ES2246373T3 - Composiciones y procedimiento de preparacion de acidos 4-fenil-4-cianociclohexanoicos. - Google Patents
Composiciones y procedimiento de preparacion de acidos 4-fenil-4-cianociclohexanoicos.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de **fórmula** donde R1 es -(CR4R5)rR6 donde los restos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más halógenos; r es de 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un alquilo C1-2; R6 es cicloalquilo C3-6 donde el grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos metilo o un grupo etilo; X es YR2; X2 es O; Y es O o S(O)m¿; m'' es 0, 1 ó 2; R2 se selecciona independientemente entre -CH3 o - CH2CH3 no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 es CN; y R'' y R" son independientemente hidrógeno o -C(O)OH.
Description
Composiciones y procedimiento de preparación de
ácidos
4-fenil-4-cianociclohexanoicos.
Esta invención se refiere a intermedios y a una
vía sintética para fabricar el ácido
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexanoico
y sus análogos. Este ácido y sus análogos nombrados son selectivos
para inhibir el sitio catalítico en la isoenzima fosfodiesterasa
denominada IV (en lo sucesivo PDE IV) y como tales los ácidos son
útiles para tratar diversas enfermedades que pueden moderarse
afectando a la enzima PDE IV y a sus subtipos.
El asma bronquial es una enfermedad
multifactorial compleja caracterizada por un estrechamiento de las
vías respiratorias e hiper-reactividad del tracto
respiratorio a estímulos externos.
La identificación de nuevos agentes terapéuticos
para el asma se hace difícil por el hecho de que hay muchos
mediadores responsables del desarrollo de la enfermedad. De esta
manera, parece poco probable que la eliminación de los efectos de
un único mediador tenga un efecto sustancial sobre los tres
componentes del asma crónica. Una alternativa al "enfoque del
mediador" es regular la actividad de las células responsables de
la patofisiología de la enfermedad.
Una de estas vías es elevar los niveles de CAMP
(3',5'-monofosfato de adenosina cíclica). Se ha
demostrado que AMP cíclica es un segundo mensajero que media en las
respuestas biológicas al amplio intervalo de hormonas,
neurotransmisores y fármacos; [Krebs Endocrinology Proceedings of
the 4th International Congress Excerpta Medica,
17-29, 1973]. Cuando el agonista apropiado se une a
los receptores específicos de la superficie celular, se activa la
adenilato ciclasa, que convierte Mg^{+2}-ATP en
AMPc a una velocidad acelerada.
AMP cíclica modula la actividad de la mayoría, si
no de todas, las células que contribuyen a la patofisiología del
asma extrínseca (alérgica). De esta forma, una elevación de AMPc
produciría efectos beneficioso incluyendo: 1) relajación del
músculo liso de las vías respiratorias, 2) inhibición de la
liberación del mediador de mastocitos, 3) supresión de la
desgranulación de neutrófilos, 4) inhibición de la desgranulación
de basófilos, y 5) inhibición de la activación de monocitos y
macrófagos. Por lo tanto, los compuestos que activan la adenilato
ciclasa o que inhiben la fosfodiesterasa deben ser eficaces en la
supresión de la activación inapropiada del músculo liso de las vías
respiratorias y una gran diversidad de células inflamatorias. El
mecanismo celular principal para la inactivación de AMPc es la
hidrólisis del enlace 3'-fosfodiéster mediante una o
más de una familia de isoenzimas denominadas nucleótido cíclico
fosfodiesterasas (PDE).
Ahora se ha demostrado que una enzima nucleótido
cíclico fosfodiesterasa distinta (PDE), PDE IV, es responsable de la
ruptura de AMPc en el músculo liso de las vías respiratorias y en
las células inflamatorias. [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes:
Potential Targets for Novel Anti-asthmatic
Agents" en New Drugs for Asthma, Barmes, ed. IBC Technical
Services Ltd., 1989]. La investigación indica que la inhibición de
esta enzima no sólo produce una relajación del músculo liso de las
vías respiratorias, sino que también suprime la desregulación de
mastocitos, basófilos y neutrófilos junto con la inhibición de la
activación de monocitos y neutrófilos. Además, los efectos
beneficiosos de los inhibidores de PDE IV se potencian notablemente
cuando la actividad de adenilato ciclasa de células diana se eleva
mediante hormonas o autocoides apropiados, como sería el caso in
vivo. De esta manera, los inhibidores de PDE IV serán eficaces
en el pulmón asmático, donde los niveles de prostaglandina E_{2}
y prostaciclina (activadores de adenilato ciclasa) son elevados.
Tales compuestos ofrecen un único enfoque hacia la farmacoterapia
del asma bronquial y poseen ventajas terapéuticas significativas
sobre los agentes actualmente en el mercado.
El procedimiento y los intermedios de esta
invención proporcionan un medio para fabricar ciertos ácidos
4-(fenil 3,4-disustituido)ciclohexanoicos
4-sustituidos que son útiles para tratar el asma y
otras enfermedades que pueden modularse afectando a la enzima PDE
IV y a sus subtipos. Los productos finales de particular interés se
describen totalmente en la Patente de Estados Unidos 5.552.483
expedida el 3 de septiembre de 1996.
Esta invención se refiere un procedimiento para
fabricar un compuesto de fórmula I
R_{1} es -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6}
donde los restos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos
con uno o más halógenos;
r es de 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
donde el grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido
con 1 a 3 grupos metilo o un grupo etilo;
X es YR_{2};
X_{2} es O;
Y es O o S(O)_{m'};
m' es 0, 1 ó 2;
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} no sustituido o sustituido con uno o
más halógenos;
R_{3} es CN; y
R' y R'' son independientemente hidrógeno o
-C(O)OH;
donde el procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) y T es CN o SO_{2}R
donde R es alquilo C_{1-6} o alquil
C_{0-3}-fenilo, con al menos
aproximadamente 1,5 equivalentes de un ácido de Lewis a una
temperatura entre aproximadamente 60º y 100ºC opcionalmente en una
atmósfera
inerte;
donde el compuesto de fórmula (II) se prepara
b) haciendo reaccionar una cetona de fórmula
A
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) con un exceso molar de
cloroacetonitrilo, una base inorgánica y una cantidad catalítica de
cloruro de benciltrietilamonio en un disolvente miscible en
agua;
donde el compuesto de fórmula (A) se prepara
c) descarboxilando un beta-ceto
éster de fórmula B
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) calentando una solución
del beta-ceto éster con dimetilsulfóxido a
aproximadamente 150ºC; donde el beta-ceto éster de
fórmula B se
prepara
d) ciclando un pimelato de fórmula C
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) con aproximadamente
2 equivalentes de una base fuerte a aproximadamente 75ºC,
donde el compuesto de fórmula C se
prepara
e) haciendo reaccionar un nitrilo de fórmula
D
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) con un acrilato de alquilo
en un exceso molar de 34 veces en presencia de una cantidad
catalítica de Triton-B, donde los compuestos de
fórmula (D) se
preparan
f) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(E)
en la que R_{1}, X_{2} y X son
los mismos que en la fórmula (I) con un exceso molar de
aproximadamente el 50% de un cianuro de metal alcalino, donde los
compuestos de fórmula (E) se
preparan:
g) haciendo reaccionar un alcohol de fórmula
(F)
en la que R_{1}, X_{2} y X son
los mismos que en la fórmula (I) con exceso de ácido clorhídrico,
donde los compuestos de fórmula (F) se
preparan:
h) reduciendo un aldehído de fórmula (G)
en la que R_{1}, X_{2} y X son
los mismos que en la fórmula (I) donde la reducción se realiza
usando un agente reductor
inorgánico.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I(a) o
I(b) o una mezcla de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O:
cuyo procedimiento comprende tratar un nitrito de
acilo de fórmula (V) con agua
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en las fórmulas (Ia) y
(Ib).
En otro aspecto más, esta invención se refiere a
un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo procedimiento comprende mantener un
compuesto de fórmula (Z) a aproximadamente la temperatura ambiente
en solución durante un período de tiempo suficiente para realizar la
conversión
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en la fórmula (V) y M es Li o Mg y el grupo (H) es
hidrógeno.
Esta invención también se refiere a un compuesto
de fórmula (Z) per se
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O.
En un aspecto más de la invención, un compuesto
de fórmula (Z) puede fabricarse tratando un epóxido de fórmula
(II)
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en la fórmula (Z) y T es CN o SO_{2}R donde r es
alquilo C_{1-6} o alquil
C_{0-3}-fenilo con un ácido de
Lewis en condiciones
anhidras.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de
fórmula (V)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo procedimiento comprende tratar un aldehído
de fórmula (IV)
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en las fórmulas I(a) y I(b) con un
cianuro de metal
alcalino.
En un aspecto más, esta invención se refiere a un
procedimiento para preparar un nitrito de acilo de fórmula (V)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo el procedimiento comprende tratar un
aldehído de fórmula (IV)
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en la fórmula (V) con LiCN y una cantidad catalítica
de
dimetilformamida.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
compuesto de acuerdo con la fórmula (VI)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O.
Este procedimiento implica una síntesis de nueve
etapas para preparar ciertos ácidos 4-(fenil
3,4-disustituido)ciclohexanoicos
4-sustituidos. El material de partida es
isovanillina,
3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído,
o un análogo del mismo. "Análogo" significa otro sustituyente
en la posición 3 y/o 4 que se adapta a las definiciones de R_{1},
R_{3}, X_{2} y X de la definición de la fórmula (I).
Los compuestos que se fabrican mediante este
procedimiento son inhibidores de PDE IV. Son útiles para tratar
diversas enfermedades que se describen en la Patente de Estados
Unidos 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996.
Los compuestos preferidos que pueden fabricarse
mediante este procedimiento son los siguientes:
Son sustituyentes R_{1} preferidos para los
compuestos de todas las fórmulas nombradas
CH_{2}-ciclopropilo,
CH_{2}-cicloalquilo C_{5-6},
cicloalquilo C_{4-6} no sustituido o sustituido
con OH-policicloalquilo C_{7-11},
(3- o 4-ciclopentenilo), fenilo,
tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo o
alquilo C_{1-2} no sustituido o sustituido con 1
o más flúors,
-(CH_{2})_{1-3}C(O)O
(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{0-2}CH_{3} y -(CH_{2})_{2-4}OH.
(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{0-2}CH_{3} y -(CH_{2})_{2-4}OH.
Son grupos X preferidos para las Fórmulas (I),
(II) o (A) aquellos en los que X es YR_{2} e Y es oxígeno. El
grupo X_{2} preferido para la Fórmula (I) es aquel en el que
X_{2} es oxígeno. Son grupos R_{2} preferidos un alquilo
C_{1-2} no sustituido o sustituido con 1 o más
halógenos. Los átomos de halógeno son preferiblemente flúor y
cloro, más preferiblemente flúor. Son grupos R_{2} más preferidos
aquellos en los que R_{2} es metilo, o los alquilos
fluoro-sustituidos, específicamente un alquilo
C_{1-2}, tal como un resto -CF_{3}, -CHF_{2}
o -CH_{2}CHF_{2}. Se prefieren más los restos -CHF_{2} y
-CH_{3}.
Se prefieren más aquellos compuestos en los que
R_{1} es -CH_{2}-ciclopropilo, ciclopentilo,
3-hidroxiciclopentilo, metilo o CF_{2}H; X es
YR_{2}; Y es oxígeno; X_{2} es oxígeno; y R_{2} es CF_{2}H o
metilo; y R_{3} es CN.
En el Esquema I se muestra un esquema
representativo de este procedimiento. Esta representación gráfica
usa ejemplos específicos para ilustrar la metodología general
empleada en esta invención.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto al Esquema I, la isovanillina,
3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído,
es un material de partida fácilmente disponible. Puede alquilarse
con un resto R_{1}X (X = Cl, Br e I) representado por cloruro de
ciclopentilo. Primero, el recipiente de reacción se lava
abundantemente con un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Después,
al recipiente se le añade un disolvente polar tal como DMF, después
la isovanillina, después el aducto R_{1}X y alguna base. Se usan
aproximadamente 2 equivalentes del aducto R_{1}X frente a la
isovanillina. De igual forma, se usan aproximadamente 2
equivalentes de base, de nuevo en relación a la isovanillina. La
base puede ser cualquier base inorgánica o un carbonato. En este
documento se ilustra mediante carbonato potásico. Los contenidos
del recipiente se calientan a aproximadamente 125ºC durante
aproximadamente de 90 a 120 minutos, tiempo durante el cual la
reacción se completará. Los contenidos del recipiente se enfrían a
temperatura ambiente, se filtran para retirar las sales inorgánicas
y se lavan con un alcohol tal como metanol. Este filtrado contiene
el aldehído, marcado
1-1.
1-1.
Después, el aldehído se reduce en el alcohol
usando un agente reductor inorgánico. Para ello, el filtrado de la
reacción anterior se trata con borohidruro sódico y después del
tratamiento se proporciona el alcohol deseado, 1-2
con un rendimiento total del 97% de isovanillina. Esto se consigue
acoplando el filtrado a aproximadamente 0ºC, después de lo cual se
añade un agente reductor, en este documento borohidruro sódico. Se
añaden aproximadamente de 0,25 a 0,5 equivalentes de este agente
reductor. La temperatura se mantiene a aproximadamente 0ºC durante
la adición del agente reductor y durante aproximadamente un período
de 30 a 40 minutos después de esto. Después, se deja que la
temperatura aumente a aproximadamente la temperatura ambiente,
después de lo cual al recipiente de reacción se le añade
aproximadamente medio equivalente de HCl. Después, el alcohol se
extrae en un disolvente orgánico, se ilustra tolueno, y se lava con
bicarbonato sódico diluido.
Después, la fase orgánica superior que contiene
el alcohol se trata con exceso de ácido clorhídrico concentrado a
temperatura ambiente para proporcionar, después del tratamiento, el
cloruro de bencilo deseado 1-3. El cloruro se aísla
en forma de una solución p/p en un disolvente de amida, se ilustra
DMF, y se trata con un exceso molar de aproximadamente el 50% de
cianuro sódico a una temperatura ligeramente elevada, en este
documento ilustrada como 55ºC. Esto proporciona el nitrilo deseado
1-4. El nitrilo se aísla en forma de una solución
p/p en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo anhidro y se
usa directamente en la siguiente etapa.
La solución del nitrilo se carga con acrilato de
metilo. Se enfría a aproximadamente -10ºC y se trata lentamente con
una cantidad catalítica de Triton-B en el mismo
disolvente que se usó para disolver el nitrilo. El acrilato de
metilo se añade en un exceso de 3 a 4 veces. La reacción se completa
en un período de 30 a 45 minutos después de lo cual la adición del
acrilato, el producto pimelato, 1-5, se aísla en
forma de una solución p/p en tolueno y se trata con aproximadamente
2 equivalentes de metóxido sódico a aproximadamente 75ºC, dando el
producto \beta-ceto-éster, 1-6. La
solución de reacción se enfría y se neutraliza a pH 7 con un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico 6 N. La solución se carga con
dimetilsulfóxido, cloruro sódico y agua y se calienta, por ejemplo
a aproximadamente 150ºC, para realizar la descarboxilación, dando
1-7. La cetona, 1-7, se aísla del
sistema disolvente en forma de un sólido blanquecino.
El dicarbonitrilo 1-8 se prepara
a partir de la cetona tratando la cetona con cloroacetonitrilo en
presencia de una base inorgánica y una cantidad catalítica de
cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC). La cetona se carga en una
mezcla de una base fuerte (hidróxido potásico acuoso) y un
disolvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano. Se añade un
ligero exceso de cloroacetonitrilo a temperatura reducida,
aproximadamente a 0ºC o así. La reacción se mantiene aproximadamente
a esa temperatura durante la duración de la reacción, normalmente
durante aproximadamente 1 hora. El producto se aísla y normalmente
es cristalino.
El dicarbonitrilo se convierte en el ácido
ciclohexanocarboxílico usando un catalizador de ácido de Lewis;
también se necesita agua para llevar la reacción al ácido. Sin los
intermedios de agua 1-10a y 1-10b
pueden dimerizarse. Esta reacción se realiza cargando un recipiente
con disolventes, en este caso ilustrados por DMF, acetonitrilo y
agua, y el ácido de Lewis (aproximadamente 1,5 equivalentes), se
ilustra LiBr, cubriendo el recipiente con un gas inerte, añadiendo
el dicarbonitrilo IIa o IIb, o una mezcla de IIa y IIb y calentando
el recipiente y sus contenidos a aproximadamente 100ºC durante un
número de horas, siendo un ejemplo 8 horas. El ácido se aísla por
medios convencio-
nales.
nales.
Debe observarse que esta realización, que es la
conversión del epóxido en el ácido, implica varios intermedios que
no necesitan aislarse. Se ha descubierto que tratando el epóxido
con LiBr se producen los intermedios 1-9a y
1-9b. El intermedio 1-9a se forma
cuando LiBr se añade al recipiente de reacción. Pero el intermedio
1-9a se convierte de nuevo en el epóxido en las
condiciones de reacción indicadas. También se forma el intermedio
1-9b pero aparentemente reacciona rápidamente para
formar intermedios tales como enolato A, 1-10a y 1-
10b, etc., conduciendo al producto. Por lo tanto parece que se
forman 1-9a y 1- 9b, pero que 1-9a
se convierte de nuevo en el epóxido que al final forma
1-9b que después se convierte en otros intermedios
en marcha para formar los ácidos de 1-11a y
1-11b. La denominación entre paréntesis
"OM(H)" en 1-9a y 1-9b
se refiere a la sal metálica del alcohol o al alcohol per
se, dependiendo de las condiciones de reacción. Se cree que el
intermedio 1-9b se convierte en los nitrilos de
acilo de fórmulas 1-10a y 1-10b
mediante el intermedio entre paréntesis propuesto. La existencia
del intermedio entre paréntesis propuesto (enolato) no se ha
confirmado completamente. Y aunque los nitrilos de acilo de
1-10a y 1-10b no se han observado
directamente, existen pruebas indirectas de estos compuestos en
virtud del hecho de que se aisló el producto dímero de
bis-condensación dímero B y es análogo a los compuestos
presentados donde un bis-condensado similar es el producto
de un nitrilo de acilo.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que los dímeros tales como el dímero A se
forman a partir de los nitrilos de acilo 1-10a/b que
son como ellos en presencia de HCN (Thesing, J.; Witzel, D.; Brehm,
A. Angew Chem., 1956, 68, 425; y Hunig, S.; Schaller, R.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1982, 21, 36).
Y además, se prepararon muestras auténticas de
los intermedios 1-10a y 1-10b y se
descubrió que se convertían en los ácidos 1-11a y
1-11b cuando se exponían a agua. El isómero
equitorial 1-10a se convirtió en el ácido en una
relación equitorial/axial de aproximadamente 98:2 mientras que el
Isómero axial 1-10a se isomerizó para que
predominase el isómero equitorial 1-11a (77:23). Se
cree que el nitrilo de acilo axial se convierte en el nitrilo de
acilo equitorial mediante el intermedio de enolato entre paréntesis
propuesto.
El segundo, siguiendo el esquema de reacción,
ilustra la preparación de los ácidos de fórmula (I) a partir del
bromoaldehído de fórmula (IV).
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar las realizaciones específicas de la invención, no para
limitarla. Lo que se reserva para los inventores se muestra en las
reivindicaciones adjuntas a este documento.
Ejemplo de referencia
1
Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado
con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de
reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente
con nitrógeno. El matraz se cargó con dimetilformamida (2,4 l),
isovanillina (350 g, 2,3 mol, 1 equivalente), cloruro de
ciclopentilo (481 g, 4,6 mol, 2,0 equivalente) y carbonato potásico
(634 g, 4,6 mol, 2,0 equivalentes). La suspensión agitada
vigorosamente se calentó a 125ºC durante dos horas o hasta que
desapareció la isovanillina. La reacción se enfrió a
20-30ºC y se filtró para retirar las sales
inorgánicas. La torta de filtro se aclaró con metanol (1,0 l),
El filtrado pardo claro transparente (DMF y
metanol) que contenía el producto,
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído,
se usó directamente en la siguiente etapa (rendimiento de la
solución del 100%).
Ejemplo de referencia
2
Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado
con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de
reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente
con nitrógeno. El matraz se cargó con dimetilformamida (2,4 l),
metanol (1,0 l) y
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído
(506 g, 2,3 mol, 1 equivalente). Los contenidos del matraz se
enfriaron a una temperatura de 0 a 5ºC seguido de la adición de
borohidruro sódico (32,2 g, 0,85 mol, 0,37 equivalentes). La
reacción se mantuvo a una temperatura de 0 a 5ºC durante 30
minutos, y se calentó a una temperatura de 20 a 25ºC durante 2
horas más o hasta que desapareció el aldehído. Se añadió una
solución de ácido clorhídrico 6 N (195 ml, 1,17 mol, 0,51
equivalentes) durante 20 minutos. La reacción se concentró a presión
reducida y se enfrió a una temperatura de 20 a 25ºC.
El matraz se cargó con agua desionizada (1,9 l) y
tolueno (1 9 l). Las fases sesepararon y la fase orgánica se aisló
y se lavó dos veces con agua desionizada (2 x 800 ml). El producto,
alcohol
3-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencílico
se recogió en forma de una solución en tolueno (rendimiento de la
solución del 97%) y se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo de referencia
3
Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado
con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de
reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente
con nitrógeno. El matraz se cargó con alcohol
3-ciclopentiloxi-4-metoxibencílico
(495 g, 2,2 mol, 1 equivalente) en una solución de tolueno. A la
solución agitada vigorosamente a 22ºC se le añadió ácido
clorhídrico concentrado (600 g, 2,75 equivalentes). La reacción se
mantuvo a una temperatura de 20 a 25ºC durante 30 minutos. La fase
orgánica superior se aisló y la fase ácida del fondo se desechó. En
la fase orgánica superior se cargó una solución de bicarbonato
sódico al 10% (550 g, 0,65 mol, 0,36 equivalentes) y t-butil
metil éter (814 g). Los contenidos del matraz se agitaron
vigorosamente y se dejaron reposar. El producto,
4-clorometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxi-benceno,
se aisló en forma de una solución en tolueno y t-butil metil
éter (rendimiento de la solución del 96,8%). Éste se usó
directamente en la siguiente
etapa.
etapa.
Ejemplo de referencia
4
Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado
con un agitador superior y un aparato de destilación se lavó
abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó con
4-clorometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno
(519 g, 2,15 mol, 1,0 equivalentes) en una solución de tolueno y
t-butil metil éter. La reacción se concentró a presión
reducida hasta un residuo. En el matraz de 12 litros se cargaron
DMF (1,44 kg) y cianuro sódico (142 g, 2,9 mol, 1,35 equivalentes).
La reacción se calentó a 55ºC durante 6 horas o hasta que se
consideró que se había completado por la desaparición del cloruro de
bencilo. La reacción se concentró a presión reducida hasta un
residuo. En el matraz se cargaron t-butil metil éter (2,30
kg) y agua desionizada (800 ml). Los contenidos del matraz se
agitaron vigorosamente y se dejaron reposar. La fase orgánica
superior se aisló, se lavó tres veces con agua desionizada (3 x 800
ml) y se concentró a presión atmosférica hasta un residuo. Al
matraz se le añadió acetonitrilo (1,26 kg) y la destilación se
continuó hasta que se recogieron 400 ml más de disolvente. El
producto,
4-cianometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno,
se aisló en forma de una solución en acetonitrilo (rendimiento del
92,2%). Éste se usó directamente en la siguiente
etapa.
etapa.
Ejemplo de referencia
5
Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado
con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de
reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente
con nitrógeno. El matraz se cargó con una solución de
4-cianometil-2-ciclopentiloxi-1-metoxibenceno
(460 g, 1,99 mol, 1,0 equivalente) en acetonitrilo y acrilato de
metilo (520 g, 6,0 mol, 3,0 equivalentes). Los contenidos del
matraz se enfriaron a -10ºC. Un embudo de adición de compensación
de presión se cargó con acetonitrilo (1,1 l) e hidróxido de
benciltrimetilamonio (una solución al 40% p/p en metanol, 25 g, 0,06
mol, 0,03 equivalentes). Los contenidos del embudo de adición se
añadieron al matraz. Se observó una exotermia y después de la
agitación durante 30 minutos, los contenidos del matraz se
enfriaron a 20ºC. La reacción se concentró a presión reducida hasta
un residuo. Al residuo se le añadió tolueno (2,6 l). Esta solución
de
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)pimelato
de dimetilo (rendimiento de la solución del 90%) se usó directamente
en la siguiente etapa.
\newpage
Ejemplo de referencia
6
Un matraz de fondo redondo de 12 litros equipado
con un agitador superior, termómetro interno y un condensador de
reflujo equipado con una entrada de nitrógeno se lavó abundantemente
con nitrógeno. El matraz se cargó con una solución de
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)pimelato
de dimetilo (720 g, 1,78 mol, 1 equivalente) en tolueno y metóxido
sódico (al 25% en peso en metanol, 545 g, 2,67 mol, 1,5
equivalentes). La reacción se calentó a una temperatura de 70 a
75ºC durante 2 horas o hasta que se determinó que se había
completado por la desaparición del pimelato. La reacción se enfrió a
25ºC. Se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 N para ajustar
el pH a 6,8-72. La reacción se concentró al vacío
hasta un residuo. El matraz se cargó con dimetilsulfóxido (3,3 l),
agua desionizada (250 ml) y cloruro sódico (250 g).
Los contenidos del matraz se calentaron a
145-155ºC y se mantuvieron a esta temperatura
durante 2 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío
hasta un residuo. Al residuo se le añadieron agua (1,9 l), acetato
de etilo (1,25 l), y t-butil metil éter (620 ml). La
solución se agitó y se dejó reposar. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1,25 l). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua
desionizada (2 x 2,5 l). La fase orgánica se aisló y se concentró a
presión reducida hasta un residuo. A este residuo se le añadió
isopropanol (1,66 l) y se calentó para producir una solución
seguido de la lenta adición de hexanos (1,66 l). La suspensión se
enfrió a 5ºC durante 30 minutos y se mantuvo a una temperatura de 0
a 5ºC durante dos horas. El producto se filtró y se lavó con una
mezcla 50-50 de isopropanol-hexanos
(840 ml) a 0ºC. El producto se secó proporcionando
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona
(315 g, 56% del pimelato).
Un matraz de fondo redondo de 5 litros equipado
con un agitador superior, termómetro interno y una entrada de
nitrógeno se lavó abundantemente con nitrógeno. El matraz se cargó
con hidróxido potásico al 50% (220 g) y tetrahidrofurano (550 ml).
Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió cloruro de
benciltrietilamonio (8,1 g, 0,035 mol, 0,05 equivalentes). Esta
solución se enfrió a 0ºC. En el embudo de adición de compensación de
presión se cargó una solución que contenía tetrahidrofurano (550
ml),
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona
(230 g, 0,73 mol, 1,0 equivalente) y cloroacetonitrilo (59 g, 0,78
mol, 1,07 equivalentes) a temperatura ambiente. Mientras se agitaban
los contenidos del matraz a 0ºC, se añadió la solución en el embudo
de adición a presión durante 15 minutos. La temperatura se mantuvo
entre 0 y 5ºC y se agitó durante una hora. La reacción se calentó a
25ºC y se diluyó con agua (900 ml) y acetato de etilo (900 ml). La
solución se agitó y se dejó reposar durante 30 minutos Las fases se
separaron, la fase orgánica se aisló y se concentró por destilación
al vacío hasta un residuo. Se añadió metanol (540 ml) y la solución
se calentó a 40ºC. Mientras se enfriaba a 20ºC durante 90 minutos,
se añadieron hexanos (540 ml). La refrigeración se continuó y el
producto comenzó a cristalizar a 10ºC. Después, la suspensión se
enfrió a -5ºC y se mantuvo a -5-0ºC durante dos
horas. El producto se filtró y se lavó con una mezcla
50-50 de metanol-hexanos (300 ml) a
0ºC. El producto se secó proporcionando
cis-(+/-)-6-[3-(ciclopentiloxi)4-metoxifenil]-1-oxobiciclo[2.5]octano-2,6-dicarbonitrilo
(190 g, 73%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Preparación de
1-9a
En un vial de 12 dracmas (21,26 g) con un tapón a
rosca se añadieron diglima (5,92 g) y el epoxinitrilo (0,70 g, 1
equiv.) del Ejemplo 7. Esta mezcla se agitó con calentamiento en
un baño de aceite durante 5 min. Después, se añadió
MgBr_{2}\cdot6H_{2}O (0,906 g, 1,55 equiv.), Después de 3 h,
no se detectó material de partida. La mezcla de reacción se
enfrió, después se mezcló con ácido cítrico acuoso al 5%/acetato de
etilo y las fases se agitaron y se separaron. La segunda extracción
con éter/acetato de etilo dio algo de color extraído de la fase
orgánica; aunque la siguiente extracción no tenía color. Las
fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera
y se secaron con MgSO_{4}. El producto se cristalizó en hexano;
p.f. 151-152ºC.
Análisis elemental: C-58,20,
H-5,82, Br-18,44,
N-6,46; encontrado C-58,32,
H-5,73, Br-18,48,
N-6,34. La estructura se confirmó mediante
determinación de estructura por rayos X de una muestra cristalina
obtenida del alcohol metílico.
Preparación de
1-9b
A Mg (0,189 g, 2,02 equiv.) (refinado con mortero
y triturador) en éter se le añadió 1,2-dibromoetano
(1,55 g, 2,06 equiv.) en un pequeño volumen de éter para iniciar la
reacción de Grignard. Cuando la mayor parte del magnesio se consumió
y no se observó más desprendimiento de etano, la reacción se agitó
durante 0,5 h más a temperatura ambiente, después de lo cual se
añadió el epóxido del Ejemplo 7 (1,41 g, 1 equiv.) en una cantidad
mínima de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. Después de
aproximadamente 70 h a temperatura ambiente, se obtuvieron el
bromo-cianoalcohol (1-9b) y la
bromo-cianohidrina (1-9a) en una
relación de 6:1. El producto 1-9b se aisló en forma
de un aceite por HPLC preparativa. La estructura se confirmó por
RMN de carbono y protones.
A un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado
con una barra de agitación magnética y un tabique de goma se le
cargaron 1,00 g de
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-ona,
0,70 g de clorometil-p-tolilsulfona y 7 ml de
tetrahidrofurano. Esto se agitó y después se añadieron 3 ml de NaOH
acuoso al 50% p/p y benciltrimetilo (0,05 g). Esta suspensión se
agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La
solución de reacción se transfirió a un embudo de decantación al que
se le añadieron 50 ml de acetato de etilo y se acidificó con HCl 6
N. La fase orgánica se retuvo, se lavó 2X con agua desionizada, se
secó con MgSO_{4} y se filtró para retirar las sales.
A magnesio (0,048 g, 1,03 equiv., 0,021 mol;
refinado con mortero y triturador) en éter se le añadió
1,2-dibromoetano (0,40 g, 1,05 equiv., 0,02 mol) en
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron dos gotas de yodo en éter para
iniciar la reacción, después de lo cual la reacción se calentó
suavemente. Cuando se formó la reacción de Grignard, el matraz de
reacción se enfrió a aproximadamente 5ºC y se añadió la
epoxisulfona del Ejemplo 10 (0,93 g, 1 equiv., 0,002 mol) en
éter/cloruro de metileno. La reacción se continuó mediante CCF
(condiciones: gel de sílice con 40:40:20:4 de
ciclohexano:tolueno:acetonitrilo:ácido acético). La reacción se
agitó a 5ºC durante 2 horas. El producto se aisló mediante la
adición de agua y éter/TBME a la mezcla de reacción y separando las
fases orgánicas. Éstas se lavaron con agua y salmuera y se secaron
sobre MgSO_{4}. La evaporación dio un aceite que se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre 10 g de gel de sílice usando una
mezcla de hexano y acetato de etilo (acetato de etilo al
5-40%). Esto dio un aceite transparente (0,49 g) que
contenía proporciones aproximadamente iguales de los isómeros
equitorial y axial determinados por RMN de protones. El espectro de
masas mostró un ión molecular a m/e 405 que contenía 1 átomo de
bromo [C_{20}H_{24}BrNO_{3}].
Se lavaron abundantemente con nitrógeno un matraz
de fondo redondo de 5 litros equipado con un agitador superior,
termómetro interno y un condensador de reflujo equipado con una
entrada de nitrógeno. El matraz se cargó con dimetilformamida (580
g), acetonitrilo (480 g), bromuro de litio (72 g, 0,83 mol, 1,62
equivalentes) y agua desionizada (20 g, 1,1 mol, 2,2 equivalentes).
La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno a
25-30ºC seguido de la adición de
cis-(+/-)-6-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1-oxobiciclo[2.5]octano-2,6-dicarbonitrilo
(180 g, 0,51 mol, 1,0 equivalentes). El reactor se calentó a
90-95ºC durante 8 horas o hasta que se determinó que
se había completado por la desaparición del epoxinitrilo. Los
contenidos del matraz se enfriaron a 20ºC, seguido de la adición de
una solución de hidróxido sódico (92 g de hidróxido sódico, 2,3
mol, 4,5 equivalentes, disuelto en 200 ml de agua desionizada). La
suspensión se agitó a 20ºC durante 30 minutos seguido de la adición
de hipoclorito sódico (600 ml, 0,46 mol, 0,9 equivalentes). Los
contenidos del matraz se agitaron durante 90 minutos seguido de la
adición de t-butil metil éter (2,27 kg) y HCl 6 N (644 ml,
3,86 mol, 7,5 equivalentes). La fase acuosa del fondo se extrajo de
nuevo con t-butil metil éter (454 g) y la fase orgánica
combinada se lavó cuatro veces con agua desionizada (4 x 800 ml).
La fase orgánica se concentró hasta un residuo. El matraz se cargó
con acetato de etilo (900 g) y se calentó a reflujo. Los contenidos
del matraz se enfriaron a 50ºC seguido de la adición de hexanos
(672 g). Los contenidos del matraz se enfriaron a 0ºC y se
mantuvieron durante 1 hora. El producto se filtró y se lavó con
acetato de etilo frío/hexanos (1/9, 175 g). El producto se secó
proporcionando el ácido
c-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico
(125 g, 69%) en forma de un polvo blanquecino.
En un matraz de 1 boca equipado para el flujo de
nitrógeno se combinaron el ácido
c-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-r-ciclohexanocarboxílico
(1,372 g, 1 equiv., 0,004 mol) y cloruro de oxalilo (4,568 g, 9
equiv., 0,036 mol). Después, se añadió una gota de
dimetilformamida. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Después de la evaporación a alto vacío, se
produjo el producto del título.
En un matraz se disolvió una muestra del cloruro
de ácido (0,217 g, 0,006 mol, 1 equiv.) preparado en el Ejemplo 12
en CDCl_{3} (2,34 ml). A esta solución (enfriada a 5ºC) se le
añadieron cianuro de trimetilsililo (0,07 g, 1,3 equiv., 0,008 mol)
y una cantidad catalítica de Znl_{2} (0,004 g). Esta solución se
calentó a reflujo durante una noche. Esto produjo 0,211 g del
producto del título.
IR: COCN, \nu 2220 cm^{-1}; C=O, \nu 1720
cm^{-1}. La pureza isomérica de 1-10a se
determinó hidrolizando el nitrilo de acilo en agua caliente, siendo
el producto el compuesto 1-11a esencialmente
puro.
En un experimento análogo al Ejemplo 14, el ácido
carboxílico axial se convirtió en el cloruro de ácido usando
cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de dimetilformamida.
Este cloruro de ácido se convirtió directamente en el nitrilo de
acilo correspondiente, 1-10b, el isómero del
compuesto preparado en el Ejemplo 14. La pureza isomérica se ensayó
hidrolizando el nitrilo de acilo agitándolo en agua caliente
durante 20 horas. La determinación por HPLC analítica mostró que
>96% del producto tenía la forma de 1-10b.
Claims (28)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I)
R_{1} es -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6}
donde los restos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos
con uno o más halógenos;
r es de 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
donde el grupo cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido
con 1 a 3 grupos metilo o un grupo etilo;
X es YR_{2};
X_{2} es O;
Y es O o S(O)_{m'};
m' es 0, 1 ó 2;
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} no sustituido o sustituido con uno o
más halógenos;
R_{3} es CN; y
R' y R'' son independientemente hidrógeno o
-C(O)OH;
donde el procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) y T es CN o SO_{2}R
donde R es alquilo C_{1-6} o alquil
C_{0-3}-fenilo, con al menos
aproximadamente 1,5 equivalentes de un ácido de Lewis a una
temperatura entre aproximadamente 60º y 100ºC opcionalmente en una
atmósfera
inerte;
donde el compuesto de fórmula (II) se prepara
b) haciendo reaccionar una cetona de fórmula
A
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) con un exceso molar de
cloroacetonitrilo, una base inorgánica y una cantidad catalítica de
cloruro de benciltrietilamonio en un disolvente miscible en
agua;
donde el compuesto de fórmula (A) se prepara
c) descarboxilando un beta-ceto
éster de fórmula B
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) calentando una solución
del beta-ceto éster con dimetilsulfóxido a
aproximadamente 150ºC; donde el beta-ceto éster de
fórmula B se
prepara
d) ciclando un pimelato de fórmula C
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) con aproximadamente 2
equivalentes de una base fuerte a aproximadamente 75ºC, donde el
compuesto de fórmula C se
prepara
e) haciendo reaccionar un nitrilo de fórmula
D
en la que R_{1}, R_{3}, X_{2}
y X son los mismos que en la fórmula (I) con un acrilato de alquilo
en un exceso molar de 3-4 veces en presencia de una
cantidad catalítica de Triton-B, donde los
compuestos de fórmula (D) se
preparan
f) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(E)
en la que R_{1}, X_{2} y X son
los mismos que en la fórmula (I) con un exceso molar de
aproximadamente el 50% de un cianuro de metal alcalino, donde los
compuestos de fórmula (E) se
preparan:
g) haciendo reaccionar un alcohol de fórmula
(F)
en la que R_{1}, X_{2} y X son
los mismos que en la fórmula (I) con exceso de ácido clorhídrico,
donde los compuestos de fórmula (F) se
preparan:
h) reduciendo un aldehído de fórmula (G)
en la que R_{1}, X_{2} y X son
los mismos que en la fórmula (I) donde la reducción se realiza
usando un agente reductor
inorgánico.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que, en la etapa a), el ácido de Lewis es bromuro de litio, están
presentes al menos aproximadamente 2 equivalentes de agua, y la
reacción se calienta a aproximadamente 90-95ºC
durante hasta aproximadamente 8 horas.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que, en la etapa b) la base inorgánica es hidróxido de potasio
acuoso y el disolvente miscible en agua es tetrahidrofurano y la
reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que en la etapa c) la base fuerte es metóxido sódico que está
presente en aproximadamente 1,5 equivalentes molares y la reacción
se realiza a una temperatura de aproximadamente 70 a 75ºC durante
hasta 2 horas.
5. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que las etapas c) y d) se combinan ciclando el pimelato haciéndolo
reaccionar con metóxido sódico que descarboxila el
beta-ceto éster resultante sin aislarlo añadiendo
dimetilsulfóxido a la solución que contiene éster y calentando esa
solución a aproximadamente 145ºC durante hasta 2 horas.
6. El procedimiento de la reivindicación 5 en el
que después de completarse la etapa de reacción de ciclación, la
mezcla de reacción se enfría a aproximadamente la temperatura
ambiente y el pH se ajusta a 6,8-7,2 antes de
añadir dimetilsulfóxido.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, etapa
e), en el que el acrilato de alquilo es acrilato de metilo.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, etapa
f), en el que el cianuro de metal alcalino es cianuro sódico y la
reacción se realiza a aproximadamente 55ºC.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, etapa
h), en el que el agente de reducción es borohidruro sódico.
10. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 en el que, en la fórmula I,
R_{1} es ciclopentilo; Y es oxígeno; y R_{2} es metilo.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I(a) o I(b) o una mezcla de los mismos
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo procedimiento comprende tratar un aldehído
de fórmula (IV) con agua
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en la fórmula (Ia) e
(Ib).
12. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que el compuesto de fórmula (V) es el de la fórmula (Va)
y da lugar a la formación de un
compuesto de fórmula
(Ia)
13. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que el compuesto de fórmula (V) es el de la fórmula (Vb)
y da lugar a la formación de un
compuesto de fórmula
(Ib).
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (V)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo procedimiento comprende mantener un
compuesto de fórmula (Z) a aproximadamente la temperatura ambiente
en solución durante un período de tiempo suficiente para realizar la
conversión
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en la fórmula (V) y M es Li o Mg y el grupo (H) es
hidrógeno.
15. El procedimiento de la reivindicación 14 en
el que la fórmula (Z) es la de la figura 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M es Li o Mg y (H) es
hidrógeno.
16. Un compuesto de fórmula (Z)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
17. Un compuesto de fórmula (Z) de acuerdo con la
reivindicación 16 que es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M es Li o Mg y (H) es
hidrógeno.
18. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (Z)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo procedimiento comprende tratar un epóxido de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en la fórmula (Z) y T es CN o SO_{2}R donde R es
alquilo C_{1-6} o alquil C_{0-3}
fenilo con un ácido de Lewis en condiciones
anhidras.
19. El procedimiento de la reivindicación 18 en
el que el ácido de Lewis es LiBr.
20. El procedimiento de la reivindicación 18 ó 19
en el que el epóxido de fórmula (II) tiene la estructura
representada por la figura 2
en la que T es CN o
p-tolilsulfonilo.
21. Un compuesto de fórmula (IV)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
22. Un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con
la reivindicación 21 en el que X es metoxi, R_{1} es ciclopentilo
y X_{2} es oxígeno.
23. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (Ia) o (Ib)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo procedimiento comprende tratar un aldehído
de fórmula (IV)
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en las fórmulas I(a) y I(b) con un
cianuro de metal
alcalino.
24. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23 en el que el cianuro es LiCN.
25. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23 ó 24 en el que, en la fórmula (IV), X es metoxi,
R_{1} es ciclopentilo y X_{2} es oxígeno.
26. Un procedimiento para preparar un nitrilo de
acilo de fórmula (V)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
cuyo procedimiento comprende tratar un aldehído
de fórmula (IV)
en la que X y R_{1}X_{2} son
los mismos que en la fórmula (V) con LiCN y una cantidad catalítica
de
dimetilformamida.
27. Un compuesto de acuerdo con la fórmula
(VI)
en la
que
X es OR_{2},
R_{2} se selecciona independientemente entre
-CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más
halógenos;
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6},
r es de 0 a 6,
R_{4} y R_{5} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es cicloalquilo C_{3-6}
que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo o
un grupo etilo; y
X_{2} es O;
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
27 en el que X es ciclopentiloxi y R_{2} es -CH_{3}.
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