ES2271265T3 - Utilizacion de mangafodipir en el tratamiento de insuficiencia hepatocelular. - Google Patents
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Abstract
REIVINDICACIONES 1. Utilización de mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de una insuficiencia hepatocelular.
Description
Utilización de mangafodipir en el tratamiento de
insuficiencia hepatocelular.
La invención se refiere a la utilización de
mangafodipir en el marco del tratamiento de insuficiencias
hepatocelulares.
El dipiridoxilfosfato de manganeso
(Mn-DPDP), igualmente denominado mangafodipir (DCI),
se utiliza en radiología como producto de contraste paramagnético en
el marco del diagnóstico por IRM (formación de imágenes por
resonancia magnética); para revisión de las propiedades del
mangafodipir, véase Rocklage et al., Inorg. Chem., 28,
477-485 (1989).
Igualmente, se han reseñado ciertas propiedades
farmacológicas del mangafodipir: Asplund et al. (J.
Pharmacol. Exp. Therapeutics, vol. 271, nº 2, pág.
609-614, 1994) describen sus propiedades
vasodilatadoras, atribuidas a un efecto de estabilización del
monóxido de nitrógeno producido por las células del endotelio
vascular; estos autores indican que este efecto podría derivar de
una actividad de tipo superóxido dismutasa (SOD). Brurok et
al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 254, nº 3,
pág. 768-772, 1999) han observado in vitro
sus propiedades miméticas de SOD, que se traducen ex vivo por
una acción cardioprotectora frente a los efectos de los radicales
oxigenados libres O_{2}^{-} y OH^{-} generados en caso de una
hipoxia seguida de reoxigenación. La solicitud PCT WO 97/49409
propone la utilización de mangafodipir o de otros agentes quelantes
derivados de diporidoxilo o de ácido aminopolicarboxílico en el
marco del tratamiento de patologías inducidas por radicales libres,
a saber, lesiones resultantes de una isquemia por reperfusión, que
aparecen especialmente en el transcurso de infarto o de otras
enfermedades cardiovasculares, o de patologías proinflamatorias
tales como lesiones inducidas por radiaciones. La solicitud PCT WO
99/33521 propone la utilización de estos mismos agentes quelantes
para tratar aterosclerosis, previniendo la oxidación de las LBD
(lipoproteínas de baja densidad) o como agentes citotóxicos para
tratar infecciones por bacterias o protozoos, o como agentes
detoxificantes para el tratamiento de intoxicaciones por metales
tales como hierro.
Las diversas utilizaciones terapéuticas del
mangafodipir propuestas anteriormente derivan principalmente de sus
propiedades miméticas de superóxido dismutasa. La superóxido
dismutasa (EC 1.15.1.1) interviene en la detoxificación de radicales
oxigenados libres catalizando la dismutación del anión superóxido
(O_{2}^{-}) a peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}). Se
distinguen diferentes tipos de superóxido dismutasa, entre los que
se citarán especialmente las superóxido dismutasas de cobre y cinc
(CuZnSOD), igualmente conocidas con el nombre de superóxido
dismutasa 1 que, en los organismos eucarióticos, están localizadas
principalmente en el citoplasma; y las superóxido dismutasas de
manganeso (MnSOD), igualmente conocidas con el nombre de superóxido
dismutasa 2, que se encuentran principalmente en los procariotas y
en los orgánulos intracelulares de células eucarióticas.
Se ha propuesto la utilización de miméticos de
SOD en el marco de diversas patologías que implican un estrés
oxidativo provocado por radicales oxigenados libres [para revisión,
véase Patel y Day, Trends Pharmacol. Sci., 20,
359-364 (1999)]. Sin embargo, su eficacia es
desigual según la patología referida.
Así, en los trabajos anteriores referidos a la
insuficiencia hepatocelular, que es una de las numerosas patologías
en las que se ha mencionado un papel potencial de los radicales
oxigenados libres, los inventores han observado que un mimético de
CuZnSOD, el CuDIPS ([diisopropilsalicilato] de Cu(II)), no
tenía ningún efecto significativo; en contraposición, han constatado
que un mimético de MnSOD, la MnTBAP [tetraquis-(5,10,15,20-ácido
benzoico)porfirina de Mn (III)], que poseía igualmente una
actividad catalasa y una actividad glutation peroxidasa, tenía un
efecto preventivo y curativo notable (solicitud PCT/WO 01/12327;
Ferret et al., Hepatology, vol. 33, nº 5, pág.
1173-1180, mayo de 2001).
Esta eficacia de la MnTBAP podría explicarse por
sus actividades catalasa y glutation peroxidasa, que completarían su
actividad SOD permitiendo la detoxificación del peróxido de
hidrógeno generado por la dismutación del anión superóxido.
Para verificar esta hipótesis, los inventores
han emprendido la investigación de otros miméticos de SOD que posean
actividades de detoxificación de especies oxigenadas reactivas
distintas del anión superóxido, y el ensayo de su efecto sobre la
insuficiencia hepatocelular.
Han constatado así que, contrariamente a lo que
se había reseñado anteriormente (Brurok et al., 1999,
anteriormente citado), el mangafodipir poseía, como la MnTBAP, una
actividad catalasa y que poseía además una actividad glutation
reductasa. Han observado también que su eficacia frente a la
insuficiencia hepatocelular era al menos igual a la de la
MnTBAP.
La presente invención tiene como objeto la
utilización de mangafodipir para la obtención de un medicamento
destinado al tratamiento preventivo o curativo de una insuficiencia
hepatocelular.
Se designa con el término insuficiencia
hepatocelular un conjunto de manifestaciones patológicas resultantes
de la destrucción de hepatocitos. Según la extensión de la
destrucción celular, estas manifestaciones clínicas son más o menos
graves y reversibles. En los casos extremos, la destrucción masiva y
súbita de hepatocitos desemboca en una insu-
ficiencia hepática aguda, igualmente denominada hepatitis fulminante, que puede ocasionar la muerte en varios días.
ficiencia hepática aguda, igualmente denominada hepatitis fulminante, que puede ocasionar la muerte en varios días.
Entre las causas más frecuentes de destrucción
de hepatocitos que puede ocasionar una insuficiencia hepatocelular,
se citarán especialmente las infecciones virales debidas a
diferentes tipos de virus de la hepatitis, así como intoxicaciones,
especialmente por ciertos medicamentos o por alcohol.
Se dispone actualmente de varios modelos
animales de insuficiencia hepatocelular de diferentes orígenes que
permiten especialmente inducir una insuficiencia hepática aguda, y
estudiar los mecanismos que desembocan en la destrucción celular. Se
han propuesto así diferentes mecanismos que implican los radicales
oxigenados libres.
Por ejemplo, la insuficiencia hepática aguda de
origen tóxico, inducida especialmente por acetaminofeno, es el
resultado de una saturación de los mecanismos normales de
detoxificación hepática. Efectivamente, a las dosis farmacológicas,
el acetaminofeno se elimina principalmente mediante glucoro- y
sulfoconjugación, pero se oxida igualmente por el citocromo P450 a
N-acetil-p-benzoquinonimina
(NAPQI), que puede eliminarse normalmente a continuación después de
conjugación con glutation. En caso de sobredosis, se observa la
saturación de las vías de glucoro- y sulfoconjugación y una
producción aumentada de NAPQI [Prescott, Drugs, 25,
290-314, (1983)]. Se supone que este metabolito muy
reactivo es el efector principal de las lesiones de hepatocitos, y
los tratamientos medicamentosos propuestos están basados
esencialmente en la utilización de antioxidantes tales como
N-acetil-L-cisteína,
que tienen como objetivo permitir la reconstitución de las reservas
intracelulares de glutation y la neutralización de la NAPQI. Sin
embargo, la eficacia de estos tratamientos es cambiante [Caraceni y
van Thiel, Lancet, 345, 163-169 (1995);
Schiodt et al., N. Engl. J. Med. 337,
1112-1117 (1997)], y en caso de hepatitis
fulminante, el trasplante de hígado constituye actualmente el único
tratamiento realmente eficaz.
En el caso de insuficiencia hepatocelular
inducida por alcohol, se han propuesto varios mecanismos que hacen
intervenir especialmente la generación de metabolitos tóxicos como
acetaldehído, anión superóxido o peróxido de hidrógeno.
Los inventores han ensayado el efecto del
mangafodipir sobre la insuficiencia hepática aguda de origen tóxico
utilizando un modelo experimental de insuficiencia hepática aguda
inducida por la administración de acetaminofeno. Han constatado así
que la administración de mangafodipir permite aumentar muy
significativamente la tasa de supervivencia después de la
administración de una dosis letal de acetaminofeno y reducir
considerablemente los efectos tóxicos. Parece por tanto que el
mangafodipir protege muy eficazmente a los hepatocitos de los
efectos destructores de sustancias tóxicas, y ejerce así un efecto a
la vez preventivo y curativo sobre la insuficiencia hepatocelular,
especialmente de origen tóxico (medicamentoso o inducido por
alcohol).
Además, los inventores han constatado que los
efectos benéficos del mangafodipir se observan no solamente cuando
éste se administra de modo preventivo, sino igualmente cuando se
administra de modo curativo, es decir, después de la aparición de
los primeros efectos hepatotóxicos.
Según un modo de utilización preferido de la
presente invención, el mangafodipir se utiliza para la obtención de
un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de una
insuficiencia hepatocelular de origen tóxico, y especialmente al
tratamiento de una insuficiencia hepatocelular inducida por
acetaminofeno, o de una insuficiencia hepatocelular inducida por
alcohol.
El mangafodipir puede utilizarse particularmente
para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de una
insuficiencia hepatocelular aguda, que se manifiesta especialmente
en forma de una hepatitis fulminante.
La actividad glutation reductasa del
mangafodipir que permite regenerar el conjunto intracelular de
glutation completa ventajosamente su actividad SOD y su actividad
catalasa, especialmente en el marco del tratamiento de insuficiencia
hepática aguda de origen tóxico, por ejemplo, la inducida por
acetaminofeno.
Para la utilización de la presente invención, se
empleará generalmente el mangafodipir en formulaciones que permitan
la administración de una dosis de principio activo comprendida entre
0,1 y 10 mg/kg/día (administración de modo preventivo) o entre 5 y
50 mg/kg/día (administración de modo curativo); sin embargo, pueden
utilizarse dosis más elevadas, teniendo en cuenta la baja toxicidad
de este producto. Se entiende que el experto en la técnica puede
adaptar estas dosis en función de las particularidades de cada
paciente y de la patología referida.
En el marco de la utilización de la presente
invención, el mangafodipir puede administrarse por diferentes vías.
Generalmente, se administrará por vía oral, o por inyecciones,
particularmente por inyecciones subcutáneas, intramusculares o
intravenosas. Podrán considerarse otras vías de administración si
aumentan la eficacia, la biodisponibilidad o la tolerancia de los
productos.
La presente invención se comprenderá mejor con
ayuda de la descripción siguiente, que se refiere a ejemplos no
limitantes que demuestran las actividades SOD, catalasa y glutation
reductasa del mangafodipir y sus efectos in vitro e in
vivo sobre la insuficiencia hepatocelular.
Puede determinarse la actividad SOD de un
compuesto químico mediante el procedimiento de reducción de NBT
(nitroazul de tetrazolio) según la técnica descrita por Beauchamp y
Fridovich [Anal. Biochem., 44(1),
276-287, (1971)].
El ensayo se realiza a 25ºC en un volumen final
de tampón de 0,8 ml (Tris/HCl 50 mM, pH 7,6) que contiene xantina 22
\muM, catalasa 500 U/ml y xantina oxidasa 0,2 U/ml. Se mide cada
30 segundos durante 5 minutos la reducción de NBT en presencia de
1,5 \mug de mangafodipir, o como control en ausencia de
mangafodipir. Se define una unidad SOD (U SOD) como la cantidad de
enzima capaz de inhibir un 50% la tasa de reducción de NBT.
Los resultados se ilustran en la figura 1.
Leyenda de la figura 1:
\blacklozenge: control
\blacksquare: mangafodipir (1,5 \mug).
Muestran que la velocidad de reducción de NBT
pasa de 0,0302/minuto a 0,01556 cuando se añaden 1,5 \mug de
mangafodipir a la mezcla de reacción. A partir de estos resultados,
se ha evaluado la actividad SOD del mangafodipir en 680 U SOD por mg
de mangafodipir.
La dosificación de la actividad catalasa se ha
realizado según el procedimiento descrito por AEBI [Methods
Enzymol., 105, 121-126 (1984)]. Se ha medido la
reducción de la densidad óptica (DO) a 240 nm de una solución de
H_{2}O_{2} 10 mM en tampón fosfato
(Na_{2}HPO_{4}/KH_{2}PO_{4} 50 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,4) en
presencia de 75,7 \mug de mangafodipir o, como referencia, en
presencia de 1 unidad de catalasa bovina.
En estas condiciones, se ha evaluado la
actividad catalasa del mangafodipir en 2 U de catalasa por mg de
mangafodipir.
La dosificación de la actividad glutation
reductasa se realiza con ayuda del kit "Gluthathione reductase
assay kit" comercializado por la compañía Calbiochem. La mezcla
de reacción se analiza mediante espectrofotometría a 340 nm durante
5 minutos.
Se ha evaluado la actividad glutation reductasa
del mangafodipir en 19,9 \pm 1,75 mU de glutation reductasa por
mg de mangafodipir.
Se ha utilizado la línea de células hepáticas
humanas Hep 3B para estos experimentos.
Se han sembrado las células en una placa de
cultivo de 96 pocillos, a razón de 5 x 10^{4} células por pocillo,
en un volumen final de 50 \mul.
Se han depositado 100 \mul de solución de
mangafodipir a diferentes concentraciones (62,5, 125, 250 \mug/ml)
en cada pocillo (tres pocillos por concentración ensayada). Después
de 1 hora de incubación, se han depositado en cada pocillo 50 \mul
de una solución de xantina 200 \muM y xantina oxidasa 2 U/ml
(solución X/XO). Diez pocillos no han recibido solución X/XO y han
servido como testigos para evaluar la viabilidad básica de las
células. Doce horas después de la deposición de la solución X/XO, se
han lavado las células con una solución salina y se ha determinado
la viabilidad gracias a un ensayo de MTT. Se ha depositado una
solución de MTT al 0,2% en cada pocillo y se ha incubado durante 4
horas a 37ºC. A continuación, se han lavado las células y se ha
revelado el ensayo mediante la adición a cada pocillo de 50 \mul
de dimetilsulfóxido (DMSO). Se han leído a continuación las placas
con espectrofotómetro a 550 nm de longitud de onda.
Los resultados (porcentaje de viabilidad en
función de la concentración de mangafodipir) se ilustran por la
\hbox{figura 2.}
Estos resultados muestran que la adición de
mangafodipir previene la mortalidad de células hepáticas sometidas a
estrés oxidativo mediado por el anión superóxido.
Se ha utilizado igualmente la línea de células
hepáticas humanas Hep 3B para estos experimentos.
Se han sembrado las células en una placa de
cultivo de 96 pocillos a razón de 5 x 10^{4} células por pocillo,
en un volumen final de 50 \mul.
Se han depositado 100 \mul de solución de
mangafodipir a diferentes concentraciones (62,5, 125, 250 \mug/ml)
en cada pocillo (tres pocillos por concentración ensayada). Después
de 1 hora de incubación, se han depositado 50 \mul de una solución
de H_{2}O_{2} 4 mM en cada pocillo. Diez pocillos no han
recibido H_{2}O_{2} y sirven como testigos para evaluar la
viabilidad básica de las células. Doce horas después de la
deposición de la solución de H_{2}O_{2}, se han lavado las
células con una solución salina y se ha determinado la viabilidad
gracias a un ensayo de MTT, como se describe en el ejemplo 4
anterior.
Los resultados (porcentaje de viabilidad en
función de la concentración de mangafodipir) se ilustran por la
figura 3.
Estos resultados muestran que la adición de
mangafodipir previene la mortalidad de células hepáticas sometidas a
un estrés oxidativo mediado por peróxido de hidrógeno.
La inyección intraperitoneal de acetaminofeno en
ratón induce una hepatotoxicidad grave, cuyo grado se puede evaluar
por la supervivencia de los animales y el examen macroscópico y
microscópico de los hígados.
Se administra el mangafodipir (comercializado
con el nombre TESLASCAN por Nicomed-Amersham) en
forma de bolo, por vía intraperitoneal.
Se administra el acetaminofeno (APAP) en
solución 100 mg/ml en PBS a pH 7,4 por vía intraperitoneal.
En una primera serie de experimentos, un grupo
de ratones ha recibido una dosis de 1.000 mg/kg de acetaminofeno; un
segundo grupo ha recibido una dosis de 1.000 mg/kg de acetaminofeno
y una dosis de 10 mg/kg de mangafodipir administradas 2 h antes del
acetaminofeno o 6 h después; un grupo testigo ha recibido
mangafodipir solo (10 mg/kg) o PBS solo.
Se sigue la supervivencia de los animales
durante 24 horas después de la administración de acetaminofeno.
Grupo I: PBS
Grupo II: APAP 1.000 mg/kg
Grupo III: APAP 1.000 mg/kg + mangafodipir 10
mg/kg preventivo
Grupo IV: APAP 1.000 mg/kg + mangafodipir 10
mg/kg curativo.
Los resultados (número de animales
supervivientes) se resumen en la tabla I siguiente:
Estos resultados muestran que 24 horas después
de la inyección de acetaminofeno, el 16% de los animales intoxicados
por APAP a la dosis de 1.000 mg/kg han muerto, mientras que la tasa
de supervivencia es superior al 41% en los animales intoxicados por
APAP pero que han recibido mangafodipir después de la administración
de acetaminofeno (protocolo curativo) y del orden del 66% en los
animales que han recibido mangafodipir antes de la administración de
acetaminofeno (protocolo preventivo). No se ha observado ninguna
muerte en los animales que han recibido PBS solo.
En cada uno de los grupos, se han extraído los
hígados de varios animales para efectuar un estudio histológico. En
el caso de ratones que habían recibido acetaminofeno, se observan
muchas menos lesiones apopóticas en los animales tratados con
mangafodipir que en los animales no tratados. No es visible ninguna
lesión apopótica en los ratones del grupo testigo que no han
recibido acetaminofeno.
El CuDIPS ([diisopropilsalicilato] de Cu (II))
es un mimético de referencia de CuZnSOD (McKenzie et al.,
Br. J. Pharmacol., 127, 1159-1164 (1999)], la
MnTBAP (tetraquis-(5,10,15,20-ácido benzoico)porfirina de Mn
(III)) es un mimético de MnSOD, que posee igualmente un actividad
catalasa y una actividad glutation peroxidasa (solicitud PCT
01/12327). Se ha comparado el efecto de CuDIPS y MnTBAP sobre la
supervivencia de ratones después de inyección intraperitoneal de
1.000 mg/kg de acetaminofeno (APAP) con el de mangafodipir.
El protocolo experimental es el siguiente:
Se administran mangafodipir, MnTBAP o CuDIPS en
forma de bolo, de modo preventivo, 2 horas antes del
acetaminofeno.
Diferentes grupos de animales han recibido los
tratamientos siguientes:
Grupo I: PBS
Grupo II: APAP 1.000 mg/kg
Grupo III: APAP 1.000 mg/kg; MnTBAP 10 mg/kg
Grupo IV: APAP 1.000 mg/kg; CuDIPS 10 mg/kg
Grupo V: APAP 1.000 mg/kg; mangafodipir 10
mg/kg.
Se sigue la supervivencia de los animales
durante 24 horas después de la administración de acetaminofeno.
Los resultados, expresados en número de animales
supervivientes, se ilustran por la tabla II siguiente:
Estos resultados muestran que:
- -
- el mangafodipir administrado preventivamente aumenta la tasa de supervivencia al menos igual que la MnTBAP;
- -
- el CuDIPS no aumenta la tasa de supervivencia de manera significativa.
En una segunda serie de experimentos, un grupo
de ratones ha recibido una dosis de 500 mg/kg de acetaminofeno; un
segundo grupo ha recibido la misma dosis de acetaminofeno y una
dosis de 10 mg/kg de mangafodipir administrado 2 h antes del
acetaminofeno; un tercer grupo de animales ha recibido la misma
dosis de acetaminofeno y una dosis de 10 mg/kg de MnTBAP; un cuarto
grupo de animales ha recibido la misma dosis de acetaminofeno y una
dosis de 10 mg/kg de CuDIPS. Las transaminasas séricas ASAT se
dosifican 12 horas después de la administración de
acetaminofeno.
Los resultados se ilustran por la figura 4:
NS: no significativo con relación a ratones no
tratados.
*: p< 0,01 con relación a ratones no
tratados
**: p< 0,001 con relación a ratones no
tratados.
Entre los ratones que han recibido 500 mg/kg de
acetaminofeno (APAP_{500}), se observan después de 12 horas
actividades transaminasas 10 veces superiores a las de los que han
recibido anteriormente un tratamiento con mangafodipir.
Estos resultados muestran que, en todos los
casos, la administración de mangafodipir reduce las actividades
transaminasas que reflejan la citólisis hepática.
Claims (9)
1. Utilización de mangafodipir para la
obtención de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o
curativo de una insuficiencia hepatocelular.
2. Utilización según la reivindicación
1, caracterizada porque dicha insuficiencia hepatocelular es
de origen tóxico.
3. Utilización según la reivindicación
2, caracterizada porque dicha insuficiencia hepatocelular se
induce por acetaminofeno.
4. Utilización según la reivindicación
2, caracterizada porque dicha insuficiencia hepatocelular se
induce por alcohol.
5. Utilización según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicha
insuficiencia hepatocelular se manifiesta en forma de una hepatitis
fulminante.
6. Utilización según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se utiliza
mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado a un
tratamiento preventivo.
7. Utilización según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se utiliza
mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado a un
tratamiento curativo.
8. Utilización según la reivindicación
6, caracterizada porque dicho medicamento se formula para
permitir la administración de una dosis de mangafodipir comprendida
entre 0,1 y 10 mg/kg/día.
9. Utilización según la reivindicación
7, caracterizada porque dicho medicamento se formula para
permitir la administración de una dosis de mangafodipir comprendida
entre 5 y 50 mg/kg/día.
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