ES2272310T3 - Procedimiento para preparar acidos mediante alfa-cloroepoxi esteres. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para enriquecer la forma cis de un compuesto de **Fórmula**, en la que: R1 es -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, o -(CR4R5)rR6 donde los restos alquilo están no sustituidos o sustituido con uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 0 a 4; r es 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1- 2; R6 es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo, arilo sustituido con halo, ariloxi alquilo C1-3, ariloxi alquilo C1-3 sustituido con halo, indanilo, indenilo, policicloalquilo C7-11, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo C3-6, o un cicloalquilo C4-6 que contiene uno o dos enlaces insaturados, donde el resto cicloalquilo o heterociclilo está no sustituido o sustituido con de 1 a 3 grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo hidroxilo; con la condición de que: a) cuando R6 es hidroxilo, entonces m es 2; o b) cuando R6 es hidroxilo, entonces r es de 2 a 6; o c) cuando R6 es 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2- tetrahidrofuranilo, o 2-tetrahidrotienilo, entonces me es 1 o 2; o d) cuando R6 es 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotiopiranilo, 2- tetrahidrofuranilo, o 2-tetrahidrotienilo, entonces r es de 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R6 es distinto de H en- (CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X es YR2; Y es O; X2 es O; R2 es -CH3 o -CH2CH3, opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos; R y R* son hidrógeno o C(O)E donde uno de R o R* es siempre hidrógeno y el otro es siempre C(O)E donde E es OR14, o SR14 y R14 es hidrógeno; W es un enlace o es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono.
Description
Procedimiento para preparar ácidos mediante
alfa-cloroepoxi ésteres.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para preparar ciertos ácidos que son útiles como inhibidores de
fosfodiesterasa 4.
El procedimiento de esta invención se refiere a
preparar compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades
moduladas por las isoformas de la enzima fosfodiesterasa 4, y que
son inhibidores de PDE 4 conocidos útiles, entre otras cosas, para
tratar enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD) y asma.
La solicitud de Patente Internacional con número
de publicación WO 95/24381 (Smithkline Beecham Corporation)
describe ciertos compuestos útiles como inhibidores de PDE IV y
preparaciones de los mismos.
Los compuestos que se preparan mediante los
procedimientos de esta invención y los intermedios descritos en
este documento se muestran y describen en los similares de la
Patente de Estados Unidos 5.554.238 expedida el 03 de septiembre de
1996.
Estos compuestos, particularmente los ácidos
4-cianociclohexanoicos, tienen efectos notables
sobre la actividad de los neutrófilos, inhibiendo la quimiotaxis y
desgranulación de neutrófilos in vitro. En modelos animales,
estos compuestos reducen la extravasación de neutrófilos de la
circulación, secuestro pulmonar y las respuestas edematosas a
numerosas afecciones inflamatorias in vivo. Se ha descubierto
que son útiles en el tratamiento de COPD en seres humanos, y
posiblemente en otras especies de mamíferos que padecen COPD.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para enriquecer la forma cis de un compuesto de Fórmula
(IA)
en la
que:
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)NR_{4}(CR_{4}R5)_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
o -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} donde los restos alquilo
están no sustituidos o sustituido con uno o más halógenos;
m es 0 a 2;
n es 0 a 4;
r es 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-2};
R_{6} es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo,
arilo sustituido con halo, ariloxi alquilo
C_{1-3}, ariloxi alquilo C_{1-3}
sustituido con halo, indanilo, indenilo, policicloalquilo
C_{7-11}, tetrahidrofuranilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo,
tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo
C_{3-6}, o un cicloalquilo
C_{4-6} que contiene uno o dos enlaces
insaturados, donde el resto cicloalquilo o heterociclilo está no
sustituido o sustituido con de 1 a 3 grupos metilo, un grupo etilo,
o un grupo hidroxilo;
con la condición de que:
a) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces m es 2;
o
b) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces r es de
2 a 6; o
c) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, o
2-tetrahidrotienilo, entonces me es 1 o 2; o
d) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, o
2-tetrahidrotienilo, entonces r es de 1 a 6;
e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R_{6} es
distinto de H en
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6};
X es YR_{2};
Y es O;
X_{2} es O;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3},
opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos;
R y R* son hidrógeno o C(O)E donde
uno de R o R* es siempre hidrógeno y el otro es siempre
C(O)E donde E es OR_{14}, o SR_{14};
W es un enlace o es alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
cuando W es un enlace R' es hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-4},
CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2}, alquilo
C_{1-4} sustituido con halo, CN, OR_{8},
CH_{2}OR_{8}, NR_{6}R_{10}, CH_{2}NR_{8}R_{10},
C(Z')H, C(O)OR_{8}, o
C(O)NR_{8}R_{10} y
cuando W es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono entonces R' es COOR_{14},
C(O)NR_{4}R_{14} o R_{7};
R_{7} es
-(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} o alquilo
C_{1-6} donde el grupo R_{12} o alquilo
C_{1-6} está no sustituido o sustituido una o más
veces con: metilo o etilo no sustituido o sustituido con
1-3 fluoros, o -F, -Br, -Cl, -NO_{2},
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8},
-CO_{2}R_{8},
-O(CH_{2})_{2-4}OR_{8}, -O(CH_{2})_{q}R_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)R_{9}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, o R_{13};
-O(CH_{2})_{2-4}OR_{8}, -O(CH_{2})_{q}R_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)R_{9}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, o R_{13};
q es 1, o 2;
R_{12} es R_{13}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o un grupo arilo o heteroarilo no
sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo constituido por
(2-, 3- o 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- o
2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo,
piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- o
3-tienilo), quinolinilo, naftilo, y fenilo;
R_{8} se selecciona independientemente entre
hidrógeno o R_{9};
R_{9} es alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con de uno a tres fluoros;
R_{10} es OR_{8} o R_{11};
R_{11} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a
tres fluoros; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros compuesto por carbono o carbono y uno o más
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, o S;
R_{13} es un grupo heteroarilo sustituido o no
sustituido seleccionado entre el grupo constituido por
oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, imidazodinilo, tiazodinilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, y tiadiazolilo, y cuando R_{13} está sustituido en
R_{12} o R_{13} los anillos están conectado mediante un átomo
de carbono y cada segundo anillo R_{13} puede estar no sustituido
o sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-2}
no sustituidos o sustituidos en e metilo con de 1 a 3 átomos de
fluoro; y
R_{14} es hidrógeno;
comprendiendo dicho procedimiento esterificar el
ácido o tioácido o convertirlos en un anhídrido mixto, si todavía
no están en esta forma, tratando después el éster, etc., con una
base alcóxido durante un tiempo suficiente para dar una proporción
isómeros cis a trans que es de al menos 4:1,
preferiblemente 7:1 o mayor.
Esta invención proporciona un medio para
enriquecer la forma cis de un ácido ciclohexanoico en una
mezcla de isómeros cis y trans.
Con respecto a los sustituyentes preferidos en
las Fórmulas (IA), para R_{1} son
CH_{2}-ciclopropilo o cicloalquilo
C_{4-6}. Los grupos R_{2} preferidos son un
alquilo C_{1-2} no sustituido o sustituido con 1
o más halógenos. Los átomos de halógeno son preferiblemente fluoro y
cloro, más preferiblemente fluoro. Los grupos R_{2} más
preferidos son aquellos en los que R_{2} es metilo, o un grupo
alquilo sustituido con fluoro, específicamente un alquilo
C_{1-2} tal como -CF_{3}, -CHF_{2}, o
-CH_{2}CHF_{2}. Los más preferidos son los restos -CHF_{2} y -CH_{3}. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que R_{1} es -CH_{2}-ciclopropilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, metil o CHF_{2} y R_{2} es CF_{2}H o CH_{3}. Preferiblemente el grupo R_{14} será metilo, etilo o hidrógeno. En la Fórmula (IA), metilo es el grupo R_{14} más preferido, y en la Fórmula (I), es metilo o hidrógeno. Se prefieren particularmente aquellos compuestos en los que R_{1} es ciclopentilo y R_{2} es CH_{3}.
-CH_{2}CHF_{2}. Los más preferidos son los restos -CHF_{2} y -CH_{3}. Los más preferidos son aquellos compuestos en los que R_{1} es -CH_{2}-ciclopropilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, metil o CHF_{2} y R_{2} es CF_{2}H o CH_{3}. Preferiblemente el grupo R_{14} será metilo, etilo o hidrógeno. En la Fórmula (IA), metilo es el grupo R_{14} más preferido, y en la Fórmula (I), es metilo o hidrógeno. Se prefieren particularmente aquellos compuestos en los que R_{1} es ciclopentilo y R_{2} es CH_{3}.
Con respecto a W, la realización preferida es
cuando W es un enlace, etilenilo, o -C\equivC-. Cuando W es un
enlace, el grupo R' preferido es CN. Y cuando W es etilenilo,
-C\equivC- el grupo R' preferido es hidrógeno.
El compuesto de Fórmula (IA) más preferido
obtenido mediante el procedimiento de esta invención es cis-[ácido
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)cicIohexano-1-carboxílico].
El Esquema 1 ilustra la conversión de una cetona
de Fórmula (1-1) en el éster o ácido de Fórmula
(IA).
Esquema
1
En el compuesto 1-4, R y R* son
hidrógeno o C(O)OH, aunque R y R* no son ambos
hidrógeno o C(O)OH simultáneamente.
El material de partida cetona
(1-1) puede prepararse mediante los procedimientos
indicados en las Patentes de Estados Unidos 5.554.238 o 5.449.686.
La formación del epóxido (1-2) se consigue tratando
la cetona con de 1,1 a 2 equivalentes de un alquildihaloacetato
inferior usando un disolvente polar no prótico. "Alquilo
inferior" en este documento se refiere a un radical que tiene
1-6 átomos de carbono. Se prefiere usar
aproximadamente 1,5 equivalentes del acetato, y tetrahidrofurano
como disolvente. En primer lugar, la cetona (1-1) y
el acetato se disuelven en el disolvente. Esta solución se enfría
entre -10 y +10ºC y se añade una base orgánica en un exceso molar
(por ejemplo de 1,1 a 2 equivalentes, preferiblemente
aproximadamente 1,5 equivalentes). En este documento, un
t-butóxido de metal alcalino es la base preferida,
particularmente terc-butóxido potásico. La temperatura se
mantiene dentro del intervalo de -10 a +10ºC durante la adición de
la base y durante un corto periodo, de 10 minutos a 45 minutos
posteriormente. El producto (1-2) se recupera por
medios convencionales.
El éster (1-2) se saponifica
después usando una base. Esto puede realizar con diversas bases
usando técnicas convencionales. En este documento esta reacción se
realiza tratando el \alpha-cloroepoxi éster con
metóxido sódico usando un alcohol de bajo peso molecular y agua
como disolvente. Se usa un exceso molar sustancial de la base y el
disolvente. Por ejemplo, puede usarse un exceso de 5 veces de la
base y aproximadamente un exceso de 10 veces de agua. El éster se
carga en un recipiente de reacción, se disuelve en el alcohol, se
añade la base y después se añade el agua. La reacción transcurre
hasta completarse rápidamente a temperatura ambiente, durante
aproximadamente 5 a 30 minutos. El producto, el ácido, se recupera
por medios convencionales. Como el ácido
\alpha-cloroepoxi (1-3), es
relativamente inestable se prefiere tratar inmediatamente el epóxido
con un reactivo que abre el anillo para dar el
ácido.
ácido.
En este documento, el epoxi ácido
(1-3) se redispone para dar 1-4
usando dimetilsulfóxido y una sal de metal alcalino. Se usa agua
como disolvente complementario. La sal de metal alcalino puede ser
LiCl, KCl o NaCl, o las sales fluoruro y bromuro correspondientes
LiF, KF, NaF, LiBr, KBr, y NaBr. A modo de ejemplo específico, el
ácido cloroepoxi se disuelve en dimetilsulfóxido y agua y se añade
una pequeña cantidad cloruro sódico al recipiente de reacción que
se calienta después durante varias horas. Un conjunto preferido de
reactivos y condiciones es uno en el que se usa un exceso de
aproximadamente 10 veces de DMSO (en peso/volumen) para disolver el
ácido y se añade una pequeña cantidad de agua y una sal tal como
cloruro sódico. Esta solución se calienta a entre aproximadamente
125 y 175ºC durante 2-5 horas; preferiblemente la
solución se calienta a aproximadamente 150ºC durante 3,5 horas o
así. Esta reacción da el ácido ciclohexanoico en forma de una
mezcla de los isómeros cis y trans en una proporción
de aproximadamente 1-1.
El enriquecimiento del isómero cis en la
mezcla de isómeros cis y trans obtenida de la reacción
que se acaba de describir realizado activándola, por ejemplo,
formando un éster o anhídrido mixto, y tratando después el éster
con una base alcóxido. Esta técnica puede aplicarse con resultados
satisfactorios a cualquier preparación donde haya una mezcla de
isómeros y se desee enriquecer la forma cis del isómero en
dicha mezcla. A modo de ejemplo, la técnica usada aquí es
esterificar el ácido usando un ácido y un alcanol inferior para
formar el éster del alcanol. El metanol es el más preferido. Estas
mezcla se trata después con t-butanol y su sal de
metal alcalino durante un periodo prolongado, de entre 5 y 24 horas
por ejemplo; un tiempo preferido es de aproximadamente 12 horas.
Esta última etapa da como resultado el enriquecimiento de la forma
cis del producto; el procedimiento de equilibrio da la forma
cis preferida del ácido.
Un procedimiento alternativo es combinar la
etapa de apertura del epoxi ácido, realmente una descarboxilación,
con la etapa de esterificación usando un alcanol inferior o
tioalcanol inferior (1-6 carbonos) como disolvente
complementario en lugar de agua. El re-equilibrio
puede realizarse añadiendo el alcohol apropiado y su sal de metal
alcalino al matraz de reacción una vez que el éster se haya formado
a partir del \alpha-hatoepoxi ácido sin aislar el
éster. Por ejemplo, puede usarse metanol en lugar de agua como
disolvente para la reacción de dimetil sulfóxido/sal. Si se hace
esto, se obtiene éster metílico como producto, en lugar del ácido
obtenido cuando se usa agua como disolvente. Sin embargo, si se usa
metanol u otro alcanol de bajo punto de ebullición, debe emplearse
un recipiente de reacción a presión ya que la solución debe
calentarse a aproximadamente 150ºC para realizar la
descarboxilación, y a esta temperatura el metanol se vaporizaría en
su mayor parte, si la reacción se realizara a 1 atmósfera de
presión. Un enfoque preferido es realizar la reacción usando metanol
en un recipiente a presión, enfriando la mezcla de reacción a
aproximadamente temperatura ambiente, y añadiendo los similares
t-butanol y su sal de metal alcalino para realizar
la conversión de la forma trans al isómero cis.
A modo de ilustración adicional, aunque sin
pretender limitarlo de ninguna manera, se proporcionan los
siguientes ejemplos ilustrativos.
\newpage
Ejemplo de Referencia
1
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó
con
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona
(1) (4,0 g, 12,8 mmol, 1,0 eq), metildicloroacetato (2,74 g, 1,98
ml, 19,1 mmol, 1,5 eq), y tetrahidrofurano (THF, 40 ml). La
solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo, después se añadió
terc-butóxido potásico (19,1 ml, 19,1 mmol de una solución 1
M en THF) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5ºC
(aproximadamente 25 minutos). La reacción se juzgó completa al
final por TLC (hexanos/acetato de etilo a 3/1, placas de gel de
sílice), después se vertió en acetato de etilo y HCl al 5% para un
tratamiento de extracción. Las fases se separaron y la fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases combinadas de
acetato de etilo se extrajeron con bicarbonato sódico al 5% y con
salmuera. La fase de acetato de etilo se concentró al vacío hasta
un aceite amarillo. El aceite se disolvió en hexanos/acetato de
etilo 3/1 y se filtró a través de gel de sílice instantáneo de 3,8
cm (1,5''). La concentración produjo el producto
2-cloro-6-ciano-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaespiro[2.5]octano-2-carboxilato
de metilo en forma de un aceite transparente, incoloro. El peso
molecular y la estructura del producto confirmaron que era el metil
\alpha-cloroepoxi éster por espec. de masas.
Ejemplo de Referencia
2
Un matraz de 50 ml se cargó con el
cloroepoxiéster (2) (3,0 g, 4,77 mmol), 30 ml de metanol, metóxido
sódico (5,16 g de solución al 25% en peso en metanol, 23,9 mmol) y
agua (0,8 g, 44 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos y la
reacción se juzgó completa por TLC (hexanos/acetato de etilo a 3/1,
placas de gel de sílice). La reacción se vertió en un embudo de
adición que contenía 100 ml de HCl al 1% y 100 ml de
t-butilmetil éter. La fase orgánica se extrajo una vez con
agua y una vez con salmuera, después se concentró hasta un aceite a
presión reducida. El producto ácido
2-cloro-6-ciano-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxaespiro[2.5]octano-2-carboxílico
se confirmó por análisis espectral de masas.
\newpage
Ejemplo de Referencia
3
En este ejemplo, cualquiera de R o R* puede ser
C(O)OH; el otro grupo debe ser hidrógeno.
El cloroepoxiácido (3) (2,79 mmol) preparado
recientemente se trató con dimetil sulfóxido (7,5 ml), agua (0,5
ml) y NaCl (50 mg). La solución se calentó a 150ºC durante 3,5
horas. La reacción se siguió por HPLC (Supelcocil 15 cm,
ACN/agua/TFA [40/60/0,1] 1,5 ml/min, 215 nm UV, forma trans -
a 10,6 mm y forma cis a 11,3 mm). El rendimiento se calculó
usando un ensayo ponderado. El rendimiento fue del 59% para los dos
isómeros en una proporción de uno a uno.
Ejemplo
4
La mezcla isomérica obtenida en la etapa
anterior se disolvió en 10 ml de metanol. Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (0,1 g) y la reacción se calentó
a reflujo durante 12 horas para formar los ésteres de metilo. La
reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. Las fases se
separaron, después se concentró la fase orgánica. El aceite se
disolvió en aproximadamente 10 ml de t-BuOH y después se
añadieron 7,5 ml de t-butóxido potásico (1 M en
t-BuOH) para alcanzar el equilibrio. Después de
agitar durante una noche, una pequeña muestra se trató con agua y
la proporción de isómeros cis a trans de ácido
[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico
se calculó que era de 9,6/1 por HPLC (Supelcocil 15 cm,
ACN/agua/TFA [40/60/0,1] 1,5 ml/min, 21 5 nm UV, forma trans
a 10,6 mm y forma cis a 11,3 mm). La reacción se interrumpió
añadiendo HCl al 1% y acetato de etilo para extraerla. Las fases se
separaron y la fase orgánica se extrajo una vez con agua. La fase de
producto se concentró y se trató después con acetato de etilo. El
producto se precipitó añadiendo aproximadamente un volumen de
hexanos. No se detectó transformación en el producto.
Esta reacción se realizó también usando NaH en
las mismas condiciones. Dios una proporción 8:1 de isómeros
cis:trans. Cuando la misma reacción se realizó usando
NaH en etanol (éster metílico) se obtuvo una proporción 7:1. Usando
el éster etílico en lugar del éter metílico como sustrato, y NaH y
etanol, se obtuvo una proporción 10:1.
Ejemplo de Referencia
5
Cloroepoxiéster (0,72 g purificado, 1,71 mmol)
en metanol (5 ml) se trató con metóxido sódico (1,42 g de solución
en metanol al 25% en peso, 6,5 mmol) y agua (0.5 ml) y se agitó
durante 15 minutos. La reacción se interrumpió con
t-butilmetil éter y HCl al 1%. La fase inferior se retiró,
después la fase orgánica se lavó tres veces con agua. La fase
orgánica se concentró a presión reducida, después el agua formó un
azeótropo añadiéndole metanol y reconcentrando.
Se añadieron dimetilsulfóxido (7 ml), cloruro
sódico (0,5 g) y metanol (5 ml). Los contenidos se calentaron
después a presión a 150ºC durante 1,5 horas. La HPLC (Supelcocil 15
cm, CAN/agua/TFA [40/60/0,1] 1,5 ml/mm, 215 nm UV) mostró la mezcla
isomérica de ésteres y ácidos a 10,5/1 (ésteres/ácidos). La reacción
se enfrió, después se añadieron 10 ml de t-BuOH y
0,20 g de t-BuOK. La solución se agitó durante una
noche dando una proporción 7/1 de isómeros cis/trans.
La reacción se trató con HCl al 1% y t-butilmetil éter. Las
fases se separaron y la fase orgánica se concentró hasta un aceite.
El aceite se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo
caliente, y el producto se precipitó añadiendo hexanos, se enfrió a
0ºC, después se filtró. El producto era un sólido tostado claro, no
se detectó isómero trans.
Claims (4)
1. Un proceso para enriquecer la forma
cis de un compuesto de Fórmula (IA)
en la
que:
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)NR_{4}(CR_{4}R5)_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
o -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} donde los restos alquilo
están no sustituidos o sustituido con uno o más halógenos;
m es 0 a 2;
n es 0 a 4;
r es 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-2};
R_{6} es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo,
arilo sustituido con halo, ariloxi alquilo
C_{1-3}, ariloxi alquilo C_{1-3}
sustituido con halo, indanilo, indenilo, policicloalquilo
C_{7-11}, tetrahidrofuranilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo,
tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, cicloalquilo
C_{3-6}, o un cicloalquilo
C_{4-6} que contiene uno o dos enlaces
insaturados, donde el resto cicloalquilo o heterociclilo está no
sustituido o sustituido con de 1 a 3 grupos metilo, un grupo etilo,
o un grupo hidroxilo;
con la condición de que:
a) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces m es 2;
o
b) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces r es de
2 a 6; o
c) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, o
2-tetrahidrotienilo, entonces me es 1 o 2; o
d) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, o
2-tetrahidrotienilo, entonces r es de 1 a 6;
e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R_{6} es
distinto de H
en-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6};
X es YR_{2};
Y es O;
X_{2} es O;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3},
opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos;
R y R* son hidrógeno o C(O)E donde
uno de R o R* es siempre hidrógeno y el otro es siempre
C(O)E donde E es OR_{14}, o SR_{14} y R_{14} es
hidrógeno;
W es un enlace o es alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
cuando W es un enlace R' es hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-4},
CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2}, alquilo
C_{1-4} sustituido con halo, CN, OR_{8},
CH_{2}OR_{8}, NR_{6}R_{10}, CH_{2}NR_{8}R_{10},
C(Z')H, C(O)OR_{8}, o
C(O)NR_{8}R_{10} y
cuando W es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono entonces R' es COOR_{14},
C(O)NR_{4}R_{14} o R_{7};
R_{7} es
-(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} o alquilo
C_{1-6} donde el grupo R_{12} o alquilo
C_{1-6} está no sustituido o sustituido una o más
veces con: metilo o etilo no sustituido o sustituido con
1-3 fluoros, o -F, -Br, -Cl, -NO_{2},
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8},
-CO_{2}R_{8},
-O(CH_{2})_{2-4}OR_{8}, -O(CH_{2})_{q}R_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)R_{9}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, o R_{13};
-O(CH_{2})_{2-4}OR_{8}, -O(CH_{2})_{q}R_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)NR_{10}R_{11}, -O(CH_{2})_{q}C(O)R_{9}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, o R_{13};
q es 1, o 2;
R_{12} es R_{13}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o un grupo arilo o heteroarilo no
sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo constituido por
(2-, 3- o 4-piridilo), pirimidilo, pirazolilo, (1- o
2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo,
piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- o
3-tienilo), quinolinilo, naftilo, y fenilo;
R_{8} se selecciona independientemente entre
hidrógeno o R_{9};
R_{9} es alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con de uno a tres fluoros;
R_{10} es OR_{8} o R_{11};
R_{11} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con de uno a
tres fluoros; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros compuesto por carbono o carbono y uno o más
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, o S;
R_{13} es un grupo heteroarilo sustituido o no
sustituido seleccionado entre el grupo constituido por
oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, imidazodinilo, tiazodinilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, y tiadiazolilo, y cuando R_{13} está sustituido en
R_{12} o R_{13} los anillos están conectado mediante un átomo
de carbono y cada segundo anillo R_{13} puede estar no sustituido
o sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-2}
no sustituidos o sustituidos en metilo con de 1 a 3 átomos de
fluoro;
comprendiendo dicho procedimiento la formación
del alquil C_{1-6} éster, alquil
C_{1-6} tioéster o anhídrido mixto de Fórmula
(IA), seguido de tratamiento con una base alcóxido.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que en el compuesto de fórmula IA, R_{1} es
CH_{2}-ciclopropilo,
CH_{2}-cicloalquilo C_{5-6}, o
cicloalquilo C_{4-6}, R_{2} es alquilo
C_{1-2} no sustituido o sustituido con 1 o más
halógenos, la base es un t-butóxido de metal alcalino, y la
reacción transcurre durante 5-24 horas.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que el compuesto de formula IA es ácido
[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico].
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que la base es t-butóxido potásico.
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