ES2270834T3 - Composiciones para mejorar la biodisponibilidad de farmacos administrados oralmente. - Google Patents
Composiciones para mejorar la biodisponibilidad de farmacos administrados oralmente. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270834T3 ES2270834T3 ES00931720T ES00931720T ES2270834T3 ES 2270834 T3 ES2270834 T3 ES 2270834T3 ES 00931720 T ES00931720 T ES 00931720T ES 00931720 T ES00931720 T ES 00931720T ES 2270834 T3 ES2270834 T3 ES 2270834T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- camtothecin
- derivative
- bcrp
- topotecan
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un producto que contiene GF120918 y un derivado farmacéuticamente activo de la camtotecina como una preparación de combinación para administración por vía oral simultánea, separada o secuencialmente en el tratamiento de tumores.
Description
Composiciones para mejorar la biodisponibilidad
de fármacos administrados oralmente.
La invención está dirigida a un medicamento que
contiene GF120918 para mejorar la biodisponibilidad de derivados de
camtotecina administrados por vía oral. La invención también incluye
la aplicación del biomejorador GF 120918 en las composiciones
farmacéuticas para la administración oral de fármacos,
proporcionando de esta forma composiciones farmacéuticas nuevas y
mejoradas. En esta solicitud de patente, "biodisponibilidad" se
puede intercambiar por el término "exposición sistémica" por
ejemplo la biodisponibilidad de un fármaco se expresa como la
exposición sistémica de una célula a los fármacos.
La biodisponibilidad de los fármacos es un
problema complejo. Durante mucho tiempo cuando se consideraba el
problema de la biodisponibilidad de los fármacos los esfuerzos se
focalizaron en los procesos que ocurren en el hígado. Toda la
sangre del tracto gastrointestinal pasa al hígado antes de alcanzar
cualquier otro lugar del organismo. Así se pensaba que, el efecto
de primer paso del hígado tenía gran influencia en la
biodisponibilidad. Ciertamente se pensaba que ejercía mayor
influencia que cualquier mecanismo ejercido por el intestino. Esto
se pensaba que era el caso debido por ejemplo a la menor presencia
del citocromo P450 en el intestino comparado con el hígado. Se sabe
de hecho que el citocromo P450 cataliza la biotransformación de la
fase I, o sea el proceso que envuelve la eliminación de los
fármacos del organismo. En la fase II, la etapa que sigue al proceso
de eliminación, se añade un grupo hidrófilo para aumentar la
solubilidad y así subsecuentemente aumenta la velocidad de
eliminación a través de la bilis o de los riñones.
Tradicionalmente, los esfuerzos se han
focalizado por tanto en aumentar la solubilidad y la permeabilidad
de la membrana cuando se estudia el problema de la biodisponibilidad
de los fármacos. Más particularmente, las aproximaciones asociadas
con el metabolismo se han focalizado en el proceso de
biotransformación del hígado. El problema con estas aproximaciones
ha sido sin embargo los muchos efectos en el metabolismo del hígado
en general y por tanto a menudo los muchos efectos sistémicos
indeseables.
Recientemente sin embargo, se ha sugerido que la
absorción a través del epitelio del intestino también afecta a la
biodisponibilidad de los fármacos. La membrana enterocítica contiene
numerosas proteínas de transporte que transportan nutrientes desde
el lumen del intestino al interior de los enterocitos. El transporte
activo o pasivo a través de la membrana es responsable del paso de
muchas moléculas a través de la membrana al citoplasma. Los
nutrientes, y también los fármacos, por consiguiente pasan a través
de los enterocitos a la red capilar y continúan al sistema
circulatorio y al hígado.
Sin embargo, el intestino puede también eliminar
compuestos del citoplasma de los enterocitos y transportar estos
compuestos de vuelta al lumen. Presumiblemente este es un mecanismo
que ha evolucionado para proteger contra compuestos potencialmente
dañinos que entran en el cuerpo vía la ruta oral. Siguiendo esta vía
de razonamiento, el documento de patente de los Estados Unidos US
5.567.592 (equivalente al documento de patente internacional WO
95/20980) sugiere que dos mecanismos relacionados con el intestino
podrían ser inhibidos a fin de aumentar el flujo neto del fármaco
desde el intestino. Por un lado se sugiere un inhibidor del
citocromo P450, en particular inhibidores del citocromo P 450 3A
(CYP3A) y por otro lado se sugiere el uso de un inhibidor de la
glicoproteína P (P-gp) o una combinación de estas
dos categorías de inhibidores. Vale la pena resaltar que los
inhibidores de P-gp y CYP3A están extensamente
descritos en la técnica anterior. Además, los inhibidores de CYP3A
son generalmente compuestos hidrófobos que pueden atravesar las
membranas celulares sin necesidad de las proteínas de
transporte.
La actividad de transporte reverso de la
glicoproteína P en el intestino de un mamífero puede inhibirse con
vista a un aumento de la biodisponibilidad del fármaco en virtud del
hecho de que el transporte neto de fármacos a través de la membrana
del enterocito se aumentará. La glicoproteína P está localizada
entre otros lugares en el intestino delgado y el colon en la parte
del lumen de las células epiteliales y transporta las toxinas de la
dieta de vuelta al lumen y así ayuda a prevenir que las toxinas sean
absorbidas en la circulación portal.
El documento de patente de los Estados Unidos US
5.567.592, sin embargo, no ilustra o da un ejemplo específico de un
inhibidor de P-gp. Tampoco proporciona ninguna
información sobre el éxito del método elegido. El documento muestra
meramente un aumento en la biodisponibilidad de la ciclosporina
causado por coadministración del ketoconazol. El ketoconazol es un
inhibidor del citocromo P450 3A.
Un documento posterior (The Lancet, vol. 352. 25
de Julio 1998) describe como la coadministración de ciclosporina
permite la terapia oral con paclitaxel en pacientes. Normalmente,
paclitaxel introducido oralmente es poco biodisponible debido a la
extraordinaria gran afinidad del mismo por el transportador de
multifármaco glicoproteína-P que está presente
abundantemente en el tracto gastrointestinal (Trends Genet. 1997;
13:217-22, Cell 1994; 77: 491-502).
Los estudios en ratones knock out mdrla (-/-) que carecen de
P-gp revelaron un aumento de la recaptación de
paclitaxel (Proc. Natl. Acad; Sci. U.S.A. 1997;
4:2031-35). Seguidamente, se describió así (British
Journal of Cancer 1997; 76: 1181-1183) como el
paclitaxel fue introducido oralmente en ratones tipo silvestre
junto con el bloqueante de P-gp SDZ PSC 833 o el
bloqueante de P-gp ciclosporina (Clinical Cancer
Research 1998; 4: 2293-2297) dando lugar a un
aumento de la exposición sistémica a paclitaxel de diez veces. Se
llevaron a cabo a continuación en pacientes las pruebas para la
prueba del concepto (The Lancet, vol. 352, 25 de Julio, 1998) y se
confirmaron los resultados. La coadministración de paclitaxel con
ciclosporina aumentó la absorción del paclitaxel oral a
concentraciones del plasma terapéuticas.
El documento de patente internacional WO
99/12570 describe la combinación de paclitaxel con
9,10-dihidro-5-
metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinocarboxamida, GF 120918.
GF120918 está descrito en el documento de patente internacional WO 99/12570 como un inhibidor de P-gp. La preparación específica de GF 120918 se describe en el documento de patente internacional WO 92/12132.
metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]fenil]-4-acridinocarboxamida, GF 120918.
GF120918 está descrito en el documento de patente internacional WO 99/12570 como un inhibidor de P-gp. La preparación específica de GF 120918 se describe en el documento de patente internacional WO 92/12132.
La P-gp es conocida por su
asociación con el desarrollo de resistencia multifármaco de las
células tumorales. Un número de otras proteínas de transporte se
han asociado también con la resistencia multifármaco (MDR) tal como
la MRP (proteína asociada a la resistencia multifármaco) y
posiblemente MVP (mayor vault protein). Un sistema alternativo que
conduce también a MDR es la interferencia de algunos fármacos con la
habilidad de la célula para entrar en apoptosis por ejemplo células
genéticamente deficientes en p53 o células que sobreexpresan bclxL.
Ambas MRP y P-gp pertenecen al grupo de proteínas
clasificadas como proteínas ABC. Las proteínas ABC funcionan por
medio de su pertenencia a proteínas de unión con el ATP. El fenómeno
de la resistencia multifármaco consiste en la existencia de células
tumorales que exhiben resistencia a un gran número de agentes
antineoplásicos no relacionados estructuralmente. Estos agentes
incluyen antraciclinas, los alcaloides de la vinca, taxol y
epipodofilotoxinas. The Journal of Clinical Oncology, vol 16, nº 7,
1998 páginas 2557 a 2567, tabula agentes quimioterapéuticos orales
que son sustratos de P-gp. La hidrólisis de ATP en
la cara citoplasmática de P-gp se requiere para el
transporte de los compuestos hidrófobos desde una célula tumoral. La
adición de verapamilo, diltiazen, quinina, trifluoperazina o
ciclosporina parece revertir potencialmente la MDR asociada a
P-gp.
Debería notarse que a pesar del extenso
conocimiento de estos mecanismos de MDR en sistemas in vitro
en muchos tumores, no está todavía claro qué mecanismos contribuyen
más a la resistencia multifármaco en el uso clínico. Es bastante
posible que otros mecanismos de MDR no identificados o mal
comprendidos puedan ser al menos tan importantes como los
mecanismos de MDR definidos anteriormente.
A este respecto señalamos a una nueva proteína
que se ha descubierto. La proteína es llamada proteína de la
resistencia del cáncer de mama o BCRP. Se conoce también como MXR o
ABCP. Un número de publicaciones recientes han ilustrado que esta
proteína es también una proteína relacionada con la resistencia a
fármacos. Un número de tales descripciones se proporcionan en los
Proceedings of the American Association for Cancer Research volumen
40, Marzo 1999, por ejemplo Rocchi et al. Abstract 2090, Zhan
et al. Abstract 2091, Ross et al. Abstract 2092,
Rabindran et al. Abstract 2093, Litman et al. Abstract
4413. Schlegel et al. Abstract 4415, Rohde et al.
Abstract 4417 y Rabindran et al., Cancer Research 1998; 58:
5850-5858.
Se ha determinado la secuencia de aminoácidos de
BCRP y el gen se ha aislado y secuenciado (Doyle et al. Proc.
Natl. Acad. Sci USA 1998; vol 95; 15665-15670 y el
documento de patente internacional WO 99/40110). Se ha determinado
que es una proteína de transporte ABC. La proteína
P-pg es también una proteína ABC, pero difiere
significativamente de BCRP. Esto se ilustra claramente por los datos
de la secuencia y también por el hecho de que la presencia de
verapamilo (un inhibidor de P-gp) no previno la
resistencia a la doxorubicina en células que sobreexpresan BCRP. La
resistencia a la doxorubicina fue subsecuentemente atribuida a la
sobreexpresión de esta proteína. Así las células que exhiben
resistencia a la doxorubicina pueden poseer mecanismos de transporte
o de P-gp y/o de BCRP. Tambien por otro lado las
células que sobreexpresan P-gp exhiben resistencia
al placlitaxel y la vincristina. Ninguna resistencia a estos
compuestos sin embargo está presente cuando el mecanismo
P-gp está inactivo y el mecanismo BCRP está activo.
De esta manera hay claramente dos sistemas diferentes de resistencia
de fármacos con diferentes proteínas que muestran diferentes
especificidades a los fármacos.
Rabindran et al. (Proc. Am. Assoc. Cancer
Res.;40: abstract 2093 y Cancer Res.1998; 58:
5850-5858) describen que la micotoxina
fumitremorgin C (FTC) revierte in vitro MDR no mediada por
P-gp, no mediada por MRP en células seleccionadas
de mitoxantrona derivadas de una línea celular de carcinoma de colon
humano. Se encontró que FTC no revirtió MDR en células que
sobreexpresan P-gp o MRP. Se sugirió por tanto que
esta reversión de MDR no mediada por P-gp, no
mediada por MRP envuelve una proteína de transporte, posiblemente
BCRP, que tiene especificidades de sustrato sustancialmente
diferentes de aquellas de P-gp y MRP. Tal sugerencia
puede meramente considerarse especulativa en vista de la
complejidad de los temas como se ilustra en la página 5857 de este
artículo, segundo párrafo en donde se establece que "el mecanismo
por el que FTC revierte la resistencia del fármaco es
desconocido". Este artículo además guarda silencio en relación a
cualquier lazo entre BCRP y las células no tumorales. Además no se
proporcionan datos in vivo.
Hazlehurst et al.(Cancer. Res. 1999;
59:1021-1027) describen que a bajos niveles de MDR
FTC revierte in vitro MDR en células seleccionadas de
mitoxantrona derivadas de la línea celular 8226 de mieloma humano
P-gp negativo. Esta reversión se atribuyó a BCRP.
Sin embargo, a mayores niveles de MDR varios otros mecanismos de
resistencia a fármacos pueden estar envueltos que incluyen
fenómenos no de transporte como se evidenció por la actividad y
niveles reducidos de la topoisomerasa II. Permanece por tanto
incierto si la reversión puede de hecho atribuirse específicamente
a BCRP y ciertamente es incierto en el caso de niveles más altos de
MDR que los que se probaron. Con relación a este tema vale la pena
notar que el aumento del grado de resistencia a mitoxantrona en la
línea celular de mieloma 8226/MR20 humano de 10 a 37 veces no
redujo más allá la concentración intracelular del fármaco.
Adicionalmente, no hay sugerencia o doctrina sobre BCRP en relación
a las células no tumorales. Además no se proporcionan datos in
vivo.
Consecuentemente, la técnica anterior solo se
refiere a MDR en las células tumorales y guarda silencio acerca del
transporte de fármacos en células normales. Adicionalmente, existe
mucha especulación alrededor del mecanismo envuelto en MDR. Además,
los estudios están limitados a sistemas in vitro. No se
consideraron las formas de administración de los fármacos, en
particular la administración oral de fármacos, en relación al
transporte de fármacos en células normales.
El documento de patente internacional WO
99/40110 (fecha de prioridad 5 de Febrero de 1998, publicado el 12
de Agosto de 1999; el documento de patente internacional WO 99/40110
es una solicitud de patente no prepublicada y por tanto solo
relevante por la novedad) describe BCRP que está sobreexpresada en
líneas celulares de carcinoma de mama, inhibidores de BCRP tales
como inmunoglobulinas (por ejemplo anticuerpos) y no
inmunoglobulinas (por ejemplo compuestos orgánicos tales como FTC).
El ejemplo 14 muestra el efecto beneficioso de FTC en la
concentración intercelular de BBR 3390 en células
MCF-7 (una línea celular de carcinoma de mama
humano). No hay descripción sobre la administración oral de
inhibidores de BCRP junto con compuestos farmacéuticos para aumentar
la biodisponibilidad de los últimos. No hay ninguna conexión
mencionada entre el tejido normal o sea el tejido sano, y BCRP.
Adicionalmente, solamente se proporcionan los datos in
vitro para el efecto de FTC sobre las concentraciones inter e
intracelulares de BBR 3390 en células MCF-7.
No obstante la carencia de datos concernientes a
BCRP y al mecanismo de transporte, se decidió investigar si podría
ser una diana útil con vista a aumentar la biodisponibilidad oral de
los fármacos. Se siguió una línea análoga de razonamiento a la
empleada para P-gp, sin embargo, sin ningún
conocimiento detallado del mecanismo para ser inhibido y las
consecuencias potenciales del mismo para la célula o más importante
el paciente. Además, no había conocimiento sobre si el efecto sería
suficientemente alto para mostrar algún efecto sobre la
distribución del fármaco. Tampoco había ningún conocimiento sobre si
la inhibición de tal sistema de transporte resultaría en la
activación de otro sistema. Tampoco había ninguna indicación sobre
si la inhibición sería más dañina que beneficiosa. Debido a las
grandes diferencias entre P-gp y BCRP y la carencia
de conocimiento con relación al mecanismo de transporte, no había
expectativas razonables de éxito de que el sistema BCRP pudiera
funcionar análogamente al de P-gp y de esta forma
que la inhibición del mismo pudiera aumentar la administración oral
del fármaco sin potencialmente interrumpir seriamente los procesos
celulares normales y así ser potencialmente perjudicial para el
paciente.
Utilizando el anticuerpo monoclonal
BXP-34 recientemente desarrollado frente a BCRP
(Scheffer et al., "BCRP is localizad at the plasma
membrana in mitoxantrone and topotecan resistan cell lines";
Cancer Res., en prensa), se mostró que la proteína BRCP se expresa
en el endotelio de virtualmente cada vena y capilar. Además, altos
niveles de proteína BCRP se observaron en la placenta,
principalmente en el sincitiotrofoblasto. Se encontró también que
BCRP está presente en el hígado, intestino delgado y colon. Estos
resultados fueron altamente indicativos de que BCRP está envuelta
en la regulación de la recaptación de sustratos de BCRP del tracto
gastrointestinal y puede tener una función en el feto. Se encontró
además que BCRP está expresado en la barrera hematoencefálica y
que el papel protector de BCRP se cree por tanto abarca también el
cerebro.
Los estudios in vitro revelaron que las
células que sobreexpresan BCRP son resistentes a un gran y variado
número de compuestos. La camtotecina y sus derivados en particular
el topotecan, SN38 (un metabolito activo de CPT11, también conocido
como irinotecan), GG211 (GF147211, también conocido como NX211),
DX8951f, BNP1350, 9-aminocampotecina,
9-nitrocampotecina y mitoxantrona son ejemplos de
los mismos.
Nosotros probamos subsecuentemente un número de
compuestos seleccionados de ellos que también exhiben baja
biodisponibilidad por si podíamos aumentar su biodisponibilidad
después de la dosificación oral. Para probar esto combinamos su
dosificación oral en ratones mdr1a/1b P-gp negativos
con inhibidores BCRP. La biodisponibilidad se define como la
cantidad total de fármaco sistémicamente disponible en el tiempo. La
prueba compara la cantidad de fármaco disponible sistémicamente
cuando se administra en la presencia y ausencia de un inhibidor de
BCRP. Naturalmente todas las variables deberían mantenerse
idénticas tanto como sea posible por ejemplo la cantidad de fármaco
dosificado y la forma en que se dosifica. La medida de la cantidad
sistémica puede ocurrir en cualquier forma conocida para fluidos
corporales por ejemplo sangre, suero, plasma o tejidos bañados por
fluido sistémico por ejemplo la piel. La orina puede también usarse
en la prueba de un fármaco no metabolizado.
La invención por tanto se refiere a un
medicamento para aumentar la exposición sistémica de células
seleccionadas de células tumorales y células normales a un derivado
de camtotecina farmacéuticamente activo administrado por vía oral,
en donde GF120918, un inhibidor de BCRP mediado y/o relacionado con
el transporte de fármacos, se administra por vía oral
concomitantemente con dicho derivado de camtotecina administrado por
vía oral. Preferiblemente, el GF120918 se administra
simultáneamente con el derivado de camtotecina.
Los compuestos para ser ensayados en cuanto a
biodisponibilidad se seleccionaron de un rango de fármacos
citostáticos bien conocidos. Ejemplos de los compuestos probados son
topotecan, GG211, DX8951f, BNP1350,
9-aminocamtotecina,
9-nitrocamtotecina e irinotecan. Estos son así
ejemplos de derivados de indolizinoquinolina (en particular
camtotecina). Es relativamente fácil para una persona con
conocimiento de la técnica valorar si un compuesto está sujeto al
transporte relacionado con y/o mediado por BCRP. La persona con
conocimiento de la técnica puede valorar en un sistema de modelo si
la recaptación de un compuesto específico que se está probando es
baja cuando dicho sistema de modelo consiste en una célula o un
organismo que sobreexpresa BCRP. Se conocen comúnmente numerosos
tipos de tumor de este tipo por ejemplo tumores de mama
(MCF-7/AdrVp), carcinoma de colon (S1, HT29),
carcinoma gástrico (EPG85-257), fibrosarcoma
(EPF86-079) y mieloma (8226) véase (Proceedings of
the American Association for Cancer Research, vol. 40, Marzo 1999,
por ejemplo Miyake et al. Abstract 2089 y Ross et al
Abstract 2092) así como células de tumor derivadas de líneas
celulares tales como T8 y MX3 derivadas de la línea celular del
cáncer de ovario humano IGROV-1 tal como se ha
descrito por Maliepaard et al., Proceedings for the American
Association for Cancer Research vol. 40, Marzo 1999, Abstract 4416,
y Cancer Res. 1999; 59 en prensa). Uno puede adicionalmente probar
el fármaco en un sistema conocido que muestra uno o más de otros
tipos de transportes de fármacos para valorar si el compuesto está
sujeto a solamente el transporte relacionado con BCRP o a múltiples
formas de transporte. En el último caso será preferible o usar un
inhibidor capaz de bloquear no solo el transporte relacionado con
BCRP sino también el otro sistema relevante y/o dosificar un número
de inhibidores específicos para cada sistema de transporte
relevante. Alternativamente se puede también meramente valorar si
el compuesto que se va a probar exhibe unión a la proteína BCRP que
es indicativo de la participación de BCRP en el transporte
del
mismo.
mismo.
Hay varios inhibidores de BCRP que se sabe que
son obtenibles. Estos compuestos poseen especificidades varias al
BCRP y también hacia otras proteínas tales como
P-gp*. El compuesto
9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinocarboxamida
(compuesto I: también conocido como GF120918 y GG918) se probó a
este respecto. La estructura molecular de este compuesto se muestra
a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-N-[4-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-isoquinolinil)etil]-fenil]-4-acridinocar-
boxamida
boxamida
Se sabe que este compuesto inhibe también el
transporte relacionado con P-gp en células tumorales
que muestran sobreexpresión de P-gp in
vitro.
El inhibidor de BCRP está destinado en
particular a inhibir el flujo reverso de un fármaco desde la sangre
o el lumen epitelial. De esta forma se inhibe el regreso de fármacos
absorbido en el citoplasma de enterocitos al lumen del intestino.
Debido al hecho de que el BCRP está presente no solo en el intestino
sino también en otros muchos órganos, el transporte de BCRP en
estos otros lugares puede estar también afectado. Sin embargo el
efecto mayor será en el intestino debido a la dosis oral del
inhibidor. Preferiblemente el biomejorador, o sea el inhibidor de
BCRP, se unirá al BCRP rápidamente e inhibirá el BCRP mientras que
el fármaco está pasando por el enterocito. El inhibidor puede ser
reversible o irreversible. Si es reversible, el biomejorador pasará
por el hígado y será eliminado. Además, la actividad protectora
natural del sistema BCRP contra las toxinas de la dieta se
recuperará algún tiempo después de la dosis oral. El biomejorador
puede actuar como un inhibidor competitivo, no competitivo, mixto o
irreversible. Pude ser transportable o no transportable. Pude unirse
a o interaccionar con el BCRP en superficies citoplásmicas
accesibles, cualquier dominio espacial de membrana, y cualquier
lugar de unión del ATP. Por medio de la interacción con la BCRP es
posible prevenir la unión del ATP.
La cantidad de la dosis dependerá del fármaco
con el que se va a combinar, el tipo de enfermedad que se va a
combatir, la aceptabilidad farmacológica de la dosis, el tamaño,
género y edad del paciente etc. Todos ellos factores que se sabe
corrientemente son de interés farmacológico y una cuestión rutinaria
que la persona conocedora de la técnica determina caso por caso.
Hay numerosas pruebas para determinar los mejores regímenes de
dosificación. Adecuadamente, se necesita conseguir el aumento
máximo en la biodisponibilidad. Así, se selecciona preferiblemente
una combinación particular de fármaco e inhibidor. Una vez que se ha
establecido que un fármaco particular puede experimentar mayor
biodisponibilidad, es entonces posible reducir la dosis requerida en
la administración oral para conseguir el efecto médico deseado. De
esta forma puede reducirse la cantidad de fármaco que se
administra. De esta forma es posible administrar dosis más bajas de
fármacos conocidos. También es posible administrar oralmente
fármacos que anteriormente no se administraban oralmente debido a
efectos secundarios extremos o toxicidad a los altos niveles
requeridos para conseguir concentraciones séricas razonables o
eficaces. Es también lo más probable que un aumento en la
biodisponibilidad producirá una variabilidad más baja de la
biodisponibilidad de compuestos administrados oralmente, de tal modo
que permita el uso de medicamentos que de otra forma no son
fiables. Adecuadamente, la biodisponibilidad se aumenta por lo menos
un 10%. Preferiblemente se consigue una cantidad incluso mayor,
esto es más del 20% o incluso más del 30%. Naturalmente el objetivo
es un aumento tan alto como sea
posible.
posible.
Debe entenderse que el transporte mediado por
y/o relacionado con BCRP es el transporte demostrado de un fármaco
en una célula BCRP negativa en la que se expresa cADN de BCRP por
medio de la transfección.
El documento de patente de Estados Unidos US
5.567.592 describe bioensayos adecuados para los inhibidores de
BCRP, en las referencias allí citadas y en las referencias citadas
en esta solicitud de patente. Los ensayos que se usan serán
fácilmente aparentes a la persona conocedora de la técnica. Ensayos
de intestinos vueltos de dentro hacia fuera, ensayos de selección
de un inhibidor usando ensayos de crecimiento de células, ensayos
de membranas de borde de cepillo, ensayos de captación de fármaco
usando ensayos de fluorescencia de ATP-asa.
La habilidad relativa de los compuestos para
actuar como biomejoradores puede evaluarse midiendo el transporte
de los fármacos in vitro y/o in vivo. Hay numerosos
sistemas que pueden usarse como tales o que necesitan alguna
adaptación para ser específicos para el BCRP cuando así se desea.
Dichas adaptaciones pueden, sin embargo, ser contempladas por una
persona conocedora de la técnica. La actividad del transporte
relacionado con o mediado por BCRP puede medirse como la cantidad
de transporte dependiente de ATP en un sistema que comprende BCRP y
que opcionalmente está libre de uno o más de otros sistemas de
transporte dependientes de ATP activos. Puede también medirse como
la hidrólisis de ATP dependiente del fármaco. La actividad puede
medirse usando electrodos o tintes, tanto sensibles químicamente
como sensibles al cambio de voltaje. También pueden contemplarse
numerosos ensayos in vivo, análogos a los que se llevan a
cabo para las evaluaciones del sistema de MDR en cuanto a
resistencia y sensibilidad. Se contempla el uso de un animal knock
out de ensayo en el que se ha inactivado el gen
BCRP.
BCRP.
Los ensayos con ratones evaluaron la
biodisponibilidad del fármaco en ratones knock out dobles mdr1a/1b
en presencia y ausencia de un inhibidor de BCRP. Los ensayos de
biodisponibilidad pueden también llevarse a cabo o con ratones
knock out MRP y/o P-gp permitiendo así la evaluación
de si cualquier efecto encontrado debido a la presencia del
bioinhibidor es debido únicamente al BCRP, no debido al
P-gp y/o MRP. Así puede determinarse si el fármaco
particular transportado se transporta usando uno o más sistemas de
transporte. Puede proporcionarse al fármaco que se va a transportar
un marcador detectable para evaluar donde está situado y poder
cuantificarlo. Algunos fármacos pueden detectarse y cuantificarse
en plasma sin usar un marcador detectable. La metodología empleada
es análoga a la que se describe en el artículo de Lancet descrito
anteriormente y está también descrita en Br. J. Cancer 1997,
76:1181-1183. Se considera así que la metodología se
incorpora con la referencia y se considera que es factible para una
persona conocedora de la técnica.
Hemos encontrado un aumento de seis veces la
biodisponibilidad sistémica del fármaco ensayado cuando se le
dosifica junto con un inhibidor de BCRP en ratones
P-gp negativos mientras que se encontró un aumento
de nueve veces en ratones de tipo silvestre (Jonker et al.,
remitido para publicación en Nature Med.). Hemos encontrado además
efectos similares con el análogo murino de BCRP, o sea Berpl, cuando
se administró oralmente Bcrp1 con el inhibidor de Bcrp
GF-120918 (Allen et al., Cancer Res. 1999;
59: 4237-4241; De Bruin et al., Cancer Res.
1999; 59:4559-4563; Jonker et al., remitido
para publicación en Nature Med.) y Bcrp1 a ratones
P-gp negativos mostraron un aumento de seis veces
mientras que los ratones tipo silvestre.
Se entenderá por la persona conocedora de la
técnica que la invención en particular se refiere a la inhibición
de BCRP. El nivel de MDR es dependiente del nivel al que BCRP se
expresa. Niveles altos de expresión de BCRP originan niveles altos
de MDR. En ausencia de una definición adecuada, un nivel alto de MDR
se define aquí como el grado de resistencia a la mitoxantrona en la
línea celular de mieloma humano 8226/MR20 de más de 10 (véase la
línea celular de Hazlehurst et al, Cancer Res. 1999; 59:
1021-1027).
Además, debe entenderse por la persona
conocedora de la técnica que la invención se refiere a células
tumorales y no tumorales, esto es que la invención no sólo
proporciona un medicamento para aumentar la biodisponibilidad de un
fármaco administrado oralmente en células tumorales, sino también en
tejido no tumoral, o sea tejido normal o
sano.
sano.
La invención cubre en una realización
composiciones farmacéuticas para la administración oral, dicha
composición comprende un derivado farmacéuticamente activo de la
camtotecina y GF120918. La composición farmacéutica según la
invención puede comprender el derivado de la camtotecina en dosis
más bajas de las que se administran normalmente cuando se
administra el derivado de la camtotecina solo, o sea sin el
GF120918. Para uso en el aumento de la biodisponibilidad los dos
ingredientes no tienen necesariamente que ser administrados
concomitantemente pero deben estar presentes en el sujeto que se
está tratando durante periodos de tiempo superpuestos.
Preferentemente están en el intestino concomitantemente. Cualquiera
de las composiciones descritas anteriormente para las realizaciones
de GF120918 y el derivado de la camtotecina, o sea el fármaco que
hay que suministrar en una combinación en una composición
farmacéutica, están cubiertas por la invención. El uso de dicha
combinación en una preparación de un medicamento para la
administración oral mejorada del derivado de la camtotecina por
medio de la inhibición del transporte mediado por o relacionado con
BCRP está también cubierto. Es preferible presentar una combinación
para asegurar la máxima presencia de GF120918 con el derivado de la
camtotecina que se administra. Se prefiere que la composición esté
formulada de manera que el GF120918 se libere en el intestino junto
con el derivado de la camtotecina o un poco antes del uso se libere
el derivado de la camtotecina. La composición farmacéutica puede
comprender además un transportador farmacéuticamente aceptable. La
composición preferiblemente es estéril. Además, es preferiblemente
organolépticamente aceptable.
Se pusieron las células en placas de 96 pocillos
en bandejas, 1.500 células/pocillo. Se cultivaron las células
durante 48 horas a 37ºC y 5% CO_{2} sin ningún fármaco. Después se
añadieron los fármacos en dilución seriada de aproximadamente 1
\muM a aproximadamente 0,05 nM, y se cultivaron las células
durante otros 5 días a 37ºC y 5% CO_{2}. A continuación se
fijaron las células en la placa, se lavaron y se tiñeron con SRB.
Después de 20 minutos el SRB no unido se elimina usando ácido
acético 0,1 M. El SRB unido a las células se disuelve en tampón de
Tris-ClH 10 mM. Se mide la absorbancia a 540 nm
usando un lector de placa de 96 pocillos. Se determina el valor de
IC_{50} para cada fármaco. Los resultados son la media de al menos
3 experimentos. Los resultados se enumeran en la tabla
siguiente.
siguiente.
Está claro por estos resultados que en
condiciones normales la línea celular T8 tiene una sensibilidad
menor para los fármacos de la topoisomerasa I, los valores
IC_{50} de T8 son mayores que los de IGROV1. El factor de
resistencia (Rf), o sea, el IC_{50} de T8 dividido por el valor
IC_{50} de IGROV1, varía desde 11 para BNP1350 a 231 para
SN-38.
SN-38.
Si se determina la citotoxicidad en presencia
del inhibidor de BCRP GF120918 2 \muM, los valores IC_{50} en
la línea celular resistente T8 muestran una fuerte disminución. Las
células se vuelven más sensibles a los fármacos por un factor de
1,4 a 24,4. Es importante notar que el GF120918 tiene poco o ningún
efecto en la sensibilidad de la línea celular progenitora IGROV1,
de aquí que el efecto para T8 pueda ser atribuible a la inhibición
de BCRP por
GF120918.
GF120918.
Los valores de Rf en presencia de GF120918 son
de media un factor de 5 más bajos cuando se comparan con los
valores en ausencia de GF120918. Con la adición de GF120918 se
revierte en gran parte la resistencia de T8 a los fármacos de la
topoisomerasa I.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratones mdr1a/1b (-/-) en este
experimento para excluir los efectos de la inhibición de la
glicoproteína P por GF120918. Primero, se administró GF120918 por
vía oral a los ratones (50 mg/kg) o sustancia de control 15 minutos
antes de la administración de topotecan. A continuación, se
administró el topotecan por vía oral a dosis de 1 mg/kg.
Finalmente, se recogieron muestras de sangre en los tiempos
indicados. Todos los tiempos representan tres ratones.
Los animales se mantuvieron y manipularon según
los protocolos institucionales que cumplían con la legislación
holandesa. Los animales que se usaron en todos los experimentos
fueron ratones mdr1a/1b (-/-) o ratones tipo silvestre de
antecedentes genéticos de 99% FVB, entre 9-14
semanas de edad. Todos los animales tuvieron acceso libre al pienso
estándar (AM-II, Hope Farms; Woerden, Holanda) y
agua ácida y un ciclo de 12 horas/12 horas luz/oscuridad y
temperatura ambiente constante de 22ºC.
Se suspendió GF120918 en una formulación para
administración oral de hidroxipropilmetilcelulosa (10 g/l) : Tween
80 (2% v/v) : H_{2}O 0,5 : 1 : 98,5 v/v/v), a 5 mg.ml^{-1}. Se
trataron los animales con 50 mg.kg^{-1} de GF120918 o una
cantidad correspondiente de un vehículo por sonda en un volumen de
10 \mul de solución de fármaco por gramo de peso corporal con una
ligera anestesia de Metofano (Mallinckrodt Veterinary, Mundelein,
IL, USA). Se administró el topotecan (recientemente preparado, en
D-glucosa al 5%) por vía oral de manera que se
administró 5 \mul de la solución apropiada por gramo de peso
corporal. La dosis fue 1,0 mg.kg^{-1} de peso corporal. Se
sacrificaron los animales en los tiempos indicados por punción
cardiaca o sangrado axilar después de anestesia con metofano y al
mismo tiempo se recogió la sangre. El plasma heparinizado se mezcló
con 3 volúmenes de metanol frío (-20ºC). Se determinaron las
concentraciones de topotecan en plasma por análisis de HPLC como se
describe en Rosing et al., 1995, J. Chromatography, 668:
107-115, y se representan en la figura 1.
La coadministración de una dosis oral de
GF120918 ocasiona un profundo aumento en la exposición sistémica al
topotecan oral. El aumento en el área bajo la curva (AUC) es
aproximadamente de 6 veces (véase la figura).
En este ejemplo se muestran los primeros
resultados de un ensayo clínico. Tres pacientes recibieron topotecan
por vía oral a una dosis de 1,0 mg.m^{-2}. Se administró el
topotecan con o sin GF120918 (1000 mg). Con fines ilustrativos, se
muestra la concentración en el plasma en relación con el tiempo en
un paciente en la figura 2. En la figura 3 se muestra la media
incluyendo la desviación estándar para los tres pacientes. Estos
resultados confirman los resultados obtenidos in vitro según
el Ejemplo 1.
Claims (13)
1. Un producto que contiene GF120918 y un
derivado farmacéuticamente activo de la camtotecina como una
preparación de combinación para administración por vía oral
simultánea, separada o secuencialmente en el tratamiento de
tumores.
2. Un producto según la reivindicación 1, que
proporciona exposición sistémica aumentada de las células tumorales
a dicho derivado de la camtotecina en comparación con la
administración de dicho derivado de la camtotecina sin
GF120918.
3. Un producto según la reivindicación 1 o 2, en
donde GF 120918 se administra simultáneamente con el derivado de la
camtotecina.
4. Un producto según la reivindicación 1 o 2, en
donde GF 120918 y el derivado de la camtotecina se administran
separadamente.
5. Un producto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde el derivado de la camtotecina se
selecciona del grupo que consiste en el topotecan, GG211, DX8951f,
BNP1350, 9-aminocamtotecina,
9-nitrocamtotecina y CPT11 o su metabolito
SN38.
6. Un producto según la reivindicación 5, en
donde el derivado de la camtotecina es el topotecan.
7. El uso de GF120918 y un derivado
farmacéuticamente activo de la camtotecina como ingredientes activos
en la preparación de una composición farmacéutica para
administración oral, dicha composición farmacéutica proporciona una
exposición sistémica aumentada de las células tumorales a dicho
derivado de la camtotecina en comparación con la administración de
dicho derivado de la camtotecina sin GF120918.
8. El uso según la reivindicación 7, en donde el
derivado de la camtotecina se selecciona del grupo que consiste en
el topotecan, GG211, DX8951f, BNP1350,
9-aminocamtotecina,
9-nitrocamtotecina, y CPT11 o su metabolito
SN38.
9. El uso según la reivindicación 8, en donde el
derivado de la camtotecina es el topotecan.
10. Una composición farmacéutica que comprende
GF120918 y un derivado farmacéuticamente activo de la camtotecina
opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en donde el derivado de la camtotecina se
selecciona del grupo que consiste en el topotecan, GG211, DX8951f,
BNP1350, 9-aminocamtotecina,
9-nitrocamtotecina, y CPT11 o su metabolito
SN38.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en donde el derivado de la camtotecina es el
topotecan.
13. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende el
derivado de la camtotecina a una dosis más baja que la que se
administra normalmente cuando se administra el derivado de la
camtotecina solo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1012066 | 1999-05-17 | ||
| NL1012066 | 1999-05-17 | ||
| NL1012481 | 1999-06-30 | ||
| NL1012481 | 1999-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2270834T3 true ES2270834T3 (es) | 2007-04-16 |
Family
ID=26642978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00931720T Expired - Lifetime ES2270834T3 (es) | 1999-05-17 | 2000-05-17 | Composiciones para mejorar la biodisponibilidad de farmacos administrados oralmente. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7030132B2 (es) |
| EP (2) | EP1189637B1 (es) |
| AT (2) | ATE484295T1 (es) |
| AU (1) | AU4955200A (es) |
| CY (1) | CY1105795T1 (es) |
| DE (2) | DE60030283T2 (es) |
| DK (1) | DK1189637T3 (es) |
| ES (1) | ES2270834T3 (es) |
| PT (1) | PT1189637E (es) |
| WO (1) | WO2000069390A2 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9718903D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| DE60030283T2 (de) * | 1999-05-17 | 2007-09-20 | Cancer Research Ventures Ltd. | Zusammensetzungen zur erhöhung der bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen verbindungen |
| HU0100947D0 (en) * | 2001-03-02 | 2001-05-28 | Solvo Kft | Screening system based on expression of abcg2 half transporter protein in an expression system free of other abc-transporters, abcg2 homodimers |
| US7169763B2 (en) * | 2002-02-22 | 2007-01-30 | Oliver Yoa-Pu Hu | Cytochrome P450 3A inhibitors and enhancers |
| EP1768672A2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-04-04 | The Netherlands Cancer Institute | Combination comprising a bcrp inhibitor and 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-ý4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl¨-benzamide |
| JP2008510558A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 少なくとも１つの薬剤を投与する、電子制御され、遠隔制御されるピル及びシステム |
| JP2008521794A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 少なくとも一の薬剤を輸送するための、少なくとも一のセンサを有する電子制御式の錠剤およびシステム |
| WO2006065125A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Het Nederlands Kanter Instituut | Means and methods for determining and/or influencing transportation |
| WO2009083042A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-09 | Olaf Van Tellingen | Methods and means for the treatment of cancer |
| CN101945613B (zh) * | 2008-02-18 | 2014-08-13 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 为患者用药 |
| CN101983029B (zh) * | 2008-03-31 | 2015-01-14 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 制备包括传感器的可吞服胶囊的方法 |
| CA2722858C (en) | 2008-04-30 | 2017-08-29 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Substrate based pet imaging agents |
| US9067011B2 (en) * | 2008-06-19 | 2015-06-30 | MEDIMETRICS Personalized Drug Delivery B.V. | Device for delivery of powder like medication in a humid environment |
| WO2009156919A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Electronic pill comprising a plurality of medicine reservoirs |
| US10046109B2 (en) | 2009-08-12 | 2018-08-14 | Progenity, Inc. | Drug delivery device with compressible drug reservoir |
| CN106432490B (zh) | 2016-09-14 | 2020-01-07 | 北京大学 | 一种abcg2单克隆抗体及其用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201084A (en) | 1982-06-25 | 1985-10-11 | New Zealand Dev Finance | 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such |
| SK280864B6 (en) * | 1991-01-11 | 2000-08-14 | Laboratoires Glaxo Sa | Acridine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon |
| JP2718830B2 (ja) | 1992-07-10 | 1998-02-25 | ラボラトワール、グラクソ、ソシエテ、アノニム | アニリド誘導体 |
| US5567592A (en) | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US5786344A (en) | 1994-07-05 | 1998-07-28 | Arch Development Corporation | Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects |
| WO1996011007A1 (en) | 1994-10-05 | 1996-04-18 | Glaxo Wellcome Inc. | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf120918a |
| US5726181A (en) | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| US6245805B1 (en) | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| GB9710612D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Glaxo Group Ltd | Synthesis of acridine derivatives |
| KR100615783B1 (ko) | 1997-05-27 | 2006-08-25 | 아이박스 리서치 인코포레이티드 | 탁산 치료를 받고 있는 인체를 제외한 포유동물의 과민증 또는 알러지 반응을 경감시키기 위한 방법 및 약학적 키트 |
| GB9718903D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| IL137466A0 (en) * | 1998-02-05 | 2001-07-24 | Univ Maryland | Breast cancer resistance protein (bcrp) and the dna which encodes it |
| IL134592A0 (en) | 1998-06-18 | 2001-04-30 | Univ George Washington | Compositions comprising camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects |
| IL141232A0 (en) | 1998-08-05 | 2002-03-10 | Aventis Pharma Sa | Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity |
| DE60030283T2 (de) * | 1999-05-17 | 2007-09-20 | Cancer Research Ventures Ltd. | Zusammensetzungen zur erhöhung der bioverfügbarkeit von oral verabreichten pharmazeutischen verbindungen |
| US6521635B1 (en) | 2000-01-20 | 2003-02-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition of MXR transport by acridine derivatives |
-
2000
- 2000-05-17 DE DE60030283T patent/DE60030283T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 DK DK00931720T patent/DK1189637T3/da active
- 2000-05-17 AT AT06117838T patent/ATE484295T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 EP EP00931720A patent/EP1189637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 EP EP06117838A patent/EP1749540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 AT AT00931720T patent/ATE337016T1/de active
- 2000-05-17 PT PT00931720T patent/PT1189637E/pt unknown
- 2000-05-17 AU AU49552/00A patent/AU4955200A/en not_active Abandoned
- 2000-05-17 WO PCT/NL2000/000331 patent/WO2000069390A2/en not_active Ceased
- 2000-05-17 DE DE60045114T patent/DE60045114D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 ES ES00931720T patent/ES2270834T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-19 US US09/988,285 patent/US7030132B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-30 US US11/341,524 patent/US20060128743A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-16 CY CY20061101680T patent/CY1105795T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60030283D1 (de) | 2006-10-05 |
| WO2000069390A3 (en) | 2001-12-13 |
| CY1105795T1 (el) | 2011-02-02 |
| DE60045114D1 (de) | 2010-11-25 |
| DE60030283T2 (de) | 2007-09-20 |
| ATE484295T1 (de) | 2010-10-15 |
| US20060128743A1 (en) | 2006-06-15 |
| WO2000069390A2 (en) | 2000-11-23 |
| EP1749540A2 (en) | 2007-02-07 |
| EP1749540B1 (en) | 2010-10-13 |
| AU4955200A (en) | 2000-12-05 |
| ATE337016T1 (de) | 2006-09-15 |
| DK1189637T3 (da) | 2006-12-11 |
| EP1749540A3 (en) | 2007-05-30 |
| US7030132B2 (en) | 2006-04-18 |
| US20020128282A1 (en) | 2002-09-12 |
| PT1189637E (pt) | 2007-01-31 |
| EP1189637A2 (en) | 2002-03-27 |
| EP1189637B1 (en) | 2006-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2270834T3 (es) | Composiciones para mejorar la biodisponibilidad de farmacos administrados oralmente. | |
| JP2020079259A (ja) | 再発性神経膠腫および進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の治療に使用するための薬剤の調製方法 | |
| Wang et al. | BF-30 selectively inhibits melanoma cell proliferation via cytoplasmic membrane permeabilization and DNA-binding in vitro and in B16F10-bearing mice | |
| ES2210823T3 (es) | Derivado de acridina para aumentar la biodisponibilidad oral del taxol. | |
| US12121596B2 (en) | Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods | |
| US12263223B2 (en) | Method of treating diseases of the kidney and urinary tract by administering a peptide-linked therapeutic agent | |
| ES2441593T3 (es) | Composiciones para estimular la actividad de terapias anticáncer | |
| US20190282541A1 (en) | Use of eribulin and histone deacetylase inhibitors in the treatment of cancer | |
| US10266490B2 (en) | Radioprotector compounds | |
| ES2535452A1 (es) | Potenciación del efecto del metotrexato mediante el uso combinado con estatinas lipofílicas | |
| JP2022502450A (ja) | 原子量子クラスターの治療的使用 | |
| US20240342138A1 (en) | Microtubule targeting agents | |
| ES2586739T3 (es) | Actividad antitumoral del temsirolimus frente al carcinoma papilar de células renales | |
| WO2024118760A1 (en) | Peptide-linked drug delivery system | |
| US20100256136A1 (en) | Method for Enhancing Pdt Efficacy Using a Tyrosine Kinase Inhibitor | |
| ES2965179T3 (es) | Derivado polimérico soluble en agua de venetoclax | |
| ES3037120T3 (en) | Thiostrepton and vitamin e-tpgs for treating cancer | |
| ES2992873T3 (en) | A perillyl alcohol-3 bromopyruvate conjugate and methods of treating cancer | |
| Popović et al. | Effects of metformin and its combinations with other repurposed drugs on fibrosarcoma in hamsters | |
| BR112019020519A2 (pt) | uso de melatonina para o tratamento de tumores | |
| Tong | Targeting neuronal nitric oxide synthase (nNOS) for melanoma treatment | |
| US20250001016A1 (en) | Near Infrared Fluorescent Dyes, Formulations and Related Methods | |
| CN121698855A (zh) | 一种药用化合物及其抗癌应用 |