ES2283609T3 - Compuestos. - Google Patents

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ES2283609T3 ES02780910T ES02780910T ES2283609T3 ES 2283609 T3 ES2283609 T3 ES 2283609T3 ES 02780910 T ES02780910 T ES 02780910T ES 02780910 T ES02780910 T ES 02780910T ES 2283609 T3 ES2283609 T3 ES 2283609T3
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fluorophenyl
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Wai Ngor GlaxoSmithKline CHAN
Amanda GlaxoSmithKline JOHNS
Christopher Norbert GlaxoSmithKline JOHNSON
Riccardo GlaxoSmithKline NOVELLI
Roderick Alan GlaxoSmithKline PORTER
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SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: X representa un enlace, oxígeno, NR 3 o un grupo (CH2)n, en el que n representa 1, 2 ó 3; Y representa CH2, CO, CHOH, o -CH2CH(OH)-; Het es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con R 2 ; Ar 2 representa un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que el grupo fenilo o heteroarilo están sustituidos con R 1 y otros sustituyentes opcionales; o Ar 2 representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R 1 representa hidrógeno, un alcoxi(C1 - 4) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo(C1 - 6) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R 2 es un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R 3 se selecciona de hidrógeno o alquilo(C1 - 4); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos.
Esta invención se refiere a derivados de N-aroilaminas cíclicas y su uso como productos farmacéuticos.
Muchos procesos biológicos significativos desde un punto de vista médico están mediados por proteínas que participan en las rutas de transducción de señales en las que están implicadas las proteínas G y/o segundos mensa-
jeros.
Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican el receptor de neuropéptidos acoplado a la proteína G 7-transmembrana humano, el receptor 1 de orexina (HFGAN72), y se describen en los documentos EP-A-875565, EP-A-875566 y WO 96/34877. Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor humano de orexina, el receptor 2 de orexina (HFGANP), y se describen en el documento EP-A-893498.
En el documento EP-A-849361 se describen polipéptidos y polinucleótidos que codifican polipéptidos que son ligandos del receptor 1 de orexina, por ejemplo, orexina A (Lig72A).
Los receptores de orexina se encuentran en el hospedante mamífero y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas, incluyendo patologías, que incluyen, pero no se limitan a depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis con ansiedad; trastorno distímico; trastorno de la conducta; trastorno del estado emocional; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental grave y discinesias, tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourett; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; trastornos de la alimentación, tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos del apetito y del gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; adenoma/tumor de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedad adrenohipofisaria; enfermedad hipofisaria; adenoma/tumor de hipófisis; hormona de crecimiento pituitaria; hipofunción adrenohipofisiaria; hiperfunción adrenohiposifiaria; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicógena; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámico-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de hormona del crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; y alteraciones del sueños asociadas con enfermedades, tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas, enfermedades de pulmón y corazón; insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; accidente cerebral isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; lesión en la cabeza, tal como una hemorragia subaracnoidea asociada a un traumatismo craneoencefálico; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; alteración de la tolerancia de glucosa; migrañas; hiperalgesia; dolor; aumento o exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo, VIH, síndrome pospolio y neuralgia posherpética; dolor del miembro fantasma; dolor laboral; dolor oncológico; dolor posquimioterapéutico; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor posoperatorio; neuralgia; náuseas y vómitos; trastornos asociados con dolor visceral, incluidos el síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo incontinencia por urgencia; tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de inadaptación horaria; y trastornos neurodegenerativos, que incluyen entidades nosológicas tales como el complejo desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración palidopontonigral, epilepsia, y trastornos convulsivos.
Los experimentos han demostrado que la administración central del ligando orexina A (descrito con más detalle a continuación) estimula la ingestión de alimento en ratas sin limitación de alimentos durante un periodo de 4 horas. Este incremento era aproximadamente cuatro veces mayor que en ratas control que recibían vehículo. Estos datos sugieren que la orexina A puede ser un regulador endógeno del apetito. Por tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y la diabetes, véase Cell, 1998, 92, 573-585.
En las sociedades occidentales hay una incidencia significativa de la obesidad. De acuerdo con las definiciones de la OMS, una media de 35% de individuos en 39 estudios tienen sobrepeso y 22% más es clínicamente obeso. Se ha calculado que 5,7% del gasto sanitario total en los EE.UU. de América es consecuencia de la obesidad. Aproximadamente 85% de los diabéticos de tipo 2 son obesos y la dieta y el ejercicio físico tienen mucha importancia en todos los diabéticos. La incidencia de diabetes diagnosticada en los países occidentales es típicamente 5% y se estima que hay igual número de casos no diagnosticados. La incidencia de ambas enfermedades está creciendo, lo que demuestra la inadecuación de los tratamientos actuales que pueden ser o bien ineficaces o tener riesgos de toxicidad, incluyendo efectos cardiovasculares. El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede causar hipoglucemia, mientras que la metformina causa efectos secundarios gastrointestinales. Ningún tratamiento con fármacos para la diabetes de tipo 2 ha demostrado que reduzca las complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Los sensibilizadores de insulina serán útiles para muchos diabéticos, pero sin embargo no tienen efecto
antiobesidad.
Estudios de EEG sobre el sueño de ratas también han demostrado que la administración central de orexina A, un agonista de los receptores de orexina, causa un incremento de despertares dependiente de la dosis, en gran medida a costa de una reducción en el sueño paradójico y en el sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al comienzo del periodo de sueño normal. Por lo tanto, los antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluido el insomnio.
La presente invención proporciona derivados de N-aroilaminas cíclicas que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humanos, en particular receptores 1 de orexina. En particular, estos compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento de la obesidad, incluida la obesidad observada en los pacientes diabéticos de tipo 2 (no insulino dependientes) y/o trastornos del sueño. Además, estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares, en particular los accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos, y/o para bloquear la respuesta emética, es decir, los compuestos son útiles en el tratamiento de las náuseas y
vómitos.
Las solicitudes de patente internacional WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 y WO00/47580 describen derivados de fenilurea y el documento WO00/47576 describe derivados de quinolinilcinnamida como antagonistas de los receptores de orexina.
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X representa un enlace, oxígeno, NR^{3} o un grupo (CH_{2})_{n}, en el que n representa 1, 2 ó 3;
Y representa CH_{2}, CO, CHOH, o -CH_{2}CH(OH)-;
Het es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con R^{2};
Ar^{2} representa un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que el grupo fenilo o heteroarilo están sustituidos con R^{1} y otros sustituyentes opcionales; o Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, un alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{2} es un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{3} se selecciona de hidrógeno o alquilo(C_{1-4});
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención es el compuesto (RS)-1-dibenzofuran-4-il-1-{2-[5-(3-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, cuando Ar^{2} representa fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el grupo R^{1} se sitúa adyacente al punto de unión al carbonilo de la
amida.
Het puede tener hasta 5, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales.
Cuando Het es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo, furanilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o piridinilo. Además, Het puede ser isoxazolilo, isotiazolilo y triazinilo.
Los ejemplos preferidos de Het son oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y pirazolilo. Otros ejemplos preferidos son furanilo y tetrazolilo.
Cuando Ar^{2} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo.
Como alternativa, los ejemplos de Ar^{2} son tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo y tienilo.
Más específicamente, los ejemplos de Ar^{2} son tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo y tienilo.
Cuando R^{1} es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo. Como alternativa, R^{1} puede ser piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. Además, R^{1} puede ser tetrazolilo.
Preferiblemente, R^{1} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Los ejemplos en los que Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicílico opcionalmente sustituido incluyen naftilo, quinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo o quinazolinilo. Además, Ar^{2} puede ser benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo o indazolilo. Además, Ar^{2} puede ser isoquinolinilo.
Cuando R^{2} es un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, puede ser, por ejemplo, benzofuranilo, pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo o furanilo.
Preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, tienilo, benzofuranilo, naftilo o triazolilo opcionalmente sustituido.
Como alternativa, Ar^{2} representa fenilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, tienilo, benzofuranilo, naftilo o 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido.
X es preferiblemente un enlace, oxígeno, o (CH_{2})_{n}, en el que n es 1 ó 2.
Y es preferiblemente CH_{2}.
Como alternativa, R^{1} representa hidrógeno, un alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Además, R^{1} puede representar un alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona de un grupo fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirimidazinilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, R^{2} está unido al átomo en el anillo de heteroarilo monocíclico que se retira del punto de unión de Het al conector, como se muestra en el compuesto (I) del esquema 2a.
Cuando se utiliza en la presente, la expresión carbonilo de la amida significa el enlace -C(O)N, en el que N forma parte del anillo de amida cíclica.
Aún más preferiblemente, R^{1} representa un grupo fenilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, R^{2} es un fenilo opcionalmente sustituido.
Más preferiblemente, Het es oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, furanilo, tiazolilo o triazolilo, aún más preferiblemente Het es oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo o furanilo.
Los sustituyentes opcionales para los grupos Het, Ar^{2}, R^{1} y R^{2} incluyen un grupo halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}), hidroxialquilo(C_{1-4}), hidroxialcoxi(C_{1-4}), haloalquilo(C_{1-4}), haloalcoxi(C_{1-4}), aril(alcoxi(C_{1-4})), alquiltio(C_{1-4}), hidrixialquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), cicloalquil(C_{3-6})(alcoxi(C_{1-4})), alcanoílo(C_{1-4}), (alcoxi(C_{1-4}))carbonilo, alquilsulfonilo(C_{1-4}), alquilsulfoniloxi(C_{1-4}), alquilsulfonil(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil(alquilo(C_{1-4})), alquilsulfonamido(C_{1-4}), alquilamido(C_{1-4}), alquilsulfonamido(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), alquilamido(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido(alquilo(C_{1-4})), arilcarboxamido(alquilo(C_{1-4})), aroílo, aroil(alquilo(C_{1-4})), o aril(alcanoílo(C_{1-4})); un grupo R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r,} R^{a}CON(R^{a})(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NSO_{2}(CH_{2})_{r} o R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r}, en los que cada uno de R^{a} y R^{b} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1-4}) o, cuando sea apropiado, R^{a}R^{b} forma parte de un anillo azacicloalcano(C_{3-6}) o (2-oxo)azacicloalcano(C_{3-6}), y r representa cero o un número entero de 1 a 4. Otros sustituyentes son acilo(C_{1-4}), arilo, aril(alquilo(C_{1-4})), alquilamino(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-, R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en los que n representa un número entero de 1 a 4. Además, cuando el sustituyente es R^{a}R^{b}N(CH_{2})n- o R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO, R^{a} con al menos un CH_{2} de la porción (CH_{2})n del grupo forma un azacicloalcano(C_{3-6}), y R^{b} representa hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1-4}) o, con el nitrógeno al que está unido, forma un segundo azacicloalcano(C_{3-6}) condensado con el primer azacicloalcano(C_{3-6}).
Los sustituyentes opcionales preferidos para Ar^{2} son halógeno, ciano, alquilo(C_{1-4}), hidroxialquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n, o R^{a}R^{b}N. Otros sustituyentes opcionales preferidos son alcoxi(C_{1-4}), fenilo o nitro.
Los sustituyentes opcionales preferidos para Het son halógeno, ciano o alcanoílo(C_{1-4}). Otros sustituyentes opcionales son hidroxialquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-4}) o CF_{3}.
Los sustituyentes opcionales preferidos para R^{1} son halógeno, alcoxi(C_{1-4})(alquilo(C_{1-4})), R^{a}R^{b}N, R^{a}R^{b}N(CH_{2})n y R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO. Otros sustituyentes opcionales son alcoxi(C_{1-4}), alcanoílo(C_{1-4}) o alquilo(C_{1-4}).
Los sustituyentes opcionales preferidos para R^{2} son ciano, alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-4}) y halógeno.
Además, Het puede estar opcionalmente sustituido con un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} o alquilsulfonilo C_{1-4}; o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, tal como furanilo, piridinilo, oxazolilo y pirimidinilo. Además, Het puede estar opcionalmente sustituido con un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi(C_{1-4}).
Los sustituyentes opcionales preferidos para Ar^{2} incluyen halógeno, ciano y alquilo(C_{1-4}).
Los compuestos ilustrativos de fórmula (I) pueden seleccionarse de:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Otros compuestos de fórmula (I) pueden seleccionarse de:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos de fórmula (I) pueden seleccionarse de:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando un átomo de halógeno está presente en el compuesto de fórmula (I) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor.
Cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquilo, ya sea en solitario o formando parte de un grupo de mayor tamaño, por ejemplo alcoxi o alquiltio, el grupo alquilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de éstas, y preferiblemente es metilo o etilo.
Cuando se utiliza en la presente, el término arilo significa un anillo aromático de 5 a 6 miembros, por ejemplo fenilo, o un sistema de anillos bicíclico de 7 a 12 miembros, en el que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, naftilo.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir como enantiómeros R o S. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo las mezclas. Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales, o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Se entenderá que la invención incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y que éstos se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los compuestos particulares según la invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en la presente, un "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, éster o sal de este éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o resto del mismo.
Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Pueden utilizarse otras sales, por ejemplo, oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención. También se incluyen dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todos las formas estequiométricas y no estequiométricas
posibles.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que cada uno de ellos se proporcione preferiblemente en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, de manera más adecuada al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base de peso en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
Según otra característica de la invención se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales. Los siguientes esquemas detallan algunas de las vías sintéticas para producir los compuestos de la invención.
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Esquema 1
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en la que X, Het y Ar^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I), P es un grupo protector y M es un metal, por ejemplo, litio.
Los ejemplos de grupos salientes adecuados L^{1} incluyen halógeno, OC(=O)alquilo y OC(=O)O-alquilo. La transformación de (II) a (I) puede realizarse en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina. Como alternativa, esta etapa puede realizarse cuando L^{1} representa hidroxi, en cuyo caso la reacción con (II) tiene lugar en un disolvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de un reactivo de acoplamiento de diimida, tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y un activador, tal como 1-hidroxibenzotriazol.
Los ejemplos de grupos protectores P incluyen t-butiloxicarbonilo, trifluoroacetilo y benciloxicarbonilo. Las condiciones de desprotección son, respectivamente, hidrogenolisis ácida (por ejemplo, ácido trifluoroacético en diclorometano), básica (por ejemplo, hidróxido de sodio en un disolvente, tal como metanol acuoso) y catalítica en un disolvente inerte (por ejemplo, utilizando paladio sobre carbón en un alcohol inferior o acetato de etilo).
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse mediante métodos conoci-
dos.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Het es un 5-aril-1,3,4-oxadiazol pueden prepararse mediante el proceso descrito en el esquema 2a o 2b, en los que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula
(I).
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Esquema 2a
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18 
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Esquema 2b
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Het es 3-(1,2,4-oxadiazol) sustituido pueden prepararse mediante el proceso descrito en el esquema 3, en el que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula
(I).
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Esquema 3
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20 
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Het es un 2-(4-ariloxazol) pueden prepararse mediante el proceso descrito en el esquema 4, en el que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
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Esquema 4
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21 
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Het es un 2-(5-ariloxazol) pueden prepararse mediante el proceso descrito en el esquema 5, en el que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
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Esquema 5
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Het es 2-(4-imidazol sustituido) pueden prepararse mediante el proceso descrito en el esquema 6, en el que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
Esquema 6
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en la que Ar^{2}, X, R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) en la que el grupo Het está unido al anillo cíclico a través de un nitrógeno en el grupo Het, pueden prepararse mediante el proceso definido en el esquema 7, en el que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
Esquema 7
24
Los compuestos en los que el grupo Het está sustituido pueden prepararse mediante el proceso definido en el esquema 8, en el que Ar^{2}, X y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
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Esquema 8
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Het es un 2-(4-ariltiazol) pueden prepararse mediante el proceso descrito en el esquema 9, en el que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
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Esquema 9
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Het es un 3-(5-ariltiazol) pueden prepararse mediante el proceso descrito en el esquema 10, en el que X, Ar^{2} y R^{2} son como se definió para los compuestos de fórmula (I).
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Esquema 10
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27
Todos los materiales de partida utilizados en los anteriores esquemas están disponibles en el mercado, o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar uno a uno o como bancos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1000, preferiblemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los bancos de compuestos se pueden preparar mediante una técnica combinatoria de "división y mezcla" o por síntesis paralela múltiple utilizando química en fase de disolución o en fase sólida, por procedimientos conocidos por el experto en la
técnica.
Por tanto, según otro aspecto de la invención se proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de modo convencional mediante una reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano, tales como obesidad y diabetes; prolactinoma; hipoprolactinemia; trastornos hipotalámicos de deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de hormona del crecimiento idiopática; síndrome/enfermedad de Cushing; disfunción hipotalámico-adrenal; enanismo; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de inadaptación horaria; alteraciones del sueño asociadas a enfermedades, tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades de pulmón y corazón; depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis con ansiedad; trastorno distímico; trastorno de la conducta; trastorno del estado emocional; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; bulimia e hipopituitarismo. Los compuestos de fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables también son útiles en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares, en particular isquémicos y hemorrágicos. Además, los compuestos de fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en el bloqueo de la respuesta emética, es decir, náuseas y vómitos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para el tratamiento de obesidad, incluida la obesidad asociada a la diabetes de tipo 2, y los trastornos del sueño. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares y en el bloqueo de la respuesta emética, es decir, náuseas y vómitos.
Otras enfermedades o trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención incluyen las alteraciones de los ritmos biológicos y circadianos; enfermedad adrenohipofisaria; enfermedad hipofisaria; adenoma/tumor de hipófisis; hipofunción adrenohipofisiaria; amenorrea funcional o psicógena; hiperfunción adrenohiposifiaria; migrañas; hiperalgesia; dolor; aumento o exageración de la sensibilidad al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infecciones, por ejemplo, VIH, síndrome pospolio y neuralgia posherpética; dolor del miembro fantasma; dolor laboral; dolor oncológico; dolor posquimioterapéutico; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor posoperatorio; neuralgia; y tolerancia a narcóticos o abstinencia de narcóticos.
La invención también proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano.
Para su uso en terapia, los compuestos de la invención normalmente se administran como una composición farmacéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden administrar, por cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo como jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas o pastillas para chupar.
Una formulación líquida consistirá, en general, en una suspensión o disolución del ingrediente activo en un(os) vehículo(s) líquido(s) adecuado(s), por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier(cualesquiera) vehículo(s) famacéuticamente(s) aceptable(s) usado(s) de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas, tal como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulado de rutina, por ejemplo se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos convencionales y llenando después una cápsula de gelatina dura; como alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier(cualesquiera) vehículo(s) farmacéutico(s) adecuado(s), por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después se carga una cápsula de gelatina blanda con la dispersión o suspensión.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una disolución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable desde el punto de vista parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la disolución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración.
Las composiciones para administración por vía nasal se pueden formular de modo conveniente como aerosoles, gotas, geles y polvo. Las formulaciones en aerosol comprenden, de modo típico, una disolución o una suspensión fina del ingrediente activo en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y habitualmente se presentan en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un envase cerrado herméticamente que puede tener forma de cartucho o recarga para su uso con un dispositivo atomizador. Como alternativa, el envase cerrado herméticamente puede ser un dispositivo dispensador desechable, tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador de aerosol provisto de una válvula dosificadora. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido, por ejemplo aire, o un propelente orgánico, tal como un fluoroclorohidrocarburo o hidrofluorocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener forma de atomizadores con bomba.
Las composiciones adecuadas para administración por vía oral o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y pastillas en la que el ingrediente activo se formula con un vehículo, tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración por vía rectal están, de modo conveniente, en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorio, tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración por vía transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches.
La composición estará, preferiblemente, en forma de dosis unitaria, tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La dosis del compuesto de fórmula (I), o su derivado farmacéuticamente aceptable, utilizado en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos o las enfermedades que se han mencionado anteriormente variará de la manera habitual según el trastorno o enfermedad particular que se está tratando, el peso del individuo y otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, de forma más adecuada de 0,05 a 500 mg. Las dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosificación diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses. En el caso de derivados farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores están calculadas para el compuesto de origen de fórmula (I).
No se indican ni caben esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
La orexina A humana tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
100
La orexina A puede emplearse en procedimientos de selección de compuestos que inhiben la activación por ligandos del receptor 1 de orexina.
En general, estos procedimientos de selección implican proporcionar células adecuadas que expresan el receptor 1 de orexina sobre su superficie. Estas células incluyen células de mamífero, levaduras, Drosophila o E. coli. En particular, se utiliza un polinucleótido que codifica el receptor 1 de orexina para transfectar células que expresan el receptor. Después, el receptor expresado se pone en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando para el receptor 1 de orexina para observar la inhibición de una respuesta funcional. Uno de estos procedimientos de selección implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor 1 de orexina, tal como se describe en la patente internacional WO 92/01810.
Otro procedimiento de selección implica introducir ARN que codifica el receptor 1 de orexina en oocitos de Xenopus para expresar transitoriamente el receptor. Los oocitos que expresan el receptor se ponen luego en contacto con un ligando para el receptor y un compuesto de ensayo, y seguidamente se procede a la detección de la inhibición de una señal en el caso de seleccionar compuestos que se cree que inhiben la activación del receptor por el
ligando.
Otro método implica la selección de compuestos que inhiben la activación del receptor determinando la inhibición de la unión de un ligando del receptor 1 de orexina marcado a células que tienen el receptor sobre su superficie. Este método implica transfectar una célula eucariótica con ADN que codifica el receptor 1 de orexina, de forma que la célula expresa el receptor en su superficie, y poner en contacto la célula o preparación de membrana celular con un compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando para el receptor 1 de orexina. El ligando puede contener un marcador radiactivo. La cantidad de ligando marcado unido a los receptores se mide, por ejemplo, midiendo la radiactividad.
Otra técnica de selección implica el uso de un equipo FLIPR para la selección de alta transmisión de compuestos de ensayo que inhiben la movilización de iones de calcio intracelulares, u otros iones, al afectar a la interacción de un ligando para el receptor 1 de orexina con el receptor 1 de orexina.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las descripciones D1-D57 ilustran la preparación de intermedios de compuestos de la invención.
En los ejemplos, los espectros de RMN de ^{1}H se midieron a 250 MHz en CDCl_{3} salvo que se indique lo contrario.
En la presente se utilizan las siguientes abreviaturas;
PyBop significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio.
THF significa tetrahidrofurano.
EDC.HCL significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida.
DMF significa N,N-dimetilformamida.
HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las descripciones D1-D123 ilustran la preparación de intermedios de compuestos de la invención.
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Descripción 1
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,22 g) (Peschke, Bernd; Ankersen, Michael; Hansen, Birgit Sehested; Hansen, Thomas Kruse; Johansen, Nils Langeland; Lau, Jesper; Madsen, Kjeld; Petersen, Hans; Thogersen, Henning; Watson, Brett.; Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(5), 363-380), diciclohexilcarbodiimida (1,05 g) y 5-feniltetrazol (0,73 g) en tolueno (25 ml) se calentó a 100ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y el disolvente se decantó de la goma precipitada. La goma se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 0 - 50% en eluyente de pentano) para producir el compuesto del título (1,1 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 344 (MH^{+}); C_{19}H_{25}N_{3}O_{3} requiere 343.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,31 (9H, s), 1,43-1,69 (6H, m), 2,95 (1H, t), 3,09 (1H, dd), 3,30 (1H, dd), 4,11 (1H, s a), 4,79 (1H, s a), 7,51 (3H, m) y 8,05 (2H, m).
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Descripción 2
(RS)-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidina
Una disolución del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidin-1-carboxílico (0,175 g) en diclorometano (4 ml) se enfrió (baño de hielo) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h, se añadió a carbonato de potasio saturado y el producto se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión 
\hbox{reducida para producir
el compuesto  del título (0,115 g).}
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 244 (MH^{+}); C_{14}H_{16}F_{3}N_{3}O requiere 243.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,18-1,85 (6H, m), 2,68 (1H, m), 2,97 (2H, m), 3,10 (2H, m), 7,55 (3H, m) y 8,05 (2H, m).
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Descripción 3
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(3-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,28 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,48 g), 5-(3-fluorofenil)tetrazol (1,0 g) y diciclohexilcarbodiimida (1,25 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 362 (MH^{+}); C_{19}H_{24}FN_{3}O_{3} requiere 361.
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Descripción 4
(RS)-2-[5-(3-fluorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,81 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 3 (1,27 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 262 (MH^{+}); C_{14}H_{16}FN_{3}O_{3} requiere 261.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,38-1,84 (6H, m), 2,71 (1H, m), 3,02 (2H, m), 3,14 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,48 (1H, m), 7,73 (1H, dd) y 7,83 (1H, dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 5
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(3-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,21 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,35 g), 5-(3-clorofenil)tetrazol (1,0 g) y 
\hbox{diciclohexilcarbodiimida (1,15 g) según el método de la
descripción  1.}
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 378 (MH^{+}); C_{19}H_{24}ClN_{3}O_{3} requiere 377.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 6
(RS)-2-[5-(3-clorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,89 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 5 (1,21 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 278 (MH^{+}); C_{14}H_{16}ClN_{3}O requiere 277.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,43-1,90 (6H, m), 2,79 (1H, m), 3,05-3,18 (2H, m), 3,27 (2H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,91 (1H, dd) y 8,00 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 7
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(5-piridin-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,39 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,65 g), 5-(piridin-2-il)tetrazol (1,0 g) y diciclohexilcarbodiimida (1,43 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 345 (MH^{+}); C_{18}H_{24}N_{4}O_{3} requiere 344.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 8
(RS)-2-(5-piperidin-2-ilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina
El compuesto del título (0,89 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 7 (1,39 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 245 (MH^{+}); C_{13}H_{16}N_{4}O requiere 244.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,49-1,90 (6H, m), 2,72-2,82 (2H, m), 3,07-3,29 (4H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 7,85-7,92 (1H, m), 8,22 (1H, dd) y 8,76 (1H, dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 9
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(4-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,34 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,22 g), 5-(4-fluorofenil)tetrazol (0,82 g) y diciclohexilcarbodiimida (1,05 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 362 (MH^{+}); C_{19}H_{24}FN_{3}O_{3} requiere 361.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 10
(RS)-2-[5-(4-fluorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,73 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 9 (1,2 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 262 (MH^{+}); C_{14}H_{16}FN_{3}O_{3} requiere 261.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,25-1,84 (6H, m), 2,68 (1H, m), 2,96 (2H, m), 3,07 (2H, m), 7,12-7,27 (3H, m) y 8,04 (2H, m).
\newpage
Descripción 11
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(4-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,65 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,26 g), 5-(4-clorofenil)tetrazol (1,08 g) y diciclohexilcarbodiimida (1,15 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 378, 380 (MH^{+}); C_{19}H_{24}ClN_{3}O_{3} requiere 377, 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 12
(RS)-2-[5-(4-clorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,89 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 11 (1,21 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 278, 280 (MH^{+}); C_{14}H_{16}ClN_{3}O requiere 277, 279.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,43-1,90 (6H, m), 2,79 (1H, m), 3,05-3,18 (2H, m), 3,27 (2H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,91 (1H, dd) y 8,00 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 13
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(2-clorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,65 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,35 g), 5-(2-clorofenil)tetrazol (1,0 g) y diciclohexilcarbodiimida (1,16 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 378, 380 (MH^{+}); C_{19}H_{24}ClN_{3}O_{3} requiere 377, 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 14
(RS)-2-[5-(2-clorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (1,10 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 13 (1,48 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 278, 280 (MH^{+}); C_{14}H_{16}ClN_{3}O requiere 277, 279.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,11-1,85 (6H, m), 2,69 (1H, m), 3,00 (2H, m), 3,10 (2H, m), 7,38 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,54 (1H, dd) y 7,97 (1H, dd).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 15
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(2,3-diclorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,70 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,13 g), 5-(2,3-diclorofenil)tetrazol (1,0 g) y diciclohexilcarbodiimida (0,98 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 412, 414 (MH^{+}); C_{19}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{3} requiere 411, 413.
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Descripción 16
(RS)-2-[5-(2,3-diclorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,47 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 15 (0,62 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 312, 314 (MH^{+}); C_{14}H_{15}Cl_{2}N_{3}O requiere 311, 313.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,26-1,82 (6H, m), 2,69 (1H, m), 3,01 (2H, m), 3,10 (2H, m), 7,33 (1H, t), 7,66 (1H, dd) y 7,86 (1H, dd).
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Descripción 17
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-hidrazinocarbonilmetilpiperidin-1-carboxílico
Se trató el éster terc-butílico del ácido 2-metoxicarbonilmetilpiperidin-1-carboxílico (8,14 g) en etanol (150 ml) con hidrato de hidrazina (19 ml) y la mezcla se hirvió durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se evaporó azeotrópicamente con tolueno para producir el compuesto del título (8,34 g).
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,47 (9H, s), 1,62 (6H, m), 2,34-2,42 (2H, m), 2,59-2,85 (3H, m), 3,85 (1H, s a), 3,97 (1H, s a) y 4,62 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 18
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(2-{N'-[1-(2-fluorofenil)metanoil]hidrazino}-2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico
A una disolución del compuesto de la descripción 17 (1,0 g) en piridina (10 ml) se le añadió cloruro de 2-fluorobenzoílo (0,62 g). La mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con agua y la disolución lechosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). La fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con pentano para producir, después de secar a presión reducida, el compuesto del título (1,4 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 380 (MH^{+}); C_{19}H_{26}FN_{3}O_{4} requiere 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 19
(RS)-2-[5-(2-fluorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
La benzoíl hidrazida de la descripción 18 (0,2 g) se añadió a ácido polifosfórico (2 g) a 45ºC, la temperatura de la reacción se aumentó hasta 150ºC y se continuó el calentamiento durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre carbonato de potasio en hielo triturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,08 g) como un aceite amarillo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 262 (MH^{+}); C_{14}H_{16}FN_{3}O_{3} requiere 261.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 20
Éster terc-butílico del ácido (RS)-(2-{N'-(1-benzofuran-4-ilmetanoil)hidrazino]-2-oxoetil}piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de ácido benzofuran-4-carboxílico (0,90 g), diisopropiletilamina (3,2 ml) y [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (2,09 g) en dimetilformamida (20 ml) se agitó durante 15 min y después se trato con la benzoíl hidrazida de la descripción 17 (1,43 g). La mezcla se agitó durante 16 h, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto etéreo se lavó con agua (x 3), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de éter dietílico/diclorometano (30 ml, 2:1) para producir el compuesto del título (1,29 g) como un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 402 (MH^{+}); C_{21}H_{27}N_{3}O_{5} requiere 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 21
(RS)-2-(5-benzofuran-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (0,1 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 20 (0,2 g) según el método de la descripción 19. El compuesto obtenido se utilizó sin mayor purificación.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 284 (MH^{+}); C_{16}H_{17}N_{3}O_{2} requiere 283.
\newpage
Descripción 22
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(2-{N'-[1-(2,3-difluorofenil)metanoil]hidrazino}-2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,15 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 17 (1,0 g) y cloruro de 2,3-difluorobenzoílo (0,49 ml) según el método de la descripción 18.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 398 (MH^{+}); C_{19}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4} requiere 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 23
(RS)-2-[5-(2,3-difluorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,70 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 22 (1,1 g) según el método de la descripción 19. El compuesto se utilizó sin mayor purificación.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 280 (MH^{+}); C_{14}H_{15}F_{2}N_{3}O requiere 279.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 24
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(2-{N'-[1-(2,5-difluorofenil)metanoil]hidrazino}-2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,50 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 17 (1,0 g) y cloruro de 2,5-difluorobenzoílo (0,49 ml) según el método de la descripción 18.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 398 (MH^{+}); C_{19}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4} requiere 397.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 25
(RS)-2-[5-(2,5-difluorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,83 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 24 (1,5 g) según el método de la descripción 19.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 280 (MH^{+}); C_{14}H_{15}F_{2}N_{3}O requiere 279.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,28-1,82 (6H, m), 2,63-2,74 (1H, m), 2,97-3,11 (4H, m), 7,20-7,31 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 26
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(2-{N'-[1-(3,5-difluorofenil)metanoil]hidrazino}-2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,79 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 17 (1,0 g) y ácido 3,5-difluorobenzoico (0,62) según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 398 (MH^{+}); C_{19}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4} requiere 397.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,45 (9H, s), 1,66 (6H, s), 2,52-2,87 (3H, m), 3,98 (1H, d), 4,72 (1H, m), 6,96 (1H, m) y 7,34 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 27
(RS)-2-[5-(3,5-difluorofenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,44 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 26 (0,79 g) según el método de la descripción 19. El compuesto se utilizó sin mayor purificación.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 280 (MH^{+}); C_{14}H_{15}F_{2}N_{3}O requiere 279.
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Descripción 28
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(2-{N'-[1-(6-metilpiridin-2-il)metanoil]hidrazino}-2-oxoetil)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,18 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 17 (1,50 g) y ácido 6-metilpicolínico (0,79) según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 377 (MH^{+}); C_{19}H_{28}N_{4}O_{4} requiere 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 29
(RS)-2-metil-6-(5-piperidin-2-ilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)piridina
El compuesto del título (0,60 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 28 (1,17 g) según el método de la descripción 19. El compuesto se utilizó sin mayor purificación.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 259 (MH^{+}); C_{14}H_{18}N_{4}O requiere 258.
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Descripción 30
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-{2-[N'-(1-furan-2-ilmetanoil)hidrazino]-2-oxoetil}piperidin-1-carboxílico
Se añadió el éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (2,0 g) a [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (3,13 g) en dimetilformamida (10 ml) que contiene diisopropiletilamina (3,2 g) y la mezcla se agitó durante 15 min. Entonces se añadió hidrazida del ácido 2-furoico (1,04 g) y se continuó la agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos reunidos se lavaron con agua, se secaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20 - 50%/hexano) para producir el compuesto del título (2,05 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 352 (MH^{+}); C_{17}H_{25}N_{3}O_{5} requiere 351.
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Descripción 31
(RS)-2-(5-furan-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (0,40 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 30 (1,0 g) según el método de la descripción 19. El compuesto se utilizó sin mayor purificación.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 234 (MH^{+}); C_{12}H_{15}N_{3}O_{2} requiere 233.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,09-1,71 (6H, m), 2,42-2,56 (3H, m), 2,89 (2H, m), 6,79 (1H, m), 7,30 (1H, m) y 8,03 (1H, m).
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Descripción 32
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-2-carboximetilpirrolidin-1-carboxílico (2,50) y 5-feniltetrazol (1,59 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 330 (MH^{+}); C_{18}H_{23}N_{3}O_{3} requiere 329.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,49 (9H, s), 1,81-1,88 (2H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 2,40 y 3,09 (1H, m), 3,35-3,73 (3H, m), 4,28, 5,12 (1H, m), 7,50 (3H, m) y 8,03 (2H, m).
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Descripción 33
2-fenil-5-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-[1,3,4]oxadiazol
El compuesto del título (1,85 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 32 (2,45 g) según el método de la descripción 2.
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Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 230 (MH^{+}); C_{13}H_{15}N_{3}O requiere 229.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) 1,58-1,69 (2H, m), 1,76 -1,97 (2H, m), 2,04-2,36 (1H, m), 2,99-3,23 (4H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 7,45-7,57 (3H, m) y 8,01-8,05 (2H, m).
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Descripción 34
Éster metílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (2,1 g) se preparó a partir del éster metílico del ácido piperidin-2-ilacético (3,4 g) y ácido 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (2,20 g) según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 377 (MH^{+}); C_{19}H_{21}FN_{2}O_{3}S requiere 376.
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Descripción 35
Ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto de la descripción 34 (3,4 g) en metanol (75 ml) se trató con agua (25 ml) que contiene hidróxido de sodio (0,74 g). La mezcla se agitó durante 16 h, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 5 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con pentano y se secó al vacío para producir el compuesto del título (2,95 g)
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 363 (MH^{+}); C_{18}H_{19}FN_{2}O_{3}S requiere 362.
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Descripción 36
Éster 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El ácido de la descripción 35 (0,4 g) se disolvió en dimetilformamida (10 ml) que contiene carbonato de potasio (0,179 g) y 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (0,24 g) y la mezcla se agitó durante 16 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,51 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 499 (MH^{+}); C_{26}H_{24}F_{2}N_{2}O_{4}S requiere 498.
RMN de ^{1}H \delta: (CDCl_{3}) (duplicación de las señales debido a una rotación restringida) 1,41-1,88 (6H, m), 2,49-2,92, 3,37 (4H, m), 2,68, 2,69 (3H, s), 4,15, 4,67 (1H, m), 5,13-5,31 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,44-7,54 (2H, m) y 7,88-7,98 (2H, m).
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Descripción 37
Éster 2-(2-metoxifenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,5 1 g) se preparó a partir del ácido de la descripción 35 (0,40 g) y 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (0,25 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 511 (MH^{+}); C_{27}H_{27}FN_{2}O_{5}S requiere 510.
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Descripción 38
Éster 2-(3-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a partir del ácido de la descripción 35 (0,40 g) y 2-bromo-3'-fluoroacetofenona (0,24 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 499 (MH^{+}); C_{26}H_{24}F_{2}N_{2}O_{4}S requiere 498.
Descripción 39
Éster 2-(2-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a partir del ácido de la descripción 35 (0,40 g) y 2-bromo-2'-fluoroacetofenona (0,24 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 499 (MH^{+}); C_{26}H_{24}F_{2}N_{2}O_{4}S requiere 498.
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Descripción 40
Éster 1-metil-2-oxo-2-feniletílico del ácido (1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,452 g) se preparó a partir del ácido de la descripción 35 (0,40 g) y 2-bromopropiofenona (0,234 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 495 (MH^{+}); C_{27}H_{27}FN_{2}O_{4}S requiere 494.
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Descripción 41
(RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina
Al ácido (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-piperidincarboxílico (5,32 g, 23,2 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió secuencialmente hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,68 g, 27,5 mmol), trietilamina (12 ml, 86,0 mmol) y pi-BOP (13,2 g, 25,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, después se diluyó con diclorometano (350 ml) y se vertió en HCl 1 M (50 ml).
La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y después se evaporó al vacío. El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (3,09 g, 49%).
Espectro de masas (API^{+}): 273 (MH^{+}); C_{13}H_{24}N_{2}O_{4} requiere 272.
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Descripción 42
(RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-((5-(4-fluorofenil)furan-2-il)carbonil)piperidina
A una disolución agitada de 2-(4-fluorofenil)furano (1,8 g, 11,1 mmol) en THF (100 ml) a -35ºC se le añadió n-butil-litio (2,5 M en THF) (4,54 ml, 11,4 mmol) a lo largo de 3 min. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -35ºC y después se añadió (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina (3,09 g, 11,4 mmol) en THF (10 ml) a lo largo de 1 min. La disolución resultante se agitó durante 15 min a -35ºC y después se vertió en cloruro de amonio saturado (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se evaporaron al vacío. El residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para producir el compuesto del título como un aceite dorado (3,59 g, 85%).
Espectro de masas (API^{+}): 374 (MH^{+}); C_{21}H_{24}NO_{4}F requiere 373.
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Descripción 43
(RS)-2-(5-(4-fluorofenil)furan-2-ilmetil)piperidina
A una disolución de (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-((5-(4-fluorofenil)furan-2-il)carbonil)piperidina (2,0 g, 5,36 mmol) en dietilenglicol (20 g) se le añadió hidrato de hidrazina (0,31 ml, 5,36 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 30 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió hidróxido de potasio (1,0 g, 17,8 mmol) y la mezcla se calentó a 200ºC durante 18 h. La mezcla de reacción entonces se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título como un aceite marrón (0,88 g, 63%).
Espectro de masas (API^{+}): 260 (MH^{+}); C_{16}H_{18}FNO requiere 259.
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Descripción 44
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-(2-oxo-2-feniletoxicarbonilmetil)piperidin-1-carboxílico
Se disolvieron el éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (2,86 g) y carbonato de sodio (0,62 g) en agua (30 ml) utilizando un calentamiento suave. Entonces se añadió una disolución de 2-bromoacetofenona (2,33 g) en etanol (60 ml) y la mezcla se hirvió durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 16 h. La mezcla se hirvió de nuevo durante 2 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo:pentano 1:1) para producir el compuesto del título (3,14 g).
Espectro de masas (API^{+}): 362 (MH^{+}); C_{19}H_{27}NO_{5} requiere 361.
Descripción 45
Éster 2-oxo-2-feniletílico del ácido (RS)-piperidin-2-ilacético
El compuesto del título (0,68 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 44 (0,80 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): 262 (MH^{+}); C_{14}H_{18}NO_{5} requiere 261.
Descripciones 46-49
Los compuestos de las descripciones 46-49 se prepararon a partir del compuesto de la descripción 45 (1 mol) y el correspondiente ácido carboxílico (1 mol) según el método de la descripción 1.
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Descripción 50
Éster 2-fenil-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,89 g) se preparó a partir del ácido de la descripción 35 (0,72 g) y 2-bromoacetofenona (0,39 g) hirviendo en agua/etanol (15 ml, 1:2) que contiene carbonato de sodio (0,10 g) durante 4 h, enfriando, eliminando el disolvente a presión reducida y repartiendo el residuo entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 481 (MH^{+}); C_{26}H_{25}FN_{2}O_{4}S requiere 480.
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Descripción 51
Éster etílico del ácido (RS)-(4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}morfolin-3-il)acético
Se disolvió el éster etílico del ácido morfolin-3-ilacético (Chem. Pharm. Bull., 94, 31(1), 1983) (2,10 g) en diclorometano (50 ml) y se trató con trietilamina (1,33 g). La mezcla se enfrió (baño de hielo) y se añadió cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo (1,53 g) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó durante 16 h, se diluyó con agua y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 40%:pentano \rightarrow acetato de etilo al 60%:pentano) para producir el compuesto del título (1,46 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 393 (MH^{+}); C_{19}H_{21}FN_{2}O_{4}S requiere 392.
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Descripción 52
Ácido (RS)-(4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}morfolin-3-il)acético
El compuesto del título (1,33 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 51 (1,46) según el método de la descripción 35.
Espectro de masas (API^{-}): Encontrado 363 [(M - H)^{-}]; C_{17}H_{17}FN_{2}O_{4}S requiere 364.
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Descripción 53
Éster 2-oxo-2-feniletílico del ácido (RS)-(4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}morfolin-3-il)acético
El compuesto del título (0,57 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 52 (0,6 g) y 2-bromoacetofenona (0,33 g) según el método de la descripción 50.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 483 (MH^{+}); C_{25}H_{23}FN_{2}O_{5}S requiere 482.
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Descripción 54
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-{[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetilcarbamoil]metil}piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,77 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (0,80 g) y 2-amino-1-(4-fluorofenil)etanona (0,63 g) según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 379 (MH^{+}); C_{21}H_{27}FN_{2}O_{4} requiere 378.
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Descripción 55
(RS)-2-[5-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilmetil]piperidina
Se reunieron la amida de la descripción 54 (0,77 g) y ácido polifosfórico (10 h) y se calentaron juntos a 150ºC durante 4 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y se basificó hasta pH 10 con carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,49 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 261 (MH^{+}); C_{15}H_{17}FN_{2}O requiere 260.
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Descripción 56
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-{[2-fenil-2-oxoetilcarbamoil]metil}piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,63 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (0,50 g) y 2-amino-1-feniletanona (0,35 g) según el método de la descripción 54.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 273 (MH^{+}-C_{5}H_{9}O_{2}); C_{21}H_{28}N_{2}O_{4} requiere 372.
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Descripción 57
(RS)-2-(5-feniloxazol-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (0,28 g) se preparó a partir de la amida de la descripción 56 (0,40 g) según el método de la descripción 55.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 243 (MH^{+}); C_{15}H_{18}N_{2}O requiere 242.
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Descripción 58
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título (3,2 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (S)-2-carboximetilpirrolidin-1-carboxílico (2,02 g) y 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (1,91 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 266 (MH^{+}-C_{5}H_{9}O_{2}); C_{19}H_{24}FNO_{5} requiere 365.
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Descripción 59
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto de la descripción 58 (2,2 g) se reunió con acetato de amonio (8 g) y se calentó hasta 140ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre carbonato de potasio saturado y se extrajo con diclorometano (x 2). Los extractos de diclorometano reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20%/pentano \rightarrow acetato de etilo), las fracciones apropiadas se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,81 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 346 (MH^{+}); C_{19}H_{24}FN_{3}O_{2} requiere 345.
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Descripción 60
Hidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1H-imidazol
El compuesto de la descripción 59 (0,80 g) se disolvió en metanol (20 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (6 ml). La mezcla se agitó durante 6 h y después el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,57 g) como una espuma.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 346 (MH^{+}); C_{14}H_{15}FN_{3} requiere 345.
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Descripción 61
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (3,83 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (2,54 g) y 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (2,26 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 308 (MH^{+}-C_{5}H_{9}O_{2}); C_{20}H_{26}FNO_{5} requiere 307.
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Descripción 62
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,80 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 61 (1,40 g) según el método de la descripción 59.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 360 (MH^{+}); C_{20}H_{26}FN_{3}O_{2} requiere 359.
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Descripción 63
Hidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-(RS)-1-piperidin-2-ilmetil-1H-imidazol
El compuesto del título (0,65 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 62 (0,70 g) según el método de la descripción 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 346 (MH^{+}); C_{15}H_{17}FN_{3} requiere 345.
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Descripción 64
Éster 2-(2-bromofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,51 g) se preparó a partir del ácido de la descripción 35 (0,60 g) y 2-bromo-2'-bromoacetofenona (0,51 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 559, 561 (MH^{+}); C_{26}H_{24}BrF_{2}N_{2}O_{4}S requiere 558, 560.
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Descripción 65
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (3,70 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (2,50 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 380 (MH^{+}); C_{20}H_{26}FNO_{5} requiere 379.
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Descripción 66
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,71 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 65 (3,70 g) según el método de la descripción 59.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 366 (MH^{+}); C_{20}H_{26}FN_{3}O_{2} requiere 365.
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Descripción 67
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[4-bromo-5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto de la descripción 66 (0,62 g) se disolvió en DMF (2 ml) que contiene bicarbonato de potasio (0,29 g) y la mezcla se enfrió (baño de hielo/sal). Se añadió bromo (0,15 ml), la mezcla se agitó durante 15 min, se vertió en hielo triturado y se añadió amoniaco al 20% para destruir el exceso de bromo. La mezcla se extrajo con éter dietílico (x 3), la fase orgánica reunida se lavó con agua (x 3), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir, después de una cromatografía (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 0 \rightarrow 20%/pentano), el compuesto del título como una goma (0,25 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 438, 440 (MH^{+}); C_{20}H_{25}BrFN_{3}O_{2} requiere 437, 439.
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Descripción 68
Hidrocloruro de (RS)-2-[4-bromo-5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,27 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 67 (0,25 g) según el procedimiento de la descripción 60.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 338, 340 (MH^{+}); C_{15}H_{17}BrFN_{3} requiere 337, 339.
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Descripción 69
Éster 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,74 g) se preparó a partir del éster metílico del ácido piperidin-2-ilacético (0,36 g) y ácido {1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]carboxílico (0,5 g) según el método de las descripciones 34, 35 y 36.
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Descripción 70
Éster 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,51 g) se preparó a partir del éster metílico del ácido piperidin-2-ilacético (0,38 g) y ácido {1-[4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxílico (0,5 g) según el método de las descripciones 34, 35 y 36.
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Descripción 71
Éster 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-[1-(1-quinolin-2-ilmetanoil)piperidin-2-il]acético
El compuesto del título (0,48 g) se preparó a partir del éster metílico del ácido piperidin-2-ilacético (0,38 g) y ácido quinolin-2-carboxílco (0,5 g) según el método de las descripciones 34, 35 y 36.
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Descripción 72
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[2-fenil-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (7,07 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (5,0 g) y 2-bromoacetofenona (4,18 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 262 (MH^{+}-C_{5}H_{9}O_{2}); C_{20}H_{27}NO_{5} requiere 361.
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Descripción 73
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (3,78 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 72 (7,07 g) según el método de la descripción 59.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 242 (MH^{+}-C_{5}H_{9}O_{2}); C_{20}H_{27}N_{3}O_{2} requiere 341.
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Descripción 74
5-fenil-2-(RS)-1-piperidin-2-ilmetil-1H-imidazol
El compuesto del título (0,65 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 73 (0,70 g) según el método de la descripción 60. La sal hidrocloruro generada durante la reacción se neutralizó disolviendo el producto en agua, neutralizando con carbonato de potasio sólido, extrayendo con diclorometano, secando la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y eliminando el disolvente a presión reducida. Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 242 (MH^{+}); C_{15}H_{18}N_{3} requiere 241.
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Descripción 75
Éster bencílico del ácido (RS)-2-(2-oxo-2-feniletoxicarbonilmetil)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (4,0 g) se preparó a partir de 2-bromoacetofenona (2,20 g) y éster bencílico del ácido 2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 396 (MH^{+}); C_{23}H_{25}NO_{5} requiere 395.
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Descripción 76
Éster bencílico del ácido (RS)-2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,95 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 75 (3,0 g) según el método de la descripción 54.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 377 (MH^{+}); C_{23}H_{24}N_{2}O_{3} requiere 376.
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Descripción 77
(RS)-2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidina
El compuesto de la descripción 76 (0,097 g) y paladio al 10%/carbón (0,05 g) en etanol (5 ml) que contiene ciclohexeno (0,5 ml) se calentó a 75ºC durante 1,5 h, se enfrió, se filtró (diatomita) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,06 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 243 (MH^{+}); C_{15}H_{18}N_{2}O requiere 242.
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Descripción 78
Hidrazida del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El éster de la descripción 34 (1,06 g) en etanol (25 ml) se trató con hidrato de hidrazina (5 ml) y la mezcla se hirvió durante 24 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; metanol al 0 \rightarrow 10%/diclorometano). Se reunieron las fracciones apropiadas y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,62 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 377 (MH^{+}); C_{18}H_{21}N_{4}O_{2}S requiere 376.
\newpage
Descripción 79
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-hidrazinocarbonilmetilpiperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (2,98 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-metoxicarbonilmetilpiperidin-1-carboxílico (3,08 g) según el método de la descripción 78.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 258 (MH^{+}); C_{12}H_{23}N_{3}O_{3} requiere 257.
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Descripción 80
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,32 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 79 (1,49 g) según el método de la descripción 105.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 361 (MH^{+}); C_{19}H_{25}FN_{4}O_{2} requiere 360.
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Descripción 81
(RS)-2-[5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,31 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 80 (0,32 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 261 (MH^{+}); C_{14}H_{17}FN_{4} requiere 260.
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Descripción 82
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (3,06 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (2,0 g) y 2-bromo-3'-metoxiacetofenona (1,88 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 292 (MH^{+}-C_{5}H_{8}O_{2}); C_{21}H_{29}NO_{6} requiere 391.
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Descripción 83
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (3,78 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 82 (3,0 g) según el método de la descripción 59.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 272 (MH^{+}-C_{5}H_{9}O_{2}); C_{21}H_{29}N_{3}O_{3} requiere 371.
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Descripción 84
5-(3-metoxifenil)-2-(RS)-1-piperidin-2-ilmetil-1H-imidazol
El compuesto del título (1,06 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 83 (1,33 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 242 (MH^{+}); C_{15}H_{18}N_{3} requiere 241.
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Descripción 85
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (2,65 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (2,0 g) y 2-bromo-3'-cloroacetofenona (1,92 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 396, 398 (MH^{+}); C_{20}H_{26}NO_{5}Cl requiere 395, 397.
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Descripción 86
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,61 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 85 (2,65 g) según el método de la descripción 59.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 375, 377 (MH^{+}); C_{20}H_{25}ClN_{3}O_{2} requiere 374, 376.
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Descripción 87
5-(3-clorofenil)-2-(RS)-1-piperidin-2-ilmetil-1H-imidazol
El compuesto del título (0,85 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 86 (1,05 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 275, 277 (MH^{+}); C_{15}H_{17}ClN_{3} requiere 274, 276.
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Descripción 88
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[2-(3-cianofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,51 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (1,15 g) y 2-bromo-3'-cianoacetofenona (1,06 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 387 (MH^{+}); C_{21}H_{26}N_{2}O_{5} requiere 386.
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Descripción 89
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-[5-(3-cianofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (1,25 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 88 (1,50 g) según el método de la descripción 59.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 366 (MH^{+}); C_{21}H_{25}N_{4}O_{2} requiere 365.
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Descripción 90
5-(3-cianofenil)-2-(RS)-1-piperidin-2-ilmetil-1H-imidazol
El compuesto del título (0,85 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 89 (1,25 g) según el método de la descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 266 (MH^{+}); C_{16}H_{17}N_{4} requiere 265.
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Descripción 91
(RS)-1-bencil-2-[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-ilmetil]piperidina
Se reunieron N-bencil-2-bromometilpiperidina (2,1 g), 5-(4-fluorofenil)-2H-tetrazol (1,28 g) y carbonato de potasio (6 g) se reunieron en xileno (100 ml) que contiene diisopropiletilamina (7 ml) y se hirvió durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente de éter dietílico/éter de petróleo 40:60) para producir, después de reunir las fracciones apropiadas y eliminar el disolvente a presión reducida, el compuesto del título, 1,44 g.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 340 (MH^{+}); C_{19}H_{22}N_{5}F requiere 339.
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Descripción 92
(RS)-2-[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto de la descripción 91 (1,4 g) se disolvió en etanol (100 ml), se añadió hidróxido de paladio (0,40 g) y la mezcla se hidrogenó a 344,737 kPa y 50ºC durante 3 h. La mezcla se filtró a través de diatomita y el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se trituró con éter dietílico/éter de petróleo para producir el compuesto del título como un sólido.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 250 (MH^{+}); C_{12}H_{16}N_{5}F requiere 249.
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Descripción 93
(RS)-1-bencil-2-(4-fenilimidazol-1-ilmetil)piperidina
Se trató 4-fenilimidazol (1,3 g) con hidruro de sodio (0,6 g, al 50% en aceite) en tetrahidrofurano seco (80 ml). Cuando cesó la producción de gas se añadió 2-bromometil-N-bencilpiperidina (2,5 g) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla se agitó durante 16 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y se trató con hielo/agua (1:1, 100 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x), la fase orgánica reunida se lavó con agua, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometanto al 0,5 \rightarrow 9,5% /metanol). Las fracciones apropiadas se reunieron para producir el compuesto del título, 0,72 g.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 332 (MH^{+}); C_{22}H_{25}N_{3} requiere 331.
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Descripción 94
(RS)-2-(4-fenilimidazol-1-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (0,50 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 93 (0,70 g) según el método de la descripción 92.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 241 (MH^{+}); C_{15}H_{19}N_{3} requiere 241.
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Descripción 95
(RS)-1-bencil-2-[3-(4-fluorofenil)pirazol-1-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,8 g) se preparó a partir 2-bromometil-N-bencilpiperidina (2,68 g) y 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol (1,62 g) según el método del ejemplo 93.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 350 (MH^{+}); C_{22}H_{24}FN_{3} requiere 349.
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Descripción 96
(RS)-2-[3-(4-fluorofenil)pirazol-1-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,5 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 95 (0,8 g) según el método de la descripción 94.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 260 (MH^{+}); C_{15}H_{18}FN_{3} requiere 259.
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Descripción 97
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-carbamoilmetilpiperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,92 g) se preparó a partir del éster terc-butílico del ácido 2-(RS)-carboximetilpiperidin-1-carboxílico (2,0 g) y cloruro de amonio (0,86 g) según el método del ejemplo 97.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 143 (MH^{+}- C_{5}H_{8}O_{2}); C_{12}H_{22}N_{2}O_{3} requiere 242.
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Descripción 98
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-tiocarbamoilmetilpiperidin-1-carboxílico
Se reunió el compuesto de la descripción 97 (0,90 g) y reactivo de Lawesson (0,90 g) en tolueno seco (30 ml) y se calentó a 100ºC (temperatura del baño de aceite) durante 6 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente diclorometano) para producir, después de reunir las fracciones apropiadas, el compuesto del título (0,82 g) después de una trituración con éter de petróleo/éter
dietílico.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 159 (MH^{+}- C_{5}H_{8}O_{2}); C_{12}H_{22}N_{2}O_{2}S requiere 258.
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Descripción 99
(RS)-2-(4-feniltiazol-2-ilmetil)piperidina
Se reunió el compuesto de la descripción 98 (0,67 g) y 2-bromoacetofenona (0,52 g) en etanol (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y después se hirvió durante 48 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo/n-pentano \rightarrow amoniaco al 1%/metanol /diclorometano) para producir el compuesto del título (0,21 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 259 (MH^{+}); C_{15}H_{18}N_{2}S requiere 258.
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Descripción 100
Hidrazida del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,24 g) se preparó a partir del éster metílico del ácido (1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético (0,25 g) según el método de la descripción 17.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 377 (MH^{+}); C_{13}H_{21}N_{4}O_{2}FS requiere 376.
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Descripción 101
N'-[2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)etanoil]hidrazida del ácido (RS)-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico
El compuesto del título (0,36 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 100 (0,23 g) y ácido 1,3-dimetilpirazol-5-carboxílico según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 497 (MH^{+}); C_{24}H_{27}N_{6}O_{3}FS requiere 498.
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Descripción 102
Éster 2-oxo-1,2-difeniletílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,54 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 35 (0,40 g) y bromuro de desilo (0,30 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 557 (MH^{+}); C_{32}H_{29}FN_{2}O_{4}S requiere 556.
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Descripción 103
Éster terc-butílico del ácido (RS)-2-{2-[N'-(1-benzofuran-2-ilmetanoil)hidrazino]-2-oxoetil}piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (2,4 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 17 y ácido benzofuran-2-carboxílico según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 402 (MH^{+}); C_{21}H_{27}N_{3}O_{5} requiere 401.
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Descripción 104
(RS)-2-(5-benzofuran-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (0,77 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 103 según el método de la descripción 19.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 284 (MH^{+}); C_{16}H_{17}N_{3}O_{2} requiere 283.
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Descripción 105
(RS)-2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-piperidin-2-il)acetamida
El compuesto de la descripción 34 (0,87 g) y formamida (0,3 ml) se reunieron en tetrahidrofurano y se hirvió mientras se añadían 3 porciones de metóxido de sodio (0,12 ml en cada adición, al 20% en metanol) a lo largo de 20 min. Después de la adición final, la reacción se calentó durante 6 h más a reflujo. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y agua, y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (1,40 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 362 (MH^{+}); C_{18}H_{20}FN_{3}O_{2}S requiere 361.
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Descripción 106
Éster 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(3,4-difluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,435 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 35 (0,40 g) y 2-bromo-3',4'-difluoroacetofenona (0,26 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 517 (MH^{+}); C_{24}H_{23}F_{3}N_{2}O_{4}S requiere 516.
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Descripción 107
Éster 2-(4-fluorofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(3-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (0,430 g) se preparó a partir del ácido de la descripción 35 (0,40 g) y 2-bromo-3'-fluoroacetofenona (0,240 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 499 (MH^{+}); C_{24}H_{24}F_{2}N_{2}O_{4}S requiere 498.
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Descripción 108
(RS)-1-(4-fluorofenil)-4-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil)piperidin-2-il)butan-1,3-diona
A. Se disolvió ácido (1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético (0,500 g) en tetrahidrofurano seco (15 ml) y se enfrió hasta -20ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió trietilamina (0,231 ml) y cloroformiato de isobutilo (0,215 ml), y la disolución se agitó a -20ºC durante 1 hora. La disolución entonces se enfrió hasta -78ºC.
B. Una disolución de 4'-fluoroacetofenona (0,229 g) en THF (15 ml) se enfrió hasta -20ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió una disolución de diisopropilamida de litio (0,830 ml, disolución 2 M en THF) y se continuó la agitación a -20ºC durante 30 minutos. La disolución entonces se enfrió hasta -78ºC.
C. La disolución de la parte B se añadió a la disolución agitada de la parte A mediante una cánula. Se continuó la agitación a -78ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 horas antes de extinguir mediante la adición de una disolución de cloruro de amonio saturada. Después de alcanzar la temperatura ambiente, la disolución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 10% al 75% en hexano. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (0,560 g). Espectro de masas (API^{+}) 483 [MH^{+}],
(API^{-}) 481 [(M-H)^{-}]; C_{26}H_{24}F_{2}N_{2}O_{3}S requiere 482.
Descripción 109
Éster 1-(9H-fluoren-9-ilmetílico) del éster 4-terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperazin-1,4-dicarboxílico
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 3-metoxicarbonilmetilpiperazin-1-carboxílico (6,0 g) en THF (60 ml) y una disolución de hidróxido de sodio 1 N (60 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La disolución entonces se enfrió hasta 5ºC y se ajustó a pH 9-10 mediante la adición de ácido clorhídrico al 10%. Entonces se añadió cloruro de N\alpha-(9-fluorenilmetoxicarbonilo (6,05 g) de forma discontinua, manteniendo el pH a 9-10 mediante la adición de una disolución de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 16 horas. La disolución entonces se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico al 10%. La disolución se extrajo con acetato de etilo (x 2), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (9,96 g). Espectro de masas (API^{+}) 411 [(M-C_{4}H_{8})H^{+}]; C_{26}H_{30}N_{2}O_{6} requiere 466.
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Descripción 110
Éster terc-butílico del ácido (RS)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperazin-1-carboxílico
El éster 1-(9H-fluoren-9-ilmetílico) del éster 4-terc-butílico del ácido (RS)-2-carboximetilpiperazin-1,4-dicarboxílico de la descripción 109 (2,0 g) se disolvió en DMF (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 3 días en presencia de carbonato de potasio (0,697 g) y 2-bromo-4'-fluoroacetofenona (0,930 g). La disolución de reacción entonces se repartió entre acetato de etilo y agua, la disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo de 25% al 100% en hexano, seguido de etanol al 10% en acetato de etilo. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (0,887 g). Espectro de masas (API^{+}) 381 [MH^{+}]; C_{19}H_{25}FN_{2}O_{5} requiere 380.
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Descripción 111
Éster terc-butílico del ácido (RS)-4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-3-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperazin-1-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido (RS)-3-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxicarbonilmetil]piperazin-1-carboxílico de la descripción 110 (0,887 g) se hizo reaccionar con HATU (0,932 g), diisopropiletilamina (1,30 ml) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,707 g) en DMF seca (8 ml) según el método de la descripción 20. Una cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano, proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca (1,168 g). Espectro de masas (API^{+}) 600 [MH^{+}]; C_{30}H_{31}F_{2}N_{3}O_{6}S requiere 599.
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Descripción 112
Éster terc-butílico del ácido (RS)-3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperazin-1-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido (RS)-4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-3-[2-(4-fluorofenil)-2-
oxoetoxicarbonilmetil]piperazin-1-carboxílico de la descripción 111 (0,360 g) y acetato de amonio anhidro se calentó hasta 140ºC bajo una atmósfera de argón durante 1,5 horas con agitación. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y una disolución de carbonato de potasio saturada. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etanol de 0% al 10% en acetato de etilo. El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0,125 g). Espectro de masas (API^{+}) 580 [MH^{+}]; C_{30}H_{31}F_{2}N_{5}O_{3}S requiere 579.
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Descripción 113
Éster terc-butílico del ácido (RS)-4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-3-[4-(4-fluorofenil)-oxazol-2-ilmetil]piperazin-1-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido (RS)-4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-3-[2-(4-fluorofenil)-2-
oxoetoxicarbonilmetil]piperazin-1-carboxílico de la descripción 111 (0,385 g), carbamato de terc-butilo (0,376 g) y eterato de trifluoruro de boro (4 gotas) se disolvieron en xileno (5 ml) y se calentaron hasta 140ºC, bajo una atmósfera de argón y con agitación durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Una elución con un gradiente de acetato de etilo de 25% al 100% en hexano proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0,130 g). Espectro de masas (API^{+}) 581 [MH^{+}]; C_{30}H_{30}F_{2}N_{4}O_{4}S requiere 580.
Descripción 114
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-metoxicarbonilmetilpirrolidin-1-carboxílico
Una disolución del éster terc-butílico del ácido (S)-2-carboximetilpirrolidin-1-carboxílico (2,00 g) en metanol (1,32 ml)/acetonitrilo (40 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (1,78 ml). Se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (2 M, 8,73 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 24 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 2 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, y después se secó (sulfato de magnesio). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (2,10 g).
Espectro de masas (API^{+}): 144 (MH^{+}-^{t}BOC); C_{12}H_{21}NO_{4} requiere 243.
Descripción 115
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-hidrazinocarbonilmetilpirrolidin-1-carboxílico
El éster de la descripción 114 (2,10 g) se trató con hidrato de hidrazina (16,3 ml) como se describe en la descripción 78 para producir el compuesto del título (1,60 g).
Espectro de masas (API^{+}): 144 (MH^{+}-^{t}BOC); C_{11}H_{21}N_{3}O_{3} requiere 243.
Descripción 116
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)pirrolidin-1-carboxílico
Se trató hidrocloruro de benzamidina (0,84 g) en etanol (20 ml) con una disolución de metóxido de sodio al 25% en metanol (2,44 ml) y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Se añadió la hidrazida de la descripción 115 (1,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y después el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo al 0%\rightarrow50%-pentano) para producir el compuesto del título (0,26 g).
Espectro de masas (API^{+}): 329 (MH^{+}); C_{18}H_{24}N_{4}O_{2} requiere 328.
Descripción 117
3-fenil-5-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-4H-[1,2,4]triazol
El compuesto de la descripción 116 (0,13 g) se trató con ácido trifluoroacético (2,5 ml) según un método similar al de la descripción 2, para producir el compuesto del título (0,09 g).
Espectro de masas (API^{+}): 229 (MH^{+}); C_{13}H_{16}N_{4} requiere 228.
Descripción 118
Éster bencílico del ácido (S)-2-(2-oxo-2-feniletoxicarbonilmetil)pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,700 g) se preparó a partir del éster bencílico del ácido (S)-2-carboximetilpirrolidin-1-carboxílico (1,00 g, Aoyama et al., Chem. Pharm. Bull., 3249, 29, 11, 1981) y 2-bromoacetofenona (0,760 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): 382 (MH^{+}); C_{22}H_{23}NO_{3} requiere 381.
Descripción 119
Éster bencílico del ácido (S)-2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)pirrolidin-1-carboxílico
El compuesto del título (0,290 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 118 (0,700 g) según el método de la descripción 54 utilizando xileno como disolvente.
Espectro de masas (API^{+}): 363 (MH^{+}); C_{22}H_{22}N_{2}O_{3} requiere 362.
\newpage
Descripción 120
4-fenil-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetiloxazol
El compuesto del título (0,065 g) se preparó tratando el compuesto de la descripción 119 (0,280 g) con paladio al 10%/carbón (0,150 g, pasta al 50%) según el método de la descripción 77. El producto se purificó mediante una cromatografía en columna (gel de sílice, (amoniaco 0,880 al 10%-metanol) al 0%\rightarrow4%-diclorometano).
Espectro de masas (API^{+}): 229 (MH^{+}); C_{14}H_{16}N_{2}O requiere 228.
Descripción 121
Éster 2-(2-bromofenil)-2-oxoetílico del ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanoil}piperidin-2-il)acético
El compuesto del título (3,0 g) se preparó como un aceite marrón a partir del compuesto de la descripción 35 (2,5 g) y bromuro de (2-bromofenil)acetilo (1,92 g) según el método de la descripción 36.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 559, 561 (MH^{+}); C_{26}H_{24}BrFN_{2}O_{4}S requiere 558, 560.
Descripción 122
(RS)-2-[4-(2-fluorofenil)tiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,335 g) se preparó como un aceite a partir del compuesto de la descripción 98 (0,750 g) y 2-bromo-1-(2-fluorofenil)etanona (0,631 g) según el método de la descripción 99.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 277; (MH^{+}). C_{15}H_{17}FN_{2}S requiere 276.
Descripción 123
(RS)-2-[4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilmetil]piperidina
El compuesto del título (0,310 g) se preparó como un aceite a partir del compuesto de la descripción 98 (0,750 g) y 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona (0,631 g) según el método de la descripción 99.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 277; (MH^{+}). C_{15}H_{17}FN_{2}S requiere 276.
Ejemplo 1
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
Se agitaron ácido 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,07 g), [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (0,12 g) y diisopropiletilamina (0,17 ml) en dimetilformamida (5 ml) durante 15 min. Se añadió la amina de D2 (0,075 g) y la mezcla se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100%/pentano) para producir el compuesto del título (0,095 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 463 (MH^{+}); C_{25}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere 462.
Ejemplo 2
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
Una mezcla de cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonilo (0,115 g) y la amina D2 se combinó en diclorometano (10 ml) que contiene trietilamina (0,2 ml). La mezcla se agitó durante 16 h, se lavó con agua, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 40-60%/pentano) para producir el compuesto del título (0,154 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 447 (MH^{+}); C_{24}H_{23}FN_{6}O_{2} requiere 446.
Los compuestos de los ejemplos de la tabla 1 se prepararon mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar los compuestos del ejemplo 1 y del ejemplo 2 a partir de la correspondiente amina y ácido carboxílico (método 1) o a partir de la correspondiente amina y cloruro de ácido (método 2).
TABLA 1 5-aril-[1,3,4]oxadiazol-2-ilpiperidinas
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
Ejemplo 51
1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[(S)-2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)pirrolidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,01 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 33 (0,069 g) y ácido 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,07 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+}):
Los compuestos de los ejemplos de la tabla 2 se prepararon mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar los compuestos del ejemplo 51.
TABLA 2 Pirrolidinariloxadiazoles
44
45
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[4-(4-fluorofenil)-oxazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
Se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (4 gotas) a una mezcla del éster de la descripción 36 (0,264 g) y acetamida (0,156 g) en éter dietílico (2 ml). Se añadió xileno (1 ml) y la mezcla se calentó hasta 140ºC durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 0% \rightarrow 60%/pentano) para producir el compuesto del título (0,145 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 480 (MH^{+}); C_{26}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2}S requiere 479.
Los compuestos de los ejemplos de la tabla 3 se prepararon mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 54.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Piperidin-2-(4-ariloxazoles) 
\vskip1.000000\baselineskip
47
49
50
Ejemplo 58
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(5-metil-4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,28 g) se preparó a partir del éster de la descripción 40 (0,30 g) según el método del ejemplo 54.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 476 (MH^{+}); C_{27}H_{26}FN_{3}O_{2}S requiere 475.
Ejemplo 59
(RS)-2-(5-(4-fluorofenil)furan-2-ilmetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)carbonilpiperidina
Se añadió cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo (115 mg, 0,425 mmol) en diclorometano (1 ml) a una disolución de (RS)-2-(5-(4-fluorofenil)furan-2-ilmetil)piperidina (100 mg, 0,386 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,16 mmol) en diclorometano (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción entonces se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) y la capa orgánica se aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice precargada y se sometió a una cromatografía, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-hexano, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (78,0 mg, 42%).
Espectro de masas (API^{+}): 479 (MH^{+}); C_{27}H_{24}F_{2}N_{2}O_{2}S requiere 478.
Ejemplo 64
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(5-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
Se combinaron el compuesto de la descripción 50 (0,30 g), acetato de amonio (0,38 g) y n-butanol (5 ml) y se hirvieron durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo, después metanol al 3%/acetato de 
\hbox{etilo) para producir el compuesto  del título (0,13
g).}
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 461 (MH^{+}); C_{26}H_{25}FN_{4}OS requiere 460.
Ejemplo 65
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[3-(4-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]piperidin-1-il}metano- na
El ácido de la descripción 35 (0,14 g) se disolvió en diclorometano (10 ml) que contiene dimetilformamida (1 gota). Se añadió cloruro de oxalilo (0,04 g) y la mezcla se agitó durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se redisolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió a una disolución de 4-fluorobenzamidoxima (0,06 g) en piridina (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se hirvió durante 5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en en columna (gel de sílice, eluyente de éter al 20% en pentano \rightarrow diclorometano) para producir el compuesto del título (0,03 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 481 (MH^{+}); C_{25}H_{22}F_{2}N_{4}O_{2}S requiere 480.
Ejemplo 66
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[3-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)morfolin-4-il]metanona
El compuesto del título (0,29 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 52 y 5-feniltetrazol (0,10 g) según el método de la descripción 1.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 465 (MH^{+}); C_{24}H_{21}FN_{4}O_{3}S requiere 464.
Ejemplo 67
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[3-(4-feniloxazol-2-ilmetil)morfolin-4-il]metanona
El compuesto del título (0,131 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 53 (0,2 g) según el método del ejemplo 54.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 464 (MH^{+}); C_{25}H_{22}FN_{3}O_{3}S requiere 463.
Ejemplo 68
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[3-(4-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)morfolin-4-il]metanona
El compuesto del título (0,09 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 53 (0,20 g) según el método del ejemplo 64.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 463 (MH^{+}); C_{25}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere 462.
Ejemplo 69
1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-[5-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilmetil]piperidin-1-il)metanona
El compuesto del título (0,11 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 55 (0,08 g) y ácido 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,07 g) según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 480 (MH^{+}); C_{26}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2}S requiere 479.
Los compuestos de los ejemplos de la tabla 4 se prepararon mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 69.
TABLA 4 Piperidin-2-(5-ariloxazoles)
51
53
54
Ejemplo 76
(RS)-1-{2-[5-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)tiazol-4-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la descripción 55 (0,07g) y cloruro del ácido 5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,06 g) según el método del ejemplo 2.
Encontrado 466 (MH^{+}); C_{25}H_{21}F_{2}N_{3}O_{2}S requiere 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
1-{(S)-2-[5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]pirrolidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,09 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 60 (0,092 g) (0,08 g) y ácido 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,07 g) según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 465 (MH^{+}); C_{25}H_{22}F_{2}N_{4}OS requiere 464.
Los compuestos de los ejemplos de la tabla 5 se prepararon mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 80.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Piperidin- y pirrolidin-2-(4-arilimidazoles) 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\newpage
(S)* junto al número del ejemplo indica que el ejemplo se preparó como el enantiómero (S).
56
57
58
59
60
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[5-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,17 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 37 (0,50 g) según el método de la descripción 59.
Encontrado 491 (MH^{+}); C_{27}H_{27}FN_{4}O_{2}S requiere 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[5-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,035 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 39 (0,21 g) según el método de la descripción 59.
Encontrado 479 (MH^{+}); C_{26}H_{24}F_{2}N_{4}OS requiere 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[5-(2-bromofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,18 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 64 (0,50 g) según el método de la descripción 59.
Encontrado 539, 541 (MH^{+}); C_{26}H_{24}BrFN_{4}OS requiere 538, 540.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
(RS)-2-[2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]benzonitrilo
Se combinaron el compuesto del ejemplo 95 (0,11 g) y cianuro de cobre(I) (0,03 g) en N-metilpirrolidinona (5 ml) y la mezcla se hirvió durante 6 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dejó en reposo durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, y se hizo pasar a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20%\rightarrow 100%/pentano), las fracciones apropiadas se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,03 g) como una goma.
Encontrado 485 (MH^{+}); C_{27}H_{24}FN_{5}OS requiere 486.
\newpage
Ejemplo 97
(RS)-1-{2-[4-bromo-5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,17 g) se preparó tratando el compuesto de la descripción 68 (0,27 g), ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,19 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g) y diisopropiletilamina (0,35 ml) en dimetilformamida (5 ml) con EDC.HCl. La mezcla se agitó durante 20 h, se diluyó con éter dietílico y se lavó con carbonato de sodio y agua (x 3), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 0% \rightarrow2%/diclorometano), las fracciones apropiadas se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título (0,17 g) como una
goma.
Encontrado 557, 559 (MH^{+}); C_{26}H_{23}BrF_{2}N_{4}OS requiere 556, 558.
Ejemplo 98
(RS)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-car- bonitrilo
El compuesto del título (0,038 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 97 (0,22 g) según el método de la descripción 96.
Encontrado 504 (MH^{+}); C_{27}H_{23}F_{2}N_{5}OS requiere 503.
Ejemplo 102
(RS)-1-(2-etoxifenil)-1-[2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,065 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 77 (0,060 g) y ácido 2-etoxibenzoico (0,042 g) según el método del ejemplo 1.
Encontrado 391 (MH^{+}); C_{24}H_{26}N_{2}O3 requiere 390.
Ejemplo 103
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-il]-1-[2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,055 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 77 (0,15 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-carboxílico (0,042 g) según el método del ejemplo 97.
Encontrado 478 (MH^{+}); C_{26}H_{24}FN_{3}O_{3}S requiere 477.
Ejemplo 105
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]piperidin-1-il}meta- nona
Una disolución del compuesto de la descripción 78 (0,20 g) y 4-fluorobenzamidina (0,11 g) en etanol (5 ml) se trató con una disolución en metanol de metóxido de sodio al 25% (0,24 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 60 h. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano/agua, la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del título
(0,04 g).
Encontrado 480 (MH^{+}); C_{25}H_{23}F_{2}N_{5}OS requiere 479.
Ejemplo 106
(RS)-1-{2-[5-(4-fluorofenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]piperidin-1-il}-1-isoquinolin-3-ilmetanona
El compuesto del título (0,006 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 81 (0,08 g) y ácido isoquinolin-3-carboxílico (0,06 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 416 (MH^{+}); C_{24}H_{21}FN_{5}O requiere 415.
\newpage
Ejemplo 107
(RS)-1-{2-[3-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]tiofen-3-il}-1-{2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il} metanona
El compuesto del título (0,006 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 63 (0,071 g) y cloruro de 2-[3-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]tiofen-3-carbonilo.
Encontrado 547 (MH^{+}); C_{31}H_{35}FN_{4}O_{2}S requiere 546.
Ejemplo 120
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[5-(4-fluorofenil)-tetrazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,14 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 92 (0,09 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,08 g) según el método del ejemplo 20.
Encontrado 481 (MH^{+}); C_{24}H_{22}F_{2}N_{6}OS requiere 480.
Ejemplo 121
(RS)-1-{2-[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)tiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,13 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 92 (0,09 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,074 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 467 (MH^{+}); C_{23}H_{20}F_{2}N_{6}OS requiere 466.
Ejemplo 122
(RS)-1-[4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-1-{2-[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,10 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 92 (0,09 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (0,070 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 450 (MH^{+}); C_{23}H_{21}F_{2}N_{7}O requiere 449.
Ejemplo 123
(RS)-1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-1-{2-[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,13 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 92 (0,09 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,070 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 464 (MH^{+}); C_{24}H_{23}F_{2}N_{7}O requiere 463.
Ejemplo 124
(RS)-1-[4-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-1-{2-[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,03 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 92 (0,09 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-2-metil-2<H-pirazol-3-carboxílico (0,070 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 464 (MH^{+}); C_{24}H_{23}F_{2}N_{7}O requiere 463.
Ejemplo 144
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(4-fenilimidazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,065 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 94 (0,07 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,069 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 461 (MH^{+}); C_{26}H_{25}FN_{4}OS requiere 460.
\newpage
Ejemplo 145
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)tiazol-4-il]-1-[2-(4-fenilimidazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,10 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 94 (0,07 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,065 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 447 (MH^{+}); C_{25}H_{23}FN_{4}OS requiere 446.
Ejemplo 146
(RS)-1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-1-[2-(4-fenilimidazol-1-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,135 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 94 (0,07 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,064 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 444 (MH^{+}); C_{26}H_{26}FN_{5}O requiere 443.
Ejemplo 147
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[3-(4-fluorofenil)pirazol-1-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,10 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 96 (0,086 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,075 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 479 (MH^{+}); C_{26}H_{24}F_{2}N_{4}OS requiere 478.
Ejemplo 148
(RS)-1-(5-bromo-2-metoxifenil)-1-{2-[3-(4-fluoro-fenil)pirazol-1-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,125 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 96 (0,086 g) y ácido 5-bromo-2-metoxibenzoico (0,08 g) según el método de la descripción 20.
Ejemplo 149
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-1-{2-[3-(4-fluorofenil)pirazol-1-ilmetil]piperidin-1-il}meta- nona
El compuesto del título (0,09 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 96 (0,086 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (0,078 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado (MH^{+}); 463 C_{25}H_{24}F_{2}N_{6}O requiere 462.
Ejemplo 150
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiloxazol-4-il]-1-{2-[3-(4-fluorofenil)pirazol-1-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,11 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 96 (0,086 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiloxazol-4-carboxílico (0,078 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 463 (MH^{+}); C_{26}H_{24}F_{2}N_{4}O_{2} requiere 462.
Ejemplo 151
1-{2-[3-(4-fluorofenil)pirazol-1-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]metanona
El compuesto del título (0,05 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 96 (0,086 g) y ácido 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico (0,070 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 446 (MH^{+}); C_{25}H_{24}FN_{5}O_{2} requiere 445.
Ejemplo 152
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(4-feniltiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,133 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 99 (0,184 g) según el método de la descripción 20.
Encontrado 478 (MH^{+}); C_{26}H_{24}FN_{3}OS_{2} requiere 477.
Ejemplo 153
(R)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[3-(4-feniloxazol-2-ilmetil)morfolin-4-il]metanona y (S)-(R)-1-[5-(4- fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[3-(4-feniloxazol-2-ilmetil)morfolin-4-il]metanona
Los compuestos del título se aislaron mediante HPLC quiral en una columna Chiralcel OD, 250 mm x 19 mm d.i., tamaño de partícula 10 micras, con una fase móvil de n-hexano, etanol (v/v 80:20) con un caudal de 17 ml/min-1, un tiempo de ensayo de 20 min, con detección mediante absorbancia de UV a 215 nm. El compuesto racémico del ejemplo 67 se inyectó en etanol (2 ml) a 4 mg/ml. Los dos enantiómeros se aislaron como los componentes de elución más rápida y más lenta, con ee de 99,4% y 96,6%.
Componente de elución más rápida: Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 464 (MH^{+}); C_{25}H_{22}FN_{3}O_{3}S requiere 463.
Componente de elución más lenta: Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 464 (MH^{+}); C_{25}H_{22}FN_{3}O_{3}S requiere 463.
Ejemplo 154
(RS)-1-{2-[5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltia- zol-4-il]metanona
Se reunieron el compuesto de la descripción 101 (0,35 g) y ácido polifosfórico (0,70 g) y se calentaron a 140ºC durante 4 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de potasio y agua helada, la disolución básica se extrajo con diclorometano (x 2), la fase orgánica reunida se lavó con agua, se secó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 20% en pentano) para producir el compuesto del título (0,073 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 481 (MH^{+}); C_{24}H_{25}FN_{6}O_{2}S requiere 480.
Ejemplo 155
(RS)-1-[2-(4,5-difenil-1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,34 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 102 (0,53 g) según el método del ejemplo 64.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 537 (MH^{+}); C_{32}H_{29}FN_{4}OS requiere 536.
Ejemplo 156
(RS)-1-{2-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]me- tanona
El compuesto del ejemplo 83 (0,25 g) se añadió a hidruro de sodio (al 60% en aceite, 0,042 g) en dimetilformamida (5 ml) y se agitó hasta que cesó la producción de gas. Se añadió yodometano (0,163 g), se continuó la agitación durante 16 h, se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 4). La fase orgánica reunida se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 50%:pentano) para producir, después de reunir las fracciones apropiadas, el compuesto del título (0,06 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 493 (MH^{+}); C_{27}H_{26}F_{2}N_{4}OS requiere 492.
Ejemplo 157
(RS)-1-[2-(5-benzofuran-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(3-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,038 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 104 y ácido 5-(3-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,068 g) según el método de la descripción 20.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 503 (MH^{+}); C_{27}H_{23}FN_{4}O_{3}S requiere 502.
\newpage
Ejemplo 158
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(4-piridin-2-iloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto de la descripción 105 (0,56 g) y 2-bromo-1-piridin-2-iletanona (0,44 g) se combinaron en diclorometano (2 ml). La mezcla se calentó hasta 100ºC hasta que el diclorometano se hubo evaporado y después se continuó el calentamiento a 140ºC durante 6 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el residuo se disolvió en hidróxido de sodio/diclorometano, la fase orgánica se separó, se secó, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 0%-8%/diclorometano) para producir, después de combinar las fracciones apropiadas, el compuesto del título (0,05 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 463 (MH^{+}); C_{25}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere 462.
Ejemplo 161
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto de la descripción 108 (0,430 g) se disolvió en etanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas con hidrato de hidrazina (0,087 ml). La disolución entonces se evaporó a presión reducida y se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de [metanol/disolución de amoniaco concentrada 9:1] de 0% al 10% en diclorometano. El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0,034 g). Espectro de masas (API^{+}) 479 [MH^{+}], (API^{-}) 477 [(M-H)^{-}]; C_{26}H_{24}F_{2}N_{4}OS requiere 478.
Ejemplo 162
(RS)-1-{2-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]piperazin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil-2-metiltiazol-4-il]metanona
El éster terc-butílico del ácido 3-[4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-ilmetil]-4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperazin-1-carboxílico de la descripción 112 (0,130 g) se disolvió en TFA y se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 3 horas. El TFA se evaporó y el residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de [metanol/disolución de amoniaco concentrada 9:1] de 0% al 10% en diclorometano. El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0,095 g).
Espectro de masas (API^{+}) 480 [MH^{+}]; C_{25}H_{23}F_{2}N_{5}OS requiere 479.
Ejemplo 163
1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilmetil]piperazin-1-il}metanona
El éster terc-butílico del ácido 4-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-3-[4-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilmetil]piperazin-1-carboxílico (0,130 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se evaporó hasta la sequedad a presión reducida y el residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice. Una elución con un gradiente de [metanol/disolución de amoniaco concentrada 9:1] de 0% al 10% en diclorometano proporcionó el compuesto del título como una goma de color amarillo pálido (0,013 g).
Espectro de masas (API^{+}) 481 [MH^{+}]; C_{25}H_{22}F_{2}N_{4}O_{2}S requiere 480.
Ejemplo 164
(RS)-1-[3-(5-bromo-4-feniloxazol-2-ilmetil)morfolin-4-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del ejemplo 67 (0,152 g) se disolvió en tetracloruro de carbono (10 ml) y después se trató con N-bromosuccinimida (0,058 g) y se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió más cantidad de N-bromosuccinimida (0,006 g) y la mezcla se agitó durante 1 h más. La mezcla se filtró a través de una bola de algodón hidrófilo y el filtrado se evaporó hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 0% \rightarrow 40%-pentano) para producir el compuesto del título (0,117 g).
Espectro de masas (API^{+} LC/MS): Encontrado 542, 544; C_{25}H_{21}BrFN_{3}O_{3}S requiere 541, 543.
Ejemplo 165
(RS)-1-[2-(5-cloro-4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El oxazol del ejemplo 70 (0,06 g) en tetracloruro de carbono (10 ml) se trató con N-clorosuccinimida (0,018 g) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 6 h. Se añadió más cantidad de N-clorosuccinimida (0,009 g) y la mezcla se calentó a 80ºC bajo una atmósfera de argón durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo al 0%\rightarrow40%-pentano) para producir el compuesto del título (0,024 g).
Espectro de masas (electropulverización LC/MS): 496, 498 (MH^{+}); C_{26}H_{23}ClFN_{3}O_{2}S requiere 495, 497.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[(S)-2-(5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)pirrolidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,077 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 117 (0,072 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,075 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+} LC/MS): 448 (MH^{+}); C_{24}H_{22}FN_{5}OS requiere 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
(RS)-1-[2-(5-bromo-4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,412 g) se preparó a partir del compuesto del ejemplo 70 con N-bromosuccinimida (0,190 g) según el método del ejemplo 164.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) 540, 542 (MH^{+}); C_{26}H_{23}BrFN_{3}O_{2}S requiere 539, 541.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
(RS)-1-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)-1-[2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,165 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 77 (0,116 g) y ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico (0,105 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) 444 (MH^{+}); C_{26}H_{25}N_{3}O_{2}S requiere 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
(RS)-1-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-1-[2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,169 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 77 (0,116 g) y ácido 1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (0,132 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) 502 (MH^{+}); C_{29}H_{32}FN_{5}O_{2} requiere 501.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170
(RS)-2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)-4-feniloxazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título (50 mg) se preparó tratando el compuesto del ejemplo 167 (0,410 g) con cianuro de cobre(I) (0,103 g) según el método del ejemplo 96. Después de una cromatografía en columna se requirió otra purificación mediante HPLC (Supercosil ABZ+, acetonitrilo al 5-95% que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%-agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%).
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) 487 (MH^{+}); C_{27}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere 486.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171
(RS)-1-[2-(5-bromo-4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
El compuesto del título (0,075 g) se preparó a partir del compuesto del ejemplo 168 (0,093 g) con N-bromo-
succinimida (0,037 g) según el método del ejemplo 164.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) 522, 524 (MH^{+}); C_{26}H_{24}BrFN_{3}O_{2}S requiere 521, 523.
Ejemplo 172
1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[(S)-2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)pirrolidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,103 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 120 (0,061 g) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,064 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) 448 (MH^{+}); C_{25}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 447.
Ejemplo 173
1-[(S)-2-(5-bromo-4-feniloxazol-2-ilmetil)pirrolidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,066 g) se preparó tratando el compuesto del ejemplo 172 (0,075 g) con N-bromo-
succinimida (0,030 g) según el método del ejemplo 164.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) 526, 528 (MH^{+}); C_{25}H_{21}BrFN_{3}O_{2}S requiere 525, 527.
Ejemplo 174
(RS)-1-[5-(4-clorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(4-feniloxazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,106 g) se preparó a partir de la amina de la descripción 77 (0,072 g) y ácido 5-(4-clorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,076 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (API^{+} LC/MS): 478, 480 (MH^{+}); C_{26}H_{24}ClN_{3}O_{2}S requiere 477, 479.
Ejemplo 175
(RS)-1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-1-[2-(4-feniltiazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (0,022 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 99 (0,060 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,044 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 461 (MH^{+}); C_{26}H_{25}FN_{4}OS requiere 460.
Ejemplo 176
(RS)-1-{2-[4-(2-bromofenil)oxazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,50 g) se preparó a partir del compuesto de la descripción 121 (2,00 g), acetamida (1,05 g) y eterato dietílico de trifluoruro de boro (0,7 ml) en xileno según el método del ejemplo 54.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 540, 542 (MH^{+}); C_{26}H_{23}BrFN_{3}O_{2}S requiere 539, 541.
Ejemplo 177
(RS)-2-[2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)oxazol-4-il]benzonitrilo
Una mezcla del bromuro (0,240 g) del ejemplo 176, Cu(I)CN (0,060 g) y N-metilpirrolidinona (5 ml) se calentó a 180ºC durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y se hizo pasar a través de diatomita, lavando con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20-50%-pentano) para producir el compuesto del título como una goma de color amarillo pálido (0,101 g).
Espectro de masas (API^{+} LC/MS): Encontrado 487 (MH^{+}); C_{27}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere 486.
Ejemplo 178
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[4-(2-fluorofenil)tiazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,235 g) se preparó como un sólido a partir de la amina de la descripción 122 (0,330 g) y ácido 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,283 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 496 (MH^{+}); C_{26}H_{23}F_{2}N_{3}OS_{2} requiere 495.
\newpage
Ejemplo 179
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona
El compuesto del título (0,047 g) se preparó como un sólido a partir de la amina de la descripción 123 (0,100 g) y ácido 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carboxílico (0,086 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 496 (MH^{+}); C_{26}H_{23}F_{2}N_{3}OS_{2} requiere 495.
Ejemplo 180
(RS)-1-{2-[4-(3-fluorofenil)tiazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
El compuesto del título (0,031 g) se preparó como un sólido a partir de la amina de la descripción 123 (0,100 g) y ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico (0,079 g) según el método del ejemplo 1.
Espectro de masas (LC/MS con electropulverización) Encontrado 478 (MH^{+}); C_{26}H_{24}FN_{3}OS_{2} requiere 477.
Se entiende que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos en la presente anteriormente.
Determinación de la actividad antagonista del receptor 1 de orexina
La actividad antagonista del receptor 1 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Células CHO-DG44 que expresan el receptor 1 de orexina humano se cultivaron en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contiene L-glutamina 2 mM, G418 sulfato 0,4 mg/ml de GIBCO BRL y suero de ternera fetal inactivado por calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo negro transparente de 96 pocillos de Costar, que se habían revestido previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como disoluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de CE50 (la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como disoluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de CI50 del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina A humana 3,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecid.
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO2 al 5%. Luego se aspiró la disolución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4 x 150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y gelatina al 0,1% (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas de células se agitaron con suavidad y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 30 minutos. Las placas de células entonces se trasladaron a un instrumento lector de placas de formación de imágenes de fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la coherencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del período de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19, inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = CI50/(1+([3/CE50])
en la que CE50 es la potencia de orexina A humana determinada en el ensayo (en nM) y CI50 se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los ejemplos ensayados de acuerdo con este método tienen valores de pKb en el intervalo de 6,7 - 9,5 en el receptor 1 de orexina clonado humano.
La actividad antagonista del receptor 2 de orexina de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Células CHO-DG44 que expresan el receptor 2 de orexina humano se cultivaron en medio celular (medio MEM con sales de Earl) que contiene L-glutamina 2 mM, G418 sulfato 0,4 mg/ml de GIBCO BRL y suero de ternera fetal inactivado por calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo negro transparente de 96 pocillos de Costar, que se habían revestido previamente con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%.
Se prepararon agonistas como disoluciones madre 1 mM en agua:DMSO (1:1). Se estimaron los valores de CE50 (la concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima) utilizando 11 diluciones semilogarítmicas (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4). Se prepararon antagonistas como disoluciones madre 10 mM en DMSO (100%). Se determinaron los valores de CI50 del antagonista (la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) frente a orexina A humana 10,0 nM utilizando 11 diluciones semilogarítmicas en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecid.
El día del ensayo, se añadieron 50 \mul de medio celular que contenía probenecid (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar unas concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en CO_{2} al 5%. Luego se aspiró la disolución de carga que contenía colorante y se lavaron las células con 4 x 150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecid y gelatina al 0,1% (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Se añadió antagonista o tampón (25 \mul) (Quadra), las placas de células se agitaron suavemente y se incubaron a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 30 min. Después, las placas de células se transfirieron a un instrumento lector de placas de formación de imágenes de fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición de fármaco, se tomó una sola imagen de la placa de células (ensayo señal) para evaluar la coherencia de la carga de colorante. El protocolo experimental utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguidas de otras 24 imágenes a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas (por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua). A partir de cada pocillo, se determinó la fluorescencia máxima a lo largo del período de ensayo y se restó de esta cifra la media de las lecturas 1-19, inclusive. El incremento máximo en la fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva se ajustó iterativamente utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (como describen Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores de Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = IC50/(1+[3/EC50])
en la que CE50 es la potencia de orexina A humana determinada en el ensayo (en nM) y CI50 se expresa en términos de molaridad.
Los compuestos de los ejemplos ensayados de acuerdo con este método tienen valores de pKb en el intervalo de <6,3 - 8,2 en el receptor 2 de orexina clonado humano.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tomar la forma de un producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X representa un enlace, oxígeno, NR^{3} o un grupo (CH_{2})_{n}, en el que n representa 1, 2 ó 3;
Y representa CH_{2}, CO, CHOH, o -CH_{2}CH(OH)-;
Het es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con R^{2};
Ar^{2} representa un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que el grupo fenilo o heteroarilo están sustituidos con R^{1} y otros sustituyentes opcionales; o Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, un alcoxi(C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{2} es un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{3} se selecciona de hidrógeno o alquilo(C_{1-4});
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un enlace, oxígeno o (CH_{2})_{n} en el que n es 1 ó 2.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Ar^{2} representa fenilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazilo, tienilo, benzofuranilo, naftilo o triazolilo opcionalmente sustituidos.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa un grupo fenilo, piridinilo, pirazolilo, pirimidazilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Het es oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, furanilo y tetrazolilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es CH_{2}.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionado de:
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75
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. La (RS)-1-dibenzofuran-4-il-1-{2-[5-(3-fluorofenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o el compuesto según la reivindicación 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o el compuesto según la reivindicación 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humano.
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