ES2297502T3 - Derivados de triaza-espiropiperidinas para uso como inhibidores de glyt-1 en el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. - Google Patents
Derivados de triaza-espiropiperidinas para uso como inhibidores de glyt-1 en el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2297502T3 ES2297502T3 ES04790408T ES04790408T ES2297502T3 ES 2297502 T3 ES2297502 T3 ES 2297502T3 ES 04790408 T ES04790408 T ES 04790408T ES 04790408 T ES04790408 T ES 04790408T ES 2297502 T3 ES2297502 T3 ES 2297502T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- rac
- triaza
- spiro
- decan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula general en la que A-A es -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O- u -O-CH2-; X es hidrógeno o hidroxi; R1 es arilo o heteroarilo, sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno y trifluormetilo; R2 es arilo o heteroarilo, sin sustituir o sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno y trifluormetilo, o es alquilo C1-6, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-CF3, -(CH2)p-O-alquilo C1-6, -(CH2)1, 2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o trifluormetilo, o es -(CH2)p-NR''R", en el que R'' y R" junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico, elegido entre el grupo formado por la piperidina, morfolina, tiomorfolina y 1, 1-dioxo-tiomorfolina; R3, R4 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 o bencilo; R6 es hidrógeno o alquilo C1-6; nes el número 0, 1 ó 2; y p es el número 2 ó 3; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
\global\parskip0.920000\baselineskip
Derivados de
triaza-espiropiperidinas para uso como inhibidores
de GlyT-1 en el tratamiento de trastornos
neurológicos y neuropsiquiátricos.
La presente invención se refiere a colorantes de
la fórmula
en la
que
A-A es
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-;
X es hidrógeno o hidroxi;
R^{1} es arilo o heteroarilo, sin sustituir o
sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo
formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y
trifluormetilo;
R^{2} es arilo o heteroarilo, sin sustituir o
sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo
formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y
trifluormetilo, o es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{p}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{1.2}-fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior o trifluormetilo, o es
-(CH_{2})_{p}-NR'R'', en el que R' y R''
junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico, elegido
entre el grupo formado por la piperidina, morfolina, tiomorfolina y
1,1-dioxo-tiomorfolina;
R^{3}, R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o bencilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior o
bencilo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior;
n es el número 0, 1 ó 2; y
p es el número 2 ó 3;
y a las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención incluye además todas las mezclas
racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros
ópticos.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general I, a una composición farmacéutica que los
contengan y a estos compuestos para el tratamiento de trastornos
neurológicos y neuropsiquiátricos. Se ha encontrado de modo
sorprendente que los compuestos de la fórmula I son buenos
inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1)
y tienen buena selectividad con respecto a los inhibidores de
transportadores de glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica
progresiva y devastadora, caracterizada por síntomas positivos
episódicos, por ejemplo delusiones, alucinaciones, trastornos del
pensamiento y psicosis, y síntomas negativos persistentes por
ejemplo afecto aplanado, trastornos de atención y retraimiento
social y trastornos cognitivos (Lewis D. A. y Lieberman J. A.,
Neuron., 28:325-33, 2000). La
investigación se ha centrado durante décadas en la hipótesis de la
"hiperactividad dopaminérgica" que se ha traducido en
intervenciones terapéuticas que implican el bloqueo del sistema
dopaminérgico (Vandenberg R. J. y Aubrey K. R., Exp. Opin. Ther.
Targets, 5(4): 507-518, 2001;
Nakazato A. y Okuyama S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents,
10(1): 75-98, 2000). Este enfoque
farmacológico apenas tiene en cuenta los síntomas negativos y
cognitivos, que son los mejores indicativos del resultado funcional
(Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (supl. 28):
44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se
propuso un modelo complementario de esquizofrenia, basado en la
acción psicoticomimética provocada por el bloqueo del sistema
glutamato mediante compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes
afines (cetamina) que son antagonistas no competidores del receptor
NMDA. Resultó interesante observar en voluntarios sanos que la
acción psicoticomimética inducida por la PCP incluía síntomas
positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, que de este
modo se asemejaban en gran manera a la esquizofrenia sufrida por
los pacientes (Javitt D. C. y col., Biol. Psychiatry, 45:
668-679, 1999). Por otro lado, los ratones
transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1
presentan comportamientos anormales, similares a los observados en
los modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, lo cual
viene a confirmar un modelo en el que la actividad reducida del
receptor NMDA se traduce en un comportamiento similar a la
esquizofrenia (Mohn A.R. y col., Cell, 98:
427-236, 1999).
La neurotransmisión de glutamato, en especial la
actividad del receptor NMDA, desempeña un papel crítico en la
plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, de modo que los
receptores NMDA parecen estar al servicio de un cambio gradual de
la apertura del umbral de plasticidad sináptica y de formación de
memoria (Wiley, N. Y.; Bliss T. V. y Collingridge G. L., Nature,
361: 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que
sobreexpresan la subunidad NMDA NR2B presentan una mayor
plasticidad sináptica y una capacidad superior en cuanto al
aprendizaje y a la memoria (Tang J. P. y col., Nature,
401: 63-69, 1999).
Por lo tanto, si en la patofisiología de la
esquizofrenia interviene un déficit de glutamato, la mejora en la
transmisión del glutamato, en especial mediante la activación del
receptor NMDA, podría suponerse que daría lugar a una mejora de los
efectos tanto antipsicóticos como cognitivos.
La glicina es un aminoácido conocido por tener
por lo menos dos importantes funciones en el SNC. Actúa como
aminoácido inhibidor, que fija los receptores de glicina sensibles a
la estricnina e influye además en la actividad excitante, actuando
como un co-agonista esencial con el glutamato para
la función de receptor del
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Los terminales sinápticos liberan el glutamato de una manera
dependiente de la actividad, mientras que la glicina está presente
al parecer en un nivel más constante y parece que modula/controla
el receptor en su respuesta al glutamato.
Uno de los métodos más eficaces de controlar las
concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir
en su reabsorción en las sinapsis. Sacando los neurotransmisores del
espacio extracelular, los transportadores neurotransmisores pueden
controlar su período de vida extracelular y, de este modo, regular
la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov R. R. y col.,
Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373,
2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte
del grupo sodio y cloruro de los transportadores neurotransmisores,
desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones
post-sinápticas glicinérgicas y en el mantenimiento
de una baja concentración extracelular de glicina mediante la
reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos
y rodeando procesos gliálicos finos.
Se han clonados dos genes distintos de
transportador de glicina (GlyT-1 y
GlyT-2) de cerebro de mamífero, que dan lugar a dos
transportadores con \sim50% de homología en la secuencia de
aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas
que surgen del empalme alternativo y del uso alternativo del
promotor (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente dos de dichas isoformas se
han encontrado en el cerebro de roedores (GlyT-1a y
GlyT-1b). El GlyT-2 presenta
también cierto grado de heterogeneidad. Las dos isoformas del
GlyT-2 (2a y 2b) se han identificado en cerebros de
roedores. El GlyT-1 es conocido por alojarse en el
SNC y en tejidos periféricos, mientras que el
GlyT-2 es específico del SNC. El
GlyT-1 tiene una distribución predominantemente
glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a
receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en el
exterior de estas zonas, en las que se ha postulado que interviene
en la modulación de la función del receptor de NMDA
(Lopez-Corcuera B. y col., Mol. Mem. Biol., 18:
13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para
mejorar la actividad del receptor de NMDA consiste en elevar la
concentración de glicina en el microentorno local de los receptores
sinápticos de NMDA mediante la inhibición del transportador
GlyT-1 (Bergereon R. y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L.
y col., J. Neurophysiol., 89(2):
691-703, 2003).
Los transportadores de glicina son idóneos para
el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La
mayor parte de los estados patológicos implicados son psicosis,
esquizofrenia (Armer R. E. y Miller D. J., Exp. Opin. Ther.
Patents, 11 (4): 563-572, 2001),
trastornos de índole psicótica, por ejemplo un trastorno depresivo
grave, trastornos de humor asociados a trastornos psicóticos, por
ejemplo manía grave o depresión, asociados a trastornos bipolares y
trastornos de humor asociados a la esquizofrenia, (Pralong E. T. y
col., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002),
trastornos autistas (Carlsson M. L., J. Neural Trans.,
105: 525-535, 1998), trastornos cognitivos
por ejemplo demencias, incluida la demencia relativa a la edad y la
demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en un
mamífero, incluidos los humanos, los trastornos de déficit de
atención y el dolor (Armer R. E. y Miller D. J., Exp. Opin. Ther.
Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Por tanto, el incremento de la activación de los
receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1
puede conducir a agentes para tratar la psicosis, la esquizofrenia,
la demencia y otras enfermedades en las que exista un trastorno de
los procesos cognitivos, por ejemplo trastornos de déficit de
atención o enfermedad de Alzheimer.
La EP 921 125 describe derivados de
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
para uso en el tratamiento de trastornos del SNC.
Son objetos de la presente invención los
compuestos de la fórmula I en sí, el uso de los compuestos de la
fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades relacionadas con la activación de los receptores de
NMDA mediante la inhibición del GlyT-1, su
fabricación, los medicamentos basados en un compuesto según la
invención y su producción así como los compuestos de la fórmula I
para uso en el control y prevención de enfermedades del tipo
psicosis, disfunción de la memoria y del aprendizaje,
esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que exista un
trastorno de los procesos cognitivos, por ejemplo trastornos por
déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas para el uso de los
compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el
trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "alquilo" significa un grupo saturado de cadena lineal
o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo, etcétera. Los grupos alquilo preferidos
son aquellos que tienen 1 - 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 7 átomos
de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor o bromo.
El término "arilo" significa un resto
hidrocarburo aromático cíclico monovalente que consta de uno o
varios anillos fusionados, de los que por lo menos uno es de índole
aromática, por ejemplo el fenilo o el naftilo.
El término "heteroarilo" significa un resto
carbocíclico aromático monovalente, por ejemplo piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo o isoxazolilo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etcétera.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos, en los que A-A es
-CH_{2}-CH_{2}-. Son especialmente preferidos
los compuestos de la fórmula
en la
que
X es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es
-(CH_{2})_{0.1.2}-fenilo sin sustituir o
sustituido por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo
formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y
trifluormetilo, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
(rac,cis)-1-isobutil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-pentil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-(3-metil-butil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-ciclohexilmetil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-(2-ciclohexil-etil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-hexil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
o
(rac,cis)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I en la que A-A es
-CH_{2}-O- y los demás sustituyentes tienen los
significados definidos para la fórmula I anterior. Un compuesto de
este grupo es
(rac,cis)-8-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Están comprendidos también dentro de la presente
invención aquellos compuestos en los que A-A es
-(CH_{2})_{3}-.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica, por ejemplo por los procesos descritos a
continuación, dicho proceso consiste en:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
b) la reacción de un compuesto de la fórmula
con los acetales o cetales
correspondientes
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
\global\parskip1.000000\baselineskip
c) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de Grignard
R^{3}MgX para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno y los demás
sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
bien
d) la reacción de un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
R^{2'}CHO para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{2'} es alquilo
inferior, -(CH_{2})_{0.1}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{0.1}-CF_{3},
-(CH_{2})_{1.2}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{0.1}-fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior o trifluormetilo; o es
-(CH_{2})_{1.2}-NR'R'' en el que R' y R''
junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por la piperidina, la morfolina, la
tiomorfolina y la
1,1-dioxo-tiomorfolina
y
R^{2''} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{1.2}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{1.2}-CF_{3},
-(CH_{2})_{2.3}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{1.2}-fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior o trifluormetilo; o es
-(CH_{2})_{2.3}-NR'R'', en la que R' y
R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por la piperidina, la morfolina, la
tiomorfolina y la
1,1-dioxo-tiomorfolina y los demás
sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente; o
e) la reducción de un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
f) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
R^{5}X
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es halógeno y los
demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente;
o
bien
\newpage
g) la reacción de un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
LiR^{1}
para obtener un compuesto de la fórmula
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos antes, o
bien
h) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
i) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con
R^{6}MgX
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno, R^{6} es
alquilo inferior y los demás sustituyentes tienen los significados
definidos antes y, si se desea, la conversión de los compuestos
obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente
acepta-
bles.
bles.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
con arreglo a las variantes de proceso de a) a i), a los siguientes
esquemas de 1 a 11 y con arreglo a los métodos descritos en los
ejemplos de 1 a 103.
El material de partida es un producto comercial
o puede obtenerse con arreglo a métodos conocidos.
Los compuestos de esta invención pueden
obtenerse por procedimientos similares a los ya conocidos de
la
técnica.
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{1}-R^{4} tienen los significados definidos
anteriormente y A-A es
-(CH_{2})_{2.3}-
se obtienen por aminación reductora de 2-aril- o 2-heteroaril-ciclohexanona o de 2-aril- o 2-heteroaril-cicloheptanona (3) y de una 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (2) debidamente sustituida aplicando los procedimientos ya conocidos de la técnica, por ejemplo la reacción de dos componentes en presencia de tetraisopropóxido de titanio (IV) en un disolvente orgánico, p.ej. EtOH o THF, a temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante un tiempo de 1 a 48 h, con preferencia durante 20 h, y posterior reducción del producto intermedio con un agente reductor, con preferencia con un borhidruro tal como el NaBH_{3}CN, NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{4}, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, con preferencia entre 20 y
50ºC.
se obtienen por aminación reductora de 2-aril- o 2-heteroaril-ciclohexanona o de 2-aril- o 2-heteroaril-cicloheptanona (3) y de una 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (2) debidamente sustituida aplicando los procedimientos ya conocidos de la técnica, por ejemplo la reacción de dos componentes en presencia de tetraisopropóxido de titanio (IV) en un disolvente orgánico, p.ej. EtOH o THF, a temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante un tiempo de 1 a 48 h, con preferencia durante 20 h, y posterior reducción del producto intermedio con un agente reductor, con preferencia con un borhidruro tal como el NaBH_{3}CN, NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{4}, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, con preferencia entre 20 y
50ºC.
\newpage
Procedimiento
A
Esquema
1
Las
1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-onas
sustituidas (2) en las que R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados definidos anteriormente pueden obtenerse a partir de
las
8-(3,5-bis-trifluormetil-benzoil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-onas
debidamente sustituidas (1) (descritas en el documento WO 01/94346)
por hidrólisis del material de partida con una base inorgánica,
p.ej. el NaOH o el LiOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A1
Esquema
2
Las nuevas 2-aril- o
2-heteroaril-ciclohexanonas o las
2-aril- o
2-heteroaril-cicloheptanonas (3)
(elemento de síntesis A) se obtienen de modo similar a compuestos
análogos ya descritos en la bibliografía técnica. La primera etapa,
la reacción del óxido de ciclohexeno o el óxido de ciclohepteno con
cloro-, bromo- o yodo-magnesio o los derivados
litio-arilo (R^{1}Y), permite obtener los
correspondientes
2-aril-ciclohexanoles (5)
(Tetrahedron: Asymmetry 5, 223, 1994 y J. Am. Chem. Soc.
106, 3693, 1984), que se oxidan con peryodinano (reactivo de
Dess-Martin) con arreglo a la bibliografía técnica
conocida (J. Org. Chem. 59, 7549, 1994).
Las nuevas
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-onas
(10) (elemento de síntesis B) se obtienen de modo similar a los
procedimientos descritos en la bibliografía técnica para la síntesis
de este tipo de compuestos partiendo de
piperidin-4-onas de N protegido (6).
La
1-bencil-4-piperidona
se somete en primer lugar a una síntesis de tipo Strecker que
permite obtener el derivado
4-ciano-4-amino (7),
que se trata con ácido sulfúrico del 90% durante un tiempo de 1 h a
40 h, con preferencia de 2 h a 4 h, a temperatura ambiente para
obtener el compuesto
4-amido-4-amino (8).
A continuación se calienta este compuesto a la temperatura de
reflujo con ortoformiato de trietilo en presencia de ácido acético
durante un tiempo de 20 a 72 h, con preferencia de 24 a 48 h, o se
somete a irradiación en microondas a una temperatura de 120 a 200ºC,
con preferencia de 150 a 200ºC, durante un período de tiempo de 10
a 30 min, con preferencia de 15 a 20 min. Seguidamente se hidrogena
la
1-bencil-espiro-imina
(9) resultante en presencia de Pd sobre carbón en un disolvente
adecuado, obteniéndose las
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-onas
desprotegidas y saturadas (10).
Los elementos de síntesis A y B se someten a una
aminación reductora del modo descrito en el procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Se sintetizan las piperidonas (12) en dos etapas
partiendo de la 2-aril- o
2-heteroaril-ciclohexano o de la
2-aril- o
2-heteroaril-cicloheptanona (3) y
del
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
(11). La aminación reductora puede llevarse a cabo con arreglo a
los procedimientos ya mencionados en el procedimiento A o a través
de las correspondientes enaminas que se obtienen por condensación
de los materiales de partida en condiciones ácidas, p.ej. con ácido
p-toluenosulfónico, en un disolvente que forma un
azeótropo, por ejemplo el tolueno, a la temperatura de reflujo
durante un tiempo de 16 a 48 horas, con preferencia durante 24
horas, en un aparato equipado con una trampa de
Dean-Stark. Se reducen las enaminas con arreglo al
procedimiento A. La hidrólisis del cetal en condiciones ácidas, con
preferencia en HCl acuoso 6 N en metanol, a la temperatura de
reflujo durante un tiempo de 1 a 16 horas, con preferencia de 2 a 4
horas, y posteriores procedimientos ya descritos en los manuales
permiten obtener las piperidonas (12). Con arreglo al procedimiento
A1 para el producto intermedio (8) de la síntesis del elemento B se
obtiene el producto intermedio (13) en el procedimiento B. Las
reacciones de (13) con el ortoformiato de trietilo proporcionan la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
(14) que después de reaccionar con el reactivo de Grignard
R^{3}MgX da lugar al producto final
Ic.
Ic.
Los compuestos Ia se sintetizan por condensación
en medio ácido del producto intermedio (13) con acetales o cetales.
La reacción se lleva a cabo normalmente en tolueno, en el que se
disuelven los materiales de partida. Para controlar la reacción
exotérmica se añade el ácido, por lo general el ácido
p-toluenosulfónico, en porciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B1
Esquema
4
En el esquema 4 se describe la síntesis de los
compuestos de las fórmulas Id y Ib',
en las que R^{2'} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{0.1}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{0.1}-CF_{3},
-(CH_{2})_{1.2}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{0.1}-fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior o trifluormetilo, o es
-(CH_{2})_{1.2}-NR'R'', en el que R' y
R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico, elegido
entre el grupo formado por la piperidina, morfolina, tiomorfolina y
1,1-dioxo-tiomorfolina y
R^{2''} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{1.2}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{1.2}-CF_{3},
-(CH_{2})_{2.3}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{1.2}-fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior o trifluormetilo, o es
-(CH_{2})_{2.3}-NR'R'', en el que R' y
R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico, elegido
entre el grupo formado por la piperidina, morfolina, tiomorfolina y
1,1-dioxo-tiomorfolina y los demás
sustituyentes tienen los significados definidos antes.
Las
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
Id sin sustituir en N(1) se obtienen con arreglo a la
secuencia de reacciones descrita en el procedimiento B utilizando
un equivalente del amoníaco, por ejemplo el cloruro amónico. La
aminación reductora de Id según métodos ya conocidos conduce a la
espiropiperidina Ib' alquilada sobre N. La aminación reductora se
lleva a cabo en presencia de un borhidruro, con preferencia del
NaBH(OAc)_{3} o del NaBH_{3}CN o, para aldehídos
menos reactivos, se realiza en dos etapas: en primer lugar la
adición del aldehído sobre la amina en presencia de
tetraisopropóxido de titanio (IV) y en segundo lugar la reducción
del producto intermedio con un borhidruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Se hace reaccionar la
2-aril-ciclohexilamina (16) o la
2-aril-cicloheptilamina o el
3-amino-4-aril-tetrahidro-pirano
o el
4-amino-3-aril-tetrahidro-pirano
con el yoduro de
1-etil-1-metil-piperidinio-4-ona
(17) con arreglo a un procedimiento de la bibliografía técnica (J.
Org. Chem. 60, 4324, 1995) para obtener las
1-(2-aril-ciclohexil)-piperidin-4-onas
(12) racémicas. A continuación se someten estas a la secuencia de
reacciones ya descrita en el procedimiento B para obtener los
compuestos de la fórmula Ib.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotona la
8-(2-aril-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(Ib) sustituida en N(1) con una base fuerte, p.ej. el
hidruro sódico o la bis(trimetilsilil)amida potásica y
después se hace reaccionar con el correspondiente haluro de alquilo
R^{5}X. Las reacciones se efectúan en un disolvente aprótico
polar, con preferencia la DMF, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por la reacción de la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(10) con el óxido de ciclohexeno (4) o con el
3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
(4) en un disolvente polar, p.ej. el etanol, a temperatura de
reflujo durante un tiempo de 16 a 35 horas, con preferencia de 24
horas, o por irradiación en microondas a 150ºC durante 30 minutos se
obtiene la
8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(20). Por reacción con el
3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
se obtiene una mezcla de regioisómeros. Por oxidación del compuesto
(20) p.ej. con un complejo de trióxido de azufre y piridina se
obtiene la aminocetona (21) que por reacción con un reactivo de
aril-litio LiR^{1} permite obtener el producto
final If.
\newpage
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En estas fórmulas R^{2'} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{0.1}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{0.1}-CF_{3},
-(CH_{2})_{1.2}-O-alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{0.1}-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o trifluormetilo; o es -(CH_{2})_{1.2}-NR'R'' en el que R' y R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina y la 1,1-dioxo-tiomorfolina y
-(CH_{2})_{0.1}-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o trifluormetilo; o es -(CH_{2})_{1.2}-NR'R'' en el que R' y R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por la piperidina, la morfolina, la tiomorfolina y la 1,1-dioxo-tiomorfolina y
R^{2''} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{1.2}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{1.2}-CF_{3},
-(CH_{2})_{2.3}-O-alquilo
inferior, -(CH_{2})_{1.2}-fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior o trifluormetilo; o es
-(CH_{2})_{2.3}-NR'R'', en la que R' y
R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por la piperidina, la morfolina, la
tiomorfolina y la
1,1-dioxo-tiomorfolina y los demás
sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
Por reacción de la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(10) con el óxido de ciclohexeno (4) o con el
3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
(4) en un disolvente polar, p.ej. etanol, a temperatura de reflujo
durante un tiempo de 16 a 35 horas, con preferencia de 16 a 24
horas, o con irradiación en microondas a 150ºC durante 30 minutos se
obtiene la
8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(22).
Por reacción con el
3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
se obtiene una mezcla de regioisómeros.
Por reacción del compuesto (22) con un aldehído
R^{2'}CHO en presencia de un agente reductor (aminación
reductora) se obtiene los derivados (20') alquilados sobre
N(1). Por oxidación de los compuestos (20') con un complejo
de trióxido de azufre y piridina se obtiene la aminocetona (21') que
por reacción con un reactivo de aril-litio
LiR^{1} conduce al producto final If.
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción del
1-aril-7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano
(A-A = CH_{2}-CH_{2}) o su
análogo tetrahidropirano (A-A =
CH_{2}-O) (23) con la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(10) se obtiene el producto final (If) en una sola etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por alquilación del compuesto (24) aplicando el
método ya descrito en el procedimiento D se obtiene el compuesto
(25). Por desprotección del compuesto (25) en condiciones ácidas se
obtiene la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(26) disustituida en 1,3 que por reacción con la
2-cloro-ciclohexanona (27) o con la
3-cloro-tetrahidro-piran-4-ona
(27) o con la
4-cloro-tetrahidro-piran-3-ona
(27) permite obtener la cetona (28). Por tratamiento de esta cetona
con un reactivo de aril-litio LiR^{1} con arreglo
a las etapas mencionadas en el procedimiento E o en el
procedimiento F permite obtener el producto final Ig.
Esquema
11
Por reacción de los compuestos de la fórmula (3)
con la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(26) disustituida en 1,3 en presencia de cianuro de trimetilsililo
en ácido acético a 80ºC durante un tiempo de 16 a 20 horas se
obtiene el
1-(4-oxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-2-aril-ciclohexano-carbonitrilo
(29). Por tratamiento de este último con un haluro de
alquil-magnesio de la fórmula R^{6}MgX, en la que
R^{6} = alquilo inferior, en un éter como disolvente, con
preferencia el THF, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de reflujo, se obtiene el producto final Ih.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres
correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente
estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico
o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco,
etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en particular que los
compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del
transportador 1 de la glicina (GlyT-1).
Los compuestos se investigan con arreglo al
ensayo descrito a continuación.
Medio DMEM completo: mezcla nutriente
F-12 (Gibco Life-technologies),
suero fetal bovino (FBS) 5%, (Gibco life technologies),
penicilina/estreptomicina 1% (Gibco life technologies), higromicina
0,6 mg/ml (Gibco life technologies), glutamina 1 mM (Gibco life
technologies)
Tampón de absorción (UB): 150 mM NaCl, 10
mM hepes-tris, pH 7,4, 1 mM CaCl_{2}, 2,5 mM KCl,
2,5 mM Mgso_{4}, 10 mM
(+)-D-glucosa.
Células
Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen,
cat.-nº R758-07) transfectadas de modo estable con
cDNA de mGlyT-1b.
En el día 1 se extienden sobre placas de cultivo
de 96 hoyos células de mamífero
(Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas
con cDNA de mGlyT-1b, con una densidad de 40.000
células/hoyo en un medio F-12 completo, sin
higromicina. En el día 2 se aspira el medio y se lavan las células
dos veces con el tampón de absorción (UB). A continuación se
incuban las células a 22ºC durante 20 min ya sea (i) sin competidor
potencial, ya sea (ii) con 10 mM de glicina no radiactiva, ya sea
(iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza
una gama de concentraciones del inhibidor potencial para generar
datos que permitan calcular la concentración de inhibidor que se
traduce en un 50% del efecto (p.ej. IC_{50}, la concentración del
competidor que inhibe en un 50 % la absorción de la glicina). A
continuación se añade de inmediato una solución que contiene
glicina-[H^{3}] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y 25
\muM de glicina no radiactiva. Se incuban las placas con agitación
suave y se interrumpe la reacción por aspiración de la mezcla y
lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se someten las
células a una lisis con líquido de centelleo, se agitan durante 3
horas y se hace el recuento de la radiactividad de las células
empleando un contador de centelleo.
Los compuestos preferidos presentan una
IC_{50} del GlyT-1 de < 0,10 \muM.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I
pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados
farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse
por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse
también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; parenteral,
p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse
junto con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente
inertes, para fabricar los preparados farmacéuticos. Pueden
utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, el
talco, el ácido esteárico y sus sales, etcétera, por ejemplo, en
calidad de excipientes de tabletas, de tabletas recubiertas, de
grageas y de cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para
las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites
vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y
líquidos, etcétera. Sin embargo, en función de la naturaleza del
principio activo puede no ser necesario el uso de excipientes en el
caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos
para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el
agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etcétera.
Los excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los
aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los
polioles semilíquidos o líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar
la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o
antioxidantes. Pueden contener incluso otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, al igual que un proceso para su fabricación que consiste
en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sus sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea,
una o varias sustancias terapéuticamente valiosas a una forma de
administración galénica junto con uno o varios excipientes
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la
presente invención son las que incluyen trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la
esquizofrenia, de trastornos cognitivos y de la enfermedad de
Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios
márgenes y, obviamente, se ajustará a las peculiaridades
individuales de cada caso particular. En el caso de la
administración oral, la dosis para un adulto puede variar entre
0,01 mg y 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o
de la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis
única o puede dividirse en varias subdosis y, además, el límite
superior puede rebasarse si el facultativo lo considera
oportuno.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se indican en
grados Celsius. Los compuestos de los ejemplos 1 - 30, 59, 61, 64 -
66, 68-72, 74-92 y 99 - 103 no están
abarcados por la presente fórmula I, sino que ilustran la
preparación de nuevos compuestos específicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Ejemplo
1
A una solución de 10,0 g (57,4 mmoles) de
rac-2-fenilciclohexanona en 200 ml
de THF se le añaden 13,27 g (57,4 mmoles) de
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
y 16,3 g (17,0 ml, 57,4 mmoles) de tetraisopropóxido de titanio
(IV). Se agita la mezcla en atmósfera de argón, a temperatura
ambiente durante 20 h. A continuación se eliminan los compuestos
volátiles por destilación a 40-50ºC/15 mbar y se
disuelve el residuo en 100 ml de EtOH y 20 ml de THF. A esta
solución agitada se le añaden en atmósfera de argón 2,41 g (38,5
mmoles) de NaBH_{3}CN y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 20 h. A la mezcla reaccionante se le añaden 25 ml de agua y
se agita la suspensión formada durante 30 min. Se filtra la
suspensión a través de un lecho de Dicalite que se lava
cuidadosamente con EtOH. Se reúnen los líquidos filtrados, se
concentran por evaporación y se disuelve el residuo en EtOH y un
pequeño volumen de CHCl_{3} y se añade una solución saturada de
HCl/EtOH. Se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se recoge el
precipitado y se lavan los cristales con metanol. Se reparte el
sólido, el clorhidrato de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
entre NaOH 0,1 N y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con
agua hasta pH neutro, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra.
Se recristaliza el residuo obtenido, de color ligeramente amarillo,
en Et_{2}O: se obtienen 5,97 g de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros, de p.f. 205-208ºC,
EM (ISP): 390,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se separan los dos diastereoisómeros de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 1) por cromatografía HPLC preparativa a través de una
columna ChiralPak AD empleando como eluyente una mezcla de
iPrOH/heptano (= 3/97). El pico aislado en primer lugar es el de la
(1S,2S)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(pureza > 98%; para elucidar la estereoquímica absoluta: ver a
continuación) en forma de polvo incoloro. RMN (CDCl_{3}): 2,86 m
(1H, CHN_{piperidina}), 3,18 m (1H, CH-fenilo),
4,66 d y 4,68 d (2H, sistema AB:
N-CH_{2}-N), 6,42 s (1H, NH),
6,79-6,86 m (3H, fenilo) y 7,17 t (1H, fenilo) y
7,25-7,30 m (4H, fenilo) y 7,51 d (2H, fenilo);
IR-M: 1706 cm^{-1} (C=O); EM (ISP): 390,4
MH^{+}.
Elucidación de la estereoquímica
absoluta: A una solución de 24 mg de la
(cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 2) en metanol se le añaden 14 mg del ácido
1R-(-)-alcanforsulfónico y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 10 min. Se concentra la suspensión de
la sal resultante y se cristaliza el residuo en acetato de etilo.
Con el análisis estructural radiológico de cristal simple de la sal
del ácido 1R-(-)-alcanforsulfónico se establece la
configuración absoluta del anillo ciclohexano como 1S y 2S.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se aísla el segundo pico (ver ejemplo 2) que es
de la
(1R,2R)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(pureza > 95%), que presenta espectros RMN, IR-M
y EM idénticos a los del compuesto del ejemplo
2.
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se calienta por irradiación en microondas a
200ºC durante 20 min una mezcla de 300 mg (1,6 mmoles) de
rac-2-fenilcicloheptanona, 387 mg
(1,7 mmoles) de
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
y 544 mg (1,9 mmoles) de tetraisopropóxido de titanio (IV). Se
vierte la mezcla reaccionante sobre una solución 1 N de NaOH en
diclorometano. Se filtra la suspensión a través de un cartucho de
gel de sílice (5 g) que se lava cuidadosamente con diclorometano.
Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran. Se disuelve el residuo en 2 ml de EtOH, se
le añaden 38 mg (3,7 mmoles) de NaBH_{4} y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se interrumpe la
reacción por adición de una solución saturada de NaHCO_{3}, se
extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra por evaporación. Se
purifica el producto en bruto (124 mg) por cromatografía flash a
través de gel de sílice con un gradiente de hexano/AcOEt. Por
recristalización de las fracciones puras se obtienen 17 mg de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-cicloheptil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros; EM (ISP): 404,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se trata una solución de 200 mg (0,389 mmoles)
de
rac-8-(3,5-bis-trifluormetil-benzoil)-2-isopropil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 2 ml de THF/MeOH (= 1/1) con 1 ml de agua y 196 mg (4,67 mmoles)
de LiOH\cdotH_{2}O. Se calienta la mezcla a 50ºC y se agita
durante 5 horas. Se diluye la mezcla con diclorometano y con NaOH 1
N, se separan las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4},
se filtran y se concentran. Se obtiene como residuo la
rac-2-isopropil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
que se procesa en la etapa siguiente.
Se trata una solución de 100 mg (0,366 mmoles)
de la
rac-2-isopropil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en bruto en 1 ml de etanol con 81 mg (0,466 mmoles) de
2-fenil-ciclohexanona y 133 mg
(0,468 mmoles) de tetraisopropóxido de titanio. Se agita la mezcla
reaccionante a 60ºC durante 3 h, después se enfría a 40ºC y se agita
durante 14 h. Se enfría a temperatura ambiente, se añaden 37 mg
(0,589 mmoles) de cianoborhidruro sódico y se calienta la mezcla a
50ºC durante 1 h, después se agita a temperatura ambiente durante 2
h. Se añade gel de sílice (1 g) a la mezcla reaccionante y se
evapora el disolvente a sequedad. Se carga el polvo resultante, de
color anaranjado pálido, a una columna cromatográfica y se eluye
con un gradiente de metanol al 5-30% en
diclorometano. Se concentran las fracciones recogidas y se disuelve
el residuo en diclorometano y se lava dos veces con NaOH 1 N. Se
seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra
por evaporación: 58 mg de
(rac,cis)-2-isopropil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): 432,4
MH^{+}.
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se obtiene el compuesto epigrafiado por un
método similar al descrito en el ejemplo 5, partiendo de la
2-bencil-8-(3,5-bis-trifluormetil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Se obtiene la
(rac,cis)-2-bencil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): 480,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se obtiene el compuesto epigrafiado por un
método similar al descrito en el ejemplo 5, partiendo de la
8-(3,5-bis-trifluormetil-benzoil)-1,2-difenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Se obtiene la
(rac,cis)-1,2-difenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): 466,6 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A1, modificación del
procedimiento
A
Ejemplo
8
Las
2-aril-ciclohexanonas que se
requieren para la síntesis de los compuestos descritos en los
ejemplos siguientes se obtienen a partir del óxido de ciclohexeno
ya sea con un reactivo de haluro de aril-magnesio,
ya sea con aril-litio, obteniéndose el
2-aril-ciclohexanol. Se oxida este
último con un reactivo de Dess-Martin para obtener
la 2-aril-ciclohexanona deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a -20ºC una solución de bromuro de
p-tolil-magnesio, obtenida a partir
de 17,1 g (100 mmoles) de bromuro de p-tolilo y
2,43 g (100 mmoles) de magnesio, en 100 ml de tetrahidrofurano abs.
y se le añade 1 g de un complejo de CuBr-sulfuro de
dimetilo y se agita la mezcla a -20ºC durante 10 min. A esta
solución se le añaden por goteo una solución 10 ml (9,80 g, 100
mmoles) de óxido de ciclohexeno en 10 ml de tetrahidrofurano abs. y
se calienta la mezcla reaccionante a 0ºC, iniciándose una reacción
exotérmica. Con enfriamiento se mantiene la temperatura por debajo
de 25ºC. Se agita la mezcla reaccionante de 0 a 5ºC durante 2 h más,
después se interrumpe la reacción añadiendo una solución acuosa
saturada de cloruro amónico, se seca con Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se concentra por evaporación. El residuo, 18,25 g de
cristales de color ligeramente amarillo, se recristaliza en
n-hexano, obteniéndose 9,91 g del
rac-2-p-tolil-ciclohexanol
en forma de cristales incoloros, de p.f. 72,5-73ºC,
EM (EI): 190,1 M^{+}.
A una solución de 3,00 g (15,8 mmoles) del
rac-2-p-tolil-ciclohexanol
en 60 ml de diclorometano se le añaden por goteo 51,84 g (18,3
mmoles) de una solución del peryodinano de
Dess-Martin, la
1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3-(1H)-ona,
al 15% en diclorometano y después por goteo durante 30 min una
solución de 300 \mul de agua en 300 ml de diclorometano. Se agita
la solución resultante durante otros 30 min a temperatura ambiente.
Después se diluye la mezcla reaccionante con 350 ml de éter de
metilo y tert-butilo y se concentra por evaporación
hasta un cuarto del volumen inicial. Se diluye el residuo con 800
ml de éter de metilo y tert-butilo, se lava con un
total de 600 ml de una mezcla 1:1 de una solución saturada de
NaHCO_{3} y una solución de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% y con
salmuera. Se reúnen los extractos acuosos y se vuelven a extraer con
éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por
cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como
eluyente el diclorometano. Se obtienen 2,39 g de la
rac-2-p-tolil-ciclohexanona
en forma de polvo incoloro, EM (ISP): 189,3 MH^{+}.
A una solución de 350 mg (18,6 mmoles) de la
rac-2-p-tolil-ciclohexanona
y 452 mg (19,5 mmoles) de
1-fenil-1,2,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona
en 10 ml de EtOH se le añaden por goteo 634 mg (0,66 ml, 22,3
mmoles) de tetraisopropóxido de titanio (IV) y se calienta la
mezcla a reflujo durante 7 h. Después se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se le añaden en porciones 165
mg de NaBH_{4} y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se
filtra la suspensión a través de un lecho de Dicalite, que se lava
cuidadosamente con EtOH, se concentra el líquido filtrado por
evaporación y se recoge el residuo en diclorometano y NaOH 1 N y se
agita durante 20 min. Se separa la fase orgánica, se lava con
salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica
el producto en bruto resultante por cromatografía flash a través de
gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol/amoníaco conc. (= 140/10/1). Se recristalizan
las fracciones puras en acetato de etilo, obteniéndose 110 mg de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-p-tolil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 174-176ºC, EM
(ISP): 404,5 MH^{+}.
De modo similar al ejemplo 8 se obtienen las
espiropiperidinas de los siguientes ejemplos 9 a 39 partiendo de un
material determinado que es un producto comercial, que se ha
descrito en la bibliografía técnica o que puede obtenerse por un
método similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-2-p-tolil-ciclohexanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Cristales incoloros, EM (EI): 206,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo incoloro, EM (EI): 204,1 M^{+}.
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
partiendo de la
rac-2-(4-metoxi-fenil)-ciclohexanona:
aceite amarillo, EM (ISP): 420,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, EM (EI): 194,2 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo incoloro, EM (EI): 192,2 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
rac-2-(4-fluor-fenil)-ciclohexanona:
cristales incoloros, de p.f. 198-200ºC, EM (ISP):
408,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido incoloro, de p.f.
84-86ºC, EM (EI): 210,2 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido incoloro, de p.f.
78-79ºC, EM (EI): 208,0 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-cloro-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
rac-2-(4-cloro-fenil)-ciclohexanona:
cristales incoloros, de p.f. 204-206º, EM (ISP):
424,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido incoloro, de p.f.
47-49ºC, EM (EI): 210,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite incoloro, EM (EI): 208,0 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3-cloro-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
rac-2-(3-cloro-fenil)-ciclohexanona:
cristales incoloros, de p.f. 210-212ºC, EM (ISP):
424,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, de p.f.
81-82,5ºC, EM (EI): 244,0 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, de p.f.
47-49ºC, EM (EI): 242,0 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexanona:
cristales incoloros, de p.f. 198-200ºC, EM (ISP):
458,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sólido incoloro, de p.f.
73-74ºC, EM (EI): 278,0 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite ligeramente amarillo, EM (EI): 276,0
M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
rac-2-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-ciclohexanona:
cristales incoloros, EM (ISP): 492,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-o-tolil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
rac-2-o-tolil-ciclohexanona:
cristales ligeramente amarillos, EM (ISP): 404,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-piridin-2-il-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
2-piridin-2-il-ciclohexanona:
sólido blanco mate, MS(ISP): 391,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 18 h una
mezcla de 120 g (634 mmoles) de
1-bencil-4-piperidona,
77,5 g (697 mmoles) de 4-fluoranilina y 62,9 g (634
mmoles) de cianuro de trimetilsililo en 400 ml de ácido acético. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre 500 g de hielo, se ajusta el pH
a 9 por adición de NaOH 5N y se extrae la mezcla acuosa con
diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran. Se recristaliza el residuo cristalino en Et_{2}O,
obteniéndose 152 g del
1-bencil-4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-4-carbonitrilo
en forma de cristales incoloros, EM (ISP): 310,1 MH^{+}.
Se añaden lentamente a 500 ml de ácido sulfúrico
del 90% a 0ºC 152 g (493 mmoles) del
1-bencil-4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-4-carbonitrilo.
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, después se
enfría a 0ºC, se diluye con 200 ml de agua, se ajusta el pH a 9 por
adición de NaOH 5N y se extrae la mezcla acuosa con diclorometano.
Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan
con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran, obteniéndose 155
g de amida del ácido
1-bencil-4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-4-carboxílico
en forma de cristales ligeramente marrones, EM (ISP): 328,3
MH^{+}.
En un reactor sellado se irradia en un
microondas a 150ºC durante 10 min. una solución de 155 g (473
mmoles) de la amida del ácido
1-bencil-4-(4-fluor-fenilamino)-piperidina-4-carboxílico
en 200 ml de ortoformiato de trietilo y 100 ml de ácido acético y
después a 200ºC durante 10 min. más. Se diluye la mezcla
reaccionante con agua, se basifica con amoníaco conc. y se extrae
con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran.
Se cristaliza el residuo en Et_{2}O, obteniéndose 85 g de la
8-bencil-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona,
cristales ligeramente marrones.
A una solución de 81 g de
8-bencil-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en 960 ml metanol y 24 ml de ácido acético se le añaden 21,2 g de
Pd al 10% sobre carbón y se agita a temperatura ambiente en
atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Se filtra la mezcla
reaccionante, se concentra, se diluye con 100 ml de agua, se
basifica con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con
diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran.
Se cristaliza el residuo, 23 g de producto en bruto, en AcOEt,
obteniéndose 6,6 g de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros, EM (ISP): 250,2 MH^{+}.
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-cloro-fenil)-ciclohexil]-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(4-cloro-fenil)-ciclohexanona,
goma incolora, EM (ISP): 442,4 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo
18
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-fluor-fenil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 17d) y de la
rac-2-(fenil)-ciclohexanona: sólido
incoloro, EM (ISP): 406,3 [M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 1,5 g (2,97 mmoles) de la
8-(3,5-bis-trifluormetil-benzoil)-1-(4-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
in 4,5 ml THF, 4,5 ml de agua y 4,5 ml de metanol se le añaden 0,85
g (35,6 mmoles) de LiOH en polvo. Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 48 horas. Se elimina el disolvente con
vacío. Se agita el residuo con agua. Se filtra el sólido
resultante, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (0,55 g) en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 266,1
MH^{+}.
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-cloro-fenil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(4-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la rac-2-(fenil)-ciclohexanona:
sólido incoloro, EM (ISP): 424,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(EP921125) y de la
rac-2-(fenil)-ciclohexanona: sólido
incoloro, EM (ISP): 404,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se obtiene este compuesto a partir de la
1-bencil-4-piperidona
y de la
4-metoxi-fenil-amina
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Se obtiene la
1-(4-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 262,1 MH^{+}.
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-metoxi-fenil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la rac-2-(fenil)-ciclohexanona:
sólido incoloro, EM (ISP): 420,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-fluor-fenil)-8-(2-p-tolil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-p-tolil-ciclohexanona:
cristales incoloros, EM (ISP): 422,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-fluor-fenil)-8-[2-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(4-metoxi-fenil)-ciclohexanona:
goma incolora, EM (ISP): 438,5 MH^{+}, 455,6
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-fluor-fenil)-8-[2-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(4-fluor-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 426,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Cristales incoloros, de p.f.
51-51,5ºC, EM (EI): 204,2 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales de color blanco mate, de p.f.
55-56,5ºC, CG/LC-EM (EI): 202
M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexil]-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 436,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Cristales incoloros, de p.f.
80-82ºC, EM (EI): 212,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, de p.f.
61,5-62,5ºC, EM (EI): 210,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,5-difluor-fenil)-ciclohexil]-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,5-difluor-fenil)-ciclohexanona:
cristales incoloros, EM (ISP): 444,9 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Cristales incoloros, de p.f.
72-72,5ºC, EM (EI): 244,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Polvo incoloro, de p.f.
94,7-95,5ºC, EM (EI): 242,1 M^{+}.
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclohexil]-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(2,4-dicloro-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 476,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, de p.f.
81-82,5ºC, EM (EI): 244,0 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, de p.f.
47-49ºC, EM (EI): 242,0 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexil]-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 476,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, de p.f.
90-90,3ºC, EM (EI): 244,1 M^{+}.
Cristales incoloros, de p.f.
76-77ºC, EM (EI): 242,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,5-dicloro-fenil)-ciclohexil]-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 476,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se enfría a -78ºC en atmósfera de nitrógeno una
solución agitada de 8,00 g (32,9 mmoles) de
3-fluor-5-trifluormetil-bromo-benceno
en 40 ml de Et_{2}O y se le añaden por goteo 20,56 ml (32,9
mmoles) de una solución 1,6 M de butil-litio en
hexano. La reacción es muy exotérmica y se mantiene la temperatura
por debajo de -70ºC. Pasados 30 min. a -78ºC se añaden 2,66 ml
(2,58 g, 26,3 mmoles) de óxido de ciclohexeno y después 3,75 ml (4,2
g, 29,6 mmoles) de eterato de dietilo del trifluoruro de boro. Este
último tiene que añadirse por goteo para mantener la temperatura
por debajo de -70ºC. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 h a
-78ºC y seguidamente se interrumpe la reacción por adición de 40 ml
de una solución acuosa saturada de KHSO_{4}, se deja calentar
hasta temperatura ambiente y se extrae con éter de metilo y
tert-butilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran. Se purifica el producto en bruto, 7,53 g de cristales
ligeramente amarillos, por recristalización en
n-heptano, obteniéndose 4,90 g del
rac-2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ciclohexanol
en forma de cristales incoloros, de p.f.
76,5-77,4ºC, EM (EI): 262,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Por oxidación con el peryodinano de
Dess-Martin del modo descrito para la
rac-2-p-tolil-ciclohexanona
permite obtener la
rac-2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ciclohexanona
en forma de cristales ligeramente amarillos, de p.f.
56,5-58,5ºC, EM (EI): 260,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-fluor-fenil)-8-[2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ciclohexil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 495,0 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto a partir de la
1-bencil-4-piperidona
y de la propilamina de modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Se obtiene la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de polvo incoloro, EM (ISP): 198,1 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-cloro-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(4-cloro-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 390,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3-cloro-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3-cloro-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 390,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se obtiene la
(rac,cis)-1-propil-8-(2-p-tolil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-p-tolil-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 370,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-fluor-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(4-fluor-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 374,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,5-dimetil-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 384,5 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo
36
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,5-difluor-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,5-difluor-fenil)-ciclohexanona:
goma incolora, EM (ISP): 393,0 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,4-dicloro-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 424,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,5-dicloro-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, EM (ISP): 424,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aceite viscoso ligeramente amarillo, EM (EI):
312,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cristales incoloros, de p.f.
48-50ºC, EM (EI): 310,1 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciclohexil]-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de la
rac-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciclohexanona:
polvo incoloro, MS (ISN): 490,4 (M-H)^{-};
EM (ISP): 493,1 MH^{+}.
\newpage
Procedimiento
B
Ejemplo
40
A una solución de 46,0 g de
2-fenil-ciclohexanona (264 mmoles) y
31,5 g (220 mmoles) de
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
en 380 ml de tolueno se le añaden 4,18 g (22 mmoles) de
pTsOH\cdotH_{2}O y se calienta la mezcla a reflujo durante 24 h
en un aparato equipado con una trampa de Dean-Stark.
A continuación se concentra la mezcla reaccionante y la enamina en
bruto resultante se disuelve en 900 ml de
1,2-dicloroetano y 8 ml de ácido acético. A esta
solución se le añaden en porciones 69,0 g (308 mmoles) de
triacetoxiborhidruro sódico. Después de un tiempo total de reacción
de 2,5 h se trata la mezcla reaccionante con 250 ml de NaOH 2 N y se
extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se
concentran. Se purifica el producto en bruto a través de un
cartucho de gel de sílice (10:1) empleando como eluyente una mezcla
n-heptano/AcOEt (= 10/1) y después
n-heptano/AcOEt (= 9/1) y finalmente con AcOEt,
obteniéndose 44,85 g (68%) del
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
en forma de aceite amarillo. EM (ISP): 302,4
MH^{+}.
MH^{+}.
Se calienta a reflujo durante 16 h una solución
de 44,85 g
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano
en 100 ml de metanol y 445 ml de HCl 6 N. Seguidamente se basifica
la mezcla reaccionante con Na_{2}CO_{3}, se extrae con
diclorometano, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
a través de gel de sílice empleando como eluyente el
n-heptano: se obtienen 28,85 g de
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
en forma de aceite amarillo viscoso. EM (ISP): 258,3 MH^{+}.
A una solución de 300 mg (1,17 mmoles) de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
en 2 ml de EtOH y 106 mg (1,29 mmoles) de clorhidrato de etilamina
disueltos en 0,126 ml (1,58 mmoles) de una solución acuosa al 70%
de trietilamina se le añaden en porciones 84 mg (1,29 mmoles de KCN
y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 2,75 días.
Se diluye la mezcla reaccionante con amoníaco al 25% en agua y se
extrae con diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran. Se obtienen 0,38 g del
(rac,cis)-4-etilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carbonitrilo
en forma de aceite amarillo que se disuelve en 2,6 ml de
H_{2}SO_{4} del 90% y se agita a temperatura ambiente durante
16 h. Después se vierte la mezcla sobre amoníaco del 25% en
agua-hielo y se extrae con diclorometano. Se lava
la fase orgánica con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se concentra por evaporación. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice con una
mezcla 2/1 de AcOEt/MeOH, obteniéndose 0,16 g de la amida del ácido
(rac,cis)-4-etilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ISP): 330,4
MH^{+}.
MH^{+}.
Se calienta a reflujo durante 20 h una solución
de 0,16 g (4,9 mmoles) de la amida del ácido
(rac,cis)-4-etilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico,
5,5 ml (15 mmoles) de ortoformiato de trietilo y 0,5 ml de ácido
acético en 8,5 ml de tolueno. Se diluye la mezcla a temperatura
ambiente con 20 ml de agua, se basifica con amoníaco del 25% y se
extrae con diclorometano. Se lava el extracto orgánico con
salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía HPLC preparativa
con una columna de fase inversa y aplicando un gradiente de
H_{2}O/MeCN, de este modo se obtienen 90 mg de la
(rac,cis)-1-etil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en forma de aceite ligeramente amarillo, que se cristaliza en
Et_{2}O, EM (ISP): 340,4 MH^{+}.
Esta etapa de ciclación d) puede llevarse
también a cabo por irradiación en microondas, del modo descrito en
los ejemplos 58-63.
A una solución de 90 mg (0,265 mmoles) de la
(rac,cis)-1-etil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en 10 ml de metanol se le añaden en porciones 16 mg (0,398 mmoles)
de NaBH_{4} y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1
h y a 60ºC durante una hora más. Se concentra la mezcla por
evaporación y se recoge el residuo en 20 ml de diclorometano y 20
ml de amoníaco del 12%. Se agita la suspensión a temperatura
ambiente durante 2 h, se separa la fase orgánica y se extrae la
fase acuosa cuidadosamente con diclorometano. Se reúnen los
extractos, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran, obteniéndose 81,3 mg de la
(rac,cis)-1-etil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros, EM (ISP): 342,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
A una solución de 230 mg (0,89 mmoles) de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
en 2 ml de EtOH se le añaden 94 mg (0,98 mmoles) de clorhidrato de
isopropilamina y se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta
obtener una solución (5 min.). Después se añade 1 ml de agua y 64 mg
(0,98 mmoles) de KCN y se agita la suspensión a temperatura
ambiente durante 24 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo y se extrae con diclorometano. Se lavan
los extractos orgánicos con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4},
se filtran y se concentran. Se disuelven 245 mg del
(rac,cis)-4-isopropilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carbonitrilo,
un aceite amarillo, en 1,5 ml de H_{2}SO_{4} del 90% y se agita
a temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se vierte la
mezcla sobre amoníaco al 25% en hielo y se extrae con diclorometano.
Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra por evaporación. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de
gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 3:1 de AcOEt/MeOH,
de este modo se obtienen 142 mg de la amida del ácido
(rac,cis)-4-isopropilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico
en forma de aceite de color ligeramente amarillo, EM (ISP): 344,6
MH^{+}.
Se llevan a cabo las dos últimas etapas de la
síntesis (cierre del anillo y reducción de la imina) de modo
similar a los ejemplos 40d) y 40e), obteniéndose la
(rac,cis)-1-isopropil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 132-134ºC, EM
(ISP): 356,4 MH^{+}.
De modo similar al ejemplo 41 se obtienen las
siguientes espiropiperidinas de los ejemplos 42-46
partiendo de un material determinado, ya sea de un producto
comercial, ya sea de un compuesto descrito en la bibliografía
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-1-ciclohexil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y clorhidrato de ciclohexilamina: sólido incoloro, de p.f.
183-185ºC, EM (ISP): 396,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y del clorhidrato de la
2,2,2-trifluorpropil-amina: sólido
incoloro, de p.f. 154-156ºC, EM (ISP): 410,3
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(2-metoxi-etil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y del clorhidrato de la 2-metoxietilamina: goma
incolora, EM (ISP): 372,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y del clorhidrato de la
1-(2-aminoetil)-piperidina: goma
incolora, EM (ISP): 425,5 MH^{+}, 442,5
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y del clorhidrato de la
1-(2-aminoetil)-morfolina:
cristales incoloros, EM (ISP): 427,6 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 232 mg (0,90 mmoles)
de
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
en 4 ml de ácido acético se le añaden a temperatura ambiente 0,270
mg (276 ml, 2,52 mmoles) de bencilamina. Se enfría la mezcla a 0ºC,
después se agrega una solución de 168 mg (2,58 mmoles) de KCN en 0,7
ml de agua y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18
h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo, se basifica por adición de amoníaco
concentrado y se extrae con AcOEt. Se lavan los extractos orgánicos
con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través
de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 5:1 de
n-hexano/AcOEt: se obtienen 270 mg del
(rac,cis)-4-bencilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carbonitrilo
en forma de aceite amarillo, EM (ISP): 374,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una
solución de 255 mg (0,83 mmoles) del
(rac,cis)-4-bencilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carbonitrilo
en 1,7 ml de H_{2}SO_{4} del 90%. A continuación se vierte la
mezcla sobre amoníaco al 12% en hielo y se extrae con
diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera se seca con
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando
como eluyente una mezcla 2:1 de AcOEt/MeOH, se obtienen 176 mg de
la amida del ácido
(rac,cis)-4-bencilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico
en forma de sólido amorfo de color blanco mate, EM (ISP): 392,4
MH^{+}.
Se llevan a cabo las dos últimas etapas de la
síntesis (cierre del anillo y reducción de la imina) de modo
similar a los ejemplos 40d) y 40e), obteniéndose la
(rac,cis)-1-bencil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 185ºC, EM (ISP): 404,6
MH^{+}.
De modo similar al ejemplo 47 se obtienen las
siguientes espiropiperidinas de los ejemplos 48-57
partiendo de un material determinado, ya sea de un producto
comercial, ya sea de un compuesto descrito en la bibliografía
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la propilamina: sólido incoloro, EM (ISP): 356,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Se obtiene la
(rac,cis)-1-ciclopropil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona y de la ciclopropilamina: aceite incoloro, EM (ISP): 354,3 MH^{+}.
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona y de la ciclopropilamina: aceite incoloro, EM (ISP): 354,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se obtiene la
(rac,cis)-1-butil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la butilamina: sólido incoloro, EM (ISP): 370,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Se obtiene la
(rac,cis)-1-isobutil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la isobutilamina: goma incolora, EM (ISP): 370,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se obtiene la
(rac,cis)-1-ciclobutil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la ciclobutilamina: goma incolora, EM (ISP): 368,2
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se obtiene la
(rac,cis)-1-pentil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la pentilamina: goma incolora, EM (ISP): 384,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(3-metil-butil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la isopentilamina: goma incolora, EM (ISP): 384,3
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Se obtiene la
(rac,cis)-1-ciclopentil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona y de la ciclopentilamina: espuma incolora, EM (ISP): 382,3 MH^{+}.
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona y de la ciclopentilamina: espuma incolora, EM (ISP): 382,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Se obtiene la
(rac,cis)-1-ciclohexilmetil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la ciclohexanometilamina: sólido incoloro, EM (ISP):
410,4
MH^{+}.
MH^{+}.
\newpage
Ejemplo
57
Se obtiene la
(rac,cis)-1-fenetil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la fenetilamina: sólido incoloro, EM (ISP): 418,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
En la penúltima etapa de síntesis de este
ejemplo se utiliza la irradiación en microondas como foco de
calor.
Una solución de la amida del ácido
(rac,cis)-4-ciclohexil-etilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico,
obtenida de modo similar al descrito en el ejemplo 40c) a partir de
la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de ciclohexiletilamina, en una mezcla de ortoformiato de
trietilo/ácido acético (= 95/5) en un tubo sellado se irradia en
microondas a 120ºC durante 20 minutos. Se basifica la mezcla
reaccionante con amoníaco conc., se extrae con diclorometano, se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se obtiene la
(rac,cis)-1-(2-ciclohexil-etil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en bruto que se emplea directamente en la última etapa, la
reducción con NaBH_{4}, del modo descrito en el ejemplo
40e).
40e).
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(2-ciclohexil-etil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y clorhidrato de la ciclohexiletilamina, en forma de sólido
incoloro, EM (ISP): 424,5 MH^{+}.
De modo similar al ejemplo 58 se obtienen las
siguientes espiropiperidinas de los ejemplos 59-64
partiendo de un material determinado, ya sea un producto comercial,
ya sea un compuesto descrito en la bibliografía técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Se obtiene la
(rac,cis)-1-(3,4-dicloro-fenil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y de la 3,4-dicloroanilina: polvo incoloro, EM
(ISP): 458,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Se obtiene la
(rac,cis)-1-hexil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y del clorhidrato de la 1-hexilamina: polvo
incoloro, EM (ISP): 398,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1-(4-trifluormetil-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y 4-aminobenzo-trifluoruro: polvo
incoloro, EM (ISP): 458,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y del clorhidrato de la 3,3,3-trifluoretilamina:
aceite incoloro, EM (ISP): 396,3 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo
63
Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1-(2-tiomorfolin-4-il-etil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
a partir de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
y del clorhidrato de la
1-(2-aminoetil)tiomorfolina: sólido
incoloro, EM (ISP): 443,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,00 g (7,78 mmoles) de
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
(ejemplo 40b) en 30 ml de ácido acético se le añaden 2,03 g (21,8
mmoles) de anilina y lentamente a 0ºC una solución de 1,42 g (21,8
mmoles) de cianuro potásico en 5 ml de agua. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 60 h. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre 75 ml de agua y se extrae con diclorometano. Se reúnen los
extractos, se lavan con una solución acuosa semisaturada de
NaHCO_{3} y con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran, se obtienen 2,90 g del
(rac,cis)-4-fenilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carbonitrilo
en forma de aceite amarillo. Se disuelve este último en 20 ml de
H_{2}SO_{4} del 90% y se agita a temperatura ambiente durante
16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 ml de
agua-hielo, se basifica la solución con NaOH conc.
y se extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos, se lavan con
agua y salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
a través de gel de sílice con un gradiente de AcOEt/MeOH,
obteniéndose 0,862 g de la amida del ácido
(rac,cis)-4-fenilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 378,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo durante 24 horas una
solución de 85 mg (2,25 mmoles) de la amida del ácido
(rac,cis)-4-fenilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico,
1,2 ml de ortoformiato de trietilo y 0,24 ml de AcOH en 4 ml de
tolueno. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo, se basifica por adición de amoníaco
concentrado y se extrae con diclorometano. Se lavan los extractos
orgánicos con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía
flash a través de gel de sílice empleando AcOEt como eluyente: se
obtienen 119 mg de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en forma de aceite ligeramente amarillo, que se cristaliza en
pentano para obtener un polvo blanco mate, EM (ISP): 388,3
MH^{+}.
Se enfría a -78ºC una solución de 100 mg (0,258
mmoles) de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en 10 ml de THF y se le añaden por goteo 0,300 ml de una solución 3
M de cloruro de metil-magnesio en THF. Se agita la
mezcla a -78ºC durante 30 min y después se deja calentar a 0ºC. Se
interrumpe la reacción añadiendo NH_{4}OH (del 25%) a 0ºC y
después se extrae la mezcla tres veces con diclorometano. Se reúnen
las capas orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash
empleando como eluyente un gradiente de AcOEt/MeOH. Se obtienen 67
mg de la
2-metil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido espumoso incoloro, EM (ISP): 404,6 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Se enfría a -78ºC una solución de 100 mg (0,258
mmoles) de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
(ejemplo 64b) en 10 ml de THF y se le añaden por goteo 0,800 ml de
una solución 1 M de cloruro de etil-magnesio en
THF. Se agita la mezcla a -78ºC durante 30 min y después se deja
calentar a 0ºC. Se interrumpe la reacción añadiendo NH_{4}OH (del
25%) a 0ºC y después se extrae la mezcla tres veces con
diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo
por cromatografía flash empleando como eluyente un gradiente de
AcOEt/MeOH. Se obtienen 52 mg de la
(rac,cis)-2-etil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido espumoso de color blanco mate, EM (ISP): 418,6
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Se trata una suspensión de 90 mg (0,238 mmoles)
de la amida del ácido
(rac,cis)-4-fenilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico
(ejemplo 64a) en 1 ml de tolueno con 1,7 g (23,6 mmoles) de
2-metoxipropeno. Se añaden a temperatura ambiente
220 mg (1,16 mmoles) de pTsOH\cdotH_{2}O en porciones de unos 50
mg. Se produce una reacción exotérmica. Una vez finalizada la
última adición se trata la mezcla reaccionante con NaOH 1 N y se
extrae varias veces con diclorometano. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran, obteniéndose un aceite amarillo, que se purifica por
cromatografía flash empleando como eluyente un gradiente de
diclorometano/metanol. Se recogen las fracciones, se cromatografían
de nuevo en columna empleando como eluyente una mezcla 9:1 de
tolueno/diisopropilamina, de este modo se obtienen 28 mg de la
(rac,cis)-2,2-dimetil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido espumoso incoloro, EM (ISP): 418,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B1
Ejemplo
67
A una solución de 1,29 g (5,0 mmoles) de la
(rac,cis)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ona
en 11 ml de EtOH se le añaden 0,295 g (5,5 mmoles) de cloruro
amónico, se agita la mezcla reaccionante durante 5 min y después se
añaden 0,359 g de KCN (5,5 mmoles) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se diluye la
mezcla reaccionante con 10 ml de agua, se extrae con diclorometano,
se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran. Se disuelve el residuo, 1,45 g del
(rac,cis)-4-amino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carbonitrilo,
en 15 ml de H_{2}SO_{4} del 90% y se agita a temperatura
ambiente durante 2 h. Después se vierte la mezcla reaccionante
sobre agua-hielo, se basifica por adición de 45 ml
de amoníaco conc. y se extrae con AcOEt. Se lava la fase orgánica
con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
a través de gel de sílice con un gradiente de diclorometano/metanol.
El producto purificado cristaliza a temperatura ambiente y se
tritura en Et_{2}O, se filtra y se seca, obteniéndose 1,04 g de
la amida del ácido
(rac,cis)-4-amino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico
en forma de cristales de color blanco mate, EM (ISP): 302,3
MH^{+}.
Se calienta por irradiación en microondas a
120ºC durante 10 min una suspensión de 220 mg (0,73 mmoles) de la
amida del ácido
(rac,cis)-4-amino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxílico
en 1,2 ml de ortoformiato de trietilo y 0,05 ml de AcOH. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con diclorometano, se
lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se concentra. Se disuelve el residuo
((rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
en forma de aceite ligeramente marrón) en 5 ml de metanol. A esta
solución se le añaden en porciones 206 mg (5,44 mmoles) de
NaBH_{4} y se agita a temperatura ambiente durante 1,5 h. A
continuación se evapora el disolvente, se reparte el residuo entre
diclorometano y amoníaco diluido (H_{2}O/amoníaco conc. = 1/1), se
lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4},
se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash a través de gel de sílice empleando un gradiente
de AcOEt/MeOH, de este modo se obtienen 170 mg de la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros, de p.f. 126-128ºC
(recristalización en pentano/Et_{2}O = 5/1), EM (ISP):
314,1
MH.
MH.
A una solución de 37 mg (0,12 mmoles) de la
(rac,cis)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 2 ml de EtOH se le añaden 0,013 ml (12,4 mg, 0,18 mmoles) de
ciclopropano-carboxaldehído y 0,059 ml (57 mg, 0,23
mmoles) de tetraisopropóxido de titanio (IV). Se calienta la mezcla
agitada a 60ºC durante 5 h. A continuación se enfría la mezcla
reaccionante a 40ºC, se le añaden 15 mg (0,24 mmoles) de
NaCNBH_{3} y se mantiene la mezcla a esta temperatura durante una
hora más. Se mantiene la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante una noche, se concentra, se recoge el residuo en 10 ml de
diclorometano y 5 ml de NaOH 1 N y se agita a temperatura ambiente
durante 10 min. Se filtra la suspensión a través de un lecho de
Dicalite, se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra.
Se purifica el aceite amarillo resultante (47 mg) por cromatografía
flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla
9:1 de AcOEt/MeOH, recuperándose 19,1 mg del material de partida y
obteniéndose 4,7 mg de la
(rac,cis)-1-ciclopropilmetil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite incoloro, EM (ISP): 368,4
MH^{+}.
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Ejemplo
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 500 mg (2,85 mmoles) de la
(rac,trans)-2-fenil-ciclohexilamina
y 40 mg (0,29 mmoles) de carbonato potásico en 5 ml de EtOH se le
añade por goteo una solución de 1,15 g (4,27 mmoles) de yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio
en 2 ml de agua y se calienta la mezcla a reflujo durante 45 min. Se
añade agua, se enfría a temperatura ambiente y se extrae con AcOEt.
Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan
con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el
producto en bruto resultante por cromatografía flash a través de
gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 5:1 de
hexano/AcOEt, de este modo se obtienen 540 mg de la
(rac,trans)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-ona
en forma de aceite amarillo, EM (ISP): 258,3 MH^{+}.
Partiendo de la
(rac,trans)-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-ona
y de anilina con arreglo a la secuencia de reacciones ya descrita
para la
(rac,cis)-1-etil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y pasando a través de los productos intermedios
(rac,trans)-4-fenilamino-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidina-4-carbonitrilo
(EM (ISP): 360,4 MH^{+}) y
(rac,trans)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona
(EM (ISP): 388,4 MH^{+}), se obtiene la
(rac,trans)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 254-256ºC, EM
(ISP): 390,4 MH^{+}.
\newpage
Procedimiento
D
Ejemplo
69
A una solución de 100 mg (0,26 mmoles) de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 1) en 5 ml de DMF se le añaden 10 mg (0,42 mmoles) de
hidruro sódico y se agita la mezcla en atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añaden 60
mg (0,43 mmoles) de yoduro de metilo a la solución amarillenta y se
agita a temperatura ambiente durante 2 h más. Se concentra la mezcla
reaccionante formada, se disuelve en agua y se extrae con AcOEt. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran. Se purifica el producto en bruto
(160 mg de aceite amarillo) por cromatografía flash a través de gel
de sílice empleando como eluyente un gradiente de 95/5 a 90/10 de
diclorometano/metanol, de este modo se obtienen 27,1 mg de la
(rac,cis)-3-metil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros, EM (ISP): 404,6 MH^{+}.
De modo similar al ejemplo 69 se obtienen las
espiropiperidinas siguientes de los ejemplos 70-72
partiendo de la
(rac,cis)-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 1) y del correspondiente haluro de alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Se obtiene la
(rac,cis)-3-etil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
por alquilación con yoduro de etilo: sólido incoloro, EM (ISP):
418,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
Se obtiene la
(rac,cis)-3-isopropil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
por alquilación con yoduro de isopropilo: sólido incoloro, EM
(ISP): 432,6 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Se obtiene la
(rac,cis)-3-bencil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
por alquilación con bromuro de bencilo: sólido blanco mate, EM
(ISP): 480,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Ejemplo
73
A una solución de 100 mg (0,408 mmoles) de
8-bencil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(p.f. 164-166ºC) y 0,062 ml (49,2 mg, 0,571 mmoles)
de isovaleraldehído en 3 ml de 1,2-dicloroetano se
le añaden 130 mg (0,611 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación
se interrumpe la reacción añadiendo 10 ml de una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y se extrae con diclorometano. Se lavan los
extractos orgánicos con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran. Se obtienen 128 mg de la
8-bencil-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros, de p.f. 139-140ºC,
EM (ISP): 316,4 MH^{+}.
Se desbencila una solución de 130 mg (0,412
mmoles) de
8-bencil-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 2 ml de metanol con hidrógeno en presencia de 30 mg de Pd al 10%
sobre C a temperatura ambiente durante una noche. Seguidamente se
filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de gel de sílice
y se concentra el líquido filtrado: se obtienen 70 mg de la
1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 103-105ºC, EM
(ISP): 226,3 MH^{+}.
A una solución de 225 mg (1,0 mmoles) de
1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 2 ml de EtOH se le añaden 0,11 ml (162 mg, 1,65 mmoles) de óxido
de ciclohexeno y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 16 h, después se le añaden otros 0,5 ml (0,5 mmoles) de
óxido de ciclohexeno y se mantiene la mezcla en ebullición a
reflujo durante 6 h más. A continuación se concentra la mezcla
reaccionante y se purifican los 404 mg de aceite incoloro por
cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla 9:1 de AcOEt/MeOH. Se trituran las fracciones
puras en una mezcla 1:1 de pentano/Et_{2}O, obteniéndose 79 mg de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 140-142ºC, EM
(ISP): 324,3 MH^{+}.
A una solución enfriada de 165 mg (0,51 mmoles)
de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 3 ml de diclorometano, 1,7 ml de DMSO y 0,355 ml (258 mg, 2,55
mmoles) de trietilamina se le añade por goteo a 0ºC una solución de
250 mg (1,57 mmoles) de un complejo de trióxido de
azufre-piridina en 1,5 ml de DMSO. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se vierte
la mezcla reaccionante sobre 15 ml de agua y se extraen
extensamente con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos,
se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran. Se purifican los 186 mg de aceite marrón resultante
por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como
eluyente una mezcla 9:1 de AcOEt/MeOH, de este modo se obtienen 123
mg de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales amarillentos. Por recristalización de una
muestra en Et_{2}O se obtiene un compuesto incoloro, de p.f.
144-146ºC, EM (ISP): 322,3 MH^{+}.
A una solución enfriada de 108 mg (0,336 mmoles)
de
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 3 ml de THF abs. se le añaden por goteo a -70ºC 0,43 ml de una
solución 1,7 M de fenil-litio en THF y, después de
1 h a -70ºC, otros 0,2 ml (total: 90 mg, 1,07 mmoles) de una
solución 1,7 M de fenil-litio en THF. Después de 1
h a -70ºC se interrumpe la reacción por adición de 5 ml de una
solución acuosa de NH_{4}Cl al 20%. Se extrae la mezcla con
diclorometano, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran. Se purifican los 157 mg de aceite marrón resultante por
cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como
eluyente una mezcla 9:1 de AcOEt/MeOH, de este modo se obtienen 60
mg de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de polvo amorfo que puede cristalizarse en Et_{2}O, p.f.
192-194ºC, EM (ISP): 400,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
óxido de ciclohexeno y de
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la (rac, trans)
8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 330,3 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido amarillo, EM (ISP): 328,4 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): 406,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y p-fluorfenil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 424,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y o-tolil-litio de modo similar al
procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-o-tolil-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 420,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del 4-piridil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-piridin-4-il-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 407,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del
p-cloro-fenil-litio
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 440,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del 3-piridil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-piridin-3-il-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido de color amarillo pálido, EM (ISP): 407,4
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del 2-piridil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-piridin-2-il-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): 407,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del m-clorofenil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 440,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del m-metoxifenil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-hidroxi-2-(3-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate, EM (ISP): 436,5 MH^{+}.
\newpage
Ejemplo
83
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del p-tolil-litio de modo similar
al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-p-tolil-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 420,4
MH^{+}.
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del 3,4-diclorofenil-litio de
modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 474,3 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del p-metoxifenil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 436,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del p-trifluormetilfenil-litio de
modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-hidroxi-2-(4-trifluormetil-fenil)-ciclohexil]-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 420,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
óxido de ciclohexeno y de la
1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la
(rac,trans)-1-(4-fluor-fenil)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate; EM (ISP): 348,4 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-1-(4-fluor-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate; EM (ISP): 346,3 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-(4-fluor-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del
p-fluor-fenil-litio
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-fluor-fenil)-8-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): 442,4
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-(4-fluor-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del p-clorofenil-litio de modo
similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1-(4-fluor-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 458,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
óxido de ciclohexeno y de la
1-(4-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la
(rac,trans)-1-(4-cloro-fenil)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite incoloro; EM (ISP): 364,2 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-1-(4-cloro-fenil)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-1-(4-cloro-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (ISP): 362,2
MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-(4-cloro-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del
p-fluor-fenil-litio
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-cloro-fenil)-8-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 458,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-(4-cloro-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del
p-cloro-fenil-litio
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-1-(4-cloro-fenil)-8-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 474,3 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
óxido de ciclohexeno y
1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate; EM (ISP): 344,4 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de espuma ligeramente amarilla; EM (ISP): 342,3
MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del
p-fluor-fenil-litio
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-[2-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1-p-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido blanco mate; EM (ISP): 438,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
óxido de ciclohexeno y de la
1-(4-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(4-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 360,3 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(4-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-1-(4-metoxi-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite amarillo; EM (ISP): 358,2 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-(4-metoxi-fenil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del
p-cloro-fenil-litio
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis-8-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-ciclohexil]-1-(4-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 470,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Ejemplo
93
A una solución de 400 mg (2,58 mmoles) de la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 5 ml de EtOH se le añaden 417 mg (4,25 mmoles) de óxido de
ciclohexeno y se calienta la mezcla a reflujo durante 16 h. Se
concentra la suspensión resultante y se purifica el residuo por
cromatografía flash a través de gel de sílice empleando metanol
como eluyente, se obtienen 547 mg de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro. Se tritura una muestra en Et_{2}O
que presenta un p.f. de 244-245ºC y EM (ISP): 254,4
MH^{+}.
A una solución de 400 mg (1,58 mmoles) de
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 247 mg (2,20 mmoles) de
3,3,3-trifluorpropionaldehído en 60 ml de
1,2-dicloroetano se le añaden 500 mg (2,36 mmoles)
de triacetoxiborhidruro sódico y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 64 h. A continuación se interrumpe la reacción
añadiendo 10 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se
extrae con diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos con
salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran:
se obtienen 490 mg de la
(rac,trans)-(E)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido amorfo incoloro, EM (ISP): 348,4 MH^{+}.
A una solución de 490 mg (1,41 mmoles) de
(rac,trans)-(E)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 40 ml de metanol se le añaden 20 mg de Pd al 10%/C y se agita a
temperatura ambiente y en atmósfera de hidrógeno durante 1 h.
Después se filtra la mezcla reaccionante, se concentra y se purifica
el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla 8:2 de AcOEt/MeOH: se obtienen
373 mg de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de un aceite incoloro que se recristaliza en Et_{2}O: se
obtienen 304 mg de cristales incoloros de p.f.
185-187ºC, EM (ISP): 350,4 MH^{+}.
Por oxidación de
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
con un complejo de trióxido de azufre-piridina del
modo descrito para la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d) se obtiene la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 196-198ºC, EM
(ISP): 348,4 MH^{+}.
A partir de la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del fenil-litio de un modo similar al descrito
para la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e) se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, de p.f. 197-198ºC, EM
(ISP): 426,2 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 150 mg (0,59 mmoles) de
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 93a) y 98 mg (0,83 mmoles) de ciclohexanocarboxaldehído en
3,5 ml de 1,2-dicloroetano se le añaden 198 mg
(0,889 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 2,5 h. Seguidamente se interrumpe la
reacción añadiendo 10 ml de una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y se extrae con diclorometano. Se lavan los extractos
orgánicos con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y
se concentran: se obtienen 219 mg de la
(rac,trans)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro, EM (ISP): 350,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-1-ciclohexilmetil-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (ISP): 348,3
MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-ciclohexilmetil-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 426,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del propionaldehído de modo similar al procedimiento descrito
para la síntesis de la
(rac,trans)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 94a). Se obtiene la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 296,3
MH^{+}.
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-1-ciclohexilmetil-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de goma amarilla; EM (ISP): 294,3 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-propil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de espuma ligeramente amarilla; EM (ISP): 372,3
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del isobutiraldehído de modo similar al procedimiento descrito
para la síntesis de la
(rac,trans)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 94a). Se obtiene la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-isobutil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 310,3
MH^{+}.
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-isobutil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-1-iso-butil-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de espuma amarilla; EM (ISP): 308,3 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-isobutil-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-isobutil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite incoloro; EM (ISP): 386,4
MH^{+}.
MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del 3,3-dimetilbutiraldehído de modo similar al
procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 94a). Se obtiene la
(rac,trans)-1-(3,3-dimetil-butil)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite amarillo; EM (ISP): 338,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-1-(3,3-dimetil-butil)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-1-(3,3-dimetil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido amarillo; EM (ISP): 336,3 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-1-(3,3-dimetil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-1-(3,3-dimetil-butil)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite amarillo; EM (ISP): 414,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 150ºC por irradiación en
microondas durante 30 min una solución de 550 mg (3,54 mmoles) de la
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 390 mg (3,90 mmoles) del
3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
en 8 ml de EtOH. A continuación se concentra la mezcla reaccionante
y se purifica el residuo por cromatografía HPLC prepar. en fase
inversa (YMC, ODS-AQ, C_{18}) con un gradiente
AcOEt/MeOH en el que el metanol pasa del 0% al 60%: se obtienen 180
mg de la
(rac,trans)-8-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-3-il)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros; EM (ISP): 256,2 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-3-il)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar a la secuencia de reacciones descrita para la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 93): (a) alquilación con
3,3,3-trifluorpropano (ejemplo 93b), b)
hidrogenación (ejemplo 93c), c) oxidación (ejemplo 93d) y d)
reacción con fenil-litio (ejemplo 93e), de este modo
se obtiene la
(rac,cis)-8-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de cristales incoloros, EM (ISP): 428,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
(Tetrahedron (1974), 30(22), 4013-20) y de
la
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la
(rac,trans)-8-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-3-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 332,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-3-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-8-(4-oxo-tetrahidro-piran-3-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 330,3 MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(4-oxo-tetrahidro-piran-3-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 408,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
3,7-dioxa-biciclo[4.1.0]heptano
(Tetrahedron (1974), 30(22), 4013-20) y de
la
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la
(rac,trans)-8-(3-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 332,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
(rac,trans)-8-(3-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
rac-1-(3-metil-butil)-8-(2-oxo-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73d). Se obtiene la
rac-8-(3-oxo-tetrahidro-piran-4-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido ligeramente amarillo; EM (ISP): 330,3
MH^{+}.
MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-8-(3-oxo-tetrahidro-piran-4-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y del fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-8-(3-hidroxi-3-fenil-tetrahidro-piran-4-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 408,4 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
G
Ejemplo
101
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
rac-1-fenil-7-oxa-biciclo[4.1.0]heptano
(Tetrahedron (1965), 21, 3277-83) y de la
1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73c). Se obtiene la
(rac,trans)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 406,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
H
Ejemplo
102
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del
4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato
de tert-butilo (J. Med. Chem. (1992), 35,
423-30) y del bromuro de bencilo de modo similar al
procedimiento descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-3-metil-1-fenil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 69) empleando como base la
bis(trimetilsilil)amida potásica en lugar del hidruro
sódico. Se obtiene el
3-bencil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM
(ISP): 322,6 [M-(CO_{2}+isobutileno)]^{+}.
Se agita a temperatura ambiente durante 90 min
una solución de 2,16 g (5,12 mmoles) de
3-bencil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxilato
de tert-butilo en 43 ml de acetato de etilo y 25 ml
de una solución saturada de HCl en éter. Se filtra la suspensión
resultante, se disuelve el filtrado en agua, se trata con una
solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con diclorometano. Se
reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con
MgSO_{4}, se filtran y se concentran, obteniéndose la
3-bencil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido marrón; EM (ISP): 322,5 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en ebullición a reflujo durante una
noche una solución de 0,30 g (0,93 mmoles) de la
3-bencil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
0,14 g (1,0 mmoles) del 2-clorociclohexano y 0,2 ml
(1,4 mmoles) de trietilamina en etanol. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se concentra, después se
interrumpe la reacción añadiendo una solución saturada de
NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con
MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Por purificación del
producto en bruto a través de un cartucho de gel de sílice
empleando como eluyente una mezcla (10:1) de
n-heptano/AcOEt se obtienen 0,14 g de la
rac-3-bencil-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite ligeramente amarillo; EM (ISP): 418,4
MH^{+}.
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de
la
rac-3-bencil-8-(2-oxo-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y de fenil-litio de modo similar al procedimiento
descrito para la síntesis de la
(rac,cis)-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-(3-metil-butil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(ejemplo 73e). Se obtiene la
(rac,cis)-3-bencil-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de aceite incoloro; EM (ISP): 496,3 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
I
Ejemplo
103
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 0,26 g (1,15 mmoles) de
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en 2 ml de AcOH se le añaden 0,2 g (1,15 mmoles) de
rac-2-fenilciclohexanona y a
continuación se añaden por goteo 0,86 ml (5,75 mmoles) de cianuro
de trimetilsililo. Se calienta la mezcla resultante a 80ºC durante
una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 200 ml de
hidróxido sódico al 25% en hielo y se filtra el sólido incoloro
resultante. Se disuelve el sólido en 50 ml de diclorometano y se
lava con 40 ml de agua, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y
se concentra: se obtienen 52 mg del
1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-2-fenil-ciclohexano-carbonitrilo
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 415,4 MH^{+}.
A una solución de 20 mg (0,048 mmoles) del
1-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-il)-2-fenil-ciclohexano-carbonitrilo
en 1,5 ml de THF seco se le añaden a 0ºC en atmósfera de argón 0,03
ml (0,096 mmoles) de bromuro de metil-magnesio
(solución 3M en THF) y se calienta la mezcla resultante a reflujo
durante 3,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente, se interrumpe la reacción por adición de agua y se extrae
el producto con acetato de etilo. Se reúnen los extractos
orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de
hexano/acetato de etilo: se obtienen 10 mg de la
8-(1-metil-2-fenil-ciclohexil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
en forma de sólido incoloro; EM (ISP): 404,6 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\global\parskip0.900000\baselineskip
(Continuación)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Continuación)
- 1.
- Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
- 2.
- Se secan los gránulos a 50ºC.
- 3.
- Se pasan los gránulos por un equipo idóneo de molienda.
- 4.
- Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
- 1.
- Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora idónea durante 30 minutos.
- 2.
- Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
- 3.
- Se envasa en cápsulas apropiadas.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A-A es
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-;
X es hidrógeno o hidroxi;
R^{1} es arilo o heteroarilo, sin sustituir o
sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo
formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno y trifluormetilo;
R^{2} es arilo o heteroarilo, sin sustituir o
sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo
formado por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno y trifluormetilo, o es alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-CF_{3},
-(CH_{2})_{p}
-O-alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{1.2}-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o trifluormetilo, o es -(CH_{2})_{p}-NR'R'', en el que R' y R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico, elegido entre el grupo formado por la piperidina, morfolina, tiomorfolina y 1,1-dioxo-tiomorfolina;
-O-alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{1.2}-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, o trifluormetilo, o es -(CH_{2})_{p}-NR'R'', en el que R' y R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico, elegido entre el grupo formado por la piperidina, morfolina, tiomorfolina y 1,1-dioxo-tiomorfolina;
R^{3}, R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo o bencilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C1-6 o bencilo;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C1-6;
n es el número 0, 1 ó 2; y
p es el número 2 ó 3;
y las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que A-A es
-CH_{2}-CH_{2}-.
3. El compuesto de la fórmula I' según la
reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- es hidrógeno o hidroxi;
- R^{2}
- es alquilo C_{1-6 } o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
4. El compuesto de la fórmula I' según la
reivindicación 3, en donde el compuesto es:
(rac,cis)-1-isobutil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-pentil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-(3-metil-butil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-ciclohexilmetil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-(2-ciclohexil-etil)-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac,cis)-1-hexil-8-(2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
o
(rac,cis)-1-ciclohexilmetil-8-(2-hidroxi-2-fenil-ciclohexil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
5. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en donde A-A es
-O-CH_{2}-.
6. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en donde A-A es
-(CH_{2})-O-.
7. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 6, en donde el compuesto es
(rac,cis)-8-(4-hidroxi-4-fenil-tetrahidro-piran-3-il)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
8. El compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, en donde A-A es
-(CH_{2})_{3}.
9. Un roceso de obtención de un compuesto de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso
consiste en:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
b) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con los acetales o cetales
correspondientes
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
c) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de Grignard
R^{3}MgX para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno y los demás
sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
bien
\newpage
d) la reacción de un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
R^{2'}CHO
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{2'} es alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{0.1}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{0.1}-CF_{3},
-(CH_{2})_{1.2}-O-alquilo
C_{1-6}, o es
-(CH_{2})_{1.2}-NR'R'' en el que R' y R''
junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por la piperidina, la morfolina, la
tiomorfolina y la
1,1-dioxo-tiomorfolina
y
R^{2''} es alquilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{1.2}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{1.2}-CF_{3},
-(CH_{2})_{2.3}-O-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{1.2}-fenilo opcionalmente
sustituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, o trifluormetilo; o es
-(CH_{2})_{2.3}-NR'R'', en la que R' y
R'' junto con el átomo de N forman un anillo heterocíclico elegido
entre el grupo formado por la piperidina, la morfolina, la
tiomorfolina y la
1,1-dioxo-tiomorfolina y los demás
sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente;
o
e) la reducción de un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
f) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
R^{5}X
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X es halógeno y los
demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente;
o
bien
g) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
LiR^{1}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos antes, o
bien
h) la reacción de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
en las que los sustituyentes tienen
los significados definidos anteriormente, o
bien
i) la reacción de un compuesto de la fórmula
con
R^{6}MgX
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que X es halógeno, R^{6} es
alquilo C1-6 y los demás sustituyentes tienen los
significados definidos antes y, si se desea, la conversión de los
compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
10. El compuesto según la reivindicación 1,
siempre que se prepare con un procedimiento de conformidad con la
reivindicación 9.
11. Un medicamento que contenga uno o varios
compuestos reivindicados en la reivindicación 1 y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
12. El medicamento según la reivindicación 11
para el tratamiento de enfermedades, basado en el inhibidor del
transportador 1 de glicina.
13. Un medicamento según las reivindicaciones 11
y 12, dichas enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción
de la memoria o del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia u
otra enfermedad en la que existan trastornos del proceso cognitivo,
por ejemplo trastornos por déficit de atención o la enfermedad de
Alzheimer.
14. El uso de un compuesto reivindicado en la
reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en la
memoria y en el aprendizaje, esquizofrenia, demencia u otra
enfermedad en la que existan trastornos de los procesos cognitivos,
por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad
de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03024415 | 2003-10-23 | ||
| EP03024415 | 2003-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2297502T3 true ES2297502T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=34486099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04790408T Expired - Lifetime ES2297502T3 (es) | 2003-10-23 | 2004-10-14 | Derivados de triaza-espiropiperidinas para uso como inhibidores de glyt-1 en el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7189850B2 (es) |
| EP (1) | EP1678177B1 (es) |
| JP (1) | JP4490434B2 (es) |
| KR (1) | KR100798161B1 (es) |
| CN (1) | CN100467468C (es) |
| AR (1) | AR046186A1 (es) |
| AU (1) | AU2004283843B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0415833A (es) |
| CA (1) | CA2543308C (es) |
| CO (1) | CO5690643A2 (es) |
| DE (1) | DE602004010419T2 (es) |
| ES (1) | ES2297502T3 (es) |
| IL (1) | IL174734A (es) |
| MX (1) | MXPA06004305A (es) |
| NO (1) | NO20061419L (es) |
| RU (1) | RU2006117368A (es) |
| TW (1) | TW200526662A (es) |
| WO (1) | WO2005040166A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200603221B (es) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5266042B2 (ja) | 2005-04-11 | 2013-08-21 | エール ユニヴァーシティ | 統合失調症前駆症の治療方法 |
| DE102005038141A1 (de) * | 2005-08-12 | 2007-02-15 | Grünenthal GmbH | Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate |
| AU2007222446B2 (en) * | 2006-03-08 | 2011-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-amino-1,5-substituted 1,5-dihydro-imidazol-2-ones |
| WO2007104776A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Glaxo Group Limited | N-phenyl-2-0x0-1,4-diazaspir0 [4.5] dec-3-en-1-yl acetamide derivatives and their use as glycine transporter inhibitors |
| GB0607398D0 (en) * | 2006-04-12 | 2006-05-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2007149873A2 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Wyeth | Kv1.5 potassium channel inhibitors |
| US20090325993A1 (en) * | 2007-02-01 | 2009-12-31 | Nadia Mamoona Ahmad | GLYT1 Transporter Inhibitors and Uses Thereof in Treatment of Neurological and Neuropsychiatric Disorders |
| GB0701955D0 (en) * | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0701985D0 (en) * | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| JP2010517964A (ja) * | 2007-02-01 | 2010-05-27 | グラクソ グループ リミテッド | ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 |
| US20100048656A1 (en) * | 2007-02-01 | 2010-02-25 | Nadia Mamoona Ahmad | Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| AR065095A1 (es) * | 2007-02-01 | 2009-05-13 | Glaxo Group Ltd | COMPUESTO DE ARIL-OXO-DIAZAESPIRO, INTERMEDIARIO PARA SU SíNTESIS, USO DEL MISMO PARA PREPARAR UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE UN TRASTORNO MEDIADO POR GLYT1, COMPOSICION FARMACEUTICA Y ASOCIACION QUE LO COMPRENDEN. |
| JP2010517962A (ja) * | 2007-02-01 | 2010-05-27 | グラクソ グループ リミテッド | ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 |
| MX2009012685A (es) * | 2007-05-31 | 2009-12-14 | Sepracor Inc | Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina. |
| BRPI0812833A2 (pt) | 2007-07-03 | 2014-12-09 | Hoffmann La Roche | 4-imidazolinas e seu uso como antidepressivos |
| CN101784533B (zh) | 2007-08-22 | 2013-08-21 | 艾博特股份有限两合公司 | 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途 |
| WO2009034062A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Glaxo Group Limited | Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine |
| US20090077077A1 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-19 | Gerhard Geldenbott | Optimal selection of MSAG address for valid civic/postal address |
| US7981904B2 (en) * | 2008-03-20 | 2011-07-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetyl CoA carboxylase inhibitors |
| EP2271625B1 (en) | 2008-04-01 | 2012-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| NZ593279A (en) | 2009-01-27 | 2013-03-28 | Hoffmann La Roche | Aroylamino - and heteroaroylamino-substituted piperidines as glyt-1 inhibitors |
| TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| KR102186969B1 (ko) | 2010-10-25 | 2020-12-04 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | Cdk 억제제 |
| US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
| US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| MX2014001457A (es) | 2011-08-05 | 2014-08-21 | Abbvie Deutschland | Derivados de aminocromano, de aminotiocromano y de amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. |
| WO2013072520A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| EP3216792B1 (en) | 2012-03-29 | 2020-05-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Lactam kinase inhibitors |
| JP2015157764A (ja) * | 2012-06-14 | 2015-09-03 | 大正製薬株式会社 | グリシントランスポーター阻害物質 |
| CA2906157C (en) | 2013-03-15 | 2022-05-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents |
| US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| JP6430483B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-11-28 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 化学療法の間の正常細胞の一時的な保護 |
| CA2924689A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| JP2016533375A (ja) | 2013-10-17 | 2016-10-27 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用 |
| CN106061969B (zh) | 2014-01-06 | 2019-10-29 | 阿尔戈么迪克斯有限公司 | Trpa1调节剂 |
| WO2015161283A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation |
| EP3134406A1 (en) | 2014-04-24 | 2017-03-01 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c]pyridine compounds as glyt1 inhibitors |
| US9550754B2 (en) | 2014-09-11 | 2017-01-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| EP3191098A4 (en) | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| EP3215500A1 (en) | 2014-11-05 | 2017-09-13 | Dart NeuroScience (Cayman) Ltd. | Substituted azetidinyl compounds as glyt1 inhibitors |
| RS60825B1 (sr) | 2016-03-17 | 2020-10-30 | Hoffmann La Roche | Aktivnost derivata 5-etiol-4-metil-pirazol-3-karboksamida kao agonista taar-a |
| WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
| JP7229162B2 (ja) | 2017-01-06 | 2023-02-27 | ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 癌の治療に対する併用療法 |
| EP3645001B1 (en) | 2017-06-29 | 2024-07-03 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof |
| KR102962306B1 (ko) | 2018-08-24 | 2026-05-08 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성 |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69803653T2 (de) * | 1997-12-05 | 2002-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-on-derivate |
| SI0921125T1 (en) * | 1997-12-05 | 2002-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3,8-Triazaspiro(4,5)decan-4-on derivatives |
| PT1594840E (pt) * | 2003-02-17 | 2007-01-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de piperidina-benzenossulfonamida |
-
2004
- 2004-10-14 RU RU2006117368/04A patent/RU2006117368A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-10-14 ES ES04790408T patent/ES2297502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 AU AU2004283843A patent/AU2004283843B2/en not_active Ceased
- 2004-10-14 EP EP04790408A patent/EP1678177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 CA CA2543308A patent/CA2543308C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 DE DE602004010419T patent/DE602004010419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-14 KR KR1020067007791A patent/KR100798161B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 JP JP2006536007A patent/JP4490434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 MX MXPA06004305A patent/MXPA06004305A/es active IP Right Grant
- 2004-10-14 CN CNB2004800309109A patent/CN100467468C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 BR BRPI0415833-4A patent/BRPI0415833A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-14 WO PCT/EP2004/011552 patent/WO2005040166A1/en not_active Ceased
- 2004-10-18 US US10/967,534 patent/US7189850B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-20 TW TW093131857A patent/TW200526662A/zh unknown
- 2004-10-21 AR ARP040103809A patent/AR046186A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-28 NO NO20061419A patent/NO20061419L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-04-03 IL IL174734A patent/IL174734A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-21 ZA ZA200603221A patent/ZA200603221B/xx unknown
- 2006-05-03 CO CO06041532A patent/CO5690643A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1678177A1 (en) | 2006-07-12 |
| ZA200603221B (en) | 2009-04-29 |
| CO5690643A2 (es) | 2006-10-31 |
| CN100467468C (zh) | 2009-03-11 |
| AU2004283843A1 (en) | 2005-05-06 |
| CN1871238A (zh) | 2006-11-29 |
| EP1678177B1 (en) | 2007-11-28 |
| MXPA06004305A (es) | 2006-06-05 |
| US7189850B2 (en) | 2007-03-13 |
| AU2004283843B2 (en) | 2010-04-22 |
| BRPI0415833A (pt) | 2007-01-02 |
| KR100798161B1 (ko) | 2008-01-28 |
| CA2543308C (en) | 2012-03-06 |
| RU2006117368A (ru) | 2007-12-10 |
| US20050107373A1 (en) | 2005-05-19 |
| WO2005040166A1 (en) | 2005-05-06 |
| CA2543308A1 (en) | 2005-05-06 |
| AR046186A1 (es) | 2005-11-30 |
| KR20060076317A (ko) | 2006-07-04 |
| JP4490434B2 (ja) | 2010-06-23 |
| JP2007509097A (ja) | 2007-04-12 |
| IL174734A0 (en) | 2006-08-20 |
| DE602004010419T2 (de) | 2008-10-09 |
| TW200526662A (en) | 2005-08-16 |
| IL174734A (en) | 2010-05-31 |
| DE602004010419D1 (de) | 2008-01-10 |
| NO20061419L (no) | 2006-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2543308C (en) | Triaza-spiropiperidine derivatives for use as glyt-1 inhibitors in the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders | |
| ES2338139T3 (es) | Fenil-metanonas bi- y triciclicas sustituidas como inhibidores del transportador de la glicina i (glyt-1) para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. | |
| KR101131031B1 (ko) | 스피로인돌리논 유도체 | |
| RU2330842C2 (ru) | Производные пиперидинбензолсульфамида | |
| RU2315051C2 (ru) | Спироазациклические соединения, способ ингибирования активности или активации серотонинового 5-нт2а рецептора, способ лечения болезненного состояния, связанного с серотониновым 5-нт2а рецептором, и их применение | |
| EP1718152A2 (en) | Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity | |
| AU2010200563A1 (en) | Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses | |
| ES2324232T3 (es) | Derivados de fenil-piperazina-metanona. | |
| BRPI0713584A2 (pt) | derivados de fenil metanona substituìda | |
| ES2359707T3 (es) | Derivados de diaza-espiropiperidina. | |
| ES2295963T3 (es) | Derivados diaza-espiropiperidina como inhibidores del transportador 1 de glicina y transportador 2 de glicina. | |
| KR20060118477A (ko) | Ｃｎｓ 장애 치료용 베타-락탐 | |
| BRPI0922843A2 (pt) | piperidina espiro pirrolidinona e piperidinona substituídas, preparação e aplicação terapêutica das mesmas | |
| MXPA06007619A (es) | Derivados de diaza-espiropiperidina |