ES2270806T3

ES2270806T3 - Combinaciones de formoterol y de una sal de tiotropio.

Info

Publication number: ES2270806T3
Application number: ES00902663T
Authority: ES
Inventors: Ian Francis Hassan; Jeremy Guy Clarke; Bernard Lodge 2 Novartis H. Res. Ctr. CUENOUD
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1999-02-08
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2007-04-16
Anticipated expiration: 2020-02-07
Also published as: NZ513304A; US20030125350A1; US20060083692A1; RU2238085C2; ID29181A; PL206965B1; HUP0200083A3; DE60030844T2; PL350583A1; KR20010101806A; CY1105707T1; IL143986A0; NO20013460L; NO329911B1; ATE339954T1; SK285884B6; HUP0200083A2; DE60030844D1; TR200102226T2; CZ20012856A3

Abstract

Un medicamento que contiene (A) fumarato de formaterol dihidrato y (B) bromuro de tiotropio como una preparación combinada para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Description

Combinaciones de formoterol y de una sal de tiotropio.

Esta invención se relaciona con las combinaciones de fumarato de formoterol dihidrato y un bromuro de tiotropio y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

Formoterol, N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil) amino)-etil) fenil] formamida, particularmente en la forma de su sal fumarato, es un broncodilatador utilizado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El uso de bromuro de tiotropio, (1\alpha, 2\beta, 5\alpha, 7\beta)-7-((hidroxidi-2-tienilacetil) oxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo (3.3.1.02, 4)-nonano bromuro, en el tratamiento de bronquitis obstructiva crónica se describe en US 5610163.

La aplicación de la patente internacional WO 00/23037 revela un dispositivo de inhalación que tiene un cartucho de dos-cámaras el cual facilita las formulaciones o ingredientes de formulaciones para ser almacenadas por separado hasta que el dispositivo se utilice. Esto incrementa la vida útil de las formulaciones o ingredientes. Los ingredientes activos mencionados incluyen formoterol y tiotropio.

De modo sorprendente en la actualidad se ha encontrado que una ventaja terapéutica inesperada significante, particularmente una ventaja terapéutica sinérgica, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias puede ser obtenida por terapia de combinación utilizando fumarato de formaterol dihidrato, y un bromuro de tiotropio. Por ejemplo, es posible que utilizar esta terapia de combinación disminuya las dosificaciones requeridas para un efecto terapéutico dado comparado considerablemente con aquellas requeridas utilizando el tratamiento con formoterol o solamente una sal de tiotropio, de tal modo reduciendo al mínimo posiblemente efectos secundarios indeseables.

En un aspecto adicional, esta terapia de combinación exhibe un rápido inicio de acción y una larga duración de acción, de modo que los pacientes sientan una mejora rápida en su condición y, debido a la larga duración de acción, una necesidad reducida de los medicamentos para rescate de corta duración, tales como salbutamol o terbutalina. Sorprendentemente este efecto se exhibe aun cuando los dos fármacos se administran al mismo tiempo, i.e. en una composición que contiene ambos fármacos o secuencialmente, de modo que los medicamentos de la invención faciliten el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias con un medicamento que necesita ser administrado solo una vez al día. Cuando sea necesario, los medicamentos de la invención se pueden utilizar en la demanda de un tratamiento de rescate de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, de modo que ellos facilitan el tratamiento de tales enfermedades con un solo medicamento.

En un aspecto, la presente invención provee un medicamento que contiene, por separado o junto, (A) fumarato de formaterol dihidrato y (B) un bromuro de tiotropio de un ácido farmacéuticamente aceptable, para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

La presente invención también provee (A) y (B) como se definen más arriba para utilizar en la terapia de combinación para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

La invención además proporciona el uso de (A) como se define más arriba o (B) como se define más arriba en la preparación de un medicamento para la terapia de combinación para la administración simultánea, secuencial o separada de (A) y (B) en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

La presente invención proporciona aún más el uso de (A) y (B) como se definen más arriba para la preparación de un medicamento para terapia de combinación para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

El componente (A) es fumarato de formoterol, en la forma del dihidrato y puede ser de cualquier forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enatiómero puro, una mezcla de enatiómeros, un racemato o una mezcla de estos. Este puede estar en la forma de un solvato, por ejemplo un hidrato, de este, por ejemplo como se describe en US3994974 o US5684199, y puede estar presente en una forma cristalina particular, por ejemplo como se describe en WO95/05805.

La sal del tiotropio (B) es bromuro de tiotropio, (1\alpha, 2\beta,4\beta,5\alpha, 7\beta)-7-((hidroxidi-2-tienilacetil) oxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo (3.3.1.02,4)-nonano bromuro, la preparación del cual se describe en US5610163.

La administración del medicamento o la composición farmacéutica como se describe más arriba, i.e. con (A) y (B) en una mezcla o separada, es preferiblemente por inhalación, i.e. (A) y (B) o la mezcla de estos son en la forma inhalable. La forma inhalable del medicamento i.e. de (A) y/o (B) puede ser, por ejemplo, una composición atomizable tal como un aerosol que comprende el ingrediente activo, i.e. (A) y (B) por separado o en una mezcla, en solución o dispersión en un propulsor, o una composición nebulizable que comprende una dispersión del ingrediente activo en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico. Por ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propulsor, o una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propulsor con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propulsor. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico, o una combinación de una dispersión de (A) en tal medio con una dispersión de (B) en tal medio.

Una composición en aerosol apropiada para utilizar como la forma inhalable del medicamento puede comprender el ingrediente activo en solución o dispersión en un propulsor, el cual puede ser seleccionado de cualquiera de los propulsores conocidos en el oficio. Tales propulsores adecuados incluyen hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o mezclas de dos o más tales hidrocarburos, e hidrocarburos halógeno-sustituidos, por ejemplo metanos flúor-sustituidos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos o ciclobutanos, particularmente 1, 1, 1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1, 1, 1, 2, 3, 3,3-heptafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos halógeno-sustituidos. Cuando el ingrediente activo está presente en suspensión en el propulsor, i.e. cuando este está presente en forma de partículas dispersas en el propulsor, la composición aerosol también puede contener un lubricante y un surfactante, que puede ser escogido de aquellos lubricantes y surfactantes conocidos en el oficio. Otras composiciones de aerosol apropiadas incluyen las composiciones aerosol libre de surfactante o sustancialmente libre de surfactante. La composición del aerosol puede contener hasta aproximadamente 5% en peso, por ejemplo 0.002 a 5%, 0.01 a 3%, 0.015 a 2%, 0.1 a 2%, 0.5 a 2% o 0.5 a 1%, en peso del ingrediente activo, basado en el peso del propulsor. Cuando se presenta, el lubricante y surfactante pueden estar en una cantidad hasta el 5% y 0.5% respectivamente en peso de la composición del aerosol. La composición del aerosol también puede contener un co-solvente tal como etanol en una cantidad hasta el 30% en peso de la composición, particularmente para la administración de una dosis medida con un dispositivo de inhalación presurizada.

En otra modalidad de la invención, la forma inhalable es un polvo seco, i.e. (A) y/o (B) están presentes en un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable finamente dividido, que preferiblemente está presente y puede ser escogido de materiales conocidos como excipientes en composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, que incluyen monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextran o manitol. Un excipiente preferido especialmente es la lactosa. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o plástico, o en blisters, para utilizar en un dispositivo de inhalación de polvo seco, preferiblemente en unidades de dosificación de 1 \mug a 140 \mug del ingrediente activo. Alternativamente, el polvo seco puede estar contenido como un depósito en un dispositivo de inhalación de polvo seco multi-dosis.

En la forma de partículas finamente divididas del medicamento, y en la composición de aerosol donde el ingrediente activo está presente en forma de partículas, el ingrediente activo puede tener un diámetro de partícula medio de hasta aproximadamente 10 \mum, por ejemplo 0.1 a 5 \mum, preferiblemente 1 a 5 \mum. El excipiente finamente dividido, donde esta presente, generalmente tiene un diámetro de partícula máximo hasta 300 \mum, preferiblemente hasta 212 \mum y convenientemente tiene un diámetro de partícula medio de 40 a 100 \mum, preferiblemente 50 a 75 \mum. El tamaño de partícula del ingrediente activo, y aquel del excipiente donde las presentes composiciones en polvo seco, se pueden reducir al nivel deseado por métodos convencionales, por ejemplo moliendo en un molino de chorro de aire, molino de bola o molino de vibrador, microprecipitación, secado con aspersión, liofilización o recristalización de medios supercríticos.

El medicamento inhalable se puede administrar utilizando un dispositivo de inhalación apropiado de la forma inhalable, tales dispositivos son bien conocidos en el oficio. Por consiguiente, la invención también provee un producto farmacéutico que comprende un medicamento o una composición farmacéutica como se describe más arriba en forma inhalable como se describe más arriba en asociación con uno o más dispositivos de inhalación. En un aspecto adicional, la invención provee un dispositivo de inhalación, o un paquete de dos o más dispositivos de inhalación, conteniendo un medicamento o composición farmacéutica como se describe más arriba en forma inhalable según lo descrito anteriormente.

Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composición de aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un frasco de aerosol provisto de una válvula adaptada para entregar una dosis medida, tal como 10 a 100 \mul, por ejemplo 25 a 50 \mul, de la composición, i.e. un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Adecuadamente tales frascos de aerosol y procedimientos para contener dentro de ellos las composiciones de aerosol bajo presión son conocidos por aquellos de habilidad en el oficio de terapia de inhalación. Por ejemplo, una composición de aerosol se puede administrar de una lata revestida, por ejemplo según se describe en EP-A-0642992. Donde la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión nebulizable acuosa, orgánica o acuosa/orgánica, el dispositivo de inhalación puede ser un conocido nebulizador, por ejemplo un nebulizador neumático convencional tal como un nebulizador chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, que puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 ml, normalmente 1 a 10 ml, de la dispersión; o un nebulizador portátil, por ejemplo un dispositivo controlado electrónicamente tal como un AERx (ex Aradigm, US) o un dispositivo mecánico tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) el cual permite volúmenes nebulizados mucho más pequeños, por ejemplo 10 a 100 \mul, que los nebulizadores convencionales. Donde la forma inhalable del ingrediente activo es la forma de partículas finamente divididas, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para una entrega de polvo seco desde una cápsula o blister que contienen el polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B), o un dispositivo de inhalación de polvo seco multidosis (MDPI) adaptado pata entregar, por ejemplo, 5-25 mg de polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y/o (B) por operación. Tales dispositivos de inhalación de polvo seco apropiados son bien conocidos. Por ejemplo, un dispositivo apropiado para la entrega de polvo seco en forma encapsulada es ése descrito en US3991761, mientras que un dispositivo MDPI apropiado es ése descrito en WO97/20589.

El medicamento de la invención es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de (A) según se define más arriba y (B) según se define más arriba, preferiblemente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe más arriba.

La relación de peso de formoterol, fumarato dihidrato, a bromuro de tiotropio puede ser, en general, de 72:1 a 1: 160, por ejemplo de 72:1 a 1:120, de 72:1 a 1:80, de 60:1 a 1:80, de 60:1 a 1:70, de 50:1 a 1:60, de 60: 1 a 1:50, de 50:1 a 1:50, de 60:1 a 1:40, de 50:1 a 1:40, de 50:1 a 1:30, de 50:1 a 1:20, de 50:1 a 1: 30, de 50:1 a 1:20, de 50:1 a 1:10, de 40:1 a 1:20, de 40:1 a 1:10, de 30:1 a 1:20, de 30:1 a 1:10, de 20:1 a 1:20, de 20:1 a 1:10, de 20:1 a 1:5, de 16:1 a 1:4, de 10:1 a 1:5, de 6:1 a 1:4, o de 4:1 a 1:3. Más usualmente, esta relación es de 3:1 a 1:3, por ejemplo de 2.5:1 a 1:2, de 2:1 a 1:2, de 1.5:1 a 1:1.5, o de 1.5: 1 a 1:1.2. Los dos fármacos se pueden administrar por separado en la misma relación. Ejemplos específicos de esta relación incluyen 3:1, 2.9:1, 2.8:1, 2.7:1. 2.6:1. 2.5:1. 2.4:1, 2.3:1, 2.2:1, 2.1:1, 2:1,1.9:1, 1.8:1, 1.7:1, 1.6:1, 1.5:1, 1.4:1, 1.3:1, 1.2:1, 1.1:1, 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9 y 1:2. De este modo, dado que los pesos moleculares del fumarato de formaterol dihidrato y del bromuro de tiotropio son 840.9 y 472.4 respectivamente, la fracción molar correspondiente, que aplica para cualquiera de las formas de (A) y (B), se puede calcular fácilmente. Por ejemplo, la relación de pesos citada anteriormente de 60:1 y 1:80 corresponde a fracciones molares de 33.7:1 y 1:142.3 respectivamente.

Una dosis diaria apropiada de fumarato de formaterol dihidrato para inhalación puede ser desde 1 a 72 \mug, por ejemplo de 1 a 60 \mug, generalmente de 3 a 50 \mug, preferiblemente de 6 a 48 \mug, por ejemplo de 6 a 24 \mug. Una dosis diaria apropiada de bromuro de tiotropio para inhalación puede ser de 1 a 160 \mug, por ejemplo de 1 a 120 \mug, de 1 a 80 \mug, de 1 a 70 \mug, de 1 a 60 \mug, de 1 a 50 \mug, de 1 a 40 \mug, de 1 a 25 \mug, preferiblemente de 3 a 36 \mug, por ejemplo de 9 a 36 \mug. La dosis precisa utilizada por supuesto dependerá de la condición a ser tratada, del paciente y la efectividad del dispositivo de inhalación. Por consiguiente, la dosis de unidad de (A) y (B) y su frecuencia de administración puede ser escogida. Una dosis de unidad apropiada del componente (A) fumarato de formaterol dihidrato puede ser de 1 a 72 \mug, por ejemplo de 1 a 60 \mug, generalmente de 3 a 48 \mug, preferiblemente de 6 a 36 \mug, especialmente de 12 a 24 \mug. Una dosis de unidad apropiada de bromuro de tiotropio (B) puede ser de 1 \mug a 80 \mug, por ejemplo de 1 \mug a 50 \mug, preferiblemente de 3 \mug a 36 \mug, especialmente de 9 a 36 \mug. Estas dosis de unidad pueden en consecuencia ser administradas una vez o dos veces al día de acuerdo con la dosis diaria apropiada mencionada más arriba. Para el uso a pedido, se prefieren las dosis de unidad de 6 \mug a 12 \mug de (A) y 3 \mug a 36 \mug de (B).

En una modalidad preferida de la invención, cuando el medicamento de la invención es una composición farmacéutica la cual es un polvo seco en cápsulas que contienen una dosis de unidad de (A) y (B), por ejemplo para inhalación a partir de un inhalador de cápsula única, las cápsulas pueden contener convenientemente de 3 \mug a 36 \mug de (A), preferiblemente de 6 \mug a 24 \mug de (A), especialmente de 12 \mug a 24 \mug de (A), y de 3 \mug a 80 \mug de (B), preferiblemente de 5 \mug a 50 \mug de (B), especialmente de 9 a 36 \mug de (B), junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe más arriba en una cantidad para dar un peso total de polvo seco por cápsula entre 5 mg y 50 mg, por ejemplo 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg, preferiblemente 20 a 25 mg, especialmente 25 mg.

En otra modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco para la administración de un depósito de un inhalador de polvo seco multi-dosis adaptado para una entrega de 3mg a 25mg de polvo que contiene una dosis de unidad de (A) y (B) por operación, por ejemplo, un polvo que comprende, en peso, 3 a 36 partes, preferiblemente 6 a 24 partes, especialmente 12 a 24 partes de (A); 3 a 80 partes, preferiblemente 5 a 50 partes, especialmente 9 a 36 partes de (B); y 2884 a 24994 partes, preferiblemente 4884 a 14994 partes, especialmente 4884 a 9994 partes de un excipiente farmacéuticamente aceptable como se describe más arriba.

De acuerdo con lo anterior, la invención también provee un kit farmacéutico que comprende (A) y (B) como se definen más arriba en formas de dosificación por unidad separadas, dichas formas son apropiadas para la administración de (A) y (B) en cantidades efectivas. Tal kit convenientemente comprende uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B). Por ejemplo, el kit puede comprender uno o más dispositivos de inhalación de polvo seco adaptados para entregar el polvo seco a partir de una cápsula, junto con cápsulas que contienen un polvo seco que comprenden una unidad de dosificación de (A) y cápsulas que contienen un polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (B). En otro ejemplo, el kit puede comprender un dispositivo de inhalación de polvo seco multidosis que contiene en el depósito de este un polvo seco que comprende (A) y un dispositivo de inhalación de polvo seco multidosis que contiene en el depósito de este un polvo seco que comprende (B). En otro ejemplo, el kit puede comprender un inhalador de dosis medida que contiene un aerosol que comprende (A) en un propulsor y un inhalador dosis medida que contiene un aerosol que comprende (B) en un propulsor.

El tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias de acuerdo con la invención puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales la presente invención es aplicable incluye asma de cualquier tipo u origen que incluyen ambas asma intrínseco (no-alérgica) asma y asma extrínseca (alérgica). El tratamiento del asma también se debe entender que incluye el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, exhibiendo los síntomas de sibilancia y diagnosticados o diagnosticable como "sibilancia infantil", una categoría de paciente establecida de la preocupación médica importante y actualmente identificada a menudo como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Por conveniencia esta condición asmática particular se refiere como "síndrome de sibilancia infantil".)

La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidente por la reducción de la frecuencia o de la severidad del ataque sintomático, por ejemplo del ataque agudo asmático o broncoconstrictor, del mejoramiento de la función del pulmón o mejorando la hiperactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidente por la reducción del requisito para otra, terapia sintomática, i.e. terapia para o pretendida para restringir o abortar el ataque sintomático cuando ocurre, por ejemplo antiinflamatorio (por ejemplo corticosteroide) o broncodilatorio. La ventaja profiláctica en asma puede ser aparente de manera particular en sujetos propensos a "congestión matinal". "La congestión matinal" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, i.e. a la vez con normalidad sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática administrada previamente.

Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones a las cuales la presente invención es aplicable incluye lesión agua del pulmón (ALI), síndrome de enfermedad respiratoria aguda (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias o del pulmón (COPD, COAD o COLD), que incluyen el enfisema y la bronquitis crónica, exacerbación de la broncoectasia y de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente a otra terapia del fármaco, en particular otra terapia del fármaco inhalado. Adicionalmente las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales la presente invención es aplicable incluye neumoconiosis (una enfermedad de los pulmones, inflamatoria, normalmente ocupacional, con frecuencia acompañada por la obstrucción de vías respiratorias, tanto crónica como aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de muestras de polvo) de cualquier tipo u origen, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.

La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos, en cuales las partes están dadas en peso a menos que se indique de otra manera.

Ejemplo 1 Composición del Aerosol para el inhalador de Dosis Medida

Ingrediente	% en peso
Formoterol fumarato dihidrato	0.01
Bromuro de tiotropio	0.01
Etanol (absoluto)	2.50
HFA 227	60.92
HFA134a	36.56

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Ejemplo 2 Polvo Seco

Ingrediente	% en peso
Formoterol fumarato dihidrato	0.05
Bromuro de tiotropio	0.05
Lactosa monohidrato	99.90

Ejemplo 3

Un polvo seco apropiado para la entrega a partir del depósito del inhalador multi-dosis descrito en WO97/20589 se prepara por la mezcla de 12 partes de fumarato de formaterol dihidrato que ha sido molido a un diámetro de partícula medio de 1-5 \mum en un molino de chorro de aire, 18 partes de bromuro de tiotropio que de modo semejante ha sido molido a un diámetro de partícula medio de 1-5 \mum y 4970 partes de lactosa monohidrato que tiene un diámetro de partícula menor de 212 \mum.

Ejemplos 4-92

El Ejemplo 3 se repite, pero utilizando las cantidades de los ingredientes mostrados en la tabla abajo en lugar de las cantidades utilizadas en ese Ejemplo:

1

2

3

Ejemplo 93

Las cápsulas de gelatina apropiadas para utilizar en un inhalador de cápsula tal como aquellos que se describen en US3991761 están preparadas, cada cápsula que contiene un polvo seco obtenido de la mezcla de 12 \mug de fumarato de formaterol dihidrato que se ha molido a un diámetro de partícula medio de 1 a 5 \mum en un molino de chorro de aire, 18 \mug de bromuro de tiotropio el cual de manera similar se molió a un diámetro de partícula medio de 1 a 5 \mum y 24970 \mug de lactosa monohidrato que tiene un diámetro de partícula menor de 212 \mum.

Ejemplos 94 - 152

El Ejemplo 93 se repite, pero utilizando las cantidades de los ingredientes mostrados en la tabla abajo en lugar de las cantidades utilizadas en ese Ejemplo:

4

5

Ejemplos 153 - 216

El Ejemplo 3 se repite, pero utilizando las cantidades de los ingredientes en la tabla debajo en lugar de las cantidades utilizadas es ese Ejemplo:

6

7

8

Ejemplos 217 - 256

El Ejemplo 93 se repite, pero utilizando las cantidades de los ingredientes mostrados en la tabla debajo en lugar de las cantidades utilizadas en ese Ejemplo:

9

10

Claims

1. Un medicamento que contiene (A) fumarato de formaterol dihidrato y (B) bromuro de tiotropio como una preparación combinada para la administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

2. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 que es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) y (B), opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es en una forma inhalable, siendo dicha forma

(i): un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propulsor, o una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propulsor con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propulsor; o

(ii): una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico o una combinación de una dispersión de (A) en dicho medio con una dispersión de (B) en dicho medio; o

(iii): un polvo seco que comprende (A) y/o (B) finamente divididos opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable en forma finamente dividida.

4. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 3, que es (iii) un polvo seco en el cual el excipiente esta presente y es un sacárido, preferiblemente lactosa.

5. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el excipiente es lactosa.

6. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 que es (i) un aerosol en el cual (A) y (B) está presente en la forma de partículas o (iii) un polvo seco, y en el cual (A) y/o (B) tiene un diámetro de partícula medio hasta 10 \mum.

7. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual la relación de peso de (A) a (B) es de 72:1 a 1:160.

8. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, que es un polvo seco en una cápsula, la cápsula que contiene de 3 a 36 \mug de (A), de 3 a 80 \mug de (B) y un excipiente farmacéuticamente aceptable en una cantidad para dar el peso total del polvo seco por cápsula entre 5 mg y 50 mg.

9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, que es un polvo seco que comprende, en peso, 3 a 36 partes de (A), 3 a 80 partes de (B) y 2884 a 24994 partes de un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de (A) fumarato de formaterol dihidrato y (B) bromuro de tiotropio para la preparación de un medicamento para terapia de combinación por administración simultánea, secuencial o separada de (A) y (B) en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

11. Un kit farmacéutico que comprende (A) fumarato de formaterol dihidrato y (B) bromuro de tiotropio en formas de unidad de dosificación separadas, siendo dichas formas adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades efectivas, junto con una o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B).