ES2220411T3 - Combinaciones de formoterol y propionato de fluticasona para el asma. - Google Patents

Combinaciones de formoterol y propionato de fluticasona para el asma.

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ES2220411T3 ES00907572T ES00907572T ES2220411T3 ES 2220411 T3 ES2220411 T3 ES 2220411T3 ES 00907572 T ES00907572 T ES 00907572T ES 00907572 T ES00907572 T ES 00907572T ES 2220411 T3 ES2220411 T3 ES 2220411T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de formoterol o dicha sal, y (B) propionato de fluticasona.

Description

Combinaciones de formoterol y propionato de fluticasona para el asma.
Esta invención se refiere a combinaciones de agonistas beta-2 y un esteroide y a su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
El formoterol, N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-((2-(4-metoxifenil)-1-metiletil)amino)-etil)fenil]formamida, particularmente en forma de su sal fumarato, es un broncodilatador usado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. El propionato de fluticasona, S-fluorometil 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotioato, un corticosteroide anti-inflamatorio, se describe en el documento US4335121.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que puede obtenerse un efecto beneficioso terapéutico inesperado significativo, particularmente un efecto beneficioso terapéutico sinérgico, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias por medio del uso de una composición que contienen formoterol, o una sal o solvato del mismo, y propionato de fluticasona. Por ejemplo, es posible usar tal composición para reducir las dosificaciones de propionato de fluticasona requeridas para conseguir un efecto terapéutico dado considerablemente en comparación con las requeridas usando el tratamiento con propionato de fluticasona solo, minimizando de esta manera posiblemente los efectos secundarios indeseables. En particular, se ha descubierto que las composiciones que contienen formoterol y propionato de fluticasona inducen una actividad anti-inflamatoria que es significativamente mayor que la inducida por el formoterol o el propionato de fluticasona solos y que la cantidad de propionato de fluticasona necesaria para conseguir un efecto anti-inflamatorio dado puede reducirse significativamente cuando se usa en mezcla con formoterol, reduciéndose de esta manera el riesgo de efectos secundarios indeseables por la exposición repetida al esteroide implicado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Además, usando las composiciones de la invención, pueden prepararse medicamentos que tienen un inicio rápido de la acción y una larga duración de la acción. Además, con las composiciones de la invención, pueden prepararse medicamentos que producen una mejora significativa de la función pulmonar. En otro aspecto, con las composiciones de la invención, pueden prepararse medicamentos que proporcionan un control mejorado de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o una reducción de las exacerbaciones de tales enfermedades. En otro aspecto, con las composiciones de la invención, pueden prepararse medicamentos para el tratamiento de rescate de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o que reducen o eliminan la necesidad del tratamiento con medicamentos de rescate de actuación a corto plazo tales como salbutamol o terbutalina; de esta manera, los medicamentos basados en composiciones de la invención facilitan el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias con un solo medicamento.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de formoterol o de dicha sal y (B) propionato de fluticasona.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades eficaces de (A) y (B) como se han definido anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias que comprende (A) y (B) como se han definido anteriormente.
La presente invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende (A) y (B) como se han definido anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
Las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos tales como fumárico, maleico, acético, láctico, cítrico, tartárico, ascórbico, succínico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, oleico, benzoico, p-metoxibenzoico, salicílico, o- y p-hidroxibenzoico, p-clorobenzoico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y 3-hidroxi-2-naftaleno carboxílico.
El componente (A) puede estar en cualquier forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo, un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los mismos. Puede estar en forma de un solvato, por ejemplo un hidrato del mismo, por ejemplo como se describe en los documentos US3994974 o US5684199, y puede estar presente en una forma cristalina particular, por ejemplo como se describe en el documento WO 95/05805. Preferiblemente, el componente (A) es fumarato de formoterol, especialmente en forma del dihidrato.
La administración de la composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente preferiblemente es por inhalación, en cuyo caso (A) y (B) están en forma inhalable. La forma inhalable de la composición puede ser, por ejemplo, una composición atomizable tal como un aerosol que comprende los ingredientes activos, es decir (A) y (B), en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable que comprende una dispersión de los ingredientes activos en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico. Por ejemplo, la forma inhalable de la composición farmacéutica puede ser un aerosol que comprende de una mezcla (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico o acuoso/orgánico.
Una composición de aerosol adecuada para uso como forma inhalable de la composición de la invención puede comprender los ingredientes activos en solución o dispersión en un propelente, que puede elegirse entre cualquiera de los propelentes conocidos en la técnica. Dichos propelentes adecuados incluyen hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano, o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos, e hidrocarburos substituidos con halógenos, por ejemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos o ciclobutanos substituidos con flúor, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227), o mezclas de dos o más de tales hidrocarburos substituidos con halógeno. Cuando (A) y/o (B) están presentes en suspensión en el propelente, es decir cuando están presentes en forma particulada dispersa en el propelente, la composición de aerosol también puede contener un lubricante y un tensioactivo, que pueden elegirse entre los lubricantes y tensioactivos conocidos en la técnica. Otras composiciones de aerosol adecuadas incluyen composiciones de aerosol sin tensioactivo o substancialmente sin tensioactivo. La composición de aerosol puede contener hasta aproximadamente un 5% en peso, por ejemplo de un 0,002 a un 5%, de un 0,01 a un 3%, de un 0,015 a un 2%, de un 0,1 a un 2%, de un 0,5 a un 2% o de un 0,5 a un 1% en peso de la mezcla de (A) y (B), con respecto al peso del propelente. Cuando están presentes, el lubricante y el tensioactivo pueden estar en una cantidad de hasta un 5% y 0,5% respectivamente con respecto al peso de la composición de aerosol. La composición de aerosol también puede contener un co-disolvente tal como etanol en una cantidad de hasta un 30% en peso de la composición, particularmente para la administración desde un dispositivo de inhalación de dosis medidas presurizado.
En otra realización de la invención, la forma inhalable es un polvo seco, es decir, (A) y (B) están presentes en un polvo seco que comprende (A) y (B) finamente divididos opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable finamente dividido, que preferiblemente está presente y puede ser uno o más materiales elegidos entre materiales conocidos como vehículos en composiciones de inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano o manitol. Un vehículo especialmente preferido es lactosa, particularmente en forma del monohidrato. El polvo seco puede estar en cápsulas de gelatina o de plástico, o blisteres, para uso en un dispositivo de inhalación de polvo seco, preferiblemente en unidades de dosificación de la mezcla de (A) y (B) junto con el vehículo en cantidades para producir un peso total de polvo en cada cápsula de 5 mg a 50 mg. Como alternativa, el polvo seco puede estar contenido en un depósito de un dispositivo de inhalación de polvo de múltiples dosis.
En la forma particulada finamente dividida de la composición de la invención, (A) y (B) pueden tener, cada uno, un diámetro medio de partículas de hasta aproximadamente 10 \mum, por ejemplo de 0,1 a 5 \mum, y preferiblemente de 1 a 5 \mum. En la composición de aerosol donde (A) y/o (B) están presentes en forma particulada, (A) y/o (B) pueden tener un diámetro medio de partículas de hasta aproximadamente 10 \mum, por ejemplo de 0,1 a 5 \mum, y preferiblemente de 1 a 5 \mum. El vehículo sólido, cuando está presente, generalmente tiene un diámetro máximo de partículas de 300 \mum, preferiblemente de 212 \mum, y convenientemente tiene un diámetro medio de partículas de 40 a 100 \mum, preferiblemente de 50 a 75 \mum. El tamaño de partículas de los ingredientes activos (A) y (B), y el del vehículo sólido cuando está presente en composiciones de polvo seco, puede reducirse hasta el nivel deseado por métodos convencionales, por ejemplo, por trituración en un molino de chorro de aire, un molino de bolas o un molino vibrador, microprecipitación, secado por pulverización, liofilización o recristalización en medios supercríticos.
La composición farmacéutica inhalable de la invención puede administrarse usando un dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable, siendo tales dispositivos bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una composición farmacéutica que comprende (A) y (B) como se han descrito anteriormente en forma inhalable como se ha descrito anteriormente en asociación con uno o más dispositivos de inhalación. En otro aspecto, la invención proporciona un dispositivo de inhalación que contiene una composición farmacéutica que comprende (A) y (B) como se han descrito anteriormente en forma inhalable como se ha descrito anteriormente.
Cuando la forma inhalable de la composición de la invención es una composición de aerosol, el dispositivo de inhalación puede ser un vial de aerosol proporcionado con una válvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como de 10 a 100 \mul, por ejemplo, de 25 a 50 \mul, de la composición, es decir un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medidas. Tales viales de aerosol adecuados y los procedimientos para incluir dentro de ellos composiciones de aerosol a presión son bien conocidos para los especialistas en la técnica de la terapia por inhalación. Por ejemplo, una composición de aerosol puede administrarse desde un bote recubierto, por ejemplo, como se describe en el documento EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable de la composición de la invención es una dispersión acuosa, orgánica o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo de inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional tal como un nebulizador de chorro de aire o un nebulizador ultrasónico, que pueden contener, por ejemplo, de 1 a 50 ml, comúnmente de 1 a 10 ml de la dispersión; o un nebulizador portátil, por ejemplo un dispositivo controlado electrónicamente tal como un AERx (de Aradigm, US) o un dispositivo mecánico tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volúmenes nebulizados muchos más pequeños, por ejemplo de 10 a 100 \mul, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable de la composición de la invención es la forma particulada finamente dividida, el dispositivo de inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco adaptado para suministrar un polvo seco desde una cápsula o blister que contiene una unidad de dosificación del polvo seco o un dispositivo de inhalación de polvo seco de múltiples dosis (MDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, 5-25 mg de polvo seco por actuación. Tales dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos. Por ejemplo, un dispositivo adecuado para suministrar polvo seco en forma encapsulada es el descrito en el documento US3991761, mientras que un dispositivo MDPI adecuado es el descrito en el documento WO 97/20589.
La relación de pesos entre formoterol, o una sal o solvato del mismo, y propionato de fluticasona, puede ser, en general, de 3:1 a 1:3000, por ejemplo de 2:1 a 1:2000, de 1:1 a 1:1000, de 1:2 a 1:500 o de 1:5 a 1:50. Más habitualmente, esta relación es de 1:10 a 1 y a 1:25, por ejemplo de 1:10 a 1:20. Los ejemplos específicos de esta relación, hasta el número entero más próximo, incluyen 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24 y 1:25. Las relaciones de pesos anteriores se aplican particularmente cuando (A) es fumarato de formoterol dihidrato. De esta manera, como los pesos moleculares de fumarato de formoterol dihidrato y propionato de fluticasona son 840,9 y 500,6 respectivamente, las relaciones molares correspondientes entre (A) y (B) pueden ser, en general, de 1,79:1 a 1:5017, por ejemplo de 1,2:1 a 1:3345, de 0,6:1 a 1:1672, de 1:3,34 a 1:836 o de 1:8,36 a 1:83,6; más habitualmente de 1:16,7 a 1:41,8, por ejemplo de 1:16,7 a 1:33,4; siendo ejemplos específicos de la relación molar 1:16,7, 1:18,4, 1:20,1, 1:21,7, 1:23,4, 1:25,1, 1:26,8, 1:28,4, 1:30,1, 1:31,8, 1:33,4, 1:35,1, 1:36,8, 1:38,5, 1:40,1 y 1:41,8.
Una dosis diaria adecuada de formoterol, o una sal o solvato del mismo, particularmente como fumarato de formoterol dihidrato, para inhalación en una composición de la invención puede ser de 1 a 72 pg, por ejemplo de 1 a 60 pg, generalmente de 3 a 50 pg, preferiblemente de 6 a 48 pg, por ejemplo de 6 a 24 pg. Una dosis diaria adecuada de propionato de fluticasona para inhalación en una composición de la invención puede ser de 25 a 3000 \mug, por ejemplo de 25 a 2000 \mug, de 50 a 2000 \mug, preferiblemente de 100 a 1000 \mug, por ejemplo de 200 a 1000 pg o de 200 a 500 \mug. Por supuesto, la dosis precisa usada dependerá de la afección a tratar, del paciente y de la eficacia del dispositivo de inhalación. La formulación de una composición de la invención y su frecuencia de administración pueden elegirse de acuerdo con esto. Una dosis unitaria adecuada del componente de formoterol (A), particularmente como fumarato de formoterol dihidrato, en una composición de la invención puede ser de 1 a 72 \mug, por ejemplo de 1 a 60 \mug, y generalmente de 3 a 48 \mug, preferiblemente de 6 a 36 \mug y especialmente de 12 a 24 \mug. Una dosis unitaria adecuada unitaria de propionato de fluticasona (B) en una composición de la invención puede ser de 25 a 500 \mug, por ejemplo de 50 \mug a 400 \mug, preferiblemente de 100 \mug a 300 \mug, especialmente de 150 a 250 \mug. Estas dosis unitarias pueden administrarse convenientemente una o dos veces al día de acuerdo con la dosis diaria adecuada mencionada anteriormente en este documento. Para el uso a petición, se prefiere una unidad de dosificación que contiene 6 \mug o 12 \mug de (A) y 50 \mug o 100 \mug de propionato de fluticasona (B).
En una realización preferida de la invención, cuando la composición farmacéutica de la invención es un polvo seco en una cápsula que contiene una dosis unitaria de (A) y (B), por ejemplo para inhalación desde un inhalador de una sola cápsula, la cápsula puede contener convenientemente, cuando (A) es fumarato de formoterol dihidrato, de 3 \mug a 36 \mug de (A), preferiblemente de 6 \mug a 24 \mug de (A), especialmente de 12 \mug a 24 \mug de (A) y de 25 \mug a 500 \mug de (B), preferiblemente de 50 \mug a 250 \mug de (B), y especialmente de 100 a 250 \mug de (B), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente en este documento en una cantidad para proporcionar un peso total de polvo seco por cápsula entre 5 mg y 50 mg, por ejemplo 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg, preferiblemente de 20 a 25 mg, y especialmente 25 mg.
En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica de la invención es un polvo seco para la administración desde un depósito de un inhalador de polvo seco de múltiples dosis adaptado para suministrar de 3 mg a 25 mg de polvo que contiene una dosis unitaria de (A) y (B) por actuación, por ejemplo, donde (A) es fumarato de formoterol dihidrato, un polvo que comprende, un peso, de 3 a 36 partes, preferiblemente de 6 a 24 partes y especialmente de 12 a 24 partes (A); de 25 a 500 partes, preferiblemente de 50 a 400 partes, especialmente de 100 a 250 partes (B); y de 2464 a 24972 partes, preferiblemente de 4464 a 14972 partes, especialmente de 4464 a 9972 partes de un vehículo farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente.
El tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de acuerdo con la invención puede ser un tratamiento sintómatico o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica). También debe entenderse que el tratamiento del asma incluye el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que presentan síntomas sibilantes y que han recibido un diagnóstico o pueden recibir un diagnóstico de "niños sibilantes", una categoría de pacientes establecida de gran importancia médica y que ahora se identifica a menudo como asmáticos incipientes o en las primeras fases. (Por conveniencia, este estado asmático particular se denomina "síndrome de niños sibilantes").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se pondrá de manifiesto por una reducción de la frecuencia o gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o broncoconstrictor agudo, por una mejora de la función del pulmón o por una mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además esto puede ponerse de manifiesto adicionalmente por la necesidad reducida de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para o destinada a restringir o abortar un ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo con anti-inflamatorios (por ejemplo corticosteroides) o broncodilatadores. Los efectos beneficiosos profilácticos en el asma pueden ser evidentes en particular en sujetos propensos a caídas de flujo en la madrugada. Las caídas de flujo en la madrugada es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje substancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre aproximadamente las 4 y las 6 am, es decir, en un momento normalmente substancialmente distante de cualquier terapia contra el asma sintomático administrada previamente.
Otras enfermedades y afecciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), obstrucción pulmonar crónica, enfermedad de las vías respiratorias o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica y enfisema, bronquiectasia y exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias después de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por una inhalación repetida de polvo) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
La invención se ilustra por los siguientes ejemplos, en los que las partes son en peso a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 1 Composición de aerosol para un inhalador de dosis medidas
Ingrediente % en peso
Fumarato de formoterol dihidrato 0,012
Propionato de fluticasona 0,250
Etanol (absoluto) 2,500
HFA 227 60,768
HFA 134a 36,470
Ejemplo 2 Polvo seco
Ingrediente % en peso
Fumarato de formoterol dihidrato 0,048
Propionato de fluticasona 1,000
Lactosa monohidrato 98,952
Ejemplo 3
Se prepara un polvo seco adecuado para la liberación desde el depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en el documento WO97/20589 mezclando 12 partes de fumarato de formoterol dihidrato que se ha triturado hasta un diámetro medio de partículas de 1-5 \mum en un molino de chorro de aire, 250 partes de propionato de fluticasona que se ha triturado de forma similar hasta un diámetro medio de partículas de 1-5 \mum y 4738 partes de lactosa monohidrato que tiene un diámetro medio de partículas por debajo de 212 \mum.
Ejemplo 4-92
Se repite el ejemplo, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la siguiente tabla en lugar de las cantidades usadas en ese ejemplo:
1
2
3
4
Ejemplo 93
Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para uso en un inhalador de cápsula tal como el descrito en el documento US3991761, conteniendo cada cápsula un polvo seco obtenido mezclando 12 \mug de fumarato de formoterol dihidrato que se ha triturado hasta un diámetro medio de partículas de 1 a 5 \mum en un molino de chorro de aire, 250 \mug de propionato de fluticasona que se ha triturado de forma similar hasta un diámetro medio de partículas de 1 a 5 \mum y 24738 \mug de lactosa monohidrato que tiene un diámetro de partículas por debajo de 212 \mum.
Ejemplos 94-152
Se repite el ejemplo 93, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la siguiente tabla en lugar de las cantidades usadas en ese ejemplo:
5
6
7
Ejemplos 153-176
Se repite el ejemplo 3, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la siguiente tabla en lugar de las cantidades usadas en ese ejemplo:
8
9
Ejemplos 177-216
Se repite el ejemplo 93, pero usando las cantidades de los ingredientes mostradas en la siguiente tabla en lugar de las cantidades usadas en ese ejemplo:
10
11

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica que comprende (A) formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de formoterol o dicha sal, y (B) propionato de fluticasona.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una mezcla de cantidades eficaces (A) y (B) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que (A) es fumarato de formoterol dihidrato.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en forma inhalable.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, que es
(i)
un aerosol que comprende una mezcla (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente;
(ii)
una composición nebulizable que comprende una dispersión (A) y (B) en un medio acuoso orgánico o acuoso/orgánico; o
(iii)
un polvo seco que comprende (A) y (B) finamente divididos, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dividida.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 que es dicho aerosol, donde (A) y (B) están en suspensión en un propelente de hidrocarburo substituido con halógeno.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 que es dicho polvo seco, donde el vehículo está presente y es un sacárido.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en la que (A) y/o (B) tienen un diámetro medio de partículas de hasta 10 \mum.
9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la relación de pesos entre (A) y (B) es de 1:5 a 1:50.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que es un polvo seco en una cápsula, conteniendo la cápsula de 3 a 36 \mug de (A) como fumarato de formoterol dihidrato, de 25 a 500 \mug de (B) y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad para proporcionar un peso total de polvo seco comprendido entre 5 mg y
50 mg.
11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que es un polvo seco que comprende, en peso, de 3 a 36 partes de (A) como fumarato de formoterol dihidrato, de 25 a 500 partes de (B) y de 2464 a 24972 partes de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
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