ES2273088T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazolilo. - Google Patents

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ES2273088T3 ES03811396T ES03811396T ES2273088T3 ES 2273088 T3 ES2273088 T3 ES 2273088T3 ES 03811396 T ES03811396 T ES 03811396T ES 03811396 T ES03811396 T ES 03811396T ES 2273088 T3 ES2273088 T3 ES 2273088T3
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Abstract

Método para la preparación de un compuesto imidazolilo de la fórmula general en donde: Ra y Rb son cada uno separadamente alquilo de (C1-C6), alcoxialquilo de (C1- C6), arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o en donde Ra y Rb juntos forman un sistema homocíclico o heterocíclico adi- cional que comprende uno o más anillos; Ra'' y Rb'' cada uno son hidrógeno o juntos forman un doble enlace carbono- carbono, formando opcionalmente dicho doble enlace carbono-carbono parte de un sistema aromático, Rc es hidrógeno, alquilo de (C1-C6), alcoxi de (C1-C6), alcoxialquilo de (C1-C6) o halógeno; Rd es hidrógeno o alquilo de (C1-C4); Re es hidrógeno o alquilo de (C1-C4); m es 1 ó 2; y R1 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4); así como sus sales de adición de ácido; caracterizado porque un compuesto de la fórmula general en donde Ra, Ra'', Rb y Rb'' tienen los significados que se han definido anteriormente; se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula en donde: R es un hidrógeno, un grupo alquilo de(C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o un grupo arilo opcionalmente sustituido; R'', R'''', R'''''' y R'''''''' son cada uno individualmente un hidrógeno o un grupo alquilo de (C1-C4); seguido por una reacción con un compuesto de la fórmula: en donde R1, Rd y Re tienen los significados definidos anteriormente; y opcionalmente seguido por una reacción con un ácido adecuado.

Description

Procedimiento para la preparación de compuestos de imidazolilo.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de imidazolilo.
La 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona (ondansetron) es conocida por los documentos EP-191562 y US 4.695.578. En estas publicaciones de patentes se describe una clase general de compuestos que incluye ondansetron y compuestos homólogos, su preparación y su uso como potentes antagonistas selectivos de los receptores de 5-hidroxitriptamina "neuronales" y su uso en el tratamiento de migraña y trastornos sícóticos.
La (10R)-5,6,9,10-tetrahidro-10-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-pirido- [3.2.1-jk]-carbazol-11(8H)-ona (cilansetron) (también conocida como (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahidro-10-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-11H-pirido-[3.2.1-jk]-carbazol-11-ona) se conoce por los documentos EP-B-0297651, EP-B-0601345 y EPB-768309. En la primera publicación de patente se describe una clase general de compuestos, incluyendo cilansetron y compuestos homólogos, su preparación y su uso como antagonistas de 5-HT. La segunda publicación de patente describe el uso de una selección de estos tipos de compuestos para el tratamiento de ciertas enfermedades y la tercera describe la preparación de compuestos enantioméricamente puros y su hidrocloruro monohidratado.
Es una característica común de los compuestos anteriores que contengan un grupo imidazolilo sustituido unido a la posición \alpha con respecto al grupo ceto del sistema carbazol con un puente de metileno. En las publicaciones de patente mencionadas se describen varias posibilidades para la síntesis de estos compuestos. Es una característica común en estas síntesis que el grupo imidazolilo sustituido se introduzca por medio de una reacción de Mannich, seguido por una desaminación para producir un compuesto intermedio de exometileno que se hace reaccionar con el grupo imidazolilo sustituido (véase el Esquema 1 para un ejemplo).
Una desventaja de esta ruta es que el rendimiento en esta secuencia de etapas de reacción es bastante bajo. En el documento US 4.695.578 no se describe la primera etapa que normalmente produce el rendimiento más bajo y la segunda etapa (Ejemplo 7 de US 4.695.578) proporciona un rendimiento del 68%. En EP-B-0297651 la primera etapa (Ejemplo 1c de EP-B-0297651) tiene un rendimiento de 53% y la segunda etapa (Ejemplo 1d de EP-B-0297651) un rendimiento de 87%. Durante el aumento de escala sucedió que esta ruta proporciona un aumento en la formación de una cantidad considerable de productos secundarios similares al alquitrán.
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Esquema 1
1 
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El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo para preparar compuestos de imidazolilo, en donde el procedimiento debe ser económicamente operativo y satisfacer uno o más de los requerimientos siguientes: a) un rendimiento relativamente alto, b) tiempos de reacción cortos comparados con los procedimientos de la técnica anterior, c) menos reacciones secundarias, d) calidad más alta del producto final, y e) usar condiciones de reacción no diluidas y un disolvente ambientalmente aceptable.
Sorprendentemente se ha encontrado que estos tipos de compuestos de imidazolilo se pueden preparar fácilmente usando un compuesto de oxazolidina sustituida para la introducción del puente de metileno.
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Por tanto la presente invención se refiere a un método para la preparación de un compuesto de imidazolilo de la fórmula general
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2
en donde:
R_{a} y R_{b} son cada uno separadamente alquilo de (C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo de (C_{1}-C_{6}), arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
o en donde R_{a} y R_{b} juntos forman un sistema homocíclico o heterocíclico adicional que comprende uno o más anillos;
R_{a'} y R_{b'} cada uno son hidrógeno o juntos forman un doble enlace carbono-carbono, formando opcionalmente dicho doble enlace carbono-carbono parte de un sistema aromático,
R_{c} es hidrógeno, alquilo de (C_{1}-C_{6}), alcoxi de (C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo de (C_{1}-C_{6}) o halógeno;
R_{d} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
R_{e} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
m es 1 ó 2; y
R_{1} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
así como sus sales de adición de ácido;
caracterizado porque un compuesto de la fórmula general
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se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
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en donde:
R es un hidrógeno, un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o un grupo arilo opcionalmente sustituido;
R', R'', R''' y R'''' son cada uno individualmente un hidrógeno o un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}); seguido por una reacción con un compuesto de la fórmula:
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en donde R_{1}, R_{d} y R_{e} tienen los significados definidos anteriormente;
y opcionalmente seguido por una reacción con un ácido adecuado.
Los grupos alquilo de la presente invención incluyen radicales alquilo ramificados y cíclicos, de cadena lineal, que contienen hasta 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo adecuados pueden ser saturados o insaturados. Además, un grupo alquilo puede estar sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, halo, hidroxi, ciano, o amino sustituido con alquilo o di-alquilo.
Los grupos arilo de la presente invención incluyen radicales arilo que pueden contener hasta 6 heteroátomos. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de arilo, alquilo de (C_{1}-C_{6}), halo, hidroxi, ciano o amino sustituido con alquilo o di-alquilo, y también puede estar fusionado con un grupo arilo o anillos cicloalquilo. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, tolilo, imidazolilo, piridilo, pirrolilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo y furilo.
Un sistema homocíclico significa un sistema que contiene por lo menos un grupo cíclico saturado o insaturado que contiene sólo átomos de carbono y átomos de hidrógeno.
Un sistema heterocíclico significa un sistema que contiene por lo menos un grupo cíclico saturado o insaturado que contiene también uno o más heteroátomos tales como N, O ó S.
Tanto el sistema homocíclico como el heterocíclico pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consta de alquilo, arilo, ciano, halógeno, hidroxi o amino sustituido con alquilo o di-alquilo.
En una realización preferida de la invención, R_{c} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6}), R_{d} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4}); R_{e} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4}); y R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo.
La reacción de acuerdo a la invención es especialmente útil para la preparación de los compuestos de la fórmula general:
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en donde
m es 1 ó 2;
R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo; y
R_{5} es un alquilo de (C_{1}-C_{4});
R_{6} es un hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4}), o
R_{5} y R_{6} en junto con los átomos intermedios forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de halógeno, hidroxi, alquilo de (C_{1}-C_{4}), alcoxialquilo de (C_{1}-C_{4}) y alcoxi de (C_{1}-C_{4}).
En el caso de que el compuesto de partida sea un compuesto de la fórmula general
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este compuesto también se denomina compuesto de carbazolona.
Los compuestos preferidos de la fórmula general la son el compuesto en donde m = 1 y R_{5} y R_{6} junto con los átomos intermedios forman un anillo de 6 miembros y el compuesto donde m = 1, R_{5} es metilo y R_{6} es hidrógeno. Para el primer compuesto el rendimiento del procedimiento partiendo de 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona y 3-oxazolidinetanol es 77% (véase el ejemplo 2) en comparación con el rendimiento total de 46% en el procedimiento de acuerdo con EP-0297651 (Ejemplos 1c y 1d). Rendimientos más altos se pueden obtener a escala de producción.
En la oxazilidona sustituida preferiblemente uno de R' y R'' y uno de R''' y R'''' es hidrógeno, como una oxazolidina disustituida en el mismo átomo de carbono, tal como 4,4-dimetiloxazolidina proporciona un rendimiento más bajo en la reacción. Las oxazolidinas preferidas son 3-oxazolidinetanol y 3-etil-oxazolidina. La oxazolidina más preferida es 3-oxazolidinetanol.
La reacción se realiza en un medio ácido, y el grado de acidez depende de la activación del sistema que ha de reaccionar. En el caso de sistemas de carbazolona el medio debe ser altamente ácido. Ejemplos de ácidos adecuados en este último caso son el ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y HCl gaseoso en medio alcohólico.
Con el propósito de obtener un alto rendimiento, la solución de reacción debe contener solamente una cantidad baja de agua. La cantidad de agua preferiblemente debe ser inferior a 0,6% (vol/vol), más preferiblemente inferior a 0,3% vol/vol y más preferiblemente inferior a 0,1% vol/vol.
La temperatura de reacción óptima depende del material de partida y el disolvente y difiere para las dos etapas de reacción. La primera etapa de reacción se puede realizar entre 40°C y 110°C. Para los sistemas de carbazolona la temperatura de reacción preferida en la primera etapa se encuentra entre 50°C y 90°C y la temperatura más preferida es de aproximadamente 70°C. La segunda etapa generalmente se puede realizar entre 100°C y 140°C. Para los sistemas de carbazolona, la temperatura de reacción preferida en la segunda etapa se encuentra entre 110°C y 130°C y la temperatura más preferida es aproximadamente 120°C.
La reacción se puede realizar en diferentes disolventes, tales como disolventes apróticos dipolares similares a DMF o en alcoholes. Los disolventes preferidos son alcoholes de C_{4}-C_{7} y la elección puede depender en la temperatura de reacción deseada. Ejemplos de alcoholes adecuados son 1-butanol, 1-hexanol y alcohol isoamílico. Un alcohol preferido es 1-butanol. También son adecuadas las mezclas de hidrocarburos aromáticos y alcoholes, tales como mezclas de tolueno y un alcohol y monoclorobenceno y un alcohol. Una mezcla preferida es una mezcla de monoclorobenceno y metanol. Cuando se usan mezclas de disolventes se puede destilar el disolvente de punto de ebullición más bajo antes de la segunda etapa con el propósito de lograr temperaturas de reflujo más altas del sistema de disolventes en la segunda etapa.
La relación de volumen del disolvente a la cantidad de reactivos en la mezcla puede variar en un intervalo relativamente amplio y depende de la solubilidad de los reaccionantes. En general la relación de la cantidad de disolvente a la cantidad de reaccionantes normalmente puede ser de aproximadamente 1:1 a 15:1, donde la relación se expresa como el volumen de disolvente en relación con el peso de reaccionantes en el disolvente (en ml/g). Preferiblemente la relación es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1. En el caso de los sistemas de carbazolona la relación preferida del volumen de disolvente al peso de los reaccionantes es de aproximadamente 4:1.
Los productos obtenidos se pueden cristalizar a partir de disolventes diferentes. Ejemplos de disolventes para la cristalización de bases libres son hidrocarburos aromáticos tales como el tolueno. Las sales de ácido clorhídrico pueden, por ejemplo, cristalizarse en disolventes alcohólicos, tales como isopropanol o 1-butanol.
Los siguientes Ejemplos solamente pretenden ilustrar la invención, con mayor detalle, y por lo tanto no se considera que estos Ejemplos restrinjan de ningún modo el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Materiales y métodos
Se preparó 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona de acuerdo con EP-0375045. Se obtuvo 3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona a partir de una fuente comercial. Se preparó 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de acuerdo con la Patente de EE.UU. 3.892.766 de Warner-Lambert Company y Elz, S. y Heil, W., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1995, 5, 667-672. El ácido metanosulfónico se obtuvo de una fuente comercial.
Los espectros de RMN se midieron en un aparato Varian VXR 200 y los espectros de EM en un aparato Finnigan TSQ 7000. Los análisis de HPLC se realizaron en un sistema HP 1050 con un detector Separations 757 (250 nm) y en un horno de columna Separations Marathon XT a 35°C. La columna usada fue una columna Zorbax XDB C8 de 15 x 0,3 cm. El eluyente se preparó como sigue: se mezclaron 2 litros de agua, 2 ml de trietilamina y 5 ml de amoniaco al 25%, el tampón tenía un pH = 4 con ácido fórmico y se añadieron 0,5 litros de acetonitrilo. El caudal fue
1 ml/min.
Ejemplo 1a
Preparación de oxazolidinas
El 3-oxazolidinetanol se preparó como sigue:
Se calentaron a 70°C cantidades equimolares de dietanolamina y paraformaldehído en 1-butanol. Después de un tiempo de reacción de 1 hora el agua formada se retiró por destilación azeotrópica con 1-butanol.
La 3-etiloxazolidina se preparó de acuerdo con Heany, H. et al.,Tetrahedron 1997, 53, 14381-96.
La 4,4-dimetiloxazolidina está comercialmente disponible y se adquirió como una solución al 75% en p/p en agua. La 4,4-dimetiloxazolidina se extrajo de la capa acuosa por lavado con diclorometano/solución saturada de NaCl. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se evaporó.
Ejemplo 2 Reacción de 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona con 3-oxazolidinetanol
Se calentaron a 70°C 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (25,00 g \equiv 111,0 mmol) y ácido metanosulfónico (17,06 g \equiv 177,5 mmol) en 1-butanol (100 ml). En 3 minutos se añadió una solución de 3-oxazolidinetanol (19,49 g \equiv 166,4 mmol) en 1-butanol (39 ml).
Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (45,55 g \equiv 554,8 mmol) y 1-butanol (10 ml). Después de 1,5 horas a 120°C, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente hasta que quedaron 30 ml de 1-butanol.
A 70°C, se añadieron al residuo 75 ml de tolueno y 50 ml de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 75 ml de tolueno. Las capas reunidas de tolueno se lavaron 3 veces con 100 ml de agua.
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y posteriormente se añadieron 125 ml de 1-butanol. A la solución resultante se añadieron 12,5 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente el sólido formado se filtró y lavó con 1-butanol y MTBE. El rendimiento después del secado fue 30,40 (77,0%) de hidrocloruro de 5,6,9,10-tetrahidro-10-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (77,0%). HPLC: \geq 95%. ^{1}H RMN [200 MHz, DMSO-d^{8}:CDCl_{3} 4:1] \delta 1,97 (1H, m), 2,18 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,00 (1H, dd), 3,12 (2H, m), 4,13 (2H, m), 4,29 (1H, dd), 4,66 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,68 (1H, d) y 7,71 (1H, d). EM [ionización por electropulverización (IEP)] MH^{+} = 320.
Ejemplo 3 Reacción de 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona con 4,4-dimetiloxazolidina
Se calentaron a 70°C, 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (20,00 g \equiv 88,8 mmol) y ácido metanosulfónico (13,65 g \equiv 142,0 mmol) en 1-butanol (60 ml). En 2 minutos se añadió 4,4-dimetiloxazolidina (13,47 g \equiv 133,2 mmol) en 1-butanol (10 ml).
Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (36,45 g \equiv 444,0 mmol) y 1-butanol (10 ml). Después de 2 horas a 120°C, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente hasta que quedaron 20 ml de 1-butanol.
A 70°C, se añadieron al residuo 60 ml de tolueno y 40 ml de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 60 ml de tolueno. Las capas reunidas de tolueno se lavaron 3 veces con 80 ml de agua.
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y posteriormente se añadieron 100 ml de 1-butanol. A la solución resultante se añadieron 10,0 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente el sólido formado se filtró y se lavó con 1-butanol y MTBE. El rendimiento después del secado fue 12,38 g de hidrocloruro de 5,6,9,10-tetrahidro-10-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (39,2%). HPLC: \geq 95%. ^{1}H RMN y EM: véase el Ejemplo 2. Las aguas madres contenían 3,45 g (10,9%) de
producto.
Ejemplo 4 Reacción de 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido(3,2,1-ik]carbazol-11(8H)-ona con 3-etiloxazolidina
Se calentaron a 70°C, 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (20,00 g \equiv 88,8 mmol) y ácido metanosulfónico (13,65 g \equiv 142,0 mmol) en 1-butanol (60 ml). En 2 minutos se añadió 3-etiloxazolidina (13,46 g \equiv 133,2 mmol) en 1-butanol (10 ml).
Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (36,45 g \equiv 444,0 mmol) y 1-butanol (10 ml). Después de 2 horas a 120°C, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente hasta que quedaron 20 ml de 1-butanol.
A 70°C, se añadieron al residuo 60 ml de tolueno y 40 ml de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 60 ml de tolueno. Las capas reunidas de tolueno se lavaron 3 veces con 80 ml de agua.
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y posteriormente se añadieron 100 ml de 1-butanol. A la solución resultante se añadieron 10,0 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente el sólido formado se filtró y se lavó con 1-butanol y MTBE. El rendimiento después del secado fue 22,10 g (70,0%) de hidrocloruro de 5,6,9,10-tetrahidro-10-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-pirido[3.2.1-jk]carbazol-11(8H)-ona (70,0%). HPLC: \geq 95%. ^{1}H RMN y EM: véase el Ejemplo 2.
Ejemplo 5 Reacción de 3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona con 3-oxazolidinetanol
Se calentaron a 50°C, 3,4-dihidro-1-(2H)-naftalenona (12,98 g \equiv 88,8 mmol) y ácido metanosulfónico (13,65 g \equiv142,0 mmol) en 1-butanol (60 ml). En 2 minutos se añadió una solución de 3-oxazolidinetanol (15,59 g \equiv 133,1 mmol) en 1-butanol (14 ml).
Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (36,45 g \equiv 444,0 mmol) y 1-butanol (10 ml). Después de 2 horas a 120°C, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente hasta que quedaron 20 ml de 1-butanol.
A 70°C, se añadieron al residuo 60 ml de tolueno y 40 ml de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 60 ml de tolueno. Las capas reunidas de tolueno se lavaron 3 veces con 80 ml de agua.
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y posteriormente se añadieron 100 ml de 1-butanol. A la solución resultante se añadieron 10,0 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. La solución resultante se evaporó hasta que quedó un volumen final de 60 ml. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente el sólido formado se filtró y se lavó con 1-butanol y MTBE. El rendimiento después del secado fue 15,28 g (62,2%) de hidrocloruro de 3,4-dihidro-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1(2H)-naftalenona. HPLC: \geq 95%. ^{1}H RMN [200 MHz, DMSO-d^{6}:CDCl_{3} 4:1] \delta 2,00 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,20 (3H, m), 4,27 (1H, dd), 4,68 (1H, dd), 7,35 (2H, t), 7,55 (2H, m), 7,70 (1H, d) y 7,90 (1H, d). EM[IEP] MH^{+} = 241. Las aguas madres contenían 3,28 g (13,3%) de producto.
Ejemplo 6 Reacción de 3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona con 4,4-dimetiloxazolidina
Se calentaron a 70°C, 3,4-dihidro-1-(2H)-naftalenona (12,98 g \equiv 88,8 mmol) y ácido metanosulfónico (13,65 g \equiv 142,0 mmol) en 1-butanol (60 ml). En 2 minutos se añadió 4,4-dimetiloxazolidina (13,46 g \equiv 133,1 mmol) en 1-butanol (10 ml). Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (36,45 g \equiv 444,0 mmol) y 1-butanol (10 ml). Después de 2 horas a 120°C, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente hasta que quedaron 20 ml de 1-butanol.
A 70°C, se añadieron al residuo 60 ml de tolueno y 40 ml de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 60 ml de tolueno. Las capas reunidas de tolueno se lavaron 3 veces con 80 ml de agua.
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y posteriormente se añadieron 100 ml de 1-butanol. A la solución resultante se añadieron 10,0 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. La solución resultante se evaporó hasta que quedó un volumen final de 50 ml. Después de agitar durante 2 horas a 0°C el sólido formado se filtró y lavó con 1-butanol y MTBE. El rendimiento después del secado fue 14,13 g (57,5%) de hidrocloruro de 3,4-dihidro-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1(2H)-naftalenona. HPLC: \geq 95%. ^{1}HRMN y EM: véase el Ejemplo 5. Las aguas madres contenían 2,33 g (9,5%) de producto.
Ejemplo 7 Reacción de 3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona con 3-etiloxazolidina
Se calentaron a 50°C, 3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (12,98 g \equiv 88,8 mmol) y ácido metanosulfónico (13,65 g \equiv 142,0 mmol) en 1-butanol (60 ml). En 2 minutos se añadió 3-etiloxazolidina (13,46 g \equiv 133,1 mmol) en 1-butanol (10 ml). Después de 50 minutos 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (36,45 g \equiv 444,0 mmol) y 1-butanol (10 ml). Después de 2 horas a 120°C, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente hasta que quedaron 20 ml de 1-butanol.
A 70°C, se añadieron al residuo 60 ml de tolueno y 40 ml de agua. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 60 ml de tolueno. Las capas reunidas de tolueno se lavaron 3 veces con 80 ml de agua.
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y posteriormente se añadieron 100 ml de 1-butanol. A la solución resultante se añadieron 10,0 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. La solución resultante se evaporó hasta que quedó un volumen final de 50 ml. Después de agitar durante 2 horas a 0ºC el sólido formado se filtró y se lavó con 1-butanol y MTBE. El rendimiento después del secado fue 17,30 g de hidrocloruro de 3,4-dihidro-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1(2H)-naftalenona (70,4%). HPLC: \geq 95%. ^{1}H RMN y EM: véase el Ejemplo 5.
Ejemplo 8 Reacción de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona con 3oxazolidinetanol
Se calentaron a 90°C, 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (13,26 g 66,5 mmol) y ácido metanosulfónico (10,23 g \equiv 106,4 mmol) en 1-butanol (45 ml). En 2 minutos se añadió 11,68 g (99,8 mmol) de 3-oxazolidinetanol en 1-butanol (11 ml).
Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (27,32 g \equiv 332,5 mmol) y 1-butanol (8 ml). Después de dos horas a 120°C, se añadieron 180 ml de tolueno y 120 ml de agua a 80°C. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 180 ml de tolueno y 60 ml de 1-butanol. Las capas orgánicas reunidas se lavaron 2 veces con 240 ml de agua. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad. Se añadieron al residuo 150 ml de 1-butanol y 10 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. A 0°C ocurrió pronto la cristalización. Después de una hora a 0°C los cristales formados se filtraron, se lavaron con 1-butanol y MTBE y posteriormente se secaron. Se aislaron 15,39 g (70,1%) de hidrocloruro de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona. HPLC: \geq 95%. ^{1}H RMN [200 MHz, DMSO-d^{6}:CDCl_{3} 4:1] \delta 2,00 (1H,m), 2,20 (1H,m), 3,69 (3H,s), 3,09 (3H,m), 3,75 (3H,s), 4,30 (1 H,dd), 4,67 (1H,dd), 7,23 (2H,m), 7,53 (2H,m), 7,69 (1H,d), 8,01 (1H,d). EM [IEP] MH^{+} = 294. Las aguas madres contenían 3,19 g (14,5%) de producto.
Ejemplo 9 Reacción de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona con 4,4-dimetiloxazolidina
Se calentaron a 90°C, 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (13,26 g \equiv 66,5 mmol) y ácido metanosulfónico (10,23 g \equiv 106,4 mmol) en 1-butanol (45 ml). En 2 minutos se añadió 4,4-dimetiloxazolidina (10,09 g \equiv 99,9 mmol) en 1-butanol (8 ml).
Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (27,32 g \equiv 332,5 mmol) y 1-butanol (8 ml). Después de dos horas a 120°C, se añadieron 180 ml de tolueno y 120 ml de agua a 80°C. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 180 ml de tolueno y 60 ml de 1-butanol. Las capas orgánicas reunidas se lavaron 2 veces con 240 ml de agua. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad. Se añadieron al residuo 150 ml de 1-butanol y 10 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. A 0°C ocurrió pronto la cristalización. Después de 1 hora a 0°C los cristales formados se filtraron, se lavaron con 1-butanol y MTBE y posteriormente se secaron: Se obtuvieron 10,02 g (45,7 %) de hidrocloruro de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona. Las aguas madres contenían 2,70 g (12,3%) de producto. HPLC: \geq 95%. RMN y EM: véase el Ejemplo 8.
Ejemplo 10 Reacción de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona con 3-etiloxazolidina
Se calentaron a 90°C, 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (13,26 g \equiv 66,5 mmol) y ácido metanosulfónico (10,23 g \equiv 106,4 mmol) en 1-butanol (45 ml). En 2 minutos se añadió 3-etiloxazolidina (10,09 g \equiv 99,9 mmol) en 1-butanol (8 ml). Después de 50 minutos a 80°C, se añadieron 2-metilimidazol (27,32 g \equiv 332,5 mmol) y 1-butanol (8 ml). Después de 2 horas a 120°C, se añadieron 180 ml de tolueno y 120 ml de agua a 80°C. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 180 ml de tolueno y 60 ml de 1-butanol. Las capas orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 240 ml de agua. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad. Se añadieron al residuo 150 ml de 1-butanol y 10 ml de ácido clorhídrico al 36% m/m. A 0°C ocurrió la cristalización. Después de 1 hora a 0ºC los cristales formados se filtraron, se lavaron con 1-butanol y MTBE y se secaron posteriormente: Se aislaron 15,67 g (71,4%) de hidrocloruro de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona. HPLC: \geq 95%. RMN y EM: véase el Ejemplo 8. Las aguas madres contenían 2,06 g (9,4%) de producto.

Claims (10)

1. Método para la preparación de un compuesto imidazolilo de la fórmula general
8
en donde:
R_{a} y R_{b} son cada uno separadamente alquilo de (C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo de (C_{1}-C_{6}), arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
o en donde R_{a} y R_{b} juntos forman un sistema homocíclico o heterocíclico adicional que comprende uno o más anillos;
R_{a'} y R_{b'} cada uno son hidrógeno o juntos forman un doble enlace carbono-carbono, formando opcionalmente dicho doble enlace carbono-carbono parte de un sistema aromático,
R_{c} es hidrógeno, alquilo de (C_{1}-C_{6}), alcoxi de (C_{1}-C_{6}), alcoxialquilo de (C_{1}-C_{6}) o halógeno;
R_{d} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
R_{e} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
m es 1 ó 2; y
R_{1} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
así como sus sales de adición de ácido;
caracterizado porque un compuesto de la fórmula general
9
en donde R_{a}, R_{a'}, R_{b} y R_{b'} tienen los significados que se han definido anteriormente;
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
10
en donde:
R es un hidrógeno, un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o un grupo arilo opcionalmente sustituido;
R', R'', R''' y R'''' son cada uno individualmente un hidrógeno o un grupo alquilo de (C_{1}-C_{4}); seguido por una reacción con un compuesto de la fórmula:
11
en donde R_{1}, R_{d} y R_{e} tienen los significados definidos anteriormente;
y opcionalmente seguido por una reacción con un ácido adecuado.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde
R_{a}, R_{b}, R_{a'}, R_{b'}, R, R', R'', R''' y R'''' tienen los mismos significados que en la reivindicación 1;
R_{c}, es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{6});
R_{d} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
R_{e} es hidrógeno o alquilo de (C_{1}-C_{4});
m es 1 ó 2; y
R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo.
3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-2, para la preparación de un compuesto de imidazolilo de la fórmula general
12
en donde:
m es 1 ó 2;
R_{1}, es hidrógeno, metilo o etilo; y
R_{5} es un alquilo de (C_{1}-C_{4});
R_{6} es un hidrógeno o un alquilo de (C_{1}-C_{4}), o
R_{5} y R_{6} junto con los átomos intermedios forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de halógeno, hidroxi, alquilo de (C_{1}-C_{4}), alcoxialquilo de (C_{1}-C_{4}) y alcoxi de (C_{1}C_{4});
así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables;
caracterizado porque un compuesto de la fórmula general
13
en donde R_{5}, R_{6} y m tienen los significados definidos anteriormente;
se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
14
en donde R, R', R'', R''' y R'''' tienen los mismos significados que en la reivindicación 1;
seguido por una reacción con un compuesto de la fórmula
15
en donde R_{1} tiene el mismo significado que en la reivindicación 1.
4. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R, R', R'', R''' y R'''' en la fórmula (III) son 2-hidroxietilo, hidrógeno, hidrógeno, hidrógeno e hidrógeno, respectivamente.
5. El método de conformidad con todas las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque m = 1 y porque R_{5} y R_{6} junto con los átomos intermedios forman un anillo de 6 miembros.
6. El método de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque m = 1, y porque R_{5} es metilo y R_{6} es hidrógeno.
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se realiza en un disolvente alcohólico.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el disolvente alcohólico es 1-butanol.
9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la reacción se realiza en una mezcla de un disolvente alcohólico y un hidrocarburo aromático.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque dicha mezcla es una mezcla de metanol y clorobenceno.
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