JPH089597B2 - 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 - Google Patents

選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法

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JPH089597B2
JPH089597B2 JP61220149A JP22014986A JPH089597B2 JP H089597 B2 JPH089597 B2 JP H089597B2 JP 61220149 A JP61220149 A JP 61220149A JP 22014986 A JP22014986 A JP 22014986A JP H089597 B2 JPH089597 B2 JP H089597B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規キノロンカ
ルボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物
を有効成分とする抗菌剤に関する。
〔従来の技術との比較〕
本発明化合物であるキノロンカルボン酸誘導体は、そ
の１位にシクロプロピル基、８位にアルコキシ基を有す
ることを特徴とする。
８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体に関して、
特開昭60-214773号に記載される以下に示す８−メトキ
シ誘導体が公知である。
しかしながら、その抗菌活性は弱く、抗菌剤としての
有利な特性は記載されていない。
〔発明が解決しようとする問題点〕
近年、本発明者らにより開発されたノルフロキサシン
は、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対し強い活性を示し、
グラム陽極菌に対しても有効な新しいキノロンカルボン
酸系抗菌剤として現在臨床で汎用されている。その後、
類似の置換基を有するキノロンカルボン酸、例えばオフ
ロキサシン，シプロフロキサシンが開発され、ノルフロ
キサシンのパイオアベイラビリティの改善あるいは抗菌
力の強化に力が注がれている。
これら新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤はグラム陰
極菌に対して他剤、例えばβ−ラクタム系抗菌剤あるい
はアミノグリコシド等と比較しても極めて良好な抗菌力
を有している。更に耐性化の比率が低いこともこれら薬
剤の好ましい特徴である。
反面、グラム陽性菌に対する抗菌力はグラム陰性菌の
それに比べてかなり劣るため、グラム陽性菌の分離頻度
の増加という現代臨床の場で抱えている問題点を遺憾な
がら解決するには至っていない。
また、本発明者らの研究によれば、キノロンカルボン
酸誘導体のいくつかには抗菌力は優れているものの潜在
する毒性のため医薬品としての使用が不可能なものがあ
り、その抗菌力以外に選択毒性に優れていることが抗菌
剤としての重要な要素である。
〔課題を解決するための手段および作用〕
本発明者らは、これら諸問題を解決し、真に臨床上有
利な薬剤開発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、新
規な本発明化合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラ
ム陽性菌に対しても比類無き高活性を示すばかりか、従
来キノロンカルボン酸系薬剤では、弱い活性しか示さな
かった嫌気性菌やマイコプラズマ等に対しても強力な抗
菌力を示す事が分った。
また、本発明化合物は、真核生物と原核生物との間の
選択毒性に優れ、動物に経口的に投与した時に極めて良
好な吸収性を示すのみならず、経口及び非経口的投与に
おいて広い安全域を示し、特に問題となる毒作用を示さ
ない事から、人及び家畜類の医薬として、さらに魚介類
及び植物の抗菌剤として非常に有用である。
本発明は一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、R1は低
級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚは （ここでｎは１であり、R3は水素原子，低級アルキル
基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるいはアラル
キル基を、R4及びR5は各々独立して、水素原子，低級ア
ルキル基，シクロアルキル基あるいはフェニル基を示
す。）を示す。］ で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
及びその塩並びにそれらの水和物である。
ここでいう低級アルキル基とは炭素数１から５の直鎖
状あるいは分岐状のアルキル基で、例えばメチル基，エ
チル基、イソプロピル基,n−ブチル基,t−ブチル基，ア
ミル基，イソアミル基等である。
また、ハロゲン原子とはフッ素原子，塩素原子，臭素
原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子，
塩素原子，臭素原子である。
アシル基とは、炭素数１から10の脂肪族または芳香族
のアシル基であり、例えば、ホルミル基，アセチル基，
ベンゾイル基等である。
アルコキシカルボニル基とは炭素数１から10の脂肪族
または芳香族のアルコキシカルボニル基であり、例えば
エトキシカルボニル基,t−ブトキシカルボニル基，ベン
ジルオキシカルボニル基等である。
アラルキル基とは、炭素数７から20のアラルキル基で
あり、例えばベンジル基、ベンツヒドリル基，トリチル
基等である。
シクロアルキル基とは、炭素数３から７の環状アルキ
ル基を示し、例えばシクロプロピル基，シクロブチル
基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等である。
次に本発明化合物の製造方法について説明する。
一般式［II］ （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、R,R1およびＸは前記
と同じ） で表わされる化合物を 一般式［III］ ZH ［III］ ［式中、Ｚは （ここでｎは１であり、R3は水素原子，低級アルキル
基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるいはアラル
キル基を、R4及びR5は各々独立して、水素原子，低級ア
ルキル基，シクロアルキル基あるいはフェニル基を示
す。）を示す。］ で表わされる環状アミノ類とを縮合させることによっ
て、一般式［IV］ （式中、R,R1,XおよびＺは前記と同じ） で表わされる化合物が製造される。
式［II］で表わされる化合物と式［III］で表わされ
る化合物の反応は無溶媒下あるいは水，アルコール類，
アセトニトリル，ジメチルホルムアミド（DMF），ジメ
チルスルホキシド（DMSO），ヘキサメチルホスホリック
アミド（HMPA），ピリジン、ピコリン等の極性溶媒の存
在下で行なうことができる。反応温度は室温〜200℃、
好ましくは室温〜160℃の範囲で適宜選択される。更に
詳しくは式［II］で表わされる化合物と１〜５倍モルの
式［III］で表わされる化合物を２〜10倍容の前記溶媒
中で、室温〜120℃に１〜50時間反応させるのが好適で
ある。
この際、トリエチルアミン，ジアザビシクロ塩基類や
炭酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。
また、一般式［Ｉ］で表わされる化合物のうちＲが低
級アルキルである化合物すなわち一般式［Ｖ］ （式中、A1Kは低級アルキル基を示し、R1,XおよびＺは
前記と同じ。） で表わされる化合物の場合は、常法に従って加水分解す
ることにより、一般式［VI］ （式中、R1,XおよびＺは前記と同じ。） で表わされるキノロンカルボン酸誘導体に変換される。
かかる加水分解は苛性ソーダは苛性カリの如きアルカ
リ，塩酸や硫酸の如き酸によって、水，アルコール類あ
るいはそれらの混液中で室温〜溶媒の沸点で容易に実施
することができる。
次いで、一般式［Ｉ］で表わされる化合物のうち、一
般式［VII］ ［式中、Z1は （ここでR9はアシル基，アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を示し、n,R4およびR5は前記と同じ。）
を示し、R,R1およびＸは前記と同じ。］ で表わされる化合物を、脱アシル化ないし脱アラルキル
化することにより、 一般式［VIII］ ［式中、Z2は （ここでn,R4およびR5は前記に同じ。）を示し、R,R1お
よびＸは前記と同じ。］で表わされる化合物に変換でき
る。
かかる反応は、酸またはアルカリ触媒加水分解，触媒
還元等通常良く知られた方法により容易に実施できる。
本発明化合物を製造するための一般式［II］で表わさ
れる合成中間体もまた新規化合物であり、例えば以下の
経路から製造することができる。
一般式［IV］で表わされる本発明化合物はまた、以下
に示す様に、一般式［IX］で表わされる化合物に一般式
［Ｘ］で表わされるアルコールを作用させて製造するこ
ともできる。
（式中、Ha1はハロゲン原子を示し、R,R1,XおよびＺは
前記と同じ） かかる反応は、無溶媒下またはアルコール類，アセト
ニトリル,DMSO,DMF,HMPA,ジオキサン，ベンゼン等の溶
媒中、脱酸剤存在下で実施され、無水条件下で行なうこ
とが副反応を抑えるために望まれる。脱酸剤としては、
フッ化アルカリ，アルカリ金属アルコラート，水素化ア
ルカリ等を使用することができるが、一般式R1OHで表わ
されるアルコールを溶媒として用い、これにナトリウ
ム，カリウム，リチウム等のアルカリ金属を作用させ、
そのまま反応に供することが好適である。
更に詳しくは、式［IX］で表わされる化合物と少なく
とも当モル以上の前記脱酸剤及び一般式R1OHで表わされ
るアルコールとを１〜50倍容の前記溶媒中で室温〜200
℃で１〜200時間反応させるのが好適であり、低沸点の
溶媒を用いる場合は、封管中高温で反応させる方が有利
である。
次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望ならば、常
法に従ってその塩に変換する事ができる。塩としては例
えば塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、メタンスル
ホン酸，乳酸，蓚酸，酢酸等の有機酸との塩、あるいは
ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，ア
ルミニウム，セリウム，クロム，コバルト，銅，鉄，亜
鉛，白金，銀等の塩が挙げられる。
更に本発明化合物が人または動植物へ投与される時
は、従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用
される。例えば散剤，錠剤，、カプセル剤，軟膏，注射
剤，シロップ剤，水剤，点眼剤，座薬等により経口また
は非経口的に使用される。
〔実施例〕
次に本発明化合物およびその製造方法を、実施例をも
って詳細に説明する。
実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸200mg、無水ピペラジン180mg及び無水ジメチルスルホ
キシド（DMSO）3mlの混合物を70〜80℃の油浴上で2.5時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に冷水を加えて
沈澱物を濾取し、これを塩化メチレン−メタノール（1:
1）混液から再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物40mg
を得た。
融点187℃（分解） 元素分析値（％）： C18H20FN3O4・2H2O 計算値:C;54,40, H;6.09, N;10.57 実測値:C;53.96, H;5.99, N;10.34 実施例２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸200mg、Ｎ−メチルピペラジン140mg及び無水DMSO3ml
の混合物を70〜95℃の油浴上で５時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（20:6:1）］で分離後、メタノールから再結晶し
て無色針状晶の目的物50mgを得た。
融点221〜222℃（分解） 元素分析値（％）：C19H22FN3O4 計算値:C;60.79, H;5.91, N;11.19 実測値:C;60.82, H;5.90, N;11.24 実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸200mg、２−メチルピペラジン140mg及び無水DMSO3ml
の混合物を70〜95℃の油浴上で２時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（20:6:1）］で分離後、メタノールから再結晶し
て白色粉末状結晶の目的物50mgを得た。
融点162℃〜 元素分析値（％）： C19H22FN3O4・1/2H2O 計算値:C;59.37, H;6.03, N;10.93 実測値:C;59.95, H;6.01, N;10.81 参考例１ ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸の合成 1,2,3,4−テトラフルオロベンゼン50gをバードンらの
方法［テトラヘドロン22 2541（1966）］に準じてブロ
ム化及びメトキシ化を行ない無色油状の１−ブロモ−３
−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゼンを22.21g得
た。
得られた油状物22gの無水Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン37ml溶液を耐圧管に仕込みシアン化第一銅10gを加え1
40〜150℃で4.5時間加熱した。冷後反応液に塩化第二鉄
・６水和物44g及び濃塩酸11mlの水溶液60mlを加え、50
〜60℃に加温し20分間攪拌した。反応液をエーテルで抽
出し、有機層は希塩酸水溶液で洗浄後水洗し、さらに飽
和食塩水で洗浄した。芒硝乾燥後濃縮し、残渣を減圧蒸
留して無色油状の３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ
ベンゾニトリルを14.25g得た。沸点94℃/8mmHg 得られた油状物14.2gに濃硫酸8.5ml及び水40mlを加え
110℃で１時間攪拌した。冷後反応液を氷水50ml中に注
ぎ析出晶を濾取して水洗し、得られた結晶を塩化メチレ
ン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して白色針状晶の３−
メトキシ−2,4,5−トリフルオロベンツアミドを11.59g
得た。
融点130〜133℃ 次いで、この結晶に18規定硫酸150mlを加え3.5時間10
0℃に加熱した。冷後水400mlを加え析出晶を濾取し、得
られた結晶をｎ−ヘキサンより再結晶して無色針状晶の
目的物を9.61g得た。
融点98〜101℃ 元素分析値：C8H5F3O3 計算値:C;46.62, H;2.45 分析値:C;46.68, H;2.48 参考例２ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の合成 ３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸9.4gに
塩化チオニル50mlを加え３時間還流した。塩化チオニル
を留去後残渣を減圧蒸留して黄色油状の３−メトキシ−
2,4,5−トリフルオロベンゾイルクロライド8.86gを得
た。沸点108〜112℃/20mmHg マグネシウムエトキサイド5.9gにマロン酸ジエチル7g
の無水トルエン35ml溶液を滴下し50〜60℃で２時間加温
した。次に−10℃に冷却後先の酸クロライド8.86gの無
水トルエン10ml溶液を15分間で滴下した。−５℃〜０℃
で１時間攪拌後濃硫酸8mlを含む氷水30mlを加えトルエ
ン層を分取した。有機層は飽和食塩水で洗浄後無水芒硝
で乾燥して濃縮し、かっ色油状のジエチル−３−メトキ
シ−2,4,5−トリフルオロベンゾイルマロネート13.64g
を得た。
得られた油状物13.55gに水20ml及びｐ−トルエンスル
ホン酸14mgを加え９時間還流した。冷後反応液を塩化メ
チレンで抽出し、有機層を７％炭酸水素ナトリウムで洗
い、次いで飽和食塩水で洗った。有機層を無水芒硝で乾
燥後濃縮し黄色油状の３−メトキシ−2,4,5−トリフル
オロベンゾイル酢酸エチルを10.29g得た。
得られた酢酸エチル体9.79gに無水酢酸9.6g及びオル
トギ酸エチル8.4gを加え、３時間還流した。更に無水酢
酸3.2g及びオルトギ酸エチル8.8gを追加し８時間還流し
た。反応液を濃縮し茶かっ色油状の２−（３−メトキシ
−2,4,5−トルフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチルを9.73g得た。
得られた油状物9.73gをエタノール20mlに溶かし氷冷
下シクロプロピルアミン2.0gを滴下した。室温で２時間
攪拌後濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト［溶媒;n
−ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製をおこない黄白
色結晶の２−（３−メトキシ−2,4,5−トリフルオロベ
ンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルを7.52g得た。
融点56〜58℃ 元素分析値：C16H16F3NO4 計算値:C;55.98, H;4.70, N;4.08 分析値:C;56.07, H;4.66, N;4.07 得られた結晶6.68gを無水ジメチルホルムアミド26ml
に溶かし、フッ化ナトリウム1.31gを加え５時間還流し
た。冷後反応液を氷水100ml中に注ぎ、析出量を濾取し
て水洗し、これを酢酸エチルから再結晶して無色針状晶
の１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルを4.53gを得た。
融点178〜180℃ 元素分析値：C16H15F2NO4 計算値:C;59.44, H;4.68, N;4.33 分析値:C;59.34, H;4.59, N;4.33 次いで、この結晶4.5gに酢酸30ml、濃硫酸4ml及び水2
2の混液を加え１時間還流した。冷後氷水100mlを加えて
析出晶を濾取し、水洗後乾燥して無色粉末の目的物を4g
得た。
融点185〜186℃ 元素分析値：C14H11F2NO4 計算値:C;56.95, H;3.76, N;4.74 分析値:C;56.68, H;3.70, N;4.74 実施例４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸0.5gを金属ナトリウム0.2gを無水メタノ
ール9mlに溶かした液に加え、140〜150℃で72.5時間反
応させた。冷後、溶媒を留去し、残渣に水4mlを加えて
酢酸でpHを７に調整し、不溶物を濾去して氷室中に放置
した。析出晶を濾取し、塩化メチレン−メタノール（2:
1）6mlから再結晶して無色プリズム晶の目的物0.12gを
得た。
融点185〜187.5℃（分解） 元素分析値（％）： C18H20FN3O4・1/2H2O 計算値:C;58.37, H;5.71, N;11.35 実測値:C;57.98, H;5.52, N;11.28 実施例５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸60mgを、ギ酸ナトリウム
22mg、87％ギ酸0.3ml及び37％ホルマリン25μｌの混合
物中100〜120℃で２時間攪拌した。冷後、反応液に水1m
lを加え濃縮し、残渣に水0.5mlを加え1N-NaOH水溶液でp
Hを７に調整して氷室中に放置した。析出晶を濾取し、
水洗して無色針状晶の目的物33mgを得た。融点229〜232
℃（分解） 元素分析値（％）：C19H22FN3O4 計算値:C;60.79, H;5.91, N;11.19 実測値:C;60.80, H;5.90, N;11.15 実施例６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸1.12gを金属ナトリウム0.4
gと無水メタノール20mlから製造したメチラート溶液に
加え、封管して140〜150℃で70.5時間攪拌した。溶媒を
留去後、残渣に少量の水を加えて溶解し酢酸でpHを７に
調整して濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（20:6:1）］で分離精製し、メタノール
から再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物0.33gを得
た。
融点162℃〜 元素分析値（％）： C19H22FN3O4・1/2H2O 計算値:C;59.37, H;6.03, N;10.93 実施例７ １−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸0.8gを、ナトリウムエトキシド・エタノ
ール溶液（ナトリウム・エトキシド0.75g、無水エタノ
ール30ml）に加え封管して、外温140〜150℃の油浴中52
時間攪拌した。反応液は減圧濃縮し、水60mlを加え酢酸
でpHを７に調整した。次いでクロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層は飽和食塩水洗して無水芒硝で乾燥した。
クロロホルムを留去してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカベル20g、展開溶媒；クロロホルム−メ
タノール＝2:1→クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水＝20:6:1→10:10:1）で分離した後エタノールか
ら再結晶して淡褐色プリズム晶の目的物75mgを得た。
融点119〜122℃ 元素分析値（％）：C19H22FN3O4・1/2H2O 計算値:C;59.37, H;6.03, N;10.93 実測値:C;59.60, H;6.04, N;10.85 参考例３ １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成 ２−クロロ−4,5−ジフロオロ−３−メトキシ安息香
酸54.0gに塩化チオニル266mlを加え４時間還流した。塩
化チオニルを留去後残渣を減圧蒸溜して無色油状の２−
クロロ−4,5−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイルク
ロライド54.39gを得た。
沸点90〜110℃/3mmHg マグネシウムエトキサイド32.08gにマロン酸ジエチル
43.25gの無水トルエン190ml溶液を滴下し50〜60℃で2.5
時間加温した。次に−20℃に冷却後先の酸クロライド5
2.0gの無水トルエン60ml溶液を30分間で滴下した。−５
℃〜０℃で１時間攪拌後濃硫酸70mlを含む氷水450mlを
加えトルエン層を分取した。水層をトルエン抽出の後有
機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥して濃
縮し淡黄色油状のジエチル−２−クロロ−4,5−ジフル
オロ−３−メトキシベンゾイルマロネート85.87gを得
た。
得られた油状物85.87gに水150ml及びｐ−トルエンス
ルホン酸0.1gを加え９時間還流した。冷後反応液をクロ
ロホルムで抽出し、有機層を７％炭酸水素ナトリウム洗
浄し次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水芒硝で
乾燥後濃縮し残渣を減圧蒸留して淡黄色油状の２−クロ
ロ−4,5−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイル酢酸エ
チルを34.65g得た。
沸点110〜120℃/6mmHg 得られた酢酸エチル体24.0gに無水酢酸20.93g及びオ
ルトギ酸エチル18.22gを加え５時間還流後、反応液を濃
縮し、茶かっ色油状の２−（２−クロロ−4,5−ジフル
オロ−３−メトキシベンゾイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチルを得た。
得られた油状物をエタノール60mlに溶かし氷冷下シク
ロプロピルアミン5.62gを滴下した。室温で１時間攪拌
後析出晶を濾取しエーテル洗浄後無色針状晶の２−（２
−クロロ−4,5−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルを1
6.0g得た。
融点87〜88℃ 元素分析値：C16H16ClF2NO4 計算値:C;53.41, H;4.48, N;3.89 実測値:C;53.40, H;4.53, N;3.93 得られた結晶1.0gを氷冷下60％水素化ナトリウム0.14
gの無水ジオキサン6ml懸濁液に少量ずつ加えた後、１時
間還流した。冷後水20mlを加え析出晶を濾取、少量のメ
タノール，エーテルで順次洗浄し無色針状晶の１−シク
ロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを
0.68gを得た。
融点177〜178℃ 試験例１ 抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施
た。その結果を表１に示す。
対照化合物 CPFX:シプロフロキサシン MNZ :メトロニダゾール 本発明化合物は、グラム陽性菌に対しては従来知られ
るシプロフロキサシンより優れ、嫌気性菌に対しては専
門家医に推奨されているメトロニダゾールに匹敵する高
い活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−67269（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−214773（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−212474（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−178867（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−214777（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｚは （ここでR3は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
    ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、R4及び
    R5は各々独立して、水素原子，低級アルキル基，シクロ
    アルキル基あるいはフェニル基を示す。）を示す。］ で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
    及びその塩並びにそれらの水和物。
  2. 【請求項２】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｚは （ここでR3は水素原子，低級アルキル基，アシル基，ア
    ルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、R4及び
    R5は各々独立して、水素原子，低級アルキル基，シクロ
    アルキル基あるいはフェニル基を示す。）を示す。］ で表わされる８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
    及びその塩並びにそれらの水和物の、少なくとも１種以
    上を有効成分とする抗菌剤。
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