ES2272325T3 - Peptidos contra autoanticuerpos causantes de cmd. - Google Patents
Peptidos contra autoanticuerpos causantes de cmd. Download PDFInfo
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Abstract
Péptido con la secuencia de aminoácidos TGSFF SELWT SGKK en el que en el extremo N-terminal está un grupo amino, grupo acetilo, grupo biotina, marcador fluorescente, espaciador o enlace, y en el extremo C-terminal está el ácido libre o una amida.
Description
Péptidos contra autoanticuerpos causantes de
CMD.
Son objeto de la presente invención péptidos
contra autoanticuerpos causantes de CMD, fármacos que contienen
estos péptidos, uso de los péptidos, procedimiento para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con autoanticuerpos
\beta_{1}-adrenérgicos activos así como un
dispositivo para inmunoadsorción que contiene los péptidos unidos a
una fase sólida.
El sistema inmune es un constituyente esencial
en todos los seres vivos animales. En los mamíferos sirve
especialmente para la defensa frente a microorganismos, para la
regeneración de tejidos y para la eliminación de células tumorales.
En la inmunología clásica se diferencia entre una defensa inmune
celular y una humoral. Con esto se entienden dos sistemas
diferenciables pero cooperantes entre sí que representan finalmente
el sistema inmune.
Existe una serie de enfermedades que a causa de
su patogénesis se consideran como enfermedades autoinmunes. En
estas enfermedades, el sistema inmune del afectado se dirige contra
órganos, tejidos, células o proteínas propios, ente otras
moléculas. A las enfermedades autoinmunes mediadas principalmente
por células pertenecen la esclerosis múltiple y la diabetes (tipo
I).
Un segundo grupo está formado por las
enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos. Entre ellas se
encuentran por ejemplo el reúma, las enfermedades autoinmunes poco
frecuentes como miastenia grave o lupus eritematoso y recientemente
también la cardiomiopatía dilatativa (CMD).
La patogénesis de la mayoría de las enfermedades
autoinmunes no se conoce. Hay diferentes hipótesis y modelos para
aclarar cómo se originan las enfermedades autoinmunes. El mimetismo
antigénico/molecular representa un modelo de aclaración. A este
respecto se parte de la suposición de que los microorganismos, por
ejemplo, virus y parásitos se equipan con determinadas moléculas
que son engañosamente parecidas o incluso idénticas en parte a por
ejemplo estructuras del hospedador y por lo tanto no son reconocidas
por el sistema inmune del hospe-
dador.
dador.
Si realmente son reconocidas como extrañas y se
producen anticuerpos contra ellas, estos anticuerpos reconocen
entonces estructuras corporales propias similares, con la
consecuencia de que se activa el sistema inmune y el sistema del
complemento. Esto provoca entonces reacciones patológicas
localizadamente en el tejido, por ejemplo, inflamaciones crónicas, o
da como resultado un funcionamiento patológico de las células a las
que se han unido los anticuerpos.
La cardiomiopatía dilatativa puede servir como
un destacado ejemplo de ello. En esta enfermedad autoinmune, el
organismo forma erróneamente autoanticuerpos que se unen a zonas
definidas del receptor \beta_{1}-adrenérgico.
Estas zonas se encuentran en el primer o segundo bucle de las en
total tres hélices extracelulares del receptor
\beta_{1}-adrenérgico.
Tales anticuerpos que son capaces de unirse a
estas zonas originan en pruebas biológicas en miocitos cardiacos de
rata en el cultivo celular (estas células tienen un receptor
\beta_{1}-adrenérgico prácticamente idéntico
sobre su superficie) un aumento de la tasa de pulsación. Se habla en
este sentido de una acción farmacológicamente activa, similar a la
de la adrenalina de los autoanticuerpos Los autoanticuerpos, que se
dirigen a los epítopos sobre los bucles 1 y 2 del receptor
\beta_{1}-adrenérgico, se observan sobre todo en
pacientes con CMD. Ocasionalmente se observan autoanticuerpos de
este tipo en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco y
miocarditis.
La cardiomiopatía dilatativa es una enfermedad
autoinmune que conduce a un grave perjuicio del rendimiento
cardiaco, reducción del rendimiento de bombeo con expansión
simultánea del tejido muscular cardiaco mediante infiltrados y al
transplante cardiaco o la muerte.
Sin embargo, si se eliminan los anticuerpos de
la sangre mediante un lavado sanguíneo, con el paso de los años se
produce una regeneración del músculo cardiaco y una drástica mejora
del rendimiento muscular cardiaco, que vuelve a alcanzar
prácticamente los valores de personas sanas.
En pacientes con CMD se puede aislar una
fracción de inmunoglobulina a partir del plasma que contiene los
anticuerpos específicos que se unen a los receptores
\beta_{1}-adrenérgicos y activan con ello a las
células. Si se añaden péptidos del receptor
\beta_{1}-adrenérgico a los cultivos celulares
de miocitos cardiacos de ratón, que representan el sitio de unión
de los autoanticuerpos, se puede elevar el efecto patológico de la
fracción de inmunoglobulina (Elins y col., J. of Immunol. 1996,
157(9), 4203-11).
Si los mismos péptidos, que corresponden a las
secuencias nativas, se acoplan a una fase sólida, no son capaces de
unirse y eliminar a los anticuerpos del plasma sanguíneo de un
paciente. Es decir, el péptido, que corresponde a la secuencia
nativa del receptor \beta_{1}-adrenérgico y
representa sitios de unión para los autoanticuerpos patológicos
descritos no se puede usar para la inmunoadsorción.
Un problema técnico en el que se basa la
invención consiste en proporcionar péptidos que reconozcan, se unan
y eliminen autoanticuerpos patológicos que se dirigen contra
epítopos funcionales de la sangre o plasma de pacientes con estatus
de anticuerpos positivo o CMD y en los que los péptidos
simultáneamente, además de los respectivos epítopos que neutralizan
la acción de los anticuerpos contengan secuencias de aminoácidos que
posibiliten la unión de los anticuerpos patológicos.
El problema se resuelve sorprendentemente
mediante péptidos, fármacos, usos, procedimientos y dispositivos
según las reivindicaciones 1-9.
Es objeto de la invención el péptido:
TGSFF SELWT SGKK-amida o ácido
libre (Id. Sec. Nº 1), que dado el caso está acetilado en el extremo
N-terminal.
El aminoácido serina en la posición 6 puede
intercambiarse por alanina o cisteína.
El experto sabe que en péptidos y proteínas se
pueden intercambiar la posición de aminoácidos de forma
conservadora, sin perjudicar la función. En el presente caso, por
intercambio "conservador" se entiende un intercambio de los
aminoácidos dentro de los grupos que se mencionan a
continuación:
Grupo I: Leu, Ile, Val, Met, His, Trp, Tyr,
Phe,
Grupo II: Glu, Gln, Asp, Asn,
Grupo II: Ser, Thr, Cys, Gly, Ala, Pro,
Grupo IV: Lys, Arg.
Los péptidos según la invención se unen
especialmente a anticuerpos de pacientes con cardiomiopatía
dilatativa.
En el extremo N-terminal de los
péptidos según la invención hay un grupo amino, grupo acetilo, grupo
biotina, marcador fluorescente, espaciador o enlace.
Según la invención, como enlace se pueden
emplear todas las estructuras que están disponibles para este
propósito, siempre que estas no interfieran de forma negativa con
el comportamiento de unión de los péptidos respecto a los
anticuerpos. Un enlace es normalmente un compuesto químico que
proporciona al menos un sitio de unión (grupo funcional en una
matriz polimérica en otro sentido carente de función.
El sitio de unión sirve para el acoplamiento de
un ligando o un espaciador y se corresponde con las propiedades
químicas del ligando o del espaciador. Esta unión es estable o
disociable en función del tipo de molécula del enlace.
Un ligando es habitualmente un compuesto con una
propiedad especial. Según la invención, se trata preferiblemente de
un péptido que es capaz de unirse de forma específica a un
anticuerpo que posee un efecto adrenérgico o que está dirigido
contra el receptor \beta_{1}-adrenérgico del
músculo cardiaco.
Según la invención, se emplean preferiblemente
los siguientes enlaces:
Ácidos
\alpha-aminocarboxílicos así como sus homo o
heterooligómeros, ácidos
\alpha,\omega-carboxílicos así como sus homo o
heterooligómeros ramificados, otros aminoácidos así como los homo o
heterooligómeros lineales y ramificados (péptidos);
amino-oligoalcoxi-alquilaminas;
derivados de ácido maleinimidocarboxílico, oligómeros de
alquilaminas; derivados de 4-alquilfenilo; derivados
de 4-oligoalcoxifenilo o
4-oligoalcoxifenoxi; derivados de
4-oligoalquilmercaptofenilo o
4-oligoalcoxifenoxi; derivados de
4-oligoalquilaminfenilo o
4-oligoalquilaminfenoxi; derivados de
(oligoalquilbencil)-fenilo o
4-(oligoalquilbencil)-fenoxi; así como derivados de
4-(oligoalcoxibencil)-fenilo o
4-(oligoalcoxibencil)-fenoxi; derivados de tritilo,
derivados de bencilarilo o benciloxialquilo; derivados de
xantén-3-il-oxialquilo;
derivados de ácido (4-alquilfenil)- o
\omega-(4-alquilfenoxi)-alcanoico;
derivados de oligoalquil-fenoxialquilo u
oligoalcoxi-fenoxialquilo; derivados de carbamato,
aminas, derivados de trialquilsililo o
dialquil-alcoxisililo; derivados de alquilo o arilo
y combinaciones de los mismos.
Para el empleo de los según la invención, estos
se unen especialmente a una fase sólida, preferiblemente la unión
de los péptidos se lleva a cabo a través de un espaciador en la fase
sólida. Como espaciador se toman en consideración prácticamente
todos los compuestos químicos o grupos adecuados para esta función,
siempre que no influyan negativamente sobre el comportamiento de
unión de forma que se impida o se perjudique considerablemente una
unión del anticuerpo con el péptido.
Un espaciador es habitualmente un compuesto que,
en caso de que sea necesario, se incorpora entre el ligando y el
enlace y sirve para posicionar el ligando en la posición espacial
correcta y con la separación correcta para la unión del
autoanticuerpo. Los espaciadores son moléculas con al menos dos
grupos químicamente activos (grupos funcionales), de los que un
grupo se une a la molécula de enlace y al menos un segundo grupo
funcional prepara la unión a un ligando. Eligiendo el espaciador se
puede alcanzar según la necesidad un aumento de la flexibilidad así
como una mejora de la accesibilidad como también una disposición
dirigida de los ligandos y un aumento de la densidad de ligandos
sobre la superficie.
Son espaciadores por ejemplo ácidos
\omega-aminocarboxílicos así como sus homo y
heterooligómeros, ácidos
\alpha,\omega-aminocarboxílicos así como sus
homo o heterooligómeros ramificados, otros ácidos aminocarboxílicos
así como sus homo o heterooligómeros lineales o ramificados,
derivados de ácido maleindicarboxílico, derivados de ácidos
dicarboxílicos, derivados de diaminas, derivados de dihidroxialquilo
e hidroxialquilamina. Preferiblemente se usan mono o dioligómeros de
\beta-alanina o ácido
\omega-aminohexanoico y mono o dioligómeros
ramificados de lisina u ornitina. La tecnología con la que se
pueden anclar péptidos a fases sólidas es conocida en sí para el
experto.
En otra forma de realización de la invención,
los péptidos según la invención se emplean como fármaco.
En esta concepción, se modifican péptidos de tal
manera (por ejemplo, mediante ciclación) que no se puedan destruir
por proteasas séricas, y se unan a anticuerpos en disoluciones. De
esta forma puede tener lugar una neutralización in vivo de
los anticuerpos administrando los péptidos procesados por vía
intravenosa. Los péptidos se deben tomar como fármaco en este
sentido. Su desarrollo se deduce directamente de los péptidos que se
unen a anticuerpos que están unidos en matrices de columna.
La cantidad de los péptidos que se han de
administrar depende a este respecto de su peso molecular (es decir,
de su tamaño) así como de la concentración de los autoanticuerpos
alcanzables en el torrente sanguíneo y otros compartimentos. Según
el estado del conocimiento actual, las cantidades de autoanticuerpos
oscilan en el intervalo de \mug y ng. Una cantidad entre
1-5 \mug de péptido debe ser suficiente para
unirse a los anticuerpos presentes y conducir a estos a una
eliminación como complejo inmune según los mecanismos naturales de
eliminación. A continuación se puede dosificar a dosis menores, ya
que sólo deben eliminarse los anticuerpos que se han formado
después.
En principio en este sentido también son
posibles otras formas de administración. Cuando se aplican
procedimientos galénicos correspondientes se debe alcanzar una
resorción de péptidos que se unen a
anticuerpos-\beta_{1}. En este sentido, las
dosificaciones deberían incrementarse aproximadamente de 10 a 20
veces.
Los péptidos según la invención se pueden
emplear para la preparación de un fármaco para tratar enfermedades
relacionadas con autoanticuerpos activos
\beta_{1}-adrenérgicos, especialmente
cardiomiopatía dilatativa, enfermedades relacionadas con la alta
presión sanguínea, y una forma de cardiomiopatía inducida por
Tripanosoma cruzi. Además de la cardiomiopatía dilatativa
existen también una serie de enfermedades que se pueden asignar a
las enfermedades autoinmunes y que están sujetas a los mismos
mecanismos patológicos. Para la preeclampsia y determinadas formas
de la alta presión sanguínea maligna se describieron igualmente
autoanticuerpos que, mediante una estimulación del receptor de
angiotensina o del receptor \alpha_{1} de células contribuyen a
su sobreactivación y están implicados en la aparición de perfiles
patológicos definidos. La aplicación de péptidos para la eliminación
de estos autoanticuerpos especiales o para la neutralización in
vivo de los autoanticuerpos se debe observar de forma análoga al
caso de la cardiomiopatía dilatativa.
Según la invención se reivindica un
procedimiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
autoanticuerpos \beta_{1}-adrenérgicos mediante
la retirada de los autoanticuerpos por medio de péptidos unidos a
una fase sólida. Esto se puede llevar a cabo de forma ventajosa con
un dispositivo según la invención para cromatografía que contiene
los péptidos según la invención unidos a una fase sólida.
Los péptidos se encuentran fijados a la fase
sólida, por ejemplo en sefarosa, en un recipiente cerrado estéril,
que generalmente tiene un volumen entre 5 y 250 ml. En este espacio
estéril fluye el plasma sanguíneo del paciente, del que se han
retirado previamente todas las células mediante un aparato técnico
médico, sobre una matriz de adsorción, es decir, la superficie de
sefarosa recubierta de péptidos. En este momento se produce una
unión de los autoanticuerpos patológicos a los péptidos, los cuales
simulan regiones del receptor
\beta_{1}-adrenérgico. Siempre que se empleen
matrices de adsorción apropiadas, se puede renunciar a una
separación previa de las células.
El resto de los constituyentes del plasma
sanguíneo o de la sangre, así como también todas las
inmunoglobulinas necesarias y útiles abandonan entonces la columna y
se introducen de nuevo al torrente circulatorio del paciente. Este
dispositivo para terapia extracorpórea es estado de la técnica ya
que se trata de una eliminación inespecífica de proteínas
plasmáticas o inmunoglobulina.
El dispositivo según la invención se sirve de
los péptidos que se han derivado del receptor
\beta_{1}-adrenérgico para retirar del plasma la
pequeña pero relevante fracción de autoanticuerpos.
Tras el paso de una determinada cantidad de
plasma sanguíneo se puede desviar la corriente de plasma sanguíneo a
una segunda columna técnicamente idéntica, mientras se regenera la
primera columna. Es decir, los anticuerpos cargados se separan del
péptido y se desechan, usando diferentes disoluciones de lavad y
elusión, preferiblemente disolución salina fisiológica con o sin
tamponamiento adicional por ejemplo mediante fosfato, glicina o
citrato y un intervalo de pH de pH 2 a pH 7,5. La columna
regenerada de esta forma está a continuación de nuevo disponible
para la unión y eliminación de los autoanticuerpos patológicos del
plasma sanguíneo del paciente. Este principio de doble columna ha
dado buenos resultados y se aplica siempre que se requiere una
regeneración de la columna.
Una segunda variante de la aplicación de
péptidos para la eliminación de autoanticuerpos patológicos abarca
el uso de columnas de un solo uso. En el caso de estas columnas, en
la matriz sólida se encuentra tanta cantidad de péptido que en un
tratamiento de varias horas se puede retirar del plasma una gran
parte de los autoanticuerpos. La ventaja consiste en que se renuncia
a la prolongada y laboriosa regeneración de la matriz de
adsorción.
Una tercera variante del tratamiento de
pacientes con CMD mediante la eliminación de anticuerpos patológicos
del plasma sanguíneo consiste en el uso de columnas en las que a
causa de su constitución no se requiere una separación previa de
plasma y células sanguíneas.
Para el uso de las columnas se requieren
dispositivos técnicos que mediante distintos tubos flexibles,
bombas, monitores y otros sistemas de vigilancia, garanticen una
afluencia y paso de sangre o plasma adecuados para el
tratamiento.
Ejemplo de
realización
Los siguientes dos péptidos se inmovilizaron
sobre perlas de azarosa transversalmente reticuladas, sefarosa 4B
como fase sólida.
Péptido 1: TGSFFCELWTSGKK
Péptido 2: HWWRAESDEARRSYNDPKC
Los ejemplos con el péptido 2 son ejemplos
comparativos.
Como matriz de relleno sirvió sefarosa CL4B. A
partir de las dos matrices peptídicas y la matriz de relleno se
preparó una columna de cromatografía de afinidad y esta se probó con
plasma humano como prueba de su función, la retirada de
autoanticuerpos asociados con CMD del plasma humano.
Para la inmovilización en una fase sólida se
disolvieron los péptidos hasta una concentración de 2 mg/ml en
tampón de acoplamiento (NaCl 0,5 M, NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,3) y se
mezclaron con la sefarosa 4B lavada y activada previamente con
CNBr. Después de terminar la reacción de acoplamiento, las matrices
peptídicas se lavaron con tampón de acoplamiento y se inactivaron
los grupos CNBr en exceso.
La carga peptídica de las matrices se determinó
fotométricamente por formación diferencial de la masa peptídica
empleada antes y de la masa peptídica inmovilizada después del
acoplamiento.
La carga de la matriz con el péptido 1 ascendió
a 2,0 mg de péptido/ml de matriz. La carga de la matriz con el
péptido 2 ascendió a1,8 mg de péptido/ml de matriz.
Para la preparación de la columna cromatográfica
de afinidad se mezclaron la matriz peptídica 1 con la matriz
peptídica 2 a una relación 1:1 y se ajustó esta mezcla a una
relación 1:5 con matriz de relleno. El volumen total de la matriz
para la columna cromatográfica de afinidad ascendió a 100 ml.
Se probó la función de la columna cromatográfica
de afinidad descrita anteriormente en dos personas con evidencias
positivas de autoanticuerpos asociados con CMD.
Antes de la aplicación, las personas deben ser
tratadas con anticoagulantes como heparina, hirudina o citrato.
Para ello, del intervalo de concentración
recomendado de 1500 a 3000 unidades se escogió un bolo de heparina
de 2000 unidades para administración por vía intravenosa. Durante la
aplicación, del intervalo de concentración recomendado de 250 a 750
unidades de heparina por hora se escogió una dosis de 500 unidades
de heparina por hora para administración por vía intravenosa.
La sangre se condujo a un separador, en el que
se llevó a cabo la separación de los constituyentes celulares de la
sangre del plasma sanguíneo. El plasma de las personas positivas
para autoanticuerpos CMD se condujo a través de una columna
cromatográfica de afinidad. La relación en volumen de la matriz de
afinidad al plasma ascendió a entre 1:6 y 1:10 para el paso de
columna de cromatografía de afinidad realizado. En total se
realizaron 20 ciclos de limpieza de este tipo, en los que después de
cada ciclo se reinfundía el plasma tratado de las personas junto
con los constituyentes celulares de la sangre. La cifra total de los
20 ciclos de limpieza es el resultado de 4 ciclos de limpieza por
día de aplicación por 5 días de aplicación en total.
La evidencia cuantitativa de los autoanticuerpos
asociados con la CMD se llevó a cabo a partir de muestras de plasma
de las personas que sufrían CMD, que se extrajeron antes y después
de la aplicación en cada día de tratamiento. La evidencia de los
autoanticuerpos asociados con la CMD (anticuerpos contra el receptor
\beta_{1}-adrenérgico) se llevó a cabo según
Wallukat, G., Wollenberger, A., Morwinski, R. y Pitschner, H.F.
(1995). Anti-\beta_{1}-receptor
antibodies with chronotropic activity from the serum of patients
with dilated cardiomyopaty: mapping of epitopes in the first and
second extracellular loops. J. Mol. Cell. Cardiol. 27,
397-406.
Para la persona 1 con autoanticuerpos que se
unen preferiblemente al péptido 1, después de terminar la aplicación
completa se consiguió una reducción del autoanticuerpo hasta el 12%
del valor inicial.
Para la persona 2 con autoanticuerpos que se
unen preferiblemente al péptido 2, después de terminar la aplicación
completa se consiguió una reducción del autoanticuerpo hasta el 5%
del valor inicial.
Los resultados para la aplicación completa se
representan en la tabla 1.
En las dos personas, las concentraciones de
otros parámetros plasmáticos, como por ejemplo proteínas totales,
albúmina e IgG permanecieron prácticamente inalterados durante la
aplicación completa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprobó la unión preferente a péptido 1 o
péptido 2 de los autoanticuerpos unidos en la columna cromatográfica
de afinidad tras la elución de la matriz de afinidad sobre péptido 1
así como péptido 2 unidos a fase sólida. El tipo de autoanticuerpo
1 prefiere la unión de péptido 1 y el tipo de autoanticuerpo 2
prefiere la unión de péptido 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Persona 1 | ||
| Muestra de plasma | Autoanticuerpo 2 | Autoanticuerpo 2 |
| [unidades rel.] | [%] | |
| antes del ciclo 1-4 | 5,8 | 100 |
| después del ciclo 1-4 | 2,4 | 41 |
| antes del ciclo 5-8 | 3,4 | 59 |
| después del ciclo 5-8 | 1,6 | 28 |
| antes del ciclo 9-12 | 3,3 | 57 |
| después del ciclo 9-12 | 2,0 | 34 |
| antes del ciclo 13-16 | 1,9 | 33 |
| después del ciclo 13-16 | 0,8 | 14 |
| antes del ciclo 17-20 | 1,7 | 29 |
| después del ciclo 17-20 | 0,7 | 12 |
| Persona 2 | ||
| Muestra de plasma | Autoanticuerpo 1 | Autoanticuerpo 1 |
| [unidades rel.] | [%] | |
| antes del ciclo 1-4 | 6,1 | 100 |
| después del ciclo 1-4 | 3,1 | 51 |
| antes del ciclo 5-8 | 3,8 | 62 |
| después del ciclo 5-8 | 3,0 | 49 |
| antes del ciclo 9-12 | 3,5 | 57 |
| después del ciclo 9-12 | 2,3 | 38 |
| antes del ciclo 13-16 | 2,8 | 46 |
| después del ciclo 13-16 | 0,9 | 15 |
| antes del ciclo 17-20 | 1,7 | 28 |
| después del ciclo 17-20 | 0,3 | 5 |
<110> Affina Immunotechnick GMBH
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Péptidos contra autoanticuerpos
inmunes causantes de CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<130> Afina PCT/EP 00/09241
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Gly Ser Phe Phe Ser Glu Leu Trp Thr
Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Tyr Gly Ser Phe Phe Ser Glu Leu Trp Thr
Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Tyr Gly Thr Leu Phe Ser Asp Phe Trp Leu
Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Trp Gly Thr Leu Val Ser Gly Phe Trp Glu
Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Trp Gly Thr Leu Phe Ser Asp Phe Trp Gln
Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Trp Trp Arg Ala Glu Ser Asp Glu Ala Arg
Arg Ser Tyr Asn Asp}
\sac{Pro Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Trp Tyr Arg Ala Thr Ser Asp Gly Glu Ala
Arg Arg Ser Tyr Ala}
\sac{Asp Pro Thr Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Gly Ser Phe Phe Ser Glu Leu Trp Thr Ser
Gly Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Tyr Gly Ser Phe Phe Ser Glu Leu Trp Thr
Ser Gly Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Tyr Gly Thr Leu Phe Ser Asp Phe Trp Leu
Ser Gly Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Trp Trp Arg Ala Glu Ser Asp Glu Ala Arg
Arg Ser Tyr Asn Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Arg Arg Cys Tyr Asn Asp Pro Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CM
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Trp Gly Thr Leu Val Ser Gly Phe Trp Glu
Tyr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
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<400> 14
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\sa{Asp Trp Gly Thr Leu Phe Ser Asp Phe Trp Gln
Thr Gly Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 15
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<211> 23
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Trp Tyr Arg Ala Thr Ser Asp Gly Glu Ala
Arg Arg Ser Tyr Ala}
\sac{Asp Pro Thr Ser Gly Lys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptidos contra autoanticuerpos inmunes causantes de
CMD
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Trp Trp Arg Ala Glu Ser Asp Glu Ala Arg
Arg Ser Tyr Asn Asp}
\sac{Pro Lys Cys}
Claims (9)
1. Péptido con la secuencia de aminoácidos
TGSFF SELWT SGKK
en el que en el extremo
N-terminal está un grupo amino, grupo acetilo, grupo
biotina, marcador fluorescente, espaciador o enlace, y en el extremo
C-terminal está el ácido libre o una amida.
2. Péptidos según la reivindicación 1, en los
que los aminoácidos pueden ser intercambiados de forma conservadora,
en los que se lleva a cabo un intercambio conservador dentro de uno
de los grupos
I: Leu, Ile, Val, Met, His, Trp, Tyr, Phe,
II: Glu, Gln, Asp, Asn
III: Ser, Thr, Cys, Gly, Ala, Pro
IV: Lys, Arg,
y/o el aminoácido serina en la posición 6 puede
ser sustituido por alanina o cisteína, con la condición de que los
péptidos se unan a autoanticuerpos
\beta_{1}-adrenérgicos.
3. Péptidos según la reivindicación 1 ó
2, caracterizados porque el enlace se selecciona del grupo
compuesto por
- ácidos
\alpha-aminocarboxílicos así como sus homo o
heterooligómeros
- ácidos
\alpha,\omega-aminocarboxílicos, así como sus
homo o heterooligómeros ramificados
- otros aminoácidos así como
los homo o heterooligómeros lineales o ramificados (péptidos)
-
amino-oligoalcoxi-alquilaminas
- derivados de ácido
maleinimidocarboxílico
- oligómeros de
alquilaminas
- derivados de
4-alquilfenilo
- derivados de
4-oligoalcoxifenilo o
4-oligoalcoxifenoxi
- derivados de
4-oligoalquilmercaptofenilo o
4-oligolaquilmercaptofenoxi
- derivados de
(oligoalquilbencil)-fenilo o
4-(oligoalquilbencil)-fenoxi así como derivados de
4-(oligoalcoxibencil)-fenilo o
4-(oligoalcoxibencil)-fenoxi
- derivados de tritilo
- derivados de
benciloxiarilo o benciloxialquilo
- derivados de
xantén-3-il-oxialquilo
- derivados de ácido
(4-alquilfenil) o
\omega-(4-alquilfenoxi)alcanoico
- derivados de
oligoalquil-fenoxialquilo u
oligoalcoxi-fenoxialquilo
- derivados de carbamato
- aminas
- derivados de
trialquilsililo o dialquil-alcoxisililo
- derivados de alquilo o
arilo
- y combinaciones de los
mismos.
4. Péptidos según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los péptidos
están unidos a una fase sólida.
5. Péptidos según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los péptidos
están unidos a una fase sólida a través del espaciador.
6. Fármaco que contiene los péptidos
según una de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Uso de los péptidos según una de las
reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con autoanticuerpos
\beta_{1}-adrenérgicos activos, en especial
cardiomiopatía dilatativa.
8. Procedimiento para la retirada de
autoanticuerpos \beta_{1}-adrenérgicos activos
de plasma sanguíneo o plasma ex vivo mediante la retirada de
los autoanticuerpos por medio de péptidos unidos a una fase sólida
según la reivindicación 4 ó 5.
9. Dispositivo de cromatografía que
contiene péptidos unidos a una fase sólida según la reivindicación 4
ó 5.
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|---|---|---|---|
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| EP99118631 | 1999-09-21 | ||
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Family Applications (1)
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