ES2273083T3 - N-aroilaminas ciclicas como antagonistas de los receptores de orexina. - Google Patents

N-aroilaminas ciclicas como antagonistas de los receptores de orexina. Download PDF

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David John c/o GlaxoSmithKline NASH
Roderick Alan c/o GlaxoSmithKline PORTER
Geoffrey c/o GlaxoSmithKline STEMP
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: X es O, CR7R8, NH o un enlace; R1 y R2 son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C3-6) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros; R3 y R4 son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C3-6) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros; R7 y R8 son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C3-6) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros; con la condición de que un par de R1 y R2, R3 y R4, R7 y R8 son ambos alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C3-6) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, y el resto de los grupos son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, o (alquil (C1-4))CO opcionalmente sustituido; Ar1 es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Ar2 representa fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene haste 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el grupo fenilo o heterociclilo está sustituido con R6 y otros sustituyentes opcionales; o Ar2 representa un grupo heteroaromático bicíclico o aromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R6 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

N-aroilaminas cíclicas como antagonistas de los receptores de orexina.
Muchos procesos biológicos significativos desde un punto de vista médico están mediados por proteínas que participan en las vías de transducción de señales en las que están implicadas las proteínas G y/o segundos mensajeros.
Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican el receptor de neuropéptidos acoplado a proteína G 7-transmembrana humano, receptor 1 de orexina (HFGAN72), y se describen en los documentos EP-A-875565, EP-A-875566 y WO 96/34877. Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor humano de orexina, receptor 2 de orexina (HFGANP), y se describen en el documento EP-A-893498.
Se describen polipéptidos y polinucleótidos que codifican polipéptidos que son ligandos del receptor 1 de orexina, por ejemplo, orexina-A (Lig72A) en el documento EP-A-849361.
Los receptores de orexina se encuentran en hospedantes mamíferos y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas, incluyendo patologías que incluyen, pero no se limitan a depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis con ansiedad; trastorno distímico; trastorno de la conducta; trastorno del estado emocional; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental grave y discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourett; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; trastornos de la alimentación, tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos del apetito y del gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; adenoma/tumor de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedad adrenohipofisaria; enfermedad hipofisaria; adenoma/tumor de hipófisis; hormona de crecimiento pituitaria; hipofunción adrenohipofisiaria; hiperfunción adrenohiposifiaria; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicógena; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámico-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de hormona del crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; y alteraciones del sueños asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas, enfermedades de pulmón y corazón; insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; lesión en la cabeza tal como una hemorragia subaracnoidea asociada a un traumatismo craneoencefálico; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; alteración de la tolerancia de glucosa; migrañas; hiperalgesia; dolor; aumento o exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo, VIH, síndrome pospolio y neuralgia posherpética; dolor del miembro fantasma; dolor laboral; dolor oncológico; dolor posquimioterapéutico; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor posoperatorio; neuralgia; náuseas y vómitos; trastornos asociados con dolor visceral, incluidos el síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo incontinencia por urgencia; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de inadaptación horaria; y trastornos neurodegenerativos, que incluyen entidades nosológicas tales como el complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración palidopontonigral, epilepsia, y trastornos
convulsivos.
Los experimentos han demostrado que la administración central del ligando orexina-A (descrito con más detalle a continuación) estimula la ingestión de alimentos en ratas sin restricciones de alimentos durante un periodo de 4 horas. Este incremento era aproximadamente cuatro veces mayor que en ratas control que recibían vehículo. Estos datos sugieren que la orexina-A puede ser un regulador endógeno del apetito. Por tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes, véase Cell, 1998, 92, 573-585.
En las sociedades occidentales hay una incidencia significativa de la obesidad. De acuerdo con las definiciones de la OMS, una media del 35% de individuos en 39 estudios tienen sobrepeso y un 22% más es clínicamente obeso. Se ha calculado que 5,7% del gasto sanitario total en EE.UU. son consecuencia de la obesidad. Aproximadamente 85% de los diabéticos de tipo 2 son obesos, y la dieta y el ejercicio físico tienen mucha importancia en todos los diabéticos. La incidencia de diabetes diagnosticada en los países occidentales es típicamente 5% y se estima que hay igual número de casos no diagnosticados. La incidencia de ambas enfermedades está creciendo, lo que demuestra la inadecuación de los tratamientos actuales que pueden ser ineficaces o tener riesgos de toxicidad, incluyendo efectos cardiovasculares. El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede causar hipoglucemia, mientras que la metformina causa efectos secundarios gastrointestinales. Ningún tratamiento con fármacos para la diabetes de tipo 2 ha demostrado que reduzca las complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Los sensibilizadores de insulina serán útiles para muchos diabéticos, sin embargo no tienen efecto antiobesidad.
Estudios EEG sobre el sueño de ratas también han demostrado que la administración central de orexina A, un agonista de los receptores de orexina, causa un incremento de despertares dependiente de la dosis, en gran medida a costa de una reducción en el sueño paradójico y en el sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al comienzo del periodo de sueño normal. Por lo tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluido el insomnio.
La presente invención proporciona derivados de N-aroil aminas cíclicas que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humana, en particular receptores 1 de orexina. En particular, estos compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento de la obesidad, incluida la obesidad observada en los pacientes diabéticos de tipo 2 (no insulino-dependientes) y/o trastornos del sueño. Además, estos compuestos son útiles en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares, en particular los accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos, y/o para bloquear la respuesta emética, es decir, son útiles en el tratamiento de las naúseas y vómitos.
Las solicitudes internacionales de patentes WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 y WO00/47580 describen derivados de fenilurea y la solicitud internacional de patente WO00/47576 describe derivados de quinolinilcinnamida como antagonistas de los receptores de orexina. La solicitud de patente internacional WO07/96302 describe derivados de N-aroíl amina cíclicos.
Según la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en la que:
X es O, CR^{7}R^{8}, NH o un enlace;
R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R^{7} y R^{8} son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros;
con la condición de que un par de R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{7} y R^{8} son ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, y el resto de los grupos son hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o (alquil (C_{1-4}))CO opcionalmente sustituido;
Ar^{1} es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
Ar^{2} representa fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el grupo fenilo o heterociclilo está sustituido con R^{6} y otros sustituyentes opcionales; o Ar^{2} representa un grupo heteroaromático bicíclico o aromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{6} representa hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Cuando R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, o R^{7} y R^{8} son alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, los grupos alquilo opcionalmente sustituidos pueden ser los mismos o diferentes.
Preferiblemente, R^{7} y R^{8}, si están presentes, son hidrógeno.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno cuando R^{3} y R^{4} son metilo, o R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno cuando R^{1} y R^{2} son metilo.
Preferiblemente, X es CR^{7}R^{8}
Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, más preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente, cuando Ar^{2} representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el grupo R^{6} está situado adyacente al punto de unión al carbonilo de la amida.
Ar^{1} puede tener hasta 5, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales.
Los ejemplos de cuando Ar^{1} es un grupo heteroarilo mono- o bicíclico son quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, naftiridinilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, oxazolil[4,5-b]piridinilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, furanilo o tienilo.
Preferiblemente, Ar^{1} es pirimidinilo o piridinilo.
Cuando Ar^{2} es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo.
Cuando Ar^{2} es un aromático o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido puede seleccionarse de benzofuranilo, benzimidazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, naftilo, benzotriazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indolilo, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.
Preferiblemente, Ar^{2} representa quinolinilo, tiazolilo, pirazolilo, fenilo, naftilo o quinoxalinilo opcionalmente sustituidos.
Cuando R^{6} es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, tetrazolilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o pirrolindinilo.
Preferiblemente, cuando R^{6} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo.
Preferiblemente, R^{6} se selecciona de trifluorometoxi, metoxi, etoxi, halógeno, o un grupo fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.
Cuando R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{7} y R^{8}, junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, puede seleccionarse de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o azetidinilo.
Los sustituyentes opcionales para los grupos Ar^{1}, Ar^{2} y R^{6} incluyen grupos halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxi(alquilo (C_{1-4})), hidroxi(alcoxi (C_{1-4})), halo(alquilo (C_{1-4})), halo(alcoxi (C_{1-4})), aril(alcoxi (C_{1-4})), (alquil (C_{1-4}))tio, hidroxi(alquilo (C_{1-4})), (alcoxi (C_{1-4}))alquilo (C_{1-4}), (cicloalquil (C_{3-6}))alcoxi (C_{1-4}), alcanoílo (C_{1-4}), (alcoxi (C_{1-4}))carbonilo, (alquil (C_{1-4}))sulfonilo, (alquil (C_{1-4}))sulfoniloxi, (alquil (C_{1-4}))sulfonil(alquilo (C_{1-4})), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil(alquilo (C_{1-4})), (alquil (C_{1-4}))sulfonamido, (alquil (C_{1-4}))amido, (alquil (C_{1-4}))sulfonamido(alquilo (C_{1-4})), (alquil (C_{1-4})amido(alquilo (C_{1-4})), arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido(alquilo (C_{1-4})), arilcarboxamido(alquilo (C_{1-4})), aroílo, aroil(alquilo (C_{1-4})), o aril(alcanoílo (C_{1-4})); un grupo R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r}, R^{a}CON(R^{a})(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NSO_{2}(CH_{2})_{r} o R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r}, en el que cada uno de R^{a} y R^{b} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1-4}) o, cuando resulte apropiado, R^{a}R^{b} forma parte de un anillo azacicloalcano (C_{3-6}) o (2-oxo)azacicloalcano (C_{3-6}), y r representa cero o un número entero de 1 a 4, acilo (C_{1-4}), arilo, aril(alquilo (C_{1-4})), (alquil (C_{1-4}))amino(alquilo (C_{1-4})), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-, R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en el que n representa un número entero de 1 a 4, o cuando el sustituyente es R^{a}R^{b}N(CH_{2})n- o R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO, R^{a} con al menos un CH_{2} de la porción (CH_{2})n del grupo forma un azacicloalcano (C_{3-6}), y R^{b} representa hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}), o con el nitrógeno al cual está unido forma un segundo azacicloalcano (C_{3-6}) condensado al primer azacicloalcano (C_{3-6}).
Los sustituyentes opcionales preferidos para Ar^{2} son halógeno, ciano, alquilo (C_{1-4}), o alcoxi (C_{1-4}).
Los sustituyentes opcionales preferidos para Ar^{1} son halógenos. Lo más preferible, el sustituyente opcional para Ar^{1} es bromo.
Los sustituyentes opcionales preferidos para R^{6} son halógenos.
Cuando R^{1} a R^{4}, R^{7} y R^{8} son alquilo (C_{1-4}), los sustituyentes opcionales pueden ser halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), hidroxi(alquilo (C_{1-4})), hidroxi(alcoxi (C_{1-4})), (alquil (C_{1-4}))tio, hidroxi(alquilo (C_{1-4})), (alcoxi (C_{1-4}))alquilo (C_{1-4}) o (cicloalquil (C_{3-6}))alcoxi (C_{1-4}).
En los grupos Ar^{1} y Ar^{2}, los sustituyentes en posición orto entre sí pueden estar enlazados para formar un anillo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) se seleccionan de:
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-quinolin-8-ilmetanona;
1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona;
1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2,3-dimetilquinoxalin-5-il)metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona; o
1-{(S)-2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2,3-dimetilquinolin-8-il)metanona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando un átomo de halógeno está presente en el compuesto de fórmula (I) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquilo, sólo o formando parte de un grupo mayor, por ejemplo, alcoxi o alquiltio, el grupo alquilo puede tener cadena lineal o ramificada o sus combinaciones, y es preferiblemente metilo o etilo.
Cuando se utiliza en la presente, la expresión cicloalquilo (C_{4-6}) significa un grupo cicloalquilo que tiene 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo. Preferiblemente, es ciclopropilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos además con grupos alquilo lineales o ramificados.
Como se usa en la presente memoria, el término arilo significa un anillo aromático de 5 a 6 miembros por ejemplo fenilo, o un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros en el que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo naftilo.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir como enantiómeros R o S. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo las mezclas. Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Se entenderá que la invención incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y que éstos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos concretos según la invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, éster o sal de tal éster farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o resto del mismo.
Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Pueden utilizarse otras sales, por ejemplo,, oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención. También se incluyen dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todos las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, en especial al menos 98% (los porcentajes se dan en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Según otra características de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus derivados. Los esquemas siguientes detallan algunas vías sintéticas para compuestos de la invención.
Esquema 1
2
en el que X, Ar^{1} y Ar^{2} son como se definió para la fórmula (I), R^{1} y R^{2} son ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, L^{1} y L^{2} son grupos salientes, P y P' son grupos protectores.
Los ejemplos de grupos salientes adecuados L^{1} incluyen halógeno, OSO_{2}Me y OSO_{2}CF_{3}. La reacción de la amina (VI) para producir la (VIII) se realiza en un disolvente inerte, tal como xileno, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, o un disolvente hidroxílico, tal como t-butanol, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas elevadas.
Los ejemplos de grupos salientes L^{2} incluyen halógeno, hidroxi, OC(=O)alquilo, OC(=O)O-alquilo y OSO_{2}Me. La acilación puede realizarse utilizando una amplia gama de condiciones conocidas en la bibliografía, por ejemplo, en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina. Como alternativa, estas etapas pueden realizarse cuando L^{2} representa hidroxi, en cuyo caso la reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de un reactivo de diimida, tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y un activador, tal como 1-hidroxibenzotriazol, o en dimetilformamida con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio.
Los ejemplos de grupos protectores P y P^{1} incluyen t-butiloxicarbonilo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo y bencilo opcionalmente sustituido. Las condiciones de desprotección dependen del grupo protector particular; para los grupos mencionados anteriormente, éstas son, respectivamente, ácidas (por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano), básicas (por ejemplo, carbonato de potasio en un disolvente tal como metanol acuoso) e hidrogenólisis catalítica en un disolvente inerte (por ejemplo, usando paladio sobre carbón en un alcohol inferior o acetato de etilo).
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante métodos conocidos y convertirse en ácidos de tipo (II) utilizando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando R^{1} y R^{2} son ambos Me, y X es CH_{2}, según el documento EP 0447704 A1.
La reducción de la amida (V) a la amina (VI) puede lograrse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de un hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio o borano, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico.
La alquilación de los compuestos de fórmula (VII) para producir compuestos en los que R^{5} es alquilo opcionalmente sustituido puede lograrse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de un agente alquilante, tal como yoduro de metilo, en presencia de un hidruro metálico, tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es (alquil (C_{1-4}))CO opcionalmente sustituido pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno, mediante una reacción de acilación conocida en la bibliografía.
Dentro del alcance de este esquema, la conversión de la amina (VI) en la amina (VIII) mediante una reacción con un grupo Ar^{1}L^{1} también puede lograrse sin un grupo protector P, es decir, en los compuestos (VI) y (VIII), P puede ser H.
Dentro del alcance se incluye el intercambio de grupos protectores y el uso de grupos protectores opcionales dentro de Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} , R^{4} y X, por ejemplo, cuando X es NH, preferiblemente se utiliza un grupo protector.
La vía sintética indicada en el esquema 1 también puede utilizarse para compuestos (I) en los que R^{1} y R^{2} son H, y X es CH_{2}, y R^{3} y R^{4} son como se definió en la fórmula (I), a partir de compuestos de fórmula (X) y (XI) que pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, cuando R^{3} y R^{4} son ambos Me, y X es CH_{2}, según el documento EP 0447704 A1,
\vskip1.000000\baselineskip
3
o cuando R^{7} y R^{8} son ambos Me, según el documento EP 0447704 A1
\vskip1.000000\baselineskip
4
Los compuestos de fórmula (XXIV) en la que R^{7} y R^{8} y el grupo NH están protegidos por un grupo Boc se describen en Castro et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2491-2501.
Cuando X es un enlace, los compuestos de la siguiente fórmula se describen como sigue:
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5 
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Esquema 2
6
en el que X, Ar^{1} y Ar^{2} son como se definió en la fórmula (I), R^{3} y R^{4} son ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, y L^{1} y L^{2} son grupos salientes, y P^{1} y P^{2} son grupos protectores, como se define en el esquema 1.
La reducción del nitrilo (XII) a la amina (XIII) puede lograrse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de un hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano. La conversión de los intermedios (XIII) a (XIV) y el producto (I) puede lograrse como se describe en el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden sintetizarse utilizando métodos conocidos en la bibliografía. Por ejemplo, cuando R^{3} y R^{4} son ambos Me, y X es CH_{2}, según Martens et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2001, 508-513.
Dentro del alcance se incluye el intercambio de grupos protectores y el uso de grupos protectores opcionales dentro de Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} , R^{4} y X, por ejemplo, cuando X es NH, preferiblemente se utiliza un grupo protector.
Esquema 3
7
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y Ar^{1} son como se definió en la fórmula (I), y L^{1} es un grupo saliente, y P un grupo protector como se define en el esquema 1. R^{9} puede ser un grupo protector P^{1} o Ar^{2}CO como se define en el esquema 1 y la fórmula (I), respectivamente. Para la conversión de (XVII) a (XVIII), R^{9} puede ser H. En compuestos de fórmula (XVIII) en la que R^{9} es un grupo protector P^{1}, la desprotección produce (XVIII, R^{9}=H). La acilación de (XVIII) (R^{9}=H) con un grupo Ar^{2}COL^{2} produce compuestos de fórmula (I).
La reacción de (XV) con un agente alquilante (C_{1-4})L^{1} se realiza en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida.
Dentro del alcance se incluye el intercambio de grupos protectores y el uso de grupos protectores opcionales dentro de Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3} , R^{4} y X, por ejemplo, cuando X es NH, preferiblemente se utiliza un grupo protector.
Esquema 4
8
en el que Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} a R^{5} y X son como se definió en la fórmula (I), L^{1} y L^{2} son grupos salientes, y P es un grupo protector.
Los ejemplos de grupos salientes adecuados L^{1} incluyen halógenos, hidroxi, OSO_{2}Me, OSO_{2}(4-tolilo). La reacción de (XX) con HNR^{5}Ar^{1} se realiza preferiblemente en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una base, tal como trietilamina, hidruro de sodio o t-butóxido de potasio.
Esquema 5
9
en el que Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} a R^{6} y X son como se definió para los compuestos de fórmula (I). L^{3} es un grupo saliente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar uno a uno o como bancos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1000, preferiblemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los bancos de compuestos se pueden preparar por una técnica combinatoria de "división y mezcla" o por síntesis paralela múltiple utilizando una química en fase de disolución o en fase sólida, por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Así, según otro aspecto de la invención se proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de forma convencional por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano, tal como obesidad y diabetes; prolactinoma; hipoprolactinemia; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de hormona del crecimiento idiopática; síndrome/enfermedad de Cushing; disfunción hipotalámico-adrenal; enanismo; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de inadaptación horaria; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades de pulmón y corazón; depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis con ansiedad; trastorno distímico; trastorno de la conducta; trastorno del estado emocional; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; bulimia e hipopituitarismo. Además, los compuestos de fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares, en particular isquémicos o hemorrágicos, y/o para bloquear una respuesta emética, es decir, naúseas y vómitos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para el tratamiento de obesidad, incluida la obesidad asociada a la diabetes de tipo 2, y los trastornos del sueño. Además, los compuestos de fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares, en particular isquémicos o hemorrágicos, y/o para bloquear una respuesta emética, es decir, naúseas y vómitos.
Otras enfermedades o trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen las alteraciones de los ritmos biológicos y circadianos; enfermedad adrenohipofisaria; enfermedad hipofisaria; adenoma/tumor de hipófisis; hipofunción adrenohipofisiaria; amenorrea funcional o psicógena; hiperfunción adrenohiposifiaria; migrañas; hiperalgesia; dolor; aumento o exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo, VIH, síndrome pospolio y neuralgia posherpética; dolor del miembro fantasma; dolor laboral; dolor oncológico; dolor posquimioterapéutico; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor posoperatorio; neuralgia; y tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista del receptor de orexina humano.
Para su uso en terapia, los compuestos de la invención se administran habitualmente como una composición farmacéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas se adaptan en consecuencia.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran oralmente se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo, como jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas para chupar.
Una formulación líquida consistirá, en general, en una suspensión o disolución del ingrediente activo en un(os) vehículo(s) adecuado(s), por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante y/o colorante.
Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo (o vehículos) farmacéuticamente aceptable usado de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas, tal como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulado rutinarios, por ejemplo se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos convencionales y llenando después una cápsula de gelatina dura; como alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier vehículo (o vehículos) farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después se carga una cápsula de gelatina blanda con la dispersión o suspensión.
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Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable desde el punto de vista parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración.
Las composiciones para la administración por vía nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una disolución o una suspensión fina del ingrediente activo en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y habitualmente se presentan en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un envase cerrado herméticamente que puede tener forma de cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador. Como alternativa, el envase cerrado herméticamente puede ser un dispositivo dispensador desechable, tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador de aerosol provisto de una válvula dosificadora. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido, por ejemplo aire, o un propelente orgánico, tal como un fluoroclorohidrocarburo o hidrofluorocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener forma de atomizadores bombeables.
Las composiciones adecuadas para la administración por vía bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y pastillas en la que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para la administración por vía rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorio tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para la administración por vía transdérmica incluyen ungüentos, geles y par-
ches.
La composición estará, preferiblemente, en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La dosis del compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, utilizada en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos o las enfermedades que se han mencionado anteriormente variará de la manera habitual según el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, el peso del individuo y otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 0,05 a 500 mg. Las dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosificación diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses. En el caso de derivados farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores están calculadas para el compuesto de origen de fórmula (I).
No se indican ni cabe esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
La orexina A humana tiene la secuencia de aminoácidos:
100
La orexina A puede emplearse en procedimientos de selección de compuestos que inhiben la activación del ligando del receptor 1 de orexina.
En general, estos procedimientos de selección implican proporcionar células adecuadas que expresan el receptor 1 de orexina sobre su superficie. Estas células incluyen células de mamífero, levaduras, Drosophila o E. coli. En particular, se utiliza un polinucleótido que codifica el receptor 1 de orexina para transfectar células que expresan el receptor. Después, el receptor expresado se pone en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando para el receptor 1 de orexina para observar la inhibición de una respuesta funcional. Uno de estos procedimientos de selección implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor 1 de orexina, como se describe en la patente internacional WO 92/01810.
Otro procedimiento de selección implica introducir ARN que codifica el receptor 1 de orexina en oocitos de Xenopus para expresar el receptor de forma transitoria. Los oocitos que expresan el receptor se ponen luego en contacto con un ligando para el receptor y un compuesto de ensayo, y seguidamente se procede a la detección de la inhibición de una señal en el caso de seleccionar compuestos que se cree que inhiben la activación del receptor por el
ligando.
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Otro método implica seleccionar compuestos que inhiben la activación del receptor determinando la inhibición de la unión de un ligando marcado del receptor 1 de orexina a células que tienen el receptor sobre su superficie. Este método implica transfectar una célula eucariótica con ADN que codifica el receptor 1 de orexina, de forma que la célula expresa el receptor sobre su superficie, y poner en contacto la célula o preparación de membrana celular con un compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando para el receptor 1 de orexina. El ligando puede contener un marcador radiactivo. La cantidad de ligando marcado unido a los receptores se mide, por ejemplo, midiendo la radiactividad.
Otra técnica de selección implica el uso de un equipo FLIPR para la selección de alta transmisión de compuestos de ensayo que inhiben la movilización de iones de calcio intracelulares, u otros iones, al afectar a la interacción de un ligando para el receptor 1 de orexina con el receptor 1 de orexina.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente incorporada a la presente como referencia como si estuviera expuesta en su totalidad.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las descripciones D1-D14 ilustran la preparación de intermedios de los compuestos de la invención.
Descripción 1
(RS)-C-(3,3-dimetilpiperidin-2-il)metilamina
Una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (114 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de (RS)-3,3-dimetilpiperidin-2-carbonitrilo [Martens et al., J. Chem. Soc., Perk. Trans., 1, 2001, 508-513] (15,7 g, 0,114 mol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se enfrió en agua helada (3,5 ml), y se añadieron gota a gota secuencialmente con agitación hidróxido de sodio al 20% (1,54 ml) y agua (15 ml). Después de 0,5 h, se añadió sulfato de sodio anhidro, se continuó la agitación durante 0,5 h y la mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con éter dietílico. El filtrado y los lavados reunidos se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título como un aceite naranja pálido (12,7 g, 79%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 143 (MH^{+}); C_{8}H_{18}N_{2} requiere 142.
Descripción 2
(RS)-(5-bromopirimidin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina
Una mezcla de (RS)-C-(3,3-dimetilpiperidin-2-il)metilamina (D1) (7 g, 0,049 mol), 5-bromo-2-cloropirimidina (9,52 g, 0,049 mol), diisopropiletilamina (26,4 ml, 0,147 mol) y carbonato de potasio (13,6 g, 0,099 mol) en xileno (250 ml) se calentó a 120ºC bajo una atmósfera de argón durante 20 h. Tras enfriar la mezcla se filtró, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado y los lavados reunidos se evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, después una mezcla de metanol al 10% en acetato de etilo que contiene amoniaco 0,880 al 2-4% para producir el compuesto del título como un sólido naranja pálido (4,5 g, 31%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 299 (MH^{+}); C_{12}H_{19}^{79}BrN_{4} requiere 298.
El producto racémico de la descripción 2 se separó en sus enantiómeros individuales utilizando el siguiente procedimiento. El racemato (0,94 g) se disolvió en etanol hasta una concentración de 100 mgml^{-1}. Una parte alícuota de 2 ml de esta disolución se aplicó a una columna de cromatografía Chiralpak AD (250 mm x 20 mm d.i.). Una elución con etanol a un caudal de 17 mlmin^{-1} utilizando detección de U.V. a 215 nm produjo los enantiómeros individuales. La inyección repetida de partes alícuotas de 2 ml, la reunión de las fracciones pertinentes y la evaporación de las fracciones reunidas al vacío produjo lo siguiente:
Descripción (2a)
Enantiómero de elución más rápida (0,29 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 299 (MH^{+}); C_{12}H_{19}^{79}BrN_{4} requiere 298. Pureza enantiomérica 99,9% e.e. [\alpha]_{D} = +55,1º (c = 1, CHCl_{3}, a 29ºC).
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Descripción (2b)
Enantiómero de elución más lenta (0,29 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 299 (MH^{+}); C_{12}H_{19}^{79}BrN_{4} requiere 298. Pureza enantiomérica 99,9% e.e. [\alpha]_{D =} -51,2º (c = 1, CHCl_{3}, a 28ºC).
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Descripción 3
(RS)-(5-bromopiridin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina
Una mezcla de (RS)-C-(3,3-dimetilpiperidin-2-il)metilamina (D1) (0,2 g, 1,41 mol), 5-bromo-2-fluoropiridina (0,248 g, 1,41 mol), diisopropiletilamina (0,76 ml, 4,23 mol) y carbonato de potasio (0,389 g, 2,82 mol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se calentó a 100ºC bajo una atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, después una mezcla de metanol al 10% en acetato de etilo que contiene amoniaco 0,880 al 2-4% para producir el compuesto del título como un aceite naranja pálido (0,28 g, 67%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 298 (MH^{+}); C_{13}H_{20}^{79}BrN_{3} requiere 297.
El producto racémico de la descripción 3 se separó en sus enantiómeros individuales utilizando el siguiente procedimiento. El racemato (3,2 g) se disolvió en etanol hasta una concentración de 20 mgml^{-1}. Una parte alícuota de 1 ml de esta disolución se aplicó a una columna de cromatografía Chiralpak AD (250 mm x 20 mm d.i.). Una elución con etanol a un caudal de 17 mlmin^{-1} utilizando detección de U.V. a 215 nm produjo los enantiómeros individuales. La inyección repetida de partes alícuotas de 1 ml, la reunión de las fracciones pertinentes y la evaporación de las fracciones reunidas al vacío produjo lo siguiente:
Descripción (3a)
Enantiómero de elución más rápida (0,45 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 298 (MH^{+}); C_{13}H_{20}^{79}BrN_{3} requiere 297. Pureza enantiomérica 96,4% e.e. [\alpha]_{D} = +47,5º (c = 1, CHCl_{3}, a 30ºC).
Descripción (3b)
Enantiómero de elución más lenta (0,45 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 298 (MH^{+}); C_{13}H_{20}^{79}BrN_{3} requiere 297. Pureza enantiomérica 94,8% e.e. [\alpha]_{D =} -46,8º (c = 1, CHCl_{3}, a 28ºC).
Descripción 4
Ácido (RS)-5,5-dimetilpiperidin-2-carboxílico
Una mezcla de 3-cloro-6,6-dimetilazepan-2-ona [documento EP0447704 A1] (18 g, 0,103 mol) y hidróxido de bario octahidrato (40,6 g, 0,129 mol) en agua (600 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. Tras enfriar se añadió sulfato de amonio (17,13 g, 0,129 mol) con agitación. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se mezcló con tolueno y la mezcla se evaporó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (20 g) que se utilizó sin mayor purificación. RMN de ^{1}H (D_{2}O) \delta 1,00 (6H, m), 1,40-1,70 (2H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,40-3,55 (1H, m).
Descripción 5
Éster 1-terc-butílico del ácido (RS)-5,5-dimetilpiperidin-1,2-dicarboxílico
A una disolución de D4 (20 g) y trietilamina (19,5 ml, 0,14 mol) en dioxano (800 ml) y agua (140 ml) se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (30,6 g, 0,14 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y después se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre hidróxido de sodio 1 N y acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se extrajo con hidróxido de sodio 1 N (2 x 100 ml). Las capas acuosas reunidas se ajustaron hasta pH 6 con ácido clorhídrico 5 N y se extrajeron con diclorometano (3 x 250 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título como una goma de color amarillo pálido (10,3 g). RMN (CDCl_{3}) entre otros \delta: 0,85-0,95 (6H, m), 1,10-1,30 (2H, m), 1,45 (9H, m), 1,87 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,75-2,95 (1H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 4,60-4,90 (1H, m), 7,20-8,90 (1H, sa).
Descripción 6
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carbamoil-5,5-dimetilpiperidin-1-carboxílico
Una mezcla del éster 1-terc-butílico del ácido (RS)-5,5-dimetilpiperidin-1,2-dicarboxílico (D5) (9,5 g, 37 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,63 g, 55 mol), 1-hidroxibenzotriazol (8,5 g, 55
mmol), diisopropiletilamina (26 ml, 148 mmol) y cloruro de amonio (3,96 g, 74 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (500 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 300 ml), bicarbonato de sodio saturado (300 ml), ácido clorhídrico 0,5 N (500 ml) y salmuera (250 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en pentano para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (5,3 g, 54%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,20-1,50 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,75 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,57 (1H, ma), 3,40-3,85 (1H, ma), 4,83 (1H, ma), 5,58 (1H, sa), 6,06 (1H, sa).
Descripción 7
Amida del ácido (RS)-5,5-dimetilpiperidin-2-carboxílico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carbamoil-5,5-dimetilpiperidin-1-carboxílico (D6) (5,2 g, 0,02 mol) en diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) se calentó a 40ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) e hidróxido de sodio 1 N (100 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (3 g, 95%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,20-1,35 (1H, m), 1,40-1,55 (1H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,15 (1H, m), 5,5 (1H, sa), 6,75 (1H, sa).
Descripción 8
Amida del ácido (RS)-1-bencil-5,5-dimetilpiperidin-2-carboxílico
Una disolución de la amida del ácido (RS)-5,5-dimetilpiperidin-2-carboxílico (D7) (3 g, 19,2 mmol) y benzaldehído (2,15 ml, 21,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h bajo una atmósfera de argón antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (6,08 g, 28,7 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se diluyó con diclorometano (120 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en pentano para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (4,24 g, 90%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 247 (MH^{+}). C_{15}H_{22}N_{2}O requiere 246.
Descripción 9
(RS)-C-(1-bencil-5,5-dimetilpiperidin-2-il)metilamina
Una disolución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (20,7 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 0,15 h a una disolución agitada de amida del ácido (RS)-1-bencil-5,5-dimetilpiperidin-2-carboxílico (D8) (4,22 g, 17,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después a reflujo durante 3 h más. Tras enfriar se añadió agua (3,7 ml), hidróxido de sodio 2 N (4,12 ml) y agua (3,7 ml) gota a gota secuencialmente, seguido después de 0,1 h por sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano, y los filtrados y los lavados se reunieron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (4 g, 100%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,79 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,10-1,60 (5H, m), 1,65-1,90 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 4,07 (1H, m), 7,10-7,35 (5H, m).
Descripción 10
(RS)-N-(1-bencil-5,5-dimetilpiperidin-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,92 ml, 20,6 mmol) gota a gota a una disolución agitada de (RS)-C-(1-bencil-5,5-dimetilpiperidin-2-il)metilamina (D9) (3,98 g, 17,2 mmol) y trietilamina (3,35 ml, 24 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 20 h, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en pentano para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (3,85 g, 66%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 329 (MH^{+}); C_{17}H_{23}F_{3}N_{2}O requiere 328.
Descripción 11
Éster terc-butílico del ácido (RS)-5,5-dimetil-2-[(2,2,2-trifluoroethanoilamino)metil]piperidin-1-carboxílico
Una disolución de (RS)-N-(1-bencil-5,5-dimetilpiperidin-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoroacetamida (D10) (4,75 g, 14,5 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,8 g, 17,4 mmol) en etanol (100 ml) se hidrogenó a presión atmosférica y temperatura ambiente en presencia de paladio al 10% sobre carbono (1 g, pasta al 54% con agua) durante 70 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-10% en pentano para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (4,57 g, 93%). Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 339 (MH^{+}); C_{15}H_{25}F_{3}N_{2}O_{3} requiere 338.
Descripción 12
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-aminometil-5,5-dimetilpiperidin-1-carboxílico
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (RS)-5,5-dimetil-2-[(2,2,2-trifluoroetanoilamino)metil]piperidin-1-carboxílico (D11) (4,56 g, 12,6 mmol) y carbonato de sodio (9,4 g, 89 mmol) en metanol (300 ml) y agua (100 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 h bajo una atmósfera de argón. Se añadió carbonato de potasio (9,4 g, 68 mmol) y se continuó el reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre agua (100 ml) y diclorometano (300 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título como un aceite de color naranja pálido (3,2 g, 98%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, s), 0,91 (3H, s), 1,20-1,80 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,82 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,60 (1H, sa), 4,15 (1H, sa).
Descripción 13
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-carboxílico
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-aminometil-5,5-dimetilpiperidin-1-carboxílico (2,7 g, 11,2 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (2,04 g, 11,2 mmol), carbonato de potasio (3,1 g, 22,5 mmol) y diisopropiletilamina (5,9 ml, 33,5 mmol) en xileno (100 ml) se calentó a 130ºC durante 20 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. Los filtrados y los lavados reunidos se evaporaron al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-20% en pentano para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (3,6 g, 80%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (6H, s), 1,27 (1H, m), 1,30-1,55 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,88 (1H, m), 2,59 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,40-3,75 (2H, m), 4,96 (1H, sa), 5,30 (1H, sa), 8,25 (2H, s).
Descripción 14
(RS)-(5-bromopirimidin-2-il)-(5,5-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-carboxílico (D13) (3,6 g, 9,0 mmol) utilizando el método de la descripción D7 como un sólido de color naranja pálido (2,6 g, 97%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,85 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,20-1,60 (5H, m), 2,42 (1H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,46 (1H, m), 5,64 (1H, sa), 8,26 (2H, s).
El producto racémico de la descripción 14 se separó en sus enantiómeros individuales utilizando el siguiente procedimiento. El racemato (2,5 g) se disolvió en etanol hasta una concentración de 200 mgml^{-1}. Una parte alícuota de 1 ml de esta disolución se aplicó a una columna de cromatografía Chiralpak AD (200 mm x 50 mm d.i.). Una elución con etanol que contiene trietilamina al 0,1% a un caudal de 50 mlmin^{-1} utilizando detección de U.V. a 230 nm produjo los enantiómeros individuales. La inyección repetida de partes alícuotas de 1 ml, la reunión de las fracciones pertinentes y la evaporación de las fracciones reunidas al vacío produjo lo siguiente:
Descripción (14a)
Enantiómero de elución más rápida (1,07 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 299 (MH^{+}); C_{12}H_{19}^{79}BrN_{4} requiere 298. Pureza enantiomérica 99% e.e. [\alpha]_{D =} -21,7º (c = 1, CHCl_{3}, a 29ºC).
Descripción (14b)
Enantiómero de elución más lenta (0,975 g). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 299 (MH^{+}); C_{12}H_{19}^{79}BrN_{4} requiere 298. Pureza enantiomérica 98% e.e. [\alpha]_{D} = +16,5º (c = 1, CHCl_{3}, a 29ºC).
Ejemplo 1 (RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]me-tanona
Una disolución de cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo (0,094 g, 0,37 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió gota a gota a una disolución agitada de (RS)-5-bromopirimidin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D2) (0,1 g, 0,33 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,74 mmol) en diclorometano (3 ml). Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado (8 ml) y la capa orgánica se aplicó a una columna de gel de sílice de 10 g. Una elución con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en hexano produjo el compuesto del título como un sólido incoloro (0,135g, 78%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 518 (MH^{+}); C_{23}H_{25}^{79}BrFN_{5}OS requiere 517.
Ejemplo 2 (RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-quinolin-8-ilmetanona
Una mezcla de (RS)-(5-bromopirimidin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D2) (0,08 g, 0,27 mmol), ácido quinolin-8-carboxílico (0,046 g, 0,27 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N^{1},N^{1}-tetrametiluronio (HATU) (0,102 g, 0,27 mmol) y diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,81 mmol) en dimetilformamida anhidra (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en pentano, y después un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0,039 g, 32%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 454 (MH^{+}); C_{22}H_{24}^{79}BrN_{5}O requiere 453.
Ejemplo 3 1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona
Una mezcla de (+)-(5-bromopirimidin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D2a) (0,075 g, 0,25 mmol), ácido 2-metilquinolin-5-carboxílico (0,047 g, 0,25 mmol), HATU (0,096 g, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) en dimetilformamida anhidra (3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en pentano, y después un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0,06 g, 53%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 468 (MH^{+}); C_{23}H_{26}^{79}BrN_{5}O requiere 467. La estereoquímica absoluta del ejemplo 3 no está definida.
Ejemplo 4 (RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona
Una mezcla de (RS)-5-(bromopirimidin-2-il)-(5,5-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D14) (0,1 g, 0,33 mmol), ácido 2-metilquinolin-5-carboxílico (0,068 g, 0,36 mmol), HATU (0,125 g, 0,33 mmol) y diisopropiletilamina (0,18 ml, 0,99 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en pentano, y después un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (0,103 g, 66%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 468 (MH^{+}); C_{23}H_{26}^{79}BrN_{5}O requiere 467.
Ejemplo 5 1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona
Una mezcla de (+)-5-(bromopirimidin-2-il)-(5,5-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D14b) (0,12 g, 0,4 mmol), ácido 2-metilquinolin-5-carboxílico (0,075 g, 0,4 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC) (0,077 g, 0,4 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,01 g, 0,07 mmol) en diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) y la capa orgánica se aplicó a una columna de gel de sílice precargada de 10 g. Una elución con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en pentano, y después un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, produjo el compuesto del título como un sólido incoloro (0,062 g, 33%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 468 (MH^{+}); C_{23}H_{26}^{79}BrN_{5}O requiere 467.
Ejemplo 6 (RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2,3-dimetilquinoxalin-5-il)metanona
Una mezcla de (RS)-(5-bromopirimidin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D3) (0,12 g, 0,4 mmol), ácido 2,3-metilquinoxalin-5-carboxílico (0,082 g, 0,4 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC) (0,077 g, 0,4 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,01 g, 0,07 mmol) en diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) y la capa orgánica se aplicó a una columna de gel de sílice precargada de 10 g. Una elución con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en pentano, y después metanol al 0-10% en acetato de etilo, produjo un sólido incoloro. Una purificación dirigida a masas en una columna de cromatografía ABZ^{+} C8 (100 mm x 21 mm d.i.), eluyendo con acetonitrilo al 0-95% en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1% a un caudal de 3 mlmin^{-1} produjo el compuesto del título como la sal trifluoroacetato (0,05 g, 21%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 482 (MH^{+}); C_{24}H_{28}^{79}BrN_{5}O requiere 481.
Ejemplo 7 (RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona
Una mezcla de (RS)-(5-bromopirimidin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D3) (0,1 g, 0,34 mmol), ácido 2-metilquinolin-5-carboxílico (0,063 g, 0,34 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC) (0,064 g, 0,34 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,01 g, 0,07 mmol) en diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) y la capa orgánica se aplicó a una columna de gel de sílice precargada de 10 g. Una elución con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en pentano, y después un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo, produjo el compuesto del título como un sólido incoloro (0,037 g, 23%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 467 (MH^{+}); C_{24}H_{27}^{79}BrN_{4}O requiere 466.
Los compuestos de los ejemplos a continuación se preparan a partir de la piperidina apropiada, utilizando procesos similares a los descritos en los ejemplos 1 a 7.
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Ejemplo 44 1-{(S)-2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2,3-dimetilquinolin-8-il)metanona
Al ácido 2,3-dimetilquinolin-8-carboxílico (0,5 g, 2,5 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,48 ml, 5,5 mmol) gota a gota, seguido de dimetilformamida (1 gota). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se evaporó. El hidrocloruro del cloruro de 2,3-dimetil-8-quinolincarbonilo (0,64 g, 100%) obtenido de esta manera como un sólido marrón se utilizó sin purificación. A una disolución de (+)-(5-bromopirimidin-2-il)-(3,3-dimetilpiperidin-2-ilmetil)amina (D2a) (0,1 g, 0,33 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió hidrocloruro del cloruro de 2,3-dimetil-8-quinolincarbonilo (0,087 g, 0,34 mmol). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa orgánica se aplicó a una columna de gel de sílice. Una elución con un gradiente de acetato de etilo-pentano produjo el producto del título (0,5 g, 31%). Espectro de masas (LC/MS con electropulverización): Encontrado 482 (MH^{+}); C_{24}H_{28}^{79}BrN_{5}O requiere 481.
Se entiende que la presente invención cubre todas las combinación de los grupos particulares y preferidos descritos en la presente anteriormente.
Determinación de la actividad antagonista del receptor 1 de orexina
La actividad antagonista del receptor 1 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Células CHO-DG44 que expresan el receptor 1 de orexina humano se cultivaron en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contiene L-glutamina 2 mM, sulfato G418 0,4 mg/ml de GIBCO BRL y suero de ternera fetal inactivado con calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo negro transparente de 96 pocillos de Costar, que se habían revestido previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como disoluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de EC50 (la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como disoluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de IC50 del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina-A humana 3,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecid.
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Luego se aspiró la disolución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4x150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y gelatina al 0,1% (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas celulares se agitaron con suavidad y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 30 minutos. Las placas celulares entonces se trasladaron a un instrumento lector de placas de formación de imágenes de fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices) instrument. Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la consistencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del período de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19 inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = IC50/(1 + ([3/EC50])
en la que EC50 era la potencia de orexina-A humana determinada en el ensayo (en términos nM) y IC50 se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los ejemplos ensayados según este método tenían unos valores de pKb en el intervalo de 7,0 a 9,7 en el receptor 1 de orexina humano clonado.
La actividad antagonista del receptor 2 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Células CHO-DG44 que expresan el receptor 2 de orexina humano se cultivaron en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contiene L-glutamina 2 mM, sulfato G418 0,4 mg/ml de GIBCO BRL y suero de ternera fetal inactivado con calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo negro transparente de 96 pocillos de Costar, que se habían revestido previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como disoluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de EC50 (la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como disoluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de IC50 del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina-A humana 10,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecid.
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Luego se aspiró la disolución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4x150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y gelatina al 0,1% (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas de células se agitaron suavemente y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al_{ }5% durante 30 min. Después, las placas de células se transfirieron a un instrumento lector de placas visualizadas por fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la consistencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del período de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19 inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = IC50/(1 + ([3/EC50])
en la que EC50 era la potencia de orexina-A humana determinada en el ensayo (en términos nM) y IC50 se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los ejemplos ensayados según este método tenían unos valores de pKb en el intervalo de <6,3 a 8,2 en el receptor 2 de orexina humano clonado.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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en la que:
X es O, CR^{7}R^{8}, NH o un enlace;
R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros;
R^{7} y R^{8} son ambos hidrógeno, ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros;
con la condición de que un par de R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, R^{7} y R^{8} son ambos alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo (C_{3-6}) o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros, y el resto de los grupos son hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, o (alquil (C_{1-4}))CO opcionalmente sustituido;
Ar^{1} es un arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
Ar^{2} representa fenilo, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene haste 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el grupo fenilo o heterociclilo está sustituido con R^{6} y otros sustituyentes opcionales; o Ar^{2} representa un grupo heteroaromático bicíclico o aromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{6} representa hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es CR^{7}R^{8}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno cuando R^{3} y R^{4} son metilo, o R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno cuando R^{1} y R^{2} son metilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar^{1} es pirimidinilo o piridinilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que el pirimidinilo o piridinilo está sustituido con halógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el halógeno es bromo.
7. Un compuesto de formula (I) seleccionado del grupo que consiste en:
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-quinolin-8-ilmetanona;
1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona;
1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-5,5-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2,3-dimetilquinoxalin-5-il)metanona;
(RS)-1-{2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2-metilquinolin-5-il)metanona;
1-{(S)-2-[(5-bromopirimidin-2-ilamino)metil]-3,3-dimetilpiperidin-1-il}-1-(2,3-dimetilquinolin-8-il)metanona; o
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en la que:
18
19
20
o la sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o su derivado farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista del receptor de orexina humano.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño.
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