ES2271255T3 - Preparacion de acidos biliares. - Google Patents

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Abstract

Método para proveer ácido litocólico de la Fórmula (I) (Ver fórmula) o derivados del mismo con uno o dos grupos hidroxi adicionales que comprende fase a) hidrogenización catalítica con paladio en carbono bajo condiciones básicas a una temperatura entre 0ºC y 80ºC de etill-3-oxo-4, 22-coladienato25 (Fórmula (II)) o derivados de éste con uno o dos grupos hidroxi adicionales (Ver fórmula) para dar etil-3-oxocolanato (Fórmula (III)) (Ver fórmula) seguido de: fase b) hidrólisis del grupo éster C-24 del grupo intermedio de la Fórmula (III), obtenido en la fase a), o derivados de éste con uno o dos grupos hidroxi adicionales para dar ácido 3-oxocolánico (Fórmula (IV)) o derivados de éste con uno o dos grupo hidroxi adicionales (Ver fórmula)

Description

Preparación de ácidos biliares.
La presente invención se refiere a un método para proveer ácidos biliares de materias primas no animales.
Antecedentes de la invención
Los ácidos biliares se producen junto con la glicina o taurina en la bilis de la mayoría vertebrados y algunos de ellos encuentran uso en la medicina. Así, algunos ácidos biliares -debido a sus propiedades farmacológicas inherentes- son usados como coleréticos (véase, por ejemplo, James EF Reynolds (editor) Martindale The Extra Pharmacopoeia, 30ª Edición, The Pharmaceutical Press, London (1993), página 1341). Debido a sus propiedades surfactivas se han probado las sales del ácido biliar como intensificadores de la absorción en composiciones farmacéuticas (GB 1,527,605, Takeda). Asimismo, los ácidos biliares pueden utilizarse para hacer derivados de péptidos terapéuticos para influir en el perfil de acción de los péptidos (WO 95/07931; WO 98/08871, ambas de Novo Nordisk).
Tradicionalmente los ácidos biliares han sido obtenidos de fuentes animales. No obstante, la gran expansión de enfermedades graves tales como el VIH, SIDA y Encefalopatía Bovina Epongiforme (BSE del inglés Bovine Spongiform Encephalopathy) ha provocado que se extienda el temor de que el material de origen animal pueda causar infección. Aunque el miedo es infundado, es deseable en cualquier caso evitar -en la medida de lo posible- tener cualquier componente de origen animal en medicamentos para eliminar cualquier peligro y temor al peligro. Los ácidos biliares tienen estructuras moleculares bastante complicadas y éstas no pueden ser sintetizadas a un precio comercialmente aceptable a partir de materias primas simples.
Definiciones
La designación "derivados opcionalmente substituidos" de ácido litocólico y productos intermedios usados para su preparación se utiliza para designar productos y productos intermedios estrechamente relacionados distintos del ácido litocólico o los productos intermedios que producen ácido litocólico teniendo uno o dos grupos hidroxi adicionales (ácido deoxicólico, ácido quenodeoxicólico, ácido cólico).
Descripción de la invención
En el mundo vegetal se encuentran productos naturales con alguna similitud estructural a los ácidos biliares y éstos están disponibles a un precio que en principio no hace prohibitivo su uso como materias primas en una síntesis a gran escala de ácidos biliares.
En consecuencia, la presente invención provee un método para proveer ácido litocólico de Fórmula (I)
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o un derivado de éste opcionalmente sustituido que comprende
fase a) hidrogenización catalítica con paladio en carbono bajo condiciones básicas a una temperatura entre 0ºC y 80ºC de etil-3-oxo-4-coladienato (Fórmula (II)) o un derivado de éste opcionalmente sustituido
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para dar etil-3-oxocolanato (Fórmula (III)) o el derivado de éste correspondiente sustituido:
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seguido de:
fase b) hidrólisis del grupo éster C-24 del producto intermedio de Fórmula (III), obtenido en la fase a), o el derivado sustituido correspondiente, para dar ácido 3-oxocolánico (fórmula (IV)) o el derivado de éste sustituido correspondiente,
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y reducción del grupo 3-ceto de este producto intermedio para dar ácido litocólico (Fórmula (I)) o el correspondiente derivado de éste sustituido, o, como alternativa a la fase b):
fase c) reducción del grupo 3-ceto del producto intermedio (III), obtenido en la fase a), o el derivado de éste sustituido correspondiente, para dar el producto intermedio de Fórmula (V):
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seguido de la hidrólisis del grupo éster C-24 para dar ácido litocólico (Fórmula (I)) o el derivado de éste sustituido correspondiente, donde el agente reductor usado en las fases b) y c) es seleccionado del grupo comprendiendo tri-terc-butoxialuminiohidruro de litio, borohidruro de sodio y borohidruro de sodio en combinación con un agente modificante, que es cloruro de cerio (III).
El estigmasterol es un esterol que puede ser aislado de habas de soja. La materia prima mencionada arriba de la Fórmula (II) puede ser convertida del estigmasterol por oxidación y ozonolisis en 3-cetobisnor-4-colenaldehido como ha descrito JA Campbell et al., J Am Chem Soc 79 (1957) 1127-129, seguido de reacción del aldehído con trietilfosfonoacetato como describe ED Bergmann et al., Steroids 27 (1976) 431-437.
La hidrogenización catalítica según la fase a) arriba puede llevarse a cabo en cualquier solvente adecuado convencionalmente usado para las hidrogenizaciones catalíticas p. ej. alcoholes y éteres. En una forma de realización de la invención, el solvente usado es etanol al 99%.
El catalizador usado en la fase a) paladio en carbono p. ej. paladio al 5% en carbono o paladio al 10% en carbono. En una forma de realización de la presente invención el catalizador usado para la reducción del compuesto de la Fórmula (II) es paladio al 10% en carbono.
La reducción descrita en la fase a) se realiza en presencia de una base, tal como un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo u otro hidróxido de metal o tal como una amina alifática, p. ej. terc-butilamina. En una forma de realización particular, la reducción se realiza en presencia de hidróxido de potasio.
La reducción descrita en la fase a) se realiza a una temperatura entre 0ºC y 80ºC. En una forma de realización más específica la reducción se realiza a temperatura ambiente p. ej. entre 15ºC y 30ºC.
La presión del hidrógeno bajo la cual se realiza la reducción según la fase a) puede ser seleccionada dentro de un amplio rango. Así, en una forma de realización, la presión puede estar en el rango desde presión atmosférica hasta 10 atmósferas. Otras formas de realización son a presión atmosférica o en el rango desde la presión atmosférica a 2 atmósferas.
La hidrólisis del grupo éster realizada según la fase a) y la fase c) puede llevarse a cabo bajo varias condiciones. Así se puede efectuar a temperatura ambiente en una mezcla alcalina de agua y un solvente mezclable en agua, p. ej. un alcohol. Cuando se usa la fase b), la base puede ser convenientemente la base añadida antes de que se realizara la hidrogenización catalítica. No obstante, para la hidrólisis del grupo éster se puede añadir otra cantidad de la misma u otra base a la mezcla reactiva. Cuando se usa la fase c), la mezcla reactiva en la que se forma el producto intermedio (V) se puede hacer muy alcalina después de la dilución con agua y se puede realizar la hidrólisis del grupo éster en esta mezcla. De forma alternativa, se puede aislar y purificar el producto intermedio (V) y posteriormente se puede hidrolizar el grupo éster, p. ej. usando hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en etanol acuoso.
Para la reducción del grupo 3-ceto en los productos intermedios de Fórmula (III) y (IV), el agente reductor que proporcionará una reducción específica de este grupo es seleccionado del grupo consistente en tri-terc-butoxialuminiohidruro de litio, borohidruro de sodio y borohidruro de sodio combinado con un agente modificante que es cloruro de cerio (III). Las reducciones son realizadas empezando a temperatura de baño de hielo. Posteriormente se deja aumentar la temperatura hasta la temperatura ambiente. Un solvente conveniente cuando se usa tri-terc-butoxialuminiohidruro de litio como agente reductor es tetrahidrofurano. Otras opciones son dioxano, éter dimetílico de etilenoglicol y éter dimetílico de dictilenoglicol. Un solvente conveniente cuando se usa borohidruro de sodio o borohidruro de sodio combinado con un agente modificante como agente reductor es metanol o etanol opcionalmente conteniendo
agua.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de ácido litocólico a partir de estigmasterol
Se convierte estigmasterol obtenido de habas de soja en 3-cetobisnor-4-colenaldehido como describe JA Campbell et al., J Am Chem Soc 79 (1957) 1127-1129. El aldehído es luego hecho reaccionar con trietilfosfonoacetato como describe ED Bergmann et al., Steroids 27 (1976) 431-437 para dar 3-oxo-4-coladienato de etilo.
Preparación de ácido 3-oxo-5-colan-24-oico
Se disolvió 3-oxo-4-coladienato de etilo (2,39 g) en etanol al 99% (170 ml) conteniendo 0,9 g de hidróxido de potasio. Se añadió paladio al 10% en carbono conteniendo H_{2}O al 50% (0,16 g) y la mezcla fue hidrogenada a temperatura ambiente y 1 atmósfera durante aproximadamente 3 horas (se consumieron 280 ml de hidrógeno). Se extrajo el catalizador por filtración y se añadió agua (20 ml). Después de la agitación durante 3 días, se añadió ácido acético hasta un pH 4, se concentró la solución bajo presión reducida hasta aproximadamente 10 ml, y se añadieron 20 ml de agua. Después de la agitación, la mezcla cristalizó. La filtración y lavado con agua dio 2,1 g del compuesto del título. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz), 0,67 (3H, s); 0,92 (3H, d); 1,00 (3H, s); 2,68 (1H, t).
Reducción de ácido 3-oxo-5-colan-24-oico a ácido litocólico
Se disolvió ácido 3-oxo-5-colan-24-oico (3,0 g) en tetrahidrofurano seco (40 ml), se enfrió en un baño de hielo, y tras 15 min. se añadieron 17,5 ml de 1.1 M de solución de tri-terc-butoxialuminohidruro de litio con agitación. Se añadieron otros 10 ml de tetrahidrofurano y se continuó la agitación durante 15 min en un baño de hielo y 1,5 horas a temperatura ambiente. Tras enfriar la mezcla en un baño de hielo, la reacción fue templada por adición de 16 ml de agua, seguido de 20 ml de 6 M de HCl. La mezcla fue extraída con diclorometano y se lavaron las fases orgánicas combinadas con 1 M de HCl y agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La extracción del solvente bajo presión reducida dio 3,0 g de ácido litocólico crudo. El análisis RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) del producto mostró una señal característica a 0,66 (3H, s); 0,93 (6H, s y d); 2,15-2,49 (2H, m); 3,63 (1H, m), según el espectro de referencia del ácido litocólico en ^{1}H-NMR.
Ejemplo 2
Síntesis de insulina humana des(B30) N^{\varepsilon B29} litocoloil-\gamma-Glu usando N-litocoloil-Glu(OSu)OH
Se disolvieron 1000 mg de insulina humana des(B30) en una mezcla de 3,7 ml de agua y 18,5 ml de N-metilpirrolidona. Se colocó el recipiente de reacción conteniendo la solución en un baño de agua equilibrada a 10ºC y se ajustó el valor de pH de la solución a 10,2 añadiendo 4 M de NaOH. Se disolvieron 316 mg de N-litocoloil-Glu(OSu)OH en 2,6 ml de N-metilpirrolidona a temperatura ambiente y se añadió 1 ml de trietanolamina. Luego se añadió el reactivo disuelto a la solución de insulina y se dejó reaccionar durante 1 hora antes de que la reacción fuera detenida por adición de 19 ml de 0,2 M de etanolamina ajustada a pH 9 por adición de 4 M de HCl. El producto fue analizado por RP-HPLC contra un estándar de insulina humana des(B30) NE^{\varepsilon B29} litocoloil-\gamma-Glu y el rendimiento fue 43%.
Ejemplo 3
Síntesis de insulina humana des(B30) N^{\varepsilon B29} litocoloil-\gamma-Glu usando N-litocoloil-Glu(OSu)-OtBu
Se disolvieron 3000 mg de insulina humana des(B30) en 150 ml de 50 mM de ácido bórico en un recipiente de reacción, que fue colocado en un baño de agua equilibrado a 15ºC y se ajustó el valor de pH de la solución a 10,2 por adición de 4 M de NaOH. Se disolvieron 690 mg de N-litocoloil-Glu(OSu)OtBu en 150 ml de acetonitrilo calentado hasta aproximadamente 50ºC. Se añadió luego el reactivo disuelto a la solución de insulina y se dejó reaccionar durante 1 hora antes de que la reacción fuera detenida por adición de 57 ml de 0,2 M de etanolamina ajustada a pH 9 por adición de 4 M de HCl. Se añadió agua a la mezcla reactiva hasta un concentración final de 20% v/v respecto al solvente orgánico y se ajustó el valor de pH de la mezcla a 5.5 por adición de 4 M de HCl. Después se dejó la mezcla reactiva a 4ºC durante la noche. Al día siguiente, el material del precipitado fue aislado por centrifugado y luego liofilizado. Se disolvió el material seco en 30 ml de ácido trifluoroacético para eliminar el grupo de protección OtBu. Luego se precipitó el material de insulina por adición de 10 volúmenes de acetona junto con unas gotas de HCl concentrado y se sometió a purificación. Rendimiento: 1820 mg con una pureza del 98.8%.
Masa molecular, hallada por MS: 6193 \pm 6, teoría: 6193.

Claims (5)

1. Método para proveer ácido litocólico de la Fórmula (I)
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o derivados del mismo con uno o dos grupos hidroxi adicionales que comprende fase a) hidrogenización catalítica con paladio en carbono bajo condiciones básicas a una temperatura entre 0ºC y 80ºC de etill-3-oxo-4,22-coladienato (Fórmula (II)) o derivados de éste con uno o dos grupos hidroxi adicionales
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para dar etil-3-oxocolanato (Fórmula (III))
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seguido de:
fase b) hidrólisis del grupo éster C-24 del grupo intermedio de la Fórmula (III), obtenido en la fase a), o derivados de éste con uno o dos grupos hidroxi adicionales para dar ácido 3-oxocolánico (Fórmula (IV)) o derivados de éste con uno o dos grupo hidroxi adicionales
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y reducción del grupo 3-ceto de este producto intermedio para dar ácido litocólico (Fórmula (I)) o derivados de éste con uno o dos grupos hidroxi adicionales
o, como alternativa a la fase b):
fase c) reducción del grupo 3-ceto del producto intermedio (III), obtenido en la fase a), o derivados de éste con uno o dos grupos hidroxi adicionales para dar el producto intermedio de Fórmula (V):
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seguido de hidrólisis del grupo éster C-24 para dar ácido litocólico (Fórmula (I)) o derivados de éste con uno o dos grupos hidroxi adicionales, donde el agente reductor usado en las fases b) y c) es seleccionado del grupo comprendiendo tri-terc-butoxialuminiohidruro de litio, borohidruro de sodio y borohidruro de sodio en combinación con cloruro de cerio (III).
2. Método según la reivindicación 1, donde la hidrogenización se realiza en presencia de hidróxido de potasio.
3. Método según la reivindicación 1, donde la hidrogenización se realiza en presencia de una amina alifática.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la hidrogenización en la fase a) se realiza bajo una presión de hidrógeno de 1 a 10 atmósferas.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la hidrólisis en las fases b) y c) se realiza en una mezcla de agua y un solvente orgánico mezclable en agua conteniendo hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
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