ES2271844T3 - Derivados de piperidina-bencenosulfonamida. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula en la que R1 es alquilo inferior, -(CH2)n-arilo sin sustituir o susti- tuido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo in- ferior, alcoxi inferior, -OCF3, halógeno, -NR''R'''' y trifluor- metilo, o es heteroarilo; R2 es alquilo inferior, -(CH2)n-arilo, sin sustituir o sus- tituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, trifluormetilo, nitro, ciano, -NR''R'''' e hidroxi, o por un grupo heteroarilo, o es heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos susti- tuyentes elegidos entre alquilo inferior o halógeno; R3 es heteroarilo o es arilo sin sustituir o sustituido por halógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno o hidroxi; A es ¿S(O)2- o ¿C(O)-; X, Y con independencia entre sí son ¿CH2- o ¿O-, con la con- dición de que X e Y no sean simultáneamente ¿O-; R''R'''' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo infe- rior o ¿C(O)-alquilo inferior; n es 0, 1 ó 2; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
piperidina-bencenosulfonamida.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en la
que
R^{1} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-arilo sin sustituir o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, alcoxi inferior, -OCF_{3}, halógeno, -NR'R'' y
trifluormetilo, o es heteroarilo;
R^{2} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-arilo sin sustituir o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno, trifluormetilo, nitro, ciano,
-NR'R'' e hidroxi, o por un grupo heteroarilo, o es heteroarilo sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo inferior y halógeno;
R^{3} es heteroarilo o es arilo sin sustituir
o sustituido por halógeno o alquilo inferior;
R^{4} es hidrógeno o hidroxi;
A es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
X,Y con independencia entre sí son -CH_{2}- o
-O-, con la condición de que X e Y no sean simultáneamente -O-;
R'R'' con independencia entre sí son hidrógeno,
alquilo inferior o -C(O)-alquilo
inferior;
n es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La invención incluye además todas las mezclas
racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos
correspondientes.
La presente invención se refiere a compuestos de
general fórmula I, a una composición farmacéutica que los contiene y
a su utilización en uso para el tratamiento de trastornos
neurológicos y neuropsiquiátrico. Se ha encontrado de modo
sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos
inhibidores del transportador 1 de glicina (GlyT-1)
y que tienen buena selectividad con respecto a inhibidores del
transportador 2 de glicina (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica
progresiva y devastadora, caracterizada por síntomas positivos
episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales
y psicosis y síntomas negativos persistentes, tales como afecto
aplanado, atención dispersa y retracción social y desequilibrios
cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron, 28,
325-33, 2000). Durante décadas, la investigación ha
estudiado la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que
ha desembocado en intervenciones terapéuticas que implican el
bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey K.R.,
Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4), 507-518,
2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents
10(1), 75-98, 2000).
Este enfoque farmacológico estudia de forma
insuficiente los síntomas negativos y cognitivos, que son los
mejores elementos de predicción de los resultados funcionales
(Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28),
44-51, 1999).
A mediados de los años 1960 se propuso un modelo
complementario de esquizofrenia, basado en la acción psicotomimética
provocada por el bloqueo del sistema glutamato por compuestos del
tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) que son
antagonistas no competitivos de NMDA. De modo interesante se ha
observado en voluntarios sometidos a ensayos sanitarios, que la
acción psicotomimética inducida por la PCP implica síntomas
positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, por lo que se
parece mucho a la esquizofrenia que sufren los pacientes (Javitt,
D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679,
1999). Por otro lado, los ratones transgénicos, que expresan niveles
reducidos de la subunidad NMDAR1, presentan anomalías de
comportamiento similares a las observadas en modelos de
esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando el modelo en
el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un
comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell,
98, 427-236, 1999).
La neurotransmisión de glutamato, en particular
la actividad del receptor de NMDA, desempeña un papel crítico en la
plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo
que parece que los receptores NMDA están al servicio de un cambio
gradual para pasar el umbral de la plasticidad sináptica y la
formación de memoria (Wiley, N.Y., Bliss, T.V. y Collingridge, G.L.:
Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones
transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA presentan
una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior de
aprendizaje y de memoria (Tang, J.P. y col., Natur 401,
63-69, 1999).
Por lo tanto, si en la patofisiología de la
esquizofrenia interviene un déficit de glutamato, es previsible que
el aumento de la transmisión de glutamato, en especial a través de
la activación del receptor de NMDA, se traduzca en efectos
antipsicóticos y a la vez de mejora cognitiva.
Se sabe que la glicina es un aminoácido que
tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como
aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a
la estricnina, e influye además en la actividad excitante, actuando
como un co-agonista fundamental del glutamato con
respecto a la función del receptor del
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Los terminales sinápticos liberan el glutamato en forma
dependiente de la actividad, mientras que aparentemente la glicina
está presente en un nivel más constante y parece que modula/controla
al receptor cuando da respuesta al glutamato.
Una de las maneras más eficaces de controlar las
concentraciones sinápticas de los neurotransmisores consiste en
influir en su reabsorción en las sinapsis. Cuando se eliminan los
neurotransmisores del espacio extracelular, los transportadores de
neurotransmisores pueden controlar su vida útil extracelular y, de
este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica
(Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8),
367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que pertenecen
al grupo de transportadores neurotransmisores del sodio y del
cloruro, desempeñan un papel importante en la terminación de las
acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el
mantenimiento de una concentración baja de glicina extracelular por
reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos
y dando entorno a finos procesos gliales.
Se han clonados dos genes transportadores de
glicina distintos (GlyT-1 y GlyT-2)
de cerebro de mamífero, que dan lugar a dos transportadores con una
homología de \sim50% en la secuencia de aminoácidos. El
GlyT-1 presenta cuatro isoformas que resultan de
cortes y empalmes alternados y de uso alternado de promotor (1a, 1b,
1c y 1d). En el cerebro de roedores se han encontrado solamente dos
de dichas isoformas (GlyT-1a y
GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también
un cierto grado de heterogeneidad. En el cerebro de roedores se han
identificado dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b). Se
sabe que el GlyT-1 se aloja en el SNC y en tejidos
periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico
del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución
predominantemente glial y se halla no solo en las zonas
correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la
estricnina, sino también fuera de estas zonas, donde se cree que
interviene en la modulación de la función de los receptores de NMDA
(Lopez-Corcuera B. y col., Mol. Mem. Biol.
18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una
estrategia para aumentar la actividad del receptor de NMDA consiste
en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de
los receptores sinápticos de NMDA por inhibición del transportador
de GlyT-1 (Bergereon R. y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 95, 15730-15734,
1998).
1998).
Los inhibidores de transportadores de glicina
son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos. La mayor parte de estados patológicos implicados
son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D. J., Exp. Opin.
Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001),
trastornos psicóticos del ánimo, por ejemplo trastornos depresivos
graves, trastornos del ánimo asociados con trastornos psicóticos,
por ejemplo trastorno maníaco-depresivo grave
asociado con trastornos bipolares y trastornos de ánimo, asociados
con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol.
67, 173-202, 2002), trastornos autistas
(Carlsson, M.L., J. Neural Trans. 105,
525-535, 1998), trastornos cognitivos, por ejemplo
demencias, incluida la demencia derivada de la edad y la demencia
senil de tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en un mamífero,
incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el
dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents,
11 (4), 563-572, 2001).
Por consiguiente, una mayor activación de los
receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1
puede conducir a agentes que traten la psicosis, esquizofrenia,
demencia y otras enfermedades en las que intervienen desequilibrios
de procesos cognitivos, por ejemplo trastornos con déficit de
atención o la enfermedad de Alzheimer.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula I de por sí, el uso de los compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades relacionadas con la activación de receptores de NMDA
mediante la inhibición del Glyt-1, dicha
fabricación, los medicamentos basados en un compuesto según la
invención y su producción así como el uso de compuestos de la
fórmula I para controlar o prevenir enfermedades del tipo psicosis,
disfunciones de memoria y de aprendizaje, esquizofrenia, demencia y
otros trastornos que implican desequilibrios de los procesos
cognitivos, por ejemplo los trastornos de déficit de atención o la
enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas para el uso de los
compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el
desequilibrio cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
\newpage
En el contexto de la presente invención, el
término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo saturado,
de cadena lineal o ramificada, provisto de 1 a 6 átomos de carbono,
por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo, etcétera. Son
grupos alquilo inferior preferidos los que tienen
1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor o bromo.
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo, en el que los restos alquilo tienen los significados
definidos anteriormente, y que está unido mediante un átomo de
oxígeno.
El término "arilo" significa un resto
aromático cíclico monovalente, que contiene uno o varios anillos
fusionados, de los que por lo menos un anillo es de naturaleza
aromática, por ejemplo fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" significa un resto
aromático heterocíclico, monovalente, de 5 ó 6 eslabones, en el que
los heteroátomos se eligen entre N, O y S, por ejemplo los grupos
tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, piperidinilo,
furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo,
benzo[1.3]dioxolilo, benzo{b}tiofenilo o
benzotriazolilo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácido
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, etcétera.
Son preferidos los compuestos de la fórmula
en la
que
R^{1} es alquilo inferior, bencilo o es fenilo
sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y
trifluormetilo;
R^{2} es alquilo inferior, bencilo, tiofenilo
o es fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o
trifluormetilo, nitro, amino, hidroxi y
-NHC(O)-alquilo inferior;
R^{3} es
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo o es fenilo sin
sustituir o sustituido por halógeno o alquilo inferior;
R^{4} es hidrógeno o hidroxi;
A es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
X,Y con independencia entre sí son -CH_{2}- o
-O-, con la condición de que X e Y no sean simultáneamente -O-;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son compuestos especialmente preferidos de la
presente solicitud los de la fórmula I, en la que X e Y son, ambos,
-CH_{2}-, A es -S(O)_{2}-, R^{3} es fenilo sin
sustituir y R^{4} es hidrógeno, por ejemplo los compuestos
siguientes:
(+/-)-3,4-dicloro-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-4-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-(3-trifluormetil-fenil)-bencenosulfonamida
o
(+)-4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
\global\parskip0.960000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los
que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es -C(O)-, R^{3} es
fenilo sin sustituir y R^{4} es hidrógeno, por ejemplo los
compuestos siguientes:
(+/-)-3-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida,
(+/-)-4-fluor-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida,
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-trifluormetil-benzamida
o
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida.
Otro grupo preferido es el formado por aquellos
compuestos en los que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es
-C(O)-, R^{3} es fenilo sin sustituir y R^{4} es hidroxi,
por ejemplo los compuestos siguientes:
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida,
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida,
(+/-)-4-fluor-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida
o
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-N-p-tolil-benzamida.
Son también preferidos los compuestos, en los
que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es -S(O)_{2}-,
R^{3} es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por cloro, flúor
o metilo y R^{4} es hidroxi, por ejemplo los compuestos
siguientes:
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-{cis-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-o-tolil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-bencenosulfonamida
o
(+/-)-N-[trans-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los
que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es -S(O)_{2}-,
R^{3} es piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo y R^{4} es hidroxi,
por ejemplo los compuestos siguientes:
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-3-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfona-
mida,
mida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-3-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfona-
mida,
mida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-(3-trifluormetil-fenil)-bencenosul-
fonamida o
fonamida o
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-3-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-(3-trifluormetil-fenil)-bencenosul-
fonamida.
fonamida.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los
que X es -CH_{2}-, Y es -O-, A es -S(O)_{2}-,
R^{3} es fenilo sin sustituir y R^{4} es hidroxi, por ejemplo el
compuesto siguiente:
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los
que X es -CH_{2}-, Y es -O-, A es -C(O)-, R^{3} es fenilo
sin sustituir y R^{4} es hidroxi, por ejemplo el compuesto
siguiente:
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida.
Son también preferidos los compuestos, en los
que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es -C(O)- y R^{3} es
heteroarilo sin sustituir o sustituido por halógeno o alquilo
inferior o los compuestos, en los que X e Y son, ambos, -CH_{2}-,
A es -C(O)-, R^{2} es heteroarilo sin sustituir o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior y halógeno y R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos que se describen
a continuación, dicho proceso consiste en
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
R^{2}SO_{2}Cl
en presencia de una base y/o un
capturador de protones para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos anteriormente,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
R^{2}COCl
en presencia de una base y/o un
capturador de protones para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos anteriormente,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3}Li
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que A, X, Y, R^{1}, R^{2}
y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente,
o
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que A, X, Y, R^{1}, R^{2}
y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente
y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
con arreglo a las variantes de a) a d) del procedimiento y con los
siguientes esquemas de 1 a 7.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
por procesos similares a los ya conocidos de la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Los compuestos de la fórmula I, en los que
R^{4} es hidrógeno y A es un grupo -S(O)_{2}-,
pueden obtenerse fácilmente por sulfonilación de las aminas
secundarias correspondientes aplicando procedimientos ya conocidos
de la técnica, por ejemplo tratar la amina con un cloruro de
sulfonilo en presencia de una base o un capturador de protones
idóneo (esquema 1, etapa C). Las aminas idóneas incluyen la
diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina,
piridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y otros. Los capturadores de protones incluyen por ejemplo al
1-metoxi-2-metil-1-trimetilsililoxi-propeno.
Los compuestos de la fórmula I, en los que
R^{4} es hidrógeno y A es un grupo -C(O)-, se obtienen
fácilmente por acilación de las aminas secundarias correspondientes
aplicando procedimientos ya conocidos de la técnica, por ejemplo
tratar la amina con un cloruro de acilo en presencia de una base
idónea o de un capturador de protones (esquema 1, etapa D). Las
aminas idóneas incluyen la diisopropiletilamina,
dimetilaminopiridina, trietilamina, etc. Los capturadores de
protones incluyen por ejemplo al
1-metoxi-2-metil-1-trimetilsililoxi-propeno.
Las aminas secundarias, que son compuestos
previos de síntesis, pueden obtenerse por aminación reductora de una
cetona, por reacción de la amina con la piperidona correspondiente a
60°C en etanol y en presencia de una cantidad estequiométrica de
tetraisopropóxido de titanio, seguida por la reacción con borhidruro
sódico o cianoborhidruro sódico a temperatura ambiente (esquema 1,
etapa B), o por reacción de la amina con la piperidona
correspondiente en presencia de un ácido, por ejemplo ácido acético,
y triacetoxiborhidruro sódico. Pueden utilizarse también otros
procedimientos de aminación reductora ya conocidos de la
técnica.
La cetona, que es compuesto previo de síntesis,
puede obtenerse por aminación reductora de la cicloalcanona
correspondiente con
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano,
seguida por la hidrólisis del acetal en condiciones ácidas, tal como
se muestra en la etapa A del esquema 1. Se pueden aplicar tanto la
aminación reductora promovida con titanio o catalizada con ácido.
Solamente se obtiene la configuración cis. La desprotección del
acetal se logra por ejemplo mediante el tratamiento con ácido
clorhídrico concentrado en dioxano a la temperatura de reflujo de la
mezcla.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
también por una de las vías mencionadas anteriormente, empleando
étodos y técnicas de síntesis paralela en fase solución.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{4} es un grupo hidroxi y A es -S(O)_{2}- o
-C(O)-, pueden obtenerse por reacción de
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilsulfonamidas
o
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilamidas
a -78°C en THF con uno de los reactivos aril-litio
R^{3}-Li, que sean productos comerciales o que
puedan obtenerse a partir de los correspondientes haluros de arilo,
con arreglo a procedimientos ya conocidos de la técnica (esquema 2,
etapa F). Con este procedimiento se obtiene únicamente la
configuración cis.
\newpage
Esquema
3
Las
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilsulfonamidas,
que son compuestos previos de síntesis, se obtienen por oxidación de
las
N-[1-(2-hidroxi-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilsulfonamidas
por uno de los muchos procedimientos ya conocidos de la técnica, por
ejemplo con un complejo de piridina-trióxido de
azufre en presencia de trietilamina y sulfóxido de dimetilo a
temperatura ambiente. Se aplica el mismo procedimiento para la
síntesis de las
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilamidas
(esquema 3, etapa E).
El alcohol cíclico secundario, que es un
compuesto previo de síntesis, puede obtenerse por reacción de una
amina funcionalizada debidamente con un epóxido cíclico (esquema 3,
etapa D), por ejemplo mezclando la amina y el epóxido en etanol a la
temperatura de reflujo del disolvente.
Una amina funcionalizada debidamente puede
obtenerse por reacción de
N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona
o
N-bencil-4-piperidona
con una amina R^{1}NH_{2} (esquema 3, etapa A), seguida por la
sulfonilación o acilación, ya descrita anteriormente (esquema 3,
etapa B). Después se elimina el grupo protector por hidrólisis ácida
o por hidrogenación según procedimientos ya conocidos de la técnica
(esquema 3, etapa C).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Como alternativa se puede aplicar una segunda
vía de síntesis para obtener las
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilsulfonamidas
o
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilamidas,
que se ilustra en el esquema 4. Se trata la
1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-ona
con una amina R^{1}NH_{2} en presencia de tetraisopropóxido de
titanio y cianoborhidruro sódico (esquema 4, etapa B). Se oxida el
2-(4-arilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanol
resultante con un complejo de piridina-trióxido de
azufre para obtener la correspondiente
2-(4-arilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanona
(esquema 4, etapa C). Esta se sulfonila o se acila en el grupo amina
secundaria, obteniéndose las
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilsulfonamidas
o
N-[1-(2-oxo-cicloalquil)-piperidin-4-il]-N-aril-arilamidas
(esquema 4, etapa D).
Se obtiene la
1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-ona
por reacción del
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
con óxido de ciclohexeno, seguida por la hidrólisis del acetal en
condiciones ácidas, tal como se indica en el esquema 4, etapa A.
\newpage
Esquema
5
Las piperidinas funcionalizadas oportunamente,
por ejemplo las que se presentan en el esquema 3, pueden hacerse
reaccionar también con un óxido de
1-aril-ciclohexeno, tal como se
indica en el esquema 5, para obtener compuestos de la invención en
los que la configuración de los sustituyentes del anillo cicloalcano
es trans.
Esquema
6
Además pueden hacerse reaccionar también las
piperidinas funcionalizadas oportunamente, por ejemplo las
representadas en el esquema 3, con el
(+/-)-3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
(obtenido por el método descrito en: Tchelitcheff, P.: C. R. Hebd.
Seances Acad. Sci. 224, 1722, 1947) (esquema 6, etapa A), y
oxidar los alcoholes resultantes para obtener las cetonas
correspondientes del modo descrito anteriormente (esquema 6, etapa
B). La reacción de tales cetonas con reactivos
aril-litio (de modo similar al descrito en la etapa
F del esquema 2) proporciona compuestos de la invención en los que X
o Y es -O-.
Los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1} es un anillo heteroaromático y A = CO, pueden obtenerse
también por acilación de las aminas heteroaromáticas
correspondientes con un cloruro de acilo idóneo en presencia de una
base no prótica fuerte, por ejemplo la
2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
(BEMP). Con el fin de facilitar la purificación de las mezclas
reaccionantes puede utilizarse también bases no próticas fijadas
sobre una fase sólida, por ejemplo la BEMP fijada sobre
poliestireno. Las aminas heteroaromáticas secundarias de la
invención, en las que R^{1} es un anillo heteroaromático, en
especial un anillo azina, se obtienen por reacción de la amina
primaria correspondiente con un haluro de heteroarilo, con
preferencia un yoduro o bromuro de heteroarilo, en presencia de una
base y una cantidad catalíticamente suficiente de un complejo
adecuado de paladio. La amina primaria, que es un compuesto previo
de síntesis, puede obtenerse por aminación reductora de la
correspondiente 4-piperidona con una fuente de
NH_{3}, por ejemplo por reacción con formiato amónico en presencia
de Pd(0), o por otros métodos ya conocidos de la técnica
(esquema 7).
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de los compuestos de la fórmula I
en una sal se lleva a cabo por tratamiento por lo menos con una
cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, etcétera, o de un ácido orgánico, por ejemplo ácido
acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido
oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metano-sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, etcétera. La
base libre se disuelve, por ejemplo, en un disolvente orgánico
inerte, por ejemplo éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo,
etanol o metanol, etcétera, y se añade el ácido disuelto en un
disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0°C y 50°C. La
sal resultante precipita espontáneamente o puede separarse de la
solución empleando un disolvente menos
polar.
polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres
correspondiente por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco,
etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición, farmacéuticamente aceptables, poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Se ha constatado en concreto que los
compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del
transportador 1 de la glicina (GlyT-1).
Se investigan los compuestos con arreglo a los
ensayos que se describen seguidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Medio completo DMEM: DMEM (Gibco
Life-technologies), alta concentración de glucosa,
suero fetal bovino (FBS) 5%, (Gibco life technologies),
penicilina/estreptomicina 1% (Gibco life technologies), geneticina 1
mg/ml (Gibco life technologies), prolina 19,8 mg/0,5 L de medio
(Sigma). Tampón de absorción (UB): 150 mM NaCl, 10 mM
Hepes-Tris, pH 7,4, 1 mM CaCl_{2}, 2,5 mM KCl, 2,5
mM Mgso_{4}, 10 mM (+)D-glucosa. Células de ovario
de hámster chino (CHO) transfectadas de forma estable con hglyT1b
cDNA, clon A467-47.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer día se colocan en placas de cultivo de
96 hoyos células de mamífero (CHO), transfectadas con
hGlyT-1b cDNA (clon A467-47), con
una densidad de 50.000 células/hoyo en medio DMEM completo. El día 2
se aspira el medio y se lavan las células dos veces con el tampón de
absorción (UB). A continuación se incuban las células a 22ºC durante
30 min con (i) un no competidor potencial, o bien (ii) 10 mM de
glicina no radiactiva, o bien (iii) una concentración de un
inhibidor potencial. Se prueban una serie de concentraciones del
inhibidor potencial con el fin de generar datos para calcular la
concentración de inhibidor que produce un 50% del efecto (es decir,
la IC_{50}, la concentración del competidor que inhibe la
absorción de la glicina en un 50%). Se añade seguidamente una
solución que contiene glicina-[H^{3}] 60 nM (11-16
Ci/mmol) y 25 \muM de glicina no radiactiva. Después se incuban
las células a 22-24°C durante 30 min con agitación
suave, a continuación se interrumpe la reacción por aspiración de la
mezcla y se lava (tres veces) con medio UB enfriado con hielo. Se
lisan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3
horas y se mide la radiactividad de las células mediante un contador
de centelleo.
\newpage
Los compuestos preferidos poseen una IC_{50}
(\muM) del GlyT-1 comprendida en el intervalo de
0,015 a 0,100, como puede verse en la tabla siguiente:
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I
pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados
farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por
vía oral p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse
también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía
parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse
junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente
inertes, para fabricar los preparados farmacéuticos. La lactosa, el
almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus
sales, etcétera, pueden utilizarse por ejemplo como excipientes de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Son excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda por ejemplo
los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles
semisólidos y líquidos, etcétera. En función de la naturaleza del
principio activo, es posible que no sea necesario utilizar
excipiente, por ejemplo en el caso de las cápsulas de gelatina
blanda. Son excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y
jarabes, por ejemplo el agua, polioles, glicerina, aceites
vegetales, etcétera. Son excipientes idóneos para supositorios, por
ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, grasas,
polioles semilíquidos o líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar
la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o
antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, así como un proceso para su fabricación, que consiste en
incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o
varias sustancias terapéuticamente valiosas a una forma de
administración galénica junto con uno o varios excipientes
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la
presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la
esquizofrenia, del desequilibrio cognitivo y de la enfermedad de
Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y podrá ajustarse, obviamente, a los requisitos particulares
de cada caso individual. En la administración oral, la dosis diaria
para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg de un compuesto de
general fórmula I o de la cantidad correspondiente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede
administrarse en una toma única o dividirse en varias tomas, por
otro lado el límite superior mencionado podrá rebasarse si el
facultativo lo considera indicado.
| Ingredientes | mg/tableta | ||||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | compuesto de la fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | lactosa anhidra DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. | celulosa microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. | estearato magnésico | 1 | 1 | 1 | 1 |
| total | 167 | 167 | 167 | 831 |
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y
granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50°C.
3. Pasar los gránulos por un molino
adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante
tres minutos; prensar los comprimidos en una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | mg/cápsula | ||||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | compuesto de la fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | lactosa hidratada | 159 | 123 | 148 | - - - |
| 3. | almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. | talco | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. | estearato magnésico | 1 | 2 | 2 | 5 |
| total | 200 | 200 | 300 | 600 |
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 durante 30
minutos en una mezcladora apropiada.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar
durante 3 minutos.
3. Envasar en cápsulas idóneas.
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo
descrito en el esquema 1.
(A) Obtención de la
(+/-)-cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona.
A una solución de
2-fenil-ciclohexanona (46,0 g, 264
mmol) y
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
(31,5 g, 220 mmol) en tolueno (380 ml) se le añade ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (4,18 g, 22,0 mmol) y se
calienta la mezcla a reflujo durante 24 h en un aparato equipado con
una trampa Dean-Stark. A continuación se concentra
la mezcla reaccionante y se disuelve la enamina en bruto resultante
en 1,2-dicloroetano (900 ml) y ácido acético (8,00
ml). A esta solución se le añade en porciones triacetoxiborhidruro
sódico (69,0 g, 308 mmol). Después de un tiempo total de reacción de
2,5 h, se trata la mezcla reaccionante con NaOH 2N (250 ml) y se
extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran por evaporación. Se purifica el producto en bruto a
través de un cartucho de gel de sílice (10:1) empleando como
eluyente una mezcla de n-heptano/acetato de etilo
10:1, después n-heptano/acetato de etilo 9:1 y final
mente acetato de etilo, obteniéndose el
(+/-)-8-(cis-2-fenil-ciclohexil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
(44,8 g, 68%) en forma de aceite amarillo, EM (ISP): m/e =
302,4
(M+H^{+}).
(M+H^{+}).
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 16 h
una solución de (+/-)-8-(cis
2-fenil-ciclohexil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
(44,8 g) en MeOH (100 ml) y HCl 6N (445 ml). A continuación se
basifica la mezcla reaccionante con carbonato sódico sólido, se
extrae con diclorometano, se seca con sulfato sódico, se filtra y se
concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
a través de gel de sílice empleando n-heptano como
eluyente. Se obtiene la
(+/-)-1-(cis-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
(28,8 g, 75%) en forma de aceite amarillo viscoso, EM (ISP): m/e =
258,3 (M+H^{+}).
(B) Aminación reductora para obtener la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina.
Se trata una solución de
(+/-)-cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
(0,500 g, 1,94 mmol) y anilina (0,360 g, 3,88 mmol) en etanol
técnico (3 ml) con Ti(OiPr)_{4} (1,10 g, 1,15 ml,
3,88 mmol). Se calienta la solución resultante a 60°C y se agita
durante 2,5 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se añade
cianoborhidruro sódico (0,244 g, 3,88 mmol) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluye la mezcla
reaccionante con diclorometano (40 ml) y se trata con agitación
vigorosa con NaOH 5N (2 ml) y sulfato sódico (3,0 g). Pasados 15
minutos se separa un sólido blanco de la solución transparente, que
se filtra y se concentra para obtener un aceite en bruto. Se efectúa
la purificación por cromatografía flash (éter al
20-70% en diclorometano). Se obtiene la amina
epigrafiada (0,460 g, 70%) en forma de sólido blanco delicuescente,
EM (ISP): m/e = 335,2 (M+H^{+}).
(C) Sulfonilación para obtener la
(+/-)-3,4-dicloro-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
Se trata una solución de
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
(0,105 mg, 0,310 mmol) en piridina seca (1,5 ml) y diclorometano
(1,0 ml) con una solución de cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo (0,131
mg, 0,530 mmol) en diclorometano (1,0 ml) y se agita a temperatura
ambiente durante 24 h. Después se diluye la mezcla con
diclorometano y se interrumpe la reacción con agua e hidróxido
sódico 1N (1,0 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa
dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con sulfato sódico anhidro, después se concentran para obtener un
residuo en bruto. Este se purifica por cromatografía flash a través
de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
10-30% en heptano. Se obtiene el compuesto
epigrafiado del ejemplo (0,158 g, 92%) en forma de sólido blanco
mate, EM (ISP): m/e = 543,3 y 545,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo del modo
descrito en las etapas (A) y (B) del ejemplo 1. La etapa (C) se
sustituye por el procedimiento siguiente:
(C) Acilación para obtener la
(+/-)-3,4-dicloro-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida.
Se trata una solución de
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
(0,017 g, 0,050 mmol), dimetilaminopiridina (0,012 g, 0,010 mmol) y
1-metoxi-2-metil-1-trimetilsiloxipropeno
(0,020 ml, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano seco (0,5 ml) con una
solución de cloruro de 3,4-diclorobenzoílo (16 mg,
0,075 mmol) en tetrahidrofurano seco (0,37 ml). Se agita la mezcla
en un agitador del tipo Büchi Syncore Shaker durante 20 h, después
se interrumpe la reacción con agua (0,15 ml). A continuación se
inyecta la mezcla reaccionante directamente en una columna de HPLC
preparativa (YMC ODS-AQ; 50 x 20 mm; 5 \mum;
caudal: 30 ml/min; duración de la cromatografía: 5 min; gradiente:
acetonitrilo al 20-80% en agua; detección:
dispersión de luz). Se obtiene el compuesto epigrafiado (7,0 mg,
28%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 507,30
(M+H^{+}).
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 535,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 405,6 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-propanoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 499,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3-metoxibenzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 483,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-fenil-acetilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 439,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 469,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 453,6 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando bencil-amina, obteniéndose la
(+/-)-bencil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 475,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 505,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosul-
fonilo.
fonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 505,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando bencilamina, obteniéndose la
(+/-)-bencil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 453,6 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 467,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
2-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 521,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-trifluormetil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 483,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 467,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 487,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-cloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 483,6 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 521,4, 523,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina,
obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3,4-dicloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 471,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-fluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 469,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 483,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
2-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 537,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-trifluormetil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 499,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 483,60 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-cloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 537,4, 539,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3,4-dicloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 487,40 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-fluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 475,40 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
2-tiofenocarbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 473,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
benzoílo.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 487,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
2-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 541,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-trifluormetil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,5, 509,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-cloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,5, 509,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3,4-dicloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 491,30 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-fluor-benzoílo.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 479,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
2-tiofenocarbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3-metoxi-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 557,3, 559,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 573,3, 575,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 543,3, 545,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 539,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 495,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-tiofenil-sulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 489,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 539,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3-metoxi-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 577,1, 579,1 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 557,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3-trifluormetil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 505,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 539,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 573,3, 575,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,4-dicloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3,4-dicloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 539,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 573,3, 575,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-fluor-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 527,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 561,4, 563,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 511,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-fluor-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 493,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 577,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluormetil-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 557,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluormetil-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 573,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluormetil-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 561,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluormetil-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-fluor-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 543,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluormetil-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 557,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluormetil-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando o-tolil-amina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-o-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando o-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-o-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 557,4, 559,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando o-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-o-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando o-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-o-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando o-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-o-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-fluor-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 489,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando o-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-o-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando o-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-o-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con
2-metil-cloruro de
bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 509,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 489,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 493,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-fluor-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 489,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando bencilamina, obteniéndose la
(+/-)-bencil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 503,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando bencilamina, obteniéndose la
(+/-)-bencil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 557,4, 559,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,4-dicloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3,4-dicloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 577,2, 579,2 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en
las etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,4-dicloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3,4-dicloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 520,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-nitro-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 490,3 (M+H^{+}), por hidrogenación de la
(+/-)-4-nitro-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
con arreglo al procedimiento siguiente.
Se prepara una suspensión de
(+/-)-4-nitro-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
(0,05 g, 0,096 mmol) en isopropanol (3 ml) y se purga la mezcla con
argón. A la suspensión se le añade hidróxido de paladio sobre
carbón, que seguidamente se pone en atmósfera de hidrógeno y se
agita a temperatura ambiente durante 20 h. Después se separa el
catalizador por filtración y se evapora el disolvente, obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco espumoso (0,039
g, 82%).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 505,5 (M+H^{+}), por separación cromatográfica de
(+/-)-
4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida a través de una columna quiral
[Chiralpak AD, solución: etanol (2 ml)/heptano (3 ml), elución: isopropanol al 5% en heptano, caudal: 35 ml/min, longitud de onda: 245 nm, tiempo de retención: 26,73 min.]
4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida a través de una columna quiral
[Chiralpak AD, solución: etanol (2 ml)/heptano (3 ml), elución: isopropanol al 5% en heptano, caudal: 35 ml/min, longitud de onda: 245 nm, tiempo de retención: 26,73 min.]
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 505,5 (M+H^{+}), por separación cromatográfica de la
(+/-)-
4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida a través de una columna quiral
[Chiralpak AD, solución: etanol (2 ml)/heptano (3 ml), elución: isopropanol al 5% en heptano, caudal: 35 ml/min, longitud de onda: 245 nm, tiempo de retención: 32,5 min.]
4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida a través de una columna quiral
[Chiralpak AD, solución: etanol (2 ml)/heptano (3 ml), elución: isopropanol al 5% en heptano, caudal: 35 ml/min, longitud de onda: 245 nm, tiempo de retención: 32,5 min.]
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo
descrito en los esquemas 2 y 3.
(A) Aminación reductora para obtener el
4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. A una solución de
1-Boc-4-piperidona
(10,0 g, 50,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se
le añade 4-fluoranilina (5,60 g, 50,0 mmol), ácido
acético (6,20 ml, 103 mmol) y triacetoxiborhidruro sódico (16,8 g,
75,3 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 18 horas y se interrumpe la reacción con hidróxido sódico 1N
(200 ml). Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro, se filtran y
se concentran con vacío. Se recoge el residuo en éter formándose un
precipitado. La filtración proporciona el
4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (11,1 g, 75%) en forma de sólido
blanco mate, EM (ISP): m/e = 295,3 (M+H^{+}).
(B) Acilación para obtener el
4-[(4-fluor-fenil)-(3-metoxi-benzoil)-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. A una solución de
4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (5,0 g, 17 mmol) en diclorometano (60
ml) se le añade trietilamina (5,9 ml, 42 mmol),
4-dimetilaminopiridina (0,21 g, 1,7 mmol) y cloruro
de 3-metoxibenzoílo (3,5 g, 20 mmol). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 horas y se
interrumpe la reacción con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (50 ml). Se extrae la fase acuosa con
diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
sódico anhidro, se filtran y se concentran con vacío. Se recoge el
residuo en éter obteniéndose un precipitado. La filtración conduce
al
4-[(4-fluor-fenil)-(3-metoxi-benzoil)-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (6,2 g, 84%) en forma de sólido
blanco, EM (ISP): m/e = 429,3 (M+H^{+}).
(C) Desprotección para obtener la
N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida.
A una solución de
4-[(4-fluor-fenil)-(3-metoxi-benzoil)-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (6,0 g, 14 mmol) en diclorometano (60
ml) enfriada a 0ºC se le añade el ácido trifluoracético (11 ml, 141
mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se
concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se recoge el residuo en
diclorometano e hidróxido sódico (1N). Se extrae la fase acuosa con
diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
sódico anhidro, se filtran y se concentran con vacío. Se recoge el
residuo en éter obteniéndose un precipitado. La filtración conduce a
la
N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida
(4,2 g, 90%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e
= 329,3 (M+H^{+}).
(D) Obtención de
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida.
A una solución de
N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida
(3,0 g, 9,1 mmol) en etanol (30 ml) se le añade óxido de ciclohexeno
(0,90 ml, 9,1 mmol). Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo
durante 44 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se mantiene el residuo en ebullición en éter durante 1
hora y después se enfría a temperatura ambiente obteniéndose un
precipitado. La filtración conduce a la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida
(3,5 g, 90%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e
= 427,3 (M+H^{+}).
(E) Oxidación para obtener la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida.
A una solución de
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida
(1,0 g, 2,3 mmol) en diclorometano (6,0 ml) y sulfóxido de dimetilo
(6,0 ml) se le añade trietilamina (1,6 ml, 12 mmol). Se enfría la
mezcla reaccionante a 0°C y se le añade por goteo una solución de un
complejo de trióxido de azufre-piridina (1,1 g, 7,0
mmol) en sulfóxido de dimetilo. Después de agitar dos horas a
temperatura ambiente (t.a.) se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua y diclorometano. Se extrae la fase acuosa con diclorometano, se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico anhidro, se
filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo con a
través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}-MeOH 97:3)
obteniéndose la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida
(0,82g, 83%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 425,3
(M+H^{+}).
(F) Obtención de la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida.
A una solución enfriada a -78°C de
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida
(0,13 g, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se le añade
fenil-litio (solución 1,7 M en ciclohexano/éter,
0,18 ml, 0,30 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante
40 min, se interrumpe la reacción con una solución saturada de
cloruro amónico (5 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico
anhidro, se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1)
obteniéndose la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida
(0,050 g, 34%) en forma de espuma blanca, EM (ISP): m/e = 503,4
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo
al procedimiento ilustrado en los esquemas 2 y 4.
(A) Obtención de la
(+/-)-trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-ona.
A una solución de
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
(14,7 g, 100 mmol) en etanol (75 ml) se le añade óxido de
ciclohexeno (10,0 g, 100 mmol). Se mantiene la mezcla reaccionante
en reflujo durante 40 horas, después se enfría a temperatura
ambiente y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel
de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1) obteniéndose el
(+/-)-trans-2-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexanol
(22,1 g, 91%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 241,2
(M+).
Se trata una solución de
(+/-)-trans-2-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-ciclohexanol
(1,50 g, 6,25 mmol) en dioxano (45 ml) con cloruro de hidrógeno 5N
(10 ml). Se calienta la mezcla a 105°C y se agita durante 4 h. Se
enfría la mezcla a temperatura ambiente, se le añade agua (9 ml) y
seguidamente se basifica a pH 14 por adición lenta de hidróxido
sódico 5N. A continuación se extrae la mezcla tres veces con acetato
de etilo, se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato
sódico anhidro y se concentran. Se purifica el aceite residual por
cromatografía flash a través de gel de sílice, eluyendo con metanol
al 0-5% en diclorometano. Se obtiene
la(+/-)-trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-ona
(0,830 g, 68%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 198,3
(M+H^{+}).
(B) Aminación reductora para obtener el
(+/-)-trans-2-(4-fenilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanol.
Se trata una solución de
(+/-)-trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-ona
(0,68, 3,4 mmol) en etanol (4 ml) con anilina (0,32 g, 3,4 mmol) y
tetraisopropóxido de titanio (1,2 g, 4,1 mmol). Se calienta la
mezcla a 38°C y se agita durante 15 h. Se enfría a 0°C mediante un
baño de hielo/agua, se añade en porciones el borhidruro sódico (0,19
g, 5,1 mmol), con lo cual se origina una vigorosa liberación de
hidrógeno. Se diluye la suspensión resultante con etanol (4 ml) y se
agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluye la mezcla
reaccionante con más etanol y se interrumpe la reacción por adición
de hidróxido sódico 1N. Se separan dos fases y se extrae la fase
acuosa con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se
secan con sulfato sódico anhidro y se concentran. Se purifica el
residuo por cromatografía flash a través de una columna de gel de
sílice, eluyendo con metanol al 0-10% en
diclorometano. Se obtiene el (+/-)-trans-2-
(4-fenilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanol (0,50 g, 53%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 275,4 (M+H^{+}).
(4-fenilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanol (0,50 g, 53%) en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 275,4 (M+H^{+}).
(C) Oxidación para obtener la
(+/-)-2-(4-fenilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanona.
Se trata una solución de
(+/-)-trans-2-(4-fenilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanol
(0,22 g, 0,81 mmol) en sulfóxido de dimetilo seco (4,8 ml) con
trietilamina (0,41 g, 4,1 mmol). A esta mezcla se le añade por goteo
durante 3 min una solución de complejo de
piridina-trióxido de azufre (0,39 g, 2,4 mmol), que
se ha estado secando durante una noche con una bomba de vacío, en
sulfóxido de dimetilo seco (1,9 ml). Se agita la solución a
temperatura ambiente durante 1 h, después se interrumpe la reacción
con agua (50 ml). Se extrae la mezcla cuatro veces con acetato de
etilo (4 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces
con agua (2 x 20 ml), después se secan con sulfato sódico anhidro y
se concentran, formando un aceite incoloro. La purificación se lleva
a cabo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
metanol al 0-10% en diclorometano. Se obtiene la
(+/-)-2-(4-fenilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanona
(0,12 g, 53%) en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): m/e = 273,4
(M+H^{+}).
(D) Sulfonilación para obtener la
(+/-)-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-fenil-bencenosulfonamida.
Se sulfonila la
(+/-)-2-(4-fenilamino-piperidin-1-il)-ciclohexanona
con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo, del modo
descrito en la etapa (C) del ejemplo 1. Se obtiene la
(+/-)-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-fenil-bencenosulfonamida,
MS(ISP): m/e 443,5 (M+H^{+}), en forma de sólido blanco
espumoso.
(F) Obtención de la
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida.
Se enfría una solución de bromobenceno (0,16 g, 1,0 mmol) en
tetrahidrofurano seco (2,1 ml) a -70°C y se le añade por goteo una
solución 1,6M de butil-litio en hexanos (0,65 ml,
1,0 mmol). Se agita la solución resultante a -70°C durante 1 h,
después se trata con una solución de
(+/-)-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-fenil-bencenosulfonamida
(0,12 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,1 ml). Se agita la
mezcla reaccionante a -70°C durante 1 h, después se calienta
lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 10 min. Se
enfría la mezcla reaccionante a -78°C y se interrumpe la reacción
con cloruro amónico del 20% (3,4 ml). Se separan dos fases y se
extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico anhidro y se
concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través
de gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-5% en
diclorometano. Se obtiene la
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
MS(ISP): m/e 521,5 (M+H^{+}), en forma de sólido blanco
espumoso (0,093 g, 69%).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 521,5 (M+H^{+}), por separación cromatográfica de la
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida
a través de una columna quiral [Chiralpak AD, solución: etanol (2
ml)/heptano (3 ml), elución: etanol al 10% en heptano, caudal: 35
ml/min, longitud de onda: 245 nm, tiempo de retención: 29,64
min.].
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 521,5 (M+H^{+}), por separación cromatográfica de la
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida
a través de una columna quiral [Chiralpak AD, solución: etanol (2
ml)/heptano (3 ml), elución: etanol al 10% en heptano, caudal: 35
ml/min, longitud de onda: 245 nm, tiempo de retención: 39,56
min.].
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 555,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloro-anilina,
obteniéndose el
(+/-)-trans-2-[4-(4-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanol,
que se oxida en la etapa (C) para obtener la
(+/-)-2-[4-(4-cloro-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanona.
Esta se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo en la
etapa (D), obteniéndose la
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
La etapa final (F) se lleva a cabo con bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 589,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 102. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-clorobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 573,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 102. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-fluorbenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 556,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 102. La etapa final (F) se lleva a cabo con
3-bromo-piridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 569,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 102. La etapa final (F) se lleva a cabo con
2-bromo-tolueno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 555,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. La etapa final (F) se lleva a
cabo con 4-bromo-clorobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 539,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. La etapa final (F) se lleva a
cabo con 4-bromo-fluorbenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 522,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. La etapa final (F) se lleva a
cabo con 4-bromo-piridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 522,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. La etapa final (F) se lleva a
cabo con 3-bromo-piridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 535,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. La etapa final (F) se lleva a
cabo con 2-bromo-tolueno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 539,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose el
(+/-)-trans-2-[4-(4-fluor-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanol,
que se oxida en la etapa (C) para obtener la
(+/-)-2-[4-(4-fluor-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanona.
Esta se hace reaccionar después en la etapa (D) con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo,
obteniéndose la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
La etapa final (F) se lleva a cabo con bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 573,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 112. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-clorobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 557,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 112. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-fluorbenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 540,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 112. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-piridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 540,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 112. La etapa final (F) se lleva a cabo con
3-bromo-piridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 589,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-trifluormetil-anilina,
obteniéndose
(+/-)-trans-2-[4-(4-trifluormetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanol,
que se oxida en la etapa (C) para obtener la
(+/-)-2-[4-(4-trifluormetil-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanona.
Esta se hace reaccionar después, en la etapa (D), con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo,
obteniéndose la
(+/-)-N-(4-trifluormetil-fenil)-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
La etapa final (F) se lleva a cabo con bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 623,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 117. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-clorobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 607,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 117. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-fluorbenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 590,40 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 117. La etapa final (F) se lleva a cabo con
4-bromo-piridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 590,40 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 117. La etapa final (F) se lleva a cabo con
3-bromo-piridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 603,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 117. La etapa final (F) se lleva a cabo con
2-bromo-tolueno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 551,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose el
(+/-)-trans-2-[4-(3-metoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanol,
que se oxida en la etapa (C) para obtener la
(+/-)-2-[4-(3-metoxi-fenilamino)-piperidin-1-il]-ciclohexanona.
Esta se hace reaccionar después, en la etapa (D), con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo,
obteniéndose la
(+/-)-N-(3-metoxi-fenil)-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
La etapa final (F) se lleva a cabo con bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 585,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 123. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando
4-cloro-bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 569,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 123. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando
4-fluor-bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 552,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 123. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando
4-bromopiridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 552,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 123. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando la
3-bromopiridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 525,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. La etapa (D) se lleva a cabo
empleando el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo,
obteniéndose la
(+/-)-4-cloro-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-fenil-bencenosulfonamida.
La etapa final (F) se lleva a cabo con bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 559,30 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 128. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando
4-cloro-bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 543,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 128. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando
4-fluor-bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 526,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 128. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando
4-bromopiridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 526,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 128. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando la
3-bromopiridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 539,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 128. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando el
2-bromotolueno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 559,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 99. La etapa (D) se lleva a cabo
empleando el cloruro de
3,4-dicloro-bencenosulfonilo,
obteniéndose la
(+/-)-3,4-dicloro-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-fenil-bencenosulfonamida.
La etapa final (F) se lleva a cabo con bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 593,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 134. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando el
4-cloro-bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 577,3 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 134. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando
4-fluor-bromobenceno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 560,2 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 134. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando la
3-bromopiridina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 573,2 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 134. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando el
2-bromotolueno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,4 (M+H^{+}), una espuma blanca, del modo descrito en las
etapas de (A) a (F) del ejemplo 98. La etapa (A) se realiza
empleando la 4-cloro-anilina,
obteniéndose el
4-(4-cloro-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo que se acila en la etapa (B) para
obtener el
4-[(4-cloro-fenil)-(3-metoxi-benzoil)-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. A continuación se desprotege este
para obtener la
N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida
(C) y se hace reaccionar con óxido de ciclohexeno para obtener la
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida
[etapa (D)]. La oxidación de la etapa (E) proporciona la
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida
y la reacción con fenil-litio [etapa (F)] conduce al
compuesto epigrafiado del ejemplo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 565,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 123. La etapa final (F) se lleva a cabo empleando el
2-bromotolueno.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 487,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 98. La etapa (A) se lleva a cabo empleando la
4-tolilamina, obteniéndose el
4-p-tolilamino-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo que se acila en la etapa (B) con cloruro de
4-fluor-benzoílo para dar el
4-[(4-fluor-benzoil)-p-tolil-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. Este se desprotege para dar la
4-fluor-N-piperidin-4-il-N-p-tolil-benzamida
(C) y se hace reaccionar con óxido de ciclohexeno obteniéndose la
(+/-)-4-fluor-N-[trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida
[etapa (D)]. La oxidación de la etapa (E) proporciona la
(+/-)-4-fluor-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida
y la reacción con fenil-litio [etapa (F)] conduce al
compuesto epigrafiado del ejemplo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 485,4 (M+H^{+}), del modo descrito en las etapas de (A) a
(F) del ejemplo 98. La etapa (A) se lleva a cabo empleando la
3-metoxi-anilina y proporciona el
4-(3-metoxi-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo que se acila con cloruro de benzoílo
para dar el
4-[benzoil-(3-metoxi-fenil)-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (B). Este se desprotege para obtener
la
N-(3-metoxi-fenil)-N-piperidin-4-il-benzamida
(C) y se hace reaccionar con óxido de ciclohexeno obteniéndose la
(+/-)-N-[trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida
[etapa (D)]. La oxidación de la etapa (E) proporciona la
(+/-)-N-(3-metoxi-fenil)-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida
y la reacción con fenil-litio [etapa (F)] conduce al
compuesto epigrafiado del ejemplo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 469,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 499,0 (M+H^{+}), según el método descrito en las etapas de
(A) a (F) del ejemplo 141. Se lleva a cabo la etapa (B) empleando
cloruro de 3-metoxi-benzoílo,
obteniéndose el
4-[(3-metoxi-benzoil)-p-tolil-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. A continuación, este se desprotege
(etapa C) obteniéndose la
3-metoxi-N-piperidin-4-il-N-p-tolil-benzamida
y se hace reaccionar con óxido de ciclohexeno para dar la
(+/-)-N-[trans-1-(2-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-N-p-tolil-benzamida
[etapa (D)]. La oxidación de la etapa (E) proporciona la
(+/-)-3-metoxi-N-[1-(2-oxo-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida
y la reacción con fenil-litio [etapa (F)] conduce al
compuesto epigrafiado del ejemplo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 457,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-fluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-trifluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 499,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 487,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-fluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 537,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-trifluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 537,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3,4-dicloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 487,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 475,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-fluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 525,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-trifluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 525,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-fluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-fluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3,4-dicloro-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 525,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
4-fluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 575,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-trifluor-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(3-trifluormetil-fenil)-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-trifluor-benzoílo.
\newpage
Se enfría a -78ºC una solución de
(+/-)-4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
(0,047 g, 0,090 mmol) en diclorometano (2 ml). A esta temperatura se
añade por goteo tribromuro de boro 1M en diclorometano (0,30 ml,
0,30 mmol). A continuación se calienta la mezcla a temperatura
ambiente y se agita durante 5 horas. Se interrumpe la reacción con
hidróxido sódico 1N y se extrae la mezcla reaccionante tres veces
con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo por
cromatografía flash a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol/amoníaco 110:10:1), obteniéndose el compuesto
epigrafiado (0,029 mg, 63%) en forma de sólido blanco mate, EM
(ISP): m/e = 491,3 (M+H^{+}).
Se trata una solución de
(+/-)-4-amino-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
(0,1 g, 0,2 mmol) en ácido acético (5 ml) con anhídrido acético (1
ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporan los
compuestos volátiles y se purifica el residuo por cromatografía
flash a través de gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco 110:10:1. Se cristaliza el producto
en hexano/éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,06 g, 59%)
en forma de sólido blanco, EM (ISP): m/e = 532,5 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto del ejemplo del modo
ilustrado en el esquema 5.
A una solución de
4-metoxi-N-fenil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida
(1,1 g, 3,2 mmol) en etanol (3,5 ml) se le añade
(+/-)-1-fenil-7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano
(0,180 g, 1,06 mmol). Se mantiene la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo durante 48 horas, después se enfría a
temperatura ambiente y se concentra. Se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 49:1) obteniéndose la
(+/-)-N-[trans-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin
-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida (65 mg, 6%) en forma de espuma blanca, EM (ISP): m/e = 521,4 (M+H^{+}).
-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida (65 mg, 6%) en forma de espuma blanca, EM (ISP): m/e = 521,4 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 519,3 (M+H^{+}), espuma blanca, con arreglo al método
descrito en el ejemplo 159 partiendo de la
N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 463,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metil-butilamina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metil-butil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que seguidamente se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 499,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 1. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metil-butilamina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metil-butil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo.
Se obtiene el compuesto del ejemplo por el
método ilustrado en los esquemas 2 y 6.
Obtención de
N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida.
Se obtiene el compuesto epigrafiado por el método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 98. La etapa (B) (acilación) se
sustituye por el siguiente procedimiento de sulfonilación. A una
solución de
4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (4,00 g, 13,6 mmol) en diclorometano
(60 ml) y piridina (32 ml) se le añade cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (3,40 g, 16,3 mmol).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 horas se diluye
la mezcla reaccionante con acetato de etilo (80 ml), se lava con
ácido clorhídrico (2 x 50 ml, 0,5 N) y con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (50 ml), se seca con sulfato sódico, se
filtra y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en éter
obteniéndose un precipitado. La filtración conduce al
4-[(4-fluor-fenil)-(4-metoxi-bencenosulfonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (4,70 g, 74%) en forma de sólido
blanco mate, EM (ISP): m/e = 465,2 (M+H^{+}).
(A y B) Obtención de la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[1-(4-oxo-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
y de la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[1-(3-oxo-tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
A una solución de
N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida
(7,60 g, 20,8 mmol) en etanol (30 ml) se le añade
rac-3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
(2,50 g, 25,0 mmol). Se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo
durante una noche, se concentra con vacío y se disuelve en
diclorometano (60 ml), sulfóxido de dimetilo (30 ml) y trietilamina
(4,93 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade por
goteo una solución de un complejo de trióxido de
azufre-piridina (7,47 g, 21,1 mmol) en sulfóxido de
dimetilo (30 ml). Después de agitar durante 2,5 horas a t.a. se
vierte la mezcla reaccionante sobre agua y diclorometano. Se extrae
la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(heptano-acetato de etilo 1:1) obteniéndose la
N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[1-(4-oxo-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
(1,45 g, 15%, primer compuesto eluido) en forma de aceite amarillo,
EM (ISP): m/e = 463,2 (M+H^{+}) y la
N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[1-(3-oxo-tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
(0,120 g, 1,2%, segundo compuesto eluido) en forma de aceite
amarillo, EM (ISP): m/e = 463,2 (M+H^{+}).
(F) Obtención de
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida.
A una solución enfriada a -78°C de
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[1-(4-oxo-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida
(0,30 g, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añade
fenil-litio (solución 1,7 M en ciclohexano/éter,
0,84 ml, 1,4 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 90 min se
interrumpe la reacción con una solución saturada de cloruro amónico
(5 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen
las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice (heptano/acetato de etilo 7:3) obteniéndose la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida
(0,040 g, 12%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP):
m/e = 541,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado del ejemplo,
EM (ISP): m/e = 541,3 (M+H^{+}), sólido amarillo, con arreglo a la
etapa (B) del ejemplo 163, partiendo de la
N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[1-(3-oxo-tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
Se obtiene el compuesto epigrafiado del ejemplo,
EM (ISP): m/e = 505,3 (M+H^{+}), espuma blanca, con arreglo al
método descrito en las etapas de (A) a (F) del ejemplo 163. En la
etapa (A) se emplea la
N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida:
la oxidación proporciona la
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-3-metoxi-N-[1-(4-oxo-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-benzamida,
que en la etapa (F) se hace reaccionar con
fenil-litio.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 440,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
nicotinoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 429,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
furano-2-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 445,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que se hace reaccionar con cloruro de
tiofeno-2-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 445,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
tiofeno-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 430,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
isoxazol-5-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 444,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
5-metil-isoxazol-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 457,5 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 441,7 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
pirazina-2-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 453,8 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 483,8 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando anilina, obteniéndose la
(+/-)-fenil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
benzo[1.3]dioxol-5-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 467,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,5-dimetilanilina, obteniéndose la
(+/-)-(3,5-dimetil-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 510,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,5-dimetilanilina, obteniéndose la
(+/-)-(3,5-dimetil-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-dimetilamino-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 497,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando fenetilamina, obteniéndose la
(+/-)-fenetil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 527,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando fenetilamina, obteniéndose la
(+/-)-fenetil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dimetoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 496,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando bencilamina, obteniéndose la
(+/-)-bencil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-dimetilamino-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 513,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando bencilamina, obteniéndose la
(+/-)-bencil-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dimetoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 511,2 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,5-difluoranilina, obteniéndose la
(+/-)-(3,5-difluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2,5-difluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 489,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,5-difluoranilina, obteniéndose la
(+/-)-(3,5-difluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,2 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3,5-difluoranilina, obteniéndose la
(+/-)-(3,5-difluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 517,2 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-cloroanilina, obteniéndose la
(+/-)-(4-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
benzo[1.3]dioxol-5-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 497,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
benzo[1.3]dioxol-5-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 478,4 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-ciano-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 509,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
benzo[b]tiofeno-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 454,2 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando p-tolil-amina, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-p-tolil-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
isonicotinoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 494,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-ciano-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 535,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
4-pirazol-1-il-benzoílo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 524,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
1-metil-1H-benzotriazol-5-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 507,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 529,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
3,4-dimetoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 501,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 537,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-trifluormetoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 524,2 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-trifluormetoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
nicotinoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 555,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-trifluormetoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-(4-trifluormetoxi-fenil)-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carbonilo.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 523,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 2-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(2-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
naftaleno-2-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 487,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 2-cloro-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(2-cloro-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 526,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-dimetilamino-anilina,
obteniéndose la (+/-)-
(3-dimetilamino-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina, que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de benzo[1.3]dioxol-5-carbonilo.
(3-dimetilamino-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina, que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de benzo[1.3]dioxol-5-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 542,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-dimetilamino-anilina,
obteniéndose la (+/-)-
(3-dimetilamino-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina, que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de 3,4-dimetoxi-benzoílo.
(3-dimetilamino-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina, que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de 3,4-dimetoxi-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 534,7 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-dimetilamino-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(3-dimetilamino-fenil)-[cis-(1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
5-cloro-2-fluor-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 520,3 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-dimetilamino-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-3-dimetilamino-fenil)-[cis-(1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 578,9 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 3-acetilamino-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-N-{3-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilamino]-fenil}-acetamida,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
2-metil-3-trifluormetil-benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 471,8 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 4-metoxi-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(4-metoxi-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
pirazina-2-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 546,8 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando 2-acetilamino-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-N-{2-[cis-1-(2-Fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilamino]-fenil}-acetamida,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
naftaleno-2-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 516,1 (M+H^{+}), con arreglo al método descrito en las
etapas de (A) a (C) del ejemplo 2. Se lleva a cabo la etapa (B)
empleando
2-fluor-4-trifluormetil-anilina,
obteniéndose la
(+/-)-(2-fluor-4-trifluor-fenil)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
isoxazol-5-carbonilo.
(A) Aminación reductora para obtener la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina.
Se trata una solución de
(+/-)-cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
(4,67 g, 18,14 mmol) y formiato amónico (10,60 g, 168,1 mmol) en
metanol técnico (48 ml) y agua (5,1 ml) con Pd al 10% sobre carbón
(2,11 g). Se agita la suspensión resultante en atmósfera de argón
durante 18 h. Se filtra el catalizador, se lava con metanol y se
concentra el líquido filtrado por evaporación, obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
en bruto (4,07 g, 87%) en forma de líquido incoloro, EM (ISP): m/e =
259,3 (M+H^{+}).
(B) Adición de la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
sobre la 2-bromo-piridina para
obtener la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-piridin-2-il-amina.
Se desgasifica una suspensión de
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
(1,00 g, 3,83 mmol) en tolueno (30 ml) con una corriente de argón
durante 10 minutos. Se añaden en atmósfera de argón el acetato de
paladio(II) (27,0 mg, 0,12 mmol), el
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP, 71,6 mg, 0,11 mmol), el tert-butóxido sódico (0,45 g,
4,65 mmol) y la 2-bromopiridina (0,49 g, 3,13 mmol).
Se sella el matraz y se calienta a 70°C durante 3 horas. Se diluye
la mezcla con acetato de etilo (30 ml) y éter de dietilo (30 ml) y
se lava tres veces con una solución saturada de cloruro sódico. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra,
obteniéndose un aceite anaranjado. La purificación se realiza por
cromatografía flash (diclorometano/metanol/NH_{3} del 25%
90:10:1). Se obtiene la amina epigrafiada (0,326 g, 25%) en forma de
aceite amarillo, EM (ISP): m/e = 336,3 (M+H^{+}).
(C) Acilación para obtener la
(+/-)-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-piridin-2-il-benzamida.
A una parte alícuota de
2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosforina
fijada sobre poliestireno (PS-BEMP, 2,2 mmol/g,
0,120 g, 0,264 mmol) se le añade una solución de
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-piridin-2-il-amina
en THF (0,15 M, 0,6 ml, 0,088 mmol) y una solución de cloruro de
benzoílo en THF (1,17 M, 0,3 ml, 0,35 mmol). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtra y se lava
con THF. Se inyecta el líquido filtrado en una columna de
cromatografía HPLC preparativa (columna: YMC Combiprep C18,
CCASS05-052OWT, 50 x 20 mm de diámetro interior,
S-5 \mum 120 \ring{A}; caudal: 30 ml/min;
programa: 0-0,5' acetonitrilo al 20% en agua + 0,05%
de HCO_{2}H; 9 5% @ 2,5'; 95% @ 4,75'; 20% @ 4,80'; fin del
programa @ 5 min). Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 440,4 (M+H^{+}), en forma de sólido blanco (5,8 mg,
15%).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 445,4 (M+H^{+}), según el método descrito en las etapas de
(A) a (C) del ejemplo 209. Se lleva a cabo la etapa (B) empleando
2-bromo-piridina obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-piridin-2-il-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
5-metil-isoxazol-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 440,4 (M+H^{+}), según el método descrito en las etapas de
(A) a (C) del ejemplo 209. Se lleva a cabo la etapa (B) empleando
3-bromo-piridina del modo siguiente:
se desgasifica una suspensión de
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
(1,00 g, 3,88 mmol) en tolueno (30 ml) con una corriente de argón
durante 10 minutos. Se añaden en atmósfera de argón un complejo de
tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo
(124 mg, 0,12 mmol), el
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP, 76,0 mg, 0,12 mmol), el tert-butóxido sódico
(0,470 g, 4,89 mmol) y la 3-bromopiridina (0,483 g,
3,06 mmol). Se sella el matraz y se calienta a 70°C durante 3 horas.
Se diluye la mezcla con acetato de etilo (30 ml) y éter de dietilo
(30 ml) y se lava tres veces con una solución saturada de cloruro
sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra,
obteniéndose un aceite rojo. La purificación se realiza por
cromatografía flash (diclorometano/metanol/NH_{3} del 25%
90:10:1). Se obtiene la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-piridin-3-il-amina
(0,260 g, 20%) en forma de espuma anaranjada, EM (ISP): m/e = 336,3
(M+H^{+}). Esta se hace reaccionar en la etapa (C) con cloruro de
benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 445,4 (M+H^{+}), según el método descrito en las etapas de
(A) a (C) del ejemplo 209. Se lleva a cabo la etapa (B) empleando
3-bromo-piridina obteniéndose la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-piridin-3-il-amina,
que en la etapa (C) se hace reaccionar con cloruro de
5-metil-isoxazol-3-carbonilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 440,4 (M+H^{+}), según el método descrito en las etapas de
(A) a (C) del ejemplo 209. Se lleva a cabo la etapa (B) empleando
4-bromo-piridina del modo siguiente:
se desgasifica una suspensión de
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
(0,303 g, 1,17 mmol) en tolueno (10 ml) con una corriente de argón
durante 10 minutos. Se añaden en atmósfera de argón el acetato de
paladio(II) (8,0 mg, 0,036 mmol), el
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP, 23,0 mg, 0,037 mmol), el tert-butóxido sódico (0,280
g, 2,91 mmol) y el clorhidrato de 4-bromopiridina
(0,194 g, 1,00 mmol). Se sella el matraz y se calienta a 70°C
durante 3 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (10 ml) y
éter de dietilo (10 ml) y se lava tres veces con una solución
saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato
sódico y se concentra, obteniéndose un aceite anaranjado. Se realiza
la purificación por cromatografía flash
(diclorometano/metanol/NH_{3} del 25% 65:10:1). Se obtiene la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-piridin-4-il-amina
(0,187 g, 47%) en forma de espuma ligeramente amarilla, EM (ISP):
m/e = 336,3 (M+H^{+}). Esta se hace reaccionar en la etapa (C) con
cloruro de benzoílo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM (ISP):
m/e = 446,4 (M+H^{+}), según el método descrito en las etapas de
(A) a (C) del ejemplo 209. Se lleva a cabo la etapa (B) empleando
5-bromo-pirimidina del modo
siguiente: se desgasifica una suspensión de
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-amina
(1,46 g, 5,65 mmol) en tolueno (35 ml) con una corriente de argón
durante 10 minutos. Se añaden en atmósfera de argón un complejo de
tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo
(179 mg, 0,17 mmol), el
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP, 108,0 mg, 0,17 mmol), el tert-butóxido
sódico (0,660 g, 6,87 mmol) y la 5-bromopirimidina
(0,720 g, 4,53 mmol). Se sella el matraz y se calienta a 70°C
durante 3 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (30 ml) y
éter de dietilo (30 ml) y se lava tres veces con una solución
saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato
sódico y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Se lleva a
cabo la purificación por cromatografía flash
(diclorometano/metanol/NH3 del 25% 90:10:1). Se obtiene la
(+/-)-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-pirimidin-5-il-amina
(0,392 g, 20,6%) en forma de espuma anaranjada, EM (ISP): m/e =
337,3 (M+H^{+}). Esta se hace reaccionar en la etapa (C) con
cloruro de
5-metil-isoxazol-3-carbonilo.
Claims (24)
1. Compuestos de la fórmula
en la
que
R^{1} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-arilo sin sustituir o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, alcoxi inferior, -OCF_{3}, halógeno, -NR'R'' y
trifluormetilo, o es heteroarilo;
R^{2} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-arilo, sin sustituir o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo
inferior, alcoxi inferior, halógeno, trifluormetilo, nitro, ciano,
-NR'R'' e hidroxi, o por un grupo heteroarilo, o es heteroarilo sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre
alquilo inferior o halógeno;
R^{3} es heteroarilo o es arilo sin sustituir
o sustituido por halógeno o alquilo inferior;
R^{4} es hidrógeno o hidroxi;
A es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
X,Y con independencia entre sí son -CH_{2}- o
-O-, con la condición de que X e Y no sean simultáneamente -O-;
R'R'' con independencia entre sí son hidrógeno,
alquilo inferior o -C(O)-alquilo
inferior;
n es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula
según la reivindicación 1, en los
que
R^{1} es alquilo inferior, bencilo o es fenilo
sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y
trifluormetilo;
R^{2} es alquilo inferior, bencilo, tiofenilo
o es fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes,
elegidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o
trifluormetilo, nitro, amino, hidroxi y
-NHC(O)-alquilo inferior;
R^{3} es
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo o es fenilo sin
sustituir o sustituido por halógeno o alquilo inferior;
R^{4} es hidrógeno o hidroxi;
A es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
X,Y con independencia entre sí son -CH_{2}- o
-O-, con la condición de que X e Y no sean simultáneamente -O-;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es
-S(O)_{2}-, R^{3} es fenilo sin sustituir y
R^{4} es hidrógeno.
4. Compuestos según la reivindicación 3, que
son:
(+/-)-3,4-dicloro-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(+/-)-4-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-(3-trifluormetil-fenil)-bencenosulfonamida
o
(+)-4-metoxi-N-fenil-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-bencenosulfonamida.
5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es -C(O)-, R^{3} es
fenilo sin sustituir y R^{4} es hidrógeno.
6. Compuestos según la reivindicación 5, dichos
compuestos son:
(+/-)-3-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida,
(+/-)-4-fluor-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida,
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-trifluormetil-benzamida
o
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[cis-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-benzamida.
7. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es -C(O)-, R^{3} es
fenilo sin sustituir y R^{4} es hidroxi.
8. Compuestos según la reivindicación 7, que
son:
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida,
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida,
(+/-)-4-fluor-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-p-tolil-benzamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-N-(3-metoxi-fenil)-benzamida
o
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-N-p-tolil-benzamida.
9. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es
-S(O)_{2}-, R^{3} es fenilo sin sustituir o fenilo
sustituido por cloro, flúor o metilo y R^{4} es hidroxi.
10. Compuestos según la reivindicación 9, que
son:
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-{cis-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-o-tolil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-{cis-1-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-piperidin-4-il}-4-metoxi-N-(3-metoxi-fenil)-bencenosulfonamida
o
(+/-)-N-[trans-1-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida.
11. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es
-S(O)_{2}-, R^{3} es
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo y R^{4} es
hidroxi.
12. Compuestos según la reivindicación 11, que
son:
(+/-)-N-(4-cloro-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-3-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfona-
mida,
mida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-3-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-fenil-bencenosulfonamida,
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfona-
mida,
mida,
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-(3-trifluormetil-fenil)-bencenosul-
fonamida o
fonamida o
(+/-)-N-[cis-1-(2-hidroxi-2-piridin-3-il-ciclohexil)-piperidin-4-il]-4-metoxi-N-(3-trifluormetil-fenil)-bencenosul-
fonamida.
fonamida.
13. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que X es -CH_{2}-, Y es -O-, A es -S(O)_{2}-,
R^{3} es fenilo sin sustituir y R^{4} es hidroxi.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, que
es:
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida.
15. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que X es -CH_{2}-, Y es -O-, A es -C(O)-, R^{3} es
fenilo sin sustituir y R^{4} es hidroxi.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, que
es:
(+/-)-N-(4-fluor-fenil)-N-[cis-1-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida.
17. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que X e Y son, ambos -CH_{2}-, A es -C(O)- y R^{3} es
heteroarilo sin sustituir o sustituido por halógeno o alquilo
inferior.
18. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que X e Y son, ambos, -CH_{2}-, A es -C(O)-, R^{2} es
heteroarilo, sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo inferior o halógeno y R^{4} es
hidrógeno.
19. Procesos para la obtención de compuestos de
la fórmula I según la reivindicación 1, dicho proceso consiste
en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{2}SO_{2}Cl
en presencia de una base y/o un
capturador de
protones
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos anteriormente,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
R^{2}COCl
en presencia de una base y/o un
capturador de
protones
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados definidos anteriormente,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
R^{3}Li
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que A, X, Y, R^{1}, R^{2}
y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente,
o
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que A, X, Y, R^{1}, R^{2}
y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente
y,
si se desea, convertir los compuestos
resultantes en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, si se obtiene por un proceso
reivindicado en la reivindicación 19.
21. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
1-18 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Un medicamento según la reivindicación 21
para el tratamiento de enfermedades, basado en el inhibidor de
absorción de la glicina.
23. Un medicamento según las reivindicaciones 21
y 22, en el que las enfermedades son psicosis, dolor, disfunción de
memoria y de aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras
enfermedades en las que los procesos cognitivos están
desequilibrados, por ejemplo trastornos de déficit de atención o la
enfermedad de Alzheimer.
24. El uso de un compuesto reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de psicosis,
dolor, disfunciones neurodegenerativas en memoria y aprendizaje,
esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que los procesos
cognitivos están desequilibrados, por ejemplo trastornos de déficit
de atención o la enfermedad de Alzheimer.
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| EP1863490A2 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Muscarinic modulators |
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| ATE476418T1 (de) * | 2006-06-08 | 2010-08-15 | Amgen Inc | Benzamidderivate und assoziierte verwendungen |
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| MX2009014235A (es) | 2007-08-22 | 2010-04-27 | Abbott Gmbh & Co Kg | 4-bencilaminoquinolonas, composiciones farmaceuticas que las contiene y su uso. |
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| TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8524909B2 (en) * | 2010-02-02 | 2013-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydro-pyran derivatives |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2718405A1 (de) * | 1977-04-26 | 1978-11-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung |
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| AU747815B2 (en) * | 1998-02-19 | 2002-05-23 | Kowa Co., Ltd. | Cyclic amide compounds |
| EP1058684A1 (en) * | 1998-03-06 | 2000-12-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Glycine transport inhibitors |
| EP1296950A2 (en) * | 2000-04-20 | 2003-04-02 | NPS Allelix Corp. | Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors |
| AR028948A1 (es) * | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
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