ES2270167T3 - Proceso de ciclizacion para derivados de benzotiazol sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de derivados de benzotiazol sustituidos con amino de fórmula I caracterizado porque R1, R2 y R3 independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno, o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR5R6, en donde R5 y R6 cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -(CH2)nO-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros; R1 y R2 o R2 y R3 pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono correspondientes un anillo que contiene -O- CH2-O- o -CH=CH-CH=CH-; R es hidrógeno o -C(O)R''; R'' es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, cuyos anillos se pueden sustituir por losgrupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(O)H, -C(O)-OH o por pirrolidin-1-il- metilo; n es 1 a 4; el término "inferior" denota un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "heteroarilo de cinco o seis miembros" denota el siguiente grupo: pirrol-1-ilo, tetrazolilo, imidazol-1- o 2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-1, 2, 3 o 4-ilo, pirazinilo, piri-midinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tienilo o furilo. El término "heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros" denota los siguientes grupos: pirrolidinilo, hidro-piranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperi- dinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tio- morfolin-1, 1-dioxo o tiomorfolinnil-1-oxo. y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la ciclización se realiza por el tratamiento de un compuesto de fórmula con sulfóxido/HBr/solvente para producir los productos deseados de fórmula I para R es hidrógeno (fórmula IA) y para R es -C(O)R'' (fórmula IB).
Description
Proceso de ciclización para derivados de
benzotiazol sustituidos.
La presente invención se refiere a un proceso de
ciclización para la preparación de benzotiazoles de fórmula
en
donde
R^{1}, R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior o
halógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros;
R^{1} y R^{2} o R^{2} y
R^{3} pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono
correspondientes un anillo que contiene
-O-CH_{2}-O- o
-CH=CH-CH=CH-;
- R
- es hidrógeno o -C(O)R';
- R'
- es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, cuyos anillos se pueden sustituir por los grupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(O)H, -C(O)OH o por pirrolidin-1-il-metilo;
- n
- es 1 a 4;
y a sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos
conocidos, descritos en WO 01/07786.
El objeto de la presente invención es un proceso
de ciclización para la preparación de derivados de benzotiazol de
fórmula I para R = hidrógeno (fórmula IA) y para R =
-C(O)R' (fórmula IB), con buenos rendimientos y con
mínimos productos laterales.
Los compuestos de fórmula IA se pueden usar como
intermediarios para la preparación de compuestos de fórmula IB, los
compuestos son farmacéuticamente activos como ligandos de receptor
de adenosina.
Son importantes en la regulación de muchos
aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes
actividades del sistema nervioso central. Los compuestos de fórmula
IB se pueden usar en el control y prevención de enfermedades
basadas en la modulación del sistema de adenosina, tal como
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión,
asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, ataque y abuso de
sustancia. Además, los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles como agentes sedantes, relajantes de músculo,
antisicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y
cardio-protectores. Las indicaciones más preferidas
de conformidad con la presente invención son aquellas, las cuales
se basan en la actividad antagonística de receptor A_{2A} y las
cuales incluyen trastornos del sistema nervioso central, por
ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos
depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson. Los
compuestos adicionalmente son útiles en el tratamiento de diabetes
mellitus, obesidad y THDA (trastorno de
hiper-actividad por déficit de atención).
\newpage
Como se usa en la presente, el término
"alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares. Los
grupos alquilo inferior preferidos son grupos con
1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son como se definieron
anteriormente, y el cual se une vía un átomo de oxígeno.
El término "heteroarilo de cinco o seis
miembros" denota el siguiente grupo:
pirrol-1-ilo, tetrazolilo,
imidazol-1 o 2-ilo,
pirazol-1-ilo,
piridin-1,2,3 ó 4-ilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo,
isoxa-zolilo, tienilo o furilo;
El término "heterociclilo no aromático de
cinco o seis miembros" denota los siguientes grupos:
pirrolidinilo, hidro-piranilo, imidazolidinilo,
pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo,
tiomorfolin-1,1-dioxo o
tiomorfolin-1-oxo.
El término "arilo" denota fenilo, bencilo o
naftilo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
En general, la preparación de compuestos de
fórmula I, en donde R es hidrógeno, es bien conocida. Por ejemplo,
en WO 01/97786 se describe el siguiente proceso.
Esquema de reacción
1
en donde los números
1-4 tienen el siguiente
significado:
- 1
- HR^{4}, Pd(OAc)_{2}, BDCP, K_{3}PO_{4}, DME (etilenglicol) dimetil éter), 80°C/24h/90%;
- 2
- H_{2}, Pd-C, EtOH/CH_{2}Cl_{2}, TA/12h/95%;
- 3
- PhCONCS, acetona, TA/30 min/95% y NaOMe, MeOH, TA/2h/90%;
- 4
- SOCl_{2}, 55°C/10 min/75%;
BDCP es
La definición de los sustituyentes se describió
anteriormente.
Se ha mostrado que la mayoría de los materiales
de partida y el ligando son muy costosos y solamente están
disponibles en pequeñas cantidades, y la etapa de ciclización no
podrá ser en escala progresiva sin recurrir a cromatografía.
Otra vía a amino-benzotiazoles
se describe en la EP 282971 como sigue:
Esquema de reacción
2
Se ha mostrado que esta etapa de reacción
frecuentemente conduce a amono-benzotiazoles con
bajos rendimientos debido a las reacciones competentes.
La EP 529600 describe un proceso para la
preparación de amino-benzotiazoles que comprende la
siguiente etapa:
Esquema de reacción
3
Se ha mostrado que las variantes de reacción,
conducidas de acuerdo con la literatura precedente, tales como
Br_{2}/CHCl_{3} o AcOH, I_{2}/MeOH o SOCl_{2}/CHCl_{3}
frecuentemente no son adecuadas para la preparación de
amino-benzotiazoles, especialmente en grandes
cantidades.
Debido a la densidad de electrones relativa alta
dentro del anillo de fenilo sustituido con amino en algunos casos
específicos requeridos para los presentes propósitos, las reacciones
competentes en este anillo antes o después de la ciclización
siempre ocurren a unos ciertos grados. Otros procedimientos tales
como el uso de NH_{4}Br ac y H_{2}SO_{4} (EP 529600) o
tratamiento de la anilina directamente con NaSCN/Br_{2}/AcOH
(Synthesis, 970, 31, 2000) fallan para ofrecer alguna mejora.
Una vía más sutil de activación del átomo de
azufre de tiona se encuentra en la oxidación por transferencia
catalizada de ácido de tioureas con DMSO (J. Heterocyclic Chem., 63,
37, 2000). Pero en la ausencia de agentes de captura adecuados una
reacción de dimerización toma lugar para dar iminotiadiazoles no
deseados.
Todos los métodos, descritos en la literatura,
no producen los productos finales deseados de fórmula IA y IB con
buenos rendimientos sin productos secundarios incalculables.
Para superar este problema, se ha encontrado que
el tratamiento de compuestos de fórmulas
con sulfóxido/HBr/solvente produce
los productos deseados de
fórmulas
con un buen rendimiento de hasta
90% y con mínimas o ninguna de las reacciones
laterales.
Como un sulfóxido, por ejemplo, es adecuado
DMSO, puesto que es comercialmente disponible, barato y no
tóxico.
Se puede usar HBr en cualquier forma, incluyendo
gaseosa, o por ejemplo en la forma de una sal de bromuro preparada
in situ y un ácido fuerte. HBr-AcOH es
adecuado, puesto que representa una forma conveniente de HBr
concentrado "líquido".
Como un solvente se puede usar, por ejemplo,
CH_{2}Cl_{2}, CH_{3}CN, THF, AcOH o EtOAc. Los solventes
preferidos son AcOH o EtOAc.
Con más detalle, las reacciones se pueden
describir como sigue:
Esquema de reacción
4
Una tiourea de fórmula II o III se suspendió con
agitación vigorosa en acetato de etilo (EtOAc) a 80°C. Se adicionó
por goteo bromuro de hidrógeno (HBr = 33%) en ácido acético dentro
de 0,2 h, seguido por la adición de dimetilsulfóxido en una
porción. La suspensión se sometió a reflujo por 4 h. Luego la mezcla
de reacción se enfrió a TA y después de 0,2 h se filtró. El
producto se lavó en porciones con acetato de etilo. El
aminobenzotiazol IA o la benzamida correspondiente de fórmula IB
luego se purificó liberándolo de la sal de HBr cruda. Este se
disolvió en etanol, se diluyó con agua y se calentó a 55°C. La
solución obtenida se basificó con amoníaco acuoso a pH
9-10, formando una suspensión la cual se agitó y se
dejó enfriar a TA durante la noche (16 h). Los productos se
filtraron y se lavaron en porciones con etanol acuoso y luego se
secaron por 14 h a 45°C. Rendimiento \sim90%.
Además, se ha mostrado que el tratamiento de una
tiourea de fórmulas II o III con DMSO/HBr/AcOH suministra el
producto deseado de fórmula IA o IB (rendimiento:
\sim60-80%), pero siempre se realiza por
cantidades no predecibles de iminotiazoles (\sim5 - 25%). La
formación del producto lateral se atribuye a la solubilidad parcial
de las tioureas protonadas de fórmula II o III en AcOH caliente.
También es efectivo el HBr acuoso, pero induce alguna
transformación de urea a tiourea. Dos equivalentes de HBr son
necesarios para completar la conversión en los casos donde una
unidad básica se une al anillo arilo. La reacción procede mejor a
>70°C, pero es rápida y claramente exotérmica a esta
temperatura. El material de partida rápidamente se disuelve en la
adición de DMSO y el producto casi se precipita completamente
inmediatamente después.
Se ha encontrado que después del enfriamiento y
filtración, los benzotiazoles de fórmulas IA o IB se pueden aislar
con buena pureza. Conduciendo la reacción completamente en EtOAc, el
problema de dimerización competitiva finalmente se supera puesto
que las sales de HBr tanto del reactivo como producto son apenas
solubles en este solvente previniendo así todas las reacciones
laterales adicionales.
Los compuestos de fórmula IA luego se pueden
usar para la preparación y productos finales de fórmula IB como se
describe en el siguiente esquema de reacción:
Esquema de reacción
5
Esta reacción se describe con más detalle en WO
01/97786.
Los compuestos de partida de fórmula II y III se
pueden preparar como se describe en el siguiente esquema reacción
anterior:
Esquema de reacción
6
Los compuestos de fórmula III se pueden preparar
como sigue:
Un compuesto de fórmula IV se disolvió en ácido
sulfúrico, manteniendo una temperatura entre 0-10°C.
La solución obtenida se enfrió a alrededor de -5°C. En un matraz
separado, se adicionó ácido nítrico a ácido sulfúrico y se
preenfrió a alrededor de 10°C. Esta mezcla luego se adicionó a la
solución anterior dentro de 1 h asegurando que la temperatura
permanezca a <0°C. La mezcla de reacción se apagó en hielo y a la
solución acuosa se adicionó amoníaco acuoso. La suspensión se
diluyó con agua y se agitó a TA durante 0,2 h antes de ser filtrada.
El producto obtenido de fórmula V se lavó con agua y se secó. Este
compuesto luego se suspendió en metanol y se adicionó diclorometano
para generar una solución. Se adicionó Pd-C y la
reducción se comenzó a TA bajo hidrógeno con agitación. La reacción
se completó después de 1,5. La mezcla se filtró, el residuo se
enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró bajo presión reducida.
Se adicionó agua y la suspensión resultante se calentó de nuevo a
60°C para separar el MeOH residual. El producto obtenido de fórmula
VI se filtró, se lavó con MeOH acuoso y se secó.
Se disolvió tioacianato de amonio en acetona a
TA y se adicionó cloruro de benzoilo para crear PhCONCS in
situ. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego se
trató con una solución caliente de un compuesto de fórmula VI en
acetona durante 0,25 h. Después de 2,5 h, el solvente se separó por
destilación a presión ambiental con la adición continuada de agua.
Después del enfriamiento de la suspensión a TA, el producto de
fórmula III se filtró, se lavó con agua y se secó.
La benzoiltiourea de fórmula III se suspendió en
metanol a TA y se adicionó metóxido de sodio durante 0,75 h. La
suspensión se agitó por 2,75 h. La mezcla de reacción se enfrió a
\sim0°C y se agitó por 1 h antes de ser filtrada. El producto
obtenido de fórmula II se lavó con metanol y se secó. La conversión
adicional de los compuestos de fórmula II a IB y II a IA se
describió anteriormente.
Los siguientes ejemplos se describen para
ilustrar la presente invención sin limitarla:
Se disolvieron 60,0 g de arilmorfolina (0,31
mol) en 273 ml de ácido sulfúrico al 95% (4,84 mol, 15,6 eq.),
mientras se mantuvo a temperatura entre 0-10°C. La
agitación a 10°C se continuó por 0,5 h para producir una solución
marrón la cual se enfrió a casi -5°C. En un matraz separado, se
adicionaron 20,9 ml de ácido nítrico al 65% (0,34 mol, 0,98 eq.) a
30 ml de ácido sulfúrico al 95% (0,53 mol, 1,7 eq.) preenfriado a
casi 10°C. Esta mezcla nitrante luego se adicionó a la solución
anterior dentro de 1 h asegurando que la temperatura permanezca a
<0°C. La mezcla de reacción parda oscura luego se preparó de una
manera convencional (70 g, \sim95%).
El producto crudo fue suficientemente puro para
ser usado directamente en la siguiente etapa.
Se suspendieron 40,2 g de nitroanisol (0,169
mmol) en 402 ml de metanol y se adicionaron 65 ml de diclorometano
para generar una solución. Se adicionaron 2,0 g de
Pd-C al 5% y la reducción se comenzó a TA bajo
hidrógeno. La reacción se completó después de 1,5 h. La mezcla de
reacción luego se preparó de una manera convencional. El producto
crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la
siguiente etapa. 32,8 g (93%).
Se suspendieron 13,1 g de tiocianato de amonio
(AmSCN) (142 mmol, 1,1 eq.) en 135 ml de acetona a TA. Se
adicionaron 22,7 g de cloruro de benzoilo (160 mmol, 1,02 eq.) en
una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
(\sim60°C) durante 0,5 h y luego se trató con una solución
caliente (\sim40°C) de 32,5 g de anilina (156 mmol) en 260 ml de
acetona durante 0,25 h. El calentamiento se continuó por 2,5 h. La
preparación se realizó de una manera convencional. El producto
crudo fue suficientemente puro para ser usado directamente en la
siguiente etapa. 54,8 g (94%).
Se suspendieron 212 g de benzoiltiourea (571
mmol) en 1.270 ml de metanol a TA y se adicionaron 155 ml de
metóxido de sodio metanólico al 30% (861 mmol, 1,5 eq.) durante 0,75
h. La suspensión se agitó por 2,75 h, se enfrió a \sim0°C y se
agitó durante 1 h antes de ser filtrada. El producto crudo fue
suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente
etapa. 148,7 g (97%).
Se suspendieron 50 g (187 mmol) de tiourea con
agitación vigorosa en 560 ml de acetato de etilo. La suspensión
gris clara se puso a reflujo y se adicionaron por goteo 1,8 g de
bromuro de hidrógeno (33% en ácido acético, 65,5 ml, 374 mmol, 2,0
eq.) dentro de 2 h, seguido de 0, h después, 17,5 g de
dimetilsulfóxido (224 mmol, 15,9 ml, 1,2 eq.) en una porción. La
suspensión se sometió a reflujo por 4 h durante lo cual el color
cambió de oscuro a amarillo claro. La mezcla de reacción se enfrió
a TA y después de 0,2 h se filtró. El producto se lavó en porciones
con 190 ml de acetato de etilo. El aminobenzotiazol se purificó
liberándolo de la sal de HBr crudo sin secar. Ésta se disolvió en
450 ml de etanol, se diluyó con 600 ml de agua y se calentó a 55°C.
La solución roja se basificó con 50 ml de amoníaco acuoso al 25% a
pH 9-10, formando una suspensión la cual se agitó y
se dejó enfriar a TA durante la noche (16 h). El producto se filtró
y se lavó en porciones con 140 ml de etanol acuoso al 50% y luego
se secó por 24 h a 45°C/1 mb. 45,1 g (90%).
^{1}H-RMN: (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,05 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 3,95 (s, 3H),
5,14 (bs, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,78 (d, 2H).
EM: 266 (M + H^{+}).
Se suspendieron 20,0 g de ácido de piridina (115
mmol) a TA en 100 ml de diclorometano. Se adicionaron 0,5 m de
dimetilformamida (6,5 mmol) y después de 0,2 h, se adicionaron 14,9
g de cloruro de oxalilo (10,2 ml, 115 mmol) durante 2 min. El
embudo de goteo se enjuagó con 4 ml de diclorometano. La suspensión
parda se agitó a TA durante 3 h. Luego se adicionaron 200 ml de
tetrahidrofurano originando que el cloruro ácido precipitara
parcialmente. Después de 0,2 h, se adicionaron 24,3 g de
aminobenzotiazol (IA) (92 mmol) en una porción a TA. Directamente
después, se adicionaron 56,0 ml de
N-etildiisopropilamina (42 g, 321 mmol) durante 0,1
h y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche (\sim17
h). Los contenidos se calentaron a reflujo (\sim60°C) y se
adicionaron 300 ml de agua mientras se mantuvo el volumen casi
constante en todo el proceso de destilación hasta que la
temperatura interna alcanzó 90°C. Una vez que toda el agua se
adicionó, el calentamiento se incrementó a 110°C y se recogió un
total de 280 ml de destilado. Unos 320 ml adicionales de agua se
adicionaron en una porción y la temperatura se incrementó a 120°C
por lo cual la temperatura interna y de destilado se elevaron a
\sim70°C. Alrededor de 20 ml más de solvente se removieron y
después de 0,1 h, las temperaturas interna y de destilado
alcanzaron 90°C y 75°C respectivamente. Los contenidos de reacción
se dejaron enfriar a TA (casi 1,2 h) luego la agitación se continuó
durante 1,5 h para completar la precipitación del producto. Éste se
filtró y se lavó en porciones de 30 ml con un total de 150 ml de
agua. La purificación adicional se realizó de manera
convencional.
Rendimiento: 30,4 g (86% de amina).
A una suspensión de 15,0 g (43,7 mmol) de
N-[3-(3-benzoil-tioureido)-4-metoxi-fenil]-acetamida
en 200 ml de ácido acético glacial se adicionaron 7,65 ml (43,6
mmol) de una solución 5,7 M de HBr en ácido acético y la mezcla se
calentó a 90°C por 1 h. Luego se adicionaron 2,5 ml (48,0 mmol) de
DMSO y la agitación se continuó a 90°C por 1,5 h. Después del
enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió
sobre 1.000 ml de agua destilada y la suspensión resultante se
agitó durante 15 min. La mezcla luego se filtró, y la torta de
filtración se lavó con agua, luego se secó in vacuo a 50°C
produciendo 12,8 g (86%) de
N-(7-acetilamino-4-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida
como un sólido pardo claro.
ER-EM m/e (%): 342 (M + H^{+},
100).
De una manera análoga se obtuvieron:
A partir de
[2-metoxi-5-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-fenil]-tiourea
con HBr-AcOH (4 equivalentes) y DMSO (2,4
equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 293 (M +
H^{+}, 100).
A partir de
1-benzoil-3-{5-[bis-(4-metil-bencil)-amino]-2-metoxi-fenil}-tiourea
con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1,1
equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 508 (M +
H^{+}, 100).
A partir de
1-benzoil-3-{2-metoxi-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-tiourea
con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1,1
equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 372 (M +
H^{+}, 100).
A partir de
{2-metoxi-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-tiourea
con HBr-AcOH (2 equivalentes) y DMSO (1,1
equivalentes) en AcOH. ER-EM m/e (%): 268 (M +
H^{+}, 100).
Se adicionó
(4-metilfenil)tiourea (2 mmol) a AcOH (4 ml)
y la suspensión se calentó a 80°C. A la solución formada se
adicionó HBr al 33% en AcOH (4 mmol) seguido por DMSO (2,1 mmol).
Después de la agitación a 80°C por 1 h, la mezcla de reacción se
enfrió a 50°C, se diluyó con EtOAc (10 ml) y se filtró. El producto
(como sal de HBr) se tomó en H_{2}O (5 ml) y se trató con
NaHCO_{3} ac. 1M (2 ml). La agitación se continuó por 0,2 h, el
aminobenzotiazol precipitado luego se filtró, se lavó con H_{2}O
(10 ml) y se secó (16 h a 45°C/20 mb); rendimiento 67%.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,31 (s, 3H, CH_{3}),
7,00 (d, 1H, ArH-5), 7,21 (d, 1H,
ArH-4), 7,31 (bs, 2H, NH_{2}), 7,44 (s, 1H,
ArH-7).
EM: 165 (M + H^{+}).
Se trató
[2-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)-fenil]-tio-urea
de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 64%.
^{1}H-RMN: (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,74 (m, 4H), 2,68 (m,
1H), 3,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,89
(d, 2H), 7,62 (bs, 1H).
EM: 265 (M + H^{+}).
Se trató
1-benzoil-3-o-tolil-tiourea
de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 52%.
^{1}H-RMN (400 NHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,64 (s, 3H, CH_{3}),
7,26 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,15 (dd,
1H), 12,9 (bs, 1H).
EM: 269 (M + H^{+}).
Se trató
1-benzol-3-p-tolil-tiourea
de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 37%.
^{1}H-RMN: (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,44 (s, 3H, CH_{3}),
7,29 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,13 (m,
2H), 12,7 (bs, 1H), EM: 269 (M + H^{+}).
Se trató
1-benzoil-3-(2,5-dimetil-fenil)-tiourea
de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 76%.
EM: 283 (M + H^{+}).
Se trató
1-benzoil-3-(3,5-dimetil-fenil)-tiourea
de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 83%.
EM: 283 (M + H^{+}).
Se trató
1-(2-nitro-5-metil-fenil)-3-benzoil-tiourea
de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 34%.
^{1}H-RMN: (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,67 (s, 3H, CH_{3}),
7,36 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,18 (m,
2H), 13,4 (bs, 1H).
EM: 314 (M + H^{+}), 336 (M + Na^{+}).
Se trató
1-benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea
en CH_{2}cl_{2} (5 ml) de la misma manera como en el ejemplo 7.
Una elaboración extractiva con CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} ac.
Proporcionó el producto crudo el cual se trituró en TBME (4 ml) a
50°C, se enfrió a TA y se filtró, rendimiento 68%.
^{1}H-RMN: (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 3,08 (m, 4H); 3,80 (s, 3H), 3,86 (m, 4H),
6,73 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,88 (d,
2H).
EM: 370 (M + H^{+}), 392 (M + Na^{+}).
Se trató
1-benzoil-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-tiourea
de la misma manera como en el ejemplo 7; rendimiento 90%.
EM: 315 (M + H^{+}).
Se trató
1-benzoil-3-naftalen-2-il-tiourea
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) de la misma manera como en el ejemplo 7;
rendimiento 96%.
^{1}H-RMN: (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,60 (m, 3H), 7,67 (m,
2H), 7,93 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 13,0
(bs, 1H).
EM: 305 (M + H^{+}).
Claims (8)
1. Proceso para la preparación de derivados de
benzotiazol sustituidos con amino de fórmula I
caracterizado porque
R^{1}, R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxi inferior o
halógeno;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halógeno, o es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, insustituido o sustituido por alquilo inferior o un grupo oxo, o es -NR^{5}R^{6}, en donde R^{5} y R^{6} cada uno independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior o bencilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros;
R^{1} y R^{2} o R^{2} y
R^{3} pueden formar conjuntamente con los átomos de carbono
correspondientes un anillo que contiene
-O-CH_{2}-O- o
-CH=CH-CH=CH-;
- R
- es hidrógeno o -C(O)R';
- R'
- es un grupo heterociclilo no aromático de cinco o seis miembros, grupo heteroarilo de cinco o seis miembros o es arilo, cuyos anillos se pueden sustituir por los grupos, seleccionados de alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, nitro, -C(O)H, -C(O)-OH o por pirrolidin-1-il-metilo;
- n
- es 1 a 4;
el término "inferior" denota
un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
el término "heteroarilo de cinco o seis
miembros" denota el siguiente grupo:
pirrol-1-ilo, tetrazolilo,
imidazol-1- o 2-ilo,
pirazol-1-ilo,
piridin-1,2,3 o 4-ilo, pirazinilo,
piri-midinilo, piridazinilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, tienilo o furilo.
El término "heterociclilo no aromático de
cinco o seis miembros" denota los siguientes grupos:
pirrolidinilo, hidropiranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tio-morfolin-1,1-dioxo
o tiomorfolinnil-1-oxo.
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde la ciclización se realiza por el
tratamiento de un compuesto de fórmula
con sulfóxido/HBr/solvente para
producir los productos deseados de fórmula I para R es hidrógeno
(fórmula IA) y para R es -C(O)R' (fórmula
IB).
2. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque el sulfóxido es dimetil
sulfóxido.
3. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque HBr es una sal de bromuro preparada
in situ y un ácido fuerte.
4. Proceso de conformidad con la reivindicación
3, caracterizado porque la sal de bromuro preparada in
situ y el ácido fuerte es HBr-AcOH.
5. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque el solvente es CH_{2}Cl_{2},
CH_{3}CN, THF, AcOH o EtOAc.
6. Proceso de conformidad con la reivindicación
5, caracterizado porque el solvente es AcOH o EtOAc.
7. Proceso de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque un compuesto de fórmula II o III se
suspende en un solvente y luego se trata con HBr y un sulfóxido.
8. Proceso de conformidad con la reivindicación
7, caracterizado porque a una suspensión de un compuesto de
fórmula II o III en acetato de etilo o ácido acético se adiciona
bromuro de hidrógeno en ácido acético y luego se adiciona
dimetilsulfóxido.
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