ES2273047T3 - Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de rho-cinasa. - Google Patents

Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de rho-cinasa. Download PDF

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ES2273047T3 ES03769398T ES03769398T ES2273047T3 ES 2273047 T3 ES2273047 T3 ES 2273047T3 ES 03769398 T ES03769398 T ES 03769398T ES 03769398 T ES03769398 T ES 03769398T ES 2273047 T3 ES2273047 T3 ES 2273047T3
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Samir Bennabi
Heike Heckroth
Hartmut Schirok
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Raimund Kast
Johannes-Peter Stasch
Mark Jean Gnoth
Klaus Munter
Dieter Lang
Santiago Figueroa Perez
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Abstract

Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en la que A significa un resto (Ver fórmula) en los que X representa N o C-H, Y representa N-R7, O o S, en el que R7 representa hidrógeno, bencilo, fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6-amino o morfolinilo, Z representa N o C-H, , R6 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquil C1-C6-amino o W-R7, en el que W representa NH, O o un enlace, R7 tiene el significado dado anteriormente y * representa el punto de unión al oxígeno fenólico, R1 y R2 significan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o ciano, R3 y R4 significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro.

Description

Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de Rho-cinasa.
La invención se refiere a fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales, especialmente de enfermedades cardiovasculares.
Un aumento de la concentración de calcio intracelular es un desencadenante principal de la contracción de la musculatura vascular (Somlyo, A.P. y Himpens, B., FASEB J., 1989, 3, 2266-2276). Esto ocurre en primer lugar mediante agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano A2 que, después de la estimulación de la cascada de fosfatidilinositol, efectúan la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático. La elevación del calcio intracelular activa la MLC-cinasa (cinasa de miosina de cadenas ligeras) que fosforila las subunidades de MLC de la molécula de miosina (Kamm, K.H. y Stull, J.T., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985, 25, 593-603. La fosforilación de MLC induce la contracción del músculo liso, la desfosforilación de MLC después de una reducción de la concentración de calcio intracelular da como resultado la relajación de los vasos.
Además de la fosforilación de MLC dependiente de calcio, existe todavía otro mecanismo de regulación del tono vascular importante pero independiente de calcio. En este sentido, se trata de la vía de señalización Rho/Rho cinasa (Noda, M. y col., FEBS Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. y col., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. y col., "Trends in Pharmacological Sciences", 2001, 22, 32-39). La unión de agonistas como, por ejemplo, fenilefrina o tromboxano A2 a sus receptores, conduce así a estos a la activación de las proteínas G Rho pequeñas, que después interaccionan con la Rho cinasa y activan ésta. La Rho cinasa activada inhibe la miosina fosfatasa, después de haber fosforilado una subunidad de la enzima. Simultáneamente, la Rho cinasa fosforila MLC en el sitio que se fosforila también por la MLC-cinasa. Una inhibición de la miosina fosfatasa, así como la fosforilación de MLC, induce la contracción de la musculatura vascular. En contraposición a esto, una inhibición de la Rho cinasa conduce a una relajación vascular. Los inhibidores de la Rho cinasa provocan por tanto una reducción de la presión sanguínea y un aumento del flujo sanguíneo coronario.
Además, los inhibidores de Rho cinasa conducen a una inhibición del crecimiento de células tumorales y metástasis (Itoh y col., Nat. Med., 1999, 5, 221; Somlyo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) e inhiben la angiogénesis (Uchiday col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras y col., Biochem. J., 2000, 348, vol. 2, 273).
Son conocidos compuestos estructuralmente similares en otras indicaciones o para otros mecanismos de acción. Así, por ejemplo, los documentos US 3.478.030 y US 3.432.493 describen aminopirimidinas sustituidas que pueden aumentar el flujo sanguíneo coronario, pero que actúan a este respecto como inhibidores de carboanhidrasa (J. Chem. Inf. Comp. Sciences 2002, 42, 94-102). Se describen otros derivados de pirimidina como agentes anticancerosos y anti-VIH (Debi, M.; Indian J. Exp. Biol., 1997, 35, 1208-1213) o como inhibidores de cdk2 (documento WO-A 01/64654).
Es objetivo de la presente invención proporcionar medicamentos para el tratamiento de enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A
significa un resto
2
\quad
o
\quad
en los que
X
representa N o C-H,
Y
representa N-R^{7}, O o S,
\quad
en el que
R^{7}
representa hidrógeno, bencilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o morfolinilo,
Z
representa N o C-H,
R^{6}
representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquil C_{1}-C_{6}-amino o W-R^{7},
\quad
en el que
W
representa NH, O o un enlace,
R^{7}
tiene el significado dado anteriormente
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o ciano,
R^{3} y R^{4} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
en el que cicloalquilo, alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, arilo C_{6}-C_{10}, NR^{8}R^{9} o C(=O)NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} {}\hskip0,7cm sustituido dado el caso con alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} sustituido dado el caso con halógeno, {}\hskip0,7cm o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
\quad
forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
arilo C_{6}-C_{10}, aril C_{6}-C_{10}-oxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros unido a través de un átomo de carbono,
\quad
en los que arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y heterociclilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, ciano, nitro, carboxilo, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino o heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, {}\hskip0,7cm arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o NR^{15}R^{16},
\quad
en el que
\quad
R^{15} y R^{16} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo {}\hskip0,7cm C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 ó 6 miembros
\quad
o
\quad
R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 {}\hskip0,7cm ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede {}\hskip0,7cm estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
y
\quad
arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o alcanoil C_{1}-C_{6}-amino,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a {}\hskip0,7cm 6 miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que {}\hskip0,7cm puede estar sustituido con flúor, hidroxi, carboxilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros que {}\hskip0,7cm puede contener uno o dos heteroátomos de N y/u O adicionales en el anillo y que por su {}\hskip0,7cm parte puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, al- {}\hskip0,7cm quilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o NR^{17}R^{18}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, {}\hskip0,7cm alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o NR^{12}R^{13},
\quad
en los que
\quad
R^{12} y R^{13} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}- {}\hskip0,7cm carbonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alcanoílo C_{1}-C_{4},
\quad
o
\quad
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de {}\hskip0,7cm 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y {}\hskip0,7cm que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbo- {}\hskip0,8cmnilo,
\quad
y
\quad
R^{17} y R^{18} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido dado {}\hskip0,7cm el caso con hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de {}\hskip0,7cm 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y {}\hskip0,7cm que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbo- {}\hskip0,8cmnilo,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico {}\hskip0,7cm o tricíclico de 7 a 12 miembros que es condensado o espirocíclico y puede presentar uno o {}\hskip0,7cm dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/o O en el anillo y que puede estar sustituido {}\hskip0,7cm con flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoílo C_{1}-C_{4} o bencilo,
\quad
y C(=O)R^{14},
\quad
en el que
R^{14}
representa alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que es condensado o espirocíclico y que puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo,
\quad
pudiendo estar sustituido a su vez el alquilamino con un heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I) citados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos comprendidos por la fórmula (I) citados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por tanto a los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse los componentes individuales estereoisoméricos de modo conocido.
La invención se refiere, dependiendo de la estructura de los compuestos, también a tautómeros de los compuestos.
Como sales, se prefieren en el marco de la invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido trifluoroacético y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos (I) comprenden también sales de bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua.
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario:
Alquilo en sí y ``alc'' y ``alquil'' en alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representan un resto alquilo lineal o ramificado de generalmente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, de forma especialmente preferida 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa, por ejemplo y preferiblemente, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcanoílo representa, por ejemplo y preferiblemente, acetilo y propanoilo.
Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí), por ejemplo y preferiblemente, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-diisopropilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-
metilamino. Alquil C_{1}-C_{4}-amino representa, por ejemplo, un resto monoalquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o un resto dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono respectivamente por sustituyente alquilo.
Alcoxicarbonilo representa, por ejemplo y preferiblemente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alcoxicarbonilamino representa, por ejemplo y preferiblemente, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino y n-hexoxicarbonilamino.
Alcanoilamino representa, por ejemplo y preferiblemente, acetilamino y etilcarbonilamino.
Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo de generalmente 3 a 8, preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Arilo en sí y en ariloxi representa un resto carbocíclico aromático mono- a tricíclico de generalmente 6 a 14 átomos de carbono; por ejemplo y preferiblemente, fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Ariloxi representa, por ejemplo y preferiblemente, feniloxi y naftiloxi.
Heteroarilo en sí y en heteroariloxi representa un resto aromático mono- o bicíclico de generalmente 5 a 10, preferiblemente 5 a 6 átomos de anillo y hasta 5, preferiblemente hasta 4, heteroátomos del grupo de S, O y N, por ejemplo y preferiblemente, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Heteroariloxi representa, por ejemplo y preferiblemente, piridiloxi, pirimidiloxi, indoliloxi, indazoliloxi.
Heterociclilo y heterociclo representan un resto heterocíclico no aromático mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, de 4 a 10, generalmente 5 a 8, preferiblemente 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos del grupo de N, O, S, SO, SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren restos heterociclilo saturados monocíclicos de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de O, N y S como, por ejemplo y preferiblemente, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrotienilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piranilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tiopiranilo, morfolin-1-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, perhidroazepinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando los restos en los compuestos según la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos, a menos que se especifique otra cosa, una o varias veces de forma igual o distinta. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un sustituyente.
Se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa un resto
3
4
5
6
7
\quad
en los que
R^{6}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o NH-R^{7},
R^{7}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{3} y R^{4} significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
hidrógeno, cloro, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
en los que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, NR^{8}R^{9} o C(=O)NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}{}\hskip0,7cm sustituido dado el caso con alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo sustituido dado el caso con halógeno o{}\hskip0,7cm heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina,{}\hskip0,7cm piperazina, piperidina o pirrolidina, pudiendo estar sustituidos a su vez los anillos con{}\hskip0,7cm alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono,
\quad
en los que arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, ciano, nitro, carboxilo, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-amino, alcanoílo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-amino, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilamino o heterociclilo de 6 miembros,
\quad
NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo{}\hskip0,7cm o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o NR^{15}R^{16},
\quad
en el que
\quad
R^{15} y R^{16} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo{}\hskip0,7cm C_{3}-C_{6}, fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
o
\quad
R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfo-{}\hskip0,7cm lina, piperazina, piperidina o pirrolidina, pudiendo estar sustituidos a su vez los anillos{}\hskip0,7cm con alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
y
\quad
fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-amino o alcanoil C_{1}-C_{4}-amino,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros{}\hskip0,7cm que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que puede estar{}\hskip0,8cm sustituido con flúor, hidroxi, carboxilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede contener uno{}\hskip0,8cm o dos heteroátomos de N y/u O adicionales en el anillo, que a su vez puede estar sustituido con{}\hskip0,8cm alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el caso con{}\hskip0,8cm hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o NR^{17}R^{18}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o NR^{12}R^{13},
\quad
en los que
\quad
R^{12} y R^{13} representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
o
\quad
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6{}\hskip0,7cm miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que puede{}\hskip0,7cm estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
y
\quad
R^{17} y R^{18} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el{}\hskip0,7cm caso con hidroxi, o fenilo
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico o tricí-{}\hskip0,7cm clico de 7 a 12 miembros que es condensado o espirocíclico y puede presentar uno o dos hete-{}\hskip0,7cm roátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo{}\hskip0,7cm C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoílo C_{1}-C_{4} o bencilo,
\quad
y C(=O)R^{14},
\quad
en el que
R^{14}
representa alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que es condensado o espirocíclico y puede contener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo,
\quad
pudiendo estar sustituido a su vez el alquilamino con un heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa un resto
8
\quad
en los que
R^{6}
representa hidrógeno o metilo,
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
hidrógeno, cloro, ciclohexilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
en los que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, NR^{8}R^{9} o C(=O)NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, ciclopropilo, ciclo-{}\hskip0,7cm pentilo sustituido dado el caso con metilo o fenilo sustituido dado el caso con flúor
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidina, 2-{}\hskip0,7cm metilpiperidina o 2,6-dimetilpiperidina,
\quad
fenilo, piridilo, pirrolilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, en los que fenilo, piridilo y pirrolilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, hidroximetilo, metoxi, dimetilamino o morfolinilo,
\quad
y
\quad
piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo y pirrolidin-2-ilo pueden estar sustituidos a su vez con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metilcarbonilo o etilcarbonilo,
NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxiciclo-{}\hskip0,8cm hexilo, 2-aminociclohexilo, fenilo, piridilo o pirazolilo,
\quad
en los que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos por su parte con cloro, hidroxi, amino, ciano, metilo o metoxi,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina, 3-metilpiperazi-{}\hskip0,8cm na, 3,5-dimetilpiperazina, 4-isobutilpiperazina, morfolina, pirrolidina, 3-aminopirrolidina, 3-metilamino-{}\hskip0,7cm pirrolidina, 3-(N,N-dimetilamino)pirrolidina, 2-aminometilpirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2-hidroxi-{}\hskip0,8cm metilpirrolidina o 2-metoximetilpirrolidina o un resto
9
10
11
12
\quad
en los que
*
representa el punto de unión al anillo de pirimidina,
y C(=O)R^{14},
\quad
en el que
R^{14}
representa metoxi, piperidinil-N-etilamino, piperidinilo o piperazinilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Igualmente, son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que A significa un resto
13
\quad
en el que
R^{6}
representa hidrógeno o metilo
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico.
Igualmente, son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa flúor.
Igualmente, son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa flúor o hidrógeno.
Igualmente, son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} y R^{4} representan hidrógeno.
Son muy especialmente preferidas combinaciones de dos o más de los intervalos de preferencia anteriormente citados.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa un resto
14
\quad
en los que
X
representa N o C-H,
Y
representa N-R^{7}, O o S,
\quad
en el que
R^{7}
representa hidrógeno, bencilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o morfolinilo,
Z
representa N o C-H,
R^{6}
representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquil C_{1}-C_{6}-amino o W-R^{7},
\quad
en el que
W
representa NH, O o un enlace,
R^{7}
tiene el significado dado anteriormente
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o ciano,
R^{3} y R^{4} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\quad
en los que alquilo, alcoxi y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} o NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilo de 5 a 10 {}\hskip0,7cm miembros o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 {}\hskip0,7cm miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que puede {}\hskip0,7cm estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
arilo C_{6}-C_{10}, aril C_{6}-C_{10}-oxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
heteroariloxi de 5 a 10 miembros,
\quad
en los que arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, nitro, carboxilo, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{6}-amino o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
\quad
y NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, {}\hskip0,7cm arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o NR^{8}R^{9},
\quad
en el que
\quad
R^{8} y R^{9} tienen el significado dado anteriormente
\quad
y
\quad
arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o alcanoil C_{1}-C_{6}-amino,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros {}\hskip0,7cm que puede estar sustituido con flúor, carboxilo, 1,1-dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miembros {}\hskip0,7cm con uno o dos heteroátomos de N y/u O, que puede estar sustituido a su vez con alquilo {}\hskip0,7cm C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4} o {}\hskip0,8cm NR^{12}R^{13},
\quad
en el que
\quad
R^{12} y R^{13} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbo- {}\hskip0,7cm nilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alcanoílo C_{1}-C_{4}
\quad
o
\quad
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 {}\hskip0,7cm miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que puede {}\hskip0,7cm estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 7 a 12 {}\hskip0,7cm miembros que es condensado o espirocíclico y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales {}\hskip0,7cm del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi {}\hskip0,7cm C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoílo C_{1}-C_{4} o bencilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa un resto
15
16 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18
\quad
en los que
R^{6}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, flúor, cloro o NH-R^{7},
R^{7}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} que está sustituido con flúor, hidroxi, metoxi, alquil C_{1}-C_{4}-amino o morfolinilo,
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
hidroxi, cloro, trifluorometilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\quad
en los que alquilo, alcoxi y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con NR^{8}R^{9},
\quad
en el que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o heteroarilo de 5 ó 6 miem- {}\hskip0,7cm bros, o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina, piperazina {}\hskip0,7cm o N-metilpiperazina,
\quad
arilo C_{6}-C_{10}, aril C_{6}-C_{10}-oxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
heteroariloxi de 5 a 10 miembros,
\quad
en los que arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, nitro, carboxilo, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-amino, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-amino o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
\quad
y NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, {}\hskip0,8cm arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o NR^{8}R^{9}
\quad
en el que
\quad
R^{8} y R^{9} tienen el significado dado anteriormente
\quad
y
\quad
arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o alcanoil C_{1}-C_{6}-amino,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros {}\hskip0,7cm que puede estar sustituido con flúor, carboxilo, 1,1-dioxietileno, heterociclilo de 5 ó 6 miem- {}\hskip0,7cm bros con uno o dos heteroátomos de N y/u O, que puede estar sustituido a su vez con alquilo {}\hskip0,7cm C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4} o {}\hskip0,8cm NR^{13}R^{13},
\quad
en el que
\quad
R^{12} y R^{13} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbo- {}\hskip0,7cm nilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alcanoílo C_{1}-C_{4}
\quad
o
\quad
R^{12} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 {}\hskip0,7cm miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que puede {}\hskip0,7cm estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico de 7 a 12 {}\hskip0,7cm miembros que es condensado o espirocíclico y puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales {}\hskip0,6cm del grupo de N y/u O en el anillo y puede estar sustituido con flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi {}\hskip0,7cm C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoílo C_{1}-C_{4} o bencilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa un resto
19
\quad
en los que
R^{6}
representa hidrógeno o amino
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
en los que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con amino o morfolinilo,
\quad
fenilo, fenoxi, piridilo, piridiloxi,
\quad
en los que fenilo, fenoxi, piridilo y piridiloxi pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, amino, metilo o NH-CO-CH_{3},
\quad
y NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-amino- {}\hskip0,7cm etilo, 3-aminopropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-aminociclohexilo, piridilo o ami- {}\hskip0,7cm nopiridilo,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina, N- {}\hskip0,7cm metilpiperazina o N-isopropilpiperazina o un resto
20
\quad
en el que
*
representa el punto de unión al anillo de pirimidina,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Es objeto adicional de la presente invención un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) que se caracteriza porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
21
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula (III)
(III),R^{5}-X^{1}
en la que
R^{5}
presenta el significado dado anteriormente y
X^{1}
representa hidrógeno, B(OH)_{2} o un éster de ácido bórico como
22
[B] compuestos de fórmula (IV)
23
en la que
R^{5}
presenta el significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula (V)
24
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado dado anteriormente,
hasta compuestos de fórmula (I).
En la etapa de procedimiento [A], en el caso de que X^{1} represente hidrógeno, la reacción se realiza, dado el caso en presencia de una base, en disolventes inertes a presión normal en un intervalo de temperatura de 20ºC a reflujo del disolvente o a presión elevada en autoclaves a temperaturas superiores al punto de ebullición del disolvente hasta 250ºC o, como alternativa, en sustancia en estado fundido.
Son disolventes inertes, por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o 2-etilhexanol, amidas de ácidos carboxílicos N-alquiladas como dimetilformamida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido u otros disolventes como acetonitrilo o piridina. Se prefieren etanol, butanol, 2-etilhexanol, N-metilpirrolidona o dimetilformamida.
Son bases, por ejemplo, hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o potasio o alcoholatos alcalinos como terc-butanolato de sodio o potasio, o carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio o amiduros como diisopropilamiduro de litio, u otras bases como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferiblemente diisopropiletilamina o trietilamina.
En la etapa de procedimiento [A], en el caso de que X^{1} represente B(OH)_{2} o un grupo equivalente como, por ejemplo, un éster de ácido bórico, la reacción se realiza para dar compuestos de fórmula (I) en general en disolventes inertes en presencia de un catalizador de metal de transición en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 70ºC a 150ºC a presión normal.
Son disolventes inertes, por ejemplo, éteres como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, hidrocarburos como benceno, xileno o tolueno, nitroaromáticos como nitrobenceno, amidas de ácidos carboxílicos N-alquiladas dado el caso como dimetilformamida, dimetilacetamida, alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido o lactamas cíclicas como N-metilpirrolidona. Los disolventes se usan uso dado el caso con adición de etanol o agua. Son disolventes preferidos dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano y tolueno/etanol.
Como catalizadores metales de transición se usan preferiblemente compuestos de paladio (0) o paladio (III), especialmente cloruro de bis(difenilfosfanoferrocenil)paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0).
Como bases se prefieren terc-butilato de sodio o potasio, o hidróxidos o sales alcalinos como acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, dado el caso, en forma de sus disoluciones acuosas.
En la etapa de procedimiento [B], la reacción hasta compuestos de fórmula (I) se realiza en disolución acuosa de ácido clorhídrico, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 70ºC a 110ºC a presión normal.
Para la preparación de los compuestos de fórmula (II) a partir de la etapa de procedimiento [A], se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI)
25
en condiciones de reacción como se han descrito para la etapa de procedimiento [B].
Para la preparación de compuestos de fórmula (IV) a partir de la etapa de procedimiento [B], se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VII)
26
en la que
R^{5}
presenta el significado dado anteriormente,
en cloruro de fosforilo con adición de 0,01 a un equivalente de dimetilformamida o N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal.
En otra variante de procedimiento, para la preparación de compuestos de fórmula (IV) se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VI) con compuestos de fórmula (III) en condiciones de reacción como se han descrito para la etapa de procedimiento [A].
Para la preparación de compuestos de fórmula (VII), se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VIII)
27
en la que
R^{5}
presenta el significado dado anteriormente y
X^{2}
representa alquilo, preferiblemente metilo o etilo,
con el compuesto de fórmula (IX)
28
o sus sales, preferiblemente su carbonato.
La reacción de los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) se realiza, por ejemplo, en dos etapas, en primer lugar con ácido clorhídrico concentrado en etanol, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo del disolvente a presión normal y a continuación con lejía de sosa acuosa, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 50ºC a reflujo del disolvente a presión normal.
Para la preparación de compuestos de fórmula (V) a partir de la etapa de procedimiento [B], se hacen reaccionar compuestos de fórmula (X)
29
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula (XI)
(XI),A-X^{3}
en la que
A
presenta el significado dado anteriormente y
X^{3}
representa halógeno, preferiblemente flúor o cloro.
En el caso de que X^{3} esté unido a un anillo de piridina, X^{3} puede representar un grupo nitro.
La reacción se realiza preferiblemente en sustancia en presencia de hidróxido de potasio como base en estado fundido a una temperatura de 200ºC a 280ºC, o en un disolvente inerte como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o nitrobenceno en presencia de una base como, por ejemplo, hidróxido de potasio, terc-butilato de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de 120ºC a 280ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XII)
30
en la que
A, R^{1}, R^{2}. R^{3} y R^{4} presentan el significado dado anteriormente,
con agentes reductores.
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presión normal hasta 300 kPa.
Los agentes reductores son, por ejemplo, paladio sobre carbón activo e hidrógeno, óxido de platino sobre carbón activo e hidrógeno, dicloruro de estaño o tricloruro de titanio, preferiblemente paladio sobre carbón activo en presencia de hidrato de hidrazina u óxido de platino sobre carbono activo e hidrógeno.
Son disolventes inertes, por ejemplo, éteres como éter dietílico, éter terc-butílico de metilo, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 2-etilhexanol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina; se prefieren como disolventes etanol, n-butanol o 2-etilhexanol.
Para la preparación de compuestos de fórmula (XII), se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XIII),
31
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado dado anteriormente y
X^{4}
representa halógeno, preferiblemente flúor o cloro,
\quad
con compuestos de fórmula (XIV)
(XIV),A-OH
en la que
A
presenta el significado dado anteriormente.
La reacción se realiza en general en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presión normal.
Son disolventes inertes, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, triclorometano o 1,2-dicloroetano, éteres como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, u otros disolventes como acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo, dimetilformamida o 1,2-dimetoxietano.
Son bases, por ejemplo, carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, carbonato de sodio o potasio o metanolato de sodio o potasio, o etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio, o amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio o compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio, u otras bases como hidruro de sodio, DBU, preferiblemente terc-butilato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio.
Los compuestos de fórmula (III), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) y (XIV) son conocidos por el experto o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (I) pueden derivatizarse más, por ejemplo, mediante reacción con agentes de oxidación.
La preparación de los compuestos según la invención puede ilustrarse mediante los siguientes esquemas de síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
32
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención muestran un espectro farmacológico y farmacocinético valioso no previsible.
Son por tanto adecuados para uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales.
La actividad farmacéutica de los compuestos según la invención puede aclarase mediante su efecto como inhibidores de Rho cinasa.
Es un objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente de enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos según la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, hipertensión sanguínea e insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, alteraciones circulatorias periféricas, hemorragias subaracnoideas, reducción de reestenosis como, por ejemplo, tras terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), coronoangioplastias transluminales percutáneas (PTCA), derivación, así como para la profilaxis y/o el tratamiento de arteriosclerosis, enfermedades asmáticas, EPOC y enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, gastroparesis e incontinencia.
Además, los compuestos según la invención pueden utilizarse para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cancerosas, especialmente de tumores.
En el marco de la presente invención, la definición de tumores comprende tumores tanto benignos como malignos y por tanto, por ejemplo, también tanto neoplasias, displasias e hiperplasias benignas como también neoplasias con formación de metástasis. Son otros ejemplos de tumores carcinomas, sarcomas, carcinosarcomas, tumores de los órganos hematopoyéticos, tumores del tejido nervioso, por ejemplo, del cerebro, o tumores de células cutáneas. En la formación de tumor, se llega a una división celular incontrolada o insuficientemente controlada. El tumor puede estar limitado localmente, pero también puede infiltrar el tejido adyacente y acumularse después mediante el sistema linfático o mediante la corriente sanguínea en un nuevo lugar. Por tanto, hay tumores primarios y secundarios. Los tumores primarios se han formado originalmente en el órgano en el que se encuentran. Los tumores secundarios se han implantado mediante formación de metástasis en otro órgano y se han extendido entonces en el nuevo lugar.
Es objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de los cuadros patológicos anteriormente citados.
Es objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de los cuadros patológicos anteriormente citados.
Es objeto adicional de la presente invención un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades, especialmente de las enfermedades citadas anteriormente, usando una cantidad cardiovascular eficaz del compuesto según la invención.
Son objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen un compuesto según la invención y uno o varios principios activos adicionales, especialmente para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades anteriormente citadas.
El compuesto según la invención puede actuar sistémica y/o localmente. Con este fin, puede administrarse de modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica, como prótesis endovascular o como implante.
Para estos modos de administración, el compuesto según la invención puede administrarse en formas de administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas formas de administración que suministran los compuestos según la invención de forma rápida y/o modificada que funcionan según el estado de la técnica, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos gastrorresistentes, de disolución retardada o insolubles que controlan la liberación de los compuestos según la invención), comprimidos o películas/obleas de degradación rápida en la cavidad oral, cápsulas, grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de resorción (intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para administración parenteral, son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparados de inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Para los demás modos de administración son adecuadas, por ejemplo, presentaciones farmacéuticas de inhalación (entre otros, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/disoluciones nasales, pulverizadores; comprimidos o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones auriculares u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, leches, pastas, polvos finos o implantes.
Los compuestos según la invención pueden transformarse de modo en sí conocido en las formas de administración citadas. Esto ocurre usando coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Se cuentan entre ellos, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio), dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/u olor.
Son un objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, preferiblemente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso con los fines anteriormente citados.
En general, se ha mostrado ventajoso, tanto en medicina humana como veterinaria, administrar el compuesto según la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 700, preferiblemente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de varias tomas individuales, para conseguir los resultados deseados. Una toma individual contiene el compuesto según la invención preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80, especialmente 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades citadas, si bien dependiendo del peso corporal, modo de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparado y momento o intervalo temporal en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado. En caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los datos porcentuales en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique otra cosa; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolvente, proporciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas
TLC
cromatografía en capa fina
DCI
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
DMA
dimetilacetamida
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
d.t.
del teórico
AcOEt
acetato de etilo
EI
ionización por choque electrónico (en EM)
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
Pf
punto de fusión
sat.
saturado
h
hora
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HOAT
3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ol
HOBt
1-Hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
conc.
concentrado
EM-CL
espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida
LDA
diisopropilamiduro de litio
min
minutos
MPLC
cromatografía líquida de presión media, rendimiento medio
EM
espectroscopía de masas
RMN
espectroscopía de resonancia nuclear
org.
orgánico
%
porcentaje
RF
reflujo
F_{R}
factor de retención (en TLC)
HPLC-RP
HPLC en fase inversa
TA
temperatura ambiente
T_{R}
tiempo de retención (en HPLC)
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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Procedimientos de HPLC, EMCL y EMCG
Procedimiento 1 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% de
A \rightarrow 4,0 min 100% de A \rightarrow 6,0 min 10% de A; estufa: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 2 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 3 (EM/CL)
Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV300HR; columna: Symmetry C18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0 \mum; eluyente C: agua, eluyente B: agua + 0,3 g de ácido clorhídrico al 3,5%, eluyente A: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 2% de A \rightarrow 2,5 min 95% de A \rightarrow 5 min 95% de A; estufa: 70ºC; flujo: 1,2 ml/min; detección UV:
210 nm.
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Procedimiento 4 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% de A \rightarrow 4,0 min 90% de A \rightarrow 6,0 min 90% de A; estufa: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 5 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna: UPTISPHERE HDO, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 6 (EM/CL)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Aliance 2790; columna: Uptisphere C 18, 50 mm x 2,0 mm, 3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%, eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5% de B \rightarrow 2,0 min 40% de B \rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 5,5 min 90% de B; estufa: 45ºC; flujo: 0,0 min 0,75 ml/min a 4,5 min 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.
\newpage
Procedimiento 7 (HPLC)
Instrumento: HP1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente B: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura: 30ºC; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 8 (EM/CL)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 5% de B \rightarrow 2,0 min de 40% de B \rightarrow 4,5 min 90% de B \rightarrow 5,5 min 90% de B; estufa: 45ºC; flujo: 0,0 min 0,75 ml/min \rightarrow 4,5 min 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 9 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
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Procedimiento 10 (EM/CL)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 0% de B \rightarrow 2,9 min 70% de B \rightarrow 3,1 min 90% de B \rightarrow 4,5 min 90% de B; estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
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Procedimiento 11 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min, 2% de B, 4,5 min 90% de B, 9 min 90% de B; flujo: 0,75 ml/min, temp.: 30ºC; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 12 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Series 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30% de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 4,5 min 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 13 (EM/CL)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A, flujo 1 ml/min \rightarrow 2,5 min 30% de A, flujo 2 ml/min \rightarrow 3,0 min 5% de A, 2 ml/min \rightarrow 4,5 min 5% de A, flujo 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 14 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Quatro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A, flujo 1 ml/min \rightarrow 2,5 min 30% de A, flujo 2 ml/min \rightarrow
3,0 min 5% de A, flujo 2 ml/min \rightarrow 4,5 min 5% de A, flujo 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
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Procedimiento 15 (EM/CL)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A, flujo 1 ml/min \rightarrow 2,5 min 30% de A, flujo 2 ml/min \rightarrow 3,0 min 5% de A, flujo 2 ml/min \rightarrow 4,5 min 5% de A, flujo 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
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Procedimiento 16 (EM/CL)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% B \rightarrow 3,0 min 95% de B \rightarrow 4,0 min 95% de B; estufa: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min, 3,0 min 3,0 ml/min, 4,0 min 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
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Procedimiento 17 (EM/CL)
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo +
0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A, flujo: 1 ml/min \rightarrow 2,5 min 30% de A, flujo 2 ml/min \rightarrow
3,0 min 5% de A, flujo 2 ml/min \rightarrow 4,5 min 5% de A, flujo 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
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Procedimiento 18 (EM/CL)
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UD DAD; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo +
500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 70% de B \rightarrow 4,5 min 90% de B; estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
HPLC preparativa
Columna: YMC Gel ODS-AQ S-5/15 \muM, 250 mm x 30 mm, eluyente A: agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,00 min 30% de B \rightarrow 3,00 min 30% de B \rightarrow 34,0 min 95% de B \rightarrow 38,0 min 30% de B; temperatura: temperatura ambiente; flujo: 50 ml/min; detección UV.
Compuestos de partida Ejemplo I 3-Metil-1H-indazol-4-ol
34
Se mezclan 800 mg (5,26 mmol) de 2,6-dihidroxiacetofenona con 526 mg (10,5 mmol) de hidrato de hidrazina y 1 ml de ácido acético glacial. Después de 15 minutos de agitación a 110ºC, se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de añadir 6 ml de ácido polifosfórico, se calienta durante 20 min a 120ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden gota a gota 0,8 g (7,89 mmol) de anhídrido acético. Se calienta de nuevo durante 20 min a 120ºC. A continuación, se vierte la mezcla de reacción enfriada a temperatura ambiente sobre hielo. Se neutraliza con una disolución 1 N de hidróxido de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, se retira el disolvente a vacío. Se purifica el producto mediante cromatografía en columna. Para elución, se usa una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 429 mg (55%).
EM-CL (procedimiento 1): T_{R}= 1,8 min.
EM (ESI pos) m/z= 149 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,54 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 9,84 (s, 1H), 12,3
(s, 1H).
Ejemplo II 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-3-metil-1H-indazol
35
Se suspenden 100 mg (0,63 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno con 93,1 mg (0,63 mmol) de 3-metil-1H-indazol-4-ol (del ejemplo I) y 95,6 mg (0,69 mmol) de carbonato de potasio en 5 ml de dimetilformamida anhidra y se agita durante 5 horas a 50ºC. A continuación, se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Se retira el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna. Para elución, se usa una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 93 mg (51,5%).
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 3,7 min.
EM (ESI pos): m/z= 288 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,36 (s, 3H), 6,73 (dd, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 13,06 (s, 1H).
Ejemplo III 3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-indazol-4-il)oxi]fenilamina
36
Se disuelven 75 mg (0,26 mmol) de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-3-metil-1H-indazol (del ejemplo II) en 3 ml de etanol y se mezclan con 261 mg (5,22 mmol) de hidrato de hidrazina, así como con 10 mg de paladio sobre carbón activo al 10%. Se calienta durante 2 horas a 80ºC. A continuación, se filtra sobre tierra de diatomeas. Se concentra el filtrado a vacío.
Rendimiento: 65 mg (96,8%).
EM-CL (procedimiento 5): T_{R}= 3,23 min.
EM (ESI pos): m/z= 258 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,61 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,08 (m, 2H), 12,63 (s, 1H).
Ejemplo IV 4-Metoxi-1,2-benzoisoxazol-3-amina 
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37 
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Se disponen 709,5 mg (9,45 mmol) de ácido acetohidroxámico en 8 ml de dimetilformamida anhidra y se mezclan a temperatura ambiente con 1,06 g (9,45 mmol) de terc-butilato de potasio. Después de 40 minutos de agitación, se añade 1 g (6,62 mmol) de 2-fluoro-6-metoxibenzonitrilo. Se calienta durante 16 horas a 60ºC. A continuación, se mezcla la mezcla de reacción con 20 ml de disolución saturada de cloruro de sodio. Se separan los cristales así precipitados por filtración con succión y se lavan con agua.
Rendimiento: 358 mg (23%).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 2,59 min.
EM (ESI pos): m/z= 165 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 3,91 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,43 (t, 1H).
Ejemplo V 3-Amino-1,2-benzoisoxazol-4-ol 
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38 
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Se disuelven 250 mg (1,52 mmol) de 4-metoxi-1,2-benzoisoxazol-3-amina (del ejemplo IV) en 5 ml de cloruro de metileno absoluto y se mezclan en atmósfera de argón con 7,6 ml (7,6 mmol) de disolución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno. Se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y se hidroliza después cuidadosamente con agua. Se separa el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 195 mg (85,3%).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 1,78 min.
EM (ESI pos): m/z= 151 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 5,90 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,42 (t, 1H).
Ejemplo VI 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-1,2-benzoisoxazol-3-amina
39
Se suspenden 94,37 mg (0,63 mmol) de 3-amino-1,2-benzoisoxazol-4-ol (del ejemplo V) con 100 mg (0,63 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno y 95,56 mg (0,69 mmol) de carbonato de potasio en 3 ml de dimetilformamida anhidra y se agitan durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se diluye la disolución de reacción con agua y se separa el precipitado formado por filtración. Se seca el producto a alto vacío.
Rendimiento: 151 mg (83,1%).
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 3,5 min.
EM (ESI pos): m/z= 290 (M+H)_{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,15 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,39 (dd, 1H).
Ejemplo VII 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-1,2-benzoisoxazol-3-amina
40
Se disuelven 120 mg (0,41 mmol) de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-1,2-benzoisoxazol-3-amina (del ejemplo VI) con 468 mg (2,07 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidratado en 8 ml de acetato de etilo y se calienta durante 4 horas a 70ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajusta a pH 9 la disolución de reacción con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, formándose un precipitado incoloro. Se mezcla la suspensión con 5 g de tierra de diatomeas y se filtra. Se extrae el filtrado varias veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua y se secan sobre sulfato de sodio. Después de retirar el disolvente a vacío, se obtiene el producto.
Rendimiento: 102 mg (94,8%).
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 2,95 min.
EM (ESI pos): m/z= 260 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 5,40 (s, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,34 (t, 1H).
Ejemplo VIII 1H-Indazol-6-ol
41 
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Se mezclan 8,00 g (60,1 mmol) de 6-aminoindazol con ácido sulfúrico diluido (8 ml de ácido sulfúrico concentrado en 52,8 ml de H_{2}O) y se enfría a 0ºC. Se añade a ello gota a gota lentamente una disolución acuosa de nitrito de sodio (4,48 g de nitrito de sodio en 12,8 ml de agua). Se agita la mezcla durante 1 hora a 0ºC. Después de añadir 5,60 g (90,6 mmol) de ácido bórico y otros 8 ml de ácido sulfúrico diluido, se calienta a reflujo durante 15 min. Se enfría la disolución de reacción y se neutraliza con una disolución de amoniaco al 25%. Se separa el sólido precipitado por filtración con succión en este momento y se hierve con agua. Se filtra en caliente. Se extrae varias veces el filtrado con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran.
Rendimiento: 5,15 g (58%).
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 2,25 min.
EM (ESI pos): m/z= 134 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,62 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
Ejemplo IX 5-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol 
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42 
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Se disuelven 5,00 g (37,3 mmol) de 5-hidroxiindazol en 40 ml de DMF anhidra. Se le añaden 5,93 g (37,3 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno y 5,15 g (37,3 mmol) de carbonato de potasio y se deja agitar durante toda la noche a 40ºC. Para procesar, se separa por filtración con succión sobre tierra de diatomeas, se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas 1 x con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en rotavapor. Se purifica por cromatografía el residuo dos veces sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 3:1 \rightarrow 1:1 \rightarrow 1:2 y a continuación se purifica mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 4,02 g (39%).
EM (ESI pos): m/z= 274 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,98 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,95-8,12 (m, 2H), 8,33 (dd, 1H), 13,20-13,36 (s a, 1H).
\newpage
Análogamente, se preparan:
43 
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Ejemplo XII 5-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-1H-indazol
44
Se disuelven 1,96 g (7,17 mmol) de 5-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol (del ejemplo IX) en 50 ml de etanol. Se le añaden 0,16 g (0,71 mmol) de óxido de platino (IV) y se hidrogena a temperatura ambiente durante 2 horas a presión atmosférica. Para procesar, se separa por filtración con succión sobre tierra de diatomeas, se lava con etanol y se concentra el filtrado.
Rendimiento: 1,66 g (95%).
EM (ESI pos): m/z= 244 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 5,26 (s, 2H), 6,39 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 12,83-13,04 (s a, 1H).
Análogamente, se preparan:
45
Ejemplo XV 7-Óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina
46
Se disuelven 539,7 g (2,35 mol) de ácido 3-cloroperbenzoico en 6,11 l de diclorometano y se separa el agua depositada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se enfría a 0ºC. Después, se añade una disolución de 163 g (1,38 mol) de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina en 1,00 l de diclorometano y se deja aumentar la temperatura hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añade el metanol suficiente para volver a disolver el precipitado formado. Se filtra la mezcla sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95:5) y se secan las fracciones de producto a alto vacío después de concentrar.
Rendimiento: 145 g (75%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 2,02 min.
EM (ESI pos): m/z= 135 (M+H)^{+}, 152 (M+NH_{4})^{+}, 269 (2M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,58 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,42-12,64 (s a, 1H).
Ejemplo XVI 7-Óxido de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
47
La realización de preparaciones mayores que las descritas a continuación no es recomendable debido a los resultados del termoanálisis diferencial.
Se enfría a temperatura ambiente una disolución de 20,0 g (149 mmol) de 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XV) en 160 ml de ácido trifluoroacético. A continuación, se añaden gota a gota lentamente 69,3 ml de ácido nítrico al 65% y se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vierte sobre hielo y se ajusta a un valor de pH de 8-9 con una disolución de hidróxido de sodio al 45%. Se separa el precipitado por filtración con succión y se lava con agua. Se combinan los productos en bruto de 4 preparaciones del tamaño descrito y una preparación de 13 g realizada análogamente y se purifican conjuntamente. Se lavan los productos en bruto con agua y se ajustan a pH 8-9 con una disolución 2 N de hidróxido de sodio. Después de 10 min de agitar, se separa el precipitado por filtración con succión y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 29,7 g (24%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,02 min.
EM (ESI pos): m/z= 180 (M+H)^{+}, 197 (M+NH_{4})^{+}, 359 (2M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 7,03 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,22-13,41 (s a, 1H).
Ejemplo XVII 4-Amino-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
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48 
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Se añaden 9,35 g (167 mmol) de hierro en polvo a una disolución de 3,00 g (16,8 mmol) de 7-óxido de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XVI) en 225 ml de ácido acético y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se combinan las mezclas brutas de dos de dichas preparaciones y se procesan de nuevo conjuntamente. Se separa el sólido y se lava con 50 ml de ácido acético y 100 ml de tetrahidrofurano. Se concentra el filtrado en rotavapor hasta sequedad. Se diluye el residuo con 50 ml de agua y se ajusta a alcalinidad la disolución con disolución de hidróxido de sodio al 45%. A continuación, se mezcla con diclorometano y se separa la mezcla por filtración con succión sobre tierra de diatomeas. Se extrae el filtrado seis veces con 100 ml de diclorometano cada vez, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra en rotavapor hasta sequedad. Se seca el residuo a alto vacío. Para purificar adicionalmente, se tritura con tetrahidrofurano y se separa el sólido por filtración con succión. Se concentra el filtrado, se recoge en residuo con diclorometano, se seca y se concentra.
Rendimiento: 3,5 g (78%).
EM (ESI pos): m/z= 134 (M+H)^{+}, 267 (2M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,05 (s, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 10,90-11,28 (s a, 1H).
Ejemplo XVIII 4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
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49 
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Se disuelven 750 mg (5,63 mmol) de 4-amino-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XVII) en una mezcla de 67,5 m de ácido acético glacial y 0,67 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se enfría la mezcla a 12ºC. Se le añaden gota a gota lentamente 3,67 ml (3,20 g, 117 mmol) de nitrito de isopentilo y se deja agitar durante 3 horas a 12ºC. Entonces, se añade esta disolución a una suspensión calentada a 50ºC de 6,07 g (61,4 mmol) de cloruro de cobre (I) en 34 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calienta a continuación durante 30 min a 80-90ºC. Se deja enfriar a TA y se agita durante toda la noche. Para procesar, se concentra la disolución de reacción, se ajusta a alcalinidad con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se separa la sal de cobre precipitada por filtración con succión sobre tierra de diatomeas y se extrae 3 x con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra en rotavapor.
Rendimiento: 548 mg (64%).
EM-CL (procedimiento 5): T_{R}= 3,21 min.
EM (ESI pos): m/z= 153 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,44-6,55 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,10-8,27 (m, 1H), 12,05 (s a, 1H).
El compuesto descrito anteriormente (ejemplo XVIII) puede prepararse como alternativa también según el siguiente procedimiento:
Ejemplo XVIII
(Procedimiento alternativo de preparación)
4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
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50 
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Se calientan a reflujo 100 mg (0,76 mmol) de 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XV) en 3 ml de oxicloruro de fósforo hasta que se forma una disolución transparente. Después de enfriar a temperatura ambiente, se hidroliza cuidadosamente la mezcla de reacción con hielo. Se alcaliniza con amoniaco y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y disolución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio, se retira el disolvente a vacío. Se obtiene un aceite amarillo que se purifica mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 210 mg (73%).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 2,9 min.
EM (ESI pos): m/z= 153 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,51 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 12,05 (s, 1H).
Ejemplo XIX 3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina 
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51 
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Se calientan durante 8 horas a 260ºC 543 mg (3,56 mmol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XVIII), 905 mg (7,12 mmol) de 3-fluoro-4-hidroxianilina y 399 mg (7,12 mmol) de hidróxido de potasio en polvo. Se añaden de nuevo 905 mg (7,12 mmol) de 3-fluoro-4-hidroxianilina y 200 mg (3,56 mmol) de hidróxido de potasio en polvo y se deja reaccionar otras 8 h a 260ºC. Para procesar, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. Se utilizan en la siguiente reacción las fracciones que contienen un 39% de producto, según la HPLC, sin purificación adicional.
El compuesto descrito anteriormente (ejemplo XIX) puede prepararse como alternativa también según el siguiente procedimiento.
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Ejemplo XIX
(Procedimiento alternativo de preparación)
3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
52
Se disuelven 3,2 g (11,5 mmol) de {4-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}amina (del ejemplo XXXI) en etanol a 50ºC. Después, se deja enfriar la disolución a TA y se añaden 2,45 g (2,30 mmol) de paladio sobre carbón activo al 10%. Se hidrogena la mezcla durante toda la noche a 200 kPa de presión de hidrógeno. Se separa el paladio a continuación por filtración con succión sobre tierra de diatomeas, se lava después con etanol y se concentra el filtrado.
Rendimiento: 2,5 g (89%).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 2,43 min.
EM (ESI pos): m/z= 244 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 5,45 (mc, 2H), 6,25 (mc, 2H), 6,40-6,55 (a, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,33 (mc, 1H), 8,25 (d, 1H), 11,69 (s, 1H).
Ejemplo XX 2-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina
53
Se calientan a 260ºC durante 8 horas 100 mg (660 \mumol) de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XVIII), 166 mg (1,31 mmol) de 2-fluoro-4-hidroxianilina y 73,5 mg (1,31 mmol) de hidróxido de potasio en polvo. Para procesar, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 11 mg (6,7%).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 2,37 min.
Ejemplo XXI 1-Benzofuran-4-ol
54
Se calientan a 200ºC durante toda la noche en baño metálico 3,76 g (27,6 mmol) de 6,7-dihidro-1-benzofuran-4(5H)-ona (preparada según Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6231) con paladio sobre carbón activo al 10% en 34 ml de decalina y 6 ml de dodeceno. Se enfría a 80ºC, se mezcla con etanol y se separa por filtración sobre Celite. Se lava la Celite dos veces con etanol y se concentra el filtrado. Se mezcla el residuo que contiene todavía decalina y dodeceno con éter de petróleo y se enfría en baño de hielo. Se deposita un precipitado oleoso. Se separa por decantación el disolvente y se purifica el aceite mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 180 mg (5%).
EM-CL (procedimiento 5): T_{R}= 3,1 min.
Ejemplo XXII 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-1-benzofurano
55
Se suspenden 2,40 g (5,37 mmol) de 1-benzofuran-4-ol (del ejemplo XXI) con 0,90 g (5,64 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno y 1,48 g (10,7 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de dimetilformamida anhidra y se agita durante 5 horas a 50ºC. A continuación, se diluye la disolución de reacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Se retira el disolvente a vacío. Se purifica el producto en bruto sobre una columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano:acetato de etilo (10:1)).
Rendimiento: 254 mg (38%).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 4,14 min.
EM (ESI pos): m/z= 291 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo XXIII 4-(1-Benzofuran-4-iloxi)-3-fluorofenilamina
56
Se disponen 150 mg (0,55 mmol) de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-1-benzofurano (del ejemplo XXII) en 5 ml de etanol/tetrahidrofurano (1:1) en atmósfera de argón, se añade óxido de platino (IV) y se hidrogena durante 2 horas a presión normal. Se separa la suspensión por filtración sobre Celite, se lava con etanol y se evapora en rotavapor.
Rendimiento: 33 mg (25%).
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 3,7 min.
EM (ESI pos): m/z= 261 (M+NH_{4})^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,49 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,95 (d, 1H).
Ejemplo XXIV 1H-Indazol-4-ol
57
Se agitan durante toda la noche 500 mg (375 mmol) de 1H-indazol-4-ilamina (preparada según J. Chem. Soc., 1955, 2412, 2419) en ácido sulfúrico al 10% a 180ºC en autoclave a su propia presión. Se enfría la disolución de reacción a temperatura ambiente, se neutraliza con una disolución de hidróxido de sodio 1 N y se separa por filtración de las sales. Se concentra el filtrado hasta sequedad.
Rendimiento: 480 mg (95%).
EM-CL (procedimiento 5): T_{R}= 1,22 min.
EM (ESI pos): m/z= 135 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,38 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,8 (s, 1H).
Ejemplo XXV 4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol
58
Se suspenden 100 mg (0,75 mmol) de 1H-indazol-4-ol (del ejemplo XXIV) con 94 mg (0,64 mmol) de 3,4-difluoronitrobenceno y 103 mg (0,75 mmol) de carbonato de potasio en 2 ml de dimetilformamida anhidra y se agita durante 5 horas a 50ºC. A continuación, se diluye la disolución de reacción con agua y se extrae 2 x con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Se retira el disolvente a vacío. Se purifica el producto en bruto mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 78 mg (38%).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 3,5 min.
EM (ESI pos): m/z= 274 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,79 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H), 13,39 (s, 1H).
Ejemplo XXVI 3-Fluoro-4-(1H-indazol-4-iloxi)anilina
59
Se disponen 60 mg (0,22 mmol) de 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-1H-indazol (del ejemplo XXV) en 5 ml de etanol/tetrahidrofurano (1:1) en atmósfera de argón, se añaden 9,97 mg (0,04 mmol) de óxido de platino (IV) y se hidrogena durante 2 horas a presión normal. Se separa la suspensión por filtración sobre Celite, se lava con etanol y se concentra a vacío.
Rendimiento: 50 mg (94%).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 2,9 min.
EM (ESI pos): m/z= 244 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 5,36 (s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Ejemplo XXVII Éster etílico del ácido 3-oxo-3-(4-piridinil)propanoico
60
Se disponen 25 g (203 mmol) de ácido isonicotínico, 35,12 g (243,7 mmol) de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,6-diona y 49,6 g (406 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 300 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota una disolución 1 N de 46,1 g (223,4 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida en diclorometano. Se agita después durante 2 horas a temperatura ambiente. Se separa por filtración el precipitado formado y se lava después con diclorometano. Se concentra el filtrado a vacío. Se disuelve el residuo en 1.200 ml de etanol, se mezcla con una disolución de 96,6 g (507,7 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 300 ml de etanol y se agita a reflujo durante una hora. Después de enfriar, se retira el etanol a vacío. Se recoge el residuo con 1.000 ml de acetato de etilo y 900 ml de agua y se disuelve en caliente. Se separa la fase orgánica, se lava con 600 ml de disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y disolución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Se concentra a vacío. Se filtra el producto en bruto sobre una frita de gel de sílice con diclorometano-metanol 10:1. Puesto que la fase acuosa contiene todavía producto, se extrae éste con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se filtra el producto en bruto sobre una frita de gel de sílice con diclorometano-metanol 10:1. En total, se obtienen 25,9 g (42% d.t.) de producto.
EM-CL (procedimiento 4): T_{R}= 2,40 min.
EM (ESI pos): m/z= 194 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,17 (t, 3H), 4,12 (c, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,82 (dd, 2H), 8,83 (dd, 2H).
Ejemplo XXVIII 2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinol
61
Se disuelven 25 g (81,52 mmol) de compuesto (del ejemplo XXVII) y 13,22 g (73,37 mmol) de carbonato de guanidinio en 250 ml de etanol, se mezclan con 2,5 ml (29,76 mmol) de ácido clorhídrico concentrado y se agita durante toda la noche a reflujo. Después de enfriar, se separa el precipitado por filtración con succión, se lava después con etanol y se seca a alto vacío. Se mezcla el sólido con 250 ml de disolución de hidróxido de sodio 1 N y se agita a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se ajusta a acidez con ácido acético concentrado, se separa el producto precipitado por filtración con succión y se lava después con dietiléter. Después de secar a alto vacío, se obtienen 12,52 g (82% d.t.) de producto.
EM-CL (procedimiento 4): T_{R}= 0,30 min.
EM (ESI pos): m/z= 189 (M+H)^{+},
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 6,23 (s, 1H), 6,89 (s a, 2H), 7,86 (dd, 2H), 8,64 (dd, 2H).
Ejemplo XXIX 4-Cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina
62
Se disuelven 32 g (170,04 mmol) de compuesto (del ejemplo XXVIII) en 87,1 ml (0,93 mmol) de cloruro de fosforilo. Se añaden gota a gota lentamente 2,80 ml (22,11 mmol) de N,N-dimetilanilina y se agita durante una hora a 100ºC. A continuación, se agita la disolución de reacción durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Se separa el cloruro de fosforilo en rotavapor a vacío. Se mezcla el residuo con agua:diclorometano 9:1 y se hierve durante 5 minutos. Después, se neutraliza con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se separa el producto por filtración por succión y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 18,8 g (48%).
EM-CL (procedimiento 4): T_{R}= 1,08 min.
EM (ESI pos): m/z= 207 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 7,31 (s a, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,00 (dd, 2H), 8,74 (dd, 2H).
Ejemplo XXX 6-Cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
63
Se disponen 5,00 g (27,9 mmol) de 7-óxido de 4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (el ejemplo XVI) y 11,8 ml (55,8 mmol) de hexametildisilazano en 290 ml de THF en atmósfera de argón. Se añaden 10,8 ml (139,6 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico a TA. Se agita la disolución durante toda la noche a TA. Se filtra la disolución de reacción sobre un cartucho de gel de sílice y se lava después con DCM/metanol 10:1.
Rendimiento: 2,8 g (70%).
EM (ESI pos): m/z= 198 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 7,00 (mc, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 12,79 (s, 1H).
Ejemplo XXXI {4-[(6-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}amina
64
Se disuelve 4-amino-2-fluorofenol (0,77 g, 6,07 mmol) en DMF. Se añade terc-butilato de potasio (0,68 g, 6,07 mmol) y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añaden consecutivamente carbonato de potasio en polvo (0,35 g, 2,53 mmol) y 1 g (5,06 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XXX). Se agita la mezcla durante 12 horas a 120ºC. Después de enfriar, se diluye con acetato de etilo (200 ml). Se separa la suspensión por filtración con succión sobre Celite® y se lava después con acetato de etilo. Se agita la disolución consecutivamente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente: DCM:acetona= 5:1). Se obtienen 0,95 g (67% d.t.) de producto.
EM-CL (procedimiento 16): T_{R}= 1,99 min.
EM (ESI pos): m/z= 278 (M+H)^{+}.
Ejemplo XXXII 4-Amino-2,6-difluorofenol
65
Se dispone 1,00 g (5,71 mmol) de 2,6-difluoro-4-nitrofenol (preparado mediante nitración de 2,6-difluorofenol según Kirk, K.L., J. Heterocycl. Chem., 1976, 13, 1253-1256) en 35 ml de etanol. Se añaden 80 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y se hidrogena durante 1,5 horas a presión normal. Se añaden gota a gota con enfriamiento con baño de hielo 2 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se separa el catalizador por filtración y se retira el disolvente a vacío. Se suspende el residuo con dietiléter y un poco de metanol. Se separa por filtración con succión, se lava después con dietiléter y se obtiene el compuesto del título (Qiu, Jian; Stevenson, Scott H.; O’Beirne, Michael J., Silverman, Richard B.; J. Med. Chem. 1999, 42 (2), 329-332) en forma de clorhidrato.
Rendimiento: 939 mg (91%).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 0,29 min.
EM (ESI pos): m/z= 146 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,89 (mc, 2H), 4,5-9,0 (s a, 3H), 10,1 (s a, 1H).
Ejemplo XXXIII {4-[(6-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}amina
66
Se suspenden 664 mg (3,36 mmol) de 6-cloro-4-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XXX), 1,39 g (10,1 mmol) de carbonato de potasio en polvo y 877 mg (5,04 mmol) de ditionito de sodio en 10 ml de DMSO. Se desgasifica la mezcla y se añaden 915 mg (5,04 mmol) de clorhidrato de 4-amino-2,6-difluorofenol (del ejemplo XXXII). Se calienta durante 4 horas a 120ºC. Después de añadir acetato de etilo, se separa por filtración con succión sobre Celite y se lava después con acetato de etilo. Se agita el filtrado tres veces con una disolución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y con una disolución sat. de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se retira el disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente: DCM:metanol= 50:1).
Rendimiento: 356 mg (36%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 4,12 min.
EM (ESI pos): m/z= 296 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 5,84 (s, 2H), 6,28 (mc, 1H), 6,38-6,41 (m, 3H), 7,42 (mc, 1H), 12,02 (s, 1H).
Ejemplo XXXIV [3,5-Difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina
67
Se obtiene análogamente al ejemplo XIX (procedimiento alternativo) el compuesto del título mediante hidrogenación catalítica de 408 mg (1,38 mmol) de {4-[(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3,5-difluorofenil}amina (del ejemplo XXXIII).
Rendimiento: 360 mg (100%).
EM-CL (procedimiento 10): T_{R}= 2,19 min.
EM (ESI pos): m/z= 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo XXXV 2-(4-Amino-2-clorofenoxi)-6-fluorobenzonitrilo 
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68 
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Se dispone 1,00 g (7,19 mmol) de 2,6-difluorobenzonitrilo en 10 ml de acetonitrilo. Se añaden 1,99 g (14,4 mmol) de carbonato de potasio y 1,03 g (7,19 mmol) de 3-cloro-4-hidroxianilina y se calienta a reflujo durante 45 min. Se filtra y se lava después con acetato de etilo y DCM. Se retira el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, columna en gradiente: eluyente: DCM: éter de petróleo 2:1, después DCM).
Rendimiento: 1,13 g (60%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 4,04 min.
EM (DCI): m/z= 280 (M+NH_{4})^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 5,53 (s a, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,65 (dt, 1H).
Ejemplo XXXVI 4-(4-Amino-2-clorofenoxi)-1H-indazol-3-amina 
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69 
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Se calientan a 120ºC 60 mg (0,23 mmol) de 2-(4-amino-2-clorofenoxi)-6-fluorobenzonitrilo (del ejemplo XXXV) con 17 mg (0,34 mmol) de hidrato de hidrazina en 0,2 ml de 1-butanol en recipiente a presión durante toda la noche. Después, se retira el disolvente a vacío, se suspende en DCM y se separa por filtración con succión.
Rendimiento: 47 mg (73%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,05 min.
EM (ESI pos): m/z= 275 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 5,03 (s a, H), 5,37 (s a, 2H), 5,78 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 11,52 (s a, 1H).
Ejemplo XXXVII 7-Óxido de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
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70 
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Análogamente al ejemplo XV, se obtiene el compuesto del título mediante oxidación de 11 g (54,1 mmol) de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Hands, D.M Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, T.S.; Cottrell, I.F.; Wright, S.H.B., Synthesis 1996 (7), 877-882) con 24,2 g (108,2 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico.
Rendimiento: 5,4 g (67%).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,19 min.
EM (ESI pos): m/z= 149 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,25 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,06 (s, 1H).
Ejemplo XXXVIII 4-Cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 
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71 
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Se suspende 1,00 g (6,75 mmol) de 7-óxido de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XXXVII) en 5 ml de cloruro de fosforilo. Se le añaden 2 ml de cloroformo y se calienta a reflujo la mezcla durante toda la noche. Se deja enfriar a TA y se vierte sobre acetato de etilo/agua con hielo. A continuación, se añade carbonato de sodio sólido. Se separan las fases y se lava la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente: ciclohexano:metanol= 4:1).
Rendimiento: 200 mg (18%).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 2,05 min.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 2,41 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,44 (s, 1H).
Ejemplo XXXIX 7-Óxido de 4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
72
Análogamente al ejemplo XV, se obtiene el compuesto del título mediante oxidación de 898 mg (5,39 mmol) de 4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XXXVIII) con 2,42 g (10,78 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico.
Rendimiento: 688 mg (70%).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,75 min.
EM (ESI pos): m/z= 183 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 2,41 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,44 (s, 1H).
Ejemplo XL 1-Acetil-4,6-dicloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
73
Análogamente al ejemplo XXX, se obtiene el compuesto del título a partir de 688 mg (3,77 mmol) de 7-óxido de 4-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XXXIX), 1,78 g (18,84 mmol) de éster metílico del ácido clorofórmico y 0,61 g (3,77 mmol) de hexametildisilazano.
Rendimiento: 420 mg (22%).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 2,44 min.
EM (ESI pos): m/z= 259 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 3,99 (s, 3H), 2,40 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,77 (d, 1H).
Ejemplo XLI {4-[(6-Cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}amina
74
Se suspenden en 9 ml de DMSO 300 mg (1,16 mmol) de 1-acetil-4,6-dicloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (del ejemplo XL) y 320 mg (2,32 mmol) de carbonato de potasio en polvo. Se desgasifica la mezcla y se añaden 442 mg (3,48 mmol) de 4-amino-2-fluorofenol. Se calienta durante 4 horas a 120ºC. Después se añade acetato de etilo y se separa por filtración con succión sobre Celite y se lava después con disolución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y con disolución sat. de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se retira el disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente: DCM: metanol= 50:1).
Rendimiento: 142 mg (42%).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 2,32 min.
EM (ESI pos): m/z= 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo XLII {3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}amina
75
Análogamente al ejemplo XIX (procedimiento alternativo), se obtiene el compuesto del título mediante hidrogenación catalítica de 142 mg (0,49 mmol) de {4-[(6-cloro-3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}amina (del ejemplo XLI).
Rendimiento: 125 mg (100%).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,58 min.
Análogamente al ejemplo XLVII, se prepara:
76
Ejemplo XLIV N-[3-Fluoro-4-(1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]-4-metilfenilsulfonamida 
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77
Se mezclan 147 mg (0,60 mmol) del compuesto del ejemplo XIX en 10 ml de THF con 48 mg (1,12 mmol) de hidruro de sodio (en THF) y a continuación se agita durante una hora a TA. Después, se añaden 242 mg (1,27 mmol) de cloruro del ácido p-toluenosulfónico. Se filtra la suspensión sobre Celite, se lava después con THF y algo de DCM/metanol 10:1 y se evapora en rotavapor. Se recoge el residuo del matraz con DMSO y se purifica mediante cromatografía HPLC-RP (gradiente: acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 94 mg (28%).
EM-CL (procedimiento 15): T_{R}= 2,72 min.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 6,49-6,52 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo XLV N-[3-Fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]-4-metilfenilsulfonamida 
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78
Se disuelven 50 mg (0,09 mmol) de N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}oxi)fenil]-4-metilfenil-sulfonamida (del ejemplo XLIV) en 30 ml de metanol y se añaden 48,2 mg (0,05 mmol) de paladio sobre carbón activo al 10%. Se hidrogena la mezcla durante toda la noche a 350 kPa de presión de hidrógeno. A continuación, se separa el paladio por filtración con succión sobre tierra de diatomeas, se lava después con etanol y se concentra el filtrado.
Rendimiento: 48 mg (95%).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 3,35 min.
Ejemplo XLVI [4-(2,3-Dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil]amina 
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79
Se disuelven 50 mg (0,09 mmol) de N-[3-fluoro-4-({1-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piri-
din-4-il}oxi)fenil]-4-metilfenil-sulfonamida (del ejemplo XLV) en 1,00 ml de ácido sulfúrico (al 95%) y se agita durante toda la noche a TA. Se neutraliza la disolución de reacción con enfriamiento con hielo con una disolución de lejía de sosa al 20% y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra.
Rendimiento: 20 mg (91%).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 2,22 min.
Ejemplo XLVII 4-[(2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)amino]benzonitrilo
80
Se suspenden 300 mg (1,83 mmol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina y 216 mg (1,83 mmol) de 4-aminobenzonitrilo en 6 ml de agua. Se le añaden 180 \mul de ácido clorhídrico concentrado y se deja agitar durante toda la noche a 100ºC. Se separa el precipitado por filtración con succión.
Rendimiento: 450 mg (96%).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 2,39 min.
EM (ESI pos): m/z= 246 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 4,98 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,69-7,99 (m, 4H), 9,99 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo XLVII, se preparan:
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81
Ejemplo LII 4-(4-Amino-2-clorofenoxi)-2-fluorobenzonitrilo 
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82 
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Se calientan a RF 2,00 g (14,4 mmol) de 2,4-difluorobenzonitrilo, 2,06 g (14,4 mmol) de 3-cloro-4-hidroxianilina y 3,97 g (28,8 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de acetonitrilo durante 1 hora. Se añade acetato de etilo, se filtra y se retira el disolvente a vacío. Se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60) y se obtiene el producto, que se trata de una mezcla regioisomérica en relación 62:38.
Rendimiento: 2,55 g (68%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,90 min (isómero principal), 4,01 min (isómero minoritario).
EM (ESI pos): m/z= 263 (M+H)^{+}.
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Ejemplo LIII 6-(4-Amino-2-clorofenoxi)-1-metil-1H-indazol-3-amina 
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83 
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Se calientan a RF 1,00 g (3,81 mmol) de 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-fluorobenzonitrilo (impurificado con su regioisómero, del ejemplo LII) con 1,05 g (22,8 mmol) de metilhidrazina en 4 ml de 1-butanol durante 5 horas. Se separan los componentes volátiles a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 496 mg (45%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,26 min.
EM (ESI pos): m/z= 289 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 3,57 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,47-6,59 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,58 (m, 1H).
Ejemplo LIV 6-(4-Amino-2-clorofenoxi)-1H-indazol-3-amina 
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84 
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Se sintetiza el compuesto del título análogamente al ejemplo LIII a partir de 2,3 g (8,76 mmol) de 4-(4-amino-2-clorofenoxi)-2-fluorobenzonitrilo (del ejemplo LII) e hidrato de hidrazina.
Rendimiento: 750 mg (31%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,24 min.
EM (ESI pos): m/z= 275 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 5,29 (s a, 2H), 5,35 (s a, 2H), 6,30 (d, 1H), 6,53-6,62 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 11,06 (s, 1H).
Ejemplo LV 3-(2-Amino-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)benzonitrilo 
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85 
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Se disuelven 12,0 g (49,8 mmol) de éster etílico del ácido 3-(3-cianofenil)-3-oxopropanoico (Fevig, John M. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11 (5), 641-646) en 110 ml de etanol. Se añaden 5,39 g (29,9 mmol) de carbonato de guanidinio y 0,95 ml de ácido clorhídrico conc. y se calienta durante toda la noche a RF. Se deja enfriar, se separan los cristales precipitados por filtración con succión y se lavan después con etanol. Se obtiene el compuesto del
título.
Rendimiento: 8,02 g (76%).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 2,99 min.
EM (ESI pos): m/z= 213 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,27 (s, 1H), 6,71 (s a, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
Ejemplo LVI 3-(2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)benzonitrilo 
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86 
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Se suspenden 2,00 g (9,42 mmol) de 3-(2-amino-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)benzonitrilo (del ejemplo LV) en 10 ml de cloruro de fosforilo. Se añaden gota a gota 180 mg (1,23 mmol) de N,N-dietilanilina durante una hora y se calienta durante otra hora a 115ºC. Después, se calienta durante 1 hora a RF. Se deja enfriar a TA y se vierte sobre agua con hielo. Se extrae dos veces con acetato de etilo y se retira el disolvente a vacío. Se suspende el residuo en agua. Se neutraliza la disolución con enfriamiento con hielo mediante la adición de una disolución conc. de hidróxido de sodio. Se añade una disolución saturada de carbonato de sodio y se agita durante toda la noche a TA. Se separa el precipitado por filtración con succión y se lava con agua. Se obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 1,58 g (73%).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 2,54 min.
EM (ESI pos): m/z= 231 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta= 7,27 (s a, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,00 (dt, 1H), 8,42 (dt, 1H), 8,53 (t, 1H).
Análogamente al ejemplo LVI, se preparan:
\vskip1.000000\baselineskip
87
88
89
Ejemplo LXIX (2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)acetato de etilo
90
Se sintetiza el compuesto del título análogamente al ejemplo LVI en dos etapas a partir de 3-oxopentanodioato de 3-dietilo.
Rendimiento: 394 mg (32%).
EM-CL (procedimiento 10): T_{R}= 2,62 min.
EM (ESI pos): m/z= 216 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 1,18 (t, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,09 (c, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,11 (s, 2H).
Ejemplo LXX Ácido 4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)butírico
91
Se sintetiza el compuesto del título análogamente al ejemplo LVI en dos etapas a partir de éster dietílico del ácido 3-oxoheptanodioico. A este respecto, se hidroliza durante la segunda etapa de reacción el éster a ácido carboxílico.
Rendimiento: 394 mg (32%).
EM-CL (procedimiento 12): T_{R}= 2,46 min.
EM (ESI pos): m/z= 216 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 1,83 (tt, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 12,08 (s a, 1H).
Ejemplo LXXI 3-(2-Amino-6-hidroxipirimidin-4-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
92
Se disponen 2 g (7,59 mmol) de éster 1-bencílico del ácido piperidin-1,3-dicarboxílico, 1,31 g (9,11 mmol) de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,6-diona y 1,85 g (15,19 mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 12 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se le añaden 1,60 g (8,35 mmol) de clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida. Se agita después durante 1 hora a 0ºC y después durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con diclorometano (50 ml), se lava consecutivamente con agua (20 ml), ácido clorhídrico 1 N (30 ml), disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentra la disolución a vacío. Se disuelve el residuo (1,2 g) en 30 ml de etanol, se mezcla con 0,13 ml (0,61 mmol) de ácido clorhídrico al 37% y se agita a reflujo durante una hora. Después de enfriar, se añaden 0,59 g (3,18 mmol) de carbonato de guanidinio y se agita después la mezcla de reacción durante 18 horas a reflujo (temperatura de baño de aceite 93ºC). Se concentra la disolución. Se purifica el producto en bruto sobre una columna de gel de sílice con diclorometano-metanol 20:1. Se obtienen 0,68 g (27% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,77 min.
EM (ESI pos): m/z= 329 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,29 (m, 2H), 1,76 (dd, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo LXXII 3-(2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
93
Se suspenden 4,14 g (12,60 mmol) de 3-(2-amino-6-hidroxipirimidin-4-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (del ejemplo LXXI) en 150 ml de acetonitrilo. Se añaden consecutivamente a ello 3,29 ml (18,91 mmol) de N,N-diisopro-
piletilamina y 0,57 g (2,52 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio. Se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden después gota a gota lentamente 4,7 ml (50,43 mmol) de cloruro de fosforilo. Se agita después a temperatura ambiente durante 18 horas. Para procesar, se enfría la solución de reacción a 0ºC y se vierte gota a gota cuidadosamente sobre agua con hielo (150 ml). Se neutraliza la suspensión acuosa con una disolución de hidróxido de sodio al 45% y se extrae tres veces (respectivamente con 70 ml) de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo sobre una columna de gel de sílice con diclorometano-metanol 30:1. Se obtienen 2,80 g (64% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 4,30 min.
EM (ESI pos): m/z= 347 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,44 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 4,04 (dd, 2H), 5,09 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,35 (m, 5H).
Ejemplo LXXIII (2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)acetato de etilo 
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94
Se sintetiza el compuesto del título análogamente al ejemplo LXXI en dos etapas a partir de ácido ciclohexanocarboxílico.
Rendimiento: 100 mg (44%).
EM-CL (procedimiento 16): T_{R}= 2,27 min.
EM (ESI pos): m/z= 212 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 1,35 (m, 5H), 1,75 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,97 (s, 2H).
Ejemplo LXXIV 3-(2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
95
Se suspenden 1,05 g (2,89 mmol) de 3-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (del ejemplo LXXII) y 0,75 g (2,89 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XIX) en 35 ml de agua y 4 ml de etanol. Se le añaden 0,29 ml (3,47 mmol) de ácido clorhídrico al 37%. Se agita después la mezcla a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se neutraliza con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo (respectivamente 30 ml). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo sobre una columna de gel de sílice con diclorometano-metanol 20:1. Se obtienen 1,38 g (86% d.t.) de producto.
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 4,23 min.
EM (ESI pos) m/z= 554 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,55 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 4,10 (dd, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,35 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,36 (m, 7H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,42 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo LXXIV, se preparan:
96
Ejemplo LXXVIII (2-Amino-6-cloropirimidin-4-il)metanol
97
Se disponen 10,5 g (55,97 mmol) de 2-amino-6-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (preparado según G. Doyle Daves, Fred Baiocchi, Roland K. Robins y C.C. Cheng, J. Org. Chem. 26 (1961), 2755-2763) en 450 ml de etanol. Se le añaden 21,17 g (559,74 mmol) de borohidruro de sodio y se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 500 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua y se agita después la disolución durante 30 minutos. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo (respectivamente con 100 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de magnesio anhidro y se concentran. Se obtienen 7,21 g (85% d.t.) de producto.
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 0,58 min.
EM (ESI pos): m/z= 160 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 4,31 (d, 2H), 5,49 (t, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,05 (s, 2H).
Ejemplo LXXIX 4-(Bromometil)-6-cloropirimidin-2-amina y 4-(bromometil)-6-bromopirimidin-2-amina 
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98 
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Se disponen 0,55 g (3,49 mmol) de (2-amino-6-cloropirimidin-4-il)metanol (del ejemplo LXXVIII) en 11 ml de THF. Se le añaden 0,73 ml (7,67 mmol) de tribromuro de fósforo y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añaden 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua con hielo y se agita después la disolución durante 30 minutos. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo (respectivamente con 10 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y de cloruro de sodio, se secan con sulfato de magnesio anhidro y se concentran. Se obtienen 0,55 g (62% d.t.) de una mezcla de A y B (8:1).
EM-CL (procedimiento 14): T_{R}= 1,74 min y 1,83 min.
EM (ESI pos): m/z= 224 y 268 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 4,34 (d, 0,7H), 4,37 (d, 1,3H), 6,81 (s, 0,7H), 6,94 (s, 0,3H), 7,28 (s, 2H).
Ejemplo LXXX 4-[(terc-Butilamino)metil]-6-cloropirimidin-2-amina y 4-[(terc-butilamino)metil]-6-bromopirimidin-2-amina 
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99 
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Se disponen 0,1 g (0,45 mmol) de la mezcla de 4-(bromometil)-6-cloropirimidin-2-amina y 4-(bromometil)-6-bromopirimidin-2-amina (del ejemplo LXXIX) en 1 ml de dimetilformamida. Se le añaden 0,07 ml (0,67 mmol) de terc-butilamina y se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se purifica la disolución mediante una cromatografía HPLC-RP (gradiente: acetonitrilo/agua). Se obtienen 0,063 g (65%) de producto.
EM-CL (procedimiento 14): T_{R}= 0,46 min.
EM (ESI pos): m/z= 215 y 259 (M+H)^{+}.
\newpage
Análogamente al ejemplo LXXX, se preparan:
100
101
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 N-[2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]-N-{3-fluoro-4-[(3-metil-1H-indazol-4-il)oxi]fenil}amina
102
Se suspenden 60 mg (0,23 mmol) de 3-fluoro-4-[(3-metil-1H-indazol-4-il)oxi]fenilamina (del ejemplo III) con 48 mg (0,23 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) en 4 ml de agua y se mezclan con 0,02 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante toda la noche, formándose un precipitado marrón. Se separa éste por filtración, se lava varias veces con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 65 mg (65% d.t.) del producto en forma de un sólido marrón.
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 2,9 min.
EM (ESI pos): m/z= 428 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,56 (s, 3H), 6,27 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,86 (d, 2H), 10,88 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
Ejemplo 2 N-{4-[(3-Amino-1,2-benzoisoxazol-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N-[2-amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]amina
103
Se suspenden 70 mg (0,27 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1,2-benzoisoxazol-3-amina (del ejemplo VII) con 55,8 mg (0,27 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) en 4 ml de agua y se mezclan con 0,02 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante toda la noche, formándose un precipitado claro. Se separa éste por filtración, se lava varias veces con agua y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 60 mg (52% d.t.).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 2,7 min.
EM (ESI pos): m/z= 429 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta= 5,28 (m, 4H), 6,33 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,93 (d, 2H), 11,43 (s, 1H).
Ejemplo 3 N-{4-[(3-Amino-1,2-benzoisoxazol-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N-(2-amino-6-cloro-4-pirimidinil)amina 
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104
Se suspenden 100 mg (0,39 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1,2-benzoisoxazol-3-amina (del ejemplo VII) con 63,3 mg (0,39 mmol) de 2-amino-4,6-dicloropirimidina en 3 ml de agua y se mezclan con 0,04 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante toda la noche, formándose un precipitado incoloro. Se separa éste por filtración, se lava varias veces con agua y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 100 mg (67% d.t.).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 3,38 min.
EM (ESI pos): m/z= 387 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 4-[(4aR,7aR)-Octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-6-({4-[(3-amino-1,2-benzoisoxazol-4-il)oxi]-3-fluorofenil} amino)-2-pirimidinilamina 
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105
Se disuelven 88 mg (0,23 mmol) de N-{4-[(3-amino-1,2-benzoisoxazol-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N-(2-amino-6-cloro-4-pirimidinil)amina (del ejemplo 3) y 114,8 mg (0,91 mmol) de [(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina con 294,1 mg (2,28 mmol) de diisopropiletilamina en 4 ml de 2-etilhexanol y se agita durante 3 horas a 150ºC. Después de enfriar, se filtra la mezcla de reacción y se mezcla con agua. Se extrae varias veces con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se retira el disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 15 mg (14% d.t.).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 2,2 min.
EM (ESI pos): m/z= 477 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 N-[2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]-amina 
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106 
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Se suspenden 600 mg (2,47 mmol) de 5-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-indazol (del ejemplo XII) en 100 ml de agua. Se le añaden 510 mg (2,47 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) y 0,25 ml de disolución acuosa concentrada de ácido clorhídrico y se deja agitar durante toda la noche a 100ºC. Para procesar, se alcalinizó la disolución de reacción con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo 3 x con acetato de etilo. El precipitado así formado contiene producto en bruto y se separa por filtración con succión. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se concentra en rotavapor. Se combina el residuo con el precipitado y se purifica mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 631 mg (62% d.t.).
EM (ESI pos): m/z= 414 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,56 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 7,06-7,29 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,72 (dd, 2H), 9,60 (s, 1H), 13,03-13,12 (s a, 1H).
Análogamente al ejemplo 5, se preparan:
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(Tabla pasa a página siguiente)
107
Ejemplo 8 N-[2-Amino-6-cloro-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]amina
108
Se suspenden 1,65 g (6,78 mmol) de 5-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-indazol (del ejemplo XII) en 90 ml de agua. Se le añaden 1,11 g (6,78 mmol) de 4,6-dicloro-2-pirimidinamina y 0,68 ml de disolución acuosa concentrada de ácido clorhídrico y se deja agitar durante toda la noche a 100ºC. Para procesar, se alcaliniza la disolución de reacción con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae 3 x con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se concentra en rotavapor.
Rendimiento: 2,88 g (cuantitativo).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 3,21 min.
EM (ESI pos): m/z= 371 (M+H)^{+}.
Análogamente al ejemplo 8, se preparan:
109
Ejemplo 11 6-[(4aR,7aR)-Octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil-2,4-pirimidindiamina
111
Se suspenden 127 mg (340 \mumol) de N-[2-amino-6-cloro-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]amina (del ejemplo 8) en 10 ml de 2-etilhexanol. A continuación, se mezclan con 173 mg (1,37 mmol) de [(4aR,7aR)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina y 0,60 ml (3,43 mmol) de diisopropieltilamina y se agita durante toda la noche a 150ºC. Se purifica por cromatografía la disolución de reacción mediante MPLC con diclorometano/metanol/ disolución acuosa concentrada de amoniaco 20:1:0 \rightarrow 10:1:0 \rightarrow 5:1:0 \rightarrow 3:1:0,1.
Rendimiento: 147 mg (93%).
EM-CL (procedimiento 5): T_{R}= 3,12 min.
EM (ESI pos): m/z= 461 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 1,17-1,30 (m, 1H), 1,60-1,85 (m, 4H), 2,54-2,70 (m, 1H), 2,80-2,97 (m, 1H), 3,05-3,63 (varios m, parcialmente superpuestos con el pico de H_{2}O, en total 4H), 3,65-3,80 (m, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,92-7,26 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,94 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo 11, se preparan:
112
113
Ejemplo 18 N-(2-Amino-6-fenil-4-pirimidinil)-N-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]amina
114
Se suspenden 50 mg (130 \mumol) de N-[2-amino-6-cloro-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]amina (del ejemplo 8) en 3 ml de tolueno/etanol (2:1) y se mezclan con 4,68 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). Después de añadir 19,7 mg (160 \mumol) de ácido fenilbórico y 0,50 ml de disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio, se agita durante toda la noche a 100ºC. Se concentra la mezcla en rotavapor hasta sequedad y se purifica mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 10 mg (17% d.t.).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 3,55 min.
EM (ESI pos): m/z= 413 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19 N-[2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina
115
Se suspenden 55,6 mg (230 \mumol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina (del ejemplo XIX) en 5 ml de agua. Se le añaden 47,2 mg (230 \mumol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) y 0,01 ml de ácido clorhídrico concentrado y se deja agitar durante toda la noche a 100ºC. Para procesar, se alcaliniza la disolución de reacción con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrae 3 x con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 6,5 mg (6,0% d.t.).
EM-CL (procedimiento 6): F_{R}= 2,52 min.
EM (ESI pos): m/z= 207 (M+H)^{2+}.
EM (ESI neg): m/z= 412 (M-H)^{-}.
Ejemplo 20 N-[2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]-N-[2-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina
116
Se suspenden 11 mg (50 \mumol) de 2-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina (del ejemplo XX) en 5 ml de agua. Se le añaden 9,3 mg (50 \mumol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) y 0,01 ml de ácido clorhídrico concentrado y se deja agitar durante toda la noche a 100ºC. Para procesar, se alcaliniza la solución de reacción con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrae 3 x con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en rotavapor.
Rendimiento: 20 mg (98% d.t.).
EM-CL (procedimiento 6): T_{R}= 2,47 min.
EM (ESI pos): m/z= 414 (M+H)^{+}, 207 (M+H)^{2+}.
EM (ESI neg): m/z= 412 (M-H)^{-}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 6,25 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,62-8,77 (m, 2H), 9,06 (s, 1H), 11,88-12,08 (s a, 1H).
Ejemplo 21 N-[2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]-N-[4-(1-benzofuran-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]amina
117
Se suspenden 32 mg (0,13 mmol) de 4-(1-benzofuran-4-iloxi)-3-fluorofenilamina (del ejemplo XXIII) con 28,5 mg (0,14 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) en 1,5 ml de agua y se mezclan con 19 \mul de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante toda la noche, formándose un precipitado marrón. Se ajusta a pH 10 la suspensión con una disolución de hidróxido de sodio 1 N. Se separa el precipitado por filtración con succión y se desecha el filtrado. Se purifica el producto en bruto mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 43 mg (79% d.t.).
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 3,2 min.
EM (ESI pos): m/z= 414 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,67 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,86 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,84 (d, 2H), 10,46 (s, 1H).
Ejemplo 22 N-[2-Amino-6-(4-piridinil)-4-pirimidinil]-N-[3-fluoro-4-(1H-indazol-4-iloxi)fenil]amina
118
Se suspenden 45 mg (0,19 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-indazol-4-iloxi)anilina (del ejemplo XXVI) con 40,1 mg (0,19 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) en 2 ml de agua y se mezclan con 27 \mul de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante toda la noche, formándose un precipitado marrón. Se ajusta a pH 10 la suspensión con una disolución de hidróxido de sodio 1 N. Se separa el precipitado de la fase acuosa por filtración y se desecha el filtrado. Se purifica el producto en bruto mediante HPLC.
Rendimiento: 20 mg (26% d.t.).
EM-CL (procedimiento 2): T_{R}= 2,9 min.
EM (ESI pos) m/z= 414 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 6,34 (dd, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,85 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,70 (d, 2H), 9,67 (s, 1H), 13,2 (s, 1H).
Ejemplo 23 N^{4}-{3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}-6-piridin-4-ilpirimidin-2,4-diamina
119
Se suspenden 10 mg (0,04 mmol) de {3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}amina (del ejemplo XLII) y 8,40 mg (0,04 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX) en 1,5 ml de agua. Se le añaden 5,6 \mul de ácido clorhídrico concentrado y se deja agitar durante toda la noche a 100ºC. Para procesar, se alcaliniza la disolución de reacción con una disolución saturada de carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC
preparativa.
Rendimiento: 3,30 mg (20% d.t.).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 1,97 min.
Ejemplo 24 N^{4}-{3-Fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)-pirimidin-2,4-diamina
120
Se suspenden 180 mg (0,70 mmol) de {3-fluoro-4-[(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)oxi]fenil}amina (del ejemplo XLII) y 191 mg (0,73 mmol) de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (del ejemplo LIX) en 10 ml de agua. Se le añaden 101 \mul de ácido clorhídrico concentrado y se deja agitar durante toda la noche a 100ºC. Para procesar, se alcaliniza la disolución de reacción con una disolución saturada de carbonato de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en rotavapor. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 70 mg (23% d.t.)
EM-CL (procedimiento 17): T_{R}= 1,73 min.
EM (ESI pos): m/z= 445 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25 6-(4-Fluorofenil)-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina
121
Se suspenden 36 mg (0,15 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina (del ejemplo XIX) y 38,5 mg (0,15 mmol) de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (del ejemplo LIX) en 1,5 ml de agua y se mezclan con 0,1 ml de ácido clorhídrico 2 M. Se calienta durante toda la noche a reflujo. Después, se mezcla con acetato de etilo y algunas gotas de dimetilformamida. Se alcaliniza con una disolución saturada de carbonato de sodio, se separa la fase orgánica y se retira el disolvente a vacío. Se purifica mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 28 mg (40% d.t.).
EM-CL (procedimiento 10): T_{R}= 2,22 min.
EM (ESI pos): m/z= 431 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 6,27 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 7,27-7,43 (m, 5H), 8,00 (dd, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).
Ejemplo 26 N^{4}-[3,5-Difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-(4-fluorofenil)-pirimidin-2,4-diamina
122
Análogamente al ejemplo 25, se sintetiza el compuesto del título a partir de 100 mg (0,36 mmol) de [3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XXXIV) y 110 mg (0,36 mmol) de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (del ejemplo LIX). Después de purificar mediante HPLC preparativa, se obtiene el producto.
Rendimiento: 17 mg (10% d.t.).
EM-CL (procedimiento 10): T_{R}= 2,32 min.
EM (ESI pos): m/z= 449 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 6,31 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,63 (s a, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,01 (dd, 2H), 8,09 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).
Ejemplo 27 N^{4}-[3,5-Difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-piridin-4-ilpirimidin-2,4-diamina
123
Análogamente al ejemplo 25, se sintetiza el compuesto del título a partir de 100 mg (0,36 mmol) de [3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XXXIV) y 87 mg (0,36 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX). Después de purificar mediante HPLC preparativa, se obtiene el producto.
Rendimiento: 67 mg (43% d.t.).
EM-CL (procedimiento 10): T_{R}= 2,17 min.
EM (ESI pos): m/z= 432 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 6,32 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,76 (s a, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,82-7,88 (m, 4H), 8,09 (d, 1H), 8,72 (d, 2H), 9,85 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).
Ejemplo 28 N^{4}-[4-(2,3-Dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-6-piridin-4-ilpirimidin-2,4-diamina
124
Análogamente al ejemplo 25, se sintetiza el compuesto del título a partir de 19,7 mg (0,08 mmol) de [4-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil]amina (del ejemplo XLVI) y 17,4 mg (0,08 mmol) de 4-cloro-6-(4-piridinil)-2-pirimidinamina (del ejemplo XXIX). Después de purificar mediante HPLC preparativa, se obtiene el producto.
Rendimiento: 7 mg (21% d.t.).
EM-CL (procedimiento 12): T_{R}= 1,74 min.
EM (ESI pos): m/z= 416 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,85 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 5,92 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,70 (d, 2H), 9,62 (s, 1H).
Ejemplo 29 N^{4}-[4-(2,3-Dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al ejemplo 25, se sintetiza el compuesto del título a partir de 35 mg (0,14 mmol) de [4-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil]amina (del ejemplo XLVI) y 39 mg (0,15 mmol) de 4-cloro-6-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (del ejemplo LIX). Después de purificar mediante HPLC preparativa, se obtiene el producto.
Rendimiento: 20 mg (32% d.t.).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 2,35 min.
EM (ESI pos): m/z= 433 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 2,85 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,55-6,65 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 9,52 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo 25, se preparan:
126
127
128
129
130
131
132
Ejemplo 53 2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-carboxilato de metilo
133
Se suspenden 0,209 g (1,12 mmol) de 2-amino-6-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (preparado según G. Doyle Daves, Fred Baiocchi, Roland K. Robins y C.C. Cheng, J. Org. Chem. 26 (1961), 2755-2763) y 0,4 g (1,12 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (ejemplo XIX) en 5 ml de agua y 5 ml de etanol. Se le añaden 0,11 ml (1,34 mmol) de ácido clorhídrico al 37%. Se agita después la mezcla a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se neutraliza con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se separa el precipitado resultante por filtración con succión y se seca. Se obtienen 0,46 g de producto (68% d.t.).
HPLC (procedimiento 11): T_{R}= 3,53 mn.
EM (ESI pos): m/z= 395 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 3,82 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,37 (dd, 2H), 7,39 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,76 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).
Ejemplo 54 2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-carboxilato de metilo
134
Análogamente al ejemplo 53, se sintetiza el compuesto del título a partir de 1,01 g (4,05 mmol) de 5-(4-amino-2-fluorofenoxi)-1H-indazol (del ejemplo XII) y 0,84 g (4,06 mmol) de 2-amino-6-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo.
Rendimiento: 1,55 g (93% d.t.).
EM-CL (procedimiento 16): T_{R}= 1,56 min.
EM (ESI pos): m/z= 395 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 3,85 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,101 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 10,04 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
Ejemplo 55 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-(piperazin-1-ilcarbonil)-pirimidin-2,4-diamina
135
Se suspenden 0,072 g (0,18 mmol) de 2-amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}piri-
midin-4-carboxilato de metilo (del ejemplo 53) en 3 ml de agua. Se añaden a esto 0,9 ml de una disolución 1 M de hidróxido de sodio. Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se lleva la mezcla a un pH de 4,5 con 0,95 ml de una disolución 1 N de ácido clorhídrico. Se separa el precipitado formado por filtración con succión y se seca. Se suspende el sólido en DMF. Se añaden a esto consecutivamente 0,066 mg (0,175 mmol) de HATU, 0,025 g (0,184 mmol) de HOAT, 0,064 ml (0,368 mmol) de diisopropiletilamina y 0,031 g (0,368 mmol) de piperazina. Se agita la mezcla de reacción a 40ºC durante 5 horas. Después de enfriar, se purifica la disolución mediante HPLC preparativa. Se obtienen 0,012 g (15% d.t.) de producto.
EM-CL (procedimiento 14): T_{R}= 1,24 min.
EM (ESI pos): m/z= 449 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 2,76 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 9,62 (s, 1H), 11,77 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo 55, se preparan:
136
Ejemplo 60 6-Cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina
138
Análogamente al ejemplo 8, se sintetiza el compuesto del título a partir de 266 mg (1,09 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina (del ejemplo XIX) y 179 mg (1,09 mmol) de 4,6-dicloro-2-pirimidinamina.
Rendimiento: 275 mg (68% d.t.)
EM-CL (procedimiento 10): T_{R}= 2,41 min.
EM (ESI pos): m/z= 371 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,04 (s, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,86 (s a, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).
Ejemplo 61 6-Cloro-N^{4}-[3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina
139
Análogamente al ejemplo 8, se sintetiza el compuesto del título a partir de 384 mg (1,47 mmol) de [3,5-difluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XXXIV) y 241 mg (1,47 mmol) de 4,6-dicloro-2-pirimidinamina.
Rendimiento: 550 mg (96% d.t.).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 2,41 min.
EM (ESI pos): m/z= 389 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 6,04 (s, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,00 (s a, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 9,79 (s, 1H), 11,83 (s, 1H).
Ejemplo 62 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamina
140
Se disuelven 75 mg (0,20 mmol) de 6-cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina (del ejemplo 60) en 3 ml de 1-butanol. Se añaden 0,35 ml de N-etildiisopropilamina y 70 mg (0,81 mmol) de piperazina y se calienta a reflujo durante 5 horas. Después, se retira el disolvente a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 37 mg (44% d.t.).
EM-CL (procedimiento 12): T_{R}= 1,60 min.
EM (ESI neg): m/z= 4,19 (M-H)^{-}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 2,75-2,82 (m, 4H), 3,24-3,26 (m, 2H), 3,41-3,44 (m, 2H), 4,18 (mc, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,02 (s a, 2H), 6,34 (mc, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,44 (mc, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 9,07 (s, 1H), 11,81 (s, 1H).
Ejemplo 63 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 52 mg (0,14 mmol) de 6-cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]piridimin-2,4-diamina (del ejemplo 60) en 2,5 ml de 2-etilhexanol. Se añaden 0,24 ml de N-etildiisopropilamina y 36 mg (0,42 mmol) de morfolina y se calienta durante 20 horas a 150ºC de temperatura de baño. Después de enfriar, se añade algo de DMF y se purifica por cromatografía en gel de sílice 60 (columna de gradiente: eluyente: DCM:metanol= 50:1, después 3:1). Se obtiene un aceite que se purifica mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 13 mg (22% d.t.)
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,61 min.
EM (ESI pos): m/z= 422 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 3,39 (mc, 4H), 3,66 (mc, 4H), 5,33 (s, 1H), 6,00 (s a, 2H), 6,25 (mc, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).
\newpage
Análogamente al ejemplo 63, se preparan:
142
143
144
145
146
147
148
Ejemplo 100 6-[3-(1,4-Diazepan-1-il)azetidin-1-il]-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina
149
Se agitan 34 mg (0,06 mmol) del compuesto del ejemplo 84 en 1 ml de disolución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano a TA. Después, se concentra a vacío y se tritura con dietiléter. Se separa por decantación, se seca el residuo a alto vacío y se obtiene el clorhidrato del compuesto del título.
Rendimiento: 30 mg (96% d.t.)
EM-CL (procedimiento 17): T_{R}= 1,18 min
EM (ESI pos): m/z= 490 (M+H)^{+}.
Ejemplo 101 3-[(2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}-pirimidin-4-il)amino]propan-1-ol
150
Se calientan a 130ºC durante toda la noche 78 mg (0,21 mmol) de 6-cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina (del ejemplo 60) con 190 mg (0,84 mmol) de 3-[(2,4-dimetoxibencil)amino]propan-1-ol en 1 ml de 1-butanol y 0,37 ml de N-etildiisopropilamina en un recipiente a presión cerrado. Se retiran los componentes volátiles a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. Se recoge el sustrato obtenido con 2 ml de DCM y se añaden 0,5 ml de TFA. Se agita durante 20 min a TA, se añade después acetato de etilo y se agita con una disolución saturada de carbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se retira el disolvente a vacío. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 10 mg (16% d.t.)
EM-CL (procedimiento 10); T_{R}= 1,85 min.
EM (ESI pos): m/z= 410 (M+H)^{+}.
Ejemplo 102 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2,4-diamina
151
Se agitan 52,55 mg (0,14 mmol) de 6-cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina (del ejemplo 8) y 35,71 mg (0,42 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio en 2,4 ml de dimetoxietano y 0,7 ml de agua durante 30 minutos a 85ºC. Se le añaden 5 mg (0,007 mmol) de cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II). Se agita después la mezcla a 85ºC durante 12 horas. Para procesar, se diluye con dimetoxietano y se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa. Se obtienen 2,80 g (64% d.t.) de producto.
EM-CL (procedimiento 16): T_{R}= 1,84 min.
EM (ESI pos): m/z= 481 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 6,57 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 9,56 (s, 1H), 13,07 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo 102, se preparan:
152
153 
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Ejemplo 109 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]pirimidin-2,4,6-triamina
154
Análogamente al ejemplo 25, se sintetiza el compuesto del título a partir de 150 mg (0,62 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XII) y 94 mg (0,65 mmol) de 6-cloropirimidin-2,4-diamina. Después de purificar mediante HPLC preparativa, se obtiene el producto.
Rendimiento: 11 mg (5% d.t.).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 2,10 min.
EM (ESI pos): m/z= 416 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 5,19 (m, 1H), 5,67 (m, 2H), 5,82 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,90-8,10 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 13,00 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 4-[(2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}-pirimidin-4-il)amino]benzonitrilo 
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155 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al ejemplo 25, se sintetiza el compuesto del título a partir de 51 mg (0,21 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XIX) y 54 mg (0,022 mmol) de 4-[(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)amino]benzonitrilo (del ejemplo XLVII). Después de purificar mediante HPLC preparativa, se obtiene el
producto.
Rendimiento: 8 mg (8% d.t.).
EM-CL (procedimiento 8): T_{R}= 2,30 min.
EM (ESI pos): m/z= 453 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 5,62 (s, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,00-8,19 (m, 2H), 9,15 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo 110, se preparan:
156 
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Ejemplo 116 6-[(terc-Butilamino)metil]-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-pirimidin-2,4-diamina
157
Se suspenden 0,060 g (0,28 mmol) de 4-[(terc-butilamino)metil]-6-cloropirimidin-2-amina y 4-[(terc-butilamino)metil]-6-bromopirimidin-2-amina (del ejemplo LXXX) y 0,068 g (0,28 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piri-
din-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XIX) en 2 ml de agua y 2 ml de etanol. Se le añaden 0,051 ml (0,61 mmol) de ácido clorhídrico al 37ºC. Se agita después la mezcla a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se neutraliza con una disolución 12 N de hidróxido de sodio. Se lleva la suspensión a disolución de nuevo tras añadir 1 ml de DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 0,074 g (63% d.t.) de producto.
EM-CL (procedimiento 15): T_{R}= 1,12 min.
EM (ESI pos): m/z= 422 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,11 (s, 9H), 3,52 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,34 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-(piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-2,4-diamina 
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158 
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Análogamente al ejemplo 116, se obtiene el compuesto del título mediante reacción de 33 mg (0,137 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XIX) y 31 mg (0,137 mmol) de 4-cloro-6-(piperidin-1-ilmetil)pirimidin-2-amina (del ejemplo LXXXI).
Rendimiento: 13 mg (22% d.t.).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,39 min.
EM (ESI pos): m/z= 218 ½ (M+H)^{2+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 1,42 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 3,17 (d, 2H), 4,06 (c, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,24 (dd, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
Análogamente el ejemplo 116, se preparan:
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(Tabla pasa a página siguiente)
159
160
Ejemplo 127 (2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)metanol
162
Análogamente al ejemplo 116, se obtiene el compuesto del título mediante reacción de 106 mg (0,44 mmol) de [3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amina (del ejemplo XIX) con 70 mg (0,44 mmol) de (2-amino-6-cloropirimidin-4-il)metanol (del ejemplo LXXVIII).
Rendimiento: 49 mg (30% d.t.).
EM-CL (procedimiento 14): T_{R}= 1,30 min.
EM (ESI pos): m/z= 367 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta= 4,22 (d, 2H), 5,24 (t, 1H), 6,25 (m, 4H), 6,37 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,42 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
Ejemplo 128 Éster etílico del ácido (2-amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)acético
163
Se sintetiza el compuesto del título análogamente al ejemplo 25, a partir de 220 mg (0,908 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina (del ejemplo XIX) y 195 mg (0,908 mmol) de (2-amino-6-cloropirimidin-4-il)acetato de etilo (del ejemplo LXIX).
Rendimiento: 16 mg (4% d.t.).
EM-CL (procedimiento 16): T_{R}= 1,44 min.
EM (ESI pos): m/z= 423 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 1,20 (t, 3H), 3,46 (s, 2H), 4,09 (c, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,43 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
Ejemplo 129 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-metilpirimidin-2,4-diamina
164
En el ejemplo 128, se forma el compuesto del título como subproducto mediante hidrólisis del éster etílico y posterior descarboxilación.
Rendimiento: 22 mg (7% d.t.).
EM-CL (procedimiento 16): T_{R}= 1,35 min.
EM (ESI pos): m/z= 351 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 2,12 (s, 3H), 5,90 (s, 1h), 6,26 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
Ejemplo 130 Ácido 4-(2-amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}-pirimidin-4-il)butírico
165
Se sintetizó el compuesto del título análogamente al ejemplo 25, a partir de 327 mg (1,34 mmol) de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)anilina (del ejemplo XIX) y 230 mg (1,34 mmol) de ácido 4-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)butírico (del ejemplo LXX) y se aisló en forma de clorhidrato.
Rendimiento: 414 mg (67% d.t.).
EM-CL (procedimiento 15): T_{R}= 1,15 min.
EM (ESI pos): m/z= 423 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta= 1,87 (tt, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 4,02 (3H), 6,30 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,44-7,61 (m, 3H), 8,24 (d, 1H), 8,25-8,35 (m, 1H), 11,13 (s, 1H), 12,40 (s, 1H), 12,93 (s, 1H).
Ejemplo 131 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-(4-oxo-4-piperidin-1-ilbutil)pirimidin-2,4-diamina
166
Se disuelven 70 mg (0,17 mmol) de ácido 4-(2-amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)butírico (del ejemplo 130) en 2,0 ml de DMF y se mezclan con 60 mg (0,16 mmol) de HATU, 23 mg (0,17 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-azobenzotriazol, 43 mg (0,33 mmol) de diisopropilamina y 28 mg (0,33 mmol) de piperidina y se agita durante 20 horas a TA. Se retiran los componentes volátiles a vacío y se purifica mediante HPLC preparativa. Se vuelve a purificar el producto obtenido mediante cromatografía en capa fina (recubrimiento de gel de sílice de 1 mm, eluyente: DCM:metanol 9:1).
Rendimiento: 25 mg (31% d.t.).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,69 min.
EM (ESI pos): m/z= 490 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 1,40-1,47 (mc, 4H), 1,56 (mc, 2H), 1,82 (tt, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,42 (m, 4H), 5,90 (s, 1H), 6,25-6,29 (m, 3H), 6,35 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,33 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
Ejemplo 132 4-(2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)butanoato de etilo
167
Se calientan a RF durante 20 horas 396 mg (0,96 mmol) de ácido 4-(2-amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)butírico (del ejemplo 130) en 20 ml de etanol después de añadir 0,10 ml de ácido sulfúrico. Se concentra a vacío, se mezcla con diclorometano y algo de metanol y se extrae con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el disolvente a vacío. Se obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 379 mg (95% d.t.)
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,55 min.
EM (ESI pos): m/z= 451 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 1,19 (t, 3H), 1,87 (quint., 2H), 2,04 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 4,07 (c, 2H), 6,13 (s a, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,31-7,44 (m, 3H), 8,09 (d, 1H), 8,22 (s a, 1H), 10,51 (s a, 1H), 11,79 (s, 1H), 12,33 (s a, 1H).
Ejemplo 133 4-(2-Amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)butan-1-ol
168
Se suspenden 300 mg (0,67 mmol) de 4-(2-amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}
pirimidin-4-il)butan-1-ol (del ejemplo 132) en 15 ml de etanol y se mezclan en porciones a TA con 253 mg (6,66 mmol) de borohidruro de sodio. Se deja agitar durante 24 horas a TA, se concentra y se mezcla con acetato de etilo y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60; columna en gradiente, eluyente: DCM:metanol 9:1 a 3:1). Se recuperan 133 mg (27%) del reactante. Se vuelve a purificar la fracción de producto mediante HPLC preparativa. Se obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 43 mg (16% d.t.).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,37 min.
EM (ESI neg): m/z= 407 (M-H)^{-}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta= 1,45 (tt, 2H), 1,62 (tt, 2H), 2,39 (t, 2H), 3,41 (dt, 2H), 4,37 (t, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,24-6,26 (m, 1H), 6,27 (s a, 2H), 6,34 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,31 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
Ejemplo 134 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-piperidin-3-ilpirimidin-2,4-diamina
169
Se agitan 1,36 g (2,46 mmol) de 3-(2-amino-6-{[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]amino}pirimi-
din-4-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (del ejemplo LXXIV) y 0,4 g de paladio sobre carbono al 10% en etanol en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas a temperatura ambiente. Se separa la suspensión por filtración con succión sobre Celite® y se concentra el filtrado.
Rendimiento: 0,66 g (60% d.t.).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,37 min.
EM (ESI neg): m/z= 407 (M-H)^{-}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 1,46-1,70 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,67 (t, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,07 (s a, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,71 (s, 1H).
Análogamente al ejemplo 134, se preparan:
170
Ejemplo 139 6-(1-Acetilpiperidin-3-il)-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-pirimidin-2,4-diamina
171
Se suspenden 50 mg (0,119 mmol) de N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-piperidin-3-ilpirimidin-2,4-diamina (del ejemplo 134) en etanol. Se le añaden 0,013 ml (0,146 mmol) de anhídrido acético y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se concentra. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 24 mg (40% d.t.).
HPLC (procedimiento 7): T_{R}= 3,58 min.
EM (ESI pos): m/z= 462 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 1,23-1,78 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,99 (t, 1H), 3,84 (t, 1H), 4,31 (dd, 0,5H), 4,55 (dd, 0,5H), 5,92 (s, 0,5H), 5,95 (s, 0,5H), 6,25 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 9,36 (d, 1H), 11,71 (s, 1H).
Ejemplo 140 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-(1-isopropilpiperidin-3-il)pirimidin-2,4-diamina
172
Se disuelven 50 mg (0,119 mmol) de N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]-6-piperidin-3-ilpirimidin-2,4-diamina (del ejemplo 134) en DMF. Se le añaden 0,013 ml (0,143 mmol) de 2-bromopropano y 49 mg (0,358 mmol) de carbonato de potasio y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separa la suspensión por filtración con succión y se purifica el fitlrado mediante HPLC preparativa.
Rendimiento: 15 mg (27% d.t.).
EM-CL (procedimiento 13): T_{R}= 1,28 min.
EM (ESI neg): m/z= 460,5 (M-H)^{-}.
Ejemplo 141 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
173
Se disuelven 50 mg (0,135 mmol) de 6-cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-indazol-5-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina (del ejemplo 8) en etanol. Se le añaden 50 mg de paladio sobre carbono a 10% y se agita la suspensión durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno. Se separa el catalizador de paladio por filtración con succión y se concentra el filtrado.
Rendimiento: 40 mg (70% d.t.).
EM-CL (procedimiento 9): T_{R}= 1,81 min.
EM (ESI pos): m/z= 337,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 142 N^{4}-[3-Fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
174
Análogamente al ejemplo 141, se obtiene el compuesto del título mediante reducción de 53 mg (0,14 mmol) de 6-cloro-N^{4}-[3-fluoro-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-iloxi)fenil]pirimidin-2,4-diamina (del ejemplo 60).
Rendimiento: 16 mg (32% d.t.).
EM-CL (procedimiento 16): T_{R}= 1,30 min
EM (ESI neg): m/z= 335 (M-H)^{-}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta= 6,02 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,32 (s a, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,72 (s, 1H).
B. Valoración de la actividad fisiológica
Se investiga en un ensayo in vitro con Rho cinasa II recombinante la inhibición de la enzima. Se determina el efecto vasorrelajante sobre contracciones inducidas por fenilefrina de anillos aislados de arteria safena de conejos. Puede mostrarse la conveniencia de los compuestos según la invención para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares mediante la investigación del efecto reductor de la presión sanguínea en ratas anestesiadas.
Inhibición de la Rho cinasa II recombinante (ROK\alpha)
Se determina la actividad de la Rho cinasa mediante la introducción de ^{32}P-fosfato en un péptido sustrato. Para ello, se preincuba 10 min a 37ºC Rho cinasa II obtenible comercialmente (Upstate Biotechnology) en presencia del péptido aceptor de fosfato S6 con las sustancias de ensayo o un control de disolvente. A continuación, se inicia la reacción de cinasa mediante la adición de ATP marcado con ^{32}P. Después de 20 min a 37ºC, se detiene la reacción mediante la adición de H_{3}PO_{4}. Se pipetean alícuotas sobre filtros, se lavan los filtros y a continuación se recubren con agente de centelleo. Se mide la radiactividad del péptido marcado con ^{32}P unido al filtro en un contador Micro-beta. El valor de CI_{50} corresponde a la concentración de una sustancia de ensayo a la que la introducción de ^{32}P catalizada por Rho cinasa en el péptido está inhibida un 50% en comparación con un control de disolvente. Los datos experimentales se resumen en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Nº de ejemplo CI_{50} (nM)
1 680
5 20
6 30
7 100
11 6
12 55
13 9
15 20
16 50
18 43
19 2
68 1
134 2 
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad vasorrelajante in vitro
Se disponen individualmente anillos de 3 mm de anchura de arteria safena de conejo aislada en baños de órganos de 5 ml con disolución de Krebs-Henseleit gasificada con carbógeno calentada a 37ºC. Se detecta isométricamente el tono vascular y se registra. Se inducen contracciones mediante la adición de 3 x 10^{-8} g/ml de fenilefrina y se lava después después de 4 min. Después de varios ciclos de control, se preincuba la sustancia a investigar a dosificación creciente en cada paso adicional y se compara la contracción posterior con el valor de la última contracción de control. Se calcula la concentración que es necesaria para reducir un 50% el valor de control (CI_{50}). Los datos experimentales se resumen en la siguiente tabla.
\newpage
Nº de ejemplo CI_{50} (nM)
1 6.800
5 1.020
6 4.330
7 6.700
11 350
12 2.700
13 2.000
16 6.900
19 350
68 260
116 150
117 80
Medida de la presión sanguínea en ratas anestesiadas
Se anestesian ratas Wistar macho con un peso corporal de 300-350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de la traqueotomía, se introduce en la arteria femoral un catéter para la medida de la presión sanguínea. Se administran las sustancias a ensayar en forma de disoluciones por vía oral o mediante sonda esofágica o por vía intravenosa por la vena femoral.
C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención pueden transformarse del modo siguiente en preparados farmacéuticos:
Comprimidos Composición
100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimidos: 212 mg. Diámetro: 8 mm. Radio de curvatura: 12 mm.
Preparación
Se granula la mezcla de compuesto según la invención, lactosa y almidón con una disolución al 5% (m/m) del PVP en agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio durante 5 min después de secar. Se comprime esta mezcla con una prensa de comprimidos habitual (véase anteriormente el formato de comprimidos). Como valor de referencia para la compresión se usa una fuerza de compresión de 15 kN.
Suspensión de administración oral Composición
1.000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1.000 mg de etanol (al 96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la compañía FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral.
Preparación
Se suspende el Rhodigel en etanol, se añade el compuesto según la invención a la suspensión. Se realiza la adición de agua con agitación. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta la terminación del hinchamiento del Rhodigel.

Claims (9)

1. Compuestos de fórmula
175 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A
significa un resto
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en los que
X
representa N o C-H,
Y
representa N-R^{7}, O o S,
\quad
en el que
R^{7}
representa hidrógeno, bencilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, hidroxi, amino, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o morfolinilo,
Z
representa N o C-H,
R^{6}
representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquil C_{1}-C_{6}-amino o W-R^{7},
\quad
en el que
W
representa NH, O o un enlace,
R^{7}
tiene el significado dado anteriormente
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o ciano,
R^{3} y R^{4} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
en el que cicloalquilo, alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, arilo C_{6}-C_{10}, NR^{8}R^{9} o C(=O)NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} {}\hskip0,7cm sustituido dado el caso con alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} sustituido dado el caso con halógeno, {}\hskip0,7cm o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
\quad
forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de O o N en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
arilo C_{6}-C_{10}, aril C_{6}-C_{10}-oxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroariloxi de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 5 a 10 miembros unido a través de un átomo de carbono,
\quad
en los que arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y heterociclilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, ciano, nitro, carboxilo, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alcanoílo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{6}-amino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino o heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, {}\hskip0,7cm arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros o NR^{15}R^{16},
\quad
en el que
\quad
R^{15} y R^{16} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo {}\hskip0,7cm C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 ó 6 miembros
\quad
o
\quad
R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 {}\hskip0,7cm ó 6 miembros que puede contener otro heteroátomo O o N en el anillo y que puede {}\hskip0,7cm estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
y
\quad
arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o alcanoil C_{1}-C_{6}-amino,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a {}\hskip0,7cm 6 miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que {}\hskip0,7cm puede estar sustituido con flúor, hidroxi, carboxilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros que {}\hskip0,7cm puede contener uno o dos heteroátomos de N y/u O adicionales en el anillo y que por su {}\hskip0,7cm parte puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, al- {}\hskip0,7cm quilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o NR^{17}R^{18}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, {}\hskip0,7cm alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o NR^{12}R^{13},
\quad
en los que
\quad
R^{12} y R^{13} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}- {}\hskip0,7cm carbonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o alcanoílo C_{1}-C_{4},
\quad
o
\quad
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de {}\hskip0,7cm 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y {}\hskip0,7cm que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbo- {}\hskip0,8cmnilo,
\quad
y
\quad
R^{17} y R^{18} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido dado {}\hskip0,7cm el caso con hidroxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de {}\hskip0,7cm 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y {}\hskip0,7cm que puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbo- {}\hskip0,8cmnilo,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico {}\hskip0,7cm o tricíclico de 7 a 12 miembros que es condensado o espirocíclico y puede presentar uno o {}\hskip0,7cm dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/o O en el anillo y que puede estar sustituido {}\hskip0,7cm con flúor, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoílo C_{1}-C_{4} o bencilo,
\quad
y C(=O)R^{14},
\quad
en el que
R^{14}
representa alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que es condensado o espirocíclico y que puede presentar uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo,
\quad
pudiendo estar sustituido a su vez el alquilamino con un heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
A
significa un resto
177
178
179
180
181
\quad
en los que
R^{6}
representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o NH-R^{7},
R^{7}
representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{3} y R^{4} significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de:
\quad
hidrógeno, cloro, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
en los que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, NR^{8}R^{9} o C(=O)NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}{}\hskip0,7cm sustituido dado el caso con alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo sustituido dado el caso con halógeno o{}\hskip0,7cm heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolina,{}\hskip0,7cm piperazina, piperidina o pirrolidina, pudiendo estar sustituidos a su vez los anillos con{}\hskip0,7cm alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono,
\quad
en los que arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, ciano, nitro, carboxilo, amino, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el caso con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-amino, alcanoílo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil C_{1}-C_{4}-amino, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilamino o heterociclilo de 6 miembros,
\quad
NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo{}\hskip0,7cm o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
en los que alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o NR^{15}R^{16},
\quad
en el que
\quad
R^{15} y R^{16} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo{}\hskip0,7cm C_{3}-C_{6}, fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
\quad
o
\quad
R^{15} y R^{16}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfo-{}\hskip0,7cm lina, piperazina, piperidina o pirrolidina, pudiendo estar sustituidos a su vez los anillos{}\hskip0,7cm con alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
y
\quad
fenilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-amino o alcanoil C_{1}-C_{4}-amino,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros{}\hskip0,7cm que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que puede estar{}\hskip0,8cm sustituido con flúor, hidroxi, carboxilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros que puede contener uno{}\hskip0,8cm o dos heteroátomos de N y/u O adicionales en el anillo, que a su vez puede estar sustituido con{}\hskip0,8cm alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el caso con{}\hskip0,8cm hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o NR^{17}R^{18}, alcanoílo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o NR^{12}R^{13},
\quad
en los que
\quad
R^{12} y R^{13} representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},
\quad
o
\quad
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6{}\hskip0,7cm miembros que puede contener un heteroátomo de O o N adicional en el anillo y que puede{}\hskip0,7cm estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
\quad
y
\quad
R^{17} y R^{18} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido dado el{}\hskip0,7cm caso con hidroxi, o fenilo
\quad
o
\quad
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo bicíclico o tricí-{}\hskip0,7cm clico de 7 a 12 miembros que es condensado o espirocíclico y puede presentar uno o dos hete-{}\hskip0,7cm roátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo y que puede estar sustituido con alquilo{}\hskip0,7cm C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoílo C_{1}-C_{4} o bencilo,
\quad
y C(=O)R^{14},
\quad
en el que
R^{14}
representa alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino o un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que es condensado o espirocíclico y puede contener uno o dos heteroátomos adicionales del grupo de N y/u O en el anillo,
\quad
pudiendo estar sustituido a su vez el alquilamino con un heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que
A
significa un resto
182
\quad
en los que
R^{6}
representa hidrógeno o metilo,
\quad
y
*
representa el punto de unión al oxígeno fenólico,
R^{1} y R^{2} significan independientemente entre sí hidrógeno, flúor o cloro,
R^{3} y R^{4} significan hidrógeno,
R^{5}
significa un resto que se selecciona del grupo de: hidrógeno, cloro, ciclohexilo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4},
\quad
en los que alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, NR^{8}R^{9} o C(=O)NR^{8}R^{9},
\quad
en los que
\quad
R^{8} y R^{9} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, ciclopropilo, ciclo-{}\hskip0,7cm pentilo sustituido dado el caso con metilo o fenilo sustituido dado el caso con flúor
\quad
o
\quad
R^{8} y R^{9}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidina, 2-{}\hskip0,7cm metilpiperidina o 2,6-dimetilpiperidina,
\quad
fenilo, piridilo, pirrolilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, en los que fenilo, piridilo y pirrolilo pueden estar sustituidos a su vez con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, metilo, hidroximetilo, metoxi, dimetilamino o morfolinilo,
\quad
y
\quad
piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo y pirrolidin-2-ilo pueden estar sustituidos a su vez con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metilcarbonilo o etilcarbonilo,
NR^{10}R^{11},
\quad
en el que
\quad
R^{10} y R^{11} representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxiciclo-{}\hskip0,8cm hexilo, 2-aminociclohexilo, fenilo, piridilo o pirazolilo,
\quad
en los que fenilo y piridilo pueden estar sustituidos por su parte con cloro, hidroxi, amino, ciano, metilo o metoxi,
\quad
o
\quad
R^{10} y R^{11}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperazina, 3-metilpiperazi-{}\hskip0,8cm na, 3,5-dimetilpiperazina, 4-isobutilpiperazina, morfolina, pirrolidina, 3-aminopirrolidina, 3-metilamino-{}\hskip0,7cm pirrolidina, 3-(N,N-dimetilamino)pirrolidina, 2-aminometilpirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, 2-hidroxi-{}\hskip0,8cm metilpirrolidina o 2-metoximetilpirrolidina o un resto
183
184
185
186
\quad
en los que
*
representa el punto de unión al anillo de pirimidina,
y C(=O)R^{14},
\quad
en el que
R^{14}
representa metoxi, piperidinil-N-etilamino, piperidinilo o piperazinilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
187
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado dado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (III)
(III),R^{5}-X^{1}
en la que
R^{5}
presenta el significado dado en la reivindicación 1 y
X^{1}
representa hidrógeno, B(OH)_{2} o un éster de ácido bórico como
22
o
[B] compuestos de fórmula (IV)
188
en la que
R^{5}
presenta el significado dado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
189
en la que
A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} presentan el significado dado en la reivindicación 1.
5. Compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
6. Uso de un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
7. Uso de un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunción eréctil.
8. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 y un principio activo adicional.
9. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
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