ES2273872T3 - Gatifloxacino como inhibidor de la produccion de citoquinas. - Google Patents
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Abstract
El uso de gatifloxacino, uno de sus hidratos, o una de sus sales para la fabri- cación de un medicamento profiláctico o terapéutico para la inflamación causada por una citocina.
Description
Gatifloxacino como inhibidor de la producción de
citoquinas.
La presente invención se refiere a un inhibidor
de la producción de citocinas, y más particularmente al uso de
gatifloxacino (nomenclatura química: ácido
(\pm)-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico),
de uno de sus hidratos o de una de sus sales, para la fabricación
de un medicamento profiláctico o terapéutico para la inflamación
causada por una citocina.
Después de una infección por bacterias, se
producen citocinas inflamatorias incluyendo los factores de necrosis
tumoral (tales como TNF-\alpha, etc.) a partir de
los macrófagos y similares estimulados por las endotoxinas y otros
factores. Las citocinas producidas actúan sobre los neutrófilos y
las células endoteliales vasculares para inducir reacciones
inflamatorias, que empiezan y desaparecen, que implican las
interacciones de muchas clases de células y mediadores químicos. La
inflamación es una de las reacciones de biofilaxis en los procesos
de curación de las enfermedades infecciosas, pero la inflamación
intensa o prolongada aumenta el dolor físico y la carga de los
pacientes. Por tanto, en el tratamiento de las enfermedades
infecciosas, a menudo se usan en asociación agentes antimicrobianos
y agentes antiinflamatorios.
Actualmente los pacientes con falta de inmunidad
(afilaxis) (hospedantes inmunodeprimidos) pueden sobrevivir también
gracias a la medicina avanzada. Sin embargo, ellos cogen fácilmente
infecciones por la flora bacteriana normal o los microbios
ambientales que han sido considerados como organismos atenuados.
Muchas de estas enfermedades por infecciones oportunistas se
adquieren en los hospitales y pueden ser a menudo graves y difíciles
de tratar. Dichas enfermedades deben ser tratadas con agentes
antiinflamatorios y agentes antimicrobianos inofensivos para el
sistema inmunitario. Sin embargo, los agentes antiinflamatorios
esteroideos pueden deprimir el sistema inmunitario, y tienen, en
todo caso, una tendencia a inducir o potenciar las enfermedades
infecciosas y pueden tener diferentes efectos secundarios. Por otro
lado, los agentes antiinflamatorios no esteroideos pueden potenciar
la inhibición de la unión al receptor GABA de los nuevos agentes
antibacterianos de quinolona e inducir el espasmo. La asociación de
los agentes antiinflamatorios no esteroideos y las nuevas quinolonas
está contraindicada por tanto para la administración sistémica.
El gatifloxacino que es una nueva quinolona, es
un compuesto antibacteriano fuerte que puede actuar sobre las
bacterias gram-positivas y los anaerobios así como
sobre las bacterias gram-negativas (JP
8-9597 B y EP 230295). Convencionalmente, las
nuevas quinolonas se describen como poseedoras de un efecto sobre la
producción de citocinas inflamatorias por los macrófagos/monocitos
o los linfocitos periféricos (Bailly et al., Int. J.
Immunopharmac. Vol. 12 81990), pp 31-36). El
documento WO 00/18409 describe el uso de las quinolonas, incluyendo
gatifloxacino, que son inhibidoras de TNF-\alpha,
en la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de trastornos de la médula espinal tales como las
lesiones de las raíces nerviosas.
El documento JP 101301149 describe el uso de los
inhibidores de la producción de TNF-\alpha para el
tratamiento de las enfermedades pulmonares crónicas. Los
inhibidores listados en el documento JP 101301149 no incluyen el
gatifloxacino.
Sin embargo, la actividad antiinflamatoria de
las nuevas quinolonas no ha sido demostrada nunca y prácticamente
no han sido nunca utilizadas como agentes antiinflamatorios.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar gatifloxacino, uno de sus hidratos o una de sus sales
como un inhibidor de la producción de citocinas, para la profilaxis
o tratamiento de la inflamación causada por una citocina.
Los presentes inventores han encontrado que el
gatifloxacino, un agente antimicrobiano, inhibe la producción de
citocinas por los macrófagos y reduce específicamente la inflamación
inducida por la infección bacteriana, y han completado la presente
invención.
Así pues, la presente invención proporciona:
(1) El uso de gatifloxacino, uno de sus hidratos
o una de sus sales, para la fabricación de un medicamento
profiláctico o terapéutico para la inflamación causada por una
citocina;
(2) El uso según el anterior punto (1), en el
que la citocina es un factor de necrosis tumoral.
La Fig. 1 es un gráfico que muestra el efecto
inhibidor de gatifloxacino sobre la producción de
TNF-\alpha por los macrófagos estimulados por los
lipopolisacáridos (LPS) en el Ejemplo 1;
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la eficacia
de gatifloxacino y similares observada en la córnea en el Ejemplo
2; y
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la eficacia
de gatifloxacino y similares observada en la conjuntiva en el
Ejem-
plo 2.
plo 2.
El gatifloxacino, uno de sus hidratos o una de
sus sales, usado como un componente activo del medicamento de la
presente invención, es una sustancia conocida como se describe en
los documentos JP 8-9597 B y EP 230295 y puede ser
fabricado según la descripción de dichos documentos. Los ejemplos
del hidrato a ser usado incluyen el hidrato 3/2 como se describe en
los documentos JP 8-176143 A y WO 96/19472. Ejemplos
de la sal pueden todas las sales farmacéuticamente aceptables e
incluyen sales de ácidos minerales tales como hidrocloruros y sales
de ácidos orgánicos tales como las sales de ácido láctico.
El medicamento puede ser administrado a un
animal de sangre caliente (por ejemplo, un mamífero tal como los
seres humanos, monos, perros, gatos, cerdos, conejos, ratas y
ratones, y un ave tal como pollos, pavos y palomas) que necesite
tal inhibición y reducción de la producción de citocinas. Las
citocinas desempeñan un papel esencial en la interacción célula a
célula in vivo, y su producción se regula a través de la red
compuesta de diferentes citocinas. Con la alteración de esta
regulación, puede tener lugar la producción anormal de citocinas y
llevar a diferentes trastornos tales como enfermedades alérgicas,
enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes tales como la
artritis reumatoide crónica y el lupus eritematoso sistémico. Las
citocinas también pueden ser atribuibles a la neovascularización
patológica (tal como la observada en los tumores sólidos,
inflamación, enfermedades oculares tal como la retinopatía
diabética, psoriasis vulgaris, y ateroesclerosis). Por tanto, se
puede usar el medicamento según la presente invención para prevenir
o tratar enfermedades o síntomas atribuibles a las citocinas como
se han mencionado antes, entre otras la inflamación causada por una
citocina.
Según la presente invención, el medicamento para
inhibir la producción de citocinas se puede mezclar con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y ser elaborado en
una preparación farmacéutica para administración oral o parenteral,
según se desee. También se puede preparar el medicamento en
cualquier forma farmacéutica conocida según técnicas de fabricación
conocidas tales como mezclar y disolver los componentes deseados.
Los ejemplos de formas farmacéuticas para administración oral
incluyen polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, jarabes y
preparaciones líquidas. La forma farmacéutica de polvos, gránulos o
comprimidos, puede contener cualquier excipiente farmacéutico
adecuado para las preparaciones de composiciones sólidas, tales como
un vehículo (por ejemplo, almidón, glucosa, fructosa, y sacarosa),
un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un
desintegrante (por ejemplo, almidón y celulosa microcristalina), y
un aglutinante (por ejemplo, almidón y goma arábiga), y puede estar
opcionalmente recubierta con un agente de recubrimiento (por
ejemplo, gelatina y sacarosa). La forma farmacéutica de jarabe o
preparación líquida puede contener cualquier material seleccionado
apropiadamente entre un estabilizante (por ejemplo, edetato
disódico), un agente de suspensión (por ejemplo, goma arábiga y
carmelosa), un corrector (por ejemplo, jarabe simple y glucosa) y un
aromatizante. Los ejemplos de formas farmacéuticas parenterales
incluyen inyecciones y supositorios. La preparación inyectable puede
contener un disolvente (por ejemplo, agua destilada para
inyección), un estabilizante (por ejemplo, edetato disódico), un
agente de isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, y
manitol) y un ajustador de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido cítrico, e hidróxido de sodio). La preparación de supositorios
puede contener una base seleccionada apropiadamente (por ejemplo,
manteca de cacao y
macrogol).
macrogol).
Los ejemplos de formas farmacéuticas para
administración tópica incluyen gotas oftálmicas, pomadas oftálmicas,
y gotas nasales. La preparación de las gotas oftálmicas, las
pomadas oftálmicas, o las gotas nasales puede contener cualquier
compuesto apropiadamente seleccionado entre un disolvente (por
ejemplo, suero salino fisiológico y agua purificada), un
estabilizante (por ejemplo, edetato disódico y ácido cítrico), un
emulsionante (por ejemplo, polivinilpirrolidona), una base de
emulsión (por ejemplo, aceite de ricino), un tensioactivo (por
ejemplo, polisorbato 80 y aceite de ricino
polioxietilen-hidrogenado), un conservante (por
ejemplo, cloruro de benzalconio, parabenos, y clorobutanol), un
agente tampón (por ejemplo, ácido bórico, bórax, acetato de sodio,
agentes tampón de citrato, y agentes tampón de fosfato), un agente
de isotonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerol, y
manitol), un ajustador de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, e
hidróxido de sodio), una base de pomadas (por ejemplo, vaselina y
lanolina), y un agente espesante (por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y alcohol
polivinílico).
El medicamento para inhibir la producción de
citocinas se puede administrar en diferentes dosis dependiendo de
los síntomas o grado de la inflamación, del sujeto, de la edad (edad
en semanas) y del peso del sujeto, de la vía de administración,
etcétera. Por ejemplo, el medicamento en la forma de uso interno, se
administra preferiblemente a un paciente adulto con inflamación
asociada con una infección en el área de medicina interna o sistema
respiratorio, o infección del tracto urinario, a una dosis de 100 a
200 mg de una a tres veces al día. El medicamento que contiene
gatifloxacino a una concentración de aproximadamente 0,01% p/v a
5,0% p/v, preferiblemente de aproximadamente 0,05% p/v a 1,0% p/v,
en la forma de gotas oftálmicas se administra a un paciente adulto
con conjuntivitis o similar a una dosis de una a varias gotas de una
a ocho veces al día dependiendo de los síntomas.
La preparación farmacéutica puede contener de
forma apropiada otro componente farmacéuticamente activo siempre
que se pueda conseguir el objetivo de la presente invención.
Los siguientes Ejemplos de preparaciones y
Ejemplos, se proporcionan con el propósito de ilustrar la presente
invención y no se pretende que sean limitantes del alcance de la
invención.
Ejemplo de la Preparación
1
| Gatifloxacino | 200 mg | |
| Lactosa | 80 mg | |
| Almidón | 17 mg | |
| Estearato de magnesio | 3 mg | |
| Celulosa cristalina | 10 mg |
Los componentes anteriores se prepararon en
comprimidos por un procedimiento convencional. Los comprimidos se
pueden recubrir con azúcar o con una película (por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa).
Ejemplo de la Preparación
2
| Gatifloxacino | 400 mg | |
| Celulosa cristalina | 80 mg | |
| Hidroxipropilcelulosa de bajo peso molecular | 30 mg | |
| Estearato de magnesio | 12 mg | |
| Hidroxipropilcelulosa | 12 mg |
Los componentes anteriores se prepararon en
comprimidos por un procedimiento convencional. Los comprimidos se
pueden recubrir con azúcar o con una película (por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa).
Ejemplo de la Preparación
3
| Gatifloxacino | 75 mg | |
| Manitol | 75 mg | |
| Almidón | 17 mg | |
| Estearato de calcio | 3 mg |
Los componentes anteriores se mezclaron
homogéneamente y se prepararon en gránulos por un procedimiento
convencional. Los gránulos se pueden recubrir con azúcar o con una
película (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), según sea
necesario.
Ejemplo de la Preparación
4
| Gatifloxacino | 1000 mg | |
| Ácido clorhídrico | 500 mg | |
| Hidróxido de sodio | 500 mg | |
| Glucosa | 3850 mg | |
| Agua destilada para inyección | c. s. | |
| Total | 100 ml |
Se disolvieron el gatifloxacino y el ácido
clorhídrico en una pequeña cantidad del agua destilada para
inyección, y se añadió la glucosa y se disolvió. Se añadió entonces
el hidróxido de sodio para ajustar el pH de la solución a 6,0. Se
añadió el agua destilada para inyección hasta completar una cantidad
total de 100 ml de la preparación inyectable.
Ejemplo de la Preparación
5
| Gatifloxacino | 1000 mg | |
| Ácido láctico | 1750 mg | |
| Hidróxido de sodio | 1770 mg | |
| Agua destilada para inyección | c. s. | |
| Total | 100 ml |
Se disolvieron el gatifloxacino y el ácido
láctico en una pequeña cantidad del agua destilada para inyección,
y se añadió el hidróxido de sodio para ajustar el pH de la solución
a 6,0. Se añadió el agua destilada para inyección hasta completar
una cantidad total de 100 ml de la preparación inyectable.
Ejemplo de la Preparación
6
| Gatifloxacino | 0,3 g | |
| Cloruro de sodio | 0,86 g | |
| Ácido clorhídrico | Cantidad apropiada | |
| Hidróxido de sodio | Cantidad apropiada | |
| Agua purificada | c. s. | |
| Total | 100 ml |
Se añadieron el gatifloxacino y el cloruro de
sodio a aproximadamente 80 ml de agua purificada y se disolvieron.
Se añadieron el ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio para
ajustar el pH de la solución a 6,0. Se añadió el agua purificada
hasta completar una cantidad total de 100 ml de la preparación de
gotas oftálmicas.
Ejemplo de la Preparación
7
De una manera similar al Ejemplo de la
Preparación 6, se utilizaron 0,5 g de gatifloxacino y 0,83 g de
cloruro de sodio para preparar gotas oftálmicas con un pH de
5,5.
Ejemplo de la Preparación
8
| Gatifloxacino | 0,3 g | |
| Cloruro de sodio | 0,86 g | |
| Cloruro de benzalconio | 0,005 g | |
| Edetato disódico | 0,01 g | |
| Ácido clorhídrico | Cantidad apropiada | |
| Hidróxido de sodio | Cantidad apropiada | |
| Agua purificada | c. s. | |
| Total | 100 ml |
Se añadieron el gatifloxacino, el cloruro de
sodio, el cloruro de benzalconio y el edetato disódico a
aproximadamente 80 ml de agua purificada y se disolvieron. Se
añadieron el ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio para ajustar
el pH de la solución a 6,0. Se añadió el agua purificada hasta
completar una cantidad total de 100 ml de la preparación de gotas
oftálmicas.
Ejemplo de la Preparación
9
De una manera similar al Ejemplo de la
Preparación 8, se utilizaron 0,5 g de gatifloxacino y 0,83 g de
cloruro de sodio para preparar gotas oftálmicas con un pH de
5,5.
\newpage
Ejemplo de ensayo
1
Se añadió gatifloxacino a un medio de cultivo a
una concentración de 1, 10, o 100 \mug/ml.
Se administró intraperitonealmente 1 ml de medio
de cultivo con tioglicolato al 3% (Sigma) a ratones C3H/HeNCrj
(machos, de 11 semanas de edad) para inducir los macrófagos. Seis
días después de la administración, se sacrificaron los animales, y
después se inyectaron intraperitonealmente 10 ml de RPMI 1640
estéril (GIBCO BRL; RPMI-FBS al 10%) conteniendo
100 U/ml de penicilina-100 \mug/ml de
estreptomicina (GIBCO BRL) y suero fetal bovino (FBS) al 10% v/v.
Después de suave masaje del abdomen, se recogió el
RPMI-FBS al 10% de la cavidad abdominal. Una vez
recogido el RPMI-FBS al 10%, se centrifugó, se
separó el sobrenadante y se recogieron las células del exudado
peritoneal que incluyen los macrófagos. Las células del exudado
peritoneal recogidas se suspendieron en RPMI-FBS al
10%, a una concentración de 1 x 10^{6} /ml, y se distribuyó la
suspensión en cada uno de los pocillos de una placa de 24 pocillos.
Después de incubación durante 1,5 horas, se separaron las células
no adherentes mediante lavado con RPMI-FBS al 10%, y
se obtuvieron los macrófagos que se adhieren a la placa.
Se realizó un cultivo de cinco horas de cada uno
de cinco grupos: un grupo en el que se añadieron lipopolisacáridos
de Pseudomonas aeruginosa (LPS: Sigma) al
RPMI-FBS al 10% a una concentración final de 1
\mug/ml; tres grupos en los que se añadió el gatifloxacino al
RPMI-FBS al 10% a una concentración de 1, 10, o 100
\mug/ml, respectivamente, además de LPS; y un grupo sin
tratamiento en el que se usó en el cultivo RPMI-FBS
al 10% libre de LPS. Cada medio de cultivo se recogió del cultivo y
se centrifugó (12.000 rpm, 4ºC, 10 minutos) para separar las
células. Cada contenido de TNF-alfa en el
sobrenadante del cultivo se determinó usando un inmunoensayo
enzimático (ELISA).
La Fig. 1 muestra los resultados de los
contenidos determinados de TNF-alfa. En el gráfico,
el eje de ordenadas representa el contenido de
TNF-alfa (pg/ml). Cada valor es una media \pm una
desviación estándar (n = 3). La estimulación por los LPS aumentó
significativamente el contenido de TNF-alfa en
comparación con el grupo sin tratamiento (-LPS) (#: p<0,001,
test de la t de Student: unilateral). La adición de 1 \mug/ml o
más de gatifloxacino en asociación con los LPS redujo
significativamente el aumento del contenido de
TNF-alfa (*: p<0,05, **: p<0,01, ***:
p<0,001, test de Williams siguiendo análisis de regresión lineal:
unilateral).
Por tanto, se confirmó que el contenido de
TNF-alfa del medio de cultivo en los grupos con
adición de LPS fue significativamente más alto que el del grupo sin
tratamiento y que la producción de TNF-alfa en los
macrófagos fue aumentada por los LPS. Se encontró también que el
gatifloxacino, dependiendo de la dosis, inhibió la producción de
TNF-alfa estimulada por LPS y una concentración de 1
\mug/ml o más produjo un efecto inhibidor significativo. Se ha
demostrado que el gatifloxacino tiene un efecto inhibidor sobre la
producción de TNF-alfa por los
macrófagos.
macrófagos.
Ejemplo de ensayo
2
Las sustancias específicas usadas para el ensayo
incluyen gotas oftálmicas de gatifloxacino al 0,1% p/v, 0,3% p/v y
0,5% p/v. Las sustancias control usadas incluyen unas gotas
oftálmicas de ofloxacino al 0,3% p/v, unas gotas oftálmicas de
levofloxacino al 0,5% p/v y suero salino fisiológico.
Se aplicó anestesia general a conejos Japanese
White (machos, de 1,74 a 2,30 kg de peso), y después se inyectaron
30 \mul de suspensión de Staphylococcus aureus resistente a
la meticilina (MRSA) cepa O-271 a 3,1 x 10^{5}
CFU/ml, en el estroma córneo de cada conejo mediante una aguja de
inyección de calibre 27 unida a una microjeringa de 100 \mul.
Cinco horas y 24 horas después de la inoculación
de las bacterias, se instilaron en el ojo del conejo 50 \mul de
cada sustancia de ensayo utilizando una micropipeta. En las
observaciones realizadas 8, 16, 24, 32, y 48 horas después de la
inoculación de las bacterias, se observaron síntomas tales como
opacidad de la córnea, y enrojecimiento y edema de la conjuntiva y
se puntuaron basándose en los criterios que se muestran en la Tabla
1. Se sacrificó cada conejo 52 horas después de la inoculación de
las bacterias, y después se efectuó una enucleación del globo
ocular y se cortaron la córnea y la conjuntiva. Estas secciones de
tejidos se fragmentaron en 2 ml de suero salino fisiológico, se
diluyeron y se pusieron en placas con medio de agar
Mueller-Hinton, y después se determinó el número de
bacterias viables contando las colonias formadas después de 48
horas.
La Fig. 2 muestra el curso de aparición de los
signos corneales hasta 48 horas después de la inoculación
bacteriana. En el gráfico -\Box- representa el grupo de las gotas
oftálmicas de suero salino fisiológico (n = 7), -\blacksquare-
representa el grupo de las gotas oftálmicas de gatifloxacino al 0,1%
p/v (n = 7), -\blacktriangle- representa el grupo de las gotas
oftálmicas de gatifloxacino al 0,3% p/v (n = 7), -\medbullet-
representa el grupo de las gotas oftálmicas de gatifloxacino al
0,5% p/v (n = 8), -\Delta- representa el grupo de las gotas
oftálmicas de ofloxacino al 0,3% p/v (n = 7), y -\medcirc-
representa el grupo de las gotas oftálmicas de levofloxacino al
0,5% p/v (n = 9). El eje de ordenadas representa una media de la
puntuación total de la córnea en cada grupo, y el eje de abscisas
representa el tiempo después de la inoculación bacteriana. La marca
* indica una diferencia significativa entre el grupo de las gotas
oftálmicas de suero salino fisiológico y cualquiera de los otros
grupos con un índice de riesgo de p<0,05 en un test de
comparación de Dunnet (unilateral). La marca # indica una
diferencia significativa entre el grupo de las gotas oftálmicas de
gatifloxacino al 0,3% p/v o 0,5% p/v y el grupo de las gotas
oftálmicas de ofloxacino al 0,3% p/v con un índice de riesgo de
p<0,05 en el mismo test. De este modo, en los grupos de las gotas
oftálmicas de gatifloxacino, los síntomas de la infección corneal
fueron inhibidos dependiendo de la dosis. El grupo de las gotas
oftálmicas de gatifloxacino con una concentración de 0,3% p/v o
más, mostró claramente un efecto inhibidor más fuerte que el grupo
de las gotas oftálmicas de ofloxacino al 0,3% p/v. Tanto el grupo
de las gotas oftálmicas de gatifloxacino al 0,5% p/v como el grupo
de las gotas oftálmicas de levofloxacino al 0,5% p/v mostraron un
fuerte efecto inhibidor y no se encontró ninguna diferencia entre
ellos.
La Fig. 3 muestra el curso de aparición de los
signos conjuntivales. En el gráfico, -\Box- representa el grupo
de las gotas oftálmicas de suero salino fisiológico (n = 7),
-\blacksquare- representa el grupo de las gotas oftálmicas de
gatifloxacino al 0,1% p/v (n = 7), -blacktriangle- representa el
grupo de las gotas oftálmicas de gatifloxacino al 0,3% p/v (n = 7),
-\medbullet- representa el grupo de las gotas oftálmicas de
gatifloxacino al 0,5% p/v (n = 8), -\Delta- representa el grupo de
las gotas oftálmicas de ofloxacino al 0,3% p/v (n = 7), y
-\medcirc- representa el grupo de las gotas oftálmicas de
levofloxacino al 0,5% p/v (n = 9). El eje de ordenadas representa
una media de la puntuación total de la conjuntiva en cada grupo, y
el eje de abscisas representa el tiempo después de la inoculación
bacteriana. La marca * indica una diferencia significativa entre el
grupo de las gotas oftálmicas de suero salino fisiológico y
cualquiera de los otros grupos con un índice de riesgo de p<0,05
en un test de comparación de Dunnet (unilateral). La marca # indica
una diferencia significativa entre el grupo de las gotas oftálmicas
de gatifloxacino al 0,3% p/v o 0,5% p/v y el grupo de las gotas
oftálmicas de ofloxacino al 0,3% p/v con un índice de riesgo de
p<0,05 en el mismo test. La marca \textdollar indica una
diferencia significativa entre el grupo de las gotas oftálmicas de
gatifloxacino al 0,5% p/v y el grupo de las gotas oftálmicas de
levofloxacino al 0,5% p/v con un índice de riesgo de p<0,05 en
un test de la t de Student (unilateral). Como se muestra en la Fig.
3, el efecto de cada sustancia tuvo una tendencia similar a la de
los signos corneales hasta 24 horas después de la inoculación
bacteriana, y después de 32 horas, los grupos de las gotas
oftálmicas de gatifloxacino al 0,3% p/v y 0,5% p/v empezaron a
mostrar un efecto inhibidor más fuerte que el grupo de las gotas
oftálmicas de ofloxacino o de levofloxacino. Después de 48 horas,
el grupo de las gotas oftálmicas de gatifloxacino al 0,5% p/v mostró
un efecto inhibidor significativamente más fuerte que el grupo de
las gotas oftálmicas de levofloxacino al 0,5% p/v.
La Tabla 2 muestra el número medido de bacterias
viables. En los grupos de las gotas oftálmicas de gatifloxacino, el
número de bacterias viables en el tejido corneal disminuyó de forma
dependiente de la dosis. En los grupos de las gotas oftálmicas de
gatifloxacino al 0,5% p/v y de levofloxacino al 0,5% p/v, el número
de bacterias viables disminuyó mucho de manera similar. En el grupo
de las gotas oftálmicas de ofloxacino al 0,3% p/v, el efecto de
disminución fue relativamente débil. Por otro lado, no se detectaron
bacterias en el tejido conjuntival en ninguno de los grupos.
Basándose en los resultados, se discute lo
siguiente. Los signos corneales estuvieron en correlación con el
número de bacterias viables y por tanto el efecto inhibidor del
gatifloxacino, levofloxacino y ofloxacino sobre los síntomas de la
córnea tales como la opacidad y la úlcera se debería basar en la
conocida acción bactericida o bacteriostática de estos compuestos.
En el tejido de la conjuntiva, no se detectaron bacterias viables
en ninguno de los grupos incluyendo el grupo de las gotas oftálmicas
de suero salino fisiológico. Por tanto, los síntomas inflamatorios
de la conjuntiva tales como enrojecimiento y edema deben ser
causados de forma secundaria por la infiltración de los neutrófilos
y macrófagos inducida por la infección, y las citocinas
inflamatorias producidas por las células infiltrantes y el oxígeno
activo. Como se muestra en los resultados, por tanto, la inhibición
del crecimiento bacteriano en la córnea infectada puede llevar de
forma secundaria a algo de inhibición de los síntomas inflamatorios
de la conjuntiva. Sin embargo, el gatifloxacino demostró de modo
significativo un excelente efecto inhibidor en la conjuntiva en la
que no se han detectado bacterias, y no solamente el gatifloxacino
al 0,5% p/v sino también el levofloxacino al 0,5% p/v demostraron de
forma similar una acción bactericida o bacteriostática y un efecto
inhibidor de los síntomas en la córnea. Esto demuestra que el
gatifloxacino tiene la actividad de inhibir específicamente la
inflamación.
Los resultados descritos anteriormente muestran
que el gatifloxacino tiene la actividad de inhibir la producción de
citocinas así como la actividad bactericida o bacteriostática y por
tanto será útil como un medicamento profiláctico o terapéutico para
la inflamación.
Claims (2)
1. El uso de gatifloxacino, uno de sus hidratos,
o una de sus sales para la fabricación de un medicamento
profiláctico o terapéutico para la inflamación causada por una
citocina.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
la citocina es un factor de la necrosis tumoral.
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