ES2272443T3 - Parches que contienen hidrocloruro de buprenorfina. - Google Patents
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Abstract
Un parche que comprende una capa adhesiva formada sobre una su- perficie de un soporte flexible, en el que dicha capa adhesiva consiste en: (i) el fármaco hidrocloruro de buprenorfina y/o buprenorfina, y (ii) un potenciador de la absorción que es una mezcla de mono-éster de ácido graso de polioxietileno que tiene 6 a 20 unidades de oxietileno y 12 a 18 de número de carbonos de éster de ácido graso, y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso superior líquido, 60 a 180 de peso molecular de alcohol polihidroxilado líquido, ácido láctico y triacetina, y (iii) un adhesivo basado en compuesto acrílico y opcionalmente cualquier combinación de: a) álcali, b) agentes de reticulación, c) agentes estabilizantes, d) antioxidantes, e) saboreantes seleccionados del grupo que consiste en mentol, alcanfor, aceite de hierbabuena, aceite de limón y sus mezclas, f) conservantes, o g) agentes de ajuste del pH.
Description
Parches que contienen hidrocloruro de
buprenorfina.
Esta invención se refiere a un parche que
contiene hidrocloruro de buprenorfina y/o buprenorfina.
El cáncer representa la causa más frecuente de
muerte entre los japoneses. Muchos de los pacientes con cáncer
tienen dolor canceroso. Por lo tanto, aliviar el dolor canceroso es
muy importante y también tratar el cáncer. Debido a lo no
narcótico, la buprenorfina es muy útil como un fármaco para aliviar
el dolor de todos los órdenes y la buprenorfina se pone en práctica
como inyección o supositorio. Sin embargo, en el método de
administración mencionado anteriormente, los pacientes tienen dolor
o molestias. Por lo tanto, en los últimos años, se ha estudiado la
administración percutánea mediante parches para eliminar el dolor o
las molestias. Se describen parches con permeabilidad del fármaco
incrementada usando diversos potenciadores de la absorción (por
ejemplo, la Publicación de Patente no examinada JP
4-217926, la Publicación de Patente no examinada JP
7-10754, la Publicación de Patente no examinada JP
7-304672, la traducción Japonesa Publicada de PCT JP
10-512551). Los parches descritos en los documentos
anteriores se mejoran en términos de permeabilidad del fármaco, pero
todavía no son satisfactorios en términos de seguridad o razones
económicas.
El objetivo de esta invención es proporcionar un
parche de hidrocloruro de buprenorfina y/o buprenorfina que tenga
ventajas con respecto a la permeabilidad del fármaco, la seguridad y
la economía. Los presentes inventores han investigado
intensivamente para solucionar los problemas mencionados
anteriormente. Como resultado, se ha encontrado que el parche que
comprende un fármaco, un potenciador de la absorción específico y un
adhesivo es satisfactorio con el objetivo de la presente invención
y consiguientemente se ha alcanzado la presente invención.
A saber, esta invención proporciona un parche
que comprende una capa adhesiva formada sobre una superficie de un
soporte flexible, en el que dicha capa adhesiva consiste en:
- (i)
- el fármaco hidrocloruro de buprenorfina y/o buprenorfina, y
- (ii)
- un potenciador de la absorción que es una mezcla de mono-éster de ácido graso de polioxietileno que tiene 6 a 20 unidades de oxietileno y 12 a 18 de número de carbonos de éster de ácido graso, y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso superior líquido, de 60 a 180 de peso molecular de alcohol polihidroxilado líquido, ácido láctico y triacetina, y
- (iii)
- un adhesivo basado en compuesto acrílico
y opcionalmente cualquier combinación de:
- a)
- álcali,
- b)
- agentes de reticulación,
- c)
- agentes estabilizantes,
- d)
- antioxidantes,
- e)
- saboreantes seleccionados del grupo que consiste en mentol, alcanfor, aceite de hierbabuena, aceite de limón y sus mezclas,
- f)
- conservantes, o
- g)
- agentes de ajuste del pH.
El mono-éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán que tiene excepto de 6 a 12 unidades de
oxietileno no es preferible, debido a la poca permeabilidad y al
coste. Además, el mono-éster de ácido graso de polioxietilensorbitán
que tiene excepto de 12 a 18 átomos de carbono no es preferible,
debido a la seguridad para el cuerpo vivo o por razones económicas.
Como ejemplos del mono-éster de ácido graso de polioxietilensorbitán
en esta invención están monolaurato de
polioxietilen(20)sorbitán, monopalmitato de
polioxietilen(20)sorbitán, monoestearato de
polioxietilen(6)sorbitán, monoestearato de
polioxietilen(20)sorbitán y monooleato de
polioxietilen(20)sorbitán. En los mono-ésteres de
ácido graso de polioxietileno mencionados anteriormente, el
monooleato de polioxietilen(20)sorbitán es
especialmente preferible en términos de su permeabilidad cutánea del
fármaco.
Como los ésteres de ácido graso superiores
líquidos que tienen 12 a 18 números de carbonos en la presente
invención se incluyen tales como miristato de isopropilo, palmitato
de isopropilo, palmitato de isoestearilo, oleato de etilo, oleato
de decilo y laurato de hexilo. En los ésteres de ácido graso
superiores líquidos mencionados anteriormente, el miristato de
isopropilo es más preferible en términos de permeabilidad del
fármaco, irritación de la piel y razones económicas.
El alcohol polihidroxilado líquido del cual el
peso molecular es 60 a 180 en la presente invención incluye
glicerina, propilenglicol, butanodiol y hexanotriol. El hexanotriol
o los propilenglicoles son más preferibles en términos de
permeabilidad del fármaco.
En la presente invención, es importante que el
potenciador de la absorción sea una mezcla de mono-éster de ácido
graso de polioxietilensorbitán y al menos uno seleccionado del grupo
que consiste en éster de ácido graso superior, alcohol
polihidroxilado, ácido láctico y triacetina. En el caso de que el
potenciador de la absorción sea mono-éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán solo o en caso de que el potenciador de la
absorción sea al menos uno seleccionado del grupo que consiste en
éster de ácido graso superior, alcohol polihidroxilado, ácido
láctico y triacetina, la permeabilidad del fármaco no será
suficiente.
A saber, el mono-éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán es un componente esencial como el potenciador
de la absorción de esta invención.
La cantidad de mono-éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán en la presente invención es de 1 a 20% en
peso basado en el peso total de la capa adhesiva, más
preferiblemente de 2 a 10% en peso basado en el peso total de la
capa adhesiva. En caso de que la cantidad de potenciador de la
absorción sea menor que 1% en peso basado en el peso total de la
capa adhesiva, es difícil la mejora del incremento de la
permeabilidad del fármaco. Por otra parte, en caso de que la
cantidad de potenciador de la absorción supere 20% en peso basado en
el peso total de la capa adhesiva, el efecto sobre el incremento de
la permeabilidad del fármaco alcanza un techo. Por lo tanto, no es
apropiado en términos de razones económicas.
Por otra parte, la cantidad de un potenciador de
la absorción seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido
graso superior, alcohol polihidroxilado, ácido láctico y triacetina
es 5 a 49% en peso basado en el peso total de la capa adhesiva.
Preferiblemente, la cantidad del potenciador de la absorción
mencionado anteriormente es 8 a 35% en peso basado en el peso total
de la capa adhesiva. Cuando la cantidad es menor que 5% en peso, la
absorción cutánea del fármaco a veces se hace inadecuada. Cuando la
cantidad supera 49% en peso, parte de la capa adhesiva del parche
permanece a veces sobre la piel después de despegar el parche de la
piel.
Además, la cantidad de la mezcla de mono-éster
de ácido graso de polioxietilensorbitán y al menos uno seleccionado
del grupo que consiste en éster de ácido graso superior, alcohol
polihidroxilado, ácido láctico y triacetina es 6 a 50% en peso
basado en el peso total de la capa adhesiva. Preferiblemente, la
cantidad mencionada anteriormente es 10 a 40% en peso. El parche
que tiene menos de 6% en peso del potenciador de la absorción no es
preferible, debido a que la absorción cutánea del fármaco no es
suficiente. El parche que tiene más de 50% en peso del potenciador
de la absorción no es preferible, debido que parte de la capa
adhesiva del parche permanece a veces sobre la piel después de
despegar el parche de la piel.
El adhesivo basado en compuesto acrílico de esta
invención comprende preferiblemente (met)acrilato de alquilo
que tiene de 2 a 20 números de carbonos como un componente de base y
que tiene menos de 10% en peso de ácido acrílico. Ejemplos de
(met)acrilato de alquilo que tiene de 2 a 20 átomos de
carbono incluyen (met)acrilato de etilo,
(met)acrilato de butilo, (met)acrilato de pentilo,
(met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de heptilo,
(met)acrilato de octilo, (met)acrilato de
2-etilhexilo, (met)acrilato de nonilo,
(met)acrilato de hexadecilo y (met)acrilato de
dodecilo. En particular, los polímeros que tienen
(met)acrilato de 2-etilhexilo como su
componente principal son más preferibles en términos de adhesión.
Por otra parte, es posible mezclar adhesivo basado en
poli(acetato de vinilo) o adhesivo basado en silicona en
menos de 50% en peso con el adhesivo basado en poli(éster de
acrilato) para ajustar la adhesión.
El fármaco de la presente invención es
hidrocloruro de buprenorfina o buprenorfina o su mezcla. La cantidad
de hidrocloruro de buprenorfina y/o buprenorfina no está
especialmente limitada. Preferiblemente, la cantidad mencionada
anteriormente es de 30 a 20% en peso, más preferiblemente de 7 a 15%
en peso.
Formas del parche de la presente invención
incluyen formas conocidas. Ejemplos de la forma incluyen un parche
de tipo monolítico en el que un fármaco y un potenciador de la
absorción están contenidos en una capa adhesiva; un parche de tipo
depósito que consiste en una capa de depósito de fármaco, que
contiene un fármaco y un potenciador de la absorción, y una capa
adhesiva que ha de unirse a la piel; y un parche de tipo
multiestratificado formado estratificando entre sí varias capas que
contienen diferente contenido de un fármaco y un potenciador de la
absorción. En términos de razones económicas, el parche de tipo
monolítico es más preferido.
Además, como medios para contener la preparación
farmacéutica, una solución farmacéutica puede mezclarse por
adelantado en un adhesivo y esta solución mixta puede revestirse
sobre un soporte para formar una capa autoadhesiva que contiene
producto farmacéutico, o una cantidad de preparación farmacéutica
suficiente para la absorción transcutánea puede estar contenida en
una capa autoadhesiva que no contiene preparación farmacéutica o que
contiene una cantidad insuficiente de preparación farmacéutica
mediante un método tal como impregnación, transferencia por
contacto o pulverización. Un método adecuado puede seleccionarse y
emplearse de métodos conocidos correspondientes a las propiedades
físicas, etc. De acuerdo con la propiedad física del fármaco, pueden
usarse métodos habituales tales como, por ejemplo, el método
mencionado anteriormente.
Por otra parte, un álcali tal como hidróxido
sódico o hidróxido potásico puede añadirse para mejorar la
solubilidad del fármaco en la capa adhesiva.
Además, el adhesivo puede reticularse mediante
un método habitual para incrementar la cohesión de la capa
adhesiva. Como el método de reticulación, puede usarse irradiación
de rayos ultravioleta o rayos gamma, además de un agente de
reticulación tal como un compuesto de poliisocianato, anhídrido de
ácido silícico, una sal organometálica o un compuesto de quelato
metálico.
Por otra parte, un agente estabilizante, un
antioxidante, un saboreante, un conservante o un agente de ajuste
del pH habitual puede añadirse al parche de la presente invención.
Específicamente, pueden usarse agentes estabilizantes tales como,
por ejemplo, estearato magnésico, estearato de zinc o anhídrido de
ácido cítrico; antioxidantes tales como ácido ascórbico, acetato de
tocoferol o vitamina E; un saboreante tal como, por ejemplo,
mentol, alcanfor, aceite de hierbabuena o aceite de limón;
conservantes tales como, por ejemplo, dibutilhidroxitolueno o
paraoxibenzoato de isobutilo; un agente de ajuste del pH tal como,
por ejemplo, citrato sódico, citrato sódico monobásico, fosfato
sódico dibásico o fosfato sódico monobásico. Las sustancias
mencionadas anteriormente pueden usarse por sí mismas o como una
mezcla de una, dos o más de ellas.
El soporte flexible de esta invención no está
particularmente limitado en sus materiales o sus formas. El soporte
debe permitir que la capa adhesiva se pegue a él. Además, el soporte
tiene autorretención de conformación. El soporte de esta invención
puede seleccionarse de, por ejemplo, películas polímeras tales como
poliéster, poliolefina, poliuretano o éster celulósico; telas
tejidas, telas tricotadas, telas no tejidas o papeles tales como
poliéster, poliolefina, poliuretano, éster de celulosa o poliamida;
membranas porosas tales como poliéster, poliolefina, poliuretano,
éster celulósico o poliamida; y un estratificado que comprende una
combinación de dos o más de los materiales mencionados
anteriormente. Aunque el grosor del soporte de esta invención no
está particularmente limitado, es preferible 100 a 2000 \mum y es
más preferible 200 a 1000 \mum.
El grosor de la capa adhesiva de esta invención
no está particularmente limitado, es preferible 5 a 200 \mum y es
más preferible 10 a 100 \mum.
Según se menciona anteriormente, el parche que
comprende (hidrocloruro de) buprenorfina, el adhesivo basado en
compuesto acrílico y el potenciador de la absorción, y que tiene una
excelente permeabilidad de hidrocloruro de buprenorfina y/o
buprenorfina, puede proporcionarse seguramente y económicamente al
usar la mezcla de mono-éster de ácido graso de polioxietileno y uno
seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso
superior, alcohol polihidroxilado, ácido láctico y triacetina como
el potenciador de la absorción.
Posteriormente se explica esta invención
mediante Ejemplos. En los Ejemplos, "partes" y "%" se
refieren a "partes en peso" y "% en peso",
respectivamente. Además, en los ejemplos, el porcentaje de
penetración de fármaco se calculó al medir la cantidad de fármaco
en el parche por medio de cromatografía líquida de alta resolución
antes y 24 horas después de la aplicación del parche sobre el lomo
de una rata sin pelo.
Ejemplo
1
1,1 partes de hidrocloruro de buprenorfina, 0,25
partes de monooleato de polioxietilensorbitán, 1,0 partes de
miristato de isopropilo, 0,07 partes de hidróxido sódico, 0,1 partes
de estearato magnésico, 86 partes de acetato de etilo, 30 partes de
etanol y 4 partes de metanol se añadieron a solución de copolímero
de poli(éster de acrilato) de alquilo, como el adhesivo basado en
poli(éster de acrilato), que comprenden 90% de acrilato de
2-etilhexilo, 7,5% de metacrilato de metilo y 2,5%
de ácido acrílico. Subsiguientemente, la solución obtenida se
revistió sobre la película de desmoldeo revestida de silicio de modo
que el grosor de la capa adhesiva después del secado fuera 10
\mum, seguido por secado durante 30 minutos a 60 grados C. Se fijó
una película de PET de 3,5 \mum sobre la superficie superior de
la capa adhesiva resultante para preparar el parche. El parche
obtenido se cortó en trozos que medían 18 mm de diámetro, el parche
cortado se ha aplicado sobre el lomo depilado de una rata sin pelo
durante 24 horas. El porcentaje de penetración de fármaco se calculó
midiendo la cantidad de fármaco en el parche por medio de
cromatografía líquida de alta resolución antes y 24 horas después
de la aplicación del parche sobre el lomo de la rata sin pelo. Los
resultados se mostraron en la Tabla 1. Según se muestra en la Tabla
1, el parche mostraba alta permeabilidad.
Ejemplos 2 a 8, Ejemplos
Comparativos 1 a
3
El parche se administró del mismo modo que en el
Ejemplo 1. Sin embargo, las composiciones de los compuestos se
cambiaron según se muestra en la Tabla 1.
Según se muestra en la Tabla 1, los parches de
los Ejemplos 2 a 8 mostraban alta permeabilidad del fármaco. Por
otra parte, el parche de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 que
contenía solo monooleato de polioxietilensorbitán o solo miristato
de isopropilo mostraba la penetración de fármaco insuficiente. Por
otra parte, según se muestra en la Tabla 1, en el Ejemplo
Comparativo 3, la permeabilidad del fármaco no era suficiente en el
caso del parche que no contenía potenciador de la absorción.
Claims (6)
1. Un parche que comprende una capa adhesiva
formada sobre una superficie de un soporte flexible, en el que
dicha capa adhesiva consiste en:
- (i)
- el fármaco hidrocloruro de buprenorfina y/o buprenorfina, y
- (ii)
- un potenciador de la absorción que es una mezcla de mono-éster de ácido graso de polioxietileno que tiene 6 a 20 unidades de oxietileno y 12 a 18 de número de carbonos de éster de ácido graso, y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso superior líquido, 60 a 180 de peso molecular de alcohol polihidroxilado líquido, ácido láctico y triacetina, y
- (iii)
- un adhesivo basado en compuesto acrílico
y opcionalmente cualquier combinación de:
- a)
- álcali,
- b)
- agentes de reticulación,
- c)
- agentes estabilizantes,
- d)
- antioxidantes,
- e)
- saboreantes seleccionados del grupo que consiste en mentol, alcanfor, aceite de hierbabuena, aceite de limón y sus mezclas,
- f)
- conservantes, o
- g)
- agentes de ajuste del pH.
2. El parche de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el potenciador de la absorción consiste en:
- (i)
- una cantidad de mono-éster de ácido graso de polioxietileno de 1 a 20% en peso basado en el peso total de la capa adhesiva,
- (ii)
- una cantidad de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso superior líquido, 60 a 180 de peso molecular de alcohol polihidroxilado líquido, ácido láctico y triacetina de 5 a 49% en peso basado en el peso total de la capa adhesiva, y
- (iii)
- una cantidad de la mezcla de (i) y (ii) de 6 a 50% en peso basado en el peso total de la capa adhesiva.
3. El parche de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en el que el potenciador de la absorción es
una mezcla de mono-éster de ácido graso de polioxietileno que tiene
6 a 20 unidades de oxietileno y 12 a 18 de número de carbonos de
éster de ácido graso, y un éster de ácido graso superior
líquido.
4. El parche de acuerdo con la reivindicación 1
ó la reivindicación 2, en el que el potenciador de la absorción es
una mezcla de mono-éster de ácido graso de polioxietileno que tiene
6 a 20 unidades de oxietileno y 12 a 18 de número de carbonos de
éster de ácido graso, y al menos un componente seleccionado del
grupo que consiste en 60 a 180 de peso molecular de alcohol
polihidroxilado líquido, ácido láctico y triacetina.
5. El parche de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que el 60 a 180 de peso molecular
de componente de alcohol polihidroxilado líquido del potenciador de
la absorción se selecciona del grupo que consiste en glicerina,
butanodiol y hexanotriol.
6. El parche de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, en el que el 60 a 180 de peso
molecular de componente de alcohol polihidroxilado líquido del
potenciador de la absorción es glicerina.
Applications Claiming Priority (2)
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