ES2273510T3 - Procedimiento para preparar composiciones orales de calcio. - Google Patents

Procedimiento para preparar composiciones orales de calcio. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de una composición de calcio administrable oralmente en forma de tableta, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (i) obtener un compuesto de calcio en partículas fisiológicamente tolerable que tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 3 a 40 mim, que tiene una estructura cristalina y que tiene una superficie específica de 0, 1 a 1, 2 m2/g; (ii) mezclar dicho compuesto de calcio con un diluyente soluble en agua y una solución acuosa de un aglutinante soluble en agua en un aparato de granulación en lecho fluido y secar la mezcla resultante para producir un primer granulado, en donde dicho compuesto de calcio constituye hasta de 60, 5 a 96% en peso de dicho primer granulado; (iii) opcionalmente, mezclar dicho primer granulado con uno o más compo- nentes adicionales para producir un segundo granulado; y (iv) comprimir dicho primer o segundo granulado para formar tabletas.

Description

Procedimiento para preparar composiciones orales de calcio.
Esta invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica administrable oralmente que contiene un compuesto de calcio fisiológicamente tolerable en forma de tableta.
Las tabletas de carbonato cálcico se usan como una fuente de calcio, especialmente para pacientes que sufren o tienen riesgo de osteoporosis. Por otra parte, el carbonato cálcico se usa como un agente neutralizante de ácidos en tabletas antiácidas.
El carbonato cálcico se usa en tales tabletas ya que el contenido de calcio del carbonato cálcico es alto, el calcio se presenta en una forma que puede absorberse desde el tracto gastrointestinal, el carbonato cálcico es eficaz para neutralizar ácidos gástricos y el carbonato cálcico es un compuesto de calcio fisiológicamente aceptable.
En tales tabletas, se usan diversos aglutinantes, edulcorantes y sabores para producir una tableta que sea fácilmente aceptable para el paciente. En efecto, muchos productores han buscado alcanzar una aceptabilidad mejorada del paciente formulando las tabletas con tales excipientes en una forma "masticable". Como resultado, y debido a que la dosis recomendada diaria es generalmente aproximadamente 1000 mg de calcio, las tabletas de calcio disponibles comercialmente que contienen comúnmente 500 mg de calcio son relativamente voluminosas.
Ejemplos de tabletas de carbonato cálcico masticables se describen en WO 96/09036 (Laboratoire Innothera) y en US-A-4446135 (Sterling Drug). Las tabletas descritas en WO 96/09036 se producen mediante mezcladura y compresión convencionales. Las tabletas de carbonato cálcico masticables descritas en estas dos publicaciones de patente tienen un contenido de carbonato cálcico de aproximadamente 50% en peso o menos y para una dosificación de calcio de 500 mg son por lo tanto indeseablemente grandes.
EP-A-192460 describe un procedimiento para producir tabletas con una envuelta exterior dura y un interior más blando usando una técnica de granulación en lecho fluido. Sin embargo, las tabletas producidas mediante este método retienen un interior blando y así no pueden haberse comprimido completamente. Por otra parte, la publicación no sugiere qué tamaño particular y características superficiales de los componentes de la tableta se desean o son importantes.
La presente invención se dirige a un procedimiento por el que este volumen no deseado puede reducirse, y en particular a un procedimiento por el que puede producirse una tableta de calcio masticable con un contenido de compuesto de calcio por encima de 60% en peso. Así, vista desde un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición de calcio administrable oralmente en forma de tableta, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i)
obtener un compuesto de calcio en partículas fisiológicamente tolerable que tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 3 a 40 \mum, que tiene una estructura cristalina y que tiene una superficie específica de 0,1 a 1,2 m^{2}/g, preferiblemente de 0,2 a 0,9 m^{2}/g, especialmente de 0,3 a 0,8 m^{2}/g;
(ii)
mezclar dicho compuesto de calcio con un diluyente soluble en agua y una solución acuosa de un aglutinante soluble en agua en un aparato de granulación en lecho fluido y secar la mezcla resultante para producir un primer granulado, en donde dicho compuesto de calcio constituye hasta de 60,5 a 96% en peso de dicho primer granulado;
(iii)
opcionalmente, mezclar dicho primer granulado con uno o más componentes adicionales para producir un segundo granulado; y
(iv)
comprimir dicho primer o segundo granulado para formar tabletas.
Las características físicas del compuesto del calcio usado en el procedimiento de la invención son importantes para que la fase de granulación en lecho fluido produzca un primer granulado que tenga las características deseadas. El compuesto de calcio debe ser cristalino y tener un tamaño de partícula medio de 3 a 40 \mum, preferiblemente de 5 a 30 \mum. Preferiblemente, debe tener una densidad volumétrica en el intervalo de 0,2 a 1,5 g/ml, más preferiblemente de 0,3 a 1,4 g/ml, especialmente de 0,4 a 1,3 g/ml. El compuesto de calcio es preferiblemente un compuesto soluble en ácido, por ejemplo, un compuesto escasamente soluble o insoluble en agua a pH 7 pero soluble en agua a valores de pH gástrico.
El límite de tamaño de partícula superior de 40 \mum es importante para evitar una sensación bucal arenosa en el producto final. El límite de tamaño de partícula inferior de 3 \mum también es importante para evitar una sensación de pegajosidad sobre los dientes durante la masticación.
La cristalinidad, en particular la posesión de superficies cristalinas relativamente lisas y baja superficie específica, es importante para alcanzar humedecimiento y granulación eficaces y rápidos en la etapa de granulación del procedimiento de la invención.
La superficie específica puede determinarse usando un aparato tal como el Carlo Erba Sorptomatic 1900.
El compuesto de calcio puede seleccionarse, por ejemplo, de carbonato cálcico, lactato cálcico, gluconato cálcico, citrato cálcico, glicerofosfato cálcico, fosfato cálcico, hidrogenofosfato cálcico (por ejemplo, en formas tribásica, dibásica o monobásica, es decir Ca_{3}(PO_{4})_{2}, CaHPO_{4}.2H_{2}O y Ca(HPO_{4})_{2}.H_{2}O), glucuronato cálcico, aspartato cálcico, glucoheptonato cálcico y mezclas de dos o más de los mismos. Sin embargo, el carbonato cálcico, en particular en forma de calcita, se prefiere debido a su alto contenido de calcio, su fácil disponibilidad, su coste, sus características de absorción bien documentadas en seres humanos y su comportamiento en la etapa de granulación fluida del procedimiento de la invención.
Especialmente, se usa preferiblemente carbonato cálcico que tiene cristales de calcita individuales o primarios y de conformación cúbica o pseudocúbica con superficies lisas o regulares. Deseablemente, tales cristales también son transparentes. Cuando el producto final es para usar como una medicina, también se prefiere que el carbonato cálcico sea un material precipitado de acuerdo con la Farmacopea Europea.
Ejemplos de carbonato cálcico disponible comercialmente apropiado incluyen Merck 2064 (disponible de Merck, Darmstadt, Alemania), Scoralite 1A y Scoralite 1B (disponibles de Scora Watrigant SA, France), Super-Purity CaCO_{3} y Medicinal Heavy CaCO_{3} (disponibles de Shanghai Da Yu Biochemistry Co. Ltd., China) y Pharmacarb LL (disponible de Crompton & Knowles, Vineland, EE.UU. de A.). Se prefieren particularmente Scoralite IB y Scoralite 1A + 1B. Merck 2064 tiene un tamaño de partícula medio de 10 a 30 \mum, una densidad volumétrica aparente de 0,4 a 0,7 g/ml y una superficie específica de 0,3 m^{2}/g; Scoralite 1A tiene un tamaño de partícula medio de 5 a 20 \mum, una densidad volumétrica aparente de 0,7 a 1,0 g/ml y una superficie específica de 0,6 m^{2}/g; Scoralite 1A + 1B tiene un tamaño de partícula medio de 7 a 25 \mum, una densidad volumétrica aparente de 0,7 a 1,2 g/ml y una superficie específica de 0,35 a 0,8 m^{2}/g; Scoralite 1B tiene un tamaño de partícula medio de 10 a 30 \mum, una densidad volumétrica aparente de 0,9 a 1,3 g/ml y una superficie específica de 0,4 a 0,6 m^{2}/g; Medicinal Heavy CaCO_{3} tiene un tamaño de partícula medio de 5 a 30 \mum, una densidad volumétrica aparente de 0,9 a 1,3 g/ml y una superficie específica de 0,8 m^{2}/g; Super-Purity CaCO_{3} tiene un tamaño de partícula medio de 10 a 30 \mum, una densidad volumétrica aparente de 0,9 a 1,2 g/ml y una superficie específica de 0,6 m^{2}/g y Pharmacarb LL tiene un tamaño de partícula medio de 5 a 30 \mum, una densidad volumétrica aparente de 0,8 a 1,2 g/ml y una superficie específica de 0,7 m^{2}/g. Sin embargo, el carbonato cálcico Pharmacarb LL no es aparentemente un material precipitado de acuerdo con la Farmacopea Europea y así se prefiere más para la producción de productos finales que están destinados al uso como complementos dietéticos o productos alimentarios que para los que están destinados al uso como productos farmacéuticos.
El compuesto de calcio o la mezcla de compuesto de calcio constituye preferiblemente hasta de 60 a 95% en peso del segundo granulado, y preferiblemente proporciona un contenido de calcio de 15 a 40%, más especialmente de 20 a 35% y aún más especialmente de 25 a 30% en peso en el segundo granulado.
El compuesto de calcio o la mezcla de compuestos constituye preferiblemente de 66 a 91%, más preferiblemente de 68 a 80% y lo más preferiblemente de 72 a 76% en peso del primer granulado.
El diluyente soluble en agua usado en la etapa (ii) del procedimiento de la invención es preferiblemente un edulcorante o una mezcla de edulcorantes, por ejemplo un poliol o un polisacárido, más preferiblemente un edulcorante no cariogénico. Ejemplos de diluyentes adecuados incluyen sorbitol, xilitol, isomalt y manitol, que son no cariogénicos. Neosorb P100T sorbitol, xilitol CM50 e isomalt PF están disponibles comercialmente de Roquette Freres, Xyrofin y Palatinit, respectivamente. Ejemplos adicionales de diluyentes basados en sacáridos adecuados incluyen sacarosa, fructosa y maltodextrinas (por ejemplo, Lycatab DSH disponible de Roquette Freres). Especialmente preferidos como diluyentes son los oligosacáridos no cariogénicos tales como inulina y oligofructosa. La inulina puede obtenerse mediante extracción de raíz de achicoria y está disponible bajo el nombre comercial Raftiline de Orafti SA, Tieren, Bélgica. La oligofructosa se obtiene mediante hidrólisis parcial de inulina y está disponible de Orafti SA bajo el nombre comercial Raftilose y de Beghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, Francia, bajo el nombre comercial Actilight.
El diluyente constituye preferiblemente la mayor proporción, por ejemplo alrededor de 70 a 96%, más preferiblemente de 80 a 95%, aún más preferiblemente de 85 a 94%, lo más preferiblemente de 90 a 92% del peso total de diluyente y aglutinante en el primer granulado.
El compuesto de calcio y el diluyente (que, especialmente en el caso de la inulina, puede ser el mismo material que se usa como aglutinante) se combinan preferiblemente antes de la adición del aglutinante acuoso. La combinación puede realizarse convenientemente como una combinación en seco, por ejemplo usando un dispositivo de combinación con un brazo mezclador giratorio, por ejemplo un álabe. Esto asegura que cualquier grumo se elimine y alcanza una mezcladura íntima del compuesto de calcio y el diluyente. A modo de ejemplo, puede usarse un mezclador de alta velocidad (por ejemplo, Fielder PMA 25/2G) que funciona a una velocidad máxima tanto para el impulsor como la cuchilla durante 2 minutos; sin embargo, puede usarse cualquier molino para romper los grumos de la mezcla y en efecto el compuesto de calcio y el diluyente pueden tratarse de este modo separadamente para eliminar grumos antes de que se combinen.
El aglutinante soluble en agua usado en la etapa (ii) del procedimiento de la invención puede seleccionarse de aglutinantes farmacéuticos solubles en agua conocidos, por ejemplo puede ser una celulosa soluble o un polisacárido o una polivinilpirrolidona o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el aglutinante es polivinilpirrolidona, por ejemplo, Kollidon K30, Kollidon 90F o Kollidon VA64, que están disponibles comercialmente de BASF. También pueden usarse inulina y maltodextrina como aglutinantes.
El aglutinante se usa preferiblemente en solución acuosa a una concentración de 10 a 35% en peso, más especialmente de 15 a 35%, preferiblemente de 25 a 30% y particularmente de 27 a 29% en peso.
La etapa de granulación fluida, etapa (ii) del procedimiento de la invención, puede efectuarse en cualquiera aparato de granulación fluida, por ejemplo un lecho fluido Glatt GPCG3 disponible de Glatt GmbH. El procedimiento implica preferiblemente asperjar la mezcla de aglutinante acuoso sobre la mezcla fluidizada de diluyente/compuesto de calcio. La fluidización puede alcanzarse mediante un flujo de gas a través de la mezcla o, de forma alternativa, mecánicamente, por ejemplo, mediante el uso de paletas solidarias contragiratorias con ejes rotatorios horizontales. El líquido asperjado está preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente (por ejemplo, de 15 a 35ºC, preferiblemente de 20 a 30ºC, más preferiblemente aproximadamente 25ºC) y el material en partículas sobre el que se pulveriza está también preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente (por ejemplo, de 15 a 35ºC, preferiblemente de 20 a 30ºC, más preferiblemente aproximadamente 25ºC). La presión de gas de la cámara de aspersión es convenientemente ambiental (por ejemplo, una atmósfera). La velocidad de aspersión puede ajustarse, de acuerdo con el tamaño de la partida y las identidades y las concentraciones de los componentes, para optimizar el tamaño de partícula medio del primer granulado. Sin embargo, para una partida sólida de 3 kg, una velocidad de aspersión de 30 a 50 g/min puede ser apropiada y una velocidad de aspersión de aproximadamente 40 g/min se prefiere particularmente.
El granulado puede secarse en un secador separado, pero preferiblemente se seca en su lugar en el mezclador de lecho fluidizado, por ejemplo usando un flujo de gas (por ejemplo, aire) calentado a través del granulado. Esto puede efectuarse mientras está teniendo lugar la aspersión de la solución de aglutinante o después de que se haya completado la aspersión de la solución de aglutinante. Claramente, si el secado se efectúa durante la aspersión, debe completarse después de que se haya detenido la aspersión. Preferiblemente, se usa una temperatura del gas de secado de 60 a 90ºC, más preferiblemente de 65 a 75ºC, en particular aproximadamente 70ºC. De forma particularmente preferible, el secado se efectúa de modo que la temperatura del granulado alcance de 40 a 50ºC, especialmente de aproximadamente 43 a 45ºC.
De este modo, puede producirse un primer granulado que tiene un bajo contenido de agua, por ejemplo de 1 a 5% en peso, preferiblemente aproximadamente 3%, y subsiguientemente secarse hasta un contenido de humedad de aproximadamente 0,1 a 0,5%, preferiblemente 0,2% en peso, dentro de un período global de granulación y secado de 15 a 45 min, preferiblemente 20 a 30 min.
El primer granulado tiene preferiblemente una distribución de tamaño de partícula (según se determina mediante análisis de tamaño de partícula de Malvern) como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 D (v, 0,1) \+  =  \+ 15-21  \mu m\cr  D (v, 0,5) \+
= \+ 70-120  \mu m\cr  D (v, 0,9) \+ = \+
190-330
 \mu m\cr}
Cuando el primer granulado ha de mezclarse con componentes adicionales antes de formar tabletas, tales componentes adicionales serán típicamente uno o más de los siguientes: agentes activos adicionales, por ejemplo vitaminas, en particular vitamina D, especialmente vitamina D_{3}; agentes efervescentes; diluyentes; edulcorantes; sabores; acidulantes; y lubricantes, por ejemplo ácidos grasos hidrogenados, polietilenglicol, estearilfumarato sódico, ácido esteárico y sales del mismo, por ejemplo estearato magnésico. Cuando se añade un agente activo adicional, este debe estar en una dosificación terapéuticamente eficaz. Cuando se añade vitamina D, por ejemplo para producir un producto adecuado para el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis, este preferiblemente está en una relación de calcio a vitamina D de 100 mg de Ca:30 a 150 UI de vitamina D, especialmente 100:35 a 100 UI, más especialmente 100:40 a 90 UI. Preferiblemente, el segundo granulado debe ser tal que pueda formarse como tabletas para producir tabletas que contienen 500 mg de CA y de 200 a 250 UI o de 400 a 450 UI de vitamina D_{3}.
Cuando se usa vitamina D, esta puede ser convenientemente vitamina D_{2} (ergocalciferol) o más preferiblemente vitamina D_{3} (colecalciferol). Las unidades de dosificación del segundo granulado, por ejemplo tabletas formadas a partir del mismo, contienen preferiblemente de 250 a 1500 mg de Ca y de 5 a 30 \mug de vitamina D.
La vitamina D_{3} está disponible comercialmente de Roche en una forma granular que consiste en vitamina D_{3} en grasas comestibles finamente dispersadas en una matriz revestida con almidón de gelatina y sacarosa con D,L-\alpha-tocoferol añadido como un antioxidante. Sin embargo, también pueden usarse otras formas de polvo o granulado seco de vitamina D.
Una tableta masticable que contiene 500 mg de calcio y 5 \mug de vitamina D_{3} solo contiene 2,2 mg de la clase comercial de vitamina D_{3} de Roche (100 CWS). Esto constituye solo 0,13% del peso total de la tableta y se pueden anticipar así problemas con la homogeneidad de la vitamina D_{3} en la tableta. Un análisis del tamaño de partícula de Malvern de la clase 100 CWS da típicamente los siguientes resultados para la distribución del tamaño de partícula: D(v, 0,1) = 180-250 \mum, D(v, 0,5) = 240-300 \mum y D(v, 0,9) = 320-400 \mum. Se ha encontrado deseable tamizar la vitamina D_{3} sobre malla 60 (250 \mum) con un tamiz vibratorio de Russell. Este procedimiento incrementará el número de partículas de vitamina D_{3} por tableta y así facilita una distribución más regular y uniforme. Además de esto, el procedimiento de tamizado también eliminará todas las partículas gruesas de la vitamina D_{3} que también contribuyen a una distribución heterogénea.
Se han producido veinte partidas consecutivas de una tableta masticable que contiene 500 mg de calcio y 5 \mug de vitamina D_{3}, que han utilizado una vitamina D_{3} tamizada (< malla 60) con un tamaño de partícula medio en la región de 203-217 \mum. Las veinte partidas cumplían los requisitos indicados en la Farmacopea Europea con respecto a la uniformidad de contenido de vitamina D_{3} en la tableta.
Otros ingredientes activos pueden incluirse en las composiciones producidas de acuerdo con la invención. Ejemplos incluyen isoflavonas, vitamina K, vitamina C, vitamina B_{6} y oligosacáridos tales como inulina y oligofructosa. Las isoflavonas exhiben un efecto estrogénico débil y así pueden incrementar la densidad ósea en mujeres postmenupáusicas. Las isoflavonas están disponibles bajo el nombre comercial Novasoy 400 de ADM Nutraceutical, Illinois, EE.UU. de A. Novasoy 400 contiene 40% de isoflavona y típicamente se usará en una cantidad suficiente para proporcionar de 25 a 100 mg de isoflavona/dosificación. Las isoflavonas pueden incluirse en el segundo granulado; sin embargo, como Novasoy 400 es un polvo relativamente cohesivo, se prefiere que se incluya en el primer granulado para asegurar que esté distribuido uniformemente. La vitamina K (más especialmente vitamina K_{1}) puede mejorar marcadores bioquímicos de la formación ósea y la densidad ósea y bajas concentraciones de vitamina K_{1} se han asociado con baja densidad mineral ósea y fracturas óseas. La vitamina K_{1} está disponible de Roche como Dry Vitamin K_{1}, una substancia seca que contiene 5% de vitamina K_{1}. Típicamente, la vitamina K_{1} se usará en una cantidad suficiente para proporcionar de 0,05 a 5 mg de vitamina K_{1}/dosificación. La vitamina C y la vitamina B_{6} (disponibles de Roche, Takeda y BASF entre otras) funcionan como cofactores en la formación de colágeno, el componente principal de la matriz orgánica del hueso. La vitamina C y la vitamina B_{6} se usarán típicamente en cantidades suficientes para proporcionar de 60 a 200 mg de vitamina C/dosificación y de 1,6 a 4,8 mg de vitamina B_{6}/dosificación, respectivamente. Se ha observado que los oligosacáridos facilitan e incrementan la absorción de calcio y típicamente pueden usarse en cantidades suficientes para proporcionar de 0,3 a 5 g de oligosacárido/dosificación. En general, es deseable que se administren diariamente un total de al menos 5 g de oligosacárido para facilitar la captación de calcio para obtener un efecto prebiótico.
Cuando se usa un componente activo que forma una parte menor del granulado global, por ejemplo vitamina B, se prefiere generalmente producir una premezcla de tal componente y el primer granulado antes de mezclar la premezcla y la cantidad requerida restante del primer granulado. Esto asegura una distribución uniforme del componente menor en el segundo granulado.
El segundo granulado también contiene preferiblemente un sabor, por ejemplo un sabor frutal, en particular un sabor de limón o naranja, para enmascarar el gusto yesoso del carbonato cálcico. El sabor puede ser, por ejemplo, un aceite de limón o naranja dispersado en un material de jarabe de glucosa hidrogenado o, alternativamente, puede ser cualquier otro sabor estable, por ejemplo uno de los sabores Duramore disponibles de Firmenich.
Edulcorantes adicionales, por ejemplo edulcorantes artificiales tales como aspartamo, acesulfamo K, sacarina, sacarina sódica, hidrocloruro de neohesperidina, taumatina y ciclamato sódico, pueden usarse para potenciar el dulzor del granulado.
Pueden usarse acidulantes, por ejemplo ácido cítrico anhidro, ácido málico o cualquier otro ácido orgánico con propiedades organolépticas adecuadas, para complementar y potenciar el sabor y el dulzor de la forma de dosificación.
Tales componentes adicionales pueden mezclarse durante la etapa de granulación fluida del procedimiento de la invención, pero preferiblemente se mezclan con el primer granulado en una etapa de mezcladura en seco separada, opcionalmente después de una etapa de tamizado para asegurar una mezcladura homogénea.
Cuando el granulado ha de formarse como tabletas, incluye preferiblemente un lubricante, por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico, ácidos grasos hidrogenados, estearilfumarato sódico, PEG 6000 o PEG 8000. Se prefiere generalmente el estearato magnésico. Tal lubricante constituirá generalmente hasta de 0,3 a 1,5%, particularmente de 0,35 a 1,0% en peso de la composición que ha de formarse como tabletas. El lubricante se añade preferiblemente en una etapa de mezcladura final y se mezcla durante un tiempo breve para evitar la sobremezcladura y la falta subsiguiente de cohesión en el producto formado como tableta.
El granulado se forma como tabletas, por ejemplo en prensas para tabletas convencionales. Preferiblemente, la tableta así producida tendrá un peso total de 500 a 3800 mg, por ejemplo de 500 a 3000 mg, más especialmente de 1000 a 2500 mg, lo más preferiblemente de 1500 a 200 mg. En general, las unidades de dosificación (es decir, tabletas) contendrán de 100 a 1000 mg de Ca, especialmente de 250 a 750 mg de Ca, lo más preferiblemente de 450 a 550 mg de Ca.
La presente invención hace posible reducir la cantidad de diluyente soluble y aglutinante en una tableta de calcio masticable mientras que se mantiene la capacidad de masticación deseable mediante la producción de un granulado altamente poroso mediante granulación en lecho fluido usando un compuesto de calcio con un grado de cristalinidad relativamente alto y con caras lisas para los cristales. Este alto grado de porosidad, deseablemente de 20 a 30%, da como resultado la tableta masticable final que tiene propiedades sensoriales mejoradas a pesar de tener un alto contenido de calcio. Tales propiedades incluyen dispersión mejorada en agua y pegajosidad reducida durante la masticación.
La porosidad del granulado en la tableta puede determinarse usando porosimetría de intrusión de mercurio (por ejemplo, usando un Carlo Erba Porosimeter 2000) y mediante adsorción de helio, por ejemplo usando un picnómetro AccuPyc 1330 para medir la densidad verdadera y un aparato de medida de envoltura Geopyc 1360. Los aparatos AccuPyc 1330 y Geopyc 1360 están disponibles de Micrometrics. La porosimetría de intrusión de mercurio es la más adecuada de las dos técnicas para medir la porosidad de un granulado aunque ambas técnicas pueden usarse para medir la porosidad de una tableta.
La invención se describirá ahora adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos y los dibujos adjuntos en los que las Figuras 1 a 6 son micrografías electrónicas de exploración de seis clases diferentes de carbonato cálcico y las Figuras 7A, 7B, 8A y 8B son micrografías electrónicas de exploración de granulados preparados de acuerdo con la invención con menos (Figs. 7A y 8A) y más (Figs. 7B y 8B) aumentos:
Ejemplo 1 Preparación del Primer Granulado
Se prepara una solución de aglutinante que contiene 27,7% en peso de polivinilpirrolidona (Kollidon K30) en agua purificada. Esta tiene temperatura controlada a 20ºC o más preferiblemente 25ºC antes de la aspersión.
Una partida de 74,5 partes en peso de carbonato cálcico (Scoralite 1B) y 23,3 partes en peso de sorbitol (Neosorb P100T) se combina durante 2 minutos usando un mezclador de alta velocidad (Fielder PMA 25/2G) fijado a la velocidad de mezcladura máxima. Se ponen a continuación 3,0 kg de esta combinación a 23-26ºC en la cámara mezcladora de un mezclador de lecho fluido Glatt GPCG3.
La solución de polivinilpirrolidona se pulveriza a continuación sobre la combinación fluidizada a una velocidad de 40 g/min hasta que se ha añadido un total de 280 g de líquido. La aspersión se efectúa en aire a una temperatura de entrada de 45ºC y a presión ambiental.
Aire a 70ºC se hace pasar a continuación a través del granulado asperjado hasta que está seco (aproximadamente 0,2% en peso de contenido de humedad residual). En esta fase, la temperatura del granulado es aproximadamente 44ºC. La duración total de la fase de aspersión y secado es aproximadamente 25 minutos.
Al final de la fase de secado el primer granulado tiene las siguientes propiedades: tamaño y distribución de partículas medios
D(v, 0,1) = 16 \mum, 
\hskip0.5cm
D(v, 0,5) = 100 \mum 
\hskip0.5cm
y 
\hskip0.5cm
D(v, 0,9) = 284 \mum
Densidad volumétrica: 0,73 g/ml
Porosidad: 20-30%
Fluidez (Índice de Carras, %): 13
El análisis del tamaño de partícula medio se realiza en un aparato de sobremesa grande Malvern Mastersizer S. D(v,0,1), D(v, 0,5) y D(v,0,9) dan los tamaños de partícula para los que 10%, 50% y 90% en volumen de las partículas tienen tamaños por debajo de los valores dados.
Ejemplo 2 Preparación y Formación de Tabletas del Segundo Granulado
Se mezclan en seco 4,4 partes en peso de vitamina D_{3} tamizada (< malla 60) de Roche y 32 partes en peso del primer granulado en un dispositivo de combinación por convección de doble cono para formar una premezcla.
La premezcla, el primer granulado, granulado con sabor a limón y aspartamo se mezclan a continuación en seco en un mezclador de tornillo cónico para producir un granulado que a continuación se mezcla durante 9 minutos. Se añade estearato magnésico y se mezcla durante 3 minutos adicionales para producir un segundo granulado que comprende:
Carbonato cálcico 1250 partes en peso
Sorbitol 390 partes en peso
Polivinilpirrolidona 36,4 partes en peso
Vitamina D_{3} 100 000 UI/g (100CWS de Roche) 4,4 partes en peso
Sabor a limón (en jarabe de glucosa deshidratado) 50,7 partes en peso
Aspartamo 1 parte en peso
Estearato magnésico 6 partes en peso
Esta mezcla se forma como tabletas a continuación para producir tabletas biconvexas de 16 mm de diámetro que contienen 1250 mg de carbonato cálcico.
Las características de las tabletas son como sigue:
Resistencia a la rotura: La tableta masticable tiene una conformación biconvexa normal y un diámetro de 16 mm. La tableta tiene inicialmente una resistencia a la rotura de 6 a 7,5 kg (de 59 a 74 N) que puede incrementarse hasta aproximadamente 8 a 9 kp (de 78 a 88 N) después de 24 horas de almacenamiento. Esta resistencia a la rotura da una capacidad de masticación satisfactoria y al mismo tiempo resistencia al manejo y al envasado en botellas para
tabletas.
Los valores de resistencia a la rotura iniciales pueden variar sin embargo entre 4,5 y 8,0 kp (de 44 a 78 N) de acuerdo con el tamaño de la tableta (12-21 mm).
Friabilidad: Una resistencia a la rotura de 6 a 7,5 kp (de 59 a 74 N) para una tableta masticable con un diámetro de 16 mm da como resultado valores de friabilidad de menos de 1%. Este valor bajo para la friabilidad asegura una firmeza suficiente con respecto al manejo y envasado.
Desintegración: Un rasgo característico de esta formulación de tableta masticable es el tiempo de desintegración muy rápido.
El tiempo de desintegración está típicamente entre 3 y 6 min. También es un rasgo característico de la tableta que se desintegra en los cristales primarios de carbonato cálcico, lo que asegura una exposición rápida del carbonato cálcico para la disolución.
Esto es importante para la disolución in vivo de carbonato cálcico en el medio gástrico ácido del estómago y la absorción subsiguiente de calcio en el tracto gastrointestinal.
Porosidad: La tableta tiene una porosidad característica de 25-30%. La porosidad se determina tanto mediante porosimetría de intrusión de mercurio como adsorción de helio según se describen anteriormente. Ambas técnicas dan valores de porosidad en el intervalo de 25-30% para la tableta.
Disolución: La velocidad de disolución es típicamente rápida, observándose 90% de calcio elemental disuelto en 10 min en 900 ml de HCl 0,1 N a 37ºC (Farmacopea Europea, álabe giratorio a 50 rpm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Gragea para chupar
Usando un procedimiento análogo al de los Ejemplos 1 y 2, se preparan grageas con la siguiente composición:
Granulado de calcio:
\hskip0.5cm Carbonato cálcico (Scoralite 1B): 1250,00 mg
\hskip0.5cm Xilitol (CM50): 390,00 mg
\hskip0.5cm Polivinilpirrolidona (Kollidon K 30): 36,40 mg
Vitamina D_{3} 100 000 UI/g(100 CWS de Roche): 4,40 mg
Sabor de limón: 50,70 mg
Ácido cítrico anhidro: 8,00 mg
Aspartamo: 1,00 mg
Estearato magnésico: 6,00 mg
Peso de la tableta total: 1747,00 mg 
\newpage
Ejemplo 4 Tableta efervescente para dispersar en un vaso de agua
Usando un procedimiento análogo al de los Ejemplos 1 y 2, se preparan tabletas efervescentes con la siguiente composición:
Granulado de calcio:
\hskip0.5cm Carbonato cálcico (Scoralite 1A+1B): 1250,00 mg
\hskip0.5cm Ácido cítrico anhidro (calidad en polvo): 2150,00 mg
\hskip0.5cm Polivinilpirrolidona (Kollidon K 30): 36,60 mg
Vitamina D_{3} 100 000 UI/g(100 CWS de Roche): 4,40 mg
Sabor de limón: 300,00 mg
Aspartamo: 15,00 mg
Acesulfamo K: 15,00 mg
Estearato-fumarato sódico: 19,00 mg
Peso de la tableta total: 3790,00 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
En este Ejemplo, el aspartamo y el acesulfamo K pueden reemplazarse parcialmente o totalmente por inulina u oligofructosa, proporcionando estas de 1 a 4 g de oligosacárido por tableta.
Ejemplo 5 Clases de carbonato cálcico
Muestras de Scoralite 1B, Scoralite 1A, Super Purity CaCO_{3}, Medicinal Heavy CaCO_{3}, Pharmacarb LL y Merck 2064 se investigaron usando un microscopio electrónico de exploración (SEM). Las fotografías de SEM de estas clases de carbonato cálcico se presentan en las Figuras 1 a 6, respectivamente, de los dibujos adjuntos.
Granulados elaborados análogamente al Ejemplo 1 usando Scoralite 1B y Super Purity CaCO_{3} también se investigaron mediante SEM y las fotografías de SEM de estos granulados con menos (A) y más (B) aumentos se presentan en las Figuras 7 y 8 de los dibujos adjuntos. Las fotografías de los dos granulados muestran claramente su alto grado de porosidad, una propiedad que es importante para la desintegración/disolución rápida de tabletas hechas de los mismos. Por otra parte. este alto grado de porosidad es importante para las propiedades sensoriales, tales como capacidad de masticación y evitación de pegado a los dientes durante la masticación.
Ejemplos 6 a 10
Análogamente a los Ejemplos 1 y 2, se preparan tabletas y grageas masticables con las composiciones indicadas en la Tabla 1 posteriormente. La diferencia entre una tableta masticable y una gragea es simplemente la resistencia al aplastamiento o la dureza, comprimiéndose la gragea más forzadamente de modo que puede chuparse y durará más en la boca.
La concentración del aglutinante en el líquido acuoso de granulación y la velocidad de aspersión de granulación se ajustan en los Ejemplos 7 a 10 como sigue:
Ejemplo 7: solución de maltodextrina al 20%, velocidad de aspersión 31 g/min.
Ejemplo 8: solución de inulina al 15%, velocidad de aspersión 28 g/min.
Ejemplo 9: solución de inulina al 15%, velocidad de aspersión 31 g/min.
Ejemplo 10: solución de PVP al 28%, velocidad de aspersión 31 g/min.
1
En los Ejemplos 8 y 9, puede añadirse oligosacárido adicional (por ejemplo, inulina u oligofructosa) para llevar el contenido de oligosacáridos hasta de 1 a 5 g por dosificación.
Ejemplo 11 Características del Carbonato Cálcico
Diferentes muestras (lotes) de Scoralite 1B y Scoralite 1A + 1B se investigaron con respecto al tamaño de partícula (usando un análisis de tamaño de partícula de Malvern realizado en una aparato de sobremesa grande Malvern Mastersizer S y un Malvern Mastersizer 2000), superficie específica (análisis BET mediante adsorción de nitrógeno realizada en una microbalanza Sartorius) y densidad volumétrica aparente (usando la densidad volumétrica aparente antes de la sedimentación (densidad por vertido) de acuerdo con la Farmacopea Europea, 3ª Edición, 1977). Los valores determinados eran como sigue:
2

Claims (14)

1. Un procedimiento para la preparación de una composición de calcio administrable oralmente en forma de tableta, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i)
obtener un compuesto de calcio en partículas fisiológicamente tolerable que tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 3 a 40 \mum, que tiene una estructura cristalina y que tiene una superficie específica de 0,1 a 1,2 m^{2}/g;
(ii)
mezclar dicho compuesto de calcio con un diluyente soluble en agua y una solución acuosa de un aglutinante soluble en agua en un aparato de granulación en lecho fluido y secar la mezcla resultante para producir un primer granulado, en donde dicho compuesto de calcio constituye hasta de 60,5 a 96% en peso de dicho primer granulado;
(iii)
opcionalmente, mezclar dicho primer granulado con uno o más componentes adicionales para producir un segundo granulado; y
(iv)
comprimir dicho primer o segundo granulado para formar tabletas.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de calcio se selecciona de carbonato cálcico, lactato cálcico, gluconato cálcico, citrato cálcico, glicerofosfato cálcico, fosfato cálcico, hidrogenofosfato cálcico, glucuronato cálcico, aspartato cálcico, glucoheptonato cálcico y mezclas de dos o más de los mismos.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de calcio es carbonato cálcico.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto de calcio constituye hasta de 68 a 80% en peso de dicho primer granulado.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto de calcio constituye hasta de 60 a 95% en peso de dicho segundo granulado.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en dicha etapa (i) se usa el mismo material como dicho diluyente y como dicho aglutinante.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho diluyente soluble en agua comprende al menos un edulcorante.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho edulcorante se selecciona de sorbitol, xilitol, isomalt, manitol, sacarosa, fructosa, maltodextrina, inulina y oligofructosa.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho diluyente soluble en agua constituye hasta de 70 a 96% en peso del peso total de dicho diluyente soluble en agua y dicho aglutinante soluble en agua en dicho primer granulado.
10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho aglutinante soluble en agua se selecciona de celulosas, polisacáridos, maltodextrina, inulina y polivinilpirrolidona.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho aglutinante soluble en agua es una polivinilpirrolidona.
12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho primer granulado tiene una distribución de tamaño de partícula de D (V, 0,1) = 15-21 \mum, D (V, 0,5) = 70-120 \mum y D (V, 0,9) = 190-330 \mum.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho componente adicional se mezcla con dicho primer granulado, seleccionándose dicho componente adicional de: vitamina B6, vitamina K, vitamina C, vitamina D, isoflavonas, inulina y oligofructosa y mezclas de dos o más de las mismas.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que en la etapa (ii) dicho compuesto de calcio también se mezcla con isoflavonas.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
JP4886107B2 (ja) * 2000-10-13 2012-02-29 サンスター株式会社 歯周病予防用口腔内溶解錠
DE10127897B4 (de) * 2001-06-08 2006-04-20 Bionorica Ag Manteltablette mit Pflanzentrockenextrakten
US6790462B2 (en) * 2001-08-09 2004-09-14 Rhodia Inc. Calcium dietary supplement
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US7198653B2 (en) * 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
JP4601934B2 (ja) * 2003-10-06 2010-12-22 ナガセ医薬品株式会社 ユビデカレノン錠
US8062659B2 (en) * 2004-02-20 2011-11-22 Novartis Ag Dietary fiber composition
JP4566598B2 (ja) * 2004-03-29 2010-10-20 日本製紙株式会社 キャスト塗工紙及びその製造方法
US7226620B2 (en) * 2004-05-04 2007-06-05 Rhodia Inc. Directly compressible tricalcium phosphate
US10258576B2 (en) 2004-05-24 2019-04-16 Takeda As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol
JP4996458B2 (ja) 2004-06-01 2012-08-08 ニコメド ファーマ エイエス 活性物質としてカルシウム含有化合物を含み、咀嚼し、舐め、飲み込むことのできる錠剤
JP2006111582A (ja) * 2004-10-15 2006-04-27 Suntory Ltd カルシウム含有顆粒の製造方法
US8846088B2 (en) 2005-02-03 2014-09-30 Takeda Nycomed As Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
EA013867B1 (ru) * 2005-02-03 2010-08-30 Никомед Фарма Ас Способ получения гранулята, содержащего карбонат кальция
US20110142928A1 (en) * 2005-03-04 2011-06-16 Nycomed Pharma As Process for the production of calcium compositions in a continuous fluid bed
US20070003611A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Sung-Tsuen Liu Novel method of granulating calcium carbonate and products provided therefrom
GB0522045D0 (en) * 2005-10-28 2005-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CN102872157A (zh) 2005-12-07 2013-01-16 奈科明制药有限公司 预先压实的含钙组合物
UA95093C2 (uk) * 2005-12-07 2011-07-11 Нікомед Фарма Ас Спосіб одержання кальцієвмісної сполуки
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
EP2561766B1 (en) 2006-11-07 2018-01-17 The Procter and Gamble Company Fiber containing compositions and methods of making and using same
US7767248B2 (en) 2007-02-02 2010-08-03 Overly Iii Harry J Soft chew confectionary with high fiber and sugar content and method for making same
CA2587805C (en) * 2007-04-25 2014-02-18 The Procter & Gamble Company Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms
US8741918B2 (en) 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US9386783B2 (en) * 2007-07-31 2016-07-12 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Confectionery products and process for obtaining them
JP5490691B2 (ja) * 2008-06-12 2014-05-14 株式会社三和化学研究所 炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
CA2742449C (en) 2008-11-17 2018-04-24 Takeda As Improved dissolution stability of calcium carbonate tablets
BE1018560A3 (fr) * 2008-12-24 2011-03-01 Galactic Sa Lactate de calcium solide de forme substantiellement spherique.
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
JP2011046621A (ja) * 2009-08-25 2011-03-10 Kao Corp カルシウム化合物とセルロースの混合粉砕物の製造方法
CN102067997B (zh) * 2009-11-25 2013-08-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒
CN102106870B (zh) * 2009-11-25 2015-01-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒的制造方法
WO2011113965A1 (es) * 2010-03-18 2011-09-22 Farmalider, S.A. Composición farmacéutica en forma sólida que contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina d3
CN102232967A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 武汉同济现代医药有限公司 一种新型口服补钙泡腾剂及其制备方法
GR1007316B (el) * 2010-05-31 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Φαρμακευτικη συνθεση δισκιων ανθρακικου ασβεστιου
US20120121703A1 (en) * 2010-07-20 2012-05-17 Japan Tobacco Inc. Tablet containing ferric citrate
DE102010043318A1 (de) * 2010-11-03 2012-05-03 Klaus F. Kopp Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung
AR089857A1 (es) * 2012-02-02 2014-09-24 Glaxosmithkline Llc Comprimido antiacido para refrescar el aliento
RU2014149581A (ru) 2012-06-12 2016-07-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Шипучая лекарственная форма
US20140371174A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The Procter & Gamble Company Effervescent Dosage Form
BR112015002270B1 (pt) 2012-08-01 2020-02-11 Purac Biochem B.V. Pó de lactato e método para a preparação do mesmo
EP2769630B1 (en) 2013-02-26 2016-04-27 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
EP2754356A1 (en) 2013-01-15 2014-07-16 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
US10314771B2 (en) * 2013-02-28 2019-06-11 University Of Tennessee Research Foundation Methods and compositions for preventing and treating tooth erosion
CN103169092A (zh) * 2013-03-21 2013-06-26 翁国富 一种l-天门冬氨酸螯和钙水
WO2015020191A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 日東薬品工業株式会社 カルシウム剤
WO2015023773A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 University Of Tennessee Research Foundation Tooth remineralization compositions and methods
CN106265725B (zh) * 2015-05-14 2021-02-09 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种碳酸钙掩味颗粒剂及其制备方法
CN105106233A (zh) * 2015-08-28 2015-12-02 江苏福邦药业有限公司 一种高溶出度小儿碳酸钙d3颗粒及其制备方法
JP2019517255A (ja) * 2016-06-02 2019-06-24 ネステク ソシエテ アノニム 共結晶性スクロース
EP3520798A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-07 Omya International AG Use of functionalized calcium carbonate as active ingredient
CN108478595B (zh) * 2018-05-01 2021-07-02 海南施宝生物科技有限公司 一种含有碳酸钙、维生素d3、维生素k2的药物组合物
EP3799864B1 (en) 2019-10-02 2023-03-01 Intas Pharmaceuticals Limited Essentially sodium-free effervescent solid pharmaceutical compositions
CN112042946A (zh) * 2020-07-20 2020-12-08 深圳市味奇生物科技有限公司 富含益生元的高钙组合物及其制备方法
US20220110900A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Nutrient Density Technology, LLC Solid nutrient compositions and associated methods
CN113679675B (zh) * 2021-09-10 2023-04-07 新疆特丰药业股份有限公司 一种钙颗粒剂及其制备方法和用途
CN113975240B (zh) * 2021-11-22 2023-06-27 国圣制药(上海)有限公司 一种钙维生素d片生产方法
CN115581677B (zh) * 2022-10-12 2024-05-07 北京菲尼斯生物技术有限公司 一种包含碳酸钙和维生素d3的咀嚼片及其制备方法
CN118161475A (zh) * 2024-02-24 2024-06-11 杭州华润老桐君药业有限公司 一种复方葡萄糖酸钙口服溶液及其制备工艺
CN121243090B (zh) * 2025-12-04 2026-04-24 湖南状元制药有限公司 牡蛎碳酸钙颗粒及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684534A (en) * 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
CA1279574C (en) * 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
US4814177A (en) * 1986-03-18 1989-03-21 Board Of Regents, University Of Texas System Ultradense and more soluble and bioavailable preparations of calcium citrate
DE4006734C1 (es) * 1990-03-03 1991-07-25 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg, De
NZ239802A (en) * 1990-09-21 1993-09-27 Merrell Dow Pharma A superior tasting pharmaceutical composition having porous particles produced through in situ gas generation and a process for its production
ATE113202T1 (de) * 1990-11-29 1994-11-15 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte verpressung.
US5629013A (en) * 1991-04-04 1997-05-13 The Procter & Gamble Company Chewable calcium carbonate antacid tablet compositions
JP2702325B2 (ja) * 1991-08-01 1998-01-21 帝人株式会社 顆粒状カルシウム組成物及びそれからなる錠剤
JP2995226B2 (ja) 1992-03-03 1999-12-27 日本ワイスレダリー株式会社 カルシウム含有チユアブル錠
US5506211A (en) * 1994-05-09 1996-04-09 The Uab Research Foundation Genistein for use in inhibiting osteroclasts
FR2724844B1 (fr) * 1994-09-23 1997-01-24 Innothera Lab Sa Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
US6716454B2 (en) * 1994-09-23 2004-04-06 Laboratorie Innothera, Société Anonyme Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
DE19617487A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
JPH10114653A (ja) * 1996-10-11 1998-05-06 Taishi Shokuhin Kogyo Kk 骨形成促進および骨塩量減少防止用組成物
US6114289A (en) * 1997-03-11 2000-09-05 The Procter & Gamble Company Encapsulated crystalline calcium carbonate builder for use in detergent compositions
US6096343A (en) * 1997-10-27 2000-08-01 Gerhard Gergely Instant calcium/soybean granules, their use and process for their preparation
CA2323212A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation Process of making an aqueous calcium carbonate suspension
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
US6296868B1 (en) * 1998-11-19 2001-10-02 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Chewable tablets containing mannitol and aspartame
GB0003782D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Dumex Ltd As Process
CN1494419A (zh) * 2001-03-06 2004-05-05 协和发酵工业株式会社 口腔内快速崩解制剂

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Publication number Publication date
DE69933689T2 (de) 2007-08-23
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