ES2272342T3 - Procedimiento para la preparacion de claritromicina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de claritromicina de fórmula (I) que comprende las etapas siguientes: (a) hacer reaccionar N-óxido de eritromicina A de fórmula (II) con un agente metilante para obtener N-óxido de 6-O-metileritromicina A de fórmula (III); y (b) tratar el N-óxido de 6-O-metileritromicina A obtenido en la etapa (a) con un agente reductor para obtener claritromicina:
Description
Procedimiento para la preparación de
claritromicina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de claritromicina que utiliza
N-óxido de eritromicina A; y a la utilización de
N-óxido de 6-O-metileritromicina A en dicho
procedimiento.
La claritromicina, 6-O-metileritromicina
A, es un antibiótico macrólido semisintético que muestra una amplia
gama de actividad antibacteriana contra las bacterias gram
positivas, alguna bacterias gram negativas, bacterias anaeróbicas,
Mycoplasma, Chlamidia y Helicobacter pylori.
La claritromicina se puede preparar mediante la
metilación del grupo 6-hidroxi de la eritromicina A.
Sin embargo, la metilación selectiva del grupo
6-hidroxi es difícil de lograr debido a que la
eritromicina A tiene cuatro grupos hidroxi reactivos además del
grupo 6-hidroxi y también un grupo dimetilamino que
puede cuaternarizarse durante la reacción de metilación.
Con el fin de resolver dichos problemas, se han
desarrollado múltiples procedimientos para la preparación de
claritromicina.
Por ejemplo, se ha dado a conocer un
procedimiento general destinado a la preparación de claritromicina
que utiliza el derivado 9-oxima de la eritromicina
A, como intermedio (patentes EP nº 0.158.467; nº 0.195.960; nº
0.260.938 y nº 0.272110 y las publicaciones internacionales WO
97/36912 y WO 97/36913. Aunque tal procedimiento proporciona un
rendimiento relativamente elevado, está afectado por una baja
productividad debido a que el procedimiento necesita múltiples
etapas que incluyen las etapas de oximización, protección del grupo
oxima, eliminación del grupo protector de la oxima y
desoximización.
Se ha informado de otro procedimiento general
para la preparación de claritromicina en las patentes EP nº
0.147.062 y nº 0.177.696. El procedimiento dado a conocer en la
patente EP nº 0.147.062 comprende las etapas que consisten en
proteger los grupos 2-hidroxi y aminos de la
eritromicina A con grupos benciloxicarbonilo; metilar el grupo
6-hidroxi; eliminar los dos grupos de protección
benziloxicarbonilo; y metilar los grupos amino para obtener
claritromicina. Sin embargo, tal procedimiento adolece de un
problema de rendimiento bajo comprendido entre 13,1 y 18,5% y
necesita la utilización de un exceso de cloruro de
benciloxicarbonilo, además de la dificultad tener que separar el
producto producido en masa mediante cromatografía en columna.
La patente WO 98/35976 da a conocer un
procedimiento para la preparación de claritromicina que se inicia
con eritromicina A, la protección del grupo 9-oxo
mediante su conversión a oxima, la oxidación del
3'-N para obtener el derivado 3'-N-óxido,
9-O-oxima, la metilación del grupo 6-hidroxi
seguida de la eliminación de los grupos 3'-N-óxido y
9-O-oxima.
Y.-Y, Ku et al., dan a conocer un
tratamiento del N-óxido de 6-O-metileritromicina A con
anhídrido acético en EtOAc con el fin de preparar
des-N-metil-N-acetil-claritromicina
que implica la reacción de Polnovsky [Y.-Y. Ku et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 7 (9):1203 (1997)]. En éste, se
menciona la oxidación de la claritromicina para producir
N-óxido de 6-O-metileritromicina A, tal como
anteriormente también en D.R. Hill et al., [D.R. Hill et
al., Tetrahedron Lett., 37 (6):787 (1996)].
En consecuencia, existe la necesidad de
desarrollar un procedimiento mejorado para la preparación de
claritromicina.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar un procedimiento para la
preparación de claritromicina.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar la utilización de N-óxido de
6-O-metileritromicina A en tal procedimiento.
Según una forma de realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
claritromicina de fórmula (I) que comprende las etapas
siguientes:
- (a)
- hacer reaccionar N-óxido de eritromicina A de fórmula (II) con un agente metilante para obtener N-óxido de 6-O-metileritromicina A de fórmula (III); y
- (b)
- tratar el N-óxido de 6-O-metileritromicina A obtenido en la etapa (a) con un agente reductor para obtener claritromicina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona la utilización de N-óxido de
6-O-metileritromicina A de fórmula (III) en un procedimiento
de producción de claritromicina de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar a
partir de N-óxido de eritromicina A tal como sigue:
Etapa
(a)
Se produce N-óxido de eritromicina A de
fórmula (III) mediante la reacción de N-óxido de eritromicina
A de fórmula (II), producida con un rendimiento superior al 98% a
partir de eritromicina A según un procedimiento bien conocido [E.H.
Flynn, et al., J. Am. Chem. Soc., 76:3121 (1954) y
P.H. Jones and E.K. Rowley, J. Org. Chem., 33:665 (1968)],
utilizando un agente metilante en un disolvente orgánico en
presencia de una base.
Los agentes metilantes ejemplificativos que se
pueden utilizar adecuadamente en la presente invención son bromuro
de metilo, yoduro de metilo, dimetil sulfato, metil
p-toluensulfonato, metil metansulfonato y una
mezcla de los mismos. El agente metilante se puede utilizar en
cantidades comprendidas entre 1 y 3 equivalentes sobre la base de
la cantidad de N-óxido de eritromicina A de fórmula (II).
Los ejemplos de disolventes que se pueden
utilizar en la reacción de metilación anterior incluyen
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
dimetil sulfóxido, sulfolano,
N,N,N',N',N'',N''-hexametilfosforamida,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
2-metoxietiléter, 2-etoxietiléter,
1,2-bis(2-metoxietoxi)etano,
tetraetilenglicol dimetiléter, acetona, acetonitrilo y una mezcla
de los mismos.
Además, se puede utilizar adecuadamente en este
procedimiento una base seleccionada de entre el grupo constituido
por hidruros de metal alcalino, hidróxidos y alcóxidos, p.ej.,
hidruro sódico, hidruro potásico, hidróxido sódico, hidróxido
potásico y t-butóxido potásico. La base se puede
utilizar en cantidades comprendidas entre 0,9 y 2 equivalentes
sobre la base de la cantidad de N-óxido de eritromicina A fórmula
(II). La reacción de metilación se puede realizar a una temperatura
comprendida entre -15 y 40ºC, preferentemente entre 0ºC y
temperatura ambiente.
Una vez completa la reacción de mutilación, se
añade agua a la mezcla resultante y se extrae la mezcla con
cloroformo. El extracto se concentra y se añade acetona al residuo,
a continuación, se agita para precipitar los productos secundarios.
La mezcla resultante se filtra para eliminar los productos
secundarios y el filtrado se concentra para obtener N-óxido
de 6-O-metileritromicina A (rendimiento: 67 a 73%; pureza: 50
a 57%).
La mezcla cruda de N-óxido de
6-O-metileritromicina A obtenida se puede utilizar como en la
etapa (b), o se puede purificar mediante recristalización a partir
de acetato de etilo para obtener N-óxido de
6-O-metileritromicina A refinado (pureza: 83% a 88% y
rendimiento; 40% a 44%), que se puede purificar todavía más mediante
recristalización a partir de cloroformo para obtener cristales de
N-óxido de 6-O-metileritromicina A con una pureza
superior al 95%.
Etapa
(b)
Se prepara claritromicina de fórmula (I)
mediante la reacción de N-óxido de
6-O-metileritromicina A obtenido en la etapa (a) con un
agente reductor en un disolvente orgánico para eliminar el
N-óxido.
Los agentes reductores ejemplares que son
adecuados en la presente invención son hidrógeno en presencia de un
catalizador de hidrogenación tal como el paladio,
níquel-Raney u óxido de platino (PtO_{2}); una
aleación de níquel-aluminio (aleación
Ni-Al) en combinación con hidróxido potásico; zinc
metálico en presencia de ácido fórmico o acético; telururo de
hidrógeno sodio (NaTeH); yoduro de samario (SmI_{2}); cloruro
estañoso (SnCl_{2}); hexabutildiestaño (Bu_{3}SnSnBu_{3});
ciclohexano y tetróxido de osmio (OsO_{4}); y sulfato ferroso y
los agentes reductores preferidos en la práctica de la presente
invención son el cloruro estañoso (SnCl_{2}), el
hexabutildiestaño (Bu_{3}SnSnBu_{3}), una aleación de níquel
aluminio en combinación con hidróxido potásico e hidrógeno en
presencia de níquel-Raney o catalizador de óxido de
platino (PtO_{2}).
En el caso de que se utilice cloruro estañoso
como agente reductor, se pueden utilizar disolventes tales como
metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo,
acetona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
diclorometano, cloroformo y una mezcla de los mismos. La cantidad de
cloruro estañoso utilizada se encuentra entre 1 y el 3 equivalentes
molares sobre la base de la cantidad de N-óxido de
6-O-metileritromicina A de fórmula
(III) y la reacción se puede realizar a una temperatura comprendida
entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado,
preferentemente entre 10 y 45ºC. Una vez completa la reacción, se
puede aislar la claritromicina mediante (1) neutralización de la
mezcla de reacción con una base tal como trietilamina; adición de
agua a la misma y extracción de la mezcla con un disolvente
orgánico; o (2) adición de agua a la mezcla de reacción;
neutralización de la mezcla resultante con una base tal como una
disolución de bicarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido
sódico y amoníaco acuoso y extracción de la mezcla con un disolvente
orgánico.
En el caso de utilizar hexabutildiestaño como
agente reductor, se pueden utilizar disolventes tales como acetato
de etilo, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano y una mezcla de los mismos. Se
utiliza hexabutildiestaño en cantidades comprendidas entre 1 y 3
equivalentes molares sobre la base de la cantidad de N-óxido
de 6-O-metileritromicina A de fórmula (III) y la reacción se
puede realizar a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado.
Cuando se utiliza una aleación de
Ni-Al junto con hidróxido de potasio como agente
reductor, se utiliza como disolvente una mezcla de agua y un
alcohol inferior, p.ej., metanol y etanol. Las cantidades de
aleación Ni-Al e hidróxido de potasio utilizadas se
encuentran entre 0,5 y 3 g y 2 y 20 moles, respectivamente, basado
en un mol de N-óxido de 6-O-metileritromicina A de
fórmula (III). La reacción se puede realizar a una temperatura
comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de
ebullición del disolvente utilizado.
Cuando la hidrogenación catalítica se realiza
con el fin de conducir la reacción de la etapa (b), se puede
utilizar como disolvente un alcohol inferior o una mezcla de agua y
alcohol inferior y un catalizador de hidrogenación tal como el
Níquel-Raney como catalizador a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
ebullición del disolvente bajo una atmósfera de hidrógeno.
La reacción de la etapa (b) se puede realizar
también utilizando agentes reductores inorgánicos tales como el
bisulfito sódico (Na_{2}HSO_{3}), sulfito sódico
(Na_{2}SO_{3}), tiosulfato sódico (Na_{2}S_{2}O_{3}),
hidrosulfato sódico (Na_{2}S_{2}O_{4}), pirosulfato sódico
(Na_{2}S_{2}O_{5}), tionato sódico (Na_{2}S_{2}O_{6}),
bisulfito potásico (KHSO_{3}), tiosulfato potásico
(K_{2}S_{2}O_{5}) y pirosulfato potásico
(K_{2}S_{2}O_{5}). La reacción se puede realizar en una mezcla
de agua y alcohol inferior tal como metanol, etanol e isopropanol a
una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura del punto de
ebullición de disolvente utilizado. El agente reductor se puede
utilizar en cantidades comprendidas entre 1 y 20 equivalentes,
preferentemente entre 1 y 4 equivalentes sobre la base de la
cantidad de N-óxido de 6-O-metileritromicina A de
fórmula (III).
Al realizar la reacción de la etapa (b)
utilizando óxidos de azufre como agentes reductores, se puede formar
3'-N-desmetilo-6-O-metileritromicina
A de fórmula (IV) como producto secundario además de la
claritromicina de fórmula (I). En tal caso, los producto
secundarios se pueden convertir en claritromicina mediante la
metilación del grupo amino secundario del producto secundario
utilizando ácido fórmico y formaldehído, de acuerdo con un
procedimiento conocido [ver por ejemplo, Eschweiler y Clarke,
Org. React., 5:290 (1945)].
Los Ejemplo de Referencia y Ejemplos siguientes
tienen como objetivo ilustrar además la presente invención sin
limitar su alcance; y los procedimientos experimentales utilizados
en la presente invención se pueden poner en práctica de acuerdo con
el Ejemplo de Referencia y los ejemplos que se proporcionan a
continuación en la presente memoria, a menos que se establezca de
otra manera.
Además, los porcentajes que se proporcionan a
continuación para las mezclas de sólidos en mezclas de sólidos,
líquidos en líquidos y sólidos en líquidos, se proporcionan sobre la
base de peso/peso, volumen/volumen y peso/volumen, respectivamente,
a menos que específicamente se indique de otra manera.
Ejemplo de
referencia
Se disolvieron 220,2 g (0,3 mol) de eritromicina
A en una mezcla de 1.500 ml de metanol y 1.000 ml de agua. Se
añadieron gota a gota 79 ml (0,9 mol) de 35% peróxido de hidrógeno a
la disolución a una temperatura comprendida entre 15 y 20ºC y se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas en un procedimiento
semejante al descrito por E.H. Flynn et al., J. Am. Chem.
Soc., 76:3121 (1954) y P.H. Jones et al., J. Org.
Chem., 33:665 (1968)]. La mezcla resultante se concentró a la
mitad del volumen a presión reducida y se extrajo sucesivamente con
porciones de 1.000 ml y 500 ml de cloroformo. El extracto combinado
de cloroformo se limpió con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y a continuación se concentró a presión reducida
para obtener un residuo espumoso. Al residuo se le añadió 1.000 ml
de acetona y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El
material cristalino formado se filtró y secó durante la noche a 45ºC
para obtener 220 g de N-óxido de eritromicina A con un
rendimiento de 98%.
Mp: 218 a 221ºC (mp en la literatura: 222 a
224ºC)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, ppm):
\delta 5.00 (dd, 1H, 13-H), 4,86 (d, 1H,
1''-H), 4,50 (d, 1H, 1'-H), 3,34
(s, 3H, cladinosa-OCH_{3}), 3,17 (d, 6H,
desosamina-N (CH_{3})_{2}), 1,43 (s, 3H,
18H), 0,82 (t 3H, 15-H).
MS (m/z): ESI 750[M+1]^{+}.
Ejemplo
1
Se suspendieron 75,0 g (0,1 mol) del
N-óxido de eritromicina A obtenido en el Ejemplo de
Referencia en una mezcla de 450 ml de dimetilsulfóxido y 450 ml de
tetrahidrofurano y se enfrió a 5ºC. Se le añadieron 8,1 ml de
yodometano y 7,26 g de hidróxido potásico al 85% en polvo y la
mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla resultante se le añadió
1.000 ml de agua fría y se extrajo sucesivamente con 1.000 ml y 500
ml de cloroformo. La combinación de los extractos se limpió dos
veces con 500 ml de agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
a continuación se concentró a presión reducida. Al residuo espumoso
se le añadieron 500 ml de acetona y se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. La mezcla resultante se filtró con el fin de
eliminar los productos secundarios precipitados. El filtrado se
concentró a presión reducida para obtener 52,7 g de N-óxido
de 6-O-metileritromicina A crudo de una pureza del 57%.
Al producto crudo se le añadieron 300 ml de
acetato de etilo y se agitó para obtener cristales. Los cristales
se filtraron y secaron durante la noche a 45ºC para obtener 30,3 g
de N-óxido de 6-O-metileritromicina A como un polvo
cristalino de 88% de pureza.
El polvo cristalino se recristalizó a partir de
cloroformo para obtener 20,1 g del compuesto titular de una pureza
superior al 95% con un rendimiento del 27%.
Mp: 204 a 207ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3446, 2972, 2938,1733,
1693, 1462, 1379, 1169, 1111, 1079.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), ppm):
\delta 5,06 (dd, 1H, 13-H), 4,93 (d, 1H,
1''-H), 4,55 (d, 1H, 1'-H), 4,02
(dq, 1H, 5''-H), 3,76 (d, 1H, 11-H),
3,73 (dd, 1H, 3-H), 3,70 (d, 1H,
5-H), 3,65 (ddq, 1H, 5'-H), 3,38 (s,
3H, 3''-OCH_{3}), 3,19 (d, 6H,
3'-N (CH_{3})_{2}), 3,05 (s, 3H,
6-OCH_{3}), 2,91 (dq, 1H, 2-H),
2,59 (ddq, 1H, 8-H), 1,41 (s, 3H,
18-H), 1,12 (s, 3H, 6-CH_{3}),
0,83 (t, 3H, 14-CH_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, ppm):
\delta 221,4 (C1=O), 176,2 (C9=O), 102.9 (C1'), 96,5 (C1''), 81,6
(C5), 79,0 (C6), 78,7 (C3), 78,2 (C4''), 77,6 (C3'), 77,0 (C13),
76,7 (C2'), 74,7 (C12), 73,1 (C3''), 69,5 (C11), 67,4 (C5'), 66,3
(C5''), 59,1 (C8'), 52,8 (C7'), 51,0 (C22), 50,1 (C8''), 45,7 (C8),
45,4 (C2), 39,7 (C7), 39,6 (C4), 37,7 (C10), 35,3 (C2''), 32,0
(C4'), 22,0 (C6'), 21,7 (C7''), 21,4 (C14), 20,2 (C18), 19,1 (C6''),
18,4 (C19), 16,4 (C21), 16,3 (C16), 12,7 (C20), 11,0 (C15), 9,4
(C17).
MS (m/z): ESI 764[M'+1]^{+}.
Ejemplo
2
Se suspendieron 75,0 g (0,1 mol) de
N-óxido de eritromicina A obtenido en el Ejemplo de
Referencia, en una mezcla de 450 ml de dimetil sulfóxido y 450 ml
de tetrahidrofurano y se enfrió a 5ºC. Se añadió a esto 8,1 ml de
yodometano y 7,26 g hidróxido potásico al 85% en polvo y se agitó la
mezcla durante 1,5 horas. A la mezcla resultante se le añadieron
1.000 ml de agua destilada fría y se extrajo sucesivamente 1.000 ml
y 500 ml de cloroformo. La combinación de los extractos se limpió
dos veces con 500 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y a continuación se concentró a presión reducida
produciéndose un residuo espumoso. Al residuo se le añadieron 500
ml de acetona y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se filtró para eliminar los productos secundarios
precipitados. El filtrado se concentró a presión reducida para
obtener 50,4 g de N-óxido de 6-O-metileritromicina A
de un 55% de pureza.
Ejemplo
3
Se suspendieron 3,82 g (5 mmol) de
N-óxido de 6-O-metileritromicina A obtenido en el
Ejemplo 1, en 30 ml de isopropanol. Se le añadieron 2,26 mg (2,0
mmol) de dihidrato de cloruro estañoso y se agitó la mezcla a una
temperatura comprendida entre 30 y 40ºC durante 2 horas. Se añadió a
la mezcla resultante una disolución saturada de bicarbonato sódico
y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se limpiaron con agua, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y a continuación se concentró a presión reducida para
producir 3,60 g de claritromicina en forma de un polvo blanco con
un rendimiento del 96%.
Mp: 220 a 223ºC (mp en la literatura: 222 a
225ºC)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, ppm):
\delta 5,06 (dd, 1H, 13-H), 4,92 (d, 1H,
1''-H), 4,44 (d, 1H, 1'-H), 4,02
(dq, 1H, 5''-H), 3,78 (dd, 1H, 3-H),
3,77 (d, 1H, 11-H), 3,67 (d, 1H,
5-H), 3,57 (ddq, 1H, 5'-H), 3,33 (s,
3H, 3''-OCH_{3}), 3,20 (dd, 1H,
2'-H), 3,07 a 2,95 (m, 2H, 10-H y
4''-H), 3,03 (s, 3H, 6-OCH_{3}),
2,87 (dq, 1H, 2-H), 2,58 (ddq, 1H,
8-H), 2,40 (ddd, 1H, 3'-H), 2,37 (d,
1H, 2''-Heq), 2,28 (s, 6H, 3'-N
(CH_{3})_{2}), 2,00 a 1,80 (m, 3H, 4-H y
7-H_{2}), 1,41 (s, 3H, 18-H), 1,13
(s, 3H, 6-CH_{3}), 0,85 (t, 3H,
14-CH_{3}).
Ejemplo
4
Se suspendieron 3,82 g (5 mmol) de
N-óxido de 6-O-metileritromicina A obtenido en el
Ejemplo 1, en 50 ml de tetrahidrofurano. Se le añadieron 5,6 ml
(2,2 mmol) de hexabutildiestaño y la mezcla se calentó a reflujo
durante 24 horas. El disolvente se concentró a presión reducida y al
residuo se le añadieron isopropil éter y hexano. Los cristales
formados se filtraron y se limpiaron con hexano para obtener 3,55 g
de claritromicina en forma de un polvo blanco con un rendimiento
del 95%.
\newpage
Ejemplo
5
Se suspendieron 3,82 g (5 mmol) de
N-óxido de 6-O-metileritromicina A obtenido en el
Ejemplo 1, en una mezcla de 100 ml de metanol y 50 ml de 1 N
hidróxido potásico. Se le añadieron 5 g de aleación de
níquel-aluminio durante un período de 30 minutos a
la vez que se mantuvo una temperatura comprendida entre 35 y 40ºC y
se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con
metanol y se filtró a través de una almohadilla de celita para
eliminar los sólidos. El filtrado se concentró a presión reducida
para eliminar el metanol y el residuo se diluyó con agua. Los
cristales formados se filtraron, se lavaron con agua y a
continuación se secaron para obtener 3,44 g de claritromicina en
forma de un polvo blanco con un rendimiento del 92%.
Ejemplo
6
Se suspendieron 3,82 g (5 mmol) de
N-óxido de 6-O-metileritromicina obtenido en el
Ejemplo 1, en 100 ml de etanol. Se le añadieron 0,25 g de W4
Níquel-Raney y se agitó a una temperatura
comprendida entre 40 y 50ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante
3 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla
de celita a 50ºC o superior para eliminar el catalizador gastado. El
filtrado se concentró a presión reducida a 30 ml y se enfrió a
temperatura ambiente. Los cristales formados se filtraron y secaron
para obtener 3,44 g de claritromicina en forma de un polvo blanco
con un rendimiento del 92%.
Ejemplo
7
Se suspendieron 3,82 g (5 mmol) de
N-óxido de 6-O-metileritromicina A obtenido en el
Ejemplo 1, en una mezcla de 15 ml de etanol y 15 ml de agua. Se le
añadieron 1,05 g (10 mmol) de bisulfito sódico y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se
concentró, se le añadió agua y a continuación se ajustó a pH 10 con
una disolución de carbonato sódico del 10%. La mezcla resultante se
extrajo tres veces con acetato de etilo, se combinaron las capas
orgánicas, se limpió con agua y salmuera y a continuación se secó
sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo obtenido se disolvió en 20 ml de etanol.
Después de añadir a ello 0,55 ml de ácido fórmico y 0,8 ml de
formaldehído del 35%, la mezcla se calentó a reflujo durante 2
horas. Se concentró la mezcla a la mitad de su volumen y se le
añadieron 20 ml de agua y a continuación se ajustó la mezcla
resultante a un pH de 11 con una disolución del 10% carbonato
sódico para obtener 3,44 g de claritromicina en forma de un polvo
blanco con un rendimiento del 92%.
Ejemplo
8
Se repitió el proceso del Ejemplo 1 utilizando
75,0 g (0,1 mol) de N-óxido de eritromicina A obtenido en el
Ejemplo de Referencia, para obtener 54,0 g de N-óxido de
6-O-metileritromicina A crudo con una pureza de
aproximadamente el 54%.
Se disolvieron 54,0 g del N-óxido de
6-O-metileritromicina A crudo obtenido de este modo, en 400
ml de diclorometano y a ello se añadió 32,6 g (144 mmol) de
dihidrato de cloruro estañoso, a continuación, se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla resultante se
le añadieron 300 ml de carbonato sódico al 10% y se eliminó el
diclormetano a presión reducida. El residuo se extrajo sucesivamente
con 400 ml y 200 ml de acetato de etilo, se combinaron las capas
orgánicas, se limpió dos veces con 300 ml de agua, y a continuación
se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente a
presión reducida, se añadió al residuo 100 ml de etanol, se calentó
a reflujo durante 30 minutos y se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Los sólidos formados se recogieron y secaron para
obtener 24,0 g de claritromicina en forma de cristales blancos con
un rendimiento del 32%.
Ejemplo
9
Se repitió el proceso del Ejemplo 1 utilizando
75,0 g (0,1 mol) del N-óxido de eritromicina A obtenido en
el Ejemplo de Referencia para obtener 33,2 g de N-óxido de
6-O-metileritromicina A en forma de polvo cristalino con una
pureza del 85%.
Se disolvieron 33,2 g de N-óxido de
6-O-metileritromicina A 85% pura, en una mezcla de 70 ml de
etanol y 70 ml de agua, se le añadieron 6,52 g (62,6 mmol) de
bisulfito sódico y a continuación se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró a un volumen
pequeño, al concentrado se le añadió agua y a continuación se
ajustó el pH a 10 con carbonato sódico al 10%. A continuación se
extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se combinaron
las fases orgánicas, se limpió con agua y salmuera y a continuación
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente
a presión reducida y se disolvió el residuo en 80 ml de etanol. A
la disolución de etanol se le añadieron 5,0 ml de ácido fórmico y
7,1 ml de formaldehído al 35% y a continuación se calentó a reflujo
durante 2 horas. Se le añadieron 200 ml de agua, se ajustó a pH 11
con amonio acuoso concentrado y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente. Los sólidos formados se filtraron y se
secaron para obtener 22,5 g de claritromicina en forma de polvo
blanco con un rendimiento del 30%.
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de
claritromicina de fórmula (I) que comprende las etapas
siguientes:
- (a)
- hacer reaccionar N-óxido de eritromicina A de fórmula (II) con un agente metilante para obtener N-óxido de 6-O-metileritromicina A de fórmula (III); y
- (b)
- tratar el N-óxido de 6-O-metileritromicina A obtenido en la etapa (a) con un agente reductor para obtener claritromicina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa (a) se realiza en un disolvente orgánico a una
temperatura en el intervalo comprendido entre -15 y 40ºC, en
presencia de una base.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el agente metilante se selecciona de entre el grupo
constituido por bromuro de metilo, yoduro de metilo, dimetilsulfato,
metil p-toluensulfonato, metil metansulfonato y
una mezcla de los mismos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la cantidad de agente metilante está en el intervalo
comprendido entre 1 y 3 equivalentes sobre la base de la cantidad de
N-óxido de eritromicina A.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el disolvente orgánico es
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
dimetilsulfóxido, sulfolano,
N,N,N',N',N'',N''-hexametilfosforamida,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano,
2-metoxietiléter, 2-etoxietiléter,
1,2-bis
(2-metoxietoxi)etano, tetraetilenglicol
dimetiléter, acetona, acetonitrilo o una mezcla de los mismos.
6. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la base se selecciona de entre el grupo constituido por
hidruros de metal alcalino, hidróxidos, alcóxidos y una mezcla de
los mismos.
7. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que la cantidad de base está en el intervalo comprendido entre
0,9 y 2 equivalentes sobre la base de la cantidad de N-óxido
de eritromicina A.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el agente reductor se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno en presencia de un catalizador de
hidrogenación; una aleación de níquel-aluminio
(aleación Ni-Al) en combinación con hidróxido
potásico; zinc metálico en presencia de ácido fórmico o ácido
acético; telururo de sodio hidrógeno (NaTeH); yoduro de samario
(SmI_{2}); cloruro estañoso (SnCl_{2}); hexabutildiestaño
(Bu_{3}SnSnBu_{3}); ciclohexeno y tetróxido de osmio
(OsO_{4}); y sulfato ferroso; NaHSO_{3}; Na_{2}SO_{3};
Na_{2}S_{2}O_{3}; Na_{2}S_{2}O_{4};
Na_{2}S_{2}O_{5}; Na_{2}S_{2}O_{6}; KHSO_{3};
K_{2}S_{2}O_{3}; K_{2}S_{2}O_{5} y una mezcla de los
mismos.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el agente reductor es cloruro estañoso (SnCl_{2});
hexabutildiestaño (Bu_{3}SnSnBu_{3}), una aleación de
níquel-aluminio en combinación con hidróxido
potásico o hidrógeno en presencia de un catalizador de
níquel-Raney u óxido de platino (PtO_{2}).
10. Utilización de N-óxido de
6-O-metileritromicina A de fórmula (III):
en un procedimiento para la
producción de
claritromicina.
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