KR20220087497A - 병원성 혈관을 표적화하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

병원성 혈관을 표적화하기 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시내용은 화합물, 및 약제학적 조성물을 비롯한 조성물, 상기 화합물을 포함하는 키트, 및 상기 화합물을 사용하는(또는 투여하는) 방법 및 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 PLXDC1(TEM7) 및/또는 PLXDC2를 조절하거나 병원성 혈관을 사멸시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로, 적어도 부분적으로, PEDF 수용체에 의해 또는 혈관형성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 조성물을 제공한다.

Description

병원성 혈관을 표적화하기 위한 화합물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/916,983호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 병원성 혈관을 표적으로 하는 소분자, 이를 포함하는 조성물, 및 암 및 기타 병원성 혈관 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
혈관형성(angiogenesis)은 여러 주요 인간 질환의 발병기전에서 핵심적인 역할을 한다. 혈관형성은, 종양 성장 및 전이 외에도, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 및 미숙아 망막병증을 비롯한 여러 실명 질환의 주요 원동력이다. AMD 및 당뇨병성 망막병증은 각각 미국에서 노동 연령에서 노령 인구의 실명의 주요 원인이다. 미숙아 망막병증은 신생아의 시력 상실을 유발하는 보편적인 원인이다.
혈관형성은 또한 새롭게 형성된 혈관이 종양에 성장 영양소 및 신호를 공급하여 종양이 성장하고 확산될 수 있게 하기 때문에 암의 발병, 예컨대, 종양 발달에 역할을 한다. 따라서, 종양의 영양분 공급과 원거리 부위로의 이동을 위한 1차 기전을 차단하는 것은 매력적인 치료 전략이다. 그러나, 현재의 항-혈관형성 전략은 새롭게 형성된 혈관만을 표적으로 하고, 질환 진행에 기여하는 기존의 혈관을 표적으로 할 수 없다.
항-혈관형성 요법에 의해 다양한 질환 진행 패턴이 유도될 수 있는데, 이는 약물 내성, 침습 및 전이의 측면에서 더 나쁜 결과를 초래할 수도 있다. 또한, 혈관형성을 표적으로 하는 것은, 예를 들어, 이미 종양을 혈관화했을 수도 있는 기존의 혈관을 치료하지 못한다. 항-혈관형성 요법과 대조적으로, 당업계에서는, 기존의 혈관을 표적으로 할 수 있고 암 및 혈관형성으로부터 발생하는 기타 장애(본 명세서에서는 일괄적으로 병원성 혈관 장애라 지칭됨)를 치료할 수 있는 보완 요법에 대한 요구가 있다.
본 개시내용은 화합물, 및 약제학적 조성물을 비롯한 조성물, 상기 화합물을 포함하는 키트, 및 상기 화합물을 사용하는(또는 투여하는) 방법 및 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 PLXDC1(TEM7) 및/또는 PLXDC2를 조절하거나 병원성 혈관을 사멸시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로, 적어도 부분적으로, PEDF 수용체에 의해 또는 혈관형성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 조성물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체(isotopically enriched analog), 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공되되, 화학식 (I)은 하기이다:
Figure pct00001
식 중, n, R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 PLXDC(예컨대, PLXDC1 및/또는 PLXDC2) 단백질을 활성화시킨다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 NFκB 활성화를 유도한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 병원성 혈관에서 NFκB 활성화를 유도한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 병원성 혈관의 괴사를 증가시킨다. 몇몇 실시형태에서, 병원성 혈관-관련 장애는 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 미숙아 망막병증, 또는 암을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 병원성 혈관-관련 장애는 암을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 암은 결장암을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 암은 폐 암을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 암은 혈관화된 종양을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 병원성 혈관-관련 장애는 암을 포함하고, 추가로 환자는 악성 종양을 지니는 자이다. 몇몇 실시형태에서, 종양은 고형 종양을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 종양은 2㎝ 초과의 직경을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 종양은 적어도, 또는 최대한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8㎝(또는 이 안에서 추론 가능한 임의의 범위)의 직경을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 표적화된 혈관에서 내피세포를 특이적으로 유도한다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 종양 세포 괴사를 직접 유도하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 환자의 종양에서 응고괴사를 유도 및/또는 증가시킨다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 종양에서 경색을 유도 및/또는 증가시킨다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 병원성 혈관을 갖는 것으로 결정되었다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 PLXDC1 및/또는 PLXDC1-발현 세포를 갖는 것으로 결정되었다. 몇몇 실시형태에서, 발현 세포는 내피세포를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 발현 세포는 PLXDC1 및/또는 PLXDC2의 세포 표면 발현을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 추가의 요법으로 병원성 혈관-관련 장애에 대해서 이전에 치료받은 적이 있다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 추가의 요법에 대해서 독성 반응을 갖거나 비반응성인 것으로 결정되었다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 요법은 항-혈관형성 요법을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 추가의 요법은 면역요법을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 환자는 병원성 혈관-관련 장애에 대해서 이전에 치료받은 적이 없다.
소정의 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서, 적어도 부분적으로, PLXDC1 및/또는 PLXDC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 대상체에게 유효량의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 PLXDC(예컨대, PLXDC1 및/또는 PLXDC2)를 조절하기 위한 의약의 제조에서의, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다. 게다가, 본 개시내용은, 적어도 부분적으로, PLXDC1 및/또는 PLXDC2에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 암, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성과 같은 질환을 치료함에 있어서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 이들 및 기타 양상은 이하의 본문에 더욱 기재된다.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 양상을 더욱 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정 실시형태의 상세한 설명과 함께 이러한 도면들 중 하나 이상을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1A 내지 H. 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization: CNV) 및 허혈-유발 망막병증의 병원성 혈관에서의 PLXDC1의 발현. 적색 채널은 혈관 마커 Griffonia Simplicifolia Lectin I-isolectin B4를 나타낸다. 녹색 채널은 항-PLXDC1 신호를 나타낸다. A 내지 D. CNV(레이저-유도 CNV)의 마우스 모델에서 병원성 혈관에서의 고도로 풍부화된 PLXDC1 발현. A 및 B, 망막 단면. 화살촉은 (B에서) PLXDC1 신호에 대해 음성인 정상 내부 망막 혈관(A)의 예를 나타낸다. C 및 D, 평탄하게 장착된 아이컵(flat-mounted eye cup) 상에 행해진 염색. E 내지 H. 건강한 망막의 혈관에서가 아니라, 허혈-유발 망막병증의 마우스 모델에서 병원성 혈관에서의 PLXDC1의 고발현. E 및 F. 허혈-유발 망막병증의 P17 망막(E 및 F는 각각 내피세포 마커 및 PLXDC1 항체에 의해 염색된 동일한 단면임). PLXDC1을 발현하는 병원성 혈관의 예는 흰색 화살표로 표시된다. G 및 H. P17 건강한 망막(G 및 H는 각각 내피세포 마커 및 PLXDC1 항체에 의해 염색된 동일한 단면임). 검출 가능한 PLXDC1 발현을 보이지 않는 건강한 혈관의 예는 G에서 흰색 화살표로 표시된다(H에는 대응하는 PLXDC1 신호가 없다). CH, 맥락막. ON, 외핵층(outer nuclear layer). IN, 내핵층(inner nuclear layer). GC, 신경절 세포층(ganglion cell layer).
도 2A 내지 E. 맥락막 혈관형성의 생체외 모델에서 화합물 369와 현재 항-혈관형성 약물의 비교. A. 실험 기간의 개략도. 맥락막 혈관형성이 7일 동안 발생할 때까지 치료가 시작되지 않음. 치료는 세포사멸(cell death) 및 생존이 분석되기 전 2일 동안 지속된다. B. 제7일에 어떠한 약물 치료도 없는 대조군 실험. 중앙의 흰색 원은 혈관신생을 개시하기 위해 포매된(embedded) 맥락막/RPE 조각을 나타낸다. C. 맥락막 혈관신생에 가장 흔히 사용되는 약물인 Eylea는 (항혈관형성 약물에서 예상되는 바와 같이) 맥락막 내피세포 성장을 저해할 수 있다. Eylea는 10μM로 첨가하였다. D. PLXDC1/PLXDC2를 표적으로 하는 화합물 369는 맥락막 혈관형성에서 새로운 내피 세포를 죽일 수 있다. 맥락막과 RPE는 치료 후에도 여전히 살아있어, 치료의 높은 특이성을 입증한다. 화합물은 10μM로 첨가하였다. B 내지 D에서, 녹색 세포는 살아있는 세포이고 적색 세포는 죽은 세포이다. E. B 내지 D에서 설명된 실험의 정량화. 비치료 대조군에서 새로운 내피세포의 양은 100%로 정의된다.
도 3A 내지 B는 본 명세서에 기재된 소정의 화합물로 치료한 후의 종양 수축 및 괴사를 나타낸다. 도 3A는, 주사 후 3일에, 모든 종양이 축소되고 있는 것을 나타낸다. 도 3B는 주사 후 6일에 종양 수축이 유지되고 있는 것을 나타낸다.
도 4A 내지 B는 본 명세서에 기재된 화합물로 치료한 후의 종양 수축 및 괴사를 나타낸다. 도 4A는 주사 후 3일에, 모든 종양이 축소되고 있는 것을 나타낸다. 도 4B는 주사 후 6일에 종양 수축이 유지되고 있는 것을 나타낸다.
도 5A 내지 B는 소분자에 의한 PLXDC1 및 PLXDC2의 활성화를 나타낸다. PLXDC1-활성화 화합물에 의한 PLXDC1-발현 내피세포 사멸의 RNAseq 분석을 통해, Gfi1b라 불리는 전사 인자가 PLXDC1-매개 세포 사멸 동안 유도되는 것으로 판명되었다. 이 예는, 루시페라제 리포터 유전자에 프로모터를 연결함으로써, 리간드에 의한 수용체의 활성화를 입증하는 PLXDC1 수용체 활성화 검정을 개발하였다. A. PLXDC1-활성화 화합물(A-Com-1 및 A-Com-2)은 PLXDC1-발현 세포에서 프로모터 활성을 고도로 활성화시켰다. B. A-Com-1 및 A-Com-2는 또한 PLXDC2-발현 세포에서 프로모터 활성을 활성화시켰다. 그러나, 두 화합물은 PLXDC2보다 PLXDC1을 우선적으로 활성화시킨다. A-Com-2는 두 수용체 간을 더 강력하게 구별한다. 모든 화합물 치료는 1일 동안 행하였다. PLXDC1-발현 세포의 기초 프로모터 활성은 1로 정의된다. 세포자멸사에 의해 분열하는 세포를 사멸시키는 화학요법 약물인 플루오로우라실(FU)은 이 프로모터를 활성화시키지 못한다.
도 6A 내지 B는 PLXDC1-활성화 소분자 및 항체에 의한 PLXDC1-발현 내피세포의 사멸을 도시한다. A. PLXDC1-활성화 소분자(화합물)에 의한 사멸하는 인간 PLXDC1-발현 내피세포의 시각화. 상부의 3개의 사진은 대조군 세포를 나타내고, 하부의 3개의 사진은 화합물-치료된 세포를 나타내는데, 이들은 밝은 현미경 사진(좌측), 살아있는 세포(중앙) 및 죽은 세포(우측) 염색을 나타낸다. 살아있는 세포는 플루오레세인 다이아세테이트(녹색 신호)를 사용하여 염색되고 죽은 세포는 프로피듐 아이오다이드(적색 신호)를 사용하여 염색된다. B. PLXDC1-활성화 소분자(A-화합물-1 및 A-화합물-2) 및 항체(A-TEM7-Ab-1 및 A-TEM7-Ab-2)에 의한 인간 PLXDC1-발현 내피세포의 사멸의 정량화. 화합물 및 항체의 인큐베이션 시간은 24시간이다. 대조군 세포의 세포 생존율은 100%로 정의된다.
도 7A 내지 D는 PLXDC1-활성화 화합물이 허혈-유발 망막병증에서 건강한 혈관에 영향을 미치는 일 없이 생체내에서 병원성 혈관을 특이적으로 억제하는 것을 나타낸다. A. 상부 그래프: 허혈-유발 망막병증에 대한 실험 설계의 개략도. 높은 산소 환경은 혈관 손실(혈관폐색(vaso-obliteration))을 유발하였다. 실내 공기에서, 혈관의 손실은 비정상 혈관형성을 촉발시켜 망막의 상부에 병원성 혈관을 발생시켰다(도 7D에서 황색으로 표기됨). 치료는 피하 주사에 의해 실내 공기로 복귀하는 동안 적용되었다. 하부 그래프: 대조군(n=10)과 치료된 망막(n=10) 간의 건강한 혈관, 혈관폐색 및 병원성 혈관의 정량화. PLXDC1-활성화 화합물(A-화합물-1)에 의한 치료는 병원성 혈관(별표 2개)을 고도로 억제하면서 건강한 혈관(별표 1개)의 양을 개선하였다. B. 평탄하게 장착된 대조군 망막(상부의 2개의 이미지) 및 화합물 치료된 마우스로부터의 망막(하부의 2개의 이미지)의 대표적인 이미지. 적색 신호는 혈관 마커이다. C. 혈관폐색 영역을 가진 B에서의 동일한 망막은 흰색으로 표기되었다. 이들 이미지는 화합물-치료된 망막이 대조군 망막처럼 혈관폐색을 겪었음을 예시한다. D. 병원성 혈관을 가진 B에서의 동일한 망막은 황색으로 표기되었다. 이들 이미지는 화합물-치료된 망막이 대조군 망막에 비해서 병원성 혈관이 고도로 감소된 것을 예시한다.
도 8A 내지 C는 PLXDC1-활성화 화합물이 생체내에서 종양 수축을 유발하는 것을 나타낸다. 치료는 볼루스 IV 주사에 의해 제0일에 행하였다. A. 대조군에서 마우스의 종양 성장 곡선의 원시 데이터. B. 치료군에서 마우스의 종양 성장 곡선의 원시 데이터. C. 대조군과 치료군의 조합된 성장 데이터의 비교.
도 9는 PLXDC1-활성화 화합물에 의한 치료로 인한 살아있는 동물의 종양 형태학적 변화를 나타낸다. 도 11에 기재된 실험에서 전체 동물의 사진은 제1일 및 제3일에 종양 형태학적 및 색 변화를 나타낸다. 치료는 제0일에 행하였다. 치료군의 종양은 종양 혈관의 파괴 및 종양에서의 혈액 축적으로 인해 제1일에 색상이 더 어두워진다. 치료군의 종양은, 제3일에 색이 더 노랗게 변하기 시작하는데, 이는 종양 혈관의 부족으로 인한 종양 괴사의 개시와 일치한다.
도 10A 내지 B는 PLXDC1-활성화 화합물에 의한 치료로 인한 살아있는 동물의 종양 형태학적 변화를 나타낸다. 치료는 제0일에 행하였다. 대조군의 종양은 커다란 크기로 성장한 반면, 치료군의 종양은 크기가 크게 줄어들었고 노란색으로 변하였다.
도 11A 내지 B는 PLXDC1-활성화 화합물에 의한 치료로 인한 절개된 종양의 형태학적 변화를 나타낸다. 도 11에 기재된 실험에서의 절개된 종양의 사진은 제7일에 종양 형태학적 및 색 변화를 나타낸다. 대조군의 종양은 색상이 붉은 색인 반면, 치료군의 종양은 크기가 크게 수축되어 색상이 노란색으로 변하였는데, 이는 종양 혈관 및 종양 괴사의 부족과 일치한다.
다음 설명은 본 기술의 예시적인 실시형태를 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도가 아니라 예시적인 실시형태의 설명으로서 제공된다는 것을 인식해야 한다.
1. 정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 단어, 어구 및 기호는, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 지시하는 경우를 제외하고, 일반적으로 하기에 기재된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시("-")는 치환체에 대한 부착점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해서 부착된다. 화학기의 앞쪽 또는 뒤쪽에 있는 대시는 편의상이고; 화학기들은 이들의 통상의 의미를 잃는 일 없이 1개 이상의 대시를 가지고 또는 없이도 묘사될 수 있다. 구조 내에서 선을 통해서 그려진 물결선 또는 대시선은 기의 특정 부착점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 기재되거나 명명된 순서에 의해 방향성 또는 입체화학이 표시되거나 암시되는 것은 아니다.
접두사 "Cu-v"는 그 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시형태를 포함(및 설명)한다. 소정의 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양±10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양±5%를 포함한다. 소정의 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양±1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"에 대해서는 "X"의 설명을 포함한다. 또한, 단수 형태의 표현은 문맥이 명백하게 달리 기술하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정(assay)"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알킬은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 알킬은 1 내지 40개의 탄소 원자(즉, C1-40 알킬), 1 내지 30개의 탄소 원자(즉, C1-30 알킬), 10 내지 30개의 탄소 원자(즉, C10-30 알킬), 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 아이코실, 도코실, 테트라데실을 포함한다. 특정된 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학명에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 식별되는 경우, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; 그리고 "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
소정의 일반적으로 사용되는 대체 화학명이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬"기, 예컨대, 2가 "알킬"기, 2가 "아릴"기 등이 또한 각각 "알킬렌"기, "아릴렌"기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본 명세서에서 하나의 모이어티, 예컨대, 아릴알킬 또는 아르알킬로 지칭되는 경우, 마지막으로 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 원자를 함유한다.
"알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알켄일은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 알켄일은 2 내지 40개의 탄소 원자(즉, C2-40 알켄일), 2 내지 30개의 탄소 원자(즉, C2-30 알켄일), 10 내지 30개의 탄소 원자(즉, C10-30 알켄일), 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알켄일), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알켄일), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알켄일) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알켄일)를 갖는다. 알켄일기의 예는, 예컨대, 에텐일, 프로펜인, 부타다이엔일(1,2-부타다이엔일 및 1,3-부타다이엔일 포함)을 포함한다.
"알킨일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알킨일은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 알킨일은 2 내지 40개의 탄소 원자(즉, C2-40 알킨일), 2 내지 30개의 탄소 원자(즉, C1-30 알킨일), 10 내지 30개의 탄소 원자(즉, C10-30 알킨일), 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알킨일), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알킨일), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알킨일) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알킨일)를 갖는다. 용어 "알킨일"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"알콕시"는 "알킬-O-"기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알콕시는 1 내지 40개의 탄소 원자(즉, -O-C1-40 알킬), 1 내지 30개의 탄소 원자(즉, -O-C1-30 알킬), 10 내지 30개의 탄소 원자(즉, -O-C10-30 알킬, 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, -O-C1-20 알킬), 1 내지 12 탄소 원자(즉, -O-C1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, -O-C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, -O-C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, -O-C1-4 알킬)를 갖는다. 알콕시기의 예는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시를 포함한다.
"알켄옥시"는 "알켄-O-"기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알켄옥시는 2 내지 40개의 탄소 원자(즉, -O-C2-40 알켄), 2 내지 30개의 탄소 원자(즉, -O-C2-30 알켄), 10 내지 30개의 탄소 원자(즉, -O-C10-30 알켄), 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, -O-C2-20 알켄), 2 내지 12 탄소 원자(즉, -O-C2-12 알켄), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, -O-C2-8 알켄), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, -O-C2-6 알켄) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, -O-C2-4 알켄)를 갖는다.
"알킨옥시"는 "알킨-O-"기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 알킨옥시는 1 내지 40개의 탄소 원자(즉, -O-C2-40 알킨), 2 내지 30개의 탄소 원자(즉, -O-C2-30 알켄), 10 내지 30개의 탄소 원자(즉, -O-C10-30 알킨, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, -O-C2-20 알킨), 2 내지 12 탄소 원자(즉, -O-C2-12 알킨), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, -O-C2-8 알킨), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, -O-C2-6 알킨) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, -O-C2-4 알킨)를 갖는다.
용어 "아미도"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 -NRgC(=O)Rh 및 -C(=O)NRgRh 둘 다를 지칭하며, 여기서 Rg 및 Rh의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고, 추가로 각각의 Rg 및 Rh는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 -NRyRz기를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 융합된 시스템을 포함하는 단일 고리(예컨대, 단환식) 또는 다중 고리(예컨대, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 방향족 탄소환식 기를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 이하에 정의된 헤테로아릴로 임의의 방식으로 포함 또는 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로아릴과 융합되는 경우, 얻어진 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로사이클릴과 융합되는 경우, 얻어지는 고리계는 헤테로사이클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 "아릴-알킬-"기를 지칭한다.
"카복실 에스터" 또는 "에스터"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx를 둘 다 지칭하되, 여기서 Rx는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "카복시"는 -CO2H, 또는 이의 염을 지칭한다. 사용될 수 있는 예시적인 반대 이온은 Na+, K+, Li+, NH4 + 및 본 명세서에 기재된 기타의 것들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"사이클로알킬"은 융합된, 브리지된 및 스피로 고리계를 비롯한 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환식 알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알켄일기(즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 환식기) 및 적어도 1개의 sp3 탄소 원자를 갖는 탄소환식 융합된 고리계(즉, 적어도 1개의 비-방향족 고리)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 단환식 기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은, 융합된, 브리지된 또는 스피로 고리계일 수 있는 적어도 2개의 고리를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 다환식기는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 노보닐, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. "스피로사이클로알킬"은 적어도 2개의 고리가 하나의 공통 원자에 의해 연결된 다환식 사이클로알킬기를 지칭하며, 예를 들어 스피로[2.5]옥탄일, 스피로[4.5]데칸일, 또는 스피로[5.5]운데칸일이다. 스피로사이클로알킬은 브리지된 고리가 아니라 고리계 내에 융합된 고리를 함유할 수 있다. "융합된 사이클로알킬"은 적어도 2개의 고리가 2개의 공통 원자에 의해 함께 연결된 다환식 사이클로알킬기를 지칭하며, 여기서 2개의 공통 원자는 공유 결합을 통해서 연결된다. 융합된 사이클로알킬은 고리계 내에 임의의 스피로 또는 브리지된 고리를 함유하지 않는다. "브리지된 사이클로알킬"은 브리지―2개의 "브리지헤드" 원자를 연결하는 알킬렌(예컨대, C1-4 알킬렌)기를 함유하는 다환식 사이클로알킬을 지칭한다. 브리지된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 노보닐 및 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일을 포함한다. 브리지된 사이클로알킬은 고리계 내에 융합된 및/또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 또한, 용어 사이클로알킬은, 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이, 아릴 고리에 융합될 수 있는 임의의 비방향족 고리를 포함하도록 의도된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도와 같은 주기율표의 VIIA을 차지하는 원자를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상(예컨대, 1 내지 6, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로건으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 비분지 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 대응하는 접두사를 사용하는 것을 지칭할 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 2개("다이") 또는 3개("트라이") 할로기로 치환된 알킬을 지칭하며, 할로겐은, 반드시 그럴 필요는 없지만, 동일한 할로겐일 수 있다. 할로알킬의 예는, 예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는, 1개 이상(예컨대, 1 내지 6, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은, 1개 이상(예컨대, 1 내지 6, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 하이드록시기로 대체된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 하이드록시알킬의 비제한적인 예는 -(CH2)1-4-OH이다.
"헤테로알킬"은, 1개 이상이지만 전부가 아닌 탄소 원자(및 임의의 연관된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체되되, 단 분자의 나머지 부분에 대한 부착점이 탄소 원자를 통하는 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다. 예로써, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴; 이들의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬기의 예는, 예컨대, 에터(예컨대, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 등), 티오에터(예컨대, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, 등), 설폰(예컨대, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3 등) 및 아민(예컨대, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3 등을 포함하되, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있음)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자(C1-10 헤테로알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8 헤테로알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4 헤테로알킬); 및 1 내지 3 헤테로원자, 1 내지 2 헤테로원자 또는 1 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은, 1개 이상의 고리 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 단일 고리, 다중 고리 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 소정의 경우에, 헤테로아릴은, 각각 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10 원 고리계, 5-7 원 고리계 또는 5-6 원 고리계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는, 예컨대, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딜, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소옥사졸릴, 나프트리딘일, 옥사디아아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리딘일, 1-옥시도피리미딘일, 1-옥시도피라진일, 1-옥시도피리다진일, 페나진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴누클리딘일, 아이소퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아진일을 포함한다. 융합된-헤테로아릴 고리의 예는, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딘일 및 이미다조[1,5-a]피리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 여기서 헤테로아릴은 융합된 계의 어느 하나의 고리를 통해서 결합될 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는, 단일 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리는, (즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통해서) 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계 없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은, 1개 이상의 고리 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 포화 또는 부분 불포화 환식 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알켄일기(즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴기), 브리지된-헤테로사이클릴기, 융합된-헤테로사이클릴기 및 스피로-헤테로사이클릴기를 포함한다. 헤테로사이클릴은, 융합된, 브리지된 또는 스피로일 수 있고, 1개 이상(예컨대, 1 내지 3개)의 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있는 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는, 부착에 관계 없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해서 결합될 수 있는) 헤테로사이클릴로 간주된다. 또한, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 고리는 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 헤테로사이클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C2-20 헤테로사이클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 소정의 경우에, 헤테로사이클릴은 3 내지 10개의 총 고리 원자를 갖는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5 내지 7개의 총 고리 원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6개의 총 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 포함한다. 헤테로사이클릴기의 예는, 예컨대, 아제티딘일, 아제핀일, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조피란일, 벤조다이옥신일, 벤조피라노닐, 벤조퓨라노닐, 다이옥솔란일, 다이하이드로피란일, 하이드로피란일, 티엔일[1,3]다이테안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 퓨라노닐, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 인돌린일, 인돌리진일, 아이소인돌린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 페노티아진일, 페녹사진일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴누클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 트라이티안일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티오페닐(즉, 티엔일), 테트라하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 적어도 2개의 고리가 1개의 공통 원자에 의해 함께 연결되는 경우 "스피로헤테로사이클릴"을 포함한다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예는, 예컨대, 이환식 및 삼환식 고리계, 예컨대, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄일을 포함한다. 융합된-헤테로사이클릴 고리의 예는, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘일, 인돌린일 및 아이소인돌린일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 헤테로사이클릴은 융합된 계의 어느 하나의 고리를 통해서 결합될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는 글루코스, 만노스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도스, 갈락토스 및 탈로스와 같은 당 모이어티를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬티오" 또는 "티오알킬"은 -S-알킬을 지칭하되, 여기서, 용어 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설폰아미도"는 -NRgS(=O)2Rh 및 -S(=O)2NRgRh기를 둘 다 지칭하되, 여기서 Rg 및 Rh의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고, 추가로 각각의 Rg 및 Rh는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설핀아미도"는 -NRgS(=O)Rh 및 -S(=O)NRgRh기를 둘 다 지칭하되, 여기서 Rg 및 Rh의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고, 추가로 각각의 Rg 및 Rh는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "설폭사이드" 또는 "설폭시도"는 -S(=O)-Rg기를 지칭하되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고, 추가로 Rg는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "설포닐"은 -S(O)2-Rg기를 지칭하되, 여기서 Rg는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-알킬이고, 추가로 Rg는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. "당 모이어티"는 글루코스(덱스트로스로도 공지됨), 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도스 및 탈로스를 비롯한 당 분자, 예컨대, 단당류 분자의 1가 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 당 모이어티는 OH 및/또는 하이드록시알킬기로 치환된 헤테로사이클릴을 갖는다. 그러나, 당 모이어티는 옥소기 및 OH기로 치환된 알킬로서 선형 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해된다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는, 후속적으로 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있고 그 설명은 해당 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상(예를 들어, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
소정의 실시형태에서, "치환된"은 상기 알킬, 헤테로알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴기 중 임의의 것을 포함하며, 여기서 1개 이상(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자는 독립적으로 할로, 사이아노, 나이트로, 아지도, 옥소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -NRgRh, -C(NRg)Rh, -C(NRg)(NRh 2), -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -CRg(=NOH), -NRgC(=NRh)(NRhRh), -SF5, -SCF3 또는 -OCF3로 대체된다. 소정의 실시형태에서, "치환된"은 또한 1개 이상(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체된 상기 기들 중 임의의 것을 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh의 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴-알킬이다. 소정의 실시형태에서, "치환된"은 또한 1개 이상(예컨대, 1 내지 5 또는 1 내지 3) 수소 원자가 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬하이드록시, 또는 옥소기로 대체된 상기 기들 중 임의의 것을 의미한다.
무한히 추가된 치환체를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 부정확학 구조(예컨대, 치환된 아릴기이고 그 자체로 치환되고, 이는 치환된 헤테로알킬기로 추가로 치환되는 등의 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본 명세서에 포함시키는 것을 의도하지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물의 연속 치환의 최대 개수는 3개이다. 예를 들어, 치환된 아릴기를 2개의 다른 치환된 아릴기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴)치환된 아릴로 제한되지 않는다. 유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기)을 포함하도록 의도되지 않는다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "1개 이상"은 1 내지 5개를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "1개 이상"은 1 내지 3개를 지칭한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화합물 또는 구조는 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 미표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 형태의 화합물은 "동위원소 농축 유사체"로도 지칭될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고, 본 명세서에서 묘사된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상 기술에 또는 대상체의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
용어 "동위원소 농축 유사체"는 1개 이상의 수소가 중수소, 예컨대, 탄소 원자 상의 수소로 대체된 본 명세서에 기재된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타낼 수 있고, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용함으로써 당업계에 잘 알려진 수단에 의해 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가, 투여 요구량 감소 및/또는 치료 지수 개선으로 인한 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 기타 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기에 기재된 반응식에 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
이러한 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 원자가 H, C, O 또는 N과 같은 명칭이나 문자 기호로 표시될 때 원자는 자연 풍부 동위원소 조성을 갖는 것으로 이해된다. 예를 들어, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정된 경우, 해당 위치는 자연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소 농축 유사체, 중수소화 유사체, 입체이성체, 및 입체이성체의 혼합물이 제공된다. "약제학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간의 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 기타 물질을 지칭한다.
주어진 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 무기산과의 염 및 유기산과의 염을 포함한다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물이 산부가염으로서 얻어지는 경우, 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 유리 염기를 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가염 제조를 위한 통상적인 절차에 따라서, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 그 용액을 산으로 처리함으로써 부가 염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 부가 염을 생성할 수 있다. 당업자라면 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염은, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도된 염은, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-살폰산, 살리실산 등을 포함한다. 유기산 유래의 염은 무수 유기산 또는 이의 수화물로부터 유래될 수 있다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대, 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알켄일 아민(즉, NH2(알켄일)), 다이알켄일 아민(즉, HN(알켄일)2), 트라이알켄일 아민(즉, N(알켄일)3), 치환된 알켄일 아민(즉, NH2(치환된 알켄일)), 다이(치환된 알켄일) 아민(즉, HN(치환된 알켄일)2), 트라이(치환된 알켄일) 아민(즉, N(치환된 알켄일)3, 모노-, 다이- 또는 트라이- 사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 다이- 또는 트라이- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3) 또는 혼합 아민 등의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 아민의 구체예는, 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이루고 있다. 예를 들어, 아마이드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떤 호변이성질체가 표시되든, 그리고 호변이성질체 사이의 평형 성질에 관계없이, 화합물은 호변이성질체를 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 아마이드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아마이드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미하며, 이는 호환 가능하지 않다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 상정하고, 포함한다"
입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체 이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 카이럴 신톤 또는 카이럴 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터 카이럴 합성 또는 예를 들어 카이럴 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 입체이성질체는 또한 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우 기하 이성질체를 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 이러한 화합물은 E 및 Z 기하이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
"거울상이성질체"는 분자가 서로 중첩 불가능한 거울상인 2가지 입체 이성질체이다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본 명세서에 묘사된 바와 같은 화합물의 상대적인 중심은 "두꺼운 결합" 스타일을 사용하여 그래픽으로 표시되고 절대 입체화학은 쐐기 결합을 사용하여 묘사된다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 명명되거나 묘사된 입체 이성질체는 다른 입체 이성질체에 비해서 중량으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 단일 거울상 이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 거울상 이성질체는 중량으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9%가 광학적으로 순수하다. 퍼센트 광학 순도는 광학 이성질체의 중량을 더한 거울상이성질체 중량에 대한 거울상이성질체 중량의 비율이다.
개시된 화합물의 기하구조가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 명명되거나 묘사된 기하 이성질체는 다른 기하 이성질체에 비해서 중량으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다.
하나 이상의 입체중심이 존재하는 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 라세미 혼합물로서 제공될 수 있다. 하나 이상의 입체중심이 존재하는 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 단일 거울상이성질체로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 약 30% ee 초과, 약 40% ee, 약 50% ee, 약 60% ee, 약 70% ee, 약 80% ee, 약 90% ee, 약 95% ee, 약 97% ee, 약 98% ee, 약 99% ee, 또는 그 초과를 갖는 조성물에 제공될 수 있다. 소정의 이러한 실시형태에서, 화합물은 부분입체이성질체적으로 풍부한 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 부분입체이성질체적으로 풍부한 조성물은 약 30% de 초과, 약 40% de, 약 50% de, 약 60% de, 약 70% de, 약 80% de, 약 90% de, 약 95% de, 약 97% de, 약 98% de, 약 99% de, 또는 그 초과를 가질 수 있다.
소정의 실시형태에서, 치료 제제는 (예컨대, 화학식 (I)의) 화합물의 하나의 거울상이성질체를 우세하게 제공하도록 농축될 수 있다. 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은, 예를 들어 적어도 약 60 ㏖ 퍼센트, 또는 더 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 ㏖ 퍼센트의 하나의 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 하나의 거울상이성질체에 풍부한 화합물에는 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는데, 여기서 실질적으로 없다는 것은 해당 물질이 예컨대 조성물 또는 화합물 혼합물에서 다른 거울상이성질체의 양과 비교하여 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만, 또는 약 4% 미만, 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만을 구성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 약 98g의 제1 거울상 이성질체와 약 2g의 제2 거울상 이성질체를 함유하는 경우, 이는 약 98몰%의 제1 거울상 이성질체 및 단지 약 2%의 제2 거울상 이성질체를 함유한다고 말할 것이다.
소정의 실시형태에서, 치료 제제는 (예컨대, 화학식 (I)의) 화합물의 하나의 부분입체이성질체를 우세하게 제공하도록 농축될 수 있다. 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물은, 예를 들어, 적어도 약 60 ㏖ 퍼센트, 또는 더 바람직하게는 적어도 약 75, 약 90, 약 95, 또는 심지어 약 99 ㏖ 퍼센트의 하나의 부분입체이성질체를 포함할 수 있다.
투여가 상정되는 용어 "대상체"는 인간(즉, 모든 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예컨대, 소아 대상체(예컨대, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예컨대, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 기타 영장류(예컨대, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 비롯한 포유동물; 및/또는 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 조류를 포함하는 조류를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "예방하는" 치료제는, 통계적 샘플에서, 비치료 대조군 샘플에 비해서 치료된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나 발병을 지연시키거나 또는 비치료 대조군 샘플에 비해서 치료된 샘플에서 장애 또는 병태의 하나 이상의 중증도를 저감시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "치료하는"은 질환(예컨대, 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애)의 발달 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 감소, 저지 또는 안정화시키고, 질환의 중증도를 감소시키거나 또는 질환과 연관된 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 치료는 질환, 장애 또는 병태의 증상을 치료하는 것을 포함한다. 원치 않는 병태(예컨대, 대상체의 질환 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 투여되는 경우 치료는 예방적(즉, 원치 않는 병태의 발병으로부터 대상체를 보호함)인 반면, 경우 원치 않는 병태의 징후 후에 투여된다면, 치료는 치료적이다(즉, 기존의 원치 않는 병태 또는 이의 부작용을 감소, 개선 또는 안정시키기 위한 것이다).
"병원성 혈관"은 정상 기관의 혈관신생에 관여하지 않고 대신에 병든 조직의 혈관신생에 관여하는 혈관, 예컨대, 시력 질환을 유발하는 새로운 혈관 또는 종양이 살아남기 위해 의존하는 종양의 새로운 혈관이다. 몇몇 실시형태에서, "병원성 혈관"은, 병든 조직, 예를 들어, 종양에 혈관을 형성할 수 있는 기존 혈관을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 병원성 혈관은, 예를 들어, 암, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 미숙아 망막병증 및/또는 혈관형성과 연관된 병인을 갖는 다른 질환의 질환 개시 및/또는 진행과 연루된 새롭게 형성된 혈관인 혈관일 수 있다.
약어:
Figure pct00002
Figure pct00003
2. 화합물
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00004
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, -OH, 알콕시, -CN, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노 및 아미도로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 설폰아미도, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CN 및 아미노로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R2가 C1-6 알킬인 경우, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시가 아니다. 다른 실시형태에서, R2가 C1-3 알킬인 경우, R6은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시가 아니다. 소정의 실시형태에서, R2가 에틸인 경우, R6은 메틸 또는 메톡시가 아니다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00005
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
R6은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭사이드, 설포닐, 카복시, 에스터, -NO2 -CN, 아미노 및 아미도로부터 선택되고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 선택된다.
화학식 (I)의 소정의 실시형태에서:
n은 0 또는 1이고;
R1은 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 알킬, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 알콕시로부터 선택되고;
R6은 할로, 알킬, 알콕시, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -NO2 및 아미도로부터 선택되고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로 또는 알콕시이다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00006
식 중,
n은 0 또는 1이고;
R1은 아미노, 선택적으로 치환된 아미노 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 아미노 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 알킬, 알콕시, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 알콕시로부터 선택되고;
R6은 할로, 알킬, 알콕시, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -NO2 및 아미도로부터 선택되고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로 또는 알콕시이다.
소정의 실시형태에서, 위에서 기재된 화학식 (I)의 화합물은 하기 중 적어도 하나를 갖는다:
1) R2는 C2-30알킬, -OH, C1-40알콕시, C1-40알켄옥시, C1-40알킨옥시, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되되, 여기서
a) R2가 에틸인 경우, R6이 메틸 또는 메톡시가 아니고, 그리고/또는
b) R2가 메톡시인 경우, R6은 할로, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시가 아닌 것;
2) R1이 선택적으로 치환된 아미노 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미노 브리지된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아미노 융합된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 아미노 사이클로헵틸인 것;
3) R1이 1개의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, -CN, -NO2, 알킬, 카복시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이되,
치환체가 알킬인 경우, 알킬이 할로, 아미노, 알콕시, -CN, -NO2, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 1개의 치환체로 추가로 치환되거나; 또는 알킬이 적어도 1개의 -OR31로 치환되고, 여기서 R31은 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되는 것;
4) R1이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 아미노로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 아미노이되,
알킬이 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, -CN, -NO2, 아미도, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되는 것; 또는
5) R6이 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 폴리(에틸렌 글리콜)-옥시, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-옥시, -CN, -NO2, 옥소, 아미도, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 알킬인 것.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00007
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 아미노, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, -OH, 알콕시, -CN, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노 및 아미도로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 설폰아미도, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CN 및 아미노로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R2가 C1-6 알킬인 경우, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시가 아니다. 다른 실시형태에서, R2가 C1-3 알킬인 경우, R6은 C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시가 아니다. 소정의 실시형태에서, R2가 에틸인 경우, R6은 메틸 또는 메톡시가 아니다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00008
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 아미노, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
R6은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭사이드, 설포닐, 카복시, 에스터, -NO2 -CN, 아미노 및 아미도로부터 선택되고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00009
식 중,
n은 0 또는 1이고;
R1은 아미노, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 알킬, 알콕시, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 알콕시로부터 선택되고;
R6은 할로, 알킬, 알콕시, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -NO2 및 아미도로부터 선택되고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로 또는 알콕시이다.
소정의 실시형태에서, 위에서 기재된 화학식 (I')의 화합물은 하기 중 적어도 하나를 갖는다:
1) R2는 C2-30알킬, -OH, C1-30알콕시, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되되, 여기서
a) R2가 에틸인 경우, R6이 메틸 또는 메톡시가 아니고, 그리고/또는
b) R2가 메톡시인 경우, R6은 할로, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시가 아닌 것;
2) R1이 헤테로아릴, 브리지된 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 또는 사이클로헵틸인 것;
3) R1이 1개의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, -CN, -NO2, 알킬, 카복시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 치환된 헤테로사이클릴이되,
치환체가 알킬인 경우, 알킬이 할로, 아미노, 알콕시, -CN, -NO2, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 1개의 치환체로 추가로 치환되거나; 또는 알킬이 적어도 1개의 -OR31로 치환되고, 여기서 R31이 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 것;
4) R1이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 아미노로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 아미노이되,
상기 알킬이 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, -CN, -NO2, 아미도, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되는 것; 또는
5) R6이 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 폴리(에틸렌 글리콜)-옥시, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-옥시, -CN, -NO2, 옥소, 아미도, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 알킬인 것.
소정의 실시형태에서, R1은 옥소, - OH, -OR28, -N(R28)2, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴이되, 여기서 알킬은 -N(R31)2, -S(O)0-2NR31R31, -C(O)N(R31)2, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나; 또는 알킬은 적어도 1개의 -OR31a로 치환되되, 여기서 R31a는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고; 각각의 R28 및 R31은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R1은 옥소, - OH, -OR28, -N(R28)2, - C(O)OR28, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴이되, 알킬은 -OH, -N(R31)2, -S(O)0-2NR31R31, -C(O)N(R31)2, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나; 또는 알킬은 적어도 1개의 -OR31a로 치환되되, 여기서 R31a는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고; 그리고 각각의 R28 및 R31은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -NR3R4이고, R3은 H이거나 또는 -OH, -N(R28)2 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나 비치된 알킬이고, 그리고 R4 및 R28은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R1은 -NR3R4이고, R3은 H이거나, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -N(R28)2, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 알킬이고, 그리고 R4 및 R28은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물 및 이들의 하위 화학식은, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 화학식 (I), 및/또는 화학식 (I'), 및/또는 화학식 (II) 및/또는 (화학식 III) 및/또는 화학식 (IV) 및/또는 (화학식 V) 및/또는 화학식 (VI) 및/또는 화학식 (VII) 및/또는 화학식 (VIII) 및/또는 화학식 (IX) 및/또는 화학식 (X) 및/또는 화학식 (XI) 및/또는 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00010
식 중, R1, R2, R5, R6, R7 및 R8의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00011
식 중, R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00012
식 중, R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, R1은, 각각 제2 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이되, 제2 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 예컨대, -OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고;
알킬 및헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 또는 -OH, 알킬 및아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은 헤테로아릴, 예컨대, 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에서, R1은 헤테로사이클릴, 예컨대, 5- 내지 9-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에서, R1은 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클릴 치환체 중 1개는 선택적으로 C3-10 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 제2 치환체로 추가로 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 헤테로사이클릴 치환체는 당 모이어티, 예컨대, 헥소스이다. 소정의 실시형태에서, 제2 치환체 중 1개는 C3-10 사이클로알킬 또는 5 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 제2 치환체는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 제2 치환체는 당 모이어티, 예컨대, 헥소스이다.
소정의 실시형태에서, 적어도 1개의 헤테로사이클릴 치환체는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 적어도 1개의 제2 치환체는 C1-30 알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 및 페닐로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R1은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 선택적으로 치환되되, 여기서 적어도 1개의 치환체는 C1-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R1은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이되, 여기서 적어도 1개의 치환체는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴 치환체는 당 모이어티, 예컨대, 헥소스로 추가로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이되, 여기서 각각의 s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고; R20은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고 R20a는 H, NH2 또는 OH이다.
소정의 실시형태에서, R1은,
Figure pct00015
Figure pct00016
로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R1은,
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R1은,
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R1은,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
로부터 선택된다
소정의 실시형태에서, R1은,
Figure pct00031
및
Figure pct00032
로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R1은,
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
및
Figure pct00037
로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R2는 C1-6 알킬, -NO2, -OR18 및 CN으로부터 선택되되, R18은 C1-16 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 아미노알킬로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CN, -NO2, -OCF3 및 -OR18로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R2는 -O(CH2)mCH3이되, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14, 15 및 16으로부터 선택된 정수이다.
소정의 실시형태에서, R2는 아미노이다. 몇몇 실시형태에서, 아미노는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다. 소정의 실시형태에서, 아미노 치환체는 사이클로헥실, 피페라진일, 피페리딘일, 및 몰폴린일로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 아미노 치환체는 -C(O)OH, -OH, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 알킬이고, 페닐 및 피리딜은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로, 알킬 또는 OH로 치환된다.
소정의 실시형태에서, R6은 할로, 알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -NO2 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
R15는 H, 메틸, 에틸, iPr, -CH2CH2NEt2 및 -CH2CH2OH로부터 선택되고;
R16은 메틸이고; 그리고
R17은 메틸, 트라이플루오로메틸 및 부틸로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6은 할로, 알콕시 또는 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 F, 알킬 또는 알콕시이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -OR17이고, R17은 할로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -CH2CN, -OCF3 및 NO2로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6은 -SCH3, -SOCH3 또는 -SO2CH3이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -S(O)0-2R16이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -S(O)R16이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -S(O)2R16이다. 소정의 실시형태에서, R6은
Figure pct00038
이다 소정의 실시형태에서, R6은
Figure pct00039
이다.
소정의 실시형태에서, R6은 -C(O)OR15이되, 여기서 R15는 H 또는 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -C(O)OH, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
소정의 실시형태에서, R6은 -C(O)NR15R15이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 H, 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R6은
Figure pct00040
이다.
소정의 실시형태에서, 1개의 R15는 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R16은 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, R6은 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, R6, R15 및 R16 중 하나 이상은 헥소스이다.
소정의 실시형태에서, R6은
Figure pct00041
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00044
식 중,
s, t, u 및 v의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, u와 v의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
Z1은 C 또는 N이되,
Z1이 C인 경우, R20a는 H, 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 또는 OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬이고, R32는 H 또는 C1-4 알킬이고, 그리고 R28은 C1-4 알킬이고;
Z1이 N인 경우, R20a는 존재하지 않고;
Z2는 C 또는 N이고;
Z3는 CH2, CHR25, CR25R25, 또는 NR25, O, 또는 S(O)0-2이고, R25는 H 및 알킬로부터 선택되고; 그리고
n, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00045
식 중,
s, t, u 및 v의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, u와 v의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고;
w는 0, 1, 2 또는 3이고;
Z1은 C 또는 N이고,
Z1이 C인 경우, R20a는 H, 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 또는 OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬이되, 여기서 R32는 H 또는 C1-4 알킬이고, 그리고 R28은 C1-4 알킬이고;
Z1이 N인 경우, R20a는 존재하지 않고;
Z2는 C 또는 N이고;
Z3은 CH2, CHR25, CR25R25 또는 NR25, O, 또는 S(O)0-2이고, R25는 H 및 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, -OH, 알콕시, -CN, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노 및 아미도로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 설폰아미도, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
각각의 R9는 독립적으로 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CN 및 아미노로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, s는 0이고 t는 0이다. 소정의 실시형태에서, s는 0이고 t는 1이다. 소정의 실시형태에서, s는 1이고 t는 1이다. 소정의 실시형태에서, s는 2이고 t는 1이다. 소정의 실시형태에서, s는 3이고 t는 1이다. 소정의 실시형태에서, s는 2이고 t는 2이다.
소정의 실시형태에서, w는 0이다. 소정의 실시형태에서, w는 1이다. 소정의 실시형태에서, w는 2이다. 소정의 실시형태에서, w는 3이다.
소정의 실시형태에서, u는 0이고 v는 0이다. 소정의 실시형태에서, u는 0이고 v는 1이다. 소정의 실시형태에서, u는 1이고 v는 1이다. 소정의 실시형태에서, u는 2이고 v는 1이다. 소정의 실시형태에서, u는 3이고 v는 1이다. 소정의 실시형태에서, s는 2이고 u는 2이다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00046
식 중, n, s, u, v, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R20a, Z2 및 Z3의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00047
식 중, n, s, u, v, R2, R5, R6, R7, R8, R9 및 Z3의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00048
식 중, n, s, u, v, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R20a, Z2 및 Z3의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00049
식 중, n, s, u, v, R2, R5, R6, R7, R8, R9, Z2 및 Z3의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00050
식 중, n, s, u, v, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R20a, Z2 및 Z3의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00051
식 중, n, s, u, v, R2, R5, R6, R7, R8, R9, Z2 및 Z3의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00052
식 중,
R2는 -OC4-30 알킬이고; 그리고
n, R1, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00053
식 중,
R6은 -NO2, 에스터, 아미도, 알킬티오, 설폭시도 또는 설포닐이고; 그리고
n, R1, R5, R5, R7, R8, R9의 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, R9는 -OH 또는 -O-C1-10 알킬이다. 소정의 실시형태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로이다. 소정의 실시형태에서, n은 1 또는 2이고 각각의 R9는 독립적으로 할로이다. 소정의 실시형태에서, n은 1 또는 2이고 각각의 R9는 플루오로이다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00054
식 중,
R1은 -NR3R4, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OH, -OR18, -CN, -NO2, -NH2, -S(O)0-2R18 및 -NR11R18로부터 선택되고;
R3은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
R4는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 및 -NR13R14로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR15, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R16, -S(O)0-2NR15R15, -NR15S(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R9는 독립적으로 할로, 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -OH, -OR10, -CN 및 -NR11R12로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R10은 독립적으로 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 및 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R13은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴부터 선택되고;
R14는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R16은 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R17은 H, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R19 또는 R22는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R25는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴 및 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R31은 독립적으로 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R32는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R23, R27, R29 또는 R33은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-O-(CH2)0-4-, 및 당 모이어티로부터 선택되고;
각각의 R24, R30 또는 R34는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4 알킬, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), -(CH2)0-4-O-메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택되고; 그리고
각각의 R28은 독립적으로 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00055
식 중,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 -NR3R4, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OH, -OR18, -CN, -NO2, -S(O)0-2R18 및 -NR11R18로부터 선택되고;
R3은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 -NR13R14로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR15, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R16, -S(O)0-2NR15R15, -NR15S(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R9는 독립적으로 할로, 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -OH, -OR10, -CN 및 -NR11R12로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 및 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R13은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R16은 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R17은 H, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R19 또는 R22는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R25는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R31은 독립적으로 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R32는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R23, R27, R29 또는 R33은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-O-(CH2)0-4-, 및 당 모이어티로부터 선택되고;
각각의 R24, R30 또는 R34는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4 알킬, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), -(CH2)0-4-O-메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택되고; 그리고
각각의 R28은 독립적으로 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 위에서 기재된 화학식 (I)의 화합물은 하기 중 적어도 하나를 갖는다:
(1) R2가 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -NO2, -OR18, -S(O)0-2CH3, -S(O)0-2R18, -NH2, -NHCH3, 및 -NR11R18이되, 여기서 R18은 C1-30 할로알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 헤테로알킬로부터 선택되고; R2가 에틸인 경우, R6은 메틸 또는 메톡시가 아닌 것;
(2) R1이 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 융합된 헤테로사이클릴인 것;
(3) R1이 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28a, -NHS(O)0-2R28, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 적어도 1개의 R20으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서,
C1-30 알킬은 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 치환된 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 적어도 1개의 R25로 치환되거나; 또는 C1-30 알킬은 적어도 1개의 -OR31a로 치환되고, R31a는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R28a는 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되는 것;
(4) R1이 -NR3R4이고, R4는 1 내지 5개의 R20으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 -NR13R14로부터 선택되고,
여기서,
C1-30 알킬은 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 R20로 치환되는 것; 또는
(5) R6이 1 내지 5개의 R29로 치환된 C1-6 알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, C(O)OR15, -OC(O)R16, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -S(O)0-2NHR16, -NHS(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되되, 여기서 R17은 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 , 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되는 것.
소정의 실시형태에서, R1은 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
R1은 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28a, -NHS(O)0-2R28, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 치환된 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 적어도 1개의 R20으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서,
C1-30 알킬은 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 치환된 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 적어도 1개의 R25로 치환되거나; 또는 C1-30 알킬은 적어도 1개의 -OR31로 치환되되, 여기서 R31은 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고; 그리고
R28a는 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R1은 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에서, R1은 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에서, R1은 1 내지 2개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, R1은 1 내지 2개의 R20으로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, R20 중 1개는 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 또는 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R20은 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, R25 중 1개는 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 또는 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R25는 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, R33 중 1개는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R33은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, 적어도 1개의 R20은 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 적어도 1개의 R25는 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R20은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R1은 1 내지 2개의 R20으로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이되, 여기서 적어도 1개의 R20은 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R1은 1 내지 2개의 R20으로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이되, 여기서 적어도 1개의 R20은 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, 적어도 1개의 R25는 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R25는 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R1은
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이되, 여기서 각각의 s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, R20은 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 R20a는 H, NH2 또는 OH이다.
소정의 실시형태에서, R20은 -S(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R20은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R25 중 1개는 1 내지 5개의 R33으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R25는 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, R26 중 1개는 1 내지 5개의 R33으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 1개의 R26은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, 1개의 R21은 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R28은 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R31은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, 1개의 R23, R24, R27, R29, R30, R33 또는 R34는 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R2 및 R6은 둘 다 H가 아니다. 소정의 실시형태에서, R2가 메틸 또는 에틸인 경우, R6은 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되지 않는다.
소정의 실시형태에서, R2는 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -NO2, -OR18, -S(O)0-2R18 및 -NR11R18로부터 선택되되, R18은 C1-30 할로알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 헤테로알킬로부터 선택되고; R2가 에틸인 경우, R6은 메틸 또는 메톡시가 아니다.
소정의 실시형태에서, R2는 1 내지 5개의 R19로 치환된 C2-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 1 내지 5개의 R19로 치환된 C2-30 헤테로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -O(CH2)mCH3 또는 -O(CH2)mCH2C(O)OH이되, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 및 29로부터 선택된 정수이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -NO2이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -CN이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -OR18 또는 -S(O)0-2R18이다. 소정의 실시형태에서, R18은 C1-30 할로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R19는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, 및 -C(O)OH로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, R19는 -C(O)OH이다.
소정의 실시형태에서, R2는 C1-30 알킬, -CN, -NO2 및 -OR18이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -NO2, -OCF3 및 -OR18이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -OR18이되, 여기서 R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C4-30 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R6은 1 내지 5개의 R29로 치환된 C1-6 알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -S(O)0-2NHR16, -NHS(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되되, R17은 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R6은 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R16, -S(O)0-2NR15R15, -NR15S(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)이다.
소정의 실시형태에서, R6은 할로, OR17, 또는 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬이되, 여기서 R17은 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다. 소정의 실시형태에서, R6은 OR17이고, R17은 C1-C4 할로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 CH2CN, OCF3 및 NO2로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6은 S(O)0-2R16이다. 소정의 실시형태에서, R16은 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-C30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 SCH3, SOCH3 및 SO2CH3이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -SCH3, -SOCH3 또는 -SO2CH3이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -S(O)0-2R16이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -S(O)R16이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -S(O)2R16이다. 소정의 실시형태에서, R6은
Figure pct00058
이다. 소정의 실시형태에서, R6은
Figure pct00059
이다.
소정의 실시형태에서, R6은 C(O)OR15이다. 소정의 실시형태에서, R15는 H이거나 또는 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -C(O)OH, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
소정의 실시형태에서, R6은 -C(O)NR15R15이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R15는 H 또는 알킬이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R15는 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 및 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에서, 1개의 R15는 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R16은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R6은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬을 형성한다. 소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 아릴을 형성한다. 소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R29는 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R30은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R5, R7 및 R8 은 각각 H이다. 소정의 실시형태에서, R5 및 R8은 각각 H이고, R7은 OCH3이다.
소정의 실시형태에서, 상기 화합물은 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택된 1개 이하의 기를 갖는다.
소정의 실시형태에서, R2 및 R6은 둘 다 H 이외의 것이다. 소정의 실시형태에서, R2가 메틸 또는 에틸이면, R6은 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택되지 않는다.
소정의 실시형태에서, R2는 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -NO2, -OR18, -S(O)0-2R18 및 -NR11R18로부터 선택되되, 여기서 R18은 C1-30 할로알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 헤테로알킬로부터 선택되고; R2가 에틸인 경우, R6은 메틸 또는 메톡시가 아니다.
소정의 실시형태에서, R2는 1 내지 5개의 R19로 치환된 C2-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 1 내지 5개의 R19로 치환된 C2-30 헤테로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -O(CH2)mCH3 또는 -O(CH2)mCH2C(O)OH이되, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 및 29으로부터 선택된 정수이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -OR18이되, 여기서 R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C4-30 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -NO2이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -CN이다.
소정의 실시형태에서, R2는 -OR18 또는 -S(O)0-2R18이다. 소정의 실시형태에서, R18은 C1-30 할로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬이다.
소정의 실시형태에서, 각각의 R19는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬 및 -C(O)OH로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, R19는 -C(O)OH이다.
소정의 실시형태에서, R2는 C1-30 알킬, -CN, -NO2 및 -OR18이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -NO2, -OCF3 및 -OR18이다. 소정의 실시형태에서, R2는 -OR18이되, 여기서 R18는 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C4-30 알킬이다.
소정의 실시형태에서, R6은 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -S(O)0-2NHR16, -NHS(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되되, 여기서 R17은 1 내지 5개의 R27로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6은 -NO2, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R15, -S(O)0-2R16, -S(O)0-2NHR16 또는 -NHS(O)0-2R16이다.
소정의 실시형태에서, R6은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R6은 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R16, -S(O)0-2NR15R15, -NR15S(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6은 할로, OR17, 또는 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬이되, 여기서 R17은 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 F, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다. 소정의 실시형태에서, R6은 OR17이고, R17은 C1-C4 할로알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 CH2CN, OCF3 및 NO2로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6은 S(O)0-2R16이다. 소정의 실시형태에서, R16은 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-C30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 SCH3, SOCH3 및 SO2CH3이다. 소정의 실시형태에서, R6은 C(O)OR15이다. 소정의 실시형태에서, R15는 H이거나 또는 할로 또는 C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬이다. 소정의 실시형태에서, R6은 -C(O)OH, -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3이다.
소정의 실시형태에서, R6은 -C(O)NR15R15이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R15는 H 또는 알킬이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R15는 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 및 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
소정의 실시형태에서, 1개의 R15는 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R16은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R6은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R6은
Figure pct00060
Figure pct00061
및
Figure pct00062
로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬을 형성한다. 소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 아릴을 형성한다. 소정의 실시형태에서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R29는 당 모이어티이다. 소정의 실시형태에서, 1개의 R30은 당 모이어티이다.
소정의 실시형태에서, R5, R7 및 R8은 각각 H이다. 소정의 실시형태에서, R5 및 R8은 각각 H이고, R7은 OCH3이다.
소정의 실시형태에서, R1, R6 및 R2는 각각 H가 아니다. 소정의 실시형태에서, R1, R6, R7 및 R2는 각각 H가 아니다.
소정의 실시형태에서, R2는 -OR18이되, 여기서 R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C4-30 알킬이고; R6은 -NO2, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R15, -S(O)0-2R16, -S(O)0-2NHR16 또는 -NHS(O)0-2R16이고; R5, R7 및 R8은 각각 H이거나, 또는 R5 및 R8은 각각 H이고, 그리고 R7은 OCH3이다.
소정의 실시형태에서, 상기 화합물은 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택된 1개 이하의 기를 갖는다.
본 명세서에서는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00063
식 중,
R1은 -NR3R4, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OH, -OR18, -CN, -NO2, -NH2, -S(O)0-2R18, 및 -NR11R18로부터 선택되고;
R3은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 및 -NR13R14로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR15, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R16, -S(O)0-2NR15R15, -NR15S(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R9는 독립적으로 할로, 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -OH, -OR10, -CN 및 -NR11R12로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R10은 독립적으로 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 및 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R13은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R16은 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R17은 H, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R19 또는 R22는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R25는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R31은 독립적으로 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R32는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R23, R27, R29 또는 R33은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-O-(CH2)0-4-, 및 당 모이어티로부터 선택되고;
각각의 R24, R30 또는 R34는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4 알킬, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), -(CH2)0-4-O-메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택되고; 그리고
각각의 R28은 독립적으로 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되되;
단, 적어도 상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 갖는다:
(1) R2가 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -NO2, -OR18, -S(O)0-2R18, 및 -NR11R18로부터 선택되되, 여기서 R18은 C1-30 할로알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 헤테로알킬로부터 선택되고; R2가 에틸인 경우, R6은 메틸 또는 메톡시가 아닌 것;
(2) R1이 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 융합된 헤테로사이클릴인 것;
(3) R1이 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28a, -NHS(O)0-2R28, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 적어도 1개의 R20으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서,
C1-30 알킬은 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 치환된 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 적어도 1개의 R25로 치환되거나; 또는 C1-30 알킬은 적어도 1개의 -OR31로 치환되되, 여기서 R31은 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R28a는 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되는 것;
(4) R1이 -NR3R4이고, R4는 1 내지 5개의 R20으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 -NR13R14로부터 선택되고;
여기서,
C1-30 알킬은 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 R20로 치환되는 것; 또는
(5) R6이 1 내지 5개의 R29로 치환된 C1-6 알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, C(O)OR15, -OC(O)R16, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -S(O)0-2NHR16, -NHS(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되되, 여기서 R17은 1 내지 5개의 R27로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되는 것.
본 명세서에서는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00064
식 중,
R1은 -NR3R4, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -NO2, -OR18, -S(O)0-2R18, 및 -NR11R18로부터 선택되되, R18은 C1-30 할로알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C2-30 헤테로알킬로부터 선택되고; R2가 에틸인 경우, R6은 메틸 또는 메톡시가 아니고;
R3은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 및 -NR13R14로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR15, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R16, -S(O)0-2NR15R15, -NR15S(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R9는 독립적으로 할로, 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -OH, -OR10, -CN 및 -NR11R12로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R10은 독립적으로 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 및 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R13은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R16은 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R17 은 H, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R19 또는 R22는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R25는독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R31은 독립적으로 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R32는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R23, R27, R29 또는 R33은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-O-(CH2)0-4-, 및 당 모이어티로부터 선택되고;
각각의 R24, R30 또는 R34는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4 알킬, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고; -(CH2)0-4-O-메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택되고; 그리고
각각의 R28은 독립적으로 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
본 명세서에서는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00065
식 중,
R1은 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 융합된 헤테로사이클릴이거나; 또는
R1은 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28a, -NHS(O)0-2R28, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 치환된 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 적어도 1개의 R20으로 치환된 헤테로사이클릴이고; 적어도 1개의 R25는 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 치환된 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택되거나; 또는 C1-30 알킬은 적어도 1개의 -OR31a로 치환되고, R31a는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)이고; 그리고 R28a은 1 내지 5개의 R25로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나; 또는
R1은 -NR3R4이고,
R2는 H, 할로, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OH, -OR18, -CN, -NO2, -NH2, -S(O)0-2R18 및 -NR11R18로부터 선택되고;
R3은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 그리고
R4는 1 내지 5개의 R20으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 -NR13R14로부터 선택되되, 여기서 C1-30 알킬은 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 R20로 치환되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR15, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
R6은 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -NR15C(O)R16, -S(O)0-2NR15R15, -NR15S(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 및 당 모이어티로부터 선택되거나, 또는
R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 아릴, 또는 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R9는 독립적으로 할로, 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -OH, -OR10, -CN 및 -NR11R12로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R10은 독립적으로 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 및 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R13은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 및 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R16은 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R17은 H, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R19 또는 R22는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R25는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R31은 독립적으로 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R32는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R23, R27, R29 또는 R33은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-O-(CH2)0-4-, 및 당 모이어티로부터 선택되고;
각각의 R24, R30 또는 R34는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4 알킬, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), -(CH2)0-4-O-메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택되고; 그리고
각각의 R28은 독립적으로 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
본 명세서에서는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00066
식 중,
R1은 -NR3R4, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 할로, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OH, -OR18, -CN, -NO2, -NH2, -S(O)0-2R18 및 -NR11R18로부터 선택되고;
R3은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 -NR13R14로부터 선택되고;
R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, -OR15, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -OC(O)R16, -CN, -NO2, -NR15R15 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
R6은 1 내지 5개의 R29로 치환된 C1-6 알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, C(O)OR15, -OC(O)R16, -NO2, -NR15R15, -C(O)NR15R15, -S(O)0-2NHR16, -NHS(O)0-2R16, 1 내지 5개의 R29로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R30으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)이되, R17은 1 내지 5개의 R27로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R9는 독립적으로 할로, 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -OH, -OR10, -CN 및 -NR11R12로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R10은 독립적으로 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬 및 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 5개의 R22로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R13은 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 및 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R14는 H, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R20으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R21로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R15는 독립적으로 H, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R16은 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R23으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R17은 H, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R27로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R24로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
R18은 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬 및 1 내지 5개의 R19로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R21은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NHR28, -NHC(O)R28, -C(O)N(R28)2, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R22는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R25는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR31, -NHR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)OR31, -C(O)OH, -S(O)0-2R31, -NR32S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR32R31, -NR32S(O)0-2NR32R31, -C(O)NH2, -C(O)NHR31, -NR32C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -OC(O)NHR31, -NR32C(O)OR31, -OC(O)N(R31)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR31, -NR32C(O)N(R31)2, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R31은 독립적으로 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R33으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R34로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고;
각각의 R32는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각각의 R23, R27, R29 또는 R33은 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, 옥소, 페닐로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)O-C1-4 알킬, -C(O)OH, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 헤테로아릴, (CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-O-(CH2)0-4-, 및 당 모이어티로부터 선택되고;
각각의 R24, R30 또는 R34는 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, -NO2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -C(O)-C1-4 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-C1-4 알킬, -S(O)0-2-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 알킬, -C(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -C(O)N(C1-4 알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알킬, -OC(O)N(C1-4 알킬)2, -NH-C1-4 할로알킬, -N(C1-4 할로알킬)2, -C(O)-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2-C1-4 할로알킬, -S(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -NHS(O)0-2NH-C1-4 할로알킬, -C(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)-C1-4 할로알킬, -C(O)N(C1-4 할로알킬)2, -OC(O)NH-C1-4 할로알킬, -NHC(O)O-C1-4 할로알킬, -OC(O)N(C1-4 할로알킬)2, C3-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)1-30-C(O)OH, -(CH2)0-4-O-폴리(에틸렌 글리콜), -(CH2)0-4-O-메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 당 모이어티로부터 선택되고; 그리고
각각의 R28은 독립적으로 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 C3-10 사이클로알킬, 1 내지 5개의 R25로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 아릴, 1 내지 5개의 R26으로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된다.
"폴리(에틸렌 글리콜)은 일반식
Figure pct00067
의 폴리에터 화합물을 지칭하되, 여기서 n은 2에서 500,000까지 이른다. 소정의 실시형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)은 20,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)은 15,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)은 10,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)은 5,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)은 2,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)은 약 20,000 내지 약 2,000의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 폴리(에틸렌 글리콜)은 약 10,000 내지 약 2,000의 평균 분자량을 갖는다.
"메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 일반식
Figure pct00068
의 폴리에터 화합물을 지칭하되, 여기서 n은 2에서 500,000까지 이른다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 20,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 15,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 15,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 10,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 5,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 2,000 미만의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 약 20,000 내지 약 2,000의 평균 분자량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)은 약 10,000 내지 약 2,000의 평균 분자량을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure pct00069
식 중,
R1은 선택적으로 치환된
Figure pct00070
이고;
s, t, u, v, p 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, u와 v의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, 그리고 p와 q의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고;
y는 0 또는 1이고;
z는 0 또는 1이되;
단 y 및 z는 둘 다 0이 아니고;
Z1은 C 또는 N이고;
Z1이 C인 경우, R20a는 H, 할로, 하이드록시, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
Z1이 N인 경우, R20a는 존재하지 않고;
Z2는 CH 또는 N이고;
Z3은 C 또는 N이고;
Z3이 C인 경우, R20b는 H, 할로, 하이드록시, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
Z3이 N인 경우, R20b는 존재하지 않고;
Z4는 CH 또는 N이고;
Z5는 CH2, CHR25, CR25R25, C(=O), NR25, O 또는 S(O)0-2이고;
각각의 R25는 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R211은 C2-40 알킬, C2-40 알켄일 또는 C2-40 알킨일이고;
R6은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 또는 설폰아미도이고; 그리고
R91 및 R92는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pct00071
식 중,
R1은
Figure pct00072
이고;
s, t, u, v, p 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, u와 v의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, 그리고 p와 q의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고;
y는 0 또는 1이고;
z는 0 또는 1이되;
단 y 및 z는 둘 다 0이 아니고;
Z1은 CH 또는 N이고;
Z2는 CH 또는 N이고;
Z3은 CH 또는 N이고;
Z4는 CH 또는 N이고;
Z5는 CH2, CHR25, CR25R25, C(=O), NR25, O 또는 S(O)0-2이고;
각각의 R25는 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R211은 C2-40 알킬, C2-40 알켄일 또는 C2-40 알킨일이고;
R6은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 또는 설폰아미도이고; 그리고
R91 및 R92는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R211은 C5-40 알킬, C5-40 알켄일 또는 C5-40 알킨일이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R211은 C10-40 알킬, C10-40 알켄일 또는 C10-40 알킨일이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R211은 C10-25 알킬, C10-25 알켄일 또는 C10-25 알킨일이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R211은 C5-40 알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R211은 C10-40 알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R211은 C10-30 알킬이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R211은 C10-25 알킬이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R91 및 R92는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R91은 H이고 R92는 F이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R91은 F 및 R92는 H이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R91 및 R92는 둘 다 H이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R91 및 R92는 둘 다 F이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R6은 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 설폭시도 또는 설포닐이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R6은 하이드록시 또는 알콕시이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R6은 알킬티오, 설폭시도 또는 설포닐이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R6은 설포닐이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R6은 설폭시도이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R6은 메틸설폭시도이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R1 중의 각 고리는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬 또는 옥소로 더 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R1은
Figure pct00073
이되, 여기서 Z1, Z4, Z5, s, t, p, q 및 R20a는 본 명세서에 정의된 바와 같고, R1 중의 각 고리는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬 또는 옥소로 더 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R1은
Figure pct00074
이되, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, s, t, u, v, p, q, R20a 및 R20b는 본 명세서에 정의된 바와 같고, R1 중의 각 고리는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬 또는 옥소로 더 치환된다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R1은
Figure pct00075
이되, 여기서 Z1은 CH 또는 N이고, Z4, Z5, s, t, p, q는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R1은
Figure pct00076
되, 여기서 Z1은 CH 또는 N이고, Z3은 CH 또는 N이고, Z2, Z4, Z5, s, t, u, v, p, q는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R1은
Figure pct00077
Figure pct00078
및
Figure pct00079
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물에서, R1은
Figure pct00080
및
Figure pct00081
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물은,
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
및
Figure pct00091
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 이의 모노, 비스 또는 트리스 석시네이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말레에이트, 아디페이트 또는 퓨마레이트 염으로부터 선택된 염이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은, 이의 모노, 비스 또는 트리스 석시네이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말레에이트, 아디페이트 또는 퓨마레이트 염, 예컨대, 화학식
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
의 염의 수화물이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 모노, 비스 또는 트리스 석시네이트 염이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 트리스 석시네이트 염이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 석신산 이수화물로부터 제조된 트리스 석시네이트 염이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은, 모노, 비스 또는 트리스 옥살레이트 염이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 트리스 옥살레이트 염이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 옥살산 이수화물로부터 제조된 트리스 옥살레이트 염이다.
몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 모노, 비스 또는 트리스 아디페이트 염이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 트리스 아디페이트 염이다. 몇몇 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 이의 하위 화학식의 임의의 화합물은 아디프산 이수화물로부터 제조된 트리스 아디페이트 염이다.
소정의 실시형태에서, 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다.
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소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 염이 제공된다. 소정의 실시형태에서, 염은 염산, 염산, 인산, 메탄설폰산(메실레이트 염), 말산, 말론산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산 또는 옥살산으로 형성된 본 개시내용의 화합물의 염이다. 소정의 실시형태에서, 염은 메탄설폰산으로 형성된 본 개시내용의 화합물의 염(메실레이트 염)이다. 소정의 실시형태에서, 염은 옥살산으로 형성된 본 개시내용의 화합물의 염이다. 이들 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 염은 옥살산 이수화물로 형성된 본 개시내용의 화합물의 염이다. 이들 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 염은 트리스(옥살산 이수화물) 염이다.
3. 방법
본 명세서에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내에서와 같이 살아있는 개체 내를 의미한다. 이러한 맥락에서, 본 명세서에 기재된 방법은 개체에게 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물 및 개체로부터 얻어진 체액 또는 조직 샘플을 포함하는 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이러한 맥락에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 비롯한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 기타 파라미터에 대한 본 개시내용의 화합물 투여의 최적 일정 및/또는 투여량을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용을 통해 수집된 정보는 생체 내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위하여 임상에서 또는 실험 목적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기에 기재되거나 당업자에게 명백해질 것이다.
본 개시내용은 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성(AMD), 미숙아 망막병증, 또는 암과 같은 병원성 혈관 장애를 치료하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 치료는 종양 혈관의 사멸을 통해 이루어질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 기술에 의해 적절하게 치료될 수 있는 종양 환자는 플렉신 도메인-함유 단백질(예를 들어, PLXDC1 또는 PLXDC2)을 발현한다. 발현은 종양 혈액 상피 세포 상에서 이루어질 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 기술은 새로운 종양 혈관의 성장을 저해할 수 있을 뿐만 아니라, 기존 종양 혈관을 사멸시킬 수 있어, 종양을 치료할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 본 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 종양 환자는 종양 혈관형성을 겪은 종양을 가진 자이다. 몇몇 실시형태에서, 종양은 혈관화된 종양을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 치료 중인 종양은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10㎝ 초과(또는 그 안의 임의의 추론 가능한 범위)인 직경을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 종양은 이미 종양 혈관을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 종양은 면역요법을 위한 표적으로서 공지된 종양 표면 마커를 갖지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 종양은 종양 요법을 위한 표적으로 작용하는 돌연변이 유전자를 함유하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 요법은 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 것을 포함하지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 본 개시내용의 치료제는 ADCC를 유도하지 않는다.
몇몇 실시형태에서, 환자는 암, 예컨대, 진성 적혈구증가증, 림프종(예컨대, 호지킨병 및 비호지킨병), 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 및 고형 종양, 예컨대, 제한 없이, 육종 및 암종, 예컨대, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프혈관육종, 림프관내피육종, 활액막, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근 육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 갑상선암, 자궁내막암, 흑색종, 전립선암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암종, 땀샘암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종s, 낭선암종, 수질암종, 기관기원성 암종, 신장세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청각신경종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 앓고 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 임의의 암성 또는 전암성 종양, 예컨대, 고형 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 암은, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁으로부터의 암 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 암은 구체적으로 다음과 같은 조직학적 유형일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다: 악성 신생물; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두암종; 편평세포암종; 림프상피 암종; 기저세포암종; 모기질(pilomatrix) 암종; 이행세포 암종; 유두 이행세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관암종; 간세포 암종; 조합된 간세포 암종 및 담관암종; 육주형 선암종(trabecular adenocarcinoma); 선양낭포 암종; 선종성 폴립 내의 선암종(adenocarcinoma in adenomatous polyp); 선암, 가족성 대장 폴립증(familial polyposis coli); 고형 암종; 악성 카르시노이드 종양; 기관지폐포선암종; 유두 선암종; 색소혐성 암종; 호산성 암종(acidophil carcinoma); 호산세포성 선암종(oxyphilic adenocarcinoma); 호염기성 암종; 투명세포 선암종; 과립세포 암종; 여포 선암종; 유두 및 여포 선암종; 비피막성 경화성 암종(nonencapsulating sclerosing carcinoma); 부신피질암종; 자궁내막 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지 선암종; 귀지선 선암종; 점액표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선종; 유두상 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 반지세포암종(signet ring cell carcinoma); 침윤성 도관암종; 수질암종; 소엽암종; 염증성 암종; 유방 파제트병; 선방세포 암종; 선편평상피암종; 편평상피화생을 동반한 선암종; 악성 흉선종; 악성 난소 간질 종양; 악성 난포막세포종; 악성 과립막세포종양; 및 악성 남성모세포종; 세르톨리 세포 암종; 악성 라이디히 세포 종양; 악성 지질 세포 종양; 악성 부신경절종; 악성 유방외 부신경절종; 크롬친화세포종; 사구맥관육종(glomangiosarcoma); 악성 흑색종; 멜라닌 결핍 흑색종; 표재 확장성 흑색종; 거대 색소성 모반에서의 악성 흑색종; 상피모양 세포 흑색종; 악성 청색모반; 육종; 섬유육종; 악성 섬유성 조직구종; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 간질 육종; 악성 혼합 종양; 뮬러리안 혼합 종양; 신장모세포종; 간모세포종; 암육종; 악성 간엽종; 악성 브렌너 종양; 악성 엽상 종양; 활막육종; 악성 중피종; 미분화 배세포종; 배아 암종; 악성 기형종; 악성 난소갑상선종; 융모막암종; 악성 중신종; 혈관육종; 악성 혈관내피종; 카포시 육종; 악성 혈관주위세포종; 림프혈관육종; 골육종; 방골성 골육종; 연골육종; 악성 연골모세포종; 간엽성 연골육종; 골의 거대세포 종양; 유잉 육종; 악성 치원성 종양; 사기질모세포 치아육종(ameloblastic odontosarcoma); 악성 사기질모세포종; 사기질모세포 섬유육종; 악성 송과체종; 척색종; 악성 신경교종; 뇌실막종; 성상세포종; 원형질성 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 성상모세포종; 교모세포종; 희소돌기아교세포종; 희소돌기아교모세포종; 원시신경외배엽종양; 소뇌 육종; 신경절모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후신경원성 종양; 악성 수막종; 신경섬유육종; 악성 신경초종; 악성 과립세포 종양; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨 림프종; 파라육아종; 악성 소림프구 림프종; 악성 미만성 대세포 림프종; 악성 여포성 림프종; 균상식육종; 다른 특정된 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만세포육종 또는 면역증식성 소장 질환.
몇몇 실시형태에서, 대상체는, 선택적으로 고형 종양을 포함하는 암을 지닌다. 본 명세서에 개시된 제제는 종양에 국소적으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 종양은 선암종, 부신 종양, 항문 종양, 담관 종양, 방광 종양, 골 종양, 혈액 유래 종양, 뇌/CNS 종양, 유방 종양, 자궁경부종양, 결장직장 종양, 자궁내막종양, 식도종양, 유잉 종양, 눈 종양, 담낭 종양, 위장, 신장 종양, 후두 또는 하인두 종양, 간 종양, 폐 종양, 중피종 종양, 다발성 골수종 종양, 근육 종양, 비인두 종양, 신경모세포종, 구강 종양, 골육종, 난소 종양, 췌장종양, 음경 종양, 뇌하수체 종양, 원발성 종양, 전립선 종양, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘 종양, 연조직 육종, 흑색종, 전이성 종양, 기저세포암종, 메르켈 세포 종양, 고환 종양, 흉선 종양, 갑상선 종양, 자궁 종양, 질 종양, 외음부 종양 또는 빌름스 종양이다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 종양 부위에서 또는 그 근처에서, 또는 종양 부위로부터 멀리 비경구적으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에 대해 독성이 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 다양할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 특정 제제의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용 중인 특정 화합물의 배설 또는 대사 속도, 치료 지속 기간, 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
당업계에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요로 되는 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키기 위하여 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물에 사용된 화합물의 용량을 처방 및/또는 투여할 수 있었다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 투여는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 100% 감소), 예컨대, 종양 크기의 감소를 초래할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 색소상피유래인자(Pigment-Epithelium-Derived Factor: PEDF) 수용체를 작용시키기 위한 방법에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 혈관형성을 저해하기 위한 방법에 사용될 수 있다.
PEDF 수용체는 플렉신 도메인 함유 1(PLXDC1) 및 플렉신 도메인 함유 2(PLXDC2)라 불리는 2개의 상동성 막 단백질로서 식별되었다. 이들은 새로운 유형의 세포 표면 수용체에 속하며 PEDF에 세포 표면 결합을 부여하고 PEDF 신호를 표적 세포로 전달하는 것으로 알려진 유일한 단백질이다. 건강한 혈관에 영향을 미치지 않으면서 실명 질환에서 그리고 암에서 병원성 혈관신생을 억제하는 PEDF의 능력과 일관되게, PEDF 수용체는 종양 혈관 및 당뇨병성 망막병증을 비롯한 많은 질환의 병원성 혈관에서 고도로 발현된다. PEDF 수용체는 건강한 혈관에서 검출되지 않는다. PEDF 수용체(TEM7, PLXDC1) 중 하나는 결장, 간, 폐, 유방, 췌장, 뇌, 방광, 난소, 신장, 식도, 위 및 자궁내막암 및 카포시 육종, 지방육종 및 활막육종을 포함하는 다양한 유형의 인간 암의 종양 혈관에서 풍부한 종양 내피 마커로서 과거에 잘 연구되었다. 실명 질환에서, PEDF 수용체 TEM7(PLXDC1)은 당뇨병성 망막병증, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증 및 맥락막 혈관신생(AMD에서의 병원성 혈관형성)의 병원성 혈관에서 고도로 발현된다. 이것은 건강한 혈관에 영향을 미치는 일 없이 이들 질환에서 병원성 혈관형성을 억제함에 있어서 PEDF의 역할과 일치한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 PEDF 수용체에 의해 매개된 또는 혈관형성, 예컨대, 암, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성과 연관된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서는 색소상피유래인자(PEDF) 수용체의 작용화를 필요로 하는 환자에서 이러한 수용체를 작용화시키는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서는 혈관형성의 저해를 필요로 하는 환자에서 혈관형성을 저해시키는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 혈관형성은 병원성 혈관형성이다.
또한 본 명세서에서는 PEDF 수용체에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 혈관형성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 암, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 암은 결장, 간, 폐, 유방, 췌장, 뇌, 방광, 난소, 신장, 식도, 위 및 자궁내막암 및 카포시 육종, 지방육종 및 활막육종으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 질환은 실명 질환이다. 소정의 실시형태에서, 질환은 당뇨병성 망막병증, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증 또는 맥락막 혈관신생(AMD에서의 병원성 혈관형성)이다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서는 색소상피유래인자(PEDF) 수용체의 작용화를 필요로 하는 환자에서 이러한 수용체를 작용화시키는 방법에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서는 혈관형성의 저해를 필요로 하는 환자에서 혈관형성을 저해시키는 방법에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 혈관형성은 병원성 혈관형성이다.
또한 본 명세서에서는 PEDF 수용체에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 혈관형성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 암, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 사용이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 암은 결장, 간, 폐, 유방, 췌장, 뇌, 방광, 난소, 신장, 식도, 위 및 자궁내막암 및 카포시 육종, 지방육종 및 활막육종으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 질환은 실명 질환이다. 소정의 실시형태에서, 질환은 당뇨병성 망막병증, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 또는 맥락막 혈관신생(AMD에서의 병원성 혈관형성)이다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서는 색소상피유래인자(PEDF) 수용체의 작용화를 필요로 하는 환자에서 이러한 수용체를 작용화시키기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공된다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서는 혈관형성의 저해를 필요로 하는 환자에서 혈관형성을 저해시키기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 혈관형성은 병원성 혈관형성이다.
또한 본 명세서에서는 PEDF 수용체에 의해 매개된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공된다.
또한 본 명세서에서는 혈관형성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공된다.
또한 본 명세서에서는 암, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 용도가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 암은 결장, 간, 폐, 유방, 췌장, 뇌, 방광, 난소, 신장, 식도, 위 및 자궁내막암 및 카포시 육종, 지방육종 및 활막육종으로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 질환은 실명 질환이다. 소정의 실시형태에서, 질환은 당뇨병성 망막병증, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 또는 맥락막 혈관신생(AMD에서의 병원성 혈관형성)이다.
4. 키트
본 명세서에서는 또한 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 소정의 실시형태에서, 키트는 사용 설명서를 더 포함한다. 일 양상에서, 키트는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 비롯한 적응증의 치료에서 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 설명서를 포함한다.
본 명세서에서는 또한 적합한 용기에 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 자(jar), 앰플, 사전 로딩된 시린지 및 정맥내 백일 수 있다.
5. 약제학적 조성물 및 투여 방식
본 명세서에 제공되는 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 명세서에서는 또한 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체(일괄적으로 그리고 개별적으로, "활성 성분") 및 담체, 애주번트 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 비히클은, 예를 들어, 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 증진제, 가용화제 및 애주번트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 잘 알려진 방식으로 제조된다. 예컨대, 문헌[Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다. 조성물의 총 중량의 약 0.1% 내지 약 90%가 활성 성분일 수 있다.
본 개시내용의 치료제는 동일한 투여 경로에 의해 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 암 요법은 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척추강내로, 뇌실내로 또는 비강내로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항생제는 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 경구로, 경피로, 복강내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척추강내로, 뇌실내로 또는 비강내로 투여된다. 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 개체의 임상 상태, 개체의 임상 병력 및 치료에 대한 반응, 주치의의 재량에 기초하여 결정될 수 있다.
하나의 투여 방식은, 예를 들어, 주사에 의한 비경구이다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어, 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐만 아니라, 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클과 함께, 수성 또는 유성 현탁액 또는 에멀션을 포함한다.
경구 투여는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 샤셰, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할하는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤셰, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 예컨대, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는, 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 활석, 스테아르산마그네슘 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미료; 및 향미제를 포함한다.
본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 삼투 펌프 시스템 및 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 본 명세서에 개시된 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 명세서에 기재된 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속적, 박동성 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 고르게 분산될 수 있으므로 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자 위에 엔벨로프 형태이다. 두 성분은 위에서 분해되지 않고 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 이러한 재료는 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 재료의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 국소 및/또는 전신 효과를 위해 폐를 통해 혈액/혈관으로의 신속한 전달을 위해 경구 경로에 의해 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 디바이스로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 분무 디바이스는 안면마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
6. 투여
임의의 특정 대상체에 대한 본 출원의 화합물의 특정 용량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 대상체의 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
치료는 다양한 "단위 용량"을 포함할 수 있다. 단위 용량은 미리 결정된 양의 치료 조성물을 함유하는 것으로 정의된다. 투여될 양, 및 특정 경로 및 제형은 임상 분야의 전문가의 판단 기술 내에 있다. 단위 용량은 단일 주사로 투여될 필요는 없지만 정해진 시간 기간에 걸쳐서 연속 주입을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단위 용량은 단일 투여 가능한 용량을 포함한다.
투여될 양은, 치료 횟수와 단위 용량 둘 다에 따라서, 원하는 치료 효과에 따라 좌우된다. 유효 용량은 특정 효과를 달성하는 데 필요한 양을 지칭하는 것으로 이해된다. 소정의 실시형태에서의 실시에 있어서, 10 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏의 범위의 용량이 이들 제제의 보호 능력에 영향을 미칠 수 있는 것이 상정된다. 따라서, 용량은 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 및 200, 300, 400, 500, 1000 ㎍/㎏, ㎎/㎏, ㎍/일, 또는 ㎎/일 또는 이 안에서 추론 가능한 임의의 범위의 용량을 포함하는 것이 상정된다. 또한, 이러한 용량은 하루 동안 여러 번 및/또는 여러 날, 주 또는 개월에 걸쳐 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물의 유효 용량은 약 1μM 내지 150μM의 혈액 수준을 제공할 수 있는 용량이다. 또 다른 실시형태에서, 유효 용량은 약 4μM 내지 100μM; 또는 약 1μM 내지 100μM; 또는 약 1μM 내지 50μM; 또는 약 1μM 내지 40μM; 또는 약 1μM 내지 30μM; 또는 약 1μM 내지 20μM; 또는 약 1μM 내지 10μM; 또는 약 10μM 내지 150μM; 또는 약 10μM 내지 100μM; 또는 약 10μM 내지 50μM; 또는 약 25μM 내지 150μM; 또는 약 25μM 내지 100μM; 또는 약 25μM 내지 50μM; 또는 약 50μM 내지 150μM; 또는 약 50μM 내지 100μM(또는 이 안에서 추론 가능한 임의의 범위)의 혈액 수준을 제공한다. 다른 실시형태에서, 용량은 대상체에게 투여 중인 치료제로부터 야기되는 제제의 하기 혈액 수준을 제공할 수 있다: 약, 적어도 약, 또는 최대한 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100μM 또는 이 안에서 추론 가능한 임의의 범위. 소정의 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 치료제는 체내에서 대사된 치료제로 대사되고, 이 경우 혈액 수준은 그 제제의 양을 지칭할 수 있다. 대안적으로, 치료제가 대상체에 의해 대사되지 않는 정도까지, 본 명세서에서 논의된 혈액 수준은 대사되지 않은 치료제를 지칭할 수 있다.
예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본 명세서에 기재된 화합물의 밀리그램 수(㎎/㎏)로 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 ㎎/㎏의 용량은 적절할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏이 적절할 수 있다. 다른 실시형태에서, 0.5 내지 60 ㎎/㎏의 투여량이 적절할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 1일당 체중 ㎏당 약 0.0001 내지 약 100㎎, 1일당 체중 ㎏당 약 0.001 내지 약 50㎎의 화합물, 또는 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 10㎎의 화합물의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따라서 정규화하는 것은 어린이와 성인 둘 다에게 약물을 사용할 경우 또는 개와 같은 비인간 대상체에서 유효 용량을 인간 대상체에게 적합한 투여량으로 전환할 경우와 같이 크기가 크게 다른 대상체 간의 용량을 조정할 때 특히 유용하다.
7. 화합물의 합성
화합물은 본 명세서에 개시된 방법 및 이의 일상적인 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본 명세서의 개시내용 및 당업계에 잘 알려진 방법을 고려할 때 명백할 것이다. 본 명세서의 교시 이외에 통상적이고 잘 알려진 합성 방법이 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 사용 가능한 경우, 시약 및 출발 물질은, 예컨대, Sigma Aldrich 또는 기타 화학 공급업체로부터 상업적으로 구입될 수 있다.
특정 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 기술되지 않는 한, 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
부가적으로, 소정의 작용기가 원치 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위하여 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적절한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 많은 보호기가 문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요한 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-농축 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체 이성질체(및 농축 혼합물)는 달리 표시되지 않는 한 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 농축 혼합물)는, 예를 들어, 당업계에 잘 알려진 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 카이럴 칼럼 크로마토그래피, 카이럴 분할제 등을 사용해서 분리될 수 있다.
이하의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 이의 자명한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 밀워키), Bachem(미국 캘리포니아주 토런스), Emka-Chemce 또는 Sigma(미국 미주리주 세인트루이스)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수 가능하다. 기타는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 및 Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 표준 참조 텍스트에 기재된 절차 또는 이의 자명한 변형에 의해 제조될 수 있다.
일반 합성
소정의 실시형태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00217
식 중, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
소정의 실시형태에서, 방법은 R1-H를, 선택적으로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 (I-A)의 화합물과 접촉시켜:
Figure pct00218
(식 중, Lg는 이탈기, 예컨대, 할로, 예컨대, Cl 또는 Br임), 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 형성하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I-A)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물을 화학식 (I-A)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00219
.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I-B)의 화합물은 화학식 (I-B)의 화합물에 화학식 (I-C)의 화합물(여기서 R41은 C1-4 알킬임)을 고리화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00220
소정의 실시형태에서, 화학식 (I-C)의 화합물은 화학식 (I-D)의 선택적으로 치환된 아닐린을 화학식 (I-E)의 화합물(여기서 R42는 C1-4 알킬임)과 접촉시켜 화학식 (I-C)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00221
소정의 실시형태에서, 화학식 (I-E)의 화합물은 트라이알킬 오쏘폼에이트를 화학식 (I-F)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00222
반응식 I은 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 대해서 이용될 수 있는 일반적인 방법을 예시한다.
반응식 I
Figure pct00223
반응식 I을 참조하면, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 본 명세서에 기재된 바와 같고, 적절한 출발 물질 및 시약, 예컨대, 화합물 I-1은, 구입될 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 반응식 II에서와 같이 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 I-1: 화합물 I-1을 수용액 중에서 나트륨염(예컨대, Na2SO3) 또는 나트륨 염기(예컨대, NaHCO3), 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 화합물 I-2를 제공한다. 반응은, 가열 조건 하에, 예컨대, 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 1, 단계 1-2 및 실시예 6, 단계 6-2에 예시되어 있다.
단계 I-2: 화합물 I-2를 Lg1-CH2C(O)OCH3(여기서 Lg1은 이탈기, 예컨대, Cl 또는 Br임)와 반응하여, I-3을 제공한다. 반응은 용매, 예컨대, DMF 중에서, 가열 조건 하에, 예컨대, 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 1, 단계 1-3에 예시되어 있다.
단계 I-3: 화합물 I-3을 트라이에틸 오쏘폼에이트 및 아세트산 무수물과 반응하여 화합물 I-4를 제공한다. 반응은 환류 조건 하에 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 1, 단계 1-4에 예시되어 있다.
단계 I-4: 화합물 I-4는 아미노 화합물 I-5와 반응하여 화합물 I-6을 제공한다. 반응은 용매, 예컨대, 다이페닐 에터 중에서, 가열 조건 하에, 예컨대, 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이어서, 화합물 I-6은 화합물 I-7로 고리화된다. 고리화 반응은 용매, 예컨대, 다이페닐 에터 중에서, 환류 조건 하에 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 1, 단계 1-5에 예시되어 있다.
단계 I-5: 화합물 I-7는 POCl3과 반응하여 화합물 I-8을 제공한다. 반응은 환류 조건 하에 수행될 수 있다. 선택적으로, 용매, 예컨대, DMF가 사용될 수 있다. 반응의 예는 실시예 1, 단계 1-6 및 실시예 3에 예시되어 있다.
단계 I-5A: 화합물 I-8 중 R6이 -SR16(여기서 R16은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)인 경우, -SR16기는 1 eq.의 산화 시약, 예컨대, mCPBA를 사용해서 -S(O)R16으로 산화되어, 화합물 I-8(여기서 R6은 -S(O)R16임)을 제공할 수 있다. 반응은 0℃ 미만의 저온, 예컨대, 약 -20℃에서 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 8, 단계 8-1에 예시되어 있다.
단계 I-5B: 화합물 I-8 중의 R6이 -SR16(여기서 R16은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)인 경우, -SR16 기는 과량의 산화 시약, 예컨대, 2. eq.의 mCPBA를 첨가함으로써 -S(O)2R16으로 산화되어, 화합물 I-8(여기서 R6은 -S(O)2R16임)을 제공한다. 반응은 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 9에 예시되어 있다.
단계 I-6: 화합물 I-8을 화합물 R1-H와 반응시켜 화합물 I-9를 제공한다. 반응은 용매, 예컨대, 1,4-다이옥산 및 DMF 중에서, 선택적으로 예컨대, 약 30℃의 온도에서 가열 환류되면서 수행될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 염기, 예컨대, NaH를 첨가하여, 화합물 I-8과의 반응 전에 화합물 R1-H를 탈양자화시킬 수 있다. I-6의 예는 실시예 1, 단계 1-7(I-6A), 실시예 2(I-6B), 및 실시예 5 (I-6C)에 예시되어 있다.
단계 I-7: 화합물 I-9 중의 R6이 에스터 -C(O)OR15(여기서 R15는 H가 아니라 본 명세서에서 정의된 바와 같음)인 경우, -C(O)OR15는 수용액 중에서 염기, 예컨대, LiOH를 이용해서 -C(O)OH로 가수분해되어, 화합물 I-9(여기서 R6은 -C(O)OH임)를 제공할 수 있다. 반응의 예는 실시예 3에, 화합물 63 내지 화합물 66의 전환이 예시되어 있다. 유사하게, 화합물의 다른 위치에서의 에스터기는 산 기로 가수분해될 수 있다.
단계 I-8: 화합물 I-9(여기서 R6은 -C(O)OH임)는 아마이드 커플링 반응 조건 하에 아민 HNR15R15와 반응함으로써 화합물 I-9(여기서 R6은 -C(O)NR15R15임)로 전환될 수 있다. 아마이드 커플링 반응 조건은 용매, 예컨대, NMP, DMF, DCM, 커플링 시약, 예컨대, EDCI, 선택적으로 추가의 제제, 예컨대, HOBt, 및 선택적으로 염기, 예컨대, 트라이에틸아민을 포함할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 7에 예시되어 있다.
반응식 II
Figure pct00224
반응식 II는 화합물 II-1로부터 반응식 I에 사용된 출발 물질 I-1을 제조하는 방법을 나타낸다.
소정의 실시형태에서, 화합물 II-1은 옥시염화인 및 진한 황산과 반응하여 화합물 I-1(II-A)을 제공한다. 반응은 상승된 온도, 예컨대, 약 60℃ 내지 약 100℃에서 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 1, 단계 1-1에 예시되어 있다.
소정의 실시형태에서, 화합물 II-1은 클로로설폰산과 반응하여 화합물 I-1 (II-B)를 제공한다. 반응은 저온, 예컨대, 약 -10℃ 내지 약 10℃에서 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 6, 단계 6-1에 예시되어 있다.
반응식 III
Figure pct00225
반응식 III은 출발 물질 II-1을 제조하는 방법을 나타낸다. 페놀 화합물 II-1이 Lg2-R18 과 반응하여 화합물 II-2를 제공하며, 여기서 R2는 -OR18, R9 및 R18은 본 명세서에 정의된 바와 같고, Lg2는 이탈기, 예컨대, 할로이다. 반응은 용매, 예컨대, 아세톤 염기, 예컨대, K2CO3, 및 상전이 촉매, 예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응의 예는 실시예 10에 예시되어 있다.
반응식 IV
Figure pct00226
반응식 IV는 IV-13, IV-14 및 IV-15와 같은 중간체를 제조하는 방법을 나타내며, 여기서 R2, R5, R6, R7, R8, R9, R15, R16 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 방법의 예는 실시예 18에 예시되어 있다.
반응식 IA는 본 명세서에 기재된 화합물의 합성에 사용될 수 있는 일반적인 방법을 예시한다.
반응식 IA
Figure pct00227
반응식 IA을 참조하면, R1, R211, R6, R91 및 R92는 본 명세서에 기재된 바와 같고, 적절한 출발 물질 및 시약, 예컨대, 화합물 I-1은, 구입될 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 반응식 IIA에서와 같이 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 I-1: 화합물 I-1을 수용액 중 나트륨염(예컨대, Na2SO3) 또는 나트륨 염기(예컨대, NaHCO3), 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 화합물 I-2를 제공한다. 반응은 가열 조건 하에, 예컨대, 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 I-2: 화합물 I-2를 LG1-CH2C(O)OCH3(여기서 Lg1은 이탈기, 예컨대, Cl 또는 Br임)와 반응시켜 I-3을 제공한다. 반응은, 가열 조건 하에, 예컨대, 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 용매, 예컨대, DMF 중에서 수행될 수 있다.
단계 I-3: 화합물 I-3을 트라이에틸 오쏘폼에이트 및 아세트산 무수물과 반응시켜 화합물 I-4를 제공한다. 반응은 환류 조건 하에 수행될 수 있다.
단계 I-4: 화합물 I-4를 아미노 화합물 I-5와 반응시켜 화합물 I-6을 제공한다. 반응은, 가열 조건 하에, 예컨대, 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서 용매, 예컨대, 다이페닐 에터 중에서 수행될 수 있다. 이어서, 화합물 I-6을 화합물 I-7로 고리화시킨다. 고리화 반응은 환류 조건 하에 용매, 예컨대, 다이페닐 에터 중에서 수행될 수 있다.
단계 I-5: 화합물 I-7을 POCl3와 반응시켜 화합물 I-8을 제공한다. 반응은 환류 조건 하에 수행될 수 있다. 선택적으로, 용매, 예컨대, DMF가 사용될 수 있다.
단계 I-5A: 화합물 I-8 중의 R6이 -SR16(여기서 R16이 알킬임)인 경우, -SR16기는 1 eq.의 산화 시약, 예컨대, mCPBA를 사용하여 -S(O)R16으로 산화되어, 화합물 I-8(여기서 R6이 -S(O)R16임)을 제공할 수 있다. 반응은 0℃ 미만의 저온, 예컨대, 약 -20℃에서 수행될 수 있다.
단계 I-5B: 화합물 I-8 중의 R6이 -SR16(여기서 R16이 알킬임)인 경우, -SR16 기는 과량의 산화 시약, 예컨대, 2. eq.의 mCPBA를 첨가함으로써 -S(O)2R16으로 산화되어, 화합물 I-8(여기서 R6은 -S(O)2R16임)을 제공할 수 있다. 반응은 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 I-6: 화합물 I-8을 화합물 R1-H와 반응시켜 화합물 I-9를 제공한다. 반응은 용매, 예컨대, 1,4-다이옥산 및 DMF 중에서, 선택적으로, 예컨대, 약 30℃의 온도에서 가열 환류시키면서 수행될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 염기, 예컨대, NaH를 첨가하여 화합물 I-8과의 반응 전에 화합물 R1-H를 탈양자화시킬 수 있다.
단계 I-7: 화합물 I-9 중의 R6이 에스터 -C(O)OR15(여기서 R15가 알킬임)인 경우, -C(O)OR15를 수용액 중에서 염기, 예컨대, LiOH로 -C(O)OH를 가수분해시켜, 화합물 I-9(여기서 R6이 -C(O)OH임)를 제공할 수 있다.
단계 I-8: 화합물 I-9(여기서 R6은 -C(O)OH임)는 아마이드 커플링 반응 조건 하에 아민 HNR15R15(각각의 R15는 독립적으로 H, 알킬, -CH2CH2NEt2, -CH2CH2OH 및 헤테로사이클릴로부터 선택됨)과 반응함으로써 화합물 I-9(여기서 R6은 -C(O)NR15R15임)로 전환될 수 있다. 아마이드 커플링 반응 조건은 용매, 예컨대, NMP, DMF, DCM, 커플링 시약, 예컨대, EDCI, 선택적으로 추가의 제제, 예컨대, HOBt, 및 선택적으로 염기, 예컨대, 트라이에틸아민을 포함할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 실온에서 수행될 수 있다.
반응식 IIA
Figure pct00228
반응식 IIA는 화합물 II-1로부터 반응식 IA에 사용된 출발 물질 I-1을 제조하는 방법을 나타낸다.
소정의 실시형태에서, 화합물 II-1을 옥시염화인 및 진한 황산과 반응시켜 화합물 I-1(II-A)을 제공한다. 반응은 상승된 온도, 예컨대, 약 60℃ 내지 약 100℃에서 수행될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 화합물 II-1을 클로로설폰산과 반응시켜 화합물 I-1(II-B)을 제공한다. 반응은 저온, 예컨대, 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행될 수 있다.
반응식 IIIA
Figure pct00229
반응식 IIIA는 출발 물질 II-1을 제조하는 방법을 나타낸다. 페놀 화합물 II-1을 LG2-R18과 반응시켜 화합물 II-2를 제공하며, 여기서 R18은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 아미노알킬로부터 선택되고, R211, R91 및 R92는 본 명세서에 정의된 바와 같고, LG2는 이탈기, 예컨대, 할로이다. 반응은 용매, 예컨대, 아세톤 중에서 염기, 예컨대, K2CO3 및 상전이 촉매, 예컨대, 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 IVA
Figure pct00230
반응식 IVA는 IV-13, IV-14 및 IV-15와 같은 중간체를 제조하는 방법을 나타내되, 여기서 R211, R91, R92, R15 및 R16은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
선행하는 반응식 중 임의의 것의 경우, 폴리(에틸렌 글리콜)기 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)기는 PEG 또는 mPEG의 말단 하이드록시기를 통해서 그리고 임의의 적합한 폴리올 접합 반응(예컨대, Mitsunobu 에터 합성, 할로겐 전위, 에스터 형성 등)에 의해 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에 부착될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 입증하기 위하여 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기술을 나타내고, 따라서 그 실시를 위한 특정 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자라면, 본 개시내용에 비추어, 개시되는 특정 실시형태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 본 개시내용의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 마찬가지의 또는 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
합성 실시예
실시예 1. 화합물 1의 합성
단계 1-1
Figure pct00231
에틸벤젠(96.5g, 0.91 ㏖, 1.3 eq.)의 용액에 옥시염화인(65㎖, 0.7 ㏖, 1.0 eq.)을 70℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 20분 동안 교반 후, 이 혼합물에 진한 황산(48㎖, 0.91 ㏖, 1.0 eq.)을 적가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 80℃까지 2시간 동안, 이어서 90℃까지 3시간 동안 점증적으로 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 빙수(2×200㎖)로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 분리시키고 감압 하에 농축시켜, 150g(81%)의 조질의 생성물을 제공하였다. 오일로서의 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 1-2
Figure pct00232
H2O(700㎖) 중 Na2SO3(173g, 1.37 ㏖, 1.87 eq.) 및 NaHCO3(121g, 1.44 ㏖, 1.96 eq.)의 혼합물에 4-에틸벤젠설포닐 클로라이드(150g, 0.73 ㏖, 1 eq.)를 75℃에서 나누어서 적가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시킨 후 냉각시켰다. 조질의 생성물을 t-부틸 메틸 에터로 세척하고, 건조시키고(75g, 53%), 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 1-3
Figure pct00233
DMF(22㎖) 중 나트륨 4-에틸벤젠설피네이트(5g, 26 m㏖, 1.1 eq.)의 혼합물에 메틸 2-브로모아세테이트(2.3㎖, 24 m㏖, 1 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하면서 이 온도를 유지시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 물(44㎖)로 희석시켰다. 수성층을 CH2Cl2(2×25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 4회 세척하여(4×20㎖) DMF를 제거하고, 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 오일로서의 조질의 생성물(5.3g, 92%)은 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 1-4
Figure pct00234
조질의 메틸 2-((4-에틸페닐)설포닐)아세테이트(23.6g, 97 m㏖, 1.0 eq.), 트라이에틸 오쏘폼에이트(39㎖, 233 m㏖, 2.4 eq.) 및 아세트산 무수물(20㎖, 214 m㏖, 2.21 eq.)의 혼합물을 에틸 아세테이트, 트라이에틸 오쏘폼에이트 및 아세트산 무수물의 동시 증류와 함께 3시간 동안 환류시키고, 이어서 건조 상태로 증발시켰다. 오일로서의 조질의 생성물(23.7g, 82%)은 추가의 정제 없이 사용하였다: 1HNMR (600 MHz, CDCl3, 25℃): 1.25 (t, 3H, J=7.8Hz), 1.44 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.71 (q, 2H, J=7.8Hz), 3.70 (s, 3H), 4.36 (q, 2H, J=7.2Hz), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
단계 1-5
Figure pct00235
다이페닐 에터(120㎖) 중 조질의 에틸 (E)-3-에톡시-2-((4-에틸페닐)설포닐)아크릴레이트(87.6g, 0.29 ㏖, 1 eq.) 및 4-(트라이플루오로메톡시)-아닐린(39㎖, 0.29 ㏖, 1.0 eq.)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 생성물을 여과에 의해 수집하거나 또는 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:5)에 의해 정제시켜 중간체 1-6(74.6g, 59%)을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00236
다이페닐 에터(180㎖) 중 중간체 1-6(31.3g, 0.17 ㏖)를 4시간 동안 환류 하에 가열시키고 나서 실온까지 냉각시켜 중간체 1-7을 제공하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고(27g, 55%), 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 1-6
Figure pct00237
3-((R1-)설포닐)-6-(R2-)퀴놀린-4-올(중간체 1-7)(8g, 20 m㏖) 및 POCl3(50㎖)의 혼합물을 모든 출발 물질이 소비될 때까지(대략 3시간) 가열 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시키고 나서 CH2Cl2(100㎖) 및 빙수(100㎖)를 첨가하였다. 유기상을 25% NH3·H2O를 사용해서 pH 9 내지 10으로 조절하였다. 이어서 유기상을 분리시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:5)에 의해 정제시켜 8.1g(97%)의 목적하는 중간체 1-8을 백색 고체로서 제공하였다: 1HNMR (600 MHz, CDCl3, 25℃): 1.27 (t, 3H, J=7.8Hz), 2.74 (q, 2H, J=7.8Hz), 7.39 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.77 (dd, 1H, J=6.6, 2.4 Hz), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=9Hz), 9.66 (s, 1H).
단계 1-7
Figure pct00238
CH3CN(20㎖) 중 중간체 1-8(800㎎, 1.9 m㏖, 1.0 eq.) 및 1-메틸피페라진(213㎕, 4.2 m㏖, 2.2 eq.)의 용액을 45℃까지 가열하고, 4시간 동안(모든 출발 물질이 소비될 때까지) 교반하면서 이 온도에서 유지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:2)에 의해 정제시켜 목적하는 화합물 1(801㎎, 89%)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다: 1HNMR (600MHz, CDCl3, 25℃): 1.24 (t, 3H, J=7.8Hz), 2.37 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.73 (q, 2H, J=9Hz), 3.29 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.67 (dd, 1H, J=9, 1.8Hz), 7.78 (d, 2H, J=7.8Hz), 8.10 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=9.6Hz), 9.41 (s, 1H). MS (m/z): 480.
실시예 2. 화합물 51의 합성
Figure pct00239
1,4-다이옥산(9㎖) 중 중간체 1-8(300㎎, 0.72 m㏖, 1.0 eq.) 및 1H-1,2,4-트라이아졸(55㎎, 0.79 m㏖, 1.1 eq.)의 용액을 24시간 동안(모든 출발 물질이 소비될 때까지) 가열 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:5)에 의해 정제시켜 화합물 51(270㎎, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다: 1HNMR (600 MHz, D6-DMSO, 25℃): 1.20 (t, 3H, J=7.8Hz), 2.65 (q, 2H, J=15.6Hz), 6.96 (m, 1H), 7.23 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.75 (dd, 1H, J=9, 1.8Hz), 8.0 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=9Hz), 8.65 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).
실시예 3. 화합물 63 및 화합물 66의 합성
Figure pct00240
에틸 3-((4-에틸페닐)설포닐)-4-하이드록시퀴나졸린-6-카복실레이트(중간체 3-1)는 실시예 1, 단계 6에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 중간체 1-5 및 에틸 4-아미노벤조에이트로부터 제조하였다.
DMF(40㎖) 중 에틸 3-((4-에틸페닐)설포닐)-4-하이드록시퀴나졸린-6-카복실레이트(2g, 5.2 m㏖) 및 POCl3(2.9㎖, 31 m㏖, 6 eq.)의 혼합물을 모든 출발 물질이 소비될 때까지(대략 3시간) 가열 환류시켰다. 냉각 후, 얻어진 혼합물을 70㎖의 빙수의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 유기상을, 25% NH3·H2O를 사용해서 pH 9 내지 10으로 조절하였다. 이어서 유기상을 분리시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:5)에 의해 정제시켜 1.5g(71%)의 중간체 3-2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 63은 실시예 1(단계 1-1 내지 1-7)에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 중간체 3-2를 사용해서 제조하였다.
MeOH(60㎖) 중 화합물 63(720㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 물(2㎖) 중 LiOH·H2O(126㎎, 3 m㏖, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 45℃까지 가열하고, 동일 온도에서 5시간 동안 교반한 후, pH를 2N HCl 용액을 사용해서 5 내지 6으로 조절하였다. 생성물을 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH; 1:3)에 의해 정제시켜 화합물 66(640㎎, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다: 1HNMR (600 MHz, D6-DMSO, 25℃): 1.17 (t, 3H, J=7.8Hz), 2.07 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.70 (q, 2H, J=15Hz), 3.13 (m, 8H), 7.15 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.87 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.18 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.38 (dd, 1H, J=9, 1.2Hz), 8.75 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 4. 화합물 102의 합성
중간체 4-4의 합성
Figure pct00241
티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(36.2g, 127 m㏖)를 130㎖의 MeOH 중 아민 4-2(7.7g, 76.4 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이어서 케톤 4-1(12.7g, 63.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 나서, 수소화붕소나트륨(2.4g, 63.7 m㏖)을 첨가하였다. 추가로 2시간 교반 후, 얻어진 혼합물을 물(13㎖)에 의해 반응중지시켰다. 무기 석출물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 BOC-보호된 화합물 4-3을 담황색 오일(12g, 67%)로서 제공하였다.
50㎖의 에탄올 중 BOC-보호된 화합물 4-3(8g, 28 m㏖)의 용액을 HCl/EtOH(4M, 100㎖)에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 4시간 후, 용매를 증발시키고, 나머지 잔사를 20㎖의 MeOH와 100㎖의 CH2Cl2의 혼합물을 이용해서 재용해시키고 나서, 5g의 K2CO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 4-4를 갈색 오일(5g, 97%)로서 제공하였다.
화합물 102 의 합성
Figure pct00242
화합물 102는 실시예 1의 단계 1-8에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 중간체 1-8 및 4-4로부터 제조하였다.
실시예 5. 화합물 108의 합성
Figure pct00243
DMF(13㎖) 중 NaH(43㎎, 광유 중 60%, 1.08 m㏖, 1.5 eq.)의 슬러리에 1H-피롤(60㎕, 0.86 m㏖, 1.2 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 이 혼합물에 중간체 1-8(300㎎, 0.72 m㏖, 1.0 eq.)을 첨가하고, 얻어진 반응물을 45℃에서 4시간 동안(모든 출발 물질이 소비될 때까지) 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(39㎖) 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 이어서 유기 추출물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:5)에 의해 정제시켜 화합물 108(40㎎, 12%)을 백색 고체로서 제공하였다: 1HNMR (600 MHz, CDCl3, 25℃): 1.19 (t, 3H, J=7.8Hz), 2.63 (q, 2H, J=15Hz), 6.33 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.26 (d, 1H, J=9Hz), 9.78 (s, 1H).
실시예 6. 화합물 144의 합성
Figure pct00244
단계 6-1
CH2Cl2(50㎖) 중 아니솔(10g, 93 m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 0℃ 내지 10℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중 클로로설폰산(12.3㎖, 185 m㏖, 2 eq.)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 물(2×100㎖)로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 분리시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:10)에 의해 정제시켜 (10.6g, 56%)의 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6-2
H2O(60㎖) 중 Na2SO3(7.2g, 57 m㏖, 1.87 eq.) 및 NaHCO3(5.1g, 61 m㏖, 1.96 eq.)의 혼합물에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(6.32g, 31 m㏖, 1 eq.)를 75℃에서 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 냉각 전에 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 20㎖의 EtOH를 첨가하고 나서 여과시켜 무기 염을 제거하였다. 조질의 유기상을 감압 하에 농축시켜 중간체 6-1을 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
화합물 144는 화합물 63을 제조하기 위하여 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 중간체 6-1을 사용해서 제조하였다.
실시예 7. 화합물 165의 합성
Figure pct00245
NMP(12㎖) 중 중간체 7-1(300㎎, 0.66 m㏖, 화합물 66을 제조하기 위하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 화합물 144로부터 제조됨)을 HOBt(101㎎, 0.66 m㏖, 1.5 eq.), EDCI(102㎎, 0.66 m㏖, 1.5 eq.), 트라이에틸아민(184㎕, 1.32 m㏖, 3.0 eq.), 이어서 마지막으로 다이에틸아민(136㎕, 1.32 m㏖, 2.0 eq.)을 실온에서 순차로 첨가하였다. 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 물에 의해 반응중지시키고, CH2Cl2로 추출하고, 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH; 1:3)에 의해 정제시켜 화합물 165(50㎎, 22%)를 황색 고체로서 제공하였다: 1HNMR (600 MHz, CDCl3, 25℃): 1.24 (m, 6H), 2.04 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.43 (m, 8H), 3.89 (s, 3H), 7.03 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 7.87 (d, 2H, J=9Hz), 8.16 (d, 1H, J=9Hz), 8.22 (m, 1H), 9.08 (s, 1H).
실시예 8. 화합물 168의 합성
Figure pct00246
단계 8-1
CH2Cl2(20㎖) 중 중간체 8-1(200㎎, 0.47 m㏖, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 제조됨)의 용액에 mCPBA(82㎎, 0.47 m㏖, 1.0 eq.)를 -20℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 0.5시간에 걸쳐서 실온까지 서서히 가온시켰다. 이 반응은 Na2CO3/H2O로 반응중지시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 플래시 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제시켜 중간체 9-2(200㎎, 97%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 8-2
화합물 168은 실시예 1, 단계 1-7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 중간체 8-2 및 4-4로부터 제조하였다.
실시예 9. 화합물 169의 합성
Figure pct00247
CH2Cl2(20㎖) 중 중간체 8-2(200㎎, 0.47 m㏖)의 용액에 mCPBA(164㎎, 0.94 m㏖, 2.0 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 0.5시간에 걸쳐서 실온까지 서서히 가온시켰다. 이 반응물을 Na2CO3/H2O의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 유기 추출물을 분리시키고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터; 1:2)에 의해 정제시켜 중간체 9-1(120㎎, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 168은 실시예 1, 단계 1-7에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 중간체 10-1 및 1,4'-바이피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 10. 화합물 218의 합성
Figure pct00248
아세톤(1300㎖) 중 페놀(111g, 1.18 ㏖, 1.05 eq.)의 용액에 1-브로모헵탄(200g, 1.12 ㏖, 1.0 eq.), K2CO3(307g, 2.2 ㏖, 2 eq.) 및 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드(2g, 5 m㏖, 0.5%)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃까지 가열하고, 26시간 동안 교반하면서 이 온도에서 유지시켰다. 냉각 후, 이 반응물을 여과시키고, 이 고체를 아세톤(600㎖)으로 세척하였다. 합한 유기상을 건조 상태로 농축시키고, CH2Cl2(500㎖)에 재용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액(200㎖), 물(3*200㎖)로 세척한 후 감압 하에 농축시켰다. 무색 오일로서의 조질의 생성물(헵틸옥시)벤젠(207g, 97%)을, 어떠한 정제 없이 다음 단계에 대해서 사용하였다.
화합물 218은 실시예 1의 단계 1-8에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서 (헵틸옥시)벤젠으로부터 제조하였다.
실시예 11. 화합물 242의 합성;
Figure pct00249
16㎖의 DMF 중 NaH(0.04g, 0.974m㏖, 1.5eq)의 혼합물에 2-(다이에틸아미노)에탄-1-올(0.1g, 0.844 m㏖, 1.3 eq)을 첨가하였다. rt에서 15분 동안 교반 후, 이 혼합물에 클로라이드 출발 물질(0.3g, 0.649 m㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 반응물을 65℃까지 가열하고 교반하면서 동일 온도를 16시간 동안 유지시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제시켜 화합물 242(0.05g, 14%)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 12. 화합물 250과 같은 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 12-4의 합성
Figure pct00250
중간체 12-3의 제조
티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(11.4g, 40 m㏖)를 40㎖의 MeOH 중 아민 12-2(2.86g, 22 m㏖)의 용액에 적가하고 나서, 케톤 12-1(4.0g, 20 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소나트륨(0.76g, 20 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 추가로 교반 후, 얻어진 혼합물을 물(4㎖)에 의해 반응중지시켰다. 무기 석출물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 BOC-보호된 중간체 12-3을 담황색 오일(3.6g, 57%)로서 제공하였다.
중간체 12-4의 제조
20㎖의 메탄올 중 Boc-보호된 중간체 12-3(3.6g, 11.5 m㏖)의 용액을 HCl/EtOH(4M, 40㎖)에 rt에서 적가하였다. rt에서 4시간 교반 후, 이 반응물을 농축시키고, 나머지 잔사를 10㎖의 MeOH와 50㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 재용해시키고 나서, 5g의 K2CO3를 첨가하였다. 16시간 교반 후, 얻어진 혼합물을 셀라이트(Celite)의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 12-4를 담황색 고체(2.4g, 100%)로서 제공하였다.
실시예 13. 화합물 271의 합성
Figure pct00251
화합물 250(0.1g, 0.156 m㏖, 중간체 12-4를 사용해서 본 명세서에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조됨)을 9㎖의 DMF에 용해시키고 나서, mPEG-NHS(0.35g, 대략 0.156 m㏖, NOF America Corporation(카탈로그 번호: SUNBRIGHT® ME-020AS)로부터 얻어짐)를 rt에서 첨가하였다. rt에서 8시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고 나서, 플래시 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)를 사용해서 정제시켰다. 조질의 생성물(화합물 271, 0.1g, 22%)은 황색 고체로서 얻어졌다.
실시예 14. 화합물 292와 같은 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 14-2의 합성
Figure pct00252
중간체 14-1의 제조
중간체 12-4(1.5g, 7 m㏖)의 혼합물을 교반 후, 30㎖의 메탄올 중 케톤 12-1(2.8g, 14 m㏖) 및 AcOH(2㎖)를 rt에서 1시간 동안 교반하고, NaBH3CN(1.32g, 21 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 7시간 후, 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 나서 추가의 케톤 12-1(2.8g, 14 m㏖)을 첨가하였다. rt에서 더욱 1시간 교반 후, 추가의 NaBH3CN(1.32g, 21 m㏖)을 첨가하였다. 더욱 7시간 동안 60℃에서 교반 후, 얻어진 혼합물을 농축시키고, 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:2, 에틸 아세테이트/메탄올 = 10:1 내지 3:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 BOC-보호된 중간체 14-1을 담황색 고체(1.5g, 54%)로서 제공하였다.
중간체 14-2의 제조
15㎖의 메탄올 중 Boc-보호된 중간체 14-1(1.5g, 3.8 m㏖)의 용액을 HCl/EtOH(4M, 30㎖)에 rt에서 적가하였다. rt에서 4시간 동안 교반 후, 이 반응물을 농축시키고, 나머지 잔사를 10㎖의 MeOH와 50㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 의해 재용해시키고 나서, 2g의 K2CO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 14-2를 담황색 고체(1g, 90%)로서 제공하였다.
실시예 15. 화합물 276 및 281과 같은 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 15-4 및 15-2의 합성
Figure pct00253
중간체 15-2의 제조
DMF(60㎖) 중 1-Boc-피페라진(4g, 21.5 m㏖)의 용액에 NaH(3.44g, 86 m㏖)를 5℃에서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 이어서 50℃까지 가열하였다. 50℃에서 5시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 나서, 아민 클로라이드(CAS#: 2008-75-5)(5.6g, 30 m㏖)를 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물(60㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 농축시키고, 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1 내지 에틸 아세테이트) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Boc-보호된 중간체 15-1을 황색 오일(4.3g, 67%)로서 제공하였다.
20㎖의 메탄올 중 Boc-보호된 중간체 15-1(4.3g, 14.5 m㏖)의 용액에 HCl/EtOH(4M, 50㎖)를 rt에서 적가하였다. rt에서 4시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 10㎖의 MeOH와 50㎖의 CH2Cl2의 혼합물을 사용해서 나머지 잔사를 재용해시키고 나서, 6g의 K2CO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 중간체 15-2를 담황색 고체(2.8g, 100%)로서 제공하였다.
중간체 15-4의 제조
DMF(60㎖) 중 1-Boc-피페라진(4g, 21.5 m㏖)의 용액에 NaH(3.44g, 86 m㏖)를 5℃에서 나누어서 첨가하였다. 현탁액을 이어서 50℃까지 가열하였다. 50℃에서 5시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 나서, 아민 클로라이드(CAS#: 7250-67-1)(5.5g, 32.2 m㏖)를 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반 후, 이 반응물을 물(60㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 농축시키고, 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1 내지 에틸 아세테이트) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Boc-보호된 중간체 15-3을 황색 오일(2.6g, 43%)로서 제공하였다.
10㎖의 메탄올 중 Boc-보호된 중간체 15-3(2.6g, 9.2 m㏖)의 용액을 HCl/EtOH(4M, 30㎖)를 rt에서 적가하였다. rt에서 4시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 나머지 잔사를 10㎖의 MeOH와 50㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 재용해시키고 나서, 4g의 K2CO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 Boc-보호된 중간체 15-4를 담갈색 고체(1.1g, 65%)로서 제공하였다.
실시예 16. 화합물 277과 같은 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 16-2의 합성
Figure pct00254
티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(10.2g, 35.8 m㏖)를 40㎖의 MeOH 중 1-Boc-피페라진(4g, 21.5 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이어서 1-에틸피페리딘-4-온(2.3g, 17.9 m㏖)을 rt에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하고 나서, 수소화붕소나트륨(0.68g, 17.9 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 2시간 교반 후 물(4㎖)로 반응중지시켰다. 무기 석출물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Boc-보호된 중간체 16-1을 담황색 오일(3.1g, 58%)로서 제공하였다.
20㎖의 메탄올 중 Boc-보호된 중간체 16-1(3.1g, 10.4 m㏖)의 용액을 HCl/EtOH(4M, 30㎖)에 rt에서 적가하였다. rt에서 4시간 교반 후, 이 반응물을 농축시키고, 나머지 잔사를 10㎖의 MeOH와 50㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 재용해시키고 나서, 4g의 K2CO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 16-2를 황색 고체(2g, 100%)로서 제공하였다.
실시예 17. 화합물 279와 같은 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 17-2의 합성
Figure pct00255
티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(10.2g, 35.8 m㏖)를 40㎖의 MeOH 중 1-Boc-피페라진(4g, 21.5 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이어서, 알데하이드(CAS#: 244-757-7)(3.6g, 17.9 m㏖)를 rt에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하고 나서, 수소화붕소나트륨(0.68g, 17.9 m㏖)을 첨가하였다. 추가로 2시간 교반 후, 얻어진 혼합물을 물(4㎖)로 반응중지시켰다. 무기 석출물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 Boc-보호된 중간체 17-1을 담황색 왁스상 고체(5.6g, 67%)로서 제공하였다.
80㎖의 메탄올 중 Boc-보호된 중간체 17-1(5.6g, 15 m㏖)의 용액을 HCl/EtOH(4M, 120㎖)에 rt에서 교반하면서 적가하였다. 4시간 후, 이 반응물을 농축시키고, 나머지 잔사를 20㎖의 MeOH와 100㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 재용해시키고 나서, 8g의 K2CO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 17-2를 갈색 오일(4.1g, 100%)로서 제공하였다.
실시예 18. 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 18-13, 18-14 및 18-15의 합성
Figure pct00256
EtONa의 용액은 Na(2.3g)을 무수 EtOH(250 ml)에 용해시킴으로써 제조하였다. 출발 물질 18-1(14g, 0.1 ㏖)을 EtONa(0.1 ㏖)의 용액에 적가하였다. rt에서 1시간 동안 교반 후, 출발 물질 18-2(12.2g, 0.1 ㏖)를 한번에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 환류시키고 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. Rt까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 물(250㎖)과 배산시키고 나서 다이에틸 에터(4×125㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2×150㎖), 염수(2×150㎖)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 증발시켜 중간체 18-3을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다(22g, 95%).
Figure pct00257
물(400㎖) 중 옥손(95g, 0.625 ㏖)의 용액을 MeOH(200㎖)와 THF(200㎖)의 혼합물 중 중간체 18-3(22g, 0.097 ㏖)의 용액에 rt에서 적가하였다. rt에서 24시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고 여과액을 진공 중 증발시켰다. 잔사를 DCM(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3×100㎖), 염수(3×100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 증발시켰다. 생성물을 진공 중 건조시키고 추가의 정제 없이 사용하였다(22.3g, 89%).
Figure pct00258
톨루엔(150㎖) 중 18-4(43g, 0.167 ㏖), 18-5(61g, 0.51 ㏖) 및 HCOOH(2㎖)의 용액을 8시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 형성된 석출물을 여과 제거하고 톨루엔(2×50㎖)으로 세척하고 진공 중 건조시켰다(42.3g, 81%).
Figure pct00259
p-자일렌(75㎖) 중 18-6(21.3g, 67.9 m㏖) 및 18-7(11.7g, 67.9 m㏖)의 용액을 48시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 rt까지 냉각시켰다. 석출물을 여과 제거하고, p-자일렌으로 세척하고, 벤젠(17.3g, 58%)으로부터 재결정화하였다.
Figure pct00260
트라이메틸실릴 폴리포스페이트(PPSE, 230g)를 o-자일렌(230㎖) 중 18-8(22.85g, 52 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 120시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 물(250㎖)과 배산시켰다. 석출물을 여과 제거하고, 끓는 i-PrOH(250㎖)와 배산시켰다. 석출물을 여과 제거하고, 진공 중 건조시켰다(8.8g, 43%).
Figure pct00261
MeOH(150㎖) 중 18-9(8.8g, 22.3 m㏖), Et3N(5.6g, 55.8 m㏖), 잔트포스(Xantphos)(1.03g, 1.8 m㏖), Pd(OAc)2(0.3g, 1.3 ㏖)의 용액을 압력 반응기에서 120℃ 및 10 atm의 CO에서 18시간 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 석출물을 여과 제거하고, MeOH(50㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공 중 증발시키고, 잔사를 진공 건조시켰다(7.6g, 91%).
Figure pct00262
에스터 18-10(7.6g, 20 m㏖)을 i-PrOH(25㎖)에서 가열 시 용해시켰다. 이 용액에 i-PrOH(75㎖) 중 KOH(3.41g, 60 m㏖)를 첨가하였다. 45분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 rt까지 냉가시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)에 현탁된 차콜(charcoal)과 함께 15분 동안 교반하였다. 차콜을 여과 제거하고, 여과액을 진한 HCl로 pH=1로 산성화시켰다. 석출물을 여과 제거하고, 진공 중 건조시켰다(7.0g, 98%).
Figure pct00263
옥살릴 클로라이드(39.4㎖, 0.46 ㏖)를 무수 CHCl3(250㎖) 중 18-11(6.6g, 18.4 m㏖)의 현탁액에 한번에 주의해서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 출발 물질이 모두 용해될 때까지(6시간) 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 진공 중 건조시켰다. 산 클로라이드 18-12는 추가의 정제 없이 더욱 사용하였다.
Figure pct00264
무수 톨루엔(20㎖) 중 아민(15.25 m㏖)의 용액을, (반응 온도를 -20℃에서 유지하면서) 무수 CH2Cl2(100㎖) 중 18-12(2.4g, 6.1 m㏖)의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서 10㎖의 톨루엔 중 N,N-다이에틸에틸렌다이아민(0.78g, 6.71 m㏖) 및 Et3N(1.23g, 12.2 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 15분 동안 교반하고, 물(100㎖)을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 유기층을 물(2×100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고/진공 중 건조시켰다.
중간체 18-13을 톨루엔(3.46g, 58%)으로부터 재결정화시켰다.
중간체 18-14를 분취 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2, MeOH(2.5%)에 이어서 CH2Cl2 아세톤(구배 8 내지 15%))에 의해 정제시켰다(수율: 2.65g, 43%).
중간체 18-15를 분취 칼럼 크로마토그래피 CH2Cl2 MeOH(구배 3 내지 6%)에 의해 정제시켰다(2.2g, 30%).
실시예 19. 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 19-4의 합성
Figure pct00265
Et3N(2.5g, 25 m㏖)과 19-2(3.3g, 20 m㏖)의 혼합물을 25℃에서 CHCl3(50㎖) 중 19-1(2.52g, 20 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(2×50㎖)로 세척하고, 유기층을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고/진공 중 건조시켰다(4.0g, 95%). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
아세톤(10㎖) 중 n-부틸아이오다이드(1.52g, 8.3 m㏖)의 용액을 아세톤(30㎖) 중 19-3(1.6g, 7.5 m㏖)의 용액 중의 K2CO3의 현탁액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 환류 하에 교반하고, 실온까지 냉각 후, 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 물(50㎖)과 배산시키고, 생성물을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 분리시키고, 물(2×50㎖)로 세척하고, 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고/진공 중 건조시켜 중간체 19-4(1.8g, 92%)를 제공하였다.
실시예 20. 카이럴 설폭사이드의 합성
Figure pct00266
다이클로로메탄(18㎖, 30 용적) 중 설파이드 20-1(600㎎, 1.03 m㏖, 1. eq.)의 교반된 용액에 (-)-다이아이소프로필 d-타트레이트(484㎎, 2.07 m㏖, 2.00 equiv)를 대략 20℃에서 첨가하였다. 이 용액은 잠깐 혼합 후 외관이 황색이었다. 이어서, 티타늄 아이소프로폭사이드(294㎎, 1.03 m㏖, 1.00 equiv)를 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 큐멘 하이퍼옥사이드(197㎎, 1.03 m㏖, 80% w/w 용액, 1 equiv)를 온도를 0℃에서 유지시키면서 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 10㎖의 5% Na2CO3 및 5% Na2SO3 수용액을 첨가함으로써 반응중지시켰다. 유기층을 분리시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 설폭사이드 20-2-R(500㎎, 81% 수율, 88% ee)을 얻었다.
Figure pct00267
다이클로로메탄(18㎖, 30 용적) 중 설파이드 20-1(600㎎, 1.03 m㏖, 1. eq.)의 교반된 용액에 (+)-다이아이소프로필 d-타트레이트(484㎎, 2.07 m㏖, 2.00 equiv)를 대략 20℃에서 첨가하였다. 이 용액은 짧은 혼합 후 외관이 황색이었다. 이어서, 티타늄 아이소프로폭사이드(294㎎, 1.03 m㏖, 1.00 equiv)를 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 큐멘 하이퍼옥사이드(197㎎, 1.03 m㏖, 80% w/w 용액, 1 equiv) 온도를 0℃에서 유지시키면서 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 10㎖의 5% Na2CO3 및 5% Na2SO3 수용액을 첨가함으로써 반응중지시켰다. 유기층을 분리시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 설폭사이드 20-2-S(510㎎, 83% 수율, 85% ee)를 얻었다.
실시예 21. 중간체 21-1 및 21-2의 합성
Figure pct00268
160㎖의 MeOH 중 21-b(16.5g, 88.6 m㏖, 1.00 eq.)의 교반된 용액에 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(50.5g, 177.7 m㏖, 2.00 eq.)를 rt에서 첨가하였다. 이어서 21-a(11.3g, 88.8 m㏖, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반하고 나서, 이 반응 혼합물을 5℃까지 냉각 후 수소화붕소나트륨(3.4g, 89.6 m㏖)을 첨가하였다. rt에서 추가로 14시간 교반 후, 얻어진 혼합물을 물(20㎖)로 반응중지시켰다. 무기 석출물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 200 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 무기 석출물을 재차 여과시키고, 여과액을 물 4×50㎖로 세척하였다. 수성상을 EtOAc 3×100㎖로 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시켜 조질물 21-c를 황색 오일(대략 24g, 조질물)로서 제공하였다. 황색 오일을 EtOAc(150㎖) 및 H2O(150㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 교반하고, CH3COOH를 적가하고, 수성층의 pH를 7로 조절하였다. 수성상을 분리시키고, pH를 K2CO3에 의해 9로 조절하였다. DCM(200㎖)을 화합물 1로 추출하였다. DCM층을 분리시키고, 농축시켜 화합물 21-c를 황색 오일(20.2g, 76.5% 수율)로서 제공하였다.
Figure pct00269
30㎖의 EtOAc 중 화합물 21-c(20.2g, 67.9 m㏖)의 용액을 HCl/EtOH(4M, 150㎖)에 30℃에서 적가하였다. 30℃에서 12시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 20㎖의 에탄올 및 100㎖의 EtOAc로 세척하였다. 얻어진 여과 케이크를 25㎖의 MeOH와 125㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 재용해시키고 나서, K2CO3(18g, 130 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 21-1을 옅은-황색 오일(11g, 82.1% 수율)로서 제공하였다.
Figure pct00270
150㎖의 MeOH 중 21-1(11g, 55.7 m㏖, 1.00 eq.)의 용액에 21-d(11.1g, 55.7 m㏖, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 5℃까지 냉각시키고 나서, 수소화붕소나트륨(2.1g, 55.3 m㏖, 1.00 eq.)을 첨가하였다. rt에서 추가로 12시간 교반 후, 얻어진 혼합물을 물(16㎖)로 반응중지시켰다. 무기 석출물을 여과시키고, 100㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 150㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 무기 석출물을 재차 여과시키고, 여과액을 물 4×50㎖로 세척하였다. 수성상을 EtOAc 3×100㎖로 추출하였다. 합한 유기상을 약 150㎖의 총 용적으로 농축시키고, 이 혼합물에 추가의 150㎖의 H2O를 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, CH3COOH를 적가하여 수성층의 pH를 7로 조절하였다. 수성상을 분리시키고, K2CO3에 의해 pH를 9로 조절하고 나서, 200㎖의 DCM을 첨가하였다. DCM층을 분리시키고, 농축시켜 21-e를 옅은-황색 고체(10g, 47.1% 수율)로서 제공하였다.
Figure pct00271
20㎖의 EtOAc 중 21-e(10g, 26.3 m㏖)의 용액에 70㎖의 4M HCl/EtOH를 30℃에서 적가하였다. 이것을 30℃에서 14시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 20㎖의 에탄올 및 30㎖의 EtOAc로 세척하였다. 얻어진 백색 필터 케이크를 25㎖의 MeOH와 75㎖의 CH2Cl2의 혼합물에 재용해시키고 나서, K2CO3(10g, 72.5 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 교반 후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 옅은-황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 CH3CN(8㎖)에 용해시키고 나서, 3분 동안 초음파 처리하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 필터-케이크를 건조시켜, 21-2를 백색 고체(6.4g, 86.8% 수율)로서 제공하였다.
위에서 기재된 절차를 이용해서, 치환체 R1에 대응하는 다른 아민은 적합한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
표 2에 나타낸 화합물은 본 명세서에 기재된 출발 물질 또는 중간체 또는 당업계에 공지된 출발 물질로부터 본 명세서에 기재된 절차에 따라서 합성될 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 2 내지 41은 II-2A, I-1 내지 I-5, I-6A에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라서 제조하였다; 화합물 42는 II-2A, I-1 내지 I-5, I-6A, I-7에 기재된 것들과 유사한 절차에 따라서 제조하였고; 화합물 43, 44, 54, 68, 69, 71 내지 74 및 113 내지 115는 일반 합성에서 II-B, I-1 내지 I-5, I-6A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
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Figure pct00319
Figure pct00320
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1. 표적화 PLXDC1/PLXDC2에 의한 병원성 혈관의 사멸
병원성 혈관형성은 여러 주요 인간 질환에서 주된 역할을 한다. 혈관형성은, 종양 성장 및 전이 외에도, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성(AMD) 및 미숙아 망막병증을 비롯한 여러 실명 질병의 주요 병원성 원동력이다. AMD 및 당뇨병성 망막병증은 각각 미국에서 노동 연령에서 노령 인구의 실명의 주요 원인이다. 미숙아 망막병증은 신생아의 시력 상실을 유발하는 보편적인 원인이다. 병원성 혈관은 눈의 건강한 혈관과 구별되는 AMD 또는 당뇨병성 망막병증에서 종양의 종양 혈관 및 새로운 혈관과 같은 질환 상태에 존재하는 혈관이다(도 1에서 입증됨). PLXDC1 발현은 CNV(레이저-유도 맥락막 혈관신생(CNV))의 마우스 모델에서 병원성 혈관에서(도 1A 내지 D), 건강한 망막의 혈관에서가 아니라 허혈-유발 망막병증의 마우스 모델에서 병원성 혈관에서(도 1E 내지 H) 고도로 풍부화되었다.
병원성 혈관은 조직 위치 및 건강한 상태에서뿐만 아니라 기능에 있어서 건강한 혈관과는 상이하다. 병원성 혈관은 병원성 과정을 구동시킨다. 예를 들어, 종양 혈관은 종양 성장을 구동하고 생존에 필수적인 영양소 및 산소를 종양에 공급한다. AMD에서의 병원성 혈관인 맥락막 혈관신생은 건강한 뉴런을 죽이는 누출로 인해 실명을 유발한다. 항-혈관신생 요법과 같은 새로운 혈관의 성장을 저해하기 위한 현재의 치료 전략이 있지만, 이미 존재하는 병원성 혈관을 파괴하기 위한 알려진 전략은 없다. 본 명세서에 개시된 화합물은 기존의 병원성 혈관을 죽일 수 있고, 따라서 기존의 항-혈관형성 요법에 비해 개선을 제공한다.
병원성 혈관의 두 마커인 PLXDC1(TEM7) 및 PLXDC2는 다양한 유형의 암의 종양 혈관에서 그리고 당뇨병성 망막병증의 병원성 혈관에서 고도로 특이적으로 발현된다. 이 병원성 혈관에서의 고도의 특이적 발현은 TEM7(=종양 내피 마커 7)에 대해서 특히 잘 문서화되어 있는데, 이는 2000년에 처음으로 기재되었다. 이 높은 풍부화는 건강한 혈관에 존재하지 않는다. PLXDC1 고발현은 이제 맥락막 혈관신생(AMD에서의 병원성 혈관형성) 및 허혈-유발 망막병증(미숙아 망막병증에서의 병원성 혈관형성)에서 식별되었다(도 1). 몇 가지 질환의 병원성 혈관에서의 PLXDC1의 스트라이킹 풍부화(striking enrichment)는 이하의 표에 요약되어 있다:
Figure pct00321
PLXDC1/PLXDC2는 병원성 혈관의 알려진 마커였지만, 기존의 병원성 혈관을 효과적으로 표적화하여 사멸시키는 방법은 알려져 있지 않았다. 사실, 항-PLXDC1 항체는 잠재적인 항-혈관형성 요법으로서 개발되었다. 문헌[Bagley et al., Microvasc Res. 2011 Nov;82(3):253-62]에서, 항-PLXDC1 항체는, 항체 의존성 세포독성(ADCC) 및 식균작용을 매개하는 것으로 확인되었다. 그러나, 이러한 암 면역요법 접근법은, 긍정적인 치료 결과를 수득하지 못하였다. 또한, 항혈관신생 특성을 지닌 PLXDC1 및 PLXDC2의 천연 리간드인 색소상피유래인자(PEDF)는 기존의 PLXDC 발현 혈관을 죽이는 데 실패하였다. 본 실시예는 PLXDC1/PLXDC2 수용체를 조절하는 제제가 기존의 혈관을 효율적으로 사멸시킬 수 있는 것을 입증하고 있다.
도 2는 PLXDC1/PLXDC2를 표적으로 하는 화합물 369가 건강한 조직(맥락막 및 RPE)에 영향을 미치지 않고 맥락막 혈관신생의 생체외 모델에서 내피세포를 사멸시킬 수 있는 것을 입증한다(예를 들어, 문헌[Shao, Z. et al., PLoS One. 2013 Jul 26;8(7):e69552] 참조, 이 문헌은 참조에 의해 본 명세서에 원용됨).
생물학적 실시예 2: 생체외 원발성 종양 혈관형성 모델의 확립
본 실시예는 항암 후보 제제의 효능을 평가하기 위한 원발성 종양 혈관형성 모델을 준비하는 절차를 설명한다.
프로토콜:
1. 실험 전날, 블레이드, 절개 및 미세-절개 가위 및 이두근을 비롯한 필요한 모든 도구에 70% 에탄올을 분무하고 하룻밤 UV광 하에서 멸균한다. 24-웰 접시를 4℃에 배치하고 플레이트를 미리 식히고 종양 절개 24시간 전에 Matrigel을 해동시킨다.
2. 작업대에 70% 에탄올을 분무한다. 10㎖ 멸균 PBS로 2개의 멸균 페트리 접시를 준비한다. 단계 3 및 4는 마우스 종양 모델에 대한 것이다. 신선한 인간 종양의 경우, 단계 5로 직접 진행한다.
3. 종양-보유 마우스를 안락사시킨다. 마우스에 70% 에탄올을 분사하고 멸균된 절개 도구를 사용해서 종양을 제거한다(털을 피한다). 에탄올 및 털을 제거하기 위하여 멸균 PBS로 페트리 접시에서 종양을 헹군다. 절개를 위하여 PBS가 있는 새로운 페트리 접시에 종양을 옮긴다. 접시를 얼음 위에 배치한다.
4. 미리 냉각된 멸균 피펫 팁을 사용하여 얼음 위의 24웰 플레이트에 일반 Matrigel을 파종한다. Matrigel(30㎕)은 웰의 가장자리를 건드리지 않고 각 웰의 중간에 떨어뜨린다(가능한 경우 기포 도입을 피한다).
5. 멸균 블레이드를 사용하여 종양을 반으로 자른다. 괴사되지 않고 종양 캡슐 내에 있는 건강한 종양 조직을 식별하고 단리시킨다. 건강한 종양 조직을 작은 조각으로 자른다. 예를 들어, 종양 조직에 적합한 크기는 0.5㎜(H)×0.5㎜(L)×0.3㎜(D)이고 총 부피는 0.075㎣이다.
6. 각 종양 조각을 24-웰 플레이트의 Matrigel 드롭에 부드럽게 옮기고 포매시킨다. 포매된 조각을 각 Matrigel 드롭의 바닥과 중간에 배치한다. 접시를 항상 얼음 위에 유지한다.
7. 종양 조각을 파종한 후, Matrigel이 고형화되도록 플레이트를 배지가 없는 37℃ 세포 배양 인큐베이터에서 10분 동안 인큐베이션한다.
8. 내피 성장 배지(0.5㎖)를 각 웰에 첨가하고 5% CO2와 함께 37℃에서 인큐베이션한다. 치료할 때까지 새로운 내피 세포가 종양에서 자라거나 직경이 3㎜보다 클 때까지 대기한다. 이것은 통상적으로 LL2 루이스 폐암 모델의 경우 4일 걸리고 CT26 결장암 모델의 경우 7일 걸린다. 인간 종양 모델의 경우, 성장 시간은 종양 유형에 따라 전형적으로 2 내지 3주이다. 배지는 장기간 배양하는 동안 4일마다 교체한다. 전형적으로 종양 조직이 직경 2㎜로 성장하면, 약물 검사하기 좋다. 직경이 약 3㎜인 크기는 시각화를 더 쉽게 할 수 있다.
9. 검정이 세포사멸에 대해 분석할 준비가 되면(예컨대, 약물 첨가 후 48시간), 살아있는 세포에 대해서 6㎕의 녹색 염료(DMSO 중 5 ㎎/㎖ 플루오레세인 다이아세테이트 또는 FDA)를 30㎕의 적색 염료(PBS 중 2.5 ㎎/㎖ 프로피듐 아이오다이드 또는 PI)와 혼합하여 염료 혼합물을 준비하고 죽은 세포를 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)에서 염색한다. FDA 염료는, 불안정한 에스터 결합을 가지고 있기 때문에, -20℃ 냉동고에서 냉동 보관할 필요가 있다.
10. 24-웰 접시의 각 웰에 1㎕의 염료 혼합물을 첨가한다. 통상적으로 사진을 찍는 데 필요한 시간을 감안할 때 한 번에 하나의 24-웰 접시를 수행한다(녹색 염료는 장기적으로 세포에서 안정적이지 않다).
11. 접시를 몇 번 부드럽게 흔들어 염료를 웰 내 배지와 혼합하고 접시를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션시킨다(너무 긴 인큐베이션은 녹색 신호를 너무 강렬하게 만들 수 있다).
12. 0.5㎖의 멸균 PBS로 각 웰을 세척한 다음 0.5㎖의 페놀 레드 무함유 SFM을 각 웰에 첨가한다. 대안적으로, 실험 후 이 웰을 지속적으로 유지해야 하는 경우 일반 내피 세포 성장 배지 0.5㎖를 각 웰에 첨가할 수 있다.
13. 형태학적 변화를 관찰하기 위해 2× 대물렌즈를 사용하여 도립현미경의 모든 웰을 살펴본다.
14. 적색 및 녹색 채널에서 사진을 촬영하면 결과를 기록할 수 있을 뿐만 아니라 결과를 보다 정확하게 정량할 수 있다. 모든 웰에 대한 사진을 찍기 위하여, 먼저 강력한 적색 및 녹색 신호가 있는 웰을 선택한다. 최적 설정(이 설정을 기억)을 사용하여 적색 채널에서 촬영한 다음 다른 최적 설정(이 설정을 기억)을 사용하여 녹색 채널에서 촬영한다. 마지막 사진은 적색 채널과 녹색 채널의 병합된 사진이다. 상이한 웰을 비교할 수 있도록 동일한 설정을 사용하여 각 채널의 다른 모든 웰을 촬영한다.
녹색의 세포는 살아있는 세포이고 적색의 세포는 죽은 세포이다. 종양의 일부는 황색인데, 이는 녹색 세포와 혼합된 적색 세포에서 방출된다. 종양 블록에서의 세포사멸은, 약물 치료와 관련이 없는, 시간 경과에 따라 세포사멸을 초래한 종양 중간의 저산소증 때문일 가능성이 있다. 이 모델에서 종양 블록의 외부에 있는 새로운 종양 내피 세포는 본 명세서에 기재된 제제(화합물 또는 생물학적 약물)에 의한 성장 및 사멸의 직접적인 시각화 및 정량화를 허용한다. 화합물로 치료된 샘플은, 죽은 내피 세포가 적색으로 표시되는 반면 비치료 샘플의 내피 세포는 녹색이다. 퍼센트 세포사멸은 적색 면적과 전체 내피 세포 면적의 비율에 따라 계산된다.
생물학적 실시예 3: 마우스 결장암 모델
약물 시험:
결장암의 이종이식 마우스 모델(CT26.CL25)로부터의 종양을 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 성장시켜 종양 혈관형성의 생체외 모델을 확립하였다. 새로운 종양 내피 세포가 7일 동안 성장할 때까지 치료를 시작하지 않았다. 2일 동안 약물 처리를 한 후, 플루오레세인 다이아세테이트(녹색 염료)와 프로피듐 아이오다이드(적색 염료)의 혼합물을 사용하여 2-색 검정에 의해 세포 생존율을 평가하였다. 녹색 세포는 살아있는 세포를 나타낸다. 적색 세포는 죽은 세포를 나타낸다. 오렌지색 세포는 살아있는 세포와 죽은 세포의 혼합물을 나타낸다.
퍼센트 세포사멸은 적색 면적과 전체 내피 세포 면적의 비율에 따라 계산된다.
시험된 화합물의 활성은 하기 표 3에 제공된다. 48시간 후 형태 관찰은 "48시간" 열 밑에 제공되며, 여기서 "0"은 모든 세포가 정상적인 내피 세포 형태를 갖는 것을 나타내고(세포가 신장되고 이웃 세포에 연결됨); "*"는 세포의 50% 이하가 세포 형상으로 소포화(vesicularize)됨을 나타내고; "**"는 내피 세포의 50% 초과 100% 미만이 세포 형상으로 소포화됨을 나타내고; "***"는 내피 세포의 100%가 세포 형상으로 소포화됨을 나타내고; "****"는 내피 세포의 100%가 세포 형상으로 소포화되고 형태가 평평하게 보이는 것을 나타낸다(세포체의 붕괴를 나타낸다). 세포 형상의 소포화는 내피 세포가 더 이상 세장형 형상을 갖지 않고 더 이상 이웃 세포에 연결되지 않음을 나타낸다.
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
생물학적 실시예 4: 마우스 폐 암 모델
종양 혈관형성의 생체외 모델을 확립하기 위하여 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 폐암의 이종이식 마우스 모델(LL/2)으로부터의 종양을 성장시켰다. 새로운 종양 내피 세포가 5일 동안 성장할 때까지 치료를 시작하지 않았다. 2일 동안 약물 처리를 한 후, 플루오레세인 다이아세테이트(녹색 염료)와 프로피듐 아이오다이드(적색 염료)의 혼합물을 사용하여 2-색 검정에 의해 세포 생존율을 평가하였다. 녹색 세포는 살아있는 세포를 나타낸다. 적색 세포는 죽은 세포를 나타낸다. 오렌지색 세포는 살아있는 세포와 죽은 세포의 혼합물을 나타낸다. 퍼센트 세포사멸은 적색 면적과 전체 내피 세포 면적의 비율에 따라 계산된다.
시험된 화합물의 활성은 하기 표 4에 제공된다. 48시간 후 형태 관찰은 "48시간" 열 밑에 제공되며, 여기서 "0"은 모든 세포가 정상적인 내피 세포 형태를 갖는 것을 나타내고(세포가 신장되고 이웃 세포에 연결됨); "*"는 세포의 50% 이하가 세포 형상으로 소포화됨을 나타내고; "**"는 내피 세포의 50% 초과 100% 미만이 세포 형상으로 소포화됨을 나타내고; "***"는 내피 세포의 100%가 세포 형상으로 소포화됨을 나타내고; "****"는 내피 세포의 100%가 세포 형상으로 소포화되고 형태가 평평하게 보이는 것을 나타낸다(세포체의 붕괴를 나타낸다). 세포 형상의 소포화는 내피 세포가 더 이상 세장형 형상을 갖지 않고 더 이상 이웃 세포에 연결되지 않음을 나타낸다.
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
본 명세서에 기재된 소정의 다른 화합물은 또한 다른 혈관형성 검정에서 내피 세포사멸을 유발하는 활성을 나타내었다.
생물학적 실시예 5: 생체외 원발성 종양(결장암) 혈관형성 모델
CT26.CL25 세포주는 ATCC에서 구입하였다. 동결된 바이알을 해동하고 시험관내에서 확장시켰다. 세포수가 625만개에 도달하면, 종양 세포를 Balb/c 마우스에 접종하였다.
종양-보유 마우스는, 평균 종양 용적이 대략 250 내지 500㎣에 도달할 때 군당 최대 10마리의 동물로 구성된 세(3) 군으로 무작위화하였다. 시험 화합물 및 비히클에 의한 치료(단일 또는 다회 용량)는 무작위화 당일에 시작되었다. 시험 화합물 또는 비히클을 본 명세서에 기재된 바와 같이 재조합 인간 혈청 알부민, 옥살산 및 염수로 제형화하였다. 시험 조성물 또는 비히클은 투여 용액의 제조 5분 이내에 인슐린 주사기를 사용하여 10초에 걸쳐서 투여하였다.
모든 종양-보유 마우스는 D0(용량 투여), D1, D3, D5, D7, D8, D10(여기서 D8 및 D10은 선택 사항이고 연구 종료일에 따라 다름)일에 촬영하면서 투여 후 최대 10일 동일 매일 관찰하였다. 최종 연구일에, 마우스를 안락사시키고, 면도한 종양이 위로 향하게 하여 전체 마우스 사진을 종양 보유 마우스에서 촬영하고, 종양을 제거하고 반으로 절단하였다. 조직병리학을 위해 연구의 모든 동물로부터 1㎜의 인접 조직과 함께 종양을 수집하였다.
종양 세포 준비: ATCC로부터 받은 CT26.CL25 세포를 함유하는 극저온 바이알을 DMEM(Gibco, #11995-065); 10% FBS(VWR, #97068-085); 및 1X Pen/Strep(Gibco, #15140-122)을 포함하는 프로토콜을 사용하여 배양하였다.
절차: 주사 당일에, 세포를 무혈청 배지로 세척하고, 계수하고, 100㎕당 1백만(1M) 세포 농도로 차가운 무혈청 배지에 재현탁하였다. 100㎕의 세포 현탁액을 1㎖ 주사기로 빼내어 주사를 위해 세포를 준비하였다. 세포 현탁액과 채워진 주사기를 얼음 위에 유지시켰다.
표준 승인 마취를 사용하여 주사를 위해 마우스를 준비하였다.
털 제거: Veet 속효성 제모 젤 크림을 사용하여 마우스 털을 제거하였다. 마우스의 오른쪽 뒷 옆구리에 제모 크림을 얇게 발랐다. 30 내지 60초 후, 크림과 털을 닦아내고 필요에 따라 물 또는 알코올로 한번 더 닦아낸다.
한 번에 한 마리의 마우스를 고정시키고 주사 부위를 알코올 면봉으로 소독하였다. 100㎕의 세포 현탁액을 마우스의 오른쪽 뒤쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 이식 동안, 접종된 모든 마우스에 대해 새로운 주사기와 바늘을 사용하였다. 세포를, 플런저에 가장 가까운 50㎕가 공기이고 100㎕가 세포 현탁액인 150㎕의 용적으로 1㎖ 주사기(바늘이 부착되지 않음)에 넣었다. 세포가 당겨지면 바늘을 (바늘 프라이밍 없이) 부착하였다. 임플란트의 경우, 피하 주사를 보장하기 위해 겸자를 사용하여 피부를 들어올리거나 텐트쳤다. 세포를 주사하고 각 마우스에 태그를 부착하였다.
종양 측정: 촉지 가능한 종양, 또는 외모 또는 행동의 임의의 변화에 대해, 그리고 이환 또는 사망의 임의의 징후를 나타내는 마우스에 대해 마우스를 격일로 모니터링하였다. 일단 종양이 촉지되면, 매일 캘리퍼스를 사용하여 종양을 측정하였다. 종양 용적은 하기 방정식을 이용해서 계산하였다: (가장 긴 직경 * 가장 짧은 직경 2)/2.
종양이 연구를 시작하기에 적절한 크기(대략 250 내지 500 mm3)가 되면, 종양 및 체중을 치료 후 7 내지 10일 동안 매일 측정하였다.
무작위화: 평균 종양 부피가 대략 250 내지 500㎣에 도달했을 때, 마우스를 군당 최대 10마리의 동물로 치료군에 무작위로 배정하였다. 모든 치료군에는 하기 표에 제시된 프로토콜에 따라 무작위화 24시간 이내에 투여되었다.
Figure pct00332
종양 크기 측정은 제0일부터 제7일까지 이루어졌다. 마우스는 제0일부터 시작해서 격일로 촬영하였다. 체중은 무작위화 및 치료 후 매일 측정되었다. 10% 초과의 체중 감량이 관찰되면, DietGel을 임의로 제공하였다. 20% 초과의 체중 감량이가 관찰된 경우, 최대 72시간 동안 회복 징후에 대해 동물을 매일 모니터링하였다. 회복의 징후가 없는 경우, IACUC 프로토콜 규정에 따라 동물을 인도적인 이유로 희생시켰다.
도 3A 내지 B는 마우스가 본 명세서에 기재된 소정의 화합물로 치료된 경우의 종양 수축 및 괴사를 나타낸다. 도 3A는, 주사 후 3일에, 모든 종양이 축소되고 있는 것을 나타낸다. 도 3B는 주사 후 6일에 종양 수축이 유지되고 있는 것을 나타낸다.
생물학적 실시예 6. PLXDC1에의 우선적 결합
본 실시예는 본 개시내용의 화합물이 PLXDC의 세포외 도메인에 결합되는 것을 나타낸다.
화합물 346(표 3)과 PLXDC1의 세포외 도메인(PLXDC1-ECD) 간의 높은 친화도 상호작용. 화합물 346은 용량-의존적 방식에서 PLXDC1-ECD의 내인성 트립토판 형광을 억제하였다(도 4A 내지 B). 도 4A는 상이한 농도의 화합물을 첨가한 후 형광계에서 측정된 바와 같은 PLXDC1-ECD의 트립토판 형광의 원시 데이터를 제시하고, 도 4B는 트립토판 형광의 억제의 용량-의존적 곡선을 나타낸다. 첨가된 화합물이 없는 트립토판 형광은 1로 정의된다. 추정된 Kd값은 50nM이다.
생물학적 실시예 7. PLXDC-활성화 화합물에 의한 종양 내피세포의 사멸
이 실시예는 화합물이 종양 내피세포를 사멸시키는 기전을 조사하고, 이의 사멸 활성을 입증한다.
PLXDC1-활성화 화합물에 의한 PLXDC1-발현 내피세포 사멸의 RNAseq 분석을 통해, 이 실시예는 Gfi1b라 불리는 전사 인자가 PLXDC1-매개 세포 사멸 동안 특이적으로 유도되는 것으로 확인되었다. 이 실시예는, 루시페라제 리포터 유전자에 프로모터를 연결함으로써, PLXDC1 수용체 활성화 검정을 개발하였다. PLXDC1-활성화 화합물 346 및 342(표 3, 각각 A-화합물-1 및 A-화합물-2로 표기됨)는 PLXDC1이 없는 세포에서가 아니라 PLXDC1-발현 세포에서 프로모터 활성을 고도로 활성화시켰다(도 5A). 마찬가지로, 이들 화합물은 PLXDC2가 없는 세포에서가 아니라 PLXDC2-발현 세포에서 프로모터 활성을 고도로 활성화시켰다(도 5B).
따라서, 도 5는 화합물이 PLXDC1 및 PLXDC2 둘 다를 활성화시키고, 이들이 PLXDC2보다 PLXDC1을 우선적으로 활성화시키는 것을 도시한다. 화합물 중 하나인 A-Com-2는 두 수용체 간을 강력하게 구별짓는다. 대조군으로서, 세포자멸사에 의해 분열 세포를 사멸시키는 화학요법제인 플루오로우라실은 이 프로모터를 활성화시키지 못한다. 이 데이터는 PLXDC1 활성화에 의해 매개된 세포사멸이 화학요법제-촉발된 세포자멸사와는 상이한 것을 입증한다.
화합물에 의한 인간 PLXDC1-발현 내피세포의 사멸은 도 6에서 시각화되어 있다. 상부의 3개의 사진은 대조군 세포를 나타내고, 하부의 3개의 사진은 화합물-치료된 세포를 나타내는데, 이들은 밝은 현미경 사진(도 6A, 좌측), 살아있는 세포(중앙) 및 죽은 세포(우측) 염색을 나타낸다. 살아있는 세포는 플루오레세인 다이아세테이트(녹색 신호)를 사용하여 염색되었고 죽은 세포는 프로피듐 아이오다이드(적색 신호)를 사용하여 염색되었다. 화합물 및 두 항체에 의한 인간 PLXDC1-발현 내피세포의 사멸의 정량화는 도 6B에 도시되어 있다. 화합물 및 항체의 인큐베이션 시간은 24시간이었다.
생물학적 실시예 8. 허혈-유발 망막병증/종양에서 병원성 혈관의 특이적 사멸
본 실시예는, 상이한 질환에서, 병원성 혈관 및 정상의 건강한 혈관 상에서의 PLXDC 단백질의 발현을 조사하고, 본 개시내용의 화합물이 병원성 혈관을 특이적으로 사멸시키는 것을 확인한다.
허혈-유발 망막병증의 병원성 혈관에서의 PLXDC1의 발현은 도 1에서 조사되고 도시되었으며, 이 도면은 PLXDC1이 건강한 혈관에서 발현되지 않았음을 나타낸다. 이어서 이것은 화합물(예컨대, 화합물 346)이 허혈-유발 망막병증에서 건강한 혈관에 영향을 미치는 일 없이 생체내에서 병원성 혈관을 특이적으로 억제한 것을 입증하였다(도 7). 도 7A는 허혈-유발 망막병증에 대한 실험 설계의 개략도를 포함한다. 높은 산소 환경은 혈관 손실(혈관폐색)을 유발하였다. 실내 공기에서, 혈관의 손실은 비정상 혈관형성을 촉발시켜 망막의 상부에 병원성 혈관을 발생시켰다(도 7서 황색으로 표기됨). 치료는 피하 주사에 의해 실내 공기로 복귀하는 동안 적용되었다. 도 7A에서 하부 그래프는 대조군(n=10)과 치료된 망막(n=10) 간의 건강한 혈관, 혈관폐색 및 병원성 혈관의 정량화를 나타낸다.
PLXDC1-활성화 화합물(화합물 346/A-화합물-1)에 의한 치료는 병원성 혈관(별표 2개)을 고도로 억제하면서 건강한 혈관(별표 1개)의 양을 개선하였다. 도 7B는 평탄하게 장착된 대조군 망막(상부의 2개의 이미지) 및 화합물 치료된 마우스로부터의 망막(하부의 2개의 이미지)의 대표적인 이미지를 포함한다. 혈관폐색 영역을 가진 B에서의 동일한 망막은 흰색으로 표기되었다(도 7C). 이들 이미지는 화합물-치료된 망막이 대조군 망막처럼 혈관폐색을 겪었음을 예시한다. 병원성 혈관을 가진 B에서의 동일한 망막은 황색으로 표기되었다(도 7D). 이들 이미지는 화합물-치료된 망막이 대조군 망막에 비해서 병원성 혈관이 고도로 감소된 것을 예시한다.
사멸 활성은 생체내에서 종양 샘플로 더욱 입증되었다. 치료는 제0일에 종양 동물 모델에서 화합물 346의 볼루스 IV 주사에 의해 행해졌다. 도 8A는 대조군에서 마우스의 종양 성장 곡선의 원시 데이터 차트이다. 도 8B는 치료군에서 마우스의 종양 성장 곡선의 원시 데이터를 제시한다. 도 8C는 대조군과 치료군의 조합된 성장 데이터를 비교한다. 대조군에서와 달리, 화합물 346은 종양을 상당히 수축시켰다.
PLXDC1-활성화 화합물에 의한 치료로 인한 살아있는 동물의 종양 형태학적 변화가 조사되었다. 도 9에 기재된 실험에서 전체 동물의 사진은 제1일 및 제3일에 종양 형태학적 및 색 변화를 나타낸다(도 9). 치료군의 종양은 종양 혈관의 파괴 및 종양에서의 혈액 축적으로 인해 제1일에 색상이 더 어두워진다. 치료군의 종양은, 제3일에 색이 더 노랗게 변하기 시작하는데, 이는 종양 혈관의 부족으로 인한 종양 괴사의 개시와 일치한다.
도 10은 제 7일에 종양 형태학적 및 색 변화를 나타내는 전체 동물의 사진을 제시한다. 대조군의 종양은 커다란 크기로 성장한 반면, 치료군의 종양은 크기가 크게 줄어들었고 노란색으로 변하였다.
도 11은 화합물에 의한 치료로 인한 절개된 종양의 형태학적 변화를 나타낸다. 절개된 종양의 사진은 제7일에 종양 형태학적 및 색 변화를 나타낸다. 대조군의 종양은 색상이 붉은 색인 반면, 치료군의 종양은 크기가 크게 수축되어 색상이 노란색으로 변하였는데, 이는 종양 혈관 및 종양 괴사의 부족과 일치한다. 따라서, 이들 데이터는, PLXDC1-활성화 화합물이 생체내에서 종양 혈관을 사멸시켜 강력한 종양 괴사 및 수축을 초래할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 예시적으로 기재된 개시내용은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는" 등은, 제한 없이, 광범위하게 읽혀야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 용어로서 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용하여 표시 및 설명된 특징 또는 그 일부의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구범위의 범주 내에서 다양한 변형이 가능함이 인식된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은, 마치 각각이 개별적으로 참조에 의해 원용된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참조에 의해 명시적으로 원용된다. 상충하는 경우, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선한다.
본 개시내용이 상기 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 상기 설명 및 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하지 않고 설명하기 위한 것임을 이해해야 한다. 본 개시내용의 범위 내의 다른 양상, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

Claims (72)

  1. 병원성 혈관-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 병원성 혈관-관련 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 대상체에게 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체(isotopically enriched analog), 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00333

    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, -OH, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, -CN, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되고;
    R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노 및 아미도로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 설폰아미도, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
    R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
    각각의 R9는 독립적으로 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CN 및 아미노로부터 선택됨.
  2. 혈관형성의 저해를 필요로 하는 대상체에서 혈관형성을 저해하는 방법으로서,
    상기 대상체에게 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00334

    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, -OH, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, -CN, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되고;
    R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노 및 아미도로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 설폰아미도, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
    R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
    각각의 R9는 독립적으로 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CN 및 아미노로부터 선택됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
    R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
    R6은 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -NO2 -CN, 아미노 및 아미도로부터 선택되고; 그리고
    각각의 R9는 독립적으로 할로, 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 알킬, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
    R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 알콕시로부터 선택되고;
    R6은 할로, 알킬, 알콕시, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -NO2 및 아미도로부터 선택되고; 그리고
    각각의 R9는 독립적으로 할로 또는 알콕시인, 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈관형성은 병원성 혈관형성인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료는 병원성 혈관의 괴사를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 암, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성으로부터 선택된 질환 또는 장애를 가지는 것인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 대상체는 암을 가지는 것인, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 결장암, 유방암, 전립선암, 폐 암, 간암, 췌장암, 난소암, 방광암, 신장암, 식도암, 자궁경부암, 자궁내막암, 흑색종, 뇌암, 신경교종, 신경모세포종, 골육종, 연골육종, 위 암종, 신경교종, 중피종, 카포시 육종, 지방육종, 활막육종 또는 빌름스 종양인, 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 대상체는 망막 폐색 혈관 질환 또는 미숙아 망막병증을 가지는 것인, 방법.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 대상체는 당뇨병성 망막병증을 가지는 것인, 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 대상체는 연령-관련 황반 변성을 가지는 것인, 방법.
  13. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체:
    Figure pct00335

    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1은 아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, -OH, 알콕시, -CN, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되고;
    R5, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노 및 아미도로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 설폰아미도, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되거나, 또는
    R6과 R7은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
    각각의 R9는 독립적으로 할로, 알킬, -OH, 알콕시, -CN 및 아미노로부터 선택되고;
    상기 화합물은 하기 중 적어도 하나를 가짐:
    1) R2가 C2-30알킬, -OH, C1-40알콕시, C1-40알켄옥시, C1-40알킨옥시, -NO2, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐 및 아미노로부터 선택되되,
    a) R2가 에틸인 경우, R6이 메틸 또는 메톡시가 아니고, 및/또는
    b) R2가 메톡시인 경우, R6은 할로, C1-2 알킬 또는 C1-2 알콕시가 아님;
    2) R1이 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 브리지된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 융합된 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헵틸임;
    3) R1은 1개의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, -CN, -NO2, 알킬, 카복시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로 치환된 헤테로사이클릴이되,
    치환체가 일킬인 경우, 상기 알킬은 할로, 아미노, 알콕시, -CN, -NO2, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 1개의 치환체로 더 치환되거나; 또는 상기 알킬이 적어도 1개의 -OR31로 치환되고, R31이 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택됨;
    4) R1이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 및 아미노로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 아미노이되,
    상기 알킬이 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, -CN, -NO2, 아미도, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환됨; 또는
    5) R6가 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 폴리(에틸렌 글리콜)-옥시, 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-옥시, -CN, -NO2, 옥소, 아미도, 카복시, 에스터, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 설핀아미도, 설폰아미도, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 알킬임.
  14. 제13항에 있어서,
    n은 0, 1 또는 2인, 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, R2가 C1-6 알킬인 경우, R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시가 아닌, 화합물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 내지 9-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  17. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 옥소, -OH, -OR28, -N(R28)2, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴이되,
    상기 알킬은 -N(R31)2, -S(O)0-2NR31R31, -C(O)N(R31)2, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나; 또는
    상기 알킬은 적어도 1개의 -OR31a로 치환되되, R31a는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택되고; 그리고
    각각의 R28 및 R31은 독립적으로 H 또는 알킬인, 화합물.
  19. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 제2 헤테로사이클릴로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 그리고
    상기 제2 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 -OH, -C(O)O알킬, -C(O)NH알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고; 그리고
    상기 알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 비치환되거나 또는 -OH, 알킬 및아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00336
    또는
    Figure pct00337
    이되, 각각의 s 및 t는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고;
    R20은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
    R20a는 H, NH2 또는 OH인, 화합물.
  21. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 당 모이어티로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  22. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -NR3R4이고, R3은 H이거나, 또는 비치환되거나 또는 -OH, -N(R28)2 및 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 알킬이고, R4 및 R28은 각각 독립적으로 H 또는 알킬인, 화합물.
  23. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00338

    Figure pct00339

    Figure pct00340

    Figure pct00341

    Figure pct00342
    및
    Figure pct00343
    .
  24. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00344

    Figure pct00345

    Figure pct00346
    및
    Figure pct00347
    .
  25. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00348
    및
    Figure pct00349
    .
  26. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00350

    Figure pct00351

    Figure pct00352
    및
    Figure pct00353
    .
  27. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00354
    및
    Figure pct00355
    .
  28. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-6 알킬, -NO2, -OR18 및 CN으로부터 선택되고, 그리고 R18은 C1-16 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 아미노알킬로부터 선택되는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    R2는 -CH3, -CH2CH3, -CN, -NO2, -OCF3 및 -OR18로부터 선택되고, 그리고 R18은 C1-16 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 아미노알킬로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제28항에 있어서,
    R2는 -O(CH2)mCH3이되, m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14, 15 및 16으로부터 선택된 정수인, 화합물.
  31. 제13항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 아미노인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 아미노 치환체는 사이클로헥실, 피페라진일, 피페리딘일 및 몰폴린일로부터 선택되는, 화합물.
  33. 제31항에 있어서,
    상기 아미노 치환체는 -C(O)OH, -OH, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환된 알킬이고, 페닐 및 피리딜은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로, 알킬 또는 -OH로 치환되는, 화합물.
  34. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 할로, 알킬, -OR17, -S(O)0-2R16, -C(O)OR15, -NO2 및 -C(O)NR15R15로부터 선택되고;
    R15는 H, 메틸, 에틸, iPr, -CH2CH2NEt2 및 -CH2CH2OH로부터 선택되고;
    R16은 메틸이고; 그리고
    R17은 메틸, 트라이플루오로메틸 및 부틸로부터 선택되는, 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    R6은 할로, -O-알킬 또는 알킬인, 화합물.
  36. 제34항에 있어서,
    R6은 -CH2CN, -OCF3 또는 NO2인, 화합물.
  37. 제34항에 있어서,
    R6은 -SCH3, -SOCH3 또는 -SO2CH3인, 화합물.
  38. 제34항에 있어서,
    R6은 -C(O)OCH3 또는 -C(O)OCH2CH3인, 화합물.
  39. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 -C(O)NR15R15이되, 하나의 R15는 당 모이어티이고, 다른 하나의 R15는 H인, 화합물.
  40. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 -C(O)NR15R15이고, 각각의 R15는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로사이클릴 및
    Figure pct00356
    로부터 선택되는, 화합물.
  41. 제13항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은
    Figure pct00357

    Figure pct00358
    및
    Figure pct00359
    로부터 선택되는, 화합물.
  42. 제13항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R7 및 R8은 각각 H인, 화합물.
  43. 제13항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고 그리고 각각의 R9는 독립적으로 할로인, 화합물.
  44. 제13항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00360
    .
  45. 제13항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (III)의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00361
    .
  46. 제13항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체인, 화합물:
    Figure pct00362
    .
  47. 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct00363

    식 중,
    s, t, u 및 v의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, u와 v의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고;
    w는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z1은 C 또는 N이고,
    Z1이 C인 경우, R20a는 H, 할로, 옥소, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OR28, -NHR28, -N(R28)2, -C(O)R28, -C(O)OR28, -C(O)OH, -OC(O)R28, -S(O)0-2R28, -NHS(O)0-2R28, -S(O)0-2NHR28, -NHS(O)0-2NHR28, -C(O)NH2, -C(O)NHR28, -C(O)N(R28)2, -NHC(O)R28, -OC(O)NHR28, -NHC(O)OR28, -OC(O)N(R28)2, -NR32C(O)NH2, -NR32C(O)NHR28, -NR32C(O)N(R28)2, 폴리(에틸렌 글리콜), 메톡시폴리(에틸렌 글리콜), OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 알킬, 및 OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환된 C1-30 헤테로알킬로부터 선택되되,
    R32는 H 또는 C1-4 알킬이고, R28은 C1-4 알킬이고;
    Z1이 N인 경우, R20a는 존재하지 않고;
    Z2는 C 또는 N이고;
    Z3는 CH2, CHR25, CR25R25, 또는 NR25, O, 또는 S(O)0-2이고,
    R25는 H 및 알킬로부터 선택되고; 그리고
    n, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9의 각각은 제1항에 정의된 바와 같음.
  48. 하기 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure pct00364

    식 중,
    R1은 선택적으로 치환된
    Figure pct00365
    이고;
    s, t, u, v, p 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 s와 t의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, u와 v의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고, 그리고 p와 q의 합계는 1, 2, 3 또는 4이고;
    y는 0 또는 1이고;
    z는 0 또는 1이되;
    단 y 및 z는 둘 다 0이 아니고;
    Z1은 C 또는 N이고;
    Z1이 C인 경우, R20a는 H, 할로, 하이드록시, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    Z1이 N인 경우, R20a는 존재하지 않고;
    Z2는 CH 또는 N이고;
    Z3은 C 또는 N이고;
    Z3이 C인 경우, R20b는 H, 할로, 하이드록시, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    Z3이 N인 경우, R20b는 존재하지 않고;
    Z4는 CH 또는 N이고;
    Z5는 CH2, CHR25, CR25R25, C(=O), NR25, O 또는 S(O)0-2이고;
    각각의 R25는 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R211은 C2-40 알킬, C2-40 알켄일 또는 C2-40 알킨일이고;
    R6은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 설폭시도, 설포닐, 카복시, 에스터, -CN, -NO2, 아미노, 아미도, 설핀아미도, 또는 설폰아미도이고; 그리고
    R91 및 R92는 독립적으로 H 및 할로로부터 선택됨.
  49. 제48항에 있어서,
    R211은 C5-30 알킬인, 화합물.
  50. 제48항에 있어서,
    R211은 C10-25 알킬인, 화합물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    R91 및 R92는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는, 화합물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 설폭시도 또는 설포닐인, 화합물.
  53. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 설폭시도인, 화합물.
  54. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 메틸설폭시도인, 화합물.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 중의 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 그리고 선택적으로 할로, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬 또는 옥소로 추가로 치환되는, 화합물.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00366

    Figure pct00367
    및
    Figure pct00368
    로부터 선택되는, 화합물.
  57. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00369
    및
    Figure pct00370
    로부터 선택되는, 화합물.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376
    및
    Figure pct00377

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체로부터 선택되는, 화합물.
  59. 표 1로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체.
  60. 제13항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  61. 제60항에 있어서,
    비경구 투여용인, 약제학적 조성물.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  63. 색소상피유래인자(Pigment-Epithelium-Derived Factor: PEDF) 수용체의 작용화를 필요로 하는 환자에서 색소상피유래인자 수용체를 작용화하는 방법으로서,
    상기 환자에게 유효량의 제13항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  64. 혈관형성의 저해를 필요로 하는 환자에서 혈관형성을 저해하는 방법으로서,
    상기 환자에게 유효량의 제13항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서,
    상기 혈관형성은 병원성 혈관형성인, 방법.
  66. 병원성 혈관-관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 병원성 혈관-관련 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 유효량의 제13항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 환자는 암, 망막 폐색 혈관 질환, 미숙아 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성으로부터 선택된 질환 또는 장애를 가지는 것인, 방법.
  68. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 유효량의 제13항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서,
    상기 암은 결장암, 유방암, 전립선암, 폐 암, 간암, 췌장암, 난소암, 방광암, 신장암, 식도암, 자궁경부암, 자궁내막암, 흑색종, 뇌암, 신경교종, 신경모세포종, 골육종, 연골육종, 위 암종, 신경교종, 중피종, 카포시 육종, 지방육종, 활막육종 또는 빌름스 종양인, 방법.
  70. 망막 폐색 혈관 질환 또는 미숙아 망막병증의 치료를 필요로 하는 환자에서 망막 폐색 혈관 질환 또는 미숙아 망막병증을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 유효량의 제13항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  71. 당뇨병성 망막병증의 치료를 필요하는 환자에서 당뇨병성 망막병증을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 유효량의 제13항 내지 제591항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 연령-관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 연령-관련 황반 변성을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 유효량의 제13항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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