ES2330774T3 - Uso de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y sus sales farmacologicamente aceptables. - Google Patents
Uso de 1-(4-(5-cianoindol-3-il)butil)-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y sus sales farmacologicamente aceptables. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de 1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibromialgia.
Description
Uso de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y sus sales farmacológicamente aceptables.
La presente invención se refiere al uso de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
fibromialgia.
El compuesto
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina,
las sales fisiológicamente aceptables de este compuesto (Patente US
5,532,241, columna 7, líneas 30 a 58) y un proceso (Patente US
5,532,241, ejemplo 4) mediante el cual puede/n prepararse, se
conocen a través de la patente US 5,532,241. El compuesto
mencionado en la presente invención se describe en la patente como
una combinación de un inhibidor selectivo de la reabsorción de la
serotonina (5-HT) (SSRI) y un agonista del receptor
5-HT_{1A}. Por ello se expone el uso del
compuesto
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y de sus sales de adición ácidas fisiológicamente aceptables para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los
trastornos depresivos, incluyendo en el sub-tipo de
trastornos la depresión profunda y los trastornos distímicos, para
el tratamiento de los trastornos de ansiedad, para el tratamiento de
trastornos psiquiátricos, como psicosis, esquizofrenia o trastornos
esquizoafectivos, para el tratamiento de los infartos cerebrales,
como los derrames cerebrales y la isquemia cerebral, para los
trastornos del sistema nervioso central, como la tensión, para la
terapia de los efectos secundarios del tratamiento de la
hipertensión (por ejemplo, con \alpha-metildopa)
y para la prevención y terapia de los trastornos cerebrales (por
ejemplo, la migraña). Además se describe su uso en endocrinología y
ginecología, por ejemplo, para el tratamiento de la acromegalia, el
hipogonadismo, la amenorrea secundaria, el síndrome premenstrual o
la lactancia puerperal no deseada.
Asimismo se sabe que tienen una posible utilidad
para el tratamiento de los trastornos del sueño, incluyendo las
disomnias y la narcolepsia.
La patente US 5.773.436 describe el uso de
derivados indol como antagonistas de serotonina para el tratamiento
de la fibromialgia. Sin embargo, en el documento de la patente no se
dan indicaciones respecto a
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o sus sales fisiológicamente aceptables.
La invención ha tenido por objeto proporcionar
usos novedosos de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y sus sales fisiológicamente aceptables que tienen propiedades
farmacológicas considerablemente mejores que los compuestos
conocidos hasta entonces.
Sorprendentemente, se ha encontrado que
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
también tiene actividad contra la fibromialgia.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere al uso de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
fibromialgia.
La fibromialgia, un trastorno muscular crónico,
se caracteriza por dolor en todo el sistema locomotor, el cual no
es causado por ningún estado inflamatorio o psicológico del
paciente, combinado con síndrome de fatiga crónica y múltiples
puntos dolorosos. Otros síntomas son alteraciones del sueño, rigidez
matinal, dolor de cabeza, síndrome del intestino y la vejiga
irritables y parestesias. Los pacientes que sufren de fibromialgia
no muestran un aumento en los niveles de factores de inflamación o
factores reumatoides. Según una investigación en EUA, el 2% de la
población está afectada de fibromialgia.
En los últimos años se han desarrollado algunas
características para el diagnóstico (por ejemplo, M.B. Yunus, Z.
Rheumatol 1989, 48: 217-222) para diferenciarla de
trastornos somáticos o psiquiátricos solapados. Se desconoce la
causa de la fibromialgia pero se ha demostrado que el fármaco
antidepresivo amitriptilina ha dado resultados positivos en ensayos
clínicos [L. Stander, CNS Drugs 1999, 11: 49-60].
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y/o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto muestran
una influencia similar sobre el sistema regulador del sueño pero no
poseen los efectos secundarios anticolinérgicos típicos de los
antidepresivos tricíclicos. Además, se ha descrito que los estudios
del fluido cerebroespinal apoyan la relación entre la serotonina y
la fibromialgia en ciertas áreas del sistema nervioso central [I.J.
Russell y co/., Arthritis Rheum 1992, 35:
550-556 y E. Houvenagel y col., Rev. Rheum.
Mal Osteoartic 1990, 57: 21-23].
Los procedimientos rápidos para ensayar las
propiedades analgésicas de fármacos son el ensayo de constricción
abdominal (writhing) según E. Siegmund y col., Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729-731 y el ensayo de
formalina intradérmica según S. Hunskaar y col., J. Neurosci.
Meth. 1985, 14: 69-76. Por ejemplo, el clorhidrato
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
a 30 mg/kg p.o. redujo las constricciones abdominales en un 82% y a
10 mg/kg p.o. redujo la respuesta al dolor inducido por formalina en
un 79%.
Un modelo animal más sofisticado para la
fibromilagia son las constricciones crónicas del nervio ciático en
ratas, asociadas con hiperalgesia, alodinia y dolor espontáneo [G.J.
Bennett G.J. y Y.K.Xie, Pain 1988, 33: 87-107]. En
este modelo, las ratas son anestesiadas y se atan sin apretar 4
ligaduras alrededor del nervio ciático izquierdo espaciadas 1 mm
entre ellas. Cuando el estado crónico está plenamente instalado, es
decir, una semana después de la cirugía del nervio ciático, se
ensaya la reactividad de las ratas a la estimulación térmica y
táctil. Se sitúa una rata en una caja. Para la estimulación térmica,
se enfoca una fuente de radiación infrarroja bajo las patas
traseras no lesionada y lesionada y se registran las latencias de
retirada de las patas traseras. Para la estimulación táctil, se
aplica la punta de una sonda electrónica Von Frey, aumentando la
presión en las patas traseras no lesionada y lesionada,
registrándose la fuerza necesaria para inducir un retroceso de la
pata.
A continuación se describe un ensayo clínico
típico para la fibromialgia. Veinte (20) pacientes masculinos o
femeninos de edades entre 18-65 años que padecen
fibromialgia se tratan con
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto durante ocho
semanas en un ensayo clínico abierto (open label). La evaluación de
la mejora clínica se realiza mediante clasificaciones de los
síntomas de dolor en una Escala Analógica Visual de 100 mm para el
dolor general y mediante el cuestionario de dolor McGill, según R.
Melzack, Pain 1987, 30:191-197. Los síntomas
depresivos se evalúan mediante la Escala de Clasificación de
Depresión de Montgomery Asberg, según S.A. Montgomery y col.,
British Journal of Psychiatry, 1979, 134: 382-389 y
la Escala de Depresión Hamilton según M. Hamilton, Journal of
Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1960, 23:
56-62.
La mejora clínica se pudo evaluar también
mediante el número de puntos dolorosos positivos (índice TP \geq
11
de 18) según el criterio ACR (Arthritis Rheum. 1990, 33: 160-172) para el diagnóstico de la fibromialgia.
de 18) según el criterio ACR (Arthritis Rheum. 1990, 33: 160-172) para el diagnóstico de la fibromialgia.
La invención se refiere además al uso para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibromialgia
en el que la sal farmacológicamente aceptable es el clorhidrato de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina.
Además, la invención se refiere a un compuesto
farmacéutico que contiene al menos un compuesto de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y/o una de sus sales biocompatibles con al menos un excipiente o
adyuvante sólido, líquido o semilíquido para el uso en el
tratamiento de la fibromialgia.
Así pues, la invención proporciona una
preparación farmacéutica para el tratamiento de la fibromialgia,
caracterizada por contener al menos
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos según la invención se administran
preferiblemente de forma similar a otras preparaciones conocidas
disponibles comercialmente para el tratamiento de la fibromialgia
(por ejemplo, la amitriptilina), preferiblemente en dosis entre
aproximadamente 0,1 y 500 mg, en particular entre 5 y 300 mg por
unidad de dosis. Preferiblemente la dosis diaria está
aproximadamente entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo,
la dosis específica para cada paciente depende de un gran número de
factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto empleado, la
edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la
dieta, la hora y la vía de administración, la tasa de excreción, la
combinación de sustancias farmacéuticas y la gravedad del trastorno
particular al que se aplica la terapia. Se prefiere la
administración oral, pero también pueden utilizarse vías perorales
de administración (por ejemplo, intravenosa o transdérmica).
Todas las preparaciones farmacéuticas utilizadas
para el tratamiento de la fibromialgia pueden utilizarse como
fármacos en medicina humana o veterinaria.
Un proceso para la fabricación de una
preparación farmacéutica para el tratamiento de la fibromilagia se
caracteriza porque
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se convierte en una
forma de administración adecuada junto con al menos un excipiente o
adyuvante sólido, líquido o semilíquido.
Los excipientes adecuados son sustancias
orgánicas o inorgánicas apropiadas para administración enteral (por
ejemplo, oral), parenteral o tópica, y que no reaccionan con
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y/o una de sus sales biocompatibles, por ejemplo, agua, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles,
polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos
como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Las
formas utilizadas para la administración oral son, en particular,
comprimidos, píldoras, comprimidos con recubrimiento de azúcar,
cápsulas, polvos, granulados, jarabes, líquidos o gotas; las formas
de administración rectal son, en particular, supositorios; las
formas para administración parenteral son, en particular,
disolventes, preferiblemente disoluciones oleosas o acuosas, así
como suspensiones, emulsiones o implantes, y las formas para
administración tópica son parches transdérmicos, ungüentos, cremas o
polvos. Asimismo,
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden
liofilizarse y los liofilizados resultantes se pueden usar, por
ejemplo, para la preparación de productos inyectables. Las
preparaciones antes mencionadas pueden estar en forma esterilizada
y/o comprender auxiliares como agentes lubricantes, conservantes,
estabilizadores y/o humectantes, emulsionantes, sales para
modificar la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes,
aromatizantes y/u otros ingredientes activos, como por ejemplo, una
o varias vitaminas. Si se desea, las preparaciones se pueden diseñar
para liberar lentamente
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal biocompatible de este compuesto.
Los ejemplos que figuran a continuación se
refieren a productos farmacéuticos.
Ejemplo
A
Una solución de 100 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto y 5 g de
hidrógenofosfato disódico en 3 L de agua bidestilada se ajusta a pH
6,5 con ácido clorhídrico 2N, se esteriliza por filtración, se
envasa en viales, se liofiliza en condiciones estériles y se
precinta de forma estéril. Cada vial contiene 5 mg de sustancia
activa.
Ejemplo
B
Se derrite una mezcla de 20 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto con 100 g de
lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, y la mezcla se
vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg
de sustancia activa.
Ejemplo
C
Se prepara una solución compuesta por 1 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O, 28,48 g de
NaH_{2}PO_{4}\cdot12H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio
en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8 y la solución
se enrasa a 1 L y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede
utilizarse en forma de colirio ocular.
Ejemplo
D
Se mezclan 500 mg de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto con 99,5
gramos de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo
E
Se preparan comprimidos con una mezcla de 1 kg
de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, 4 kg de
lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de
estearato de magnesio de la forma habitual, de manera que cada
comprimido contenga
10 mg de sustancia activa.
10 mg de sustancia activa.
Ejemplo
F
Se preparan comprimidos con una mezcla análoga a
la del ejemplo E, y a continuación se recubren de la forma habitual
con sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y
colorante.
Ejemplo
G
Se introducen 2 kg de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto en cápsulas
de gelatina rígida de la forma habitual, de manera que cada cápsula
contenga 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo
H
Una solución de 1 kg de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto en 60 L de
agua bidestilada se esteriliza por filtración, se envasa en
ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se precinta de
forma estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa.
Se disuelven 14 g de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto en 10 L de
solución isotónica de NaCl, y la solución se envasa en aerosoles
comerciales de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o
la nariz. Una pulverización (aproximadamente
0,1 ml) corresponde aproximadamente a una dosis de 0,14 mg.
0,1 ml) corresponde aproximadamente a una dosis de 0,14 mg.
Claims (1)
1. Uso de
1-[4-(5-cianoindol-3-il)butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
o de una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
fibromialgia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99109295 | 1999-05-27 | ||
| EP99109295 | 1999-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2330774T3 true ES2330774T3 (es) | 2009-12-15 |
Family
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