ES2271707T3 - Uso de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales fisiologicamente aceptables. - Google Patents

Uso de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales fisiologicamente aceptables. Download PDF

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Abstract

Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)- piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sub-tipos de trastornos de ansiedad seleccionados entre los sub-tipos de trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia, trastornos del espectro obsesivo compulsivo, fobia social, estrés postraumático, indicación de estrés agudo y/o trastornos de ansiedad generalizada.

Description

Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sub-tipos de trastornos de ansiedad.
El compuesto 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, las sales fisiológicamente aceptables de este compuesto (Patente US 5,532,241, columna 7, líneas 30 a 58) y un proceso (Patente US 5,532,241, ejemplo 4) mediante el cual pueden prepararse, se conocen a través de la patente US 5,532,241. El compuesto mencionado en la presente invención se describe en la patente como una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (5-HT) (SSRI) y un agonista del receptor 5-HT_{1A}. Por ello se expone el uso del compuesto 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales de adición ácidas fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos depresivos, incluyendo la depresión profunda y los trastornos distímicos, para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, como psicosis, esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos, para el tratamiento de los infartos cerebrales, como los derrames cerebrales y la isquemia cerebral, para los trastornos del sistema nervioso central, como la tensión, para la terapia de los efectos secundarios del tratamiento de la hipertensión (por ejemplo, con \alpha metildopa) y para la prevención y terapia de los trastornos cerebrales (por ejemplo, la migraña). Además se describe su uso en endocrinología y ginecología, por ejemplo, para el tratamiento de la acromegalia, el hipogonadismo, la amenorrea secundaria, el síndrome premenstrual o la lactancia puerperal no deseada.
Asimismo se sabe que tienen una posible utilidad para el tratamiento de los trastornos del sueño, incluyendo las disomnias y la narcolepsia.
La invención ha tenido por objeto proporcionar usos novedosos del 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y sus sales fisiológicamente aceptables que tienen propiedades farmacológicas considerablemente mejores que los compuestos conocidos hasta entonces.
Se ha observado que 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina también tiene actividad contra los trastornos de ansiedad seleccionados entre los trastornos de pánico con y/o sin agorafobia, los trastornos del espectro obsesivo compulsivo, la fobia social, la fobia específica, incluyendo la neofobia, el trastorno de estrés postraumático, la indicación de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de ansiedad seleccionados entre los trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia, trastornos del espectro obsesivo compulsivo, como los trastornos obsesivos compulsivos, la fobia social, la fobia específica, incluyendo la neofobia, el trastorno de estrés postraumático, la indicación de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada.
Se sabe que los inhibidores de reabsorción de 5-HT, como la fluoxetina (L. Solyom, C. Solyom, B. Ledwidge, Can. J. Psychiatry, 1991, 36: 378-380) o los agonistas del receptor 5-HT_{1A}, como la gepriona (J.C. Pecknold, L. Luthe, M.H. Scott-Fleury, S. Jenkins, J. Clin. Psychopharmacology, 1993, 13: 145-149) son clínicamente eficaces en los trastornos del pánico. Se ha descubierto que una combinación selectiva de un inhibidor de la reabsorción de 5-HT y de un agonista del receptor 5-HT_{1A}, que incluya ambos mecanismos, conduce a avances en la práctica clínica.
Un modelo típico de trastorno del pánico es la batería de pruebas de defensa en ratones, de G. Griebel, D.C. Blanchard, R.J. Blanchard, Prog. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1996, 20: 185-205.
La batería de pruebas de defensa en ratones consiste en una pasarela ovalada de segmentos rectos de 2 m unidos por dos segmentos curvos de 40 cm separados por un muro divisorio. Se coloca un ratón en la pasarela durante un período de 3 minutos para que se familiarice con ella. A continuación, se introduce en la pasarela una rata anestesiada y sujeta con la mano y se acerca al ratón. El acercamiento termina cuando se produce el contacto con el ratón o éste huye de la rata que se aproxima. Si el sujeto huye se registra la distancia de evitación y el número de evitaciones tras cinco acercamientos.
Inmediatamente después de estos acercamientos, la rata persigue al ratón a lo largo de 15 m y se registra la velocidad de huída.
Un modelo típico para la agorafobia lleva el nombre de Elevated Plus Maze (laberinto elevado en cruz) y se describe en S. Pellow, P. Chopin, S.E. File, M. Briley, J. Neurosci. Meth., 1985, 14: 145-167.
El aparato consiste en una plataforma en forma de X elevada sobre el suelo, con dos brazos "abiertos" sin protección y dos brazos "cerrados" con protección, en la que los animales tienen libre acceso a ambos brazos. Se coloca la rata o el ratón en el centro de los brazos y se registra en número de entradas y el tiempo que el animal pasa en los brazos abiertos durante un período de prueba de tres minutos. Los animales normales tienen niveles basales muy bajos, es decir, evitan entrar en los brazos abiertos y permanecen durante períodos muy breves en ellos.
El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, incrementó el número de entradas y el tiempo pasado en los brazos abiertos en función de la dosis administrada oralmente. Por ejemplo, en los ratones, una dosis de 10 mg/kg p.o. incrementó el número de entradas un 157% y el tiempo pasado en los brazos abiertos un 105%. En ratas, una dosis de 10 mg/kg p.o. incrementó el número de entradas un 56% y que tiempo pasado en los brazos abiertos un 76%.
Se sabe que los inhibidores de reabsorción de 5-HT, como la paroxetina (A.K. Cardogan, I.K. Wright, I. Combs, C.A. Marsden, D.A. Kendall, I. Tulloch, Neurosci. Lett. 42: S8) o los agonistas del receptor 5-HT_{1A}, como la gepriona (V. Motta, S. Maisonnette; S. Morato; P. Castrechini; M.L. Brandao, Psychopharmacology, 1992; 107: 135-139) o el 8-OH-DPAT (8-hidroxidipropilaminotetralina) (N. Collinson, G.R. Dawson, Psychopharmacology, 1997, 132: 35-43) han demostrado su eficacia en la prueba del laberinto elevado en cruz. Se ha descubierto que una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de 5-HT y de un agonista del receptor 5-HT_{1A}, que incluya ambos mecanismos, conduce a ventajas terapéuticas.
Los trastornos obsesivos compulsivos (TOC) se caracterizan por ideas, imágenes o actos no deseados, molestos y recurrentes que generan un terror irracional (obsesión) a los gérmenes, la suciedad, la contaminación, aprensión a actuar en impulsos violentos o agresivos, sentimiento de excesiva responsabilidad por la seguridad de otros, por ejemplo, temor irracional de haber atropellado a alguien con el coche, pensamientos sexuales y religiosos abominables (blasfemos), preocupación exagerada por el orden, arreglo o simetría, incapacidad para deshacerse de bienes inútiles o usados.
A menudo tienen como resultado la realización repetitiva de rituales (compulsiones), como exceso de lavado (sobre todo lavado de las manos o baños) o consistentes en tocar, contar, arreglar y ordenar, comprobar, limpiar y acumular, que las personas que sufren TOC sienten que no pueden controlar. Sin embargo, la celebración de estos rituales les brinda un alivio pasajero. Estas personas casi siempre son conscientes de que su extraña conducta compulsiva carece de sentido, pero se sienten incapaces de evitarla. Tienen algunos o muchos de estos síntomas que pueden variar durante el desarrollo de la enfermedad. Estas pautas pueden repetirse hasta cien veces o durante varias horas al día, e impiden que estas personas funcionen normalmente (véase, por ejemplo, Dolberg et al., Clin. Neuropharmacol. 1996, 19: 129 o F. Tallis, Br. J. Clin. Psychol. 1997, 36: 3).
Los trastornos del espectro obsesivo compulsivo (TEOC) comparten algunos rasgos comunes con los TOC, como coincidencia de perfiles sintomáticos, aspectos demográficos, historias familiares, comorbilidad, desarrollo clínico y respuesta a los tratamientos contra la obsesión.
Los TEOC comprenden, por ejemplo, los trastornos somatoforma (por ejemplo, dismorfobia corporal, hipocondriasis), tics (por ejemplo, síndrome de Gilles de la Tourette), trastornos impulsivos de la personalidad (por ejemplo, trastorno de personalidad antisocial), trastornos de control de los impulsos (por ejemplo, tricotilomanía, cleptomanía, piromanía, ludopatía, compulsiones sexuales, como exhibicionismo, voyeurismo, fetichismo), trastornos esquizoobsesivos (por ejemplo, esquizofrenia obsesiva, TOC esquizotípico, TOC delusional), trastornos disociativos (por ejemplo, autismo, corea de Sydenham, síndrome de Asperger) [véase, por ejemplo, E. Hollander y C. Wong, J. Clin. Psychiatry 1995, 56 (supl. 4): 3 o McElroy et al., J. Clin. Psychiatry 1994, 55 (supl. 10): 33].
Un modelo típico para el diagnóstico de TEOC incluyendo TOC, es la prueba de enterramiento de canicas que se describe en Y. Ichimaru, T. Egawa, A. Sawa, Jpn. J. Pharmacol. 1995, 68: 65-70.
El aparato consiste en una caja cúbica abierta con 25 canicas de vidrio transparente distribuidas uniformemente sobre serrín. Se coloca un ratón en la caja de prueba y se cuenta el número de canicas no enterradas después de 20 minutos.
El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, inhibe el enterramiento de canicas en los ratones en función de la dosis administrada por vía subcutánea. Por ejemplo, una dosis de 3 mg/kg de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3 il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina inhibe casi completamente (92%) el enterramiento de canicas; la dosis de efecto equivalente de inhibidores convencionales de la reabsorción de la serotonina son, por ejemplo, 20 mg/kg en el caso de la fluvoxamina, y 17 mg/kg en el caso de la fluoxetina, y una dosis de efectos equivalentes del agonista 5-HT_{1A} ipsapirona es 10 mg/kg.
Se sabe que los inhibidores de reabsorción de 5-HT o los agonistas del receptor 5-HT_{1A} inhiben el enterramiento de canicas, como por ejemplo, la fluvoxamina, el citalopram, el 8-OH-DAPT, la gepirona (K. Njung'e, S.L. Handley, Br. J. Pharmacol., 104: 105-112;). Hasta ahora se han preferido los inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (SSRI) para el tratamiento de los TEOC (W.K. Goodman, L.H. Price, P.L. Delgado, Arch. Gen. Psychiatry 1990, 47: 577-585). Se ha descubierto que una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de 5-HT y de un agonista del receptor 5-HT_{1A} presentan una mayor actividad e inician su actuación con mayor rapidez.
Un modelo de fobia social es la prueba de interacción social que se describe en S. File, J.R.G Hyde, J. Pharm. Pharmacol. 1977, 29: 735-738.
Se colocan parejas de ratas que no se conocen entre sí en una caja de prueba abierta, iluminada brillantemente (condición de aversión), y se registra el número y la duración de contactos sociales durante una sesión de prueba de cinco minutos. El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, aumenta la duración de las interacciones sociales. Por ejemplo, con una dosis oral de 10 mg/kg de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, las parejas de rata desconocidas entre sí pasaron 144 segundos de los 300 segundos de la prueba en interacción social, en comparación con los 116 segundos de las parejas de ratas tratadas con excipiente.
Es sabido que el inhibidor de reabsorción de 5-HT paroxetina (S. Lightowler, I.J.R. Williamson, J. Hegarty, G.A. Kennett, R.B. Fears, I.F. Tulloch, Br. J. Pharmacol. 1992, 106: 44P) o los agonistas del receptor 5-HT_{1A} 8-OH-DPAT o ipsapirona (G.A. Higgins; A.J. Bradbury; B.J. Jones; N.R. Oakley, Neuropharmacology, 1988, 27: 993-1001) aumentan el comportamiento de interacción social. Se ha descubierto que una combinación selectiva de un inhibidor de reabsorción de 5-HT y un receptor 5-HT_{1A} que incluya ambos mecanismos, conduce a ventajas terapéuticas.
Un modelo para la fobia específica es la prueba de la sonda electrificada que se describe en D. Treit, M.A. Fundytus, Pharmacol. Biochem. Behav. 1988, 30: 1071-1075. Cada rata se habitúa durante 4 días a 30 min cada día en una caja abierta llena de serrín. El día de la prueba se introduce una sonda electrificada continua dos centímetros por encima del suelo. Se cuenta el número de contactos con la sonda y se registran los intentos de recubrirla con serrín.
Se sabe que un inhibidor de reabsorción de la serotonina, la imipramina (T.F. Meert, F.C. Colpaert, Psychopharmacology, 1986, 88: 445-450) o los agonistas del receptor 5-HT_{1A}, como el 8-OH-DPAT (D. Treit; A. Robinson; S. Rotzinger; C. Pesold, Behav-Brain-Res., 1993, 54: 23-34) o la ipsapirona (S.M. Korte, B. Bohus, Eur. J. Pharmacol., 1990, 181: 307-10) han demostrado su eficacia con este modelo. Se ha descubierto que una combinación selectiva de un inhibidor de reabsorción de 5-HT y un receptor 5-HT_{1A} que incluya ambos mecanismos, conduce a ventajas terapéuticas.
En un modelo típico para neofobia se permite acceder a un alimento desconocido en un entorno novedoso a ratones que han sido privados de comida durante 18 horas [P. Soubrie et al., Psychopharmacologica, 1975, 45: 203-210]. El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, aumenta la ingesta de alimento en un 21% tras una administración oral de una dosis de 3 mg/kg.
Los modelos animales de ansiedad asociados con el estrés postraumático en ratas utilizan los cambios duraderos de conducta provocados por la exposición a un factor de estrés nativo. Los modelos de efectos terapéuticos de un compuesto eficaz para el tratamiento agudo de la ansiedad asociada a estrés postraumático se generan mediante la administración del compuesto tras la exposición al factor de estrés. Los modelos de efectos terapéuticos de un compuesto eficaz para el tratamiento profiláctico de la ansiedad provocada por estrés postraumático se generan mediante la administración del compuesto antes de la exposición al factor de estrés. Entre las distintas pruebas de conducta, la más validada es la siguiente [R.E. Adamec y T. Shallow, Physiology Behavior, 1993, 54: 101-109; R.E. Adamec et al., Behav. Neurosci. 1997, 111: 435-449]. Por lo general se expone una rata a un gato durante cinco minutos, y siete días después la rata puede someterse a una batería de pruebas, por ejemplo la prueba del panel agujerado, el laberinto elevado y la prueba de sobresalto acústico. El panel agujereado está formado por una caja (60 cm x 60 cm) con cuatro agujeros repartidos uniformemente; se registra durante cinco minutos el número de veces que la rata introduce su cabeza en un agujero. El laberinto elevado en cruz consiste en una plataforma en forma de X elevada sobre el suelo, con dos brazos "abiertos" sin protección y dos brazos "cerrados" con protección, en la que las ratas tienen libre acceso a ambos brazos. La rata se coloca en el centro de los brazos y se registra la frecuencia de los intentos de entrar en un brazo abierto (evaluación del riesgo), así como el tiempo que pasa en los brazos abiertos y cerrados. En la prueba de sobresalto acústico, la rata se coloca en un cilindro de plexiglás al que se aplica una serie de 20 ruidos blancos de 120 dB sobre un fondo acústico de 60 dB, y se registra la latencia al ruido y la amplitud del sobresalto máximo. En general, las ratas expuestas a un factor de estrés como un gato introducen un menor número de veces su cabeza en los agujeros, tienen una menor evaluación del riesgo, pasan menos tiempo en los brazos abiertos y aumenta su sobresalto.
El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, son eficaces en los modelos de ansiedad asociados con el estrés postraumático cuando se administran después (tratamiento agudo) y antes (tratamiento profiláctico) de la exposición al gato.
A continuación se describe un estudio clínico típico para el trastorno de estrés traumático.
Un total de veinte (20) pacientes masculinos y femeninos de edades entre 18 y 65 años que sufren un trastorno de estrés postraumático crónico no combatiente definido en el DSMIV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, cuarta versión) son sometidos a tratamiento durante doce semanas. Diez pacientes, designados aleatoriamente, reciben 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste y diez pacientes reciben un placebo adoptado en un diseño doble ciego.
Él médico y los pacientes evalúan el resultado utilizando la escala de depresión de Hamilton, la escala de depresión de Montgomery-Asberg, las escalas de impresión general clínica y del paciente (The Clinical and Patient Global Impression Scales), los síntomas generales y una clasificación específica de los principales síntomas de trastornos de estrés postraumático (PTSD) utilizando la escala de PTSD administrada en clínica como se describe en D. Blake et al, Behavioral Therapy 1990, 13: 187-188 y la escala TOP-8 descrita en J.R.T. Davidson et al, International Clinical Psychopharmacology 1997, 12: 41-45.
Un modelo típico para la indicación de estrés agudo es la prueba de las cuatro placas que se describe en C. Aron, P. Simon, C. Larousse, J.R. Boissier, Neuropharmacology 1971, 10: 459-469.
El aparato consiste en una pequeña caja cuyo suelo está formado por cuatro placas metálicas. Cada vez que el ratón pasa de una placa a la otra recibe una breve descarga eléctrica que hace que reduzca su conducta de exploración. Se registra el número de descargas por pasar de una placa a otra (es decir, el número de descargas recibidas por el animal) durante un período de prueba de cinco minutos. Los ratones normales pasan muy pocas veces de una placa a otra, por lo que reciben un número reducido de descargas en las patas.
La administración oral de una dosis de 3 mg/kg de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina produjo un incremento del 41% las descargas por cruzar de una placa a otra.
Este modelo ha sido validado en la bibliografía con benzodiazepinas clínicamente activas (por ejemplo, D.N. Stephens, W. Kehr, Psychopharmacology 1985, 85: 143-147; G.D. Bartoszyk, U. Schoenherr, Behav. Neural Biol. 1987, 48: 317-9). Se ha observado que una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de 5-HT y un receptor 5-HT_{1A} conduce a ventajas terapéuticas, ya que evita las propiedades sedantes de las benzodiazepinas.
Un modelo típico para los trastornos de ansiedad generalizada es la prueba de elección entre luz y oscuridad (prueba de evitación pasiva) que se describe en J.N. Crawly, Pharmacol. Biochem Behav. 1981, 15: 695-699.
El aparato de esta prueba consiste en dos cajas conectadas entre sí, una de las cuales está oscura y la otra brillantemente iluminada. Se coloca un ratón en una caja y se registra el tiempo que pasa en la caja iluminada y el número de veces que pasa de una caja a otra durante un período de 5 minutos. Los ratones normales entran muy pocas veces en el compartimiento iluminado y pasan la mayor parte del tiempo en el oscuro. El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, incrementa el número de transiciones de una caja a otra y el tiempo pasado en el compartimiento iluminado en función de la dosis administrada oralmente. Por ejemplo, una dosis oral de 10 mg/kg de de clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-pipera-
zina aumentó el número de transiciones en un 73% y el tiempo pasado en el compartimiento iluminado en un 31%.
Es sabido que los inhibidores de reabsorción de 5-HT, como la imipramina (R. Young, D.N. Johnson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 739-743), o los agonistas del receptor 5-HT_{1A}, como el 8-OH-DPAT y la ipsapirona (B. Costall; A.M. Domeney, A.J. Farre; M.E. Kelly; L. Martinez; R.J. Naylor, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262: 90-98) aumentan el tiempo pasado en el compartimiento iluminado y el número de transiciones entre compartimientos. Se ha descubierto que una combinación selectiva de un inhibidor de reabsorción de 5-HT y de un receptor 5-HT_{1A} que incluya ambos mecanismos, conduce a ventajas terapéuticas.
Una sal preferible del 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina es el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Por ello, la invención se refiere a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sub-tipos de trastornos de ansiedad, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4 (2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto farmacéutico que contiene al menos un compuesto de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y/o de sus sales fisiológicamente aceptables con al menos un excipiente o complemento sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de sub-tipos de trastornos de ansiedad seleccionados entre los sub-tipos de trastornos de pánico con y/o sin agorafobia, agorafobia, trastornos del espectro obsesivo compulsivo, fobia social, fobia específica, incluyendo la neofobia, trastorno de estrés postraumático, indicación de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada.
Así pues, la invención proporciona una preparación farmacéutica para el tratamiento de dichos sub-tipos de trastornos de ansiedad, caracterizada por contener al menos 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables, según la invención, se administran preferiblemente de forma similar a otras preparaciones conocidas disponibles comercialmente para el tratamiento de los sub-tipos de trastornos de ansiedad (por ejemplo, la fluoxetina y la fluvoxamina). Una dosis unitaria generalmente contiene entre 0,1 y 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, en particular 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 y 300 mg. La composición puede administrarse una o varias veces al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces diarias. De preferencia, la dosis diaria está aproximadamente entre 0,01 y 50 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de un gran número de factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de sustancias farmacéuticas y gravedad del trastorno al que se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral, pero también pueden utilizarse vías perorales (por ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Además, un resultado sorprendente es que 1-[4-(5-cianoindol-3 il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina también actúa contra la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y el infarto múltiple.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4 (2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la demencia.
Algunos modelos típicos para demencia, enfermedad de Alzheimer e infarto múltiple son la prueba de evitación pasiva en ratas [S.D. Glick y B. Zimmerberg, Behav. Biol., 1972, 7: 245-254; D.K. Rush, Behav. Neural Biol., 1988, 50: 255-274] y las pruebas de las funciones mnémicas realizadas en el laberinto de agua de Morris con ratas de edad avanzada [R. Morris, J. Neurosci. Methods, 1984, 11: 47-60; F.H. Gage et al.; Neurobiol. Aging. 1984, 5: 43-48].
En la prueba de evitación pasiva, el aparato es una pasarela separada de un compartimiento oscuro por una pequeña puerta. Se administra el fármaco amnésico escopolamina, antes de someter al animal al ensayo de adquisición: la rata se coloca en la entrada de la pasarela frente al compartimiento oscuro, se registra la latencia para entrar en este último, y una vez que ha entrado en él, se cierra la puerta y se le administra una descarga eléctrica a través de la rejilla del suelo. Se realiza un ensayo de retención idéntico al ensayo de adquisición 48 horas después (sin escopolamina) y se registra una vez más la latencia para entrar en el compartimiento oscuro. Los animales normales tratados con escopolamina no recuerdan la descarga recibida durante el ensayo de adquisición y entran en el compartimiento con latencias similares durante el ensayo de retención. Tras la administración de 10 mg/kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, se incrementó la memoria, es decir, la latencia para entrar en el compartimiento oscuro durante el primer ensayo de retención aumentó en un 78% respecto a las ratas que no habían recibido el tratamiento.
Se sabe que los inhibidores de reabsorción de la serotonina, como la fluoxetina, contrarrestan los déficits cognitivos provocados por la escopolamina (S. Kumar, S.K. Kulkarni, Indian J. Exp. Biol., 1996, 34: 431-435), y se ha demostrado la intervención de los receptores 5-HT_{1A} en el rafe dorsal (M. Carli, P. Bonalumi, R. Samanin, Eur. J. Neurosci. 1998, 10: 221-30). Se ha descubierto que una combinación selectiva de un inhibidor de reabsorción de 5-HT y de un receptor 5-HT_{1A} que incluya ambos mecanismos, conduce a un mayor avance terapéutico.
El laberinto de agua de Morris consiste en un depósito circular de agua (de 150 cm de diámetro) lleno de agua con una plataforma de escape (de 15 cm de diámetro) situada debajo de la superficie del agua a 18 cm del perímetro del depósito. El agua se ha hecho opaca, lo que hace invisible la plataforma. Las ratas colocadas en el depósito nadan alrededor de la plataforma y la encuentran accidentalmente tras un cierto tiempo (latencia) y la latencia para encontrar la plataforma se utiliza como parámetro. Tras recibir sesiones de entrenamiento para encontrar la plataforma, las ratas producen latencias cada vez más reducidas, es decir, que recuerdan (aprenden) la ubicación de la plataforma. Sin embargo, las ratas de mayor edad obtienen peores resultados a lo largo del tiempo comparadas con las ratas más jóvenes, lo que indica una capacidad de aprendizaje debilitada. Los fármacos para el tratamiento de la demencia y, en particular, de la enfermedad de Alzheimer, mejoran la capacidad de aprendizaje de las ratas de mayor edad.
Se administra clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina a ratas de edad avanzada a dosis orales de 1 y 3 mg/kg diarios. Las latencias para encontrar la plataforma al primer intento durante el séptimo día eran de 77 segundos (con una dosis de 1 mg/kg) y de 73 segundos (con una dosis de 3 mg/kg), lo que no difiere de las obtenidas por las ratas jóvenes tratadas con excipiente (76 seg), mientras que las ratas viejas que no recibieron tratamiento tardaban 95 segundos en encontrar la plataforma.
La invención se refiere asimismo al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la demencia, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4 (2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Además, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o complemento sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de la demencia.
Así pues, la invención proporciona una preparación farmacéutica para el tratamiento de la demencia que se caracteriza por contener al menos 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos según la invención se administran preferiblemente de forma similar a otras preparaciones conocidas disponibles comercialmente para el tratamiento de la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y el infarto múltiple (por ejemplo, la fluoxetina y la fluvoxamina), preferiblemente en dosis entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, en particular entre 5 y 300 mg por dosis unitaria. De preferencia, la dosis diaria estará aproximadamente entre 0,01 y 50 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de un gran número de factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de sustancias farmacéuticas y gravedad del trastorno al que se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral, pero pueden utilizarse igualmente vías perorales (por ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Además, un resultado sorprendente es que 1-[4-(5-cianoindol-3 il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina también actúa contra trastornos relacionados con el consumo de sustancias.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con el consumo de sustancias.
Entre los trastornos relacionados con el consumo de sustancias se encuentra la dependencia de sustancias con o sin síntomas de abstinencia, los trastornos del estado de ánimo producidos por sustancias y los trastornos de ansiedad producidos por sustancias. Por "sustancia" se entiende el alcohol, las anfetaminas, el cánnabis, la cocaína, los alucinógenos, los opiáceos, la fenciclidina, la nicotina y/o el tabaco en caso de la dependencia de sustancias. "Sustancia" se define como alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos y/o fenciclidina en el caso de los trastornos de estados de ánimo y los trastornos de ansiedad provocados por sustancias.
Se ha observado que el 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina actúa preferiblemente contra la dependencia del alcohol y/o contra los síntomas de abstinencia de la nicotina (tabaco). Entre los síntomas de abstinencia de la nicotina se encuentra la inquietud, la irritabilidad, la somnolencia, los despertares frecuentes durante el sueño, la impaciencia, la confusión, los problemas de concentración, el ansia de carbohidratos y el aumento de peso, el incremento del tiempo de respuesta y el ansia de tabaco.
El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina actúa en particular contra la dependencia del alcohol.
Se sabe que el aumento del contenido sináptico del 5-HT reduce de forma eficaz el consumo de alcohol entre las ratas habituadas al consumo de éste (F.C. Zhou, D.L. McKinzie, T.D. Patel, Li Lumeng, T.K. Li, Alcohol Clin Exp. Res. 1998, 22 (1): 266-269) Por consiguiente, las ratas habituadas al alcohol fueron tratadas con el compuesto de la prueba dos veces al día por administración subcutánea. Se determinó la ingesta de etanol, la ingesta de agua y el peso corporal durante 24 horas. La ingesta básica de etanol se dedujo de la ingesta media de etanol de los tres días anteriores a la administración del fármaco.
La invención se refiere asimismo al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos relacionados con el consumo de sustancias, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Un modelo típico con animales es el procedimiento de discriminación de sustancias en ratas utilizando cocaína como estímulo (por ejemplo, D.M. Wood y M.W. Emmett-Oglesby, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986; 237: 120-125; D. Huang y M.C. Wilson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1986; 24: 205-210; J.M. Witkin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991; 257: 706-713). Se entrena a las ratas para que distingan entre cocaína a 10 mg/kg y suero salino en un procedimiento de discriminación de doble palanca. Los compuestos que sustituyen la cocaína producen un incremento de las respuestas correspondientes a la cocaína en función de la dosis, es decir, en la selección de la palanca correspondiente a la cocaína.
El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina,sustituido parcialmente en función de la dosis por cocaína (elección máxima del 60% de la palanca correspondiente a la cocaína a una concentración de 50 mg/kg p.o.). Debido a que el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, a diferencia de la cocaína, no sirve como fármaco estimulante por sí mismo indicando la inexistencia de una posibilidad de abuso, la generalización a la cocaína indica una ventaja terapéutica.
Además, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o complemento sólido, líquido o semi-líquido para el tratamiento de trastornos relacionados con el consumo de sustancias.
Así pues, la invención proporciona una preparación farmacéutica para el tratamiento de trastornos relacionados con el consumo de sustancias que se caracteriza por contener al menos 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos según la invención se administran preferiblemente de forma similar a otras preparaciones conocidas disponibles comercialmente para el tratamiento de trastornos relacionados con el consumo de sustancias (por ejemplo, la fluoxetina y la fluvoxamina), preferiblemente en dosis entre aproximadamente 0,1 y 1000 mg, en particular entre 5 y 500 mg por dosis unitaria. La composición puede administrarse una o más veces al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces diarias o mediante un método de liberación continua. De preferencia, la dosis diaria estará aproximadamente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de un gran número de factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de sustancias farmacéuticas y la gravedad del trastorno al que se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral, pero pueden utilizarse igualmente vías perorales (por ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Además, un resultado sorprendente es que el 1-[4-(5-cianoindol-3 il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina también actúa contra las disfunciones sexuales, como la eyaculación precoz.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las disfunciones sexuales.
El término "eyaculación precoz" incluye la eyaculación precoz congénita, así como la eyaculación precoz primaria.
Se pueden utilizar diversos parámetros del comportamiento en modelos con animales para la función sexual, dependiendo de la disfunción que se desee estudiar en seres humanos, por ejemplo, disminución de la líbido, anorgasmia o trastornos de la eyaculación. Entre los parámetros de actividad sexual en animales encontramos la facilitación o prolongación de la erección del pene, el comportamiento eyaculatorio o la frecuencia del comportamiento de apareamiento en las ratas macho, o el porcentaje de comportamientos receptivos en las ratas hembra [por ejemplo: S. Ahlenius y K. Larsson, Neurochem. Res., 1997, 22: 1065-1070; S. Ahlenius y K. Larsson, Psychopharmacology, 1998, 137: 374-382; J. Vega-Matuszcyk et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1998, 60: 527-532; J.M. Cantor et al., Psychopharmacology, 1999; 144: 355-362]. El 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina, fueron eficaces en algunos de los parámetros antes mencionados.
A continuación se describe un estudio clínico típico para las disfunciones sexuales, incluida la eyaculación precoz.
Veinte (20) pacientes de sexo masculino entre 18 y 45 años de edad que sufren de un grave trastorno depresivo y presentan un historial de disfunción sexual tratado con antidepresivos inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina son sometidos a un tratamiento de cuatro semanas con 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste. La evaluación de la función y satisfacción sexuales se lleva a cabo utilizando una serie de preguntas que se formulan a cada paciente a intervalos semanales. (Véase, Feiger et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57 (supl 2): 53-62).
La invención se refiere asimismo al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las disfunciones sexuales, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Además, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o complemento sólido, líquido o semi-líquido para el tratamiento de las disfunciones sexuales.
Así pues, la invención proporciona una preparación farmacéutica para el tratamiento de las disfunciones sexuales, que se caracteriza por contener al menos 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos según la invención se administran preferiblemente de forma similar a otras preparaciones conocidas disponibles comercialmente para el tratamiento de las disfunciones sexuales, incluyendo la eyaculación precoz (por ejemplo, la fluoxetina y la fluvoxamina), preferiblemente en dosis entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, y en particular entre 5 y 300 mg por dosis unitaria. La dosis diaria estará preferiblemente entre aproximadamente 5 y 100 mg/kg de peso corporal durante un período de al menos 3 meses, preferiblemente durante un período de al menos 6 meses. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de un gran número de factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de sustancias farmacéuticas y la gravedad del trastorno al que se aplica la terapia. En algunos casos, los compuestos de la presente invención se administran de manera crónica durante la vida sexual activa del paciente. Se prefiere la administración oral, pero pueden utilizarse igualmente vías perorales (por ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Además, un resultado sorprendente es que el 1-[4-(5-cianoindol-3 il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina también actúa contra trastornos de la alimentación, como la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y/o la obesidad.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de 1-[4-(5-cianoindol3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la alimentación y/o la obesidad y/o la anorexia.
Un modelo típico con animales para los trastornos de la alimentación y/u obesidad y/o anorexia se denomina ingesta acumulativa de alimentos y se describe en H.C. Jackson, A.M. Needham, L.J. Hutchins, S.E. Mazurkiewicz, D.J. Heal, Br. J. Pharmacol., 1997, 121: 1758-1762, que puede utilizarse con varias especies.
Generalmente se permite a las ratas o ratones acceder libremente al alimento y se registra la evolución de su peso corporal a lo largo del tiempo. Esta prueba puede realizarse con ratas o ratones privados o no de comida. Además, puede investigarse la administración crónica o aguda de un medicamento. La administración oral de hasta 360 mg/kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina durante cuatro días consecutivos a ratas o ratones con libre acceso a los alimentos produce un menor desarrollo de peso corporal a dosis más altas. Por otra parte, las dosis más reducidas de hasta 50 mg/kg tienen como resultado un incremento del peso corporal. Asimismo se ha observado una disminución del desarrollo de peso corporal en perros. De este modo, resultan evidentes los efectos diferenciales sobre el peso corporal que indican la eficacia terapéutica para la obesidad o la anorexia, dependiendo del rango de dosis utilizado.
Es sabido que los inhibidores de la reabsorción de la serotonina, como la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina o la sibutramina (por ejemplo, en K. Inoue, N. Kiriike, Y. Fujisaki, M. Kurioka, S. Yamagami, Physiol. Behav. 1997, 61: 603-608; R. Ciccocioppo, I Panocka, C. Polidori, C.T. Dourish, M. Massi Psychopharmacology 1997, 134: 55-63; H.C. Jackson, A.M. Needham, L.J. Hutchins, S.E. Mazurkiewicz, D.J. Heal, Br. J. Pharmacol., 1997, 121: 1758-1762; S. Garattini, Obes. Res. 1995, 3 (Supl 4): 463S-470S) reducen considerablemente la ingesta de alimentos. En particular, las propiedades presinápticas del 5-HT_{1A} del 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables resultan de interés, ya que estos receptores participan en la inhibición de la ingesta de alimentos y potencian sinérgicamente los efectos de los inhibidores de la reabsorción de serotonina (A.C. Trillat, I. Malagie, M. Mathe-Allainmat, M.C. Anmella, C. Jacquot, M. Langlois, A.M. Gardier, Eur. J. Pharmacol. 1998, 357: 179-84; D.L. Li, R.M.A. Simmons, S. Iyengar, Brain Res. 1998, 781: 119-26). Se ha observado que una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción del 5-HT y un receptor 5-HT_{1A}, como el 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales fisiológicamente aceptables, que incluya ambos mecanismos, conduce a ventajas terapéuticas.
A continuación se describe un estudio clínico típico para la anorexia nerviosa. Veinte (20) pacientes de sexo femenino entre 18 y 40 años de edad que sufren anorexia nerviosa diagnosticada mediante el DSM-IV se someten a un tratamiento durante 12 semanas con 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o bien una de sus sales fisiológicamente aceptables o un placebo en un ensayo de diseño doble ciego.
Las mejoras clínicas se evalúan midiendo el peso y el estado de la menstruación. Los síntomas depresivos se evalúan con la escala de clasificación de la depresión de Montgomery Asberg, que se describe en S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979, 134: 382-389.
A continuación se describe un estudio clínico típico para la bulimia nerviosa. Veinte (20) pacientes de sexo femenino entre 18 y 40 años de edad que sufren bulimia nerviosa diagnosticada mediante el DSM-IV se someten a un tratamiento durante 8 semanas con 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o bien una de sus sales fisiológicamente aceptables o un placebo en un ensayo de diseño doble ciego.
Las mejoras clínicas se evalúan comparando la frecuencia de los episodios de alimentación compulsiva y vómitos y las mediciones del peso. Los síntomas asociados a la bulimia nerviosa, como la depresión, se evalúan con la escala de clasificación de la depresión de Montgomery Asberg, que se describe en S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979, 134: 382-389.
La invención se refiere asimismo al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de la alimentación y/o la obesidad y/o la anorexia, en el cual la sal farmacológicamente aceptable es el clorhidrato de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Además, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales biocompatibles junto con al menos un excipiente o complemento sólido, líquido o semilíquido para el tratamiento de trastornos de la alimentación y/o la obesidad y/o la anorexia.
Así pues, la invención proporciona una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos de la alimentación y/o la obesidad y/o la anorexia que se caracteriza por contener al menos 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos según la invención se administran preferiblemente de forma similar a otras preparaciones conocidas disponibles comercialmente para el tratamiento de los trastornos de la alimentación y/o la obesidad /o la anorexia (por ejemplo, la fluoxetina y la fluvoxamina), preferiblemente en dosis entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, en particular entre 5 y 300 mg por dosis unitaria. De preferencia, la dosis diaria estará aproximadamente entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal.
Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de un gran número de factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, la hora y la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de sustancias farmacéuticas y la gravedad del trastorno al que se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral, pero pueden utilizarse igualmente vías perorales (por ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Todas las preparaciones farmacéuticas utilizadas para el tratamiento de sub-tipos de trastornos de ansiedad, demencia, trastornos relacionados con el consumo de sustancias, disfunciones sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad o anorexia pueden utilizarse como fármacos en medicina humana o veterinaria.
Un proceso para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de sub-tipos de trastornos de ansiedad, demencia, trastornos relacionados con el consumo de sustancias, disfunciones sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad o anorexia se caracteriza por que el 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se convierte en una forma de administración adecuada junto con al menos un excipiente o complemento sólido, líquido o semilíquido.
Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas apropiadas para administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica, y que no reaccionan con el 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales biocompatibles, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcohol bencílico, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Las formas utilizadas para administración oral son, en particular, comprimidos, píldoras, comprimidos con recubrimiento de azúcar, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, líquidos o gotas; las formas de administración rectal son, en particular, supositorios; las formas para administración parenteral son, en particular, disolventes, preferiblemente disoluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, y las formas para administración tópica son parches transdérmicos, ungüentos, cremas o polvos. Asimismo, el 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden liofilizarse y usar los liofilizados resultantes, por ejemplo, para la preparación de productos inyectables. Las preparaciones antes mencionadas pueden estar en forma esterilizada y/o comprender auxiliares como agentes lubricantes, conservantes, estabilizadores o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, aromatizantes y/u otros ingredientes activos, como por ejemplo, una o varias vitaminas.
Pueden elaborarse, si se desea, preparaciones para liberar lentamente el 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal biocompatible de éste.
Los ejemplos que figuran a continuación se refieren a productos farmacéuticos:
Ejemplo A Viales
Una solución de 100 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 L de agua destilada dos veces se lleva a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2N, se esteriliza por filtración, se envasa en viales, se liofiliza en condiciones estériles y se precinta de forma estéril. Cada vial contiene 5 mg de sustancia activa.
Ejemplo B Supositorios
Se derrite una mezcla de 20 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de mantequilla de cacao, y la mezcla se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo C Solución
Se prepara una solución compuesta por 1 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}·2H_{2}O, 28,48 g de NaH_{2}PO_{4}·12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. El pH se lleva a 6,8 y la solución se enrasa a 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de colirio ocular.
Ejemplo D Ungüento
Se mezclan 500 mg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste con 99,5 gramos de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E Comprimidos
Se preparan comprimidos con una mezcla de 1 kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de la forma habitual, de manera que cada comprimido contenga 10 mg de sustancia activa.
Ejemplo F Comprimidos con recubrimiento de azúcar
Se preparan comprimidos con una mezcla análoga a la del ejemplo E, y a continuación se recubren de la forma habitual con sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se introducen 2 kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste en cápsulas de gelatina rígida de la forma habitual, de manera que cada cápsula contenga 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo H Ampollas
Una solución de 1 kg de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste en 60 l de agua se esteriliza por filtración, se envasa en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se precinta de forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa.
Ejemplo I Aerosol para inhalación
Se disuelven 14 g de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o una sal fisiológicamente aceptable de éste en 10 l de solución isotónica de NaCl, y la solución se envasa en aerosoles comerciales de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o la nariz. Una pulverización (aproximadamente de 0,1 ml) corresponde aproximadamente a una dosis de 0,14 mg.

Claims (5)

1. Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sub-tipos de trastornos de ansiedad seleccionados entre los sub-tipos de trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia, trastornos del espectro obsesivo compulsivo, fobia social, estrés postraumático, indicación de estrés agudo y/o trastornos de ansiedad generalizada.
2. Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la demencia.
3. Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos relacionados con el consumo de sustancias, en el que las sustancias se seleccionan del grupo del alcohol, las anfetaminas, el cánnabis, la cocaína, los alucinógenos, los opiáceos, la fenciclidina, la nicotina y/o el tabaco.
4. Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las disfunciones sexuales.
5. Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos de la alimentación, la anorexia o la obesidad.
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