ES2272501T3

ES2272501T3 - Composicion topica que contiene como minimo una ariloxima, y procedimiento para su preparacion.

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Publication number: ES2272501T3
Application number: ES01951517T
Authority: ES
Inventors: Joachim Bunger; Jutta Zur Lage; Michael Schwarz
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-05-24
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2021-05-23
Also published as: ATE339238T1; DE10025558A1; EP1286655A1; EP1286655B1; JP2003534263A; AU2001272420A1; WO2001089469A1; US20030176470A1; DE50111010D1

Abstract

Composición tópica que contiene: (a) como mínimo una ariloxima de la fórmula (I) y (b) como mínimo un agente emulsivo en la que Y, Z significan, independientemente entre sí, H, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, carboxialquilo C2-18, carboxialquenilo C3-18 o alcanoílo C2-18; R significa alquilo C1-18, alquenilo C2-18, cicloalquilo C3-8, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o sistemas condensados; R1, R2, R3 y R4, significan, independientemente entre sí, H, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alcoxi C1-12, cicloalcoxi C3-8, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carboxi, hidroxi, cloro, dialquilamina o sulfonilo, caracterizada porque el componente (b) se seleciona entre el grupo conmstituido por como mínimo un éster cuyo resto de ácido carboxílico deriva de ácidos de C5 a C18 y cuyo resto hidroxilo deriva de monómeros, dímeros o trímeros del ácido láctico o de una de sus sales, o de una poliglicerina de 2 a 10 moléculas de glicerina, estando presentes por mol depoliglicerina de 1 a 3 mol de ácido carboxílico.

Description

Composición tópica que contiene como mínimo una ariloxima, y procedimiento para su preparación.

La presente invención se refiere a una composición tópica que contiene como mínimo una ariloxima, que es estable durante un período de tiempo prolongado y que garantiza una buena penetración en la piel. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de esta composición tópica.

En muchas enfermedades, las inflamaciones se han de observar como síntomas que se presentan, causales de alteraciones patológicas o secundariamente derivadas de éstas Pueden ser provocadas también por agentes nocivos externos, químicos o físicos. La inflamación es un proceso multifuncional por diferentes factores morfológicos y funcionales. Estos factores conciernen a trastornos en el dominio celular, la circulación sanguínea, transexudación y exudación condicionadas por la inflamación, infiltración y proliferación. Como consecuencia de estos trastornos pueden presentarse otras alteraciones de manera que, entre otras, se presenta espongiosis, acantosis o paraqueratosis.

En el desencadenamiento, el decurso y los trastornos de muchos de estos procesos participan sistemas mediadores. Así, son determinantes las linfocininas proporcionadas por linfocitos, T sensibilizados con un gran número de acciones biológicas en las que participa la respuesta inmune celular (Schöpf, E., Korting, G.W. (editores), Dermatologie und Praxis, tomo 1, Thieme: Stuttgart, New York (1980)). Además, en este contexto es conocida la acción de cininas, factores complementarios activados, enzimas liposomales, nucleótidos cíclicos y diferentes factores epidérmicos. Las prostaglandinas y los leucotrienos juegan un papel especial. Un ejemplo de un efecto de las prostaglandinas es su acción quimiotáctica sobre los leucotrienos, que disminuye temporalmente después de las cininas la permeabilidad vascular. A diferencia, los leucotrienos actúan quimiotácticamente sobre los granulocitos e influyen sobre la capacidad de contracción y la permeabilidad vascular.

Un eritema UV-B será mediado, prescindiendo de la liberación de histamina, a través de la cascada de ácido araquidónico, en la que se presenta una intensificada síntesis de prostaglandina mediada por ciclooxigenasa, especialmente de PGE_{2} y PGF_{2}. La vía de la lipooxigenasa a través de 5-HPETE y LTA4 conduce a elementos esenciales de la inflamación, como la infiltración celular del tejido inflamado y la formación de edema (Revisión por: Gallin, J., Goldstein, I.M., Snyderman R. (editores), Inflamation. Basic principles and clinical correlates, New York, Raven Press (1988)).

Para el tratamiento de inflamaciones son conocidas diferentes sustancias activas. En el tratamiento de los mecanismos mencionados anteriormente, que conducen a diferentes enfermedades de la piel, tienen la mayor importancia los corticoides. Corticoesteroides suaves hasta de potencia media, la mayoría derivados no fluorados de hidrocortisona, se emplean preferentemente para la terapia de enfermedades de la piel inflamatorias, alérgica y que producen prurito. Sin embargo, en el tratamiento con corticoesteroides, dependiendo de la sustancia activa empleada, la clase y duración del tratamiento, se presentan efectos secundarios no deseados que se deben tener en cuenta y considerar necesariamente al aplicar estas sustancias (Revisión: Symposium in Topical Corticosteroids, en: Drugs Bd. 36, 5 (1988)). Por esta razón, se emplearán preferentemente sustancias activas no esteroides inhibidoras de la inflamación, de las que las conocidas hasta ahora, sin embargo, tienen una efectividad terapéutica muy limitada, mayoritariamente inferior a la de la hidrocortisona. Esto concierne a sustancias activas como ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, bufexamac, bendazac, fenilbutazona, oxifenbutazona, indometacina y, en parte, también antihitsmínicos (Gloor, M.: Pharmakologie dermatologischer Externa. Springer Verlag Berlin Heidelberg New York, (1982)).

En el documento EP-A-0149242 se proponen como sustancias activas para, inter alia, el tratamiento de enfermedades de la piel 1-(2-hidroxiaril)-alcan-1-on-oxima. Las sustancias activas pueden administrarse por vía oral, perlingual, rectal, parenteral, intravenosa y también como aerosol. Como preparados farmacéuticos se mencionan, entre otros, suspensiones y emulsiones, pastas, ungüentos, geles, cremas y lociones. En un ejemplo se administró intraperitonealmente 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima y se investigó la inhibición del carrageninedema de las patas de rata.

Junto a las propiedades de la sustancia activa y del estado morfológico y funcional de la superficie de la piel a tratar, son ante todo las propiedades del vehículo utilizado las que condicionan la efectividad terapéutica de un medicamento aplicado tópicamente. En suma, se perseguirá un perfil óptimo suficiente de concentración-tiempo de la sustancia en la capa de piel enferma.

El documento EP-B-389773 da a conocer un procedimiento para la preparación de un preparado galénico con una biodisponibilidad óptima de la sustancia activa 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima. En él se utilizan ácidos biliares como medio de resorción. Como ácidos biliares se pueden emplear, por ejemplo, ácido desoxicólico o dehidrocólico, o mezclas de estos en forma de sus sales. La formulación puede realizarse en forma de soluciones, suspensiones, cápsulas, granulados, comprimidos o grageas.

En el documento DE-A-41 16 123 se da cuenta de composiciones tópicas basadas en 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima. Como campos de aplicación se mencionan la industria farmacéutica, la medicina humana y veterinaria así como la cosmética. Junto a la sustancia activa, las formulaciones contienen, adicionalmente, sustancias hidratantes normalmente presentes en la piel, y/o humectantes y/o promotores de la penetración y otras sustancias. Normalmente, la concentración de la sustancia activa es de 0,1 a 50%, y las sustancias adicionales mencionadas están presentes en una cantidad de 0,1 a 40%. Como sustancia hidratante y/o humectante preferida se emplea urea. Los promotores de penetración preferidos contienen propilenglicol y ácidos biliares. La formula tópica se presenta en forma de emulsiones de agua/aceite, hidrogeles o geles mixtos en forma de pomadas exentas de agua y/o que contienen agua y lipófilas, o cremas no iónicas, pastas, mezclas que se agitan, lociones y emulsiones. La incorporación de la urea podía aumentar la penetración de la sustancia activa en las distintas capas de la piel humana así como la liberación de la sustancia activa de la formulación tópica. La adición de propilenglicol y desoxicolato sódico como promotores de penetración podía mejorar más este efecto.

Un problema grande en la aplicación tópica de los compuestos antes mencionados es su pequeña solubilidad en formulaciones cosméticas y dermatológicas y su tendencia a la cristalización. En especial, en sistemas de emulsiones, la sustancia activa es soluble con aportación de calor pero, después del enfriamiento durante el almacenamiento, se observa una cristalización de esta sustancia activa tanto en emulsiones de aceite/agua como de agua/aceite. Incluso cuando la sustancia activa permanece disuelta en el sistema de emulsión, después de aplicar la formulación pueden producirse cristalizaciones en las capas de la piel.

Se realizaron numerosas investigaciones para obtener composiciones óptimas de sustancias activas, en las que se llega a una mejora de la solubilidad y a impedir la cristalización. Aunque las ariloximas, en especial la 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima, son solubles en diferentes disolventes como isopropanol, acetona, cloroformo, 2-feniletanol y Triton-X100, estos vehículos no son adecuados o son sólo condicionalmente adecuados para una utilización en formulaciones cosméticas o dermatológicas. Por esta razón, los vehículos deben ser no tóxicos, no carcinógenos y tolerables por la piel y, además, deben tener un aroma neutro. Además, estos vehículos, por ejemplo, un disolvente o un agente emulsivo, deben ser compatibles con el componente principal de la composición tópica, esto es, una fase acuosa o una fase oleosa, y no formar fase separada alguna u ocasionar la precipitación de la sustancia activa.

Al investigar la solubilidad de, en especial, 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima, se pudieron producir soluciones que eran estables a temperatura ambiente durante hasta 4 días en ausencia de luz UV. Se trata de soluciones etanólicas de la sustancia activa que contenían otros componentes como 0,8/1,0 y 2,0% de PEG600 o PEG6000. En estas soluciones, la sustancia activa estaba presente en una cantidad de 10% en peso. Al aumentar la cantidad de sustancia activa se producía cristalización. Estas soluciones se podían elaborar en agua para producir formulaciones tópicas. Para una proporción de la solución de sustancia activa en la formulación de 10 a 20% en peso, ocasionalmente se produciría la cristalización de la 2-hidroxi-5-metl-laurofenon-oxima.

Además, habitualmente se produce una coloración indeseada, por ejemplo, una coloración amarilla, si la sustancia activa se incorpora en una de las formulaciones descritas antes.

El documento WO 95/01157 A1 describe una composición fotoprotectora que contiene estearato de glicerilo e hidroxifeniloxima en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El documento EP-A-1066821 describe agentes cosméticos que contienen la benzaldoxima con como mínimo un grupo hidroxi o alcoxi aromático, para aplicaciones cosméticas o dermatológicas, en especial como agente para aclarar la piel.

El documento FR-A-9900882 se refiere a una composición para aplicación tópica que contiene derivados de fenilhidroxima.

Por el documento DE-A-19722405 se conoce que, como coadyuvantes dispersivos, se pueden emplear productos de reacción tales como ésteres o éteres de ácidos carboxílicos de cadena larga o alcoholes de cadena larga, por una parte, con compuestos que presentan o forman grupos hidroxilo, como glicerina, óxido de etileno, óxido. de propileno, ácido láctico o ácido tartárico, por otra.

Por tanto, es el cometido da la presente invención poner a disposición una composición tópica que contenga como mínimo una ariloxima, que presente una solubilidad mejorada así como una estabilización de la sustancia activa y que impida una cristalización de la sustancia activa, de manera que se llegue a un aumento de la biodisponibilidad de la ariloxima. Simultáneamente, la composición debe evitar coloraciones, lograr una buena penetración de la sustancia activa al punto de acción deseado así como garantizar una buena liberación de la sustancia activa junto con una buena tolerancia por la piel.

Este cometido se cumple mediante una composición tópica que contiene

(a) como mínimo una ariloxima de la fórmula (I) y

(b) como mínimo un agente emulsivo

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en la que

Y, Z significan, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, carboxialquilo C_{2-18}, carboxialquenilo C_{3-18} o alcanoílo C_{2-18};

R significa alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o sistemas condensados;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, significan, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alcoxi C_{1-12}, cicloalcoxi C_{3-8}, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carboxi, hidroxi, cloro, dialquilamina o sulfonilo,

caracterizada porque el componente (b) se seleciona entre el grupo constituido por como mínimo un éster cuyo resto de ácido carboxílico deriva de ácidos de C_{5} a C_{18} y cuyo resto hidroxilo deriva de monómeros, dímeros o trímeros del ácido láctico o de una de sus sales, o de una poliglicerina de 2 a 10 moléculas de glicerina, estando presentes por mol de poliglicerina de 1 a 3 mol de ácido carboxílico.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la producción de la composición tópica antes mencionada, que comprende las etapas de

- preparación de una fase A mediante mezcla de los componentes (a) y (b), e

- incorporación de la fase A obtenida en una fase B que contiene un vehículo.

La composición tópica conforme a la invención es adecuada para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de la piel y/o reacciones de inflamación de la piel. Además, la composición tópica de acuerdo con la invención se puede utilizar para el cuidado cosmético de la piel.

Sorprendentemente se encontró que las ariloximas impiden una cristalización si están presentes junto con determinados agentes emulsivos que integran estos compuestos en una fase líquido-cristalina (LC) y pueden estabilizar en este estado. Se llega así a la denominada encapsulación liposomal que puede deprimir tales fenómenos duraderos de cristalización. Para la estabilidad de estas membranas de forma de vesículas es decisiva esencialmente la compatibilidad entre la estructura de la sustancia activa encapsulada y el correspondiente sistema de vehiculo. Una condición para ello es la solubilidad completa en el agente emulsivo que forma vesículas. La estabilización también impide la coloración de la composición.

La Figura 1 presenta los resultados de la valoración visual realizada en el Ejemplo 7 para la determinación de la intensidad del eritema de las zonas de ensayo 1 y 2, en las que se realizó un tratamiento previo con los correspondientes preparados de ensayo.

La Figura 2 presenta los resultados de la valoración visual realizada en el Ejemplo 7 para la determinación de la intensidad del eritema de las zonas de ensayo 3 y 4, en las que se realizó un tratamiento posterior con los correspondientes preparados de ensayo.

La composición tópica de acuerdo con la invención contiene como componente (a) como mínimo una ariloxima de fórmula (I)

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en la que

Y, Z significan, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-16}, alquenilo C_{2-18}, carboxialquilo C_{2-18}, carboxialquenilo C_{3-18} o alcanoílo C_{2-18};

R significa, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o sistemas condensados;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, significan, independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alcoxi C_{1-12}, cicloalcoxi C_{3-8}, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carboxi, hidroxi, cloro, dialquilamina o sulfonilo.

Alquilo, alquenilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alcanoílo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, y arilalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos. Como sustituyentes de estos grupos vienen al caso, preferentemente, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, carboxi, carboxialquilo, dialquilamina, sulfonilo y combinacones de ellos.

Alquilo significa alquilo de cadena lineal o ramificada y, por tanto, significa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo y octadecilo.

Alquenilo significa que en el alquileno especificado pueden estar presentes uno o varios dobles enlaces.

Arilo representa un resto de hidrocarburo C_{6-20} y preferentemente significa fenilo.

Arilalquilo significa un grupo alquilo sustituido con arilo y preferentemente significa bencilo o fenetilo.

Cicloalquilo significa un grupo alquilo cíclico y preferentemente es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.

Heteroarilo representa un anillo aromático con heteroátomos, preferentemente un anillo que contiene nitrógeno, como piridinilo o pirimidinilo.

Heteroarilalquilo significa un grupo alquilo sustituido con heteroarilo y preferentemente es piridinilmetilo y pirimidinilmetilo.

Como sistemas condensados son aplicables preferentemente restos como naftilo, benzofurilo, quinolinilo, indolilo o cinolinilo.

Dialquilamina representa NR_{5}R_{6}, pudiendo ser R_{5} y R_{6} iguales o diferentes y representan alquilo C_{1-12}.

Z e Y preferiblemente son, independientemente entre, sí un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} que como mínimo puede tener un sustituyente seleccionado entre -OH, -COOH, -SO_{3}H o NR_{5}R_{6}; un grupo alcanoílo, representado por

-C(O)R_{7} en el que R_{7} significa un grupo alquilo C_{1-6} que como mínimo puede tener un sustituyente seleccionado entre -OH, -COOH o -SO_{3}H, o un grupo CONHR_{8} en el que R_{8} significa un grupo arilo C_{6-20}. Z e Y son, de forma especialmente preferida, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, -(CH_{2})_{1-6}COOH, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -(CH_{2})_{1-6}SO_{3}H,. -(CH_{2})_{1-6}NR_{5}R_{6} o C(O)(CH_{2})_{1-6}COOH.

El sustituyente R es, preferentemente, un grupo alquilo C_{1-12}, siendo especialmente preferidos los grupos alquilo C_{1-5} y C_{11}.

Preferentemente, el sustituyente R_{1} es un átomo de hidrógeno o cloro.

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Preferentemente, el sustituyente R_{2} es un átomo de hidrógeno o cloro, o un grupo alquilo C_{1-6}. Son especialmente preferidos un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro y un grupo metilo.

El sustituyente R_{3} es, preferentemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo O-ciclohexilo o un grupo bencilo.

Preferentemente, el sustituyente R_{4} es un átomo de hidrógeno o cloro.

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden, cuando es posible, estar sustituidos, preferiblemente, con -OH, -COOH, -SO_{3}H o -NR_{5}R_{6} para, por ejemplo, aumentar la solubilidad en agua.

Los ejemplos preferidos del componente (a) comprenden:

4-metil-2-hidroxi-caprofenon-oxima,

5-metil-2-hidroxi-caprofenon-oxima,

5-metil-2-hidroxi-caprofenon-(N-fenilcarbamoil)-oxima,

5-metil-2-hidroxi-laurofenon-oxima (2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima),

3-cloro-2-hidroxi-caprofenon-oxima,

4-pentoxi-2-hidroxi-acetofenon-oxima,

4-deciloxi-2-hidroxi-acetofenon-oxima,

4-benciloxi-2-hidroxi-acetofenon-oxima,

4-deciloxi-2-hidroxi-propiofenon-oxima,

4-butoxi-5-n-hexil-2-hidroxi-acetofenon-oxima,

4-pentoxi-2-hidroxi-caprofenon-oxima,

4-deciloxi-2-hidroxi-caprofenon-oxima,

4-octiloxi-2-hidroxi-laurofenon-oxima,

4-ciclohexil-oxi-2-hidroxi-propiofenon-oxima,

5-cloro-2-hidroxi-caprofenon-oxima,

3-cloro-2-hidroxi-laurofenon-oxima,

5-cloro-2-hidroxi-laurofenon-oxima,

4-butoxi-2-hidroxi-acetofenon-oxima,

4-dodeciloxi-2-hidroxi-propiofenon-oxima,

4-hexadeciloxi-2-hidroxi-acetofenon-oxima,

4-octadeciloxi-2-hidroxi-acetofenon-oxima,

4-deciloxi-2-hidroxi-laurofenon-oxima,

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así como los siguientes derivados de oxima de 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima:

3

4

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Son especialmente preferidas 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima y sus derivados de oxima antes mencionados.

En la composición tópica de acuerdo con la invención, el componente (a) está presente en una cantidad suficiente para ser adecuado para una utilización cosmética o dermatológica. Habitualmente, el contenido del componente (a) en la composición tópica de la invención es de 0,05 a 5% en peso, preferiblemente de 0,02 a 2% en peso, aún más preferiblemente de 0,05 a 1,5% en peso.

La composición tópica de acuerdo con la invención contiene como componente (b) como mínimo un agente emulsivo que, como antes se ha descrito, se escoge entre ésteres especiales. El resto de ácido carboxílico de este éster preferiblemente deriva de ácidos C_{5-16},. preferentemente de ácidos C_{8-12}. La cadena de carbono del resto de ácido carboxílico puede ser saturada o insaturada. Los ejemplos preferidos del resto de ácido carboxílico comprenden los de ácido hexanoico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behénico, ácido oleico, ácido linoleico, y mezclas de ellos, por ejemplo, ácido graso de coco (cuyos restos de ácido carboxílico se denominan "cocoílo") que representa una mezcla de los mencionados ácidos grasos.

El resto de hidroxilo del éster puede derivar de monómeros, dímeros o trímeros del ácido láctico o una de sus sales. Preferiblemente se emplea un monómero o dímero del ácido láctico. Se prefiere además emplear el ácido láctico en forma de sal, esto es, como lactato. Se prefieren especialmente las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, de las que se da preferencia a las sales sódicas. Además, el resto hidroxilo del éster puede derivar de una poliglicerina de 2 a 10 moléculas de glicerina. En él, por mol de poliglicerina están presentes 1 a 3 moles de ácido carboxílico. De forma especialmente preferible están presentes de 2 a 3 moles de ácido carboxílico por mol de poliglicerina.

Entre los ejemplos del componente (b) que contiene la composición tópica de acuerdo con la invención están incluidos los coadyuvantes dispersivos que se dan a conocer en el documento DE-A-197 22 405, columna 2, filas 38 a 56, así como en los ejemplos. Son preferidos tricaprilato de poliglicerina-10, trilaurato de poliglicerina-10, oleato de poliglicerina-2, lauril-lactato sódico, cocoil-lactato sódico, triglicérido de ácido cáprico/caprílico y mezclas de ellos. Son especialmente preferidos oleato de poliglicerina-2 y cocoil-lactato sódico.

El componente (b) está en la composición tópica de la invención en cantidad suficiente para integrar la sustancia activa (componente (a)) en una fase líquido-cristalina (LC) y estabilizarla en este estado. Habitualmente, en la composición tópica de acuerdo con la invención el componente (b) está presente en una cantidad de 0,5 a 30% en peso, preferiblemente de 0,5 a 20% en peso y, aún más preferiblemente, de 1 a 10% en peso.

Para mejorar más la estabilidad de la composición tópica de acuerdo con la invención en cuanto a una solubilidad mejorada y una evitación de la cristalización de la sustancia activa (componente (a)) y, simultáneamente, garantizar la estabilidad de la composición tópica de acuerdo con la invención en sí, preferiblemente, la composición tópica de acuerdo con la invención contiene además como componente (c) un coagente emulsivo seleccionado entre derivados de glicerina y de éster de sorbitano, así como alcohol cetearílico y sus derivados éster, y mezclas de estos compuestos. Estos coagentes emulsivos no perjudican la estructura de los retículos de gel que deben formar el armazón de base de la composición tópica de acuerdo con la invención. Los derivados de glicerina, éster de sorbitano y éster de éster de cetearilo derivan, habitualmente, de ésteres cuyos restos de ácido carboxílico corresponden a ácidos C_{5-16} cuyas cadenas de carbono pueden ser saturadas o parcialmente insaturadas. Entre ellos son especialmente preferidos estearato de glicerina, estearato de sorbitano, isoestearato de sorbitano, diisoestearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, diestearato de sorbitano, laurato de sorbitano, palmitato de sorbitano, sesquiisoesterato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, triisoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, octanoato cetearílico, palmitato cetearílico, isononanoato cetearílico y mezclas de ellos.

El componente (c) está presente en la composición tópica de acuerdo con la invención en una cantidad adecuada para estabilizar más la composición tópica. Normalmente, el contenido del componente (c) en la composición tópica de acuerdo con la invención es de 0,1 a 40% en peso, preferiblemente de 0,5 a 15% en peso, aún más preferiblemente de 1 a 10% en peso.

Para mejorar más la solubilidad de la sustancia activa en la composición tópica de la invención, preferiblemente ésta contiene además, como componente (d), como mínimo un disolvente lipófilo. Entre los disolventes lipófilos corrientes que son adecuados para una composición tópica están incluidos dimeticona, ciclometicona, aceites minerales, isoestearato de isoestearilo, palmitato de octilo, propilenglicol/dicaprato/dicaprilato, benzoato de alquillo C_{12-15}, octildecanol, derivados éter de alcohol cetílico, como ceteth-1, ceteth-2, ceteth-3, ceteth-4, ceteth-5, ceteth-6 y ceteth-10, acerilamidopropionato de etilbutilo, etanol, isopropanol, miristato de isopropilo y mezclas de ellos. Entre ellos se prefieren especialmente acetilaminopropionato de etilbutilo, etanol, isopropanol, miristato de isopropilo y mezclas de ellos. La adición de disolvente lipófilo puede aumentar la solubilidad de la sustancia activa, por lo que la proporción de sustancia activa (componente (a)) en la composición tópica de acuerdo con la invención puede aumentarse. Al añadir el componente (d), la cantidad de sustancia activa en la composición tópica de acuerdo con la invención preferiblemente será de 0,01 a 30% en peso.

Habitualmente, el componente (d) está presente en la composición tópica de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para mejorar la solubilidad de la sustancia activa. Preferiblemente, el componente (d) está presente en una cantidad de 0,1 a 20% en peso, más preferiblemente de 0,3 a 17% en peso.

Además se prefiere que la composición tópica de acuerdo con la invención contenga como componente (e) como mínimo un coadyuvante (e) escogido entre antioxidantes y filtros de radiación UV.

Junto a las acciones conocidas de los antioxidantes y filtros de radiación UV, como son la protección frente al daño de células por radicales o una protección frente a la radiación UV y sus efectos perjudiciales, los antioxidantes y/o filtros de radiación UV pueden estabilizar más la sustancia activa (componente (a)) contenida. Esto se traduce, por ejemplo, en un ventajoso aumento de la estabilidad al almacenamiento de la composición tópica de acuerdo con la invención.

Las composiciones tópicas de acuerdo con la invención pueden contener antioxidantes conocidos en la bibliografía de la especialidad, por ejemplo, flavonoides, cumaranonas, aminoácidos (por ejemplo, glicina, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazoles (por ejemplo, ácido urocánico) y sus derivados, péptidos como D,L-camosina, D-camosina, L-camosina y sus derivados (por ejemplo, anserina), carotinoides, carotinas (por ejemplo, carotina-\alpha, carotina-\beta, licopina) y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados, ácido lipónico y sus derivados (por ejemplo, ácido dihidrolipónico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo, tiorredoxina, glutatión, cisteína, cistina, cistamina y sus ésteres de glicosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo y laurilo, palmitoílo, oleílo, \gamma-linoleílo, colesterilo y glicerilo) así como sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales), así como compuestos sulfoximina (por ejemplo, butioninsulfoximina, homocisteinsulfoximina, butioninsulfona, pentationinsulfoximina, hexationin-sulfoximina, heptationinsulfoximina), además formadores de quelatos (de metales), (por ejemplo, ácidos \alpha-hidroxigrasos, ácido palmítico, ácido fitínico, lactofemina), \alpha-hidroxiácidos, (por ejemplo, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmíco, ácidos biliares, extractos de bilis, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados, vitamina C y derivados (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, ascorbilfosfato magnésico, acetato de ascorbilo), así como benzoato de coniferilo de la resina de benjul, ácido rutínico, y sus derivados, \alpha-glicosilrrutina, ácido ferúlico, furfurilidenglucitol, carbonosina, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol, ácido norhidroguayárico, trihidroxibutirofenona, ácido hámico y sus derivados, manosa y sus derivados, zinc y sus derivados (por ejemplo, ZnO, ZnSO_{4}), selenio y sus derivados (por ejemplo, seleniometionina), estilbeno y sus derivados (óxido de estilbeno, óxido de estilbeno trans).

También son adecuadas para aplicarlas en las composiciones tópicas de la invención mezclas de antioxidantes. Por ejemplo, son mezclas conocidas y adquiribles comercialmente que contienen lecitina como ingrediente activo:

L-(+)-palmitato de ascorbilo y ácido cítrico (por ejemplo,l Oxynex® AP), tocoferoles naturales, L-(+)-palmitato de ascorbilo, L.(+)-ácido ascórbico y ácido cítrico (por ejemplo, Oxynex® K LÍQUID), extractos de tocoferol de fuentes naturales, L-(+)-palmitato de ascorbilo, L-(+)-ácido ascórbico y ácido cítrico (por ejemplo, Oxynex® L LIQUID), DL-\alpha-tocoferol, L-(+)-palmitato de ascorbilo, ácido cítrico y lecitina (por ejemplo, Oxynex® LM) o butilhidroxitolueno (BHT), L-(+)-palmitato de ascorbilo y ácido cítrico (por ejemplo Oxynex® 2004).

En una forma preferente de realización de la invención, la composición tópica de acuerdo con la invención contiene butilhidroxitolueno como antioxidante.

En otra forma preferente de realización de la invención, la composición tópica de acuerdo con la invención contiene como antioxidante uno o varios compuestos seleccionados entre flavonoides y/o cumarononas.

Como flavanoides vienen al caso glicósidos de flavanonas, flavonas, 3-hidroxiflavonas (= flavanoles), auronas, isoflavonas y rotenoides (Römpp Chemie Lexicon, volumen 9, 1993). Sin embargo, en el marco de la presente invención, se consideran también las agliconas, esto es, los componentes exentos de azúcares y los derivados de flavonoides y de las agliconas. En el contexto de la presente invención, se entienden incluidos en el término cumaranona también sus derivados.

Los flavonoides preferidos derivan de flavanonas, flavonas, 3-hidroxiflavonas, auronas e isoflavonas, en epecial de flavanonas, flavonas, 3-hidroxiflavonas y auronas.

Las flavanonas se caracterizan por la siguiente estructura de base:

5

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Las flavonas se caracterizan por la siguiente estructura de base:

6

Las 3-hidroxiflavonas (flavonoles) se caracterizan por la siguiente estructura de base:

7

Las isoflavonas se caracterizan por la siguiente estructura de base:

8

Las auronas se caracterizan por la siguiente estructura de base:

9

Las cumaranonas se caracterizan por la siguiente estructura de base:

10

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Preferiblemente, los flavonoides y las cumaranonas se seleccionan entre compuestos de fórmula (1):

11

en la que

Z_{1} a Z_{4} significan, independientemente entre sí, H, OH, alcoxi, hidroalcoxi, restos monoglicosídicos u oligoglicosídicos, en los que los grupos alcoxi e hidroxialcoxi pueden ser ramificados y no ramificados y tener de 1 a 18 átomos de carbono, pudiendo estar unido a los mencionados grupos hidroxi también sulfato o fosfato,

A se selecciona entre el grupo constituido por las formas parciales (1A), (1B) y (1C)

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Z_{5} significa H, OH u OR,

R significa un resto monoglicosídico u oligoglicosídico,

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Z_{6} a Z_{10} tienen el significado de los restos Z_{1} a Z_{4} y

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Preferiblemente, los grupos alcoxi son lineales y tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 8 átomos. Estos grupos corresponden por tanto a la fórmula -O-(CH_{2})_{m}-H, en la que m significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y, en especial, 1 a 5.

Los grupos hidroxialcoxi preferiblemente son lineales y tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono. Estos grupo corresponden por tanto a la fórmula -O-(CH_{2})_{n}-OH, en la que n significa 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en especial 2 a 6 y, de forma especialmente preferible, 2.

Preferiblemente, los restos monoglicosídicos u oligoglicosídicos están constituidos por de una a tres unidades de glicósido. Preferiblemente, estas unidades se seleccionan entre el grupo de restos hexosilo, en especial de restos ramnosilo y glucosilo. Pero eventualmente son de aplicación ventajosa también otros restos de hexosilo, por ejemplo, alosilo, altrosilo, gulosilo, idosilo, manosilo y talosilo. También puede ser ventajoso aplicar de acuerdo con la invención restos pentosilo.

En una forma preferente de realización,

Z_{1} y Z_{2} significan H

Z_{2} y Z_{4} no significan H, en especial significan OH, metoxi, etoxi o 2-hidroxietoxi,

Z_{5} significa H, OH o un resto glicosídico que está constituido por de 1 a 3 unidades de glicósido, preferiblemente de 1 o 2 restos de glicósido,

Z_{6}, Z_{9} y Z_{10} significan H, y

Z_{7} y Z_{8} no significan H, en especial significan OH, metoxi, etoxi o 2-hidroxietoxi.

En otra forma preferente de realización, en especial si se tiene que aumentar la solubilidad del flavonoide y la cumaranona, a los grupos hidroxi está unido un grupo sulfato o fosfato. Son contraiones adecuados, por ejemplo, los iones de metales alcalinos o alcalinotérreos, pudiendo escogiéndose éstos entre sodio o potasio.

En otra forma preferente de realización más, los flavonoides se seleccionan entre los siguientes compuestos: 4,6,3',4'-tetrahidroxiaurona, quercetina, rutina, isoquercetina, antocianidina (cianidina), eriodictol, taxifolina, luteolina, trishidroxietilquercetina (troxequercetina), trishidroxietilrrutina (troxerrutina), trishidroxietilisoquercetina (troxeisoquercetina), trishidroxietil luteolina (troxeluteolina) así como sus sulfatos y fosfatos.

Entre los flavonoides, se prefieren especialmente rutina y troxerrutina. Es especialmente preferida la troxerrutina.

Entre las cumaranonas es preferida la 4,6,3',4'-tetrahidroxibencil-cumaranona-3.

Normalmente, los antioxidantes se utilizan en las composiciones tópicas de acuerdo con la invención en una cantidad de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente de 0,5 a 5% en peso.

Como filtros orgánicos adecuados de la radiación UV vienen al caso todos los filtros de UVA conocidos por los especialistas, también los filtros de UVB. Para ambas regiones de la radiación UV hay muchas sustancias garantizadas, conocidas de la bibliografía especializada, por ejemplo:

Derivados bencilidencanfóricos como

-: 3-(4'-metilbenciliden)-dl-alcanfor (por ejemplo, Eusolex® 6300)

-: 3-bencilidenalcanfor (por ejemplo, Mexoryl® SD),

-: polímeros de N-{(2 y 4)-[(oxobom-3-iliden)metil]bencil}acrilamida (por ejemplo, Mexoryl® SW),

-: N,N,N-trimetil-4-(2-oxoborn-3-ilidenmetil)anilinio-metilsulfato (por ejemplo, Mexoryl® SK) o

-: ácido \alpha-(2-oxoborn-3-iliden)tolueno-4-sulfónico (por ejemplo, Mexoryl® SL)

Benzoilmetanos o dibenzoilmetanos, como

-: 1(4-t-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propan-1,3-diona (por ejemplo, Eusolex® 9020) o

-: 4-isopropildibenzoilmetano (por ejemplo, Eusolex® 8020)

Benzofenonas como

-: 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona (por ejemplo, Eusolex® 4360) o

-: ácido 2 hidroxi-4-metoxibenzofenon 5-sulfónico y su sal sódica (por ejemplo, Uvinul® MS-40)

Ésteres del ácido metoxicinámico, como

-: éster de 2-etilhexílo del ácido p-metoxicinámico (por ejemplo, Eusolex® 2292),

-: éster de isopentilo del ácido p-metoxicinámico, por ejemplo como mezcla de isómeros (por ejemplo, Neo Helipan® E 1000)

Derivados salicilato, como

-: salicilato de 2-etilhexilo (por ejemplo, Eusolex® OS),

-: salicilato de 4-isopropilbancilo (por ejemplo, Megasol® o

-: salicilato de 3,3,.5-trimetilciclohexilo (por ejemplo Eusolex® HMS)

Ácido 4-aminobenzoico y derivados, como

-: ácido aminobenzoico,

-: éster de 2-etilhexilo del ácido 4-(dimetilamino)benzoico (por ejemplo, Eusolex® 6007),

-: éster etílico del ácido 4-aminobenzoico etoxilado (por ejemplo, Uvinul® P25)

y otras sustancias como

-: éster de 2-etilhexilo del ácido 2-ciano-3,3-difenilacrílico (por ejemplo, Eusolex® OCR),

-: ácido 2-fenilbencilimidazol-5-sulfónico así como sus sales de potasio, sodio y trietanolamina (por ejemplo, Eusolex® 232),

-: ácido 3,3'-(1,4-fenilendimetilen)-bis-(7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-ilmetanosulfónioco así como sus sales (por ejemplo, Mexoryl® SX) y

-: 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etilhexil-1'-oxi)-1,3,5-triazin (por ejemplo, Uvinul® T 150.

Habitualmente, estos filtros orgánicos para radiación UV se incorporan en las composiciones tópicas en una cantidad de 0,5 a 10% en peso, preferiblemente de 1 a 8% en peso.

Otros filtros orgánicos adecuados para radiación UV son, por ejemplo.

- 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3-(1,3,3,3-tetrametil-1(trimetilsilil-oxi)disiloxanil)propil)fenol (por ejemplo, Silatriazole®),

- 4,4'-[(6-[4-((1,1-dimetiletil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5-triazin-2,4-diil)-diimino]bis(éster de 2-etilo del ácido benzoico (por ejemplo, Uvasorb®HEB),

- \alpha-(trimetilsilil)-\omega[trimetilsilil)oxi]poli[oxi(dimetilo] [y aprox. 6% de metil[2-[p-[2,2-bis(etoxicarbonil]vinil]fenoxi]-1-metilenetilo] y aprox. 1,5% de metil[3-[p-[2,2-bis(etoxicarbonil)vinil)fenoxi)propenilo) y de 0,1 a 0,4% de (metil-hidrogeno]silileno]] (n\approx60) (por ejemplo, Parsol® SLX),

- 2,2'-metilen-bis-(6-(2H.benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (por ejemplo, Tinosorb® M),

- ácido 2,2'-(1,4-fenilen)bis-1H-benzoimidazol-4,6-disulfónico, sal mono-sódica,

- ácido 2,2'-(1,4-fenilen)bis.1H-benzoimidazol-5-sulfónico, sal monosódica,

- ácido 2,2'-(1,4-fenilen)bis-1H-benzoimidazol-4,6-disulfónico, sal mono-potásica,

- 2,4-bis-{[4-(2-etil-hexiloxi)-2-hidroxil]fenil}-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina (por ejemplo, Tinosorb® S).

Estos filtros orgánicos habitualmente se incorporan en las composiciones tópicas de la presente invención en una cantidad de 0,5 a 20% en peso, preferiblemente de 1 a 15% en peso.

Como filtros inorgánicos de la radiación UV se puede pensar en los del grupo de dióxido de titanio, por ejemplo, dióxido de titanio revestido (por ejemplo, Eusolex® T-2000 o Eusolex® T-Aqua), óxido de zinc (por ejemplo, Sachtotec®), óxido de hierro o ceróxidos. Normalmente, estos filtros inorgánicos de radiación UV se incorporan en las composiciones tópicas de acuerdo con la invención en una cantidad de 0,5 a 20% en peso, preferiblemente de 2 a 10% en peso.

Son filtros de radiación UV preferidos óxido de zinc, dióxido de titanio, 3-(4'-metilbenciliden)-di-alcanfor, 1-(4-t-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propan-1,3-diona, 4-isopropildibenzoilmetano, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, éster octílico del ácido metoxicinámico, salicilato de 3,3,5-trimetilciclohexilo, éster de 2-etilhexilo del ácido 4-(dimetilamino)benzoico, éster de 2-etilhexilo del ácido 2-ciano-3,3-difenilacrílico, ácido 2-fenilbenzoimidazol-5-sulfónico, así como sus sales potásicas, sódicas y de trietanolamina.

Son filtros de radiación UV preferidos óxido de zinc y dióxido de titanio.

Entre las composiciones tópicas de acuerdo con la invención que contienen dióxido de titanio se prefieren las que, junto con dióxido de titanio, adicionalmente contienen uno o más filtros de radiación UV seleccionados entre 3-(4'-metilbenciliden)-di-alcanfor, 1-(4-t-butilfenil)-3-(4-metoxifenil)propan-1,3-diona, 4-isopropildibenzoilmetano, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, éster octílico del ácido metoxicinámico, salicilato de 3,3,5-trimetilciclohexilo, éster de 2-etilhexilo del ácido 4-(dimetilamino)benzoico, éster de 2-etilhexilo del ácido 2-ciano-3,3-difenilacrílico, ácido 2-fenilbenzoimidazol-5-sulfónico así como sus sales potásicas, sódicas y de trietanolamina.

Entre estas composiciones se prefieren especialmente las que, junto con dióxido de titanio, adicionalmente contienen el filtro 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona y/o éster octílico del ácido metoxicinámico.

Para mejorar la protección de la piel y la inmunosupresión de la piel es especialmente eficaz la combinación de ariloximas con ectoína y derivados de ectoína.

Dependiendo de la aplicación, la composición tópica de acuerdo con la invención eventualmente puede contener otros coadyuvantes y/o vehículos, como excipientes, conservantes, estabilizadores, disolventes, vitaminas, colorantes, agentes para mejorar el sabor, formadores de película, espesantes y humectantes.

Como formas de aplicación de la composición tópica de acuerdo con la invención se mencionan, por ejemplo: soluciones, suspensiones, emulsiones, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, preparados de limpieza que contienen tensioactvos y aceites.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener los vehículos corrientes, por ejemplo, grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonita, ácido silícico, talco y óxido de zinc, goma de xantano, glicerina, carboxipolimetileno o mezclas de estas sustancias.

Las soluciones y emulsiones pueden contener los vehículos y excipientes corrientes, como disolventes, solubilizadores y emulsivos, por ejemplo, agua, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de etilo, propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceites, en especial aceite de semillas de algodón, aceite de nuez, aceite de semilla de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, polietilenglicoles, goma de xantano, glicerina, carboxipolimetileno o mezclas de estas sustancias.

Las suspensiones pueden contener los vehículos y excipientes corrientes, como diluyentes, por ejemplo, agua o propilenglicol, medios suspensivos, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, éster de polioxietilensorbitol y éster de polioxietilensorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, goma de xantano, glicerina, carboxipolimetileno o mezclas de estas sustencias.

Los productos de limpieza que contienen tensioactivos pueden contener los vehículos y excipientes corrientes, como sales de sultatos de alcoholes grasos, sulfatos de éteres de alcoholes grasos, hemiésteres del ácido sulfosuccínico, hidrolizados de albúmina de ácidos grasos, isotionatos, derivados de imidazolinio, taurato de metilo, sarcosinatos, amidoéstersulfatos de ácido graso, alquilamidobetaínas, alcoholes grasos, glicéridos de ácidos grasos, dietanolamidas de ácido graso, aceites vegetales y sintéticos, derivados de lanolina, ésteres de glicerina de ácidos grasos etoxilados o mezclas de estas sustancias.

Los aceites para la cara y el cuerpo pueden contener los vehículos y excipientes corrientes, como aceites sintéticos, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites de silicona, aceites naturales como aceites vegetales y extractos oleosos de plantas, aceites de parafina, aceites de lanolina o mezclas de estas sustancias.

La composición tópica de acuerdo con la invención se prepara de conformidad con el procedimiento descrito antes. Se pueden aplicar diferentes técnicas de proceso para mezclar lo más íntimamente posible los componentes de la composición tópica de acuerdo con la invención. Según sea la intensidad de mezcla necesaria, se pueden emplear uno o varios procedimientos para combinar los materiales, que pueden desarrollarse sucesivamente o en paralelo.

En la técnica de los procesos químicos se entiende como "mezclar" las operaciones básicas que sirven para homogeneizar ampliamente materiales. Las corrientes de los materiales deben unificarse de manera que en volúmenes parciales de la mezcla que se forma haya una composición lo más uniforme posible de los componentes individuales.

Una forma especial de mezclar es la homogeneización. Como homogeneización se entiende la mezcla de fases no mezclables entre sí. Por homogeneización se entiende así una alteración del estado de reparto y del tamaño de partículas de las fases internas de emulsiones y suspensiones de manera que, a nivel microscópico, se forma un sistema homogéneo y la fase repartida no sedimenta o se desmezcla sin la acción de fuerzas externas.

Por dispersar se entiende la mezcla de un sistema de sustancias constituido por dos o más fases en el que una sustancia (fase dispersa) está finamente repartida (dispersada) en otra sustancia (medio dispersivo). Tanto las partículas de la fase dispersa como el medio dispersivo pueden estar en forma sólida, líquida o gaseosa. Son ejemplos de dispersiones, aerosoles, emulsiones, suspensiones y coloides.

Otra clase de mezcla habitual en la producción de cosméticos es la de emulsionar. Se entiende como tal la mezcla de dos o más líquidos no solubles entre sí o poco solubles, de los que uno está finamente dispersado en el otro. La fase externa se denomina fase continua o medio de dispersión, y el líquido repartido en ella se denomina fase interna, discontinua o dispersa. En la mayoría de los casos, las emulsiones cosméticas están constituidas por una fase acuosa polar y una fase oleosa no polar.

Por formar una suspensión se entiende el reparto de partículas muy pequeñas, pero no moleculares, de una sustancia sólida o de un líquido. Las suspensiones, como las emulsiones, generalmente son ópticamente turbias y tienen tendencia a sedimentar por la fuerza de gravedad.

Los procedimientos de mezcla antes mencionados son adecuados para la preparación de la composición tópica de acuerdo con la invención. De forma especialmente preferente, la composición tópica de acuerdo con la invención se prepara por homogeneización, dispersión o emulsión.

Los componentes (a) y (b), antes de incorporarlos, se mezclan en un vehículo para obtener una fase A. Esto sirve para garantizar la solubilidad y estabilidad del componente (a) en la composición tópica de la invención. Preferentemente, la mezcla se hace por agitación y a una temperatura elevada. Preferiblemente, durante el proceso de mezcla la temperatura es de 60 a 100ºC, más preferiblemente de 70 a 90ºC.

Después de hecha la fase A, ésta se incorpora en una fase B. La clase de la fase B y, especialmente, la clase del vehículo contenido en ella, dependen de la forma de utilización de la composición tópica de acuerdo con la invención, que
se ha de identificar previamente. Consecuentemente, la fase B es preferiblemente una fase acuosa o una fase oleosa.

El paso de la incorporación fase A en la fase B se hace preferentemente según un proceso de caliente/caliente, esto es, ambas fases se calientan separadamente antes del tratamiento para la conversión de fase. Preferiblemente, la temperatura es de 60 a 100ºC, más preferiblemente de 70 a 90ºC. Pero, en algunos casos, la temperatura de una de las fases, preferiblemente la fase B, puede ser de 20 a 30ºC. Este procedimiento se designa procedimiento caliente/frío. Además es posible que ambas fases puedan tener una temperatura de 20 a 30ºC (proceso frío/frío).

Los otros componentes, en especial los componentes (c) a (d), que optativamente contiene la composición tópica de acuerdo con la invención, pueden estar en la fase A y/o la fase B. También es posible añadir estos componentes después de la incorporación de la fase A en la fase B.

La composición tópica obtenida de acuerdo con la invención es adecuada para la profilaxis, el cuidado y/o el tratamiento de enfermedades de la piel y/o reacciones de inflamación de la piel. En especial sean mencionadas las siguientes enfermedades de la piel y reacciones inflamatorias de la piel.

-: dermatitis irritativa,

-: dermatitis tóxica,

-: enfermedades alérgicas de la piel o anexos de la piel,

-: enfermedades inflamatorias de la piel o anexos de la piel,

-: dermatitis por radiación UV y

-: diferentes formas de eczema.

La invención se ilustra más detalladamente de la mano de los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1 Estimación de la solubilidad del comportamiento de fases binarias

Se trata 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima por agitación a aprox. 90ºC en una cantidad de 10% en peso en cada caso de los agentes emulsivos siguientes:

(a): tricaprilato de poliglicerina10

(b): trilaurato de poliglicerina-10

(c): oleato de poliglicerina-2

(d): lauril-lactilato sódico

(e): cocoil-lactilato sódico.

Las premezclas obtenidas se tratan en una cantidad de 10% en peso en agua desmineralizada como vehículo. El tratamiento se hace por agitación a 90ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, estas mezclas se examinaron microscópicamente por contacto. Se encontró que se formaron a aproximadamente 25ºC estructuras del tipo de mielina líquido-cristalinas. Por tanto, se logró una satisfactoria encapsulación liposomal de la sustancia activa.

Ejemplo 2 Estimación de la compatibilidad con coemulsivos lipófilos

Las premezclas antes mencionadas del componente (a) con (b) se combinaron con coemulsivos que forman en agua retículos de gel líquido-cristalinos. Como coemulsivos lipófilos se ensayaron estearato de glicerilo, alcohol cetearílico y estearato de sorbitano. Se prepararon las composiciones siguientes:

Emulsivos mixtos a base de oleato de poliglicerina-2

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Emulsivos mixtos a base de cocoil-lactilato sódico

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Los componentes de la fase A se mezclaron entre sí, calentándose los componentes a 90ºC mientras que se agitaba, luego se enfrió a 25ºC. Las mezclas obtenidas se trataron en agua desmineralizada, en cada caso en una cantidad del 10%, para formar la retícula de gel líquido-cristalina (fase B). En el proceso, la fase A se calentó a 90ºC bajo agitación. Simultáneamente, la fase B se calentó a 80ºC. La fase A se añadió a la fase B y la mezcla obtenida se homogeneizó durante un minuto. Las composiciones obtenidas presentan una estabilidad al almacenamiento mejorada en comparación con las composiciones convencionales con 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxima.

Ejemplo 3 Composición tópica como emulsión de aceite/agua

Las fases A y B antes descritas se unieron entre sí de igual manera que en los Ejemplos 1 y 2 para hacer una composición tópica.

Se prepararon las composiciones siguientes:

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TABLA 1

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TABLA 2

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TABLA 3

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\bullet Cada una de las fases A y B se calentó a 70ºC y se mezclaron entre sí a esta temperatura.

Las emulsiones obtenidas no presentan cristalización de la sustancia activa durante un tiempo de 4 semanas a temperatura ambiente, 40ºC y 5 ciclos de rocío/congelación entre -18ºC y -40ºC.

Ejemplo 4 Composición tópica como emulsión de agua/aceite

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Las fases A y B se calentaron a 75ºC. B se añadió a A mientras que se agitaba. Seguidamente, la mezcla se homogeneizó a 9000 rpm durante 2 min con el Turrax. La mezcla obtenida se enfrió a 30-35ºC y se mezcló C mientras que se agitaba.

Ejemplo 5 Composición tópica como emulsión de agua/aceite

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Las fases A y B se calentaron a 75ºC. Se añadió B a A mientras que se agitaba. Seguidamente, la mezcla se homogeneizó a 9000 rpm durante 2 min con el Turrax. La mezcla obtenida se enfrió a 30-35ºC y se añadió C mientras que se agitaba.

Ejemplo 6 Composición tópica como emulsión de agua/aceite

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La fase grasa (A) y la fase acuosa (B) se separaron en baño de vapor de agua y se calentaron a 75ºC. La fase B se añadió lentamente a la fase A mientras que se agitaba (agitador de paletas, 500 rpm, duración de la adición, aprox, 1 min). Seguidamente se homogeneizó la emulsión (Ultra Turax, 9000 rpm, 2 min). La mezcla obtenida se enfrió a aprox. 35ºC mientras que se agitaba y se añadió la fase C. La velocidad de agitación se ajustó de menera que le emulsión estuviera siempre en movimiento, y sin aportar aire, por ejemplo, a una velocidad de 500 rpm con un agitador de paletas.

Ejemplo 7 Comprobación de la influencia de un pretratamiento y postratamiento tópicos con una formulación que contiene sustancia activa sobre eritemas inducidos con luz UV en comparación con un placebo

Las magnitudes objetivo de este ensayo son la evaluación visual para la determinación de la influencia de una formulación tópica que contiene sustancia activa, en comparación con un placebo, sobre eritemas inducidos por la luz UV de diferente carácter, aplicándose la formulación tanto antes como después de la inducción de eritema.

El ensayo se realizó por duplicado. En el ensayo participaron trece probadores, que realizaron el ensayo correcta y totalmente. En cada probador se definieron cuatro zonas de ensayo, cada una de 37 cm^{2}, en la mitad inferior de la espalda, de las que dos se pretrataron, antes de la inducción de eritema, con preparados a ensayar en la cantidad de 2,0 mg/cm^{2} por cada zona. En las otras dos zonas se hizo después de la inducción un postramiento con los preparados a ensayar en la misma cantidad.

Las zonas de ensayo de cada probador se trataron, por tanto, como sigue.

: Zona:1: Tratamiento previo a la exposición a luz UV; preparado de ensayo, placebo

: Zona 2: Tratamiento previo a la exposición a luz UV; preparado de ensayo, sustancia activa

: Zona 3: Tratamiento posterior a la exposición a luz UV; preparado de ensayo, placebo

: Zona 4: Tratamiento posterior a la exposición a luz UV; preparado de ensayo, sustancia activa.

Los preparados de ensayo contenían los ingredientes siguientes y se formularon como emulsión de aceite en agua.

Ingredientes/Formulación

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Las zonas de ensayo 1 y 2 se trataron en total cinco veces con el preparado correspondiente antes de la inducción de eritema. Estos tratamientos se hicieron dos veces al día 1 y 2 días antes de la invención, así como una hora antes de comenzar la inducción de eritema.

El tratamiento posterior de las zonas de ensayo 3 y 4 se hizo cuatro veces en total y empezó inmediatamente después de la exposición a la luz UV. Se repitió una vez el día de la inducción de eritema y dos veces al día
siguiente.

Para inducir los eritemas con luz UV se irradiaron las zonas de ensayo con un simulador solar (SOL 500, Dr. Hönle) con las dosis siguientes: 0; 0,5; 1,0; 1,25; 1,5 y 1,75 MED (dosis eritemal mínima). La determinación de la MED de cada probador se hizo dos días antes de la exposición a la luz UV de las zonas de ensayo en una zona separada de la espalda. Por consiguiente, los tiempos de irradiación correspondían a las MED individuales, de manera que se garantizaba una irradiación con las dosis antes mencionadas.

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24 horas después de la inducción de eritema en las zonas de ensayo individuales de los trece probadores, se realizó la evaluación visual de los eritemas de acuerdo con la siguiente escala de puntuación:

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De las puntuaciones obtenidas se calcularon los valores medios. Estos valores medios de la evaluación visual de los eritemas se representan gráficamente en las Figuras 1 y 2 y se resumen en la siguiente Tabla.

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Considerando el examen visual, resultan diferencias estadisticamente significativas entre el tratamiento con sustancia activa y con placebo al evaluar los eritemas inducidos por luz UV, viéndose que el tratamiento con sustancia activa reducía el grado del eritema tanto por tratamiento previo como por tratamiento posterior.

Las diferencias registradas corresponden a una diferencia de 0,5 puntos según la escala de puntuación visual.

También las mediciones hechas con mexámetro revelaron una significativa acción positiva de la sustancia activa, tanto para el tratamiento previo como para el posterior a la inducción de eritema por luz UV (no representado).

Claims

1. Composición tópica que contiene:

(a) como mínimo una ariloxima de la fórmula (I) y

(b) como mínimo un agente emulsivo

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en la que

caracterizada porque el componente (b) se seleciona entre el grupo constituido por como mínimo un éster cuyo resto de ácido carboxílico deriva de ácidos de C_{5} a C_{18} y cuyo resto hidroxilo deriva de monómeros, dímeros o trímeros del ácido láctico o de una de sus sales, o de una poliglicerina de 2 a 10 moléculas de glicerina, estando presentes por mol de poliglicerina de 1 a 3 mol de ácido carboxílico.

2. Composición tópica según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente (a) está presente en la composición en una cantidad de 0,02 a 2% en peso.

3. Composición tópica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el componente (b) se selecciona entre el grupo constituido por tricaprilato de poliglicerina-10, trilaurato de poliglicerina-10, oleato de poliglicerina-2, lauroil- lactilato sódico, cocoil-lactilato sódico, triglicérido de ácido caprílico/cáprico y mezclas de ellos.

4. Composición tópica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el componente (b) está presente en la composición en una cantidad de 0,5 a 30% en peso.

5. Composición tópica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque además contiene como mínimo (c) un coagente emulsivo seleccionado entre el grupo constituido por derivados de glicerina y éster de sorbitano, alcohol cetearílico, derivados de éster de cetearilo y mezclas de ellos.

6. Composición tópica según la reivindicación 5, caracterizada porque el componente (c) está presente en la composición en una cantidad de 0,1 a 40% en peso.

7. Composición tópica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque además contiene como mínimo (d) un disolvente lipófilo.

8. Composición tópica según la reivindicación 7, caracterizada porque el componente (d) se selecciona entre el grupo constituido por aminopropionato de etilbutilacetilo, etanol, isopropanol, miristato de isopropilo y mezclas de ellos.

9. Composición tópica según la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque el componente (d) está presente en la composición en una cantidad de 0,1 a 20% en peso.

10. Composición tópica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque además contiene como mínimo (e) un coadyuvante, seleccionado entre antioxidantes y filtros de radiación UV.

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11. Procedimiento para la preparación de una composición tópica según una de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende:

-: Preparación de una fase A por mezcla de los componentes (a) y (b) y

-: Incorporación de la fase A obtenida en una fase B, que contiene un vehículo.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque el vehículo comprende agua desionizada así como mezclas de agua desionizada y alcoholes.

13. Procedimiento según la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque la fase A y/o la fase B además contienen como mínimo uno de los componente (c) a (d).

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la fase A se prepara bajo agitación a de 60 a 100ºC.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 11 o 14, caracterizado porque la fase A y/o la fase B se calientan a de 60 a 100ºC antes de la etapa de incorporación.

16. Uso de la composición tópica según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de la piel y/o reacciones de inflamación de la piel.

17. Uso de la composición tópica según una de las reivindicaciones 1 a 10 para el cuidado cosmético de la piel.