2} y el otro es NHR^{11}, O o S.

Una variante (xi) del procedimiento produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en los que A-B es OCH_{2} o CH_{2}O, con tal que si A es CH_{2}, n = 1.

Una variante (xii) del procedimiento produce compuestos donde AB es NR^{11}CO.

Una variante (xiii) del procedimiento produce compuestos donde AB es -CH_{2}CH_{2}- o -CH=CH-.

En la variante (v) del procedimiento de la reacción es una reacción estándar de formación de amida que implica, por ejemplo:

1. Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilo-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), págs. 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), pág. 73 ff. Preferiblemente se hace reaccionar el ácido y la amina en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU); o

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2. Los métodos específicos de:

a. conversión in situ de un ácido en el componente amina por un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698).

b. conversión in situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).

A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.

En la variante (i) del procedimiento, el procedimiento es de dos etapas: en primer lugar una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido de sodio, sodamida, alquil-litio o dialquilamida de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en la Patente Alemana DE330945, la Patente Europea EP31753, la Patente Europea EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946). Se describe una metodología de Claisen similar en Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.

En la variante (ii) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente hidruro organometálico o de metal, por ejemplo, NaH, diisopropilamida de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a -78 a 25ºC (procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).

En las variantes (iii) y (iv) del procedimiento, si se usa una base es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio, por ejemplo, BuLi, un alcóxido metálico por ejemplo, NaOEt, sodamida o dialquilamida de litio, por ejemplo, diisopropilamida. En la Patente de EE.UU. nº 3989691 y M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Tailor et al. (1972) JACS 94, 6218, se describe un método análogo.

En la variante (vi) del procedimiento, la reacción es una alquilación reductora estándar usando, por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), pág. 4649).

La variante (vii) del procedimiento es una reacción de alquilación estándar bien conocida para los expertos en la técnica, donde por ejemplo se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley and Sons, 1985), págs. 364-366 y págs. 342-343). El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (viii) del procedimiento, donde X es W tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamida de litio o sodio. Donde X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en condiciones Mitsunobu (Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623). De manera alternativa, los grupos X=O e Y=CH_{2}OH se pueden hacer reaccionar directamente por activación con diclorocarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewante Chemie 1963 75, 377).

En la variante (ix) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como se describe por Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Los compuestos intermedios X=NR^{11}SO_{2}W o Y=S0_{2}W se pueden formar a partir de la amina requerida por ejemplo, por reacción con SO_{2}Cl_{2}, de manera análoga al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.

En la variante (x) del procedimiento, donde uno de X e Y contiene NHR^{11}, el grupo saliente W es halógeno y la reacción es una reacción estándar de formación de amina tal como la alquilación directa descrita en (Malpass, J. R., en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), pág. 4 ff.) o reacciones aromáticas de desplazamiento nucleófilo (véanse las referencias citadas en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, págs. 946-947 (índice de reacciones); Smith, D. M. en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) pág. 20 ff.). Este es análogo a los métodos descritos en la Patente Británica nº 1177849.

En la variante (x) del procedimiento, donde uno de X e Y contiene OH o SH, éste se convierte preferiblemente en un grupo OM o SM donde M es un metal alcalino, mediante tratamiento de un alcohol, tiol o tioacetato con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamida de litio o sodio, o, para SH, alcóxido metálico tal como metóxido de sodio. El grupo X/Y que contiene el tioacetato SCOR^{x} se prepara por tratamiento de un alcohol o haluro de alquilo con ácido tioacético o una sal del mismo bajo condiciones Mitsunobu. El grupo saliente V es un halógeno. La reacción se puede llevar cabo como se describe en Chapman et. al., J. Chem Soc., (1956), 1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 y Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190. De manera alternativa, cuando X es OH e Y es CH_{2}V, V es un grupo hidroxi activado bajo condiciones Mitsunobu (Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623).

En la variante (xi) del procedimiento, la reacción es como se describe en den Hertzog et. al., recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700.

En la variante (xii) del procedimiento, el grupo saliente W es preferiblemente cloro, bromo o trifluorometilsulfonilo y la reacción es el procedimiento catalizado por paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin y S. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101).

En la variante (xiii) del procedimiento, la unión del compuesto de acetileno (V) con el compuesto (IV) se consigue usando química estándar mediada por Pd, por ejemplo usando Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} como catalizador junto con la adición de CuI en una mezcla de trietilamina y dimetilformamida. La reducción selectiva del grupo intermedio -C\equivC- se lleva a cabo o bien parcialmente a -CH=CH- sobre un catalizador adecuado, por ejemplo, catalizador de Linlar, o completamente a -CH_{2}-CH_{2}- por otros medios.

La reducción de un grupo carbonilo A o B a CHOH se puede llevar a cabo fácilmente usando agentes reductores bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en la Patente Europea EP53964, la Patente de EE. UU. 384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.

El grupo carbonilo A o B se puede reducir a CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidracina en etilenglicol a por ejemplo 130-160ºC en presencia de hidróxido de potasio.

La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico da un grupo donde R^{6} o R^{8} es OH y R^{7} o R^{9} es alquilo.

Un grupo hidroxi en A o B se puede oxidar a un grupo carbonilo mediante oxidantes bien conocidos por lo expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo hidroxialquilo A-B CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} se puede deshidratar para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.

Un grupo amidocarbonilo se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento por ejemplo, en condiciones Mitsunobu usando ácido hidrazóico o por tratamiento con difenilfosforilazida y base, y el grupo azido a su vez se puede reducir a amino por hidrogenación.

Un ejemplo de un grupo Q^{1} convertible en NR^{2} R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. Se puede desplazar el halógeno por una amina HNR^{2'}R^{4'} mediante una alquilación convencional.

Cuando Q^{1} Q^{2} forman juntos un grupo oxo protegido, éste puede ser un acetal tal como etilendioxi que se puede eliminar posteriormente por tratamiento ácido para dar un compuesto de fórmula (VI):

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en la que las variables son como se describe para la fórmula (I).

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) son nuevos y como tales forman parte de la invención.

La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina HNR^{2'}R^{4'} por alquilación reductora convencional como se describió anteriormente para la variante (x) del procedimiento.

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Otros compuestos intermedios nuevos de la invención son compuestos de la fórmula (VII):

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en la que las variables son como se describe para la fórmula (I).

Ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, son CR^{1a'} donde R^{1a'} es un grupo convertible a R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.

R^{1a'}, R^{1'} y R^{2'} son preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferentemente hidrógeno. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente: hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo N-protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

Las conversiones de R^{1a},R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y las interconversiones de R^{1a}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, grupos protectores hidroxi convencionales adecuados que se pueden retirar sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos N-protectores se eliminan por métodos convencionales.

Por ejemplo, el R^{1'} metoxi es convertible al R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo conveniente que soporta un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o grupo convertible en los mismos, produce, después de la conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido por amino, piperidilo, guanidino o amidino, opcionalmente N-sustituido.

El hidroxi R^{3} puede derivarse por esterificación o eterificación convencional.

La ciclohexenilamina NH_{2} se convierte a NR^{2}R^{4} por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo para compuestos donde U o X^{1a} es CO o SO_{2} o, donde R^{4} es -CH_{2}R^{5}_{1} o U o X^{1a} es CH_{2}, mediante alquilación con un haluro de alquilo u otro derivado de alquilo R_{4}-W en presencia de una base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.

Donde uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi, pueden formar junto con R^{3} una unión éster cíclica. Esta unión se puede formar espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y (V) o en presencia de agentes estándar de acoplamiento de péptidos.

Se apreciará que en ciertas circunstancias pueden interferir las interconversiones, por ejemplo, los grupos hidroxi en A o B y R^{3} OH y la ciclohexenilamina requerirán protección como por ejemplo, un grupo carboxi- o silil-éster para hidroxi y como un derivado de acilo para nitrógeno, durante la conversión de R^{1a}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmula (IV) y (V).

Los compuestos de fórmula (IV) y (V) son compuestos conocidos, (véase por ejemplo Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o preparados de forma análoga, véanse por ejemplo las referencias citadas anteriormente.

Los derivados 4-amino están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales a partir del 4-cloro derivado correspondiente por tratamiento con amoniaco (O.G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986).

Los 4-alquenilcompuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos convencionales a partir de un correspondiente 4-halógenoderivado mediante por ejemplo, una síntesis de Heck como se describe por ejemplo en Organic Reactions, 1982, 27, 345.

Los 4-halógenoderivados de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl^{5}. Un 4-bromosustituyente puede prepararse a partir de quinolin- o naftiridin-4-ona por reacción con tribromuro de fósforo (PBr3) en DMF. Una 4-cloroquinazolina se prepara a partir de la quinazolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Donde el compuesto necesario de fórmula (IV) es una quinolina 4-halo-5,6-disustituida (Z^{1}=CR^{1a}), la correspondiente quinolin-4-ona 5,6-disustituida puede prepararse a partir de anilina 6-bromo-3,4-disustituida, por condensación con 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona y trietilortoformiato seguido de calentamiento del intermedio 2,2-dimetil-5-[(arilamino)metiliden]-1,3-dioxano-4,6-diona resultante en Dowtherm A de reflujo, para producir la correspondiente quinolin-4-ona 8-bromo-5,6-disustituida. La eliminación hidrogenolítica del átomo de bromo usando hidrógeno bajo catálisis de paladio, genera entonces la quinolin-4-ona 5,6-disustituida necesaria.

Se pueden preparar carboxiderivados activados X=A'COW de fórmula (IV) a partir de derivados de X=A'CO_{2}H preparados a su vez a partir de derivados de CO_{2}H por métodos convencionales tales como homologación.

Los 4-carboxiderivados de compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos convencionales para la preparación de compuestos carboxiheteroaromáticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas se pueden preparar por rutas estándar como se describe por T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Estos 4-carboxiderivados pueden ser activados por medios convencionales, por ejemplo, por conversión en un haluro o anhídrido de acilo.

Los 4-carboxiderivados tales como ésteres se pueden reducir a derivados de hidroximetilo con por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. La reacción con cloruro de mesilo y trietilamina daría el derivado de mesilato. Un diazocompuesto (X es -CH=N_{2}) puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído por medio de la hidrazona de tosilo. El 4-carboxaldehído puede obtenerse a partir del ácido mediante procedimientos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica.

Un 4-oxiranoderivado de compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico primero por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso da la clorhidrina que experimenta el cierre del anillo para producir el epóxido en el tratamiento con base, por ejemplo, hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.

Alternativa y preferiblemente, se pueden preparar 4-oxiranoderivados a partir de bromometilcetonas que se pueden obtener a partir de 4-hidroxicompuestos mediante otras rutas bien conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden convertir hidroxicompuestos en los correspondientes 4-trifluorometanosuIfonatos por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones estándar (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los correspondientes butiloxiviniléteres se puede conseguir por una reacción de Heck con butilviniléter bajo catálisis de paladio de conforme al procedimiento de W. Cabri et al, J, Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481. (De manera alternativa, los mismos compuestos intermedios se pueden conseguir por acoplamiento de Stille de los trifluorometanosulfonatos o los cloroderivados análogos con (1-etoxivinil)tributilestaño, T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Los alquiloxiviniléteres se convierten después en las correspondientes bromometilcetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.

Los 4-hidroxiderivados se pueden preparar a partir de un compuesto aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y posterior ciclación, análogo al método descrito en N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, se puede convertir 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.

Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ['cloruro -DIP'] se sustituye por borohidruro de sodio, la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da material en las aguas madres con pureza óptica mejorada (típicamente ee de 95%).

El (R)-epóxido, cuando se hace reaccionar con un derivado de amina, da compuestos de etanolamina como diasteréomeros únicos con estereoquímica (R) en la posición bencílica.

De manera alternativa, el epóxido se puede preparar a partir del 4-carboxaldehído por un acercamiento de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] o por epoxidación de un 4-vinilderivado.

Las piridazinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop, y las naftiridinas se pueden preparar por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volumen 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop.

Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas se pueden preparar a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenomalonato de dietilo para producir el derivado del éster de ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con posterior hidrólisis al ácido, seguido por descarboxilación térmica en quinolina (como se describe, por ejemplo, para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el 4-cloroderivado por calentamiento en oxicloruro de fósforo o en el 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxiderivado por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Una 4-amino-1,5-naftiridina puede obtenerse del 4-cloro, 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxiderivado mediante reacción con n-propilamina en piridina.

De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina se pueden preparar a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.

Las 1,5-naftiridinas se pueden preparar por otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, págs. 581-627, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Las 4-hidroxi y 4-amino-cinolinas se pueden preparar siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se diazota con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinolina con conversión en derivados de cloro y amino como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.

Los compuestos de fórmula (V) están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos convencionales.

Para compuestos de fórmula (V), donde Y es NHR^{11'}, pueden prepararse aminas adecuadas del correspondiente ácido o alcohol de ciclohexenilo 4-sustituido. En primer lugar, una ciclohexenilamina N-protegida que contiene un sustituyente que soporta un ácido, puede sufrir un reordenamiento de Curtius y el isocianato intermedio se puede convertir en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión en la amina se puede conseguir por métodos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica usados para la eliminación del grupo protector amina. Por ejemplo, una ciclohexenilamina N-protegida sustituida de ácido puede experimentar un reordenamiento de Curtius por ejemplo, en el tratamiento con difenilfosforilazida y calentamiento, y se hace reaccionar el Producto intermedio isocianato en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste experimenta escisión en el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar el compuesto de fórmula (V) N-protegido sustituido en 4-amina. De forma alternativa, un grupo ácido
(CH_{2})_{n-1}CO_{2}H se puede convertir en (CH_{2})_{n}NHR^{11} por reacción con un agente activante tal como cloroformiato de isobutilo seguido por una amina R^{11}NH_{2} y se puede reducir la amida resultante con un agente reductor tal como LiAlH_{4}.

En segundo lugar, una ciclohexenilamina N-protegida que contiene un sustituyente que lleva un alcohol experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como se revisa en Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con ftalamida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilciclohexenilamina. La eliminación del grupo ftaloilo, por ejemplo por tratamiento con metilhidracina, da la amina de fórmula (V).

Los compuestos de fórmula (V) donde n=1 se pueden preparar a partir del compuesto donde n=0 mediante homologación, por ejemplo, partiendo de un compuesto de fórmula (V) donde Y=CO_{2}H.

Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -C\equivCH pueden prepararse a partir de la cetona tratada con trimetilsililacetileno y n-butil-litio en dimetilformamida a baja temperatura seguido por la eliminación del grupo trimetilsililo con carbonato potásico en metanol, o una fuente de flúor tal como KF o fluoruro de tetrabutilamonio.

Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -CONHR^{11} pueden prepararse a partir del nitrilo correspondiente por hidrólisis parcial en condiciones básicas.

Los compuestos de fórmula (V) sustituidos por R^{3} = OH pueden prepararse a partir de un 1-cetoderivado por medio de una reacción de cianhidrina con cianuro sódico/ácido clorhídrico en un sistema de dos fases éter/agua (J. Marco et al Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625), o usando trimetilsililcianuro y catalizador de yoduro de zinc en diclorometano (A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193), seguido por hidrólisis para dar el \alpha-hidroxiácido (Compuesto (V), Y=CO_{2}H, n=0, R^{3'} =OH y Q^{1} es NR^{2'}R^{4'}) o hidrólisis parcial a la carboxamida -CONH_{2} como se describe anteriormente. En los ejemplos donde hay protección del alcohol con trimetilsililo, éste se elimina en condiciones de hidrólisis. Se apreciará que el grupo protector de la amina, por ejemplo, terc-butiléster de ácido N-carboxílico, puede eliminarse de forma concomitante durante la etapa de hidrólisis, necesitando una reprotección estándar con dicarbonato de di-terc-butilo, dando compuestos intermedios (V) clave tal como terc-butiléster de ácido (4-carbamoil-4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico. Es digno de mención que durante la formación de cianhidrina hay poca o ninguna estereoselectividad respecto a la estereoquímica relativa, y el terc-butiléster de ácido (4-carbamoil-4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico producido en este procedimiento es una mezcla de estereoisómeros cis y trans.

Una reacción de Reformatsky con el ceto-derivado y un éster de ácido \alpha-bromocarboxílico y zinc, seguido de hidrólisis ácida, proporcionaría el ácido \beta-idroxicarboxílico directamente (Compuesto (V) Y=CO_{2}H, n=1, R^{3'} =OH).

Los compuestos de fórmula (V) sustituidos por R^{3} = OH y n=0 pueden prepararse preferiblemente con control de la estereoquímica relativa mediante química de cicloadición. Una reacción de Diels Alder entre acrilamida y acetoxibutadieno da (1). La eliminación de ácido acético y por tanto la reacción de Diels Alder con un compuesto acilnitroso generado in-situ, da el producto de hidroxilamina tricíclica (3). El enlace NO se rompe, por ejemplo mediante hexacarbonilo de molibdeno o por otros métodos conocidos en la bibliografía.

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De manera alternativa, puede usarse un éster de ácido acrílico que puede desprotegerse posteriormente y convertirse a la amida por procedimientos estándar:

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El grupo Boc en el componente acilnitroso puede sustituirse por otro grupo protector que puede eliminarse posteriormente durante la síntesis y sustituirse por Boc. El grupo nitrosoacilo y/o el resto de éster de acilato puede ser homoquiral permitiendo la síntesis de enantiómeros individuales.

Los R^{4}-haluros y los derivados de R^{4}-W, derivados de acilo o aldehídos están disponibles comercialmente o se preparan de manera convencional. Los aldehídos pueden prepararse por reducción parcial del éster correspondiente con hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, o más preferiblemente, reducción al alcohol, con hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico (véase Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann.lRecl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987) , seguido por oxidación al aldehído con dióxido de manganeso (II). Los aldehídos también se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos en dos fases, por conversión en un anhídrido mixto por ejemplo por reacción con cloroformiato de isobutilo seguida por la reducción con borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) para dar el compuesto aromático o heteroaromático sustituido con hidroximetilo y después oxidación con un agente oxidante estándar tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso (II). Se pueden preparar derivados de acilo mediante la activación del correspondiente éster. Se pueden preparar R^{4}-haluros tales como bromuros a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con tribromuro de fósforo en diclorometano/trietilamina. Donde X^{2a} es CO y X^{3a} es NR^{13a} el R^{4}-haluro se puede preparar por acoplamiento de una amina X^{4a}-NH_{2} y bromuro de bromoacetilo. Los derivados R^{4}-W tales como derivados de metanosulfonilo, pueden prepararse a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con cloruro de metanosulfonilo. El grupo saliente W se puede convertir en otro grupo saliente W, por ejemplo, un grupo halógeno, por métodos convencionales. De manera alternativa, el aldehído R^{5}_{2}CHO y el derivado de ácido sulfónico R^{5}_{2}SO_{2}W pueden generarse por tratamiento del heterociclo R^{5}_{2}H con reactivos adecuados. Por ejemplo las benzoxazinonas, o más preferiblemente sus derivados N-metilados, pueden formilarse con hexamina o bien en ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, en un procedimiento de Duff modificado [O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)]. También puede formilarse la 4-Metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona usando diclorometilmetiléter y cloruro de aluminio, dando exclusivamente el 6-formilderivado.

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La reacción de un heterociclo R^{5}_{2}H con ácido clorosulfónico da el derivado de ácido sulfónico (por métodos análogos a Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970).

El aldehído R^{5}_{2}CHO puede generarse por conversión de un R^{5}_{2}-halógeno o R^{5}_{2}-trifluorometanosulfoniloxiderivado en una olefina con posterior rotura oxidativa mediante métodos estándar. Por ejemplo, la reacción de un derivado de bromo bajo catálisis de paladio con ácido trans-2-fenilborónico bajo catálisis de paladio, proporciona un derivado de estireno que, sobre ozonolisis, proporciona el R^{5}_{2}CHO requerido (Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298. Editor: Chapman & Hall, Londres).

Donde R^{5}_{2} es un grupo benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, el compuesto de fórmula (V) donde R^{4'} es R^{4} puede obtenerse convirtiendo un grupo R^{4'} cianometilo con hidrólisis parcial para dar el grupo 2-etoxicarbonimidoiletilo que puede condensarse después con un 1,2-diaminobenceno sustituido apropiadamente para dar el grupo benzoimidazol-2-ilo requerido.

Los heterociclos R^{5}_{2}H están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos convencionales. Por ejemplo, donde se necesita una benzoxazinona, puede alquilarse un nitrofenol con por ejemplo, bromoacetato de etilo y el nitroéster resultante se reduce con Fe en ácido acético (alternativamente Zn/AcOH/HCl o H_{2} Pd/C o H_{2} Ni-Raney). La amina resultante sufrirá ciclación espontánea con la benzoxazinona requerida. De manera alternativa, un nitrofenol puede reducirse al aminofenol, que se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo [método de X. Huang y C. Chan, Synthesis 851 (1994)] o bromoacetato de etilo en DMSO [método de Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)]. Se pueden aplicar las mismas rutas generales para preparar benzotiazinonas [Véase por ejemplo F. Eiden y F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner y R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]]. Una variedad de rutas están disponibles para preparar análogos aza de benzotiazinonas por medio de los aldehídos clave correspondientes. Por ejemplo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina-7-carbaldehído puede accederse a partir de 5-fluoro-2-picolina (E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral y D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) construyendo el anillo de tiozinona en el anillo de piridilo, funcionalizando entonces el sustituyente de metilo, como se describe en los Ejemplos. El análogo de dioxina de este patrón de sustitución aza, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído, es accesible a partir del ácido de Kojic mediante aminolisis de pirona a piridona, anillando entonces el anillo de dioxina de nuevo como se describe en los datos experimentales posteriores. Otros patrones de sustitución aza con sistemas anulares de piridotiazin-3-ona, piridooxazin-3-ona y piridodioxina, también son accesibles, de nuevo como se describe en los Ejemplos. Los orto-aminotiofenoles pueden prepararse convenientemente y hacerse reaccionar como sus complejos de zinc [véase por ejemplo V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)]. Las benzoxazolonas pueden prepararse a partir del correspondiente aminofenol por reacción con carbonil-diimidazol, fosgeno o trifosgeno. La reacción de benzoxazolonas con pentasulfuro de difósforo proporciona la correspondiente 2-tiona. Las tiazinas y oxazinas pueden prepararse por reducción de la correspondiente tiazinona u oxazinona con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están comercialmente disponibles o se preparan de manera convencional. Por ejemplo, las aminas se pueden preparar a partir de un derivado de bromo mediante reacción con azida de sodio en dimetilformamida (DMF), seguida por hidrogenación del azidometilderivado sobre paladio-carbono. Un método alternativo es usar ftalimida de potasio/DMF para dar el ftalimidometilderivado, seguido por reacción con hidracina en DCM para liberar la amina primaria.

Las aminas donde X^{2a} es CO y X^{3a} es NR^{13a} se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de glicina N-protegido HO_{2}C-X^{1a}-NH_{2} con X^{4a}-NH_{2} por acoplamiento convencional usando por ejemplo, EDC.

Se pueden llevar a cabo las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4}' en los compuestos intermedios de fórmula (IV) y (V) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma manera que se describe anteriormente para conversiones después de su reacción.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que se encuentran en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden usar para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Los compuestos antibióticos según la invención se pueden formular para la administración de cualquier manera conveniente para usar en medicina o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición se puede formular para la administración por cualquier ruta, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales esterilizadas u orales.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas para los ojos, colirios o gotas para el oído, tiras impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en las pomadas y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o pomada y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente el 80% de la formulación.

Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o se pueden presentar como un producto seco para redisolverlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p--hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes potenciadores del sabor o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.

Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede estar o bien suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.

De manera ventajosa, pueden disolverse en el vehículo agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede eliminar. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa, en la composición se incluye un tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Donde las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50-500 mg de ingrediente activo. La dosis empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg por día, por ejemplo 1500 mg por día, dependiendo de la ruta y de la frecuencia de administración. Dicha dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Convenientemente, la dosis es de 5 a 20 mg/kg por día.

No se indican efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o éster hidrolizable in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de la \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos Gram-negativo como Gram-positivo.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.

Ejemplos Procedimiento General para la alquilación reductora

Se trató la amina (0,32 mmoles) bajo argón en MeOH (10 mL) y DMF (10 mL) con aldehído (0,32 mmoles), y cribas moleculares de 3 A (250 mg), seguido por AcOH (1 mL). Se añadió cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (0,64 mmoles) después de 2 h. Una vez que la reacción se hubo completado, la resina se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de destello (gel de sílice, 0-12% de NH_{3}/MeOH 2M en diclorometano) para dar el compuesto del título.

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Producto Intermedio 1

6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il-éster del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (I1)

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Método A

(a) 4-Hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridina

Se agitó 5-amino-2-metoxipiridina (55 g, 0,44 moles) en metanol (1000 ml) con propiolato de metilo (40 ml, 0,44 moles) durante 48 horas, después se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) seguido por recristalización en diclorometano-hexano (44,6 g, 48%).

Se añadió el éster insaturado (10,5 g, 0,05 moles) en Dowtherm A (50 mL) caliente durante 3 minutos a Dowtherm A de reflujo, y después de 20 minutos adicionales a reflujo, la mezcla se enfrió y se vertió en dietiléter. El precipitado se filtró para dar un sólido (6,26 g, 70%).

(b) 6-Netoxi-[1,5]naftiridin-4-il-éster del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico

4-Hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridina (1a Método A) (10 g, 0,057 moles) en diclorometano (200 mL) que contenía 2,6-lutidina (9,94 mL, 0,086 moles) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,0057 moles) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 mL, 0,063 moles). Después de agitar durante 2,5 horas la mezcla se lavó con disolución saturada de cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido (13,2 g) .

Método B

(a) 2,2-Dimetil-5-({[6-(metoxi)-3-piridinil]amino}metiliden)-1,3-dioxano-4,6-diona

Una mezcla de 6-(metoxi)-3-piridinamina (50 g, 403 mmoles), 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (68 g, 472 mmoles) y trietilortoformiato (66 g, 446 mmoles) en etanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, dejándose después 2 días a temperatura ambiente. La filtración y el secado proporcionaron un sólido blanco (102 g, 91%).

MS (APCI^{+}) m/z 279 (MH^{+}).

(b) 6-(Metoxi)-1,5-naftiridin-4(1H)-ona

El aducto de Meldrum (1a Método B) (51 g, 183 mmoles) se añadió en partes durante 5 minutos a Dowtherm A (300 ml) de reflujo (NB Dowtherm A es una mezcla eutéctica comercialmente disponible que comprende 26,5% de bifenilo y 73,5% de bifeniléter). Después de completarse la adición, se continuó el calentamiento durante 5 minutos adicionales, dejando después enfriar a temperatura ambiente. La disolución se añadió a éter (600 ml) y la suspensión resultante se filtró proporcionando un sólido marrón claro (24 g, 74%).

MS (APCI^{+}) m/z 177 (MH^{+}).

(c) 6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il-éster del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico

Una suspensión de naftiridona (1b Método B) (25 g, 0,142 moles) en diclorometano (300 mL) a 0ºC se trató, después de 30 minutos, con 2,6-lutidina (25 mL, 0,21 moles) y 4-dimetilaminopiridina (1,5 g, 12,3 mmoles). Después de 15 minutos adicionales, una disolución de anhídrido tríflico (26,5 mL, 0,158 moles) en diclorometano se añadió en gotas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla se lavó después con cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo sólido se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice (eluyente diclorometano) para proporcionar un sólido blanco (24,8 g, 57%).

MS (APCI^{+}) m/z 309 (MH^{+}).

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Producto Intermedio 2

3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído (I2)

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(a) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo

Una disolución de 2-mercaptoacetato de etilo (1,473 mL) en DMF (48 mL) se enfrió en hielo y se trató con hidruro sódico (540 mg de una dispersión al 60% en aceite). Después de 1 hora, se añadió 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (3 g) (T.R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con EtOAc (1 litro), se lavó con agua (3 x 300 mL), se secó y evaporó a aproximadamente 10 mL. El sólido blanco se filtró y lavó con un poco de EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0,95 g).

MS (APCI^{-}) m/z 223 ([M-H]^{-}, 100%).

(b) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Una disolución de éster metílico (2a) (788 mg) en dioxano (120 mL)/agua (30 mL) se trató en gotas durante 2 h con disolución de NaOH 0,5M (8 mL) y se agitó toda la noche. Después de la evaporación a aproximadamente 3 mL, se añadió agua (5 mL) y HCl 2N a pH 4. El sólido precipitado se filtró, se lavó con un pequeño volumen de agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido (636 mg).

MS (APCI^{-}) m/z 209 ([M-H]^{-}, 5%), 165 ([M-COOH]^{-}, 100%).

(c) 6-Hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Una disolución de ácido carboxílico (2b) (500 mg) en THF (24 mL) con trietilamina (0,396 mL) se enfrió a -10ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (0,339 mL). Después de 20 min, la suspensión se filtró a través de kieselguhr en una disolución enfriada en hielo de borohidruro sódico (272 mg) en agua (8 mL), la mezcla se agitó 30 min y el pH se redujo a 7 con HCl diluido. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró en agua. El producto se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (346 mg).

MS (APCI^{-}) m/z 195 ([M-H]^{-}, 50%), 165 (100%).

(d) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído

Una disolución de alcohol (2c) (330 mg) en diclorometano (30 mL)/THF (30 mL) se trató con dióxido de manganeso (730 mg) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió dióxido de manganeso adicional después de 1 h (730 mg) y 16 h (300 mg). Después de un total de 20 h, la mezcla se filtró a través de kieselguhr y el filtrado se evaporó. El producto se trituró con EtOAc/hexano (1:1) y se recogió para dar el compuesto del título como un sólido (180 mg).

MS (APCI^{-}) m/z 195 ([M-H]^{-}, 95%), 165 (100%).

Producto Intermedio 3

3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído (I3)

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(a) 2-Bromo-5-hidroxi-6-nitropiridina

3-Hidroxi-2-nitropiridina (20 g, 0,143 moles) se disolvió en metanol (400 mL) y se añadió una disolución de metóxido sódico al 25% en metanol (33 mL, 0,13 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, después se enfrió a 0ºC, y se añadió bromo (7,2 mL, 0,14 moles) lentamente. La reacción se agitó entonces a 0ºC durante 30 min, luego se apagó con AcOH glacial (2,5 mL). El disolvente se eliminó in vacuo para proporcionar material (30 g, 96%), que se usó sin purificación adicional.

MS (ES) m/z 219,0 (M + H)^{+}.

(b) (6-Bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo

Se suspendió nitropiridina (3a) (30 g, 0,14 moles) en acetona (200 mL), y se añadió carbonato potásico (39 g, 0,28 moles), seguido por bromoacetato de etilo (15,7 ml, 0,14 moles). La reacción se calentó a reflujo durante 10 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O. El precipitado se eliminó por filtración de succión, y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar material (38 g, 89%), que se usó sin purificación adicional.

MS (ES) m/z 305,0 (M+H)^{+}.

(c) 6-Bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

Se disolvió éster etílico (3b) (38 g, 0,125 moles) en AcOH glacial (150 mL), y se añadió polvo de hierro (20 g, 0,36 moles). La mezcla se agitó mecánicamente y se calentó a 90ºC durante 5 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 mL). La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el filtrado se concentró in vacuo y el residuo se recristalizó de MeOH (15 g, 52%).

MS (ES) m/z 229,0 (M+H)^{+}.

(d) 6-((E)-Estiril)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

Se disolvieron piridooxazinona (3c) (6,0 g, 26,3 mmoles) y ácido trans-2-fenilvinilborónico (3,9 g, 26,3 mmoles) en 1,4-dioxano (150 mL) y la disolución se desgasificó con argón. Se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (230 mg, 0,2 mmoles), seguido de una disolución de carbonato potásico (6,9 g, 50 mmoles) en H_{2}O (20 mL). La reacción se calentó a reflujo en argón durante toda la noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 mL). La disolución se lavó secuencialmente con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró in vacuo. El residuo sólido se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice (5-10% EtOAc/CHCl_{3}) para proporcionar un sólido (2,5 g, 38%). MS (ES) m/z 253,0 (M+H)^{+}.

(e) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído

Se disolvió piridooxazinona (3d) (1,2 g, 4,8 mmoles) en DCM (200 mL) y la disolución se enfrió a -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la disolución con agitación hasta que apareció un color azul pálido, entonces se eliminó el exceso de ozono burbujeando oxígeno a través de la disolución durante 15 min. Se añadió dimetilsulfuro (1,76 mL, 24 mmoles) a la disolución, y la reacción se agitó a -78ºC durante 3 h, después se dejó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó in vacuo, y el residuo se trituró con Et_{2}O (50 mL). El sólido recogido se lavó con Et_{2}O adicional y se secó para proporcionar un sólido (700 mg, 82%).

MS (ES) m/z 179,0 (M+H)^{+}.

Producto Intermedio 4

(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido (1R,4S)-4-amino-1-hidroxiciclohex-2-enocarboxílico y (6-metoxi- [1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido (1S,4R)-4-amino-1-hidroxiciclohex-2-enocarboxílico (I4)

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(a) 6-Carbamoilciclohex-2-enil-éster del ácido acético

Se disolvió 1-acetoxi-1,3-butadieno (20,79 g, 185 mmoles) en tolueno (21 mL). A éste se añadió acrilamida (11,98 g, 168 mmoles) e hidroquinona (111 mg). La disolución incolora se calentó a 110ºC durante 116 h en argón. Se añadió entonces más 1-acetoxi-1,3-butadieno (5,67 g, 51 mmoles), y se continuó el calentamiento durante 24 h más. La disolución se enfrió y entonces se añadió DCM. Esta disolución se purificó por cromatografía Biotage 75 dos veces en gel de sílice (2 x 400 g) (DCM:MeOH 0-3%) para dar el compuesto del título como un aceite viscoso (21,76 g, 119 mmoles, 70%), que solidificó en la espera; \deltaH (CDCl_{3}) 1,83-2,33 (7H, m), 2,51-2,66 (1H, m), 5,54-6,05 (5H, m).

(b) Amida del ácido ciclohexa-1,3-dienocarboxílico

Al éster de ácido acético (4a) (4,00 g, 21,8 mmoles) en THF seco (75 mL) se añadió, durante 20 min, terc-butóxido de potasio en THF (1 M, 24 mL, 24 mmoles. Después de agitar durante 2,8 h, se añadió EtOAc (300 mL) y la disolución se lavó con agua (20 mL). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite marrón (>100%). Este material se usó sin purificación adicional.

(c)terc-Butil-éster del ácido 1-carbamoil-2-oxa-3-aza-biciclo[2.2.2]oct-5-eno-3-carboxílico

A la amida en bruto (4b) (máx. 21,8 mmoles) en DCM (160 mL) se añadió terc-butiléster de ácido N-hidroxicar-
bámico (3,05 g, 22,9 mmoles). Esta disolución se enfrió en un baño de hielo, después se añadió en gotas una disolución de periodato de tetrabutilamonio (9,93 g, 22,9 mmoles) en DCM (30 mL). Después de agitar durante unas 17 h adicionales, la mezcla se redujo a un pequeño volumen in vacuo, después de diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó después con agua, bisulfito sódico acuoso (x2) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de destello (gel de sílice, Pet 40-60:EtOAc 2-60%), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,77 g, 6,96 mmoles, 32%).

\deltaH (CDCl_{3}) 1,47 (9H, s), 1,52-1,62 (1H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 4,73-4,78 (1H, m), 5,48 (1H, s ancho), 6,57-6,62 (3H, m).

m/z (ES+) 277 (MNa^{+}, 100%).

(d)terc-Butil-éster del ácido 4-carbamoil-4-hidroxiciclohex-2-enil)carbámico

Al terc-butil-éster (4c) (998 mg, 3,93 mmoles) en MeCN:H_{2}O (15:1) (70 mL) se añadió hexacarbonilo de molibdeno (2,07 g, 7,85 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 14 h la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna de destello (gel de sílice, DCM:MeOH 0-10%), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (454 mg, 1,77 mmoles, 45%).

\deltaH (CD_{3}OD) 1,44 (9H s), 1,60-1,71 (1H, m), 1,77-1,82 (1H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,05-2,12 (1H, m), 4,03-4,07 (1H, m), 5,62-5,65 (1H, m), 5,81-5,84 (1H, m).

m/z (ES+) 279 (MNa^{+}, 100%).

Resolución enantiomérica del Producto Intermedio 4d por HPLC quiral

El Producto Intermedio 4d (0,5 g) se disolvió en etanol (10 mL) y se aplicó a una columna de ChiralPak AS (100 x 200 mm, 20 u) . La elución con hexano:alcohol isopropílico 80:20 se llevó a cabo con un caudal de 450 mL/min, y la detección UV a 220 nm. Un total de 2 g se separó en 4 marchas de 0,5 g cada una, dando los enantiómeros separados:

E1

(0,856 g) alfa D +111º (c= 0,7 CH_{3}OH) con tiempo de retención de 5,3 minutos en HPLC quiral analítico (Chiralpak AS 4,6x 150 mm, 10 u, 1,0 mL/min, 80:20 hexano:alcohol isopropílico).

E2

(0,792 g) alfa D -113º (c= 0,7 CH_{3}OH) con tiempo de retención de 7,6 minutos en HPLC quiral analítico (Chiralpak AS 4,6x 150 mm, 10 u, 1,0 mL/min, 80:20 hexano:alcohol isopropílico).

(e)terc-Butil-éster del ácido [4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-ciclohex-2-enil]carbámico

Una mezcla de éster (4d) (427 mg, 1,67 mmoles), carbonato de cesio (689 mg, 2,11 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (30,5 mg, 0,033 mmoles), y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (62 mg, 0,1 mmoles) en 1,4-dioxano seco (22 mL) en argón, se sonicó durante 20 minutos, después se añadió el Producto Intermedio 1, 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il-éster del ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (514 mg, 1,67 mmoles), y la mezcla se agitó y calentó en argón a 60ºC. Después de 15 h la mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna de destello (gel de sílice, DCM:MeOH 0-5%), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (364 mg, 0,877 mmoles, 53%).

\deltaH (CD_{3}OD) 1,46 (9H s), 1,71-1,81 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,02-2,07 (1H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 4,14 (3H, s), 5,75-5,79 (1H, m), 5,94-5,96 (1H, m), 7,28 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,64 (1H, d).

m/z (ES+) 415 (MH^{+}, 100%).

(f) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida del ácido 4-amino-1-hidroxiciclohex-2-enocarboxílico

Se trató terc-butil-éster (4e) (362 mg, 0,873 mmoles) en DCM seco (30 mL) con ácido trifluoroacético (10 mL). Después de 30 min, el disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna de destello (gel de sílice, DCM:MeOH/NH_{3} (2M) 0-10%), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (242 mg, 0,771 mmoles, 88%).

\delta_{H} (CD_{3}OD) 1,61-1,70 (1H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,02-2,08 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 4,14 (3H, s), 5,72-5,76 (1H, m), 5,97-6,01 (1H, m), 7,28 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,64 (1H, d).

m/z (ES+) 315 (MH^{+}, 100%).

Producto Intermedio 5

2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (I5)

14

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 24c del documento WO02056882.

Producto Intermedio 6

2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (I6)

15

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 40e del documento WO02056882.

Producto Intermedio 7

2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carbaldehído (I7)

16

(a) 6-Metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-N-óxido

6-Metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (Ejemplo 19b del documento WO02056882) (190 mg, 1,26 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0ºC. A esta disolución se añadió ácido meta-cloroperbenzóico (388 mg, 1,26 mmoles) y la agitación se continuó durante 5 horas a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice usando un gradiente de diclorometano y metanol. Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (146 mg, 69%).

MS (APCI+) m/z 168 (MH+).

(b) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilmetil-éster de ácido acético

Se disolvió N-óxido (7a) (146 mg, 0,874 mmoles) en anhídrido acético (5 mL). La disolución se calentó a reflujo durante 10 horas después de cuyo tiempo se eliminaron los compuestos volátiles. Esto proporcionó el producto deseado que se usó sin purificación adicional.

(c) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)metanol

Se disolvió éster (7b) (182 mg, 0,87 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (1:1, 4 mL) y se trató con hidróxido sódico (70 mg, 1,74 mmoles). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, tiempo después del cual el disolvente se retiró a presión reducida. El producto obtenido de esta manera se usó sin purificación adicional.

(d) 2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-carbaldehído

Se disolvió alcohol (7c) (145 mg, 0,87 mmoles) en diclorometano (5 mL) y se trató con dióxido de manganeso (151 mg, 1,74 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente y después de 5 horas se añadió una carga adicional de dióxido de manganeso (151 mg, 1,74 mmoles). La suspensión se agitó durante 10 horas adicionales y después se filtró a través de Celite y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó en gel de sílice para proporcionar el producto deseado (95 mg, 66%).

MS (APCI+) m/z 166 (MH+).

Producto Intermedio 8

6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidina-2-carbaldehído (I8)

17

El carboxaldehído se preparó a partir de 5-benciloxi-2-hidroximetil-3H-pirimidin-4-ona (A. Harris, Aust. J. Chem., 1976, 29, 1335) por hidrogenolisis del grupo protector de bencilo y ciclación con dibromoetano para dar (6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-il)metanol seguido de oxidación con óxido de manganeso (II) para proporcionar el producto.

Producto Intermedio 9

4-Bromo-6-fluoro-5-(metiloxi)quinolina (I9)

18

(a) Carbonato de 4-bromo-2-fluorofeniletilo

Una disolución de 4-bromo-2-fluorofenol (25 g, 130 mmoles) y trietilamina (21,6 mL, 155 mmoles) en diclorometano (120 mL) a 0ºC, se trató con una disolución de cloroformiato de etilo (14,8 mL, 155 mL) en diclorometano (40 mL) añadido en gotas. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó después dos veces con agua. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un aceite incoloro (32 g, 93%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 263 (MH^{+}).

(b) Carbonato de 4-bromo-2-fluoro-5-nitrofeniletilo

A una disolución de (9a) (32 g, 130 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (55 mL) a 10ºC, se añadió ácido nítrico fumante (8,49 mL, 195 mmoles) en gotas. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un aceite amarillo (35 g, 93%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 309 (MH^{+}).

(c) 4-Bromo-2-fluoro-5-nitrofenol

Una disolución de (9b) (35 g, 113 mmoles) en metanol (200 mL) se trató con bicarbonato sódico (19 g, 227 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 4 horas. El metanol se evaporó al vacío. Se añadió agua (55 mL) al residuo y la fase acuosa se aciduló a pH 5 por adición de una disolución de cloruro de hidrógeno 5 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido amarillo (25 g, 93%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 237 (MH^{+}).

(d) 4-Bromo-2-fluoro-5-nitrofenil-metil-éter

Una disolución de fenol (9c) (25 g, 106 mmoles) en DMF (200 mL) se trató con carbonato potásico (28,9 g, 212 mmoles) y yoduro de metilo (12,8 mL, 212 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 5 h y se evaporó al vacío. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó en sulfato de magnesio y se evaporó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido amarillo (25,6 g, 97%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 251 (MH^{+}).

(e) 2-Bromo-4-fluoro-5-(metiloxi)anilina

Una mezcla de (9d) (25,5 g, 102 mmoles), ácido acético (250 mL), etanol (250 mL) y polvo de hierro (22,7 g, 408 mmoles) se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó por adición de carbonato potásico y se filtró a través de celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (15 g, 67%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 220 (MH^{+}).

(f) 5-({[2-Bromo-4-fluoro-5-(metiloxi)fenil]amino}metiliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

Una mezcla de (9e) (15 g, 68 mmoles), 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (11,8 g, 82 mmoles) y trimetilortoformiato (13,6 ml) en etanol (70 ml) se puso a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó al aire. El producto se obtuvo como un sólido de color crudo (23,3 g, 92%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 374 (MH+).

(g) 8-Bromo-6-fluoro-5-(metiloxi)-4(1H)-quinolinona

El Producto Intermedio (9f) (13 g, 34,8 mmoles) se añadió lentamente durante cinco minutos a Dowtherm A (40 ml) de reflujo. Después de cinco minutos más a reflujo, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió éter. El producto se filtró, se lavó en profundidad con éter, después se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido coloreado de dorado (5,4 g, 57%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 273 (MH+).

(h) 6-Fluoro-5-(metiloxi)-4(1H)-quinolinona

Una suspensión de bromoquinolona (9 g) (3,5 g, 12,8 mmoles) en dioxano/agua 300 mL/100 mL, se trató con una disolución de hidróxido sódico 1 N (12,8 mL, 12,8 mmoles). La disolución se hidrogenó con paladio en carbono activo. La mezcla de reacción se filtró a través de kieselguhr, se aciduló por adición de una disolución de bromuro de hidrógeno y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con agua (30 mL), se filtró y secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (3,0 g, 60%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 194 (MH+).

(i) 4-Bromo-5-fluoro-6-(metiloxi)quinolina

A una disolución de (9h) (2 g, 10 mmoles) en DMF (13 ml) se añadió en gotas tribromuro de fósforo (1,2 ml, 12,4 mmoles) durante cinco minutos (ligeramente exotérmico). La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con agua helada y se agitó 1 hora, después se diluyó con agua adicional. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (1,8 g, 71%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 257 (MH+).

Producto Intermedio 10

4-Bromo-6-fluoroquinolina (I10)

19

(a) 5-{[(4-Fluorofenil)amino]metiliden}-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

Una mezcla de 4-fluoroanilina (21,3 mL, 225 mmoles), 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (38,9 g, 270 mmoles) y trimetilortoformiato (44,9 ml) en etanol (130 ml) se puso a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó al aire. El producto se obtuvo como un sólido de color crudo (55,3 g, 93%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 265 (MH+).

(b) 6-Fluoro-4(1H)-quinolinona

El Producto Intermedio (10a) (10,9 g, 41 mmoles) se añadió lentamente durante cinco minutos a Dowtherm A (50 ml) de reflujo. Después de cinco minutos más en reflujo, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió éter (50 ml). El producto se filtró, se lavó en profundidad con éter, después se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido coloreado de dorado (16,2 g, 94%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 164 (MH+).

(c) 4-Bromo-6-fluoroquinolina

A una disolución de (10b) (11,3 g, 69,3 mmoles) en DMF (350 ml) se añadió en gotas tribromuro de fósforo (7,1 ml, 76,3 mmoles) durante cinco minutos (ligeramente exotérmico). La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con agua helada y se agitó 1 hora, después se diluyó con agua adicional. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (12,0 g, 76%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 226 (MH+).

Producto Intermedio 11

4-Bromo-6-fluoro-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}quinolina (I11)

20

(a) 1-Bromo-5-fluoro-4-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-2-nitrobenceno

Una disolución de 4-bromo-2-fluoro-5-nitrofenol (15 g, 59,5 mmoles) en DMF (130 mL) se trató con carbonato potásico (16,4 g, 119 mmoles) y después con bromoetilmetiléter (7 mL, 74,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 7 horas. El DMF se evaporó in vacuo. Se hizo partición con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un aceite amarillo (13 g, 74%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 295 (MH+).

(b) 2-Bromo-4-fluoro-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}anilina

Una mezcla de (11a) (11,8 g, 40,2 mmoles), ácido acético (120 mL), etanol (120 mL) y polvo de hierro (9 g, 161 mmoles) se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó por adición de carbonato potásico y se filtró a través de celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (10,2 g, 96%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 265 (MH^{+}).

(c) 5-{[(2-Bromo-4-fluoro-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)amino]metiliden}-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

Una mezcla de (11b) (10,2 g, 38,6 mmoles), 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (6,7 g, 46,3 mmoles) y trimetilortoformiato (7,7 ml) en etanol (45 ml) se puso a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó al aire. El producto se obtuvo como un sólido de color crudo (12,9 g, 80%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 419 (MH+).

(d) 8-Bromo-6-fluoro-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4(1H)-quinolinona

El Producto Intermedio (11c) (12,9 g, 31 mmoles) se añadió lentamente durante cinco minutos a Dowtherm A (50 ml) de reflujo. Después de cinco minutos más en reflujo, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió éter. El producto se filtró, se lavó en profundidad con éter, después se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido coloreado de dorado (7,9 g, 81%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 317 (MH+).

(e) 6-Fluoro-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4(1H)-quinolinona

Una suspensión de bromoquinolona (11d) (8,2 g, 26 mmoles) en dioxano/agua 200 mL/100 mL, se trató con una disolución de hidróxido sódico 2 N (26 mL, 52 mmoles). La disolución se hidrogenó con paladio en carbono activo. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se aciduló por adición de una disolución de bromuro de hidrógeno y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con agua (30 mL), se filtró y secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (7,9 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 238 (MH+).

(f) 4-Bromo-6-fluoro-5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}quinolina

A una disolución de (11e) (3,99 g, 13 mmoles) en DMF (35 ml) se añadió en gotas tribromuro de fósforo (1,4 ml, 15,6 mmoles) durante cinco minutos (ligeramente exotérmico). La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con agua helada y se agitó 1 hora, después se diluyó con agua adicional. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (1,3 g, 33%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 301 (MH+).

Producto Intermedio 12

4-Bromo-5-fluoro-6-(metiloxi)quinolina (I12)

21

(a) 2-Bromo-5-fluoro-4-(metiloxi)anilina

Una disolución de bromo (3,15 mL, 61,3 moles) en diclorometano (100 mL) se añadió en gotas a una suspensión de 3-fluoro-4-metoxianilina (8,65 g, 61,3 mmoles) y carbonato de potasio (8,9 g, 64,4 mmoles) en diclorometano (200 mL) a -15ºC. Al final de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -15ºC. La mezcla de reacción se trató después con agua (250 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de metabisulfito sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación y cromatografía de sílice de destello eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 9/1 proporcionó el producto como un sólido amarillo claro (10,2 g, 76%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 220 (MH+).

(b) 5-({[2-Bromo-5-fluoro-4-(metiloxi)fenil]amino}metilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

Una mezcla de (12a) (10,2 g, 46,5 mmoles), 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (8,0 g, 55,9 mmoles) y trimetilortoformiato (9,3 ml) en etanol (60 ml) se puso a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó al aire. El producto se obtuvo como un sólido de color crudo (15,6 g, 90%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 374 (MH+).

(c) 8-Bromo-5-fluoro-6-(metiloxi)-4(1H)-quinolinona

El Producto Intermedio (12b) (15,6 g, 41,8 mmoles) se añadió lentamente durante cinco minutos a Dowtherm A (50 ml) de reflujo. Después de cinco minutos más en reflujo, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió éter (50 ml). El producto se filtró, se lavó en profundidad con acetato de etilo (20 mL) y éter (3 x 20 mL), después se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido coloreado de dorado (16,2 g, 94%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 273 (MH+).

(d) 5-Fluoro-6-(metiloxi)-4(1H)-quinolinona

Una suspensión de bromoquinolona (12c) (3,3 g, 12,3 mmoles) en dioxano/agua 300 mL/100 mL, se trató con una disolución de hidróxido sódico 2 N (12,6 mL, 24,6 mmoles). La disolución se hidrogenó con paladio en carbono activo. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se aciduló por adición de una disolución de bromuro de hidrógeno y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con agua (30 mL), se filtró y secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (5,2 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 194 (MH+).

(e) 4-Bromo-5-fluoro-6-(metiloxi)quinolina

A una disolución de (12d) (5,2 g, 26,9 mmoles) en DMF (150 ml) se añadió en gotas tribromuro de fósforo (2,8 ml, 29,6 mmoles) durante cinco minutos (ligeramente exotérmico). La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con agua helada y se agitó 1 hora, después se diluyó con agua adicional. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el producto como un sólido blanco (4,7 g, 69%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 256 (MH+).

Ejemplo 1

Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,4S)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-2-enocarboxílico y dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,4R)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohex-2-enocarboxílico

22

Preparado por el Procedimiento General para la alquilación reductora a partir del Producto Intermedio 2 y el Producto Intermedio Racémico 4f para dar la base libre del compuesto del título con rendimiento de 77%; \delta_{H} (CDCl_{3}/CD_{3}
OD) 1,68-1,79 (1H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 2,07-2,13 (1H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,14 (3H, s), 5,80-5,83 (1H, m), 6,09-6,11 (1H, m), 7,04 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,67 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d); m/z (ES+) 493 (MH^{+}, 100%).

Este material como una disolución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 mL), se evaporó hasta sequedad, después se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ejemplo 2

Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,4S)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-2-enocarboxílico y dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,4R)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]ciclohex-2-enocarboxílico

23

Preparado por el Procedimiento General para la alquilación reductora a partir del Producto Intermedio 3 y el Producto Intermedio 4f en una escala de 0,305 mmoles, para dar la base libre del compuesto del título con rendimiento de 72%; \delta_{H} (CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,67-1,77 (1H, m), 1,98-2,02 (1H, m), 2,08-2,13 (1H, m), 2,21-2,28 (1H, m), 3,34-3,38 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,15 (3H, s), 4,62 (2H, s), 5,81-5,85 (1H, m), 6,07-6,09 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,26 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,63 (1H, d); m/z (ES+) 477 (MH^{+}, 100%).

\newpage

Este material como una disolución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 mL), se evaporó hasta sequedad, después se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Ruta sintética general

La unión del correspondiente derivado de arilo y, o bien la ciclohexenilamida racémica (I4d) o la forma ópticamente activa (E1 o E2), se llevó a cabo como se describe en la preparación de (4e). Después de la desprotección del grupo t-butoxicarbonilo como se describe en la preparación del compuesto I4f, la alquilación reductora con el aldehído apropiado se llevó a cabo como se describe en el Procedimiento General, con rendimientos como se dan en las siguientes Tablas. Los compuestos se convirtieron a los correspondientes dihidrocloruros como se describe en el
Ejemplo 1.

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TABLA 1 Metoxinaftiridinas

24

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25

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TABLA 2 6-Fluoro-5-metoxiquinolinas

26

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TABLA 3 Dioxinopiridinas

28

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29

Actividad biológica

Se determinó el MIC (\mug/ml) de los compuestos de ensayo frente a diversos organismos incluyendo: S. epidermidis CL7, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pyogenes CN10, H. influenzae ATCC 49247, E. faecalis 2, M. catarrhalis Ravasio, E. coli 7623.

Los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 9 tienen un MIC \leq2 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Los Ejemplos 8, 10 tienen un MIC \leq16 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Los Ejemplos 6, 7, 11, 12 tienen un MIC \leq1 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:

30

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido por alcoxi (C_{1-6}),amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido por uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, [alquil (C_{1-6})]tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o [alquil (C_{1-6})]sulfoniloxi; alquilo (C _{1-6}) sustituido por alcoxi (C _{1-6}); halógeno; alquilo (C _{1-6}); alquil (C _{1-6})tio; trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; alquil (C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino N-sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, o cuando Z^{1} es CR^{1a}, R^{1} y R^{1a} pueden representar juntos alquilen (C_{1-2})dioxi, o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser incluso, ciano, hidroximetilo o carboxi,

con tal que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no es hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de:

amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxi (C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonilalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alquil (C_{1-4})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbo-
nilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido por R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido por R^{10} 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; [alquil (C_{1-4})]tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbo-
nilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo; oxo; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

R^{3} es hidroxi opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [al-
quil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]carbonilo o [alquenil (C_{2-6})]car-
bonilo;

R^{10} está seleccionado de alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}), ambos de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por un grupo R^{12} como se define anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alquil (C_{1-6})]sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo, [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]
oxicarbonilo y [alquenil (C_{2-6})]carbonilo;

R^{4} es un grupo -CH_{2}-R^{5}_{1} en el que R^{5}_{1} se selecciona entre:

alquilo (C_{4-8}); hidroxialquilo (C_{4-8}); alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{4-8}); alcanoil (C_{1-4})oxialquilo (C_{4-8}); cicloalquil (C_{3-8})alquilo (C_{4-8}); hidroxi-, alcoxi (C_{1-6})- o alcanoil (C_{1-6})oxi-cicloalquil (C_{3-8})alquilo (C_{4-8}); cianoalquilo (C_{4-8}); alquenilo (C_{4-8}); alquinilo (C_{4-8}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil (C_{1-6})aminoalquilo (C_{4-8}); acilaminoalquilo (C_{4-8}); alquil (C_{1-6})- o acil-aminocarbonilalquilo (C_{4-8}); mono- o di-alquil (C_{1-6})amino(hidroxi)alquilo (C_{4-8}); o

\newpage

R^{4} es un grupo -U-R^{5}_{2} donde R^{5}_{2} es un sistema anular bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (A) opcionalmente sustituido:

31

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando es parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo de unión de 0 a 4 átomos, donde cada átomo se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo de unión de 2 a 6 átomos, donde cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático, cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; [alquil (C_{1-4})]tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; ariloalquilo (C_{1-4}); arilalcoxi (C_{1-4});

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) sustituido opcionalmente por hidroxi, carboxi, alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6})tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]car-
bonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO_{2} o CH_{2}; o

R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a} en el que:

X^{1a} es CH_{2}, CO o SO_{2};

X^{2a} es CR^{14a}R^{15a};

X^{3a} es NR^{13a}, O, S, SO_{2} o CR^{14a}R^{15a}; en el que:

cada uno de R^{14a} y R^{15a} se selecciona independientemente de los grupos enumerados anteriormente para R^{14} y R^{15}, con tal que R^{14a} y R^{15a} en el mismo átomo de carbono no se seleccionen ambos de hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o

R^{14a} y R^{15a} juntos representen oxo;

R^{13a} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]
carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o

dos grupos R^{14a} o un grupo R^{13a} y un R^{14a} en átomos adyacentes representan juntos un enlace y los grupos restantes R^{13a}, R^{14a} y R^{15a} son como se definen anteriormente; o

\newpage

dos grupos R^{14a} y dos grupos R^{15a} en átomos adyacentes representan juntos enlaces de manera que X^{2a} y X^{3a} es un triple enlace;

X^{4a} es fenilo o un heterociclo de 5 o 6 miembros, aromático, monocíclico, enlazado en C o N, que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N y: opcionalmente sustituido en C por hasta tres grupos seleccionados de alquil (C_{1-4})tio; halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4})carbonilo; [alquil (C_{1-4})]carboniloxi; [alcoxi (C_{1-4})]carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los sustituyentes correspondientes en R^{3}; [alquil (C_{1-4})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-4})]sulfonilo o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y

opcionalmente N sustituido por trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), [alquil (C_{1-6})]tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4})carbonilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; formilo; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-4})]carbonilo, [alquil (C_{1-4})]carbonilo, [alquenil (C_{2-4})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-4})]carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-O, NHR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-NHR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7-}CR^{8}R^{9},

con tal que si n=0, B no sea NR^{11}, O o SO_{2},

y con tal que R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino sustituidos opcionalmente;

y en el que:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente de: H; alcoxi (C_{1-6}); alquil (C_{1-6})tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{16})carbonilo; [alquil (C_{1-6})]carbonilo; [alquenil (C_{2-6})]oxicar-
bonilo [alquenil (C_{2-6})]carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido en cuanto a los correspondientes sustituyentes en R^{3}; [alquil (C_{1-6})]sulfonilo; [alquenil (C_{2-6})]sulfonilo o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se definen anteriormente;

en amino sustituido opcionalmente el grupo amino está opcionalmente mono- o disustituido por alcoxi (C_{1-6})carbonilo, alquil (C_{1-6})carbonilo, alquenil (C_{2-6})oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6})carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})sulfonilo, alquenil (C_{2-6})sulfonilo o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

en aminocarbonilo opcionalmente sustituido, el grupo amino está opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), [alcoxi (C_{1-6})]carbonilo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo o [alquenil (C_{2-6})]carbonilo y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6})carbonilo; [alquil (C _{1-6})]carbonilo; o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por [alcoxi (C_{1-6})]carboni-
lo, [alquil (C_{1-6})]carbonilo, [alquenil (C_{2-6})]oxicarbonilo, [alquenil (C_{2-6})]carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente además sustituido por alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o donde uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi, pueden formar junto con R^{3} una unión éster cíclica.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH, Z^{3} es CH o CF, Z^{1} es CH o C-OCH_{3} y Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

3. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{1} es metoxi o fluoro y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a} puede ser C-F.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{2} es hidrógeno.

5. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{3} es hidrógeno.

6. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que n es 0 y o bien A es CHOH o CH_{2} y B es CH_{2} o A es NH y B es CO, y AB(CH_{2})_{n} y NR^{2}R^{4} son trans.

7. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R^{4} es -U-R^{5}_{2}, el grupo -U- es -CH_{2}-, y R^{5}_{2} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos anulares que incluyen 2-4 heteroátomos de los que al menos uno es N o NR^{13} o el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo (a) aromático seleccionado de benzo y pirido opcionalmente sustituidos y un anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos que incluyen NR^{13}, O o S unidos a X^{5} y NHCO unido por medio de N a X^{3}, u O unido a X^{3}.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5}_{2} se selecciona de:

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo.

9. Un compuesto seleccionado de:

6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,4S)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-2-enocarboxílico y

6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,4R)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-2-enocarboxílico;

6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,4S)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-2-enocarboxílico y

6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,4R)-1-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-2-enocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)a-
mino]r-ciclohex-2-enocarboxílico (isómero E2) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

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en donde n es como se define en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos;

Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un grupo convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i) uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii) X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii) X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv) X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v) uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'}

(vi) X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii) X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii) X es W u OH e Y es CH_{2}OH;

(ix) X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x) uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH2)_{q}NHR^{11}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} donde p+q=1

(xi) uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2}

(xii) X es W e Y es CONHR^{11};

(xiii) X es W e Y es -C\equivCH seguido de reducción selectiva del grupo intermedio -C\equivC-;

en el que W es un grupo saliente, por ejemplo halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se define en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:

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en donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se define en la fórmula (I);

y después de eso opcionalmente o cuando sea necesario convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{v}, R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4} y/o formar un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de fórmula (VII):

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en la que las variables son como se describe para la fórmula (I) en la reivindicación 1.