ES2273688T3 - Procedimiento y composicion para el tratamiento de cancer. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una cantidad efectiva de un primer compuesto que comprende a- lapachona o derivados de la misma como el ingrediente activo y una cantidad efectiva de un derivado del taxano, para la preparación de uno o más medicamentos para tratar un mamífero que presenta uno o más tumores sólidos.
Description
Procedimiento y composición para el tratamiento
de cáncer.
El tratamiento del cáncer hasta el momento ha
demostrado ser problemático. Mientras que los "cánceres"
comparten muchas características comunes, cada cáncer particular
presenta sus propias características específicas. Los factores
genéticos y ambientales interaccionan de maneras complejas al
determinar la severidad y pronóstico del tratamiento. De esta
manera, el tratamiento debe diseñarse cuidadosamente.
Determinados tratamientos farmacéuticos han
demostrado ser útiles para una forma de cáncer, pero no para otras
(Hollad y Frei et al., Cancer Medicine, 4a edición,
editor: Williams & Wilkens). Otros tratamientos, tales como la
radiación, aunque resultan particularmente útiles para un abanico de
cánceres, típicamente no resultan en la curación completa. En
efecto, dada la severidad de muchos cánceres y la tasa de
mortalidad, un fármaco puede considerarse que tiene éxito si mejora
la calidad de vida, por ejemplo retrasando el crecimiento de los
tumores, o prolongando la vida, sin realmente curar la enfermedad.
De esta manera, en muchas circunstancias, se trata al individuo con
un compuesto o con una combinación de tratamientos que puede
eliminar del 90% al 95% de las células malignas, aunque las células
que quedan pueden crecer nuevamente y producirse su metástasis,
resultando finalmente en la muerte. Entre los cánceres de pronóstico
final particularmente malo se encuentra el cáncer de ovario.
Las terapias de combinación, aunque deseables,
son una propuesta azarosa. Los tratamientos típicamente no resultan
adictivos. En muchos casos, los efectos cruzados y la carga de
tratamiento pueden resultar en que las combinaciones sean menos
efectivas que cualquiera de los tratamientos por sí solos. Entre los
problemas encontrados se incluyen la resistencia a múltiples
fármacos (MDR), en la que la célula maligna esencialmente bombea los
compuestos citotóxicos y otros compuestos hacia el exterior de la
célula, impidiendo de esta manera el tratamiento continuo útil
del
cáncer.
cáncer.
Existen varios agentes citotóxicos que se están
utilizando o estudiando en la actualidad para el tratamiento del
cáncer. Uno de ellos, el paclitaxel (también denominado TAXOL®, fue
identificado por primera vez en 1971 por Wani y colaboradores (Wani
M.C. et al., J. Am. Chem. Soc.,
93:2325-2327, 1971) tras un programa de
cribado de extractos vegetales del National Cancer Institute. Este
diterpeno complejo muestra actividad citotóxica contra varios tipos
de tumor y en la actualidad se utiliza en el tratamiento de algunos
cánceres, tales como los cánceres de ovario y de mama. Los estudios
clínicos sugieren que el TAXOL® podría llegar a utilizarse en el
tratamiento de más del 70% de los cánceres humanos.
El paclitaxel difiere de otros fármacos
citotóxicos en su mecanismo de acción único. Interfiere con la
división celular al interferir en la regulación molecular del ciclo
celular. El paclitaxel se une a la tubulina, el componente
estructural principal de los microtúbulos, que se encuentran
presentes en todas las células eucarióticas. Al contrario que otros
agentes antimitóticos, tales como los alcaloides vinca y la
colchicina, que inhiben la polimerización de la tubulina, el
paclitaxel promueve este ensamblaje de la tubulina y estabiliza los
microtúbulos resultantes. Este suceso conduce a la interrupción de
la división celular y finalmente a la muerte de la célula.
La propiedad antitumoral de los compuestos
taxoides también ha conducido a la generación de nuevos fármacos
anticáncer derivados de taxanos. El Taxotere^{TM} (comercializado
por Rhône-Poulenc Rorer), que se produce a partir
de 10-desacetilbacatina III mediante hemisíntesis,
se utiliza actualmente en el tratamiento de los cánceres de ovario y
de mama.
Aunque agentes tales como el TAXOL® y el
Taxotere han constituido un avance en el tratamiento de los
cánceres metastásicos ovárico y de mama, la mayoría de las personas
tratadas siguen muriendo finalmente por estas enfermedades.
La patente
US-A-5.728.697 da a conocer
composiciones para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, que
comprenden TAXOL® o Taxotere en combinación con por lo menos uno de
entre un agente alquilante, epidofilotoxina, antimetabolito, o
alcaloide vinca.
La \beta-lapachona, una
quinona, se deriva del lapachol (una naftoquinona) que puede
aislarse del árbol lapacho (Tabebuia avellanedae), un
miembro de la familia de la catalpa (Bignoniaceae). Al igual
que la camptotecina y el topotecán, la
\beta-lapachona inhibe la ADN topoisomerasa I (Li,
C.J. et al., J. Biol. Chem., 1993). Se ha descubierto que
este compuesto resulta efectivo in vitro contra varios tipos
de célula de cáncer, incluyendo los cánceres de pulmón, mama, colon
y próstata y el melanoma maligno (Li, C.J. et al., Cancer
Research 55:3712-3715, 1995, y datos no
publicados).
La \beta-lapachona funciona
perturbando la replicación del ADN. La topoisomerasa I es un enzima
que desenrolla el ADN que constituye los cromosomas. Los cromosomas
deben desenrollarse con el fin de que la célula utilice la
información genética para sintetizar proteínas; la
\beta-lapachona mantiene fuertemente enrollados
los cromosomas, y por lo tanto la célula no puede sintetizar
proteínas. Como resultado, la célula deja de crecer. Debido a que
las células de cáncer se replican constantemente y evitan muchos
mecanismos que limitan la replicación, como es el caso en las
células normales, son más vulnerables a la inhibición de la
topoisomerasa que las células normales. Sin embargo, el tratamiento
con estos compuestos sólo presenta un éxito parcial, la inhibición y
el retraso del crecimiento de las células malignas.
Según Boothman et al. (Cancer
Research 49:605-612, 1 de febrero de 1989), la
\beta-lapachona activa la actividad de
desenrollado del ADN de la topoisomerasa I, inhibiendo de esta
manera la reparación de ADN potencialmente letal en las células
tumorales humanas.
Li et al. (J. Biol. Chem. vol.
268, No. 30; 22463-22468, 1993) entretanto sugieren
que la interacción directa entre la
\beta-lapachona y la topoisomerasa I inhibe la
formación de complejo de escisión.
Katz et al. (Eur. J. Cancer vol.
26, No. 6; 724-727, 1990) informan de una
investigación sobre la interacción del cisplatino con fármacos que
afectan a la topoisomerasa, incluyendo la
\beta-lapachona. Los efectos de las dos sustancias
son aditivos, lo que sugiere que no actúan sinérgicamente.
La patente WO 96/33988 describe diversos
análogos de la \beta-lapachona que pueden
utilizarse para inducir la muerte celular neoplásica
programada.
No existe ningún fármaco o combinación de
fármacos que por sí solo sea curativo del cáncer metastásico
avanzado, y los pacientes típicamente mueren debido a los cánceres
tras varios años. De esta manera, resultarían muy importantes nuevos
fármacos o combinaciones que prolongasen la aparición de tumores
potencialmente letales y/o que mejorasen la calidad de vida mediante
una mayor reducción de la carga tumoral.
Los presentes inventores inesperadamente han
descubierto que la administración de un compuesto que reconoce las
células que se encuentran en la fase G1 y/o S, tal como un inhibidor
de la topoisomerasa I tal como la \beta-lapachona,
en combinación con un compuesto que reconoce dichas células cuando
se encuentran en la fase G2/M, por ejemplo un derivado de taxano,
tal como el paclitaxel, tiene como resultado una reducción
inesperadamente superior a la aditiva (es decir, sinérgica) del
número de tumores (y del volumen tumoral en un mamífero con tumores
metastásicos) en comparación con la administración de estos agentes
solos. Además, los tumores no crecieron nuevamente durante varios
meses de observación. Además, no se observaron indicios de toxicidad
o de pérdida de peso en los mamíferos tratados de esta manera.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la
presente invención se refiere a la utilización de una combinación
de un fármaco de fase G2/M, incluyendo, aunque sin limitarse a
ellos, el taxano, sus derivados o análogos, más preferentemente el
paclitaxel, y un fármaco de fase G1 y/o S, preferentemente la
\beta-lapachona, o un derivado o análogo del
mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
mamífero con un tumor sólido.
Se proporciona una lista de dos compuestos
representativos en la Tabla 1, infra. La combinación de la
presente invención resulta particularmente ventajosa para el
tratamiento de pacientes que presentan cáncer metastásico
quimioterapéuticamente refractario. Los usos de la presente
invención contemplan la administración a un mamífero en combinación
una cantidad efectiva de un fármaco de fase G1 y S, un fármaco de
fase G1, un fármaco de fase S, en combinación con un fármaco G2/M.
Preferentemente, la combinación es: (1) un inhibidor de la
topoisomerasa I, tal como la \beta-lapachona o sus
derivados o un análogo de la misma; y (2) taxano, sus derivados o
análogos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "derivado del taxano" se refiere a cualquier taxano
que se utiliza o puede utilizarse en la quimioterapia del cáncer
debido a sus propiedades antineoplásicas. El TAXOL® es un derivado
preferente del taxano.
Tal como se utiliza adicionalmente en la
presente invención, la expresión
"\beta-lapachona" se refiere a lapachona
(3,4-dihidro-s,
3-dimetil-2H-naftol-[1,3-b]
pirán-5,6-clona) y derivados y
análogos de la misma. Se comentan posteriormente los derivados y
análogos preferentes.
Las figuras 1A y 1B ilustran los resultados del
Experimento 1.
Las figuras 2A y 2B ilustran los resultados del
Experimento 2.
La figura 3 es una fotografía del grupo de
control que muestra cientos de nódulos tumorales, algunos de los
cuales se han fusionado entre sí, formando masas tumorales de gran
tamaño (por ejemplo, flecha 2).
La figura 4 es una fotografía del grupo tratado
con \beta-lapachona, que muestra varios nódulos
tumorales (por ejemplo, flecha 2).
\newpage
La figura 5 es una fotografía del grupo tratado
con paclitaxel, que muestra varios nódulos tumorales (por ejemplo,
flecha 2).
La figura 6 es una fotografía del grupo tratado
con una combinación. No se aprecian nódulos tumorales. También es
importante observar el color del revestimiento peritoneal. Al
contrario que el revestimiento que se observa en las figuras 3 a 5,
el color del revestimiento en el grupo de combinación no era rojo
brillante sino que era más similar al que se observa en ratones
sanos. Esto proporciona una indicación de que no se estaba
produciendo crecimiento tumoral ni angiogénesis inducida por el
tumor.
Las figuras 7A y 7B son fotografías que muestran
el tratamiento de combinación en un tumor de próstata. La figura 7A
es el control. La figura 7B es la combinación.
La presente invención permite terapias de
combinación ventajosas para los cánceres, incluyendo, aunque sin
limitarse a ellos, el cáncer de mama, de ovario y de próstata,
mediante procedimientos que utilizan la administración de un
compuesto de fase G1 y/o S con un compuesto de fase G2/M.
En una realización, la invención se refiere a la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que
presenta células malignas o para la inhibición de crecimiento
adicional de dichas células malignas, mediante la utilización de un
compuesto cuya diana son dichas células, en los puntos de
comprobación de fase G1 y/o S, simultáneamente o seguido de un
fármaco que actúa en los puntos de comprobación de G2/M. Son
conocidos por los expertos ordinarios en la materia compuestos
individuales que satisfacen estos criterios. Por ejemplo, la
\beta-lapachona y sus derivados son fármacos de
fases G1 y S, mientras que el taxol y sus derivados son fármacos de
G2/M. A continuación, en la Tabla 1 se proporciona una lista de los
compuestos representativos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las combinaciones de la presente invención
resultan particularmente ventajosas, tal como se muestra en el
ejemplo con \beta-lapachona y taxol, en el que se
obtuvieron resultados sinérgicos. Los cambios moleculares en los que
se basa el retraso del ciclo celular en múltiples puntos de
comprobación, por ejemplo en la fase G1 y/o S y en la fase G2/M,
pueden resultar, por ejemplo, en la inducción sinérgica de apoptosis
en las células malignas. Aunque sin pretender restringirse a ninguna
teoría en particular, se cree que el efecto sinérgico se encuentra
mediado por la inhibición de las cdc2 quinasas y la regulación
positiva de p21. p21 controla los puntos de comprobación de la fase
G1 y S (Elledge, S.J., Science 274,
1664-1672, 1996) y se encuentra implicado en la
regulación del punto de comprobación de G2/M (Hartwell, L.H. et
al.,M.B. Science 266, 1821-1828, 1994).
Los puntos de regulación del ciclo celular también se encuentran
regulados por las cdc2 quinasas y los inhibidores de las mismas
(Elledge, S.J., Science 274, 1664-1672, 1996,
y Nurse, P., Cell 91, 865-867, 1997).
Preferentemente, los compuestos de fases G1 y/o
S deben administrarse previamente o simultáneamente a los compuestos
con diana las células que se encuentran en el punto de comprobación
de la fase G2/M. Más preferentemente, los compuestos deben
administrarse previamente a los compuestos con diana las células que
se encuentran en el punto de comprobación de G2/M.
Entre los compuestos con diana en los puntos de
comprobación de las fases G1 y/o S preferidos se incluyen los
fármacos de fases G1 y/o S (por ejemplo la
\beta-lapachona), los fármacos de fase G1 (por
ejemplo lovastatina, mimosina, tamoxifeno, etc.), y los fármacos de
fase S (por ejemplo gemcitabina, 5-FU, MTX, etc.).
La \beta-lapachona y sus derivados y análogos son
los más preferidos.
Además, entre los fármacos con diana en el punto
de comprobación de la fase G1 y/o de la fase S se incluyen
derivados de la \beta-lapachona reducida. La
reducción de la \beta-lapachona se ha demostrado
que resulta un componente esencial de la actividad de la
\beta-lapachona (ver J.J. Pink et al., J.
Biol. Chem. 275: 5416-5424, 2000). Preferentemente,
los fármacos con diana en el punto de comprobación de la fase G1 y/o
de la fase S incluyen adicionalmente la
\beta-lapachona reducida, es decir derivados o
análogos de la \beta-lapachona, y/o una
combinación de derivados o análogos de la
\beta-lapachona (forma quinina) con derivados o
análogos de la \beta-lapachona reducida (forma
hidroquinona). Más preferentemente, la
\beta-lapachona reducida, sus derivados o análogos
incluirían grupos hidroquinona modificados en la
\beta-lapachona reducida, tal como se muestra en
la Fórmula Ia, en la que los grupos R' y/o R'' se convierten en, por
ejemplo, succinatos, aminoácidos, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos con diana en el punto de
comprobación de la fase G2/M preferentes se incluyen los fármacos
con diana en los microtúbulos (por ejemplo taxol, docetaxel,
vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilones, navelbina, etc.) y
los venenos de topoisomerasa (por ejemplo tenipósido, etopósido,
adriamicina, camptotecina, daunorubicina, dactinomicina,
mitoxantrina, amsacrina, epirubicina, idarubicina, etc.).
Los epotilones (policétidos de epotilon) son
fármacos con diana en los microtúbulos, que los estabilizan por
medio de los mismos mecanismos que el taxol (ver Litang et
al., Science 287, 640-642, 2000). Los epotilones
resultan ventajosos debido a que resultan efectivos contra tumores
resistentes al taxol y son suficientemente solubles en agua. Los
epotilones A y B son los más abundantes en la naturaleza y el
12,13-desoxi-epotilon B (epotilon D)
presenta el índice terapéutico más elevado. Los epotilones (A, B, C,
D o mezclas de los mismos) pueden utilizarse en combinación con la
\beta-lapachona y esto puede resultar en una
inducción sinérgica de la apoptosis en células malignas que es
similar a la combinación de \beta-lapachona y
taxol, tal como se ha indicado anteriormente. Para los fines de la
presente invención, el término "epotilon" se refiere a los
epotilones A, B, C o D (desoxi-epotilon).
Entre las combinaciones preferentes se
incluyen:
\beta-lapachona con taxol;
\beta-lapachona con docetaxel;
\beta-lapachona con vincristina;
\beta-lapachona con vinblastina;
\beta-lapachona con nocodazol;
\beta-lapachona con tenipósido;
\beta-lapachona con etopósido;
\beta-lapachona con adriamicina;
\beta-lapachona con epotilon;
\beta-lapachona con navelbina;
\beta-lapachona con camptotecina;
\beta-lapachona con daunorubicina;
\beta-lapachona con dactinomicina;
\beta-lapachona con mitoxantrona;
\beta-lapachona con amsacrina;
\beta-lapachona con epirubicina; o
\beta-lapachona con idarubicina.
\beta-lapachona reducida con
taxol; \beta-lapachona reducida con docetaxel;
\beta-lapachona reducida con vincristina;
\beta-lapachona reducida con vinblastina;
\beta-lapachona reducida con nocodazol;
\beta-lapachona reducida con tenipósido;
\beta-lapachona reducida con etopósido;
\beta-lapachona reducida con adriamicina;
\beta-lapachona reducida con epotilon;
\beta-lapachona reducida con navelbina;
\beta-lapachona reducida con camptotecina;
\beta-lapachona reducida con daunorubicina;
\beta-lapachona reducida con dactinomicina;
\beta-lapachona reducida con mitoxantrona;
\beta-lapachona reducida con amsacrina;
\beta-lapachona reducida con epirubicina; o
\beta-lapachona reducida con idarubicina.
Lovastatina con taxol; lovastatina con
docetaxel; lovastatina con vincristina; lovastatina con
vinblastina; lovastatina con nocodazol; lovastatina con tenipósido;
lovastatina con etopósido; lovastatina con adriamicina; lovastatina
con epotilon; lovastatina con navelbina; lovastatina con
camptotecina; lovastatina con daunorubicina; lovastatina con
dactinomicina; lovastatina con mitoxantrona; lovastatina con
amsacrina; lovastatina con epirubicina; o lovastatina con
idarubicina.
Mimosina con taxol; mimosina con docetaxel;
mimosina con vincristina; mimosina con vinblastina; mimosina con
nocodazol; mimosina con tenipósido; mimosina con etopósido; mimosina
con adriamicina; mimosina con epotilon; mimosina con navelbina;
mimosina con camptotecina; mimosina con daunorubicina; mimosina con
dactinomicina; mimosina con mitoxantrona; mimosina con amsacrina;
mimosina con epirubicina; o mimosina con idarubicina.
Tamoxifeno con taxol; tamoxifeno con docetaxel;
tamoxifeno con vincristina; tamoxifeno con vinblastina; tamoxifeno
con nocodazol; tamoxifeno con tenipósido; tamoxifeno con etopósido;
tamoxifeno con adriamicina; tamoxifeno con epotilon; tamoxifeno con
navelbina; tamoxifeno con camptotecina; tamoxifeno con
daunorubicina; tamoxifeno con dactinomicina; tamoxifeno con
mitoxantrona; tamoxifeno con amsacrina; tamoxifeno con epirubicina;
o tamoxifeno con idarubicina.
Gemcitabina con taxol; gemcitabina con
docetaxel; gemcitabina con vincristina; gemcitabina con
vinblastina; gemcitabina con nocodazol; gemcitabina con tenipósido;
gemcitabina con etopósido; gemcitabina con adriamicina; gemcitabina
con epotilon; gemcitabina con navelbina; gemcitabina con
camptotecina; gemcitabina con daunorubicina; gemcitabina con
dactinomicina; gemcitabina con mitoxantrona; gemcitabina con
amsacrina; gemcitabina con epirubicina; o gemcitabina con
idarubicina.
5-FU con taxol;
5-FU con docetaxel; 5-FU con
vincristina; 5-FU con vinblastina;
5-FU con nocodazol; 5-FU con
tenipósido; 5-FU con etopósido; 5-FU
con adriamicina; 5-FU con epotilon;
5-FU con navelbina; 5-FU con
camptotecina; 5-FU con daunorubicina;
5-FU con dactinomicina; 5-FU con
mitoxantrona; 5-FU con amsacrina;
5-FU con epirubicina; o 5-FU con
idarubicina.
MTX con taxol; MTX con docetaxel; MTX con
vincristina; MTX con vinblastina; MTX con nocodazol; MTX con
tenipósido; MTX con etopósido; MTX con adriamicina; MTX con
epotilon; MTX con navelbina; MTX con camptotecina; MTX con
daunorubicina; MTX con dactinomicina; MTX con mitoxantrona; MTX con
amsacrina; MTX con epirubicina; o MTX con idarubicina.
La combinación de la presente invención tiene
como resultado una sinergia inesperada que es beneficiosa para la
reducción de la carga tumoral y/o en la regresión del crecimiento
tumoral, especialmente en pacientes con enfermedad metastásica.
Preferentemente, los cánceres a tratar son el
cáncer de mama, de ovario, de próstata, de pulmón, de colon y el
melanoma. Más preferentemente, el cáncer es de ovario.
El medicamento puede adaptarse para la
administración por cualquier medio conocido en la técnica. Entre
estos modos se incluyen la administración oral, rectal, nasal,
tópico (incluyendo bucal y sublingual) o parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
Por conveniencia para el paciente resulta
preferente la administración oral. Sin embargo, típicamente la
administración oral requiere una dosis más elevada que una
administración intravenosa. De esta manera, dependiendo de la
situación, el experto en la materia debe determinar qué forma de
administración es mejor en un caso particular, equilibrando la dosis
necesaria frente al número de veces por mes que resulta necesaria la
administración.
En la administración de los compuestos puede
utilizarse la dosis normal de cada compuesto individualmente. Sin
embargo, preferentemente se utiliza un nivel inferior, típicamente
el 75% o menos de la cantidad individual, más preferentemente el 50%
o menos, todavía más preferentemente el 40% o menos.
A continuación se tratan en más detalle los
componentes individuales.
Un componente preferente de la terapia de
combinación descrita es un derivado del taxano. Los taxanos son una
familia de terpenos, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, el
paclitaxel y el docetaxel (taxotere), que se derivan principalmente
del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, y que presentan
actividad contra determinados tumores, particularmente los tumores
de mama y de ovario. El paclitaxel es un taxano preferente. Se
considera un agente antimicrotúbulo que estimula el ensamblaje de
los microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los
microtúbulos mediante la prevención de la despolimerización. Esta
estabilidad tiene como resultado la inhibición de la reorganización
dinámica normal de la red de microtúbulos que resulta esencial para
funciones celulares vitales durante la interfase y la mitosis. El
término "paclitaxel" incluye tanto formas derivadas
naturalmente y relacionadas, como compuestos sintetizados
químicamente o derivados de los mismos con propiedades
antineoplásicas, incluyendo los compuestos de paclitaxel
desoxigenado, tales como aquellos indicados en la patente U.S. No.
5.440.056, y el comercializado bajo la denominación TAXOL® por
Bristol-Myers Oncology. Son conocidas las fórmulas
químicas del paclitaxel y se dan a conocer en la patente U.S. No.
5.440.056. Además del TAXOL®, son bien conocidos otros derivados,
por ejemplo aquellos indicados en "Synthesis and Anticancer
Activity of TAXOL®, other Derivatives", D.G.I. Kingston et
al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26, titulado
"New Trends in Natural Products Chemistry" (1986),
Atta-ur-Rahman, P.W. le Queene,
editores (Elsevier, Amsterdam, 1986), páginas
219-235. Son conocidos de la técnica todavía otros
derivados del taxano y entre ellos se incluyen, por ejemplo,
aquellos dados a conocer en las patentes U.S. Nos. 5.773.461;
5.760.072; 5.807.888; y 5.854.278.
El compuesto de la fase G2/M, tal como el
derivado del taxano, puede administrarse de cualquier manera que el
médico considere apropiada en intervalos de dosis eficaz
generalmente aceptados, tales como aquellos indicados en el
Physician Desk Reference, 53a edición (1999), editor Edward
R. Barnhart, New Jersey ("PDR") para el paclitaxel.
En general, el compuesto de fase G2/M, tal como
el derivado del taxano, debe administrarse intravenosamente a dosis
de entre aproximadamente 135 y aproximadamente 300 mg/m^{2},
preferentemente de entre aproximadamente 135 y aproximadamente 175
mg/m^{2}, y más preferentemente de aproximadamente 175 mg/m^{2}.
Resulta preferente que las dosis se administren a lo largo de un
periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24
horas, típicamente a lo largo de un periodo de aproximadamente 3
horas. Las dosificaciones pueden repetirse entre 1 y aproximadamente
4 semanas o más, preferentemente entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 3 sema-
nas.
nas.
El fármaco puede administrarse en cualquier
forma, tal como mediante inyección o formas orales. Las
formulaciones de liposomas, por ejemplo, han sido descritas, ver,
por ejemplo, la patente U.S. No. 5.424.073).
Tal como se ha indicado anteriormente, el
fármaco de fase G2/M, tal como un derivado del taxano,
preferentemente el paclitaxel, puede administrarse en un régimen
similar con un fármaco de fase G1 y/o de fase S, tal como la
\beta-lapachona o un derivado de la misma, aunque
las cantidades preferentemente se reducen respecto a lo administrado
normalmente. Resulta preferente que por ejemplo el taxano se
administre simultáneamente a, por ejemplo, la
\beta-lapachona o tras la administración de la
\beta-lapachona al paciente, típicamente
transcurridas aproximadamente 24 horas desde la administración de la
\beta-lapachona.
El otro componente de la terapia de combinación
descrito es la \beta-lapachona o un derivado o un
análogo de la misma.
La \beta-lapachona
(3,4-dihidro-s,3-dimetil-2H-naftol[1,3-b]pirán-5,6-clona)
es un producto vegetal simple con una estructura química diferente
de los fármacos anticáncer utilizados en la actualidad. Se obtiene
mediante tratamiento con ácido sulfúrico del lapachol, de origen
natural, que se aísla con facilidad de Tabebuia avellanedae,
que crece principalmente en Brasil, o se sintetiza con facilidad a
partir del lomatiol, aislado de semillas de Lomatia, que
crece en Australia (Hooker, S. et al., J. Am. Chem.
Soc., 58:1181-1190, 1936; Gonçalves de Lima, O.
et al., Rev. Inst. Antibiot. Univ. Recife
4:3-17, 1962).
Se ha demostrado que la
\beta-lapachona presenta una diversidad de efectos
farmacológicos. La \beta-lapachona es un
inhibidor de la topoisomerasa I aunque actúa mediante un mecanismo
diferente del de la camptotecina (Li, C.J. et al., J.
Biol. Chem., 268:22463-22468 (1993). Muchos
derivados de la \beta-lapachona se han sintetizado
y probado como agente antivírico y antiparasitario (Gonçalves, A.M.,
et al., Mol. Biochem. Parasitology,
1:167-176 (1980); Schaffner-Sabba,
K., et al., J. Med. Chem. 27:990-994,
(1984); Li, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
90:1842, (1993)). La \beta-lapachona y sus
derivados, por ejemplo la
3-alil-\beta-lapachona,
muestran efectos antitripanosómicos (Gonçalves, A.M. et al.,
supra), el mecanismo de la cual no se conoce con exactitud.
También se ha demostrado que la \beta-lapachona es
un inhibidor de la reparación del ADN que sensibiliza a las células
frente a los agentes que dañan el ADN (Boorstein, R.J. et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun.,
118:828-834, (1984); Boothman, D.A. et al.,
J. Cancer Res., 49:605-612, (1989)). La
\beta-lapachona resulta bien tolerada en perros,
ratas, ratones y pollos. La dosis máxima tolerada, cuando se
administra p.o. diariamente durante un mes, es de 200 mg/kg en
ratas, y de 100 mg/kg en perros. Dosis más elevadas causan
ulceración gástrica y pérdida de eritrocitos, pero ningún indicio de
supresión de la médula ósea (Ciba-Geigy,
comunicación personal).
Los derivados y análogos de la
\beta-lapachona son conocidos en la técnica y se
dan a conocer, por ejemplo, en la patente U.S. No. 5.828.700;
patente WO97/08162 y patente U.S. No. 5.703.625. Entre los derivados
y análogos preferentes se incluyen los compuestos con las fórmulas I
y II siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R y R1 se seleccionan,
cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de
hidrógeno, hidroxi, tio (SH), halógeno (por ejemplo fluoro, cloro y
bromo), arilo sustituido y no sustituido, alquenilo sustituido y no
sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, y alcoxi sustituido
y no sustituido, y sales de los mismos, en los que el doble enlace
punteado entre los carbonos anulares a los que se encuentran unidos
R y R1 representan un doble enlace anular opcional. Los grupos
alquilo preferentemente presentan entre 1 y aproximadamente 15
átomos de carbono, preferentemente entre 1 y aproximadamente 10
átomos de carbono, todavía más preferentemente entre 1 y
aproximadamente 6 átomos de carbono. Tal como se utiliza en la
presente memoria, el término "alquilo", a menos que se haya
modificado de otra manera, se refiere a grupos tanto cíclico como no
cíclicos, aunque evidentemente los grupos cíclicos comprenden por lo
menos tres elementos de carbono anular. Los grupos alquilo no
cíclicos de cadena lineal o ramificada son generalmente más
preferentes que los grupos cíclicos. Los grupos alquilo de cadena
lineal son generalmente más preferentes que los ramificados. Los
grupos alquenilo preferentemente presentan entre 2 y 15 átomos de
carbono, más preferentemente entre 2 y aproximadamente 10 átomos de
carbono, todavía más preferentemente entre 2 y aproximadamente 6
átomos de carbono. Los grupos alquenilo especialmente preferentes
presentan 3 átomos de carbono (es decir, 1-propenilo
o 2-propenilo), siendo particularmente preferente
el grupo alilo. Los grupos arilo generalmente preferentes son fenilo
y naftilo. Entre los grupos alcoxi se incluyen aquellos grupos
alcoxi con uno o más enlaces de oxígeno y preferentemente presentan
entre 1 y 15 átomos de carbono, más preferentemente entre 1 y
aproximadamente 6 átomos de carbono. Dichos grupos R y R1
sustituidos pueden sustituirse en una o más posiciones disponibles
con uno o más grupos adecuados, tales como, por ejemplo, grupos
alquilo, tales como grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
con 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquenilo, tales como grupos
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, o 2 a 6 átomos de carbono,
grupos arilo con 6 a 10 átomos de carbono, halógenos, tales como
fluoro, cloro y bromo, y N, O y S, incluyendo heteroalquilo, por
ejemplo heteroalquilo con uno o más enlaces de dichos heteroátomos
(y que, de esta manera, incluye alcoxi, aminoalquilo y tioalquilo) y
entre 1 y 10 átomos de carbono o entre 1 y 6 átomos de
carbono.
Los compuestos de fórmulas I y II puede
prepararse u obtenerse con facilidad (ver Pardee, A. et al.,
Cancer Research 49, 1-8, (1989);
Schaffner-Sabba, K. et al., Journal of
Medicinal Chemistry 27, no. 8, páginas 990-994,
(1984); S. Hooker 58:1181-1197, 1936).
Entre los compuestos preferentes de fórmula I se
incluyen: \beta-lapachona,
3-alil-\beta-lapachona,
3-bromo-\beta-lapachona
y
3-OH-\beta-lapachona.
Son más preferentes la
3-alil-\beta-lapachona
y la
3-bromo-\beta-lapachona.
Entre los compuestos preferentes de fórmula II
se incluyen la
3-bromo-alfa-lapachona.
Los análogos de
\beta-lapachona de fórmula III, indicada a
continuación, también pueden utilizarse en las composiciones y
procedimientos de la presente invención.
en la que R es
(CH2)n-R1
en la que n es un número entero comprendido
entre 0 y 10, y R1 es hidrógeno, un grupo alquilo, arilo,
heteroaromático, heterocíclico, alifático, alcoxi, hidroxi, amina,
tiol, amida o un grupo lateral halógeno.
Entre los análogos preferentes de fórmula III se
incluyen
3-etoxicarbonilmetil-\beta-lapachona,
3-(2'-hidroxietil)-\beta-lapachona,
3-metil-\beta-lapachona,
3-(2'-aminoetil)-\beta-lapachona,
3-metoxi-\beta-lapachona,
3-benciloxi-\beta-lapachona,
3-etoxicarbonilmetoxi-\beta-lapachona
y
3-aliloxi-\beta-lapachona.
Pueden producirse análogos de fórmula III
mediante los procedimientos dados a conocer en la patente U.S. No.
5.763.625.
Los derivados de la
\beta-lapachona de fórmulas IV y V, indicadas a
continuación, además pueden utilizarse en las composiciones y
procedimientos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R1-R6 se
seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que
consiste de H, alquilo C1-C6, alquenilo
C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo
C1-C6, -(CH2)n-arilo,
(CH2)n-heteroarilo,
-(CH2)n-heterociclo, y
-(CH2)n-fenilo; o R1 y R2 combinados son un solo sustituyente seleccionado de entre el grupo anteriormente indicado; y R3 y R4 combinados son un solo sustituyente seleccionado de entre el grupo anteriormente indicado, en cuyo caso es un doble enlace; y R7 es H, OH, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, -(CH2)n-amino, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-heterociclo, o -(CH2)n-fenilo, en los que n es un número entero comprendido entre 0 y 10.
-(CH2)n-fenilo; o R1 y R2 combinados son un solo sustituyente seleccionado de entre el grupo anteriormente indicado; y R3 y R4 combinados son un solo sustituyente seleccionado de entre el grupo anteriormente indicado, en cuyo caso es un doble enlace; y R7 es H, OH, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, -(CH2)n-amino, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -(CH2)n-heterociclo, o -(CH2)n-fenilo, en los que n es un número entero comprendido entre 0 y 10.
Entre los análogos preferentes de fórmulas IV y
V se incluyen la
3-(\beta-alanil)-\beta-lapachona
y la
3-malonil-\beta-lapachona.
Los análogos de fórmulas IV y V pueden
producirse mediante los procedimientos dados a conocer en la
patente US No. 5.824.700.
Bajo las terapias de combinación descritas en la
presente memoria, la \beta-lapachona o un
derivado o análogo de la misma se administra a un paciente en por lo
menos una dosis comprendida en el intervalo entre 10 y 500.000
\mug por kilogramo de peso corporal del receptor al día, más
preferentemente entre 1.000 y 50.000 \mug por kilogramo de peso
corporal al día, todavía más preferentemente comprendido en el
intervalo entre 5.000 y 25.000 \mug por kilogramo de peso corporal
al día. La dosis deseada se administra convenientemente en una vez o
en varias más subdosis administrada a intervalos apropiados a lo
largo del día, o en otro programa apropiado. Estas subdosis pueden
administrarse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo
conteniendo 1 a 20.000 \mug, preferentemente 10 a 10.000 \mug
por forma de dosificación unitaria.
Al igual que con la utilización de otros
fármacos quimioterapéuticos, se realiza un seguimiento del paciente
individual de la manera que el médico responsable considere
apropiada. Típicamente no se administran tratamientos farmacológicos
adicionales hasta que, por ejemplo, el recuento de neutrófilos del
paciente sea de por lo menos 1.500 células/mm^{3}. Las dosis
también pueden reducirse si se produce neutropenia severa o
neuropatía periférica severa, o si se advierte mucositis de grado 2
o de nivel más elevado, según los criterios de toxicidad comunes del
National Cancer Institute.
Los agentes de terapia de combinación indicados
en la presente memoria pueden administrarse solos o en un cóctel
que contenga ambos agentes o uno de los agentes con otros agentes
terapéuticos, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, agentes
inmunosupresores, agentes potenciadores y agentes mitigantes de los
efectos secundarios. Tal como se ha indicado anteriormente, la
combinación terapéutica, si se administra secuencialmente, resulta
más efectiva cuando el componente \beta-lapachona
se administra previamente al derivado de taxano. Los agentes
terapéuticos preferentemente se administran intravenosamente o, de
otra manera, sistémicamente mediante inyección intramuscular,
subcutánea, intratecal o intraperitoneal.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que se encuentran en combinación pueden encontrarse en
forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, tal como, por
ejemplo, suspensiones, aerosoles o similares. Preferentemente, las
composiciones se administran en formas de dosificación unitaria para
la administración única de cantidades de dosificación precisas. Las
composiciones también pueden incluir, dependiendo de la formulación
deseada, portadores o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente
aceptables, que se definen como vehículos utilizados comúnmente para
formular composiciones farmacéuticas para la administración animal o
humana. El diluyente se selecciona de manera que no afecte a la
actividad biológica de la combinación. Son ejemplos de estos
diluyentes: agua destilada, solución salina fisiológica, solución de
Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hank. Además, la
composición o formulación farmacéutica también puede incluir otros
portadores, adyuvantes, o estabilizantes no tóxicos, no
terapéuticos, no inmunogénicos y similares. Son cantidades efectivas
de estos diluyentes o portadores aquellas cantidades que resulten
efectivas para obtener una formulación farmacéuticamente aceptable
en términos de solubilidad de los componentes, o de actividad
biológica y similar.
Para los fines de la presente invención, entre
los compuestos de fase G1 y/o de fase S, sus derivados o análogos,
y los compuestos de fase G2/M, sus derivados o análogos, indicados
en la presente memoria, se incluyen sus sales farmacológicamente
aceptables, preferentemente sodio; análogos que contienen
sustituciones de halógeno, preferentemente cloro o flúor; análogos
que contienen amonio o sales de amonio sustituidas, preferentemente
sales de amonio secundario o terciario; análogos que contienen
alquilo, alquenilo, arilo o sus derivados sustituidos con alquilo,
alquenilo, arilo, halo, alcoxi o alqueniloxi, preferentemente
metilo, metoxi, etoxi o acetato de fenilo; y análogos naturales,
tales como el acetato de naftilo, Además, los compuestos de fase G
y/o de fase S, sus derivados o análogos y los compuestos de fase
G2/M, sus derivados o análogos indicados en la presente memoria,
pueden conjugarse con un polímero soluble en agua o pueden
derivatizarse con agentes quelantes o radionucleidos solubles en
agua. Son ejemplos de polímeros solubles en agua, aunque sin
limitación: polímero de ácido poliglutámico, copolímeros con
policaprolactona, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido
poliacrílico,
poli(2-hidroxietil-1-glutamina),
carboximetildextrano, ácido hialurónico, albúmina sérica humana,
ácido polialgínico o una combinación de los mismos. Son ejemplos de
agentes quelantes solubles en agua, aunque sin limitación: DTPA
(ácido dietilenotriaminapentaacético), EDTA, DTTP, DOTA o sus sales
solubles en agua, etc. Son ejemplos de radionucleidos, aunque sin
limitación: 111In, 90Y, 166Ho, 68Ga, 99mTc, etc.
En aplicaciones terapéuticas, las dosis de los
agentes utilizados de acuerdo con la invención varían dependiendo
del agente, edad, peso y condición clínica del paciente receptor, y
de la experiencia y criterio del médico o practicante que administra
la terapia, entre otros factores que afectan a la dosis
seleccionada. Generalmente, la dosis debe ser suficiente para dar
como resultado el enlentecimiento, preferentemente la regresión, del
crecimiento de los tumores, y también preferentemente causar la
regresión completa del cáncer. Una cantidad efectiva de un agente
farmacéutico es aquélla que proporciona una mejora objetivamente
identificable según apreciación del médico o de otro observador
cualificado. La regresión de un tumor en un paciente típicamente se
mide con referencia al diámetro del tumor. La reducción del diámetro
de un tumor indica regresión. La regresión también se encuentra
indicada por la no reaparición de los tumores tras detener el
tratamiento.
La presente invención incluye además
combinaciones farmacéuticas que comprenden un derivado del taxano y
una dosis de \beta-lapachona o de un derivado o
análogo de la misma tales como los indicados anteriormente, y kits
para el tratamiento de pacientes de cáncer que comprenden un vial
del derivado de taxano y un vial de
\beta-lapachona o un derivado o análogo de la
misma, en las dosis proporcionadas anteriormente. Preferentemente,
el kit contiene instrucciones que describen su utilización en
combinación.
Se entiende que la descripción detallada
anterior y los ejemplos siguientes se proporcionan a título
meramente ilustrativo y no deben interpretarse como limitativos del
alcance de la invención.
Experimento
1
Descripción breve del modelo tumoral (modelo
Cannistra, Cannistra et al., Cancer Res.,
57:1228-1232, 1997). El cáncer de ovario es una
enfermedad altamente letal. Las metástasis se producen
predominantemente por la implantación generalizada en toda la
cavidad abdominal. Para someter a ensayo la eficacia de la
\beta-lapachona por sí sola y en combinación con
TAXOL®, los presentes inventores utilizaron células de cáncer
ovárico humano (36M2) derivadas originalmente de un paciente con
ascites maligno. La inoculación de estas células en ratones hembra
desnudos recapitula el proceso de la metástasis observado en los
pacientes. Éste es un modelo de célula cancerosa altamente
metastásica y maligna. En general, los nódulos tumorales en el
peritoneo y la ascites maligna se desarrollan 4 a 5 semanas tras una
inoculación de 10 x 106 células. Pueden apreciarse focos
metastásicos a partir de la semana de realizar la inoculación.
Animales - Se utilizaron ratones hembra
atímicos (nu/nu) durante todos los experimentos.
Fármacos - Se formuló
\beta-lapachona en solución utilizando lipidol, un
agente de medio utilizado clínicamente. El éxito de los presentes
inventores con este agente de formulación (lipidol) resuelve el
antiguo problema de la insolubilidad de la
\beta-lapachona.
Alternativamente, los presentes inventores
hallaron que la \beta-lapachona puede formularse
en Cremfor más etanol [2 (Cremfor): 1 (etanol)]. Puede prepararse
una solución de 20 mg/ml a temperatura ambiente.
Se adquirió TAXOL® (Ciba-Geigy)
formulada en solución (estándar de utilización en pacientes) de una
farmacia y se diluyó con lipidol (Sumitome Pharmaceuticals, Osaka)
para el experimento con ratones.
Tanto la \beta-lapachona como
la solución de TAXOL® pueden administrarse intraperitoneal o
intravenosamente. Se utilizó la vía intraperitoneal para ambos
fármacos. Se utilizó la formulación en lipidol de la
\beta-lapachona.
Seis ratones por grupo.
- Grupo 1, tratado con vehículo de control (tal como el grupo 4);
- Grupo 2, tratado con 50 mg/kg de \beta-lapachona;
- Grupo 3, tratado con 0,1 mg/kg de TAXOL®,
- Grupo 4, 50 mg/kg de \beta-lapachona en primer lugar, seguida de 0,1 mg/kg de TAXOL® al día siguiente. {}\hskip1,3cm Se repitió el ciclo tras dos días.
Todos los tratamientos se iniciaron una semana
después de la inoculación tumoral. Los ratones se trataron durante
10 ciclos en total, y se sacrificaron para el recuento de los
nódulos tumorales dos semanas (el día 50) después de interrumpir el
tratamiento farmacológico.
Tras el sacrificio, se evaluó la actividad
antitumoral en cada grupo mediante el recuento del número de
nódulos tumorales en la cavidad peritoneal, midiendo el diámetro de
los tumores, midiendo el volumen del ascites y observando
cualitativamente el color de la pared peritoneal como indicación del
grado de vascularización inducida por los
tumores.
tumores.
Se evaluó la toxicidad mediante observación
cualitativa de la apariencia general y comportamiento de los
ratones previamente al sacrificio y midiendo su peso corporal a
diversos intervalos durante el curso de los tratamientos.
Los resultados de este experimento se
proporcionan en las figuras 1A y 1B. Tal como puede observarse, la
combinación de \beta-lapachona y TAXOL® redujo
drásticamente el número de implantes tumorales en comparación con el
grupo de control no tratado y con los grupos tratados con cada uno
de los agentes por separado. No se observó toxicidad.
Experimento
2
Los modelos tumorales y formulación de fármaco
fueron idénticos a los del Experimento 1. Nuevamente, se utilizaron
6 ratones para cada grupo. El diseño experimental presentaba las
modificaciones siguientes: 1) se incrementó la dosis de TAXOL® en 10
veces; 2) se observaron los ratones durante cuatro semanas tras
cesar el tratamiento de fármaco.
- Grupo 1, tratado con vehículo de control (tal como el grupo 4)
- Grupo 2, tratado con 50 mg/kg de \beta-lapachona;
- Grupo 3, tratado con 1 mg/kg de TAXOL®;
- Grupo 4, 50 mg/kg de \beta-lapachona en primer lugar, seguido de 1 mg/kg de TAXOL® al día siguiente. {}\hskip1,3cm Se repitió el ciclo tras dos días.
Todos los tratamientos se iniciaron una semana
después de la inoculación tumoral. Los ratones se trataron durante
10 ciclos en total, y se sacrificaron para el recuento de los
tumores el día 62. Los resultados de este experimentos se
proporcionan en las figuras 2A y 2B. Al igual que en el Experimento
1, la combinación de \beta-lapachona y TAXOL®
redujo drásticamente el número de implantes tumorales en comparación
con el grupo de control no tratado y que los grupos tratados con
cada agente por separado. No se observó toxicidad.
Las figuras 3 a 6 representan visualmente los
resultados observados en cada grupo. En las figuras 3 a 5, el
revestimiento peritoneal es rojo (color no mostrado), lo que es
indicativo de crecimiento de vasos sanguíneos o angiogénesis
estimulada por los tumores.
Los mamíferos no tratados contenían cientos de
nódulos tumorales. Algunos de los nódulos se habían fusionado entre
sí, formando grandes masas tumorales (figura 3).
El tratamiento con
\beta-lapachona (figura 4) o con TAXOL® (figura 5)
resultó en una reducción de los tumores. Sin embargo, el tejido en
ambas áreas todavía era rojo, indicando que todavía se estaba
produciendo angiogénesis sustancial asociada a los tumores. Todavía
se encontraban presentes varios nódulos tumorales en ambos grupos
tratados con segmentos terapéuticos únicos.
En el grupo que recibió terapia de combinación,
el color del tejido ya no era rojo brillante, sino similar al
observado en ratones sanos (figura 6). Esto indica que la
angiogénesis inducida por los tumores observada en los grupos de
tratamiento separado se había inhibido sustancialmente o no se
producía. Se observó visualmente uno o dos nódulos pequeños, aunque
no resultan visibles en la fotografía.
Experimento
3
Inhibición potente in vivo del
crecimiento del tumor de próstata por parte de la
\beta-lapachona y el taxol. Se inocularon ratones
SCID macho (ICR) con células de cáncer de próstata humano
independiente de andrógenos (DU145; 8x106 s.c.). Se inició la
administración de fármacos cuando los nódulos tumorales alcanzaron
0,5 cm de diámetro. En el presente experimento se utilizaron cuatro
ratones por grupo. El grupo de control (fig. 7A) se trató con
vehículo solo. El grupo de \beta-lapachona sola se
trató con 50 mg/kg i.p. y el grupo de taxol solo se trató con 1
mg/kg i.p., seguido 24 horas después por la inyección i.p. de
vehículo. En el grupo de combinación (fig. 7B), los ratones se
trataron con \beta-lapachona sola, seguido 24
horas después de 1 mg/kg de taxol. Se dejó un periodo de 1 día entre
cada ciclo. Los ratones se trataron durante un total de seis ciclos.
Se hicieron fotografías 3 semanas después de seis ciclos de
tratamiento.
En un experimento preliminar con cuatro ratones
por grupo, se xenoinjertaron células de cáncer de próstata DU145
independientes de andrógenos en ratones inmunocomprometidos (fig.
7A). Nuevamente, para incrementar la astringencia y al contrario que
la mayoría de experimentos antitumorales, se retrasó el tratamiento
hasta que los tumores alcanzaron \sim0,5 cm de diámetro. La
\beta-lapachona o el taxol solos mostraron
inhibiciones moderadas del crecimiento tumoral (datos no mostrados).
La \beta-lapachona más taxol mostró una actividad
antitumoral espectacular (fig. 7B). Además, los tumores en los
ratones tratados no crecieron nuevamente según se observó en el
seguimiento 6 semanas después del tratamiento.
Experimento
4
Cultivos celulares. Todas las líneas celulares
utilizadas en el presente estudio se obtuvieron de la American Type
Culture Collection, a menos que se indique lo contrario. Las células
se mantuvieron a 37ºC en 5% de CO2 en humedad completa. Se
cultivaron las líneas celulares de cáncer de mama humano
MCF-7, 21 MT, 21 PT y 21 NT (amablemente
proporcionadas por R. Sager, Dana-Farber Cancer
Institute) en MEM-\alpha (Life Technologies, Grand
Island, NY) suplementado con 10% (vol/vol) de FCS, 2 mM de
L-glutamina y 1 mg/ml de insulina. Se cultivaron las
líneas celulares de carcinoma ovárico humano AD2780s y AD2780DDP,
generosamente cedidas por K.J. Scanlon (City of Hope Medical Center,
Duarte, CA); las líneas celulares de adenocarcinoma de colon humano
SW1116, HT-29 y DLD; la línea celular de carcinoma
pulmonar humano G480; la línea celular de melanoma humano
Skmel-28, amablemente proporcionados por G. Dranoff
(Dana-Farber Cancer Institute); y las líneas
celulares de tumor prostático humano PC-3, DU145 y
LNCaP, en DMEM (Life Technologies) suplementadas con 10% (vol/vol)
de FCS y 2 mM de L-glutamina. Se cultivó la línea
celular de cáncer pancreático humano ASPC-1 en medio
RPMI 1640 suplementada con 20% (vol/vol) de FCS.
Ensayo de formación de colonias. Se sembraron
células en crecimiento exponencial a 1.000 células por pocillo en
placas de seis pocillos y se dejó que se enganchasen durante 48
horas. Se añadieron fármacos directamente a las placas en menos de 5
\mul de solución concentrada (correspondiente a una concentración
final de DMSO inferior al 0,1%). Las placas de control recibieron el
mismo volumen de DMSO solo. Tras 1 a 4 horas, las células se
enjuagaron y se añadió medio fresco. Se observaron los cultivos
diariamente durante 10 a 20 días y después se fijaron y se tiñeron
con tinción de Wright-Giemsa modificada (Sigma). Las
colonias de más de 30 células se registraron como
supervivientes.
Ensayo de muerte celular. Se determinó la muerte
celular mediante el ensayo de MTT (azul de tiazolilo) o mediante
exclusión de azul de tripán según está indicado. Brevemente, se
sembraron células en una placa de 96 pocillos a 10.000 células por
pocillo, se cultivaron durante 48 horas en medio de crecimiento
completo, después se trataron con \beta-lapachona
durante 4 horas y se cultivaron con medio libre de fármaco durante
24 horas. Se añadió solución de MTT al medio de cultivo, y tras 2
horas, se leyó la densidad óptica con un lector ELISA. Para el
ensayo de exclusión de azul tripán, las células se cultivaron y se
trataron de la misma manera. Se recolectaron, y se añadió solución
de pigmento azul tripán a la suspensión celular. Se determinaron los
recuentos celulares totales y el número de células viables con un
hemocitómetro.
Ensayos de apoptosis. Se determinó la apoptosis
mediante tres ensayos independientes. Uno determinaba la fracción
sub-G1 de núcleos teñidos con yoduro de propidio tal
como se encuentra descrito (Li, Y.-Z. et al., Mol.
Med. 5:232-239, (1999); Li, C.J. et al.,
Science 268:429-431, (1995); Li, C.J. et
al., Cancer Res. 55:3712-3715, (1995)).
El ensayo de anexina midió los cambios membranales determinados por
la externalización de la fosfatidilserina (Fadok, V.A. et
al., J. Immunol. 148:2207-2216, (1992)).
El tercer ensayo, el análisis de escalera de ADN, se llevó a cabo
tal como describe Li, Y.-Z., supra.
Inducción sinérgica de la muerte celular por
\beta-lapachona y por taxol. Se llevó a cabo la
formación de colonias tal como se ha descrito anteriormente. En un
experimento típico, se trataron con solvente, células DU145 de
control en el pocillo 1 los días 1 y 2. Las células en el pocillo 2
se trataron con \beta-lapachona a una
concentración de 4 \muM el día 1 durante 4 horas, se incubaron en
medio libre de fármaco durante 20 horas, y después se trataron con
solvente de control el día 2. El pocillo 3 de taxol solo se trató
con solvente de control durante 4 horas el día 1 y con taxol de 0,02
\muM durante 4 horas el día 2. Las células en el pocillo 4 se
trataron con \beta-lapachona el día 1 y con taxol
el día 2. En el pocillo 5, las células se trataron con taxol el día
1 y con \beta-lapachona el día 2. En el pocillo 6,
las células se trataron con \beta-lapachona y con
taxol el día 2.
Sinergia de la combinación de fármaco. Se
eliminó la formación de colonias de células DU145 en la placa de
control (pocillo 1) al aplicar taxol y
\beta-lapachona. Se redujo sólo parcialmente al
utilizar taxol solo (pocillo 2) o \beta-lapachona
sola (pocillo 3). Con el fin de determinar si el orden de adición de
fármacos afectaba a esta potente sinergia observada en la
eliminación celular, los presentes inventores variaron el programa
de tratamiento. Se observó una sinergia similar al tratar las
células con taxol y con \beta-lapachona
simultáneamente (pocillo 6) o con \beta-lapachona
seguido de taxol (pocillo 4). No se observó sinergia si se añadía
taxol antes del tratamiento con \beta-lapachona
(pocillo 5). Esta dependencia del programa de administración se
observó en todas las líneas celulares. Estos resultados sugieren que
el orden de imposición del punto de comprobación artificial resulta
importante en el mecanismo de la sinergia.
Ablación de colonias in vitro en un
amplio espectro de células de carcinoma humano mediante la
combinación de \beta-lapachona y taxol. Se
utilizaron líneas celulares de carcinoma humano de diferentes
histotipos para determinar la supervivencia celular en el ensayo de
formación de colonias (Tabla 2). La combinación de
\beta-lapachona y taxol redujo drásticamente la
supervivencia celular en una diversidad de células de cáncer
humanas, incluyendo las líneas celulares de cáncer de ovario, de
mama, de próstata, melanoma, de pulmón y pancreático. La
\beta-lapachona o taxol por separado a las
concentraciones utilizadas resultaron mucho menos efectivos en la
reducción de la formación de colonias de células de cáncer. Esta
supervivencia celular reducida se consiguió mediante la inducción de
la muerte celular según se determinó mediante los ensayos de MTT
(azul tiazolilo) y de azul tripán. La muerte celular se produjo por
apoptosis, según se determinó mediante formación de escalera de ADN
y mediante tinción con anexina (datos no mostrados). El taxol fue
por lo menos 10 veces más potente en presencia de
\beta-lapachona, según mediciones en IC50 (datos
no mostrados).
Se trataron las células durante 4 horas con
\beta-lapachona y/o con taxol a las
concentraciones siguientes: A2780DDP,
\beta-lapachona 2 \muM y/o taxol 0,2 \muM;
MCF-7 y 21-MT,
\beta-lapachona 4 \muM y/o taxol 0,1 \muM;
HT-29, \beta-lapachona 4 \muM;
G480, \beta-lapachona 4 \muM y/o taxol 0,2
\muM; DU145, \beta-lapachona 4 \muM y/o taxol
0,2 \muM. Se consideró que el número de colonias en el pocillo de
control constituía una supervivencia del 100%. Los pocillos tratados
se presentan como porcentaje del control. Los datos se proporcionan
como medias (+SEM) de tres experimentos independientes.
Claims (12)
1. Utilización de una cantidad efectiva de un
primer compuesto que comprende \beta-lapachona o
derivados de la misma como el ingrediente activo y una cantidad
efectiva de un derivado del taxano, para la preparación de uno o más
medicamentos para tratar un mamífero que presenta uno o más tumores
sólidos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el derivado del taxano es el paclitaxel.
3. Utilización de una cantidad efectiva de un
primer compuesto que comprende \beta-lapachona o
derivados de la misma como el ingrediente activo, para la
preparación de un medicamento para utilizar en un procedimiento de
tratamiento de un mamífero que presenta uno o más tumores,
comprendiendo dicho procedimiento administrar un derivado del taxano
a dicho mamífero tras la administración de dicho medicamento.
4. Utilización de una cantidad efectiva de un
primer compuesto que comprende \beta-lapachona o
derivados de la misma como el ingrediente activo, para la
preparación de un medicamento para utilizar en un procedimiento de
tratamiento de un mamífero que presenta uno o más tumores sólidos,
comprendiendo dicho procedimiento administrar un derivado del taxano
a dicho mamífero dentro de las 24 horas posteriores a la
administración de dicho medicamento.
5. Utilización según la reivindicación 3 ó 4, en
la que el derivado del taxano es el paclitaxel.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el paclitaxel se administra intravenosamente.
7. Kit para el tratamiento de un tumor de
mamífero, que comprende viales separados que contienen
\beta-lapachona o un derivado o análogo de la
misma y un derivado del taxano.
8. Kit según la reivindicación 7, que comprende
instrucciones para administrar la \beta-lapachona
en primer lugar.
9. Kit según la reivindicación 7, en el que el
derivado del taxano es el paclitaxel.
10. Composición farmacéutica que comprende
\beta-lapachona o un derivado o análogo de la
misma, y un derivado del taxano y un portador farmacéuticamente
aceptable.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que el derivado del taxano es el
paclitaxel.
12. Utilización según la reivindicación 1, 3 ó
4, el kit según la reivindicación 7 o la composición farmacéutica
según la reivindicación 10, en la que el derivado de taxano es el
docetaxel.
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