ES2274201T3 - Agonistas del receptor de melanocortina. - Google Patents

Agonistas del receptor de melanocortina. Download PDF

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ES2274201T3 ES03701964T ES03701964T ES2274201T3 ES 2274201 T3 ES2274201 T3 ES 2274201T3 ES 03701964 T ES03701964 T ES 03701964T ES 03701964 T ES03701964 T ES 03701964T ES 2274201 T3 ES2274201 T3 ES 2274201T3
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Ryan Thomas Backer
Ivan Collado Cano
Oscar De Frutos-Garcia
Christopher William Doecke
Matthew Joseph Fisher
Steven Lee Kuklish
Vincent Lilly MSG Development Centre S.A. MANCUSO
Michael John Martinelli
Jeffrey Thomas Mullaney
Paul Leslie Ornstein
Chaoyu Xie
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal, solvato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L y L1 son ambos hidrógeno o se combinan juntos para formar un grupo oxo; E es: O, S, NR1b, SO, SO2, CR9, o C(R9)2, con la condición de que cuando E es CR9, o C(R9)2, R9 se puede combinar con un R1 adyacente para formar un carbociclo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros; en la que el anillo Z tiene 0 ó 1 doble enlace; R1 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, haloalquilo C2-C4 (D)cicloalquilo C3-C7, (D)fenilo, arilo, C(O)O-alquilo C1-C8, en las que los grupos fenilo, arilo, alquenilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C4, haloalquilo C2-C4, y (D)cicloalquilo C3-C7 con la condición de que el grupo halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; R1a es: hidrógeno, alquilo C1-C8, (D)cicloalquilo C3-C7, (D)fenilo, (D)arilo, (D)heteroarilo; (D)C(O)-alquilo C1-C4, (D)C(O)O-alquilo C1-C4, (CH2)mN(R8)2, (CH2)mNR8C(O)-alquilo C1-C4, (CH2)mNR8SO2(alquilo C1-C4), (CH2)mOR8, (CH2)mS-alquilo C1-C4, (CH2)mSO(alquilo C1-C4), (CH2)mSO2(alquilo C1-C4), o (CH2)mSO2N(R8)2; en las que los grupos alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por perfluoroalcoxi C1-C4, halo, hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo.

Description

Agonistas del receptor de melanocortina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor de melanocortina, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la activación de los receptores de melanocortina, tales como la obesidad, diabetes, y disfunción sexual masculina y/o femenina.
Antecedentes de la invención
Se sabe que los péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina (POMC) afectan a la ingesta de alimentos. Varias evidencias apoyan la idea de que los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) de la familia del receptor de melanocortina (MC-R), algunos de los cuales se expresan en el cerebro, son dianas de los péptidos derivados de la POMC involucrados en el control de la ingesta de alimentos y en el metabolismo.
Las evidencias de la implicación del MC-R en la obesidad incluyen: i) el ratón agutí (A^{VY}) que expresa ectópicamente un antagonista del MC-1R, -3R y -4R es obeso, lo que indica que el bloqueo de la actividad de estos tres MC-Rs puede conducir a hiperfagia y trastornos metabólicos; ii) los ratones con genes inactivados para MC-4R (Huszar y col., Cell, 88:131-141, 1997) recapitulan el fenotipo del ratón agutí y estos ratones son obesos; iii) el agonista del heptapéptido cíclico MC-1R, -3R, -4R y -5R, melanotanina-II (MT-II), inyectado intracerebroventricularmente (ICV) en roedores reduce la ingesta de alimentos en varios modelos de alimentación animal (NPY, ob/ob, agutí, en ayunas) mientras que el SHU-9119 inyectado ICV (antagonista del MC-3R, -4R; agonista del MC-1R y -5R) revierte este efecto y puede inducir hiperfagia; iv) el tratamiento intraperitoneal crónico de ratas Zucker obesas con un \alpha-NDP-MSH genera melanocitos. El MC-2R se expresa en la glándula adrenal y representa el receptor de la ACTH. El MC-3R se expresa en el cerebro, intestino y placenta y puede estar involucrado en el control de la ingesta de alimentos y en la termogénesis. El MC-4R se expresa únicamente en el cerebro y se ha demostrado que su inactivación provoca obesidad. El MC-5R se expresa en muchos tejidos, incluyendo grasa blanca, placenta y glándulas exocrinas. También se ha observado un bajo nivel de expresión en el cerebro. Los ratones con genes inactivados para MC-5R presentan una producción reducida de lípidos en las glándulas sebáceas (Chen y col., Cell, 91:789-798, 1997).
Las evidencias de la implicación del MC-R en la disfunción sexual masculina y/o femenina se detallan en el documento WO 00/74679.
En el documento WO 99/64002 se describen compuestos agonistas del receptor de melanocortina.
En el documento WO 02/059108 se describen compuestos agonistas del receptor de melanocortina.
En el documento WO 01/70337 se describen compuestos que se indica que tienen actividad agonista para el receptor de melanocortina.
En el documento WO 02/070511 se describen compuestos que se indica que son moduladores de los receptores de melanocortina.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
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1 
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o una sal, solvato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
L y L^{1} son ambos hidrógeno o se combinan juntos para formar un grupo oxo;
E es: O, S, NR^{1b}, SO, SO_{2}, CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, con la condición de que cuando E es CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, R^{9} se puede combinar con un R^{1} adyacente para formar un carbociclo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros;
en la que el anillo Z tiene 0 ó 1 doble enlace;
R^{1} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
haloalquilo C_{2}-C_{4}
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
arilo, o
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},
en las que los grupos fenilo, arilo, alquenilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, y (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} con la condición de que el grupo halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R_{1a} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}OR^{8},
(CH_{2})_{m}S-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}SO(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o
(CH_{2})_{m}SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y haloalquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{1b} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{8}),
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)CON(R^{8})_{2}, o
SO_{2}(D)fenilo, en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CONH-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)fenilo, oxo, o
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, con la condición de que cuando R^{2} es oxo, R^{2} está sobre uno de los átomos de carbono anulares adyacentes al átomo de nitrógeno que lleva el anillo Z;
R^{3} es: fenilo, arilo o tienilo;
en las que los grupos fenilo, arilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:
ciano, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CH_{2}(CH_{2})_{m}alcoxi C_{1}-C_{4},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4} o
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R es: hidroxi,
halo,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{4},
fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)N(R^{8})_{2},
(D)NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(D)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)heterocíclico,
(D)S-alquilo C_{1}-C_{4}, o
(D)SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo, heterocíclico, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8}; y con la condición de que cuando R es halo o hidroxi no está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno,
oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
fenilo,
arilo o
heteroarilo,
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, halo, e hidroxi; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
T es:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
R^{9} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{2}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} es: hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{3}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), o (D)fenilo, o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} es independientemente:
alquilo C_{1}-C_{8},
fenilo,
arilo,
heteroarilo,
(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{n}[O]_{q}alquil (C_{1}-C_{8})heterocíclico; y en las que para R^{12} n es 2-8 cuando R^{12} está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{13} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, o
SO_{2}-fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
D es: un enlace o alquileno C_{1}-C_{4};
g es: 0, 1, ó 2;
y es: 1 ó 2;
m es: 1-4;
n es: 0-8;
p es: 0-4; y
q es: 0-1; y en las que,
heteroarilo se define como un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, N, o S; y heterocíclico se define como un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico de 5 a 14 átomos de carbono y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O, o S.
Los compuestos de la invención son útiles en un procedimiento para el tratamiento de la obesidad o la diabetes mellitus en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero o profármaco farmacéutico del mismo, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, enantiómero o profármaco farmacéutico del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la obesidad y/o diabetes mellitus.
Los compuestos de la invención son útiles en un procedimiento para el tratamiento de la disfunción sexual masculina o femenina, incluyendo disfunción eréctil, que comprende la administración a dicho hombre o mujer de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticas, en el que dicho compuesto es un agonista del receptor de melanocortina-4. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la disfunción sexual masculina o femenina en un mamífero, incluyendo disfunción eréctil.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
L y L^{1} son ambos hidrógeno o se combinan juntos para formar un grupo oxo;
E es: O, S, NR^{1b}, SO, SO_{2}, CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, con la condición de que cuando E es CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, R^{9} se puede combinar con un R^{1} adyacente para formar un carbociclo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros;
en la que el anillo Z tiene 0 ó 1 doble enlace;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
haloalquilo C_{2}-C_{4}
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
arilo,
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},
en las que los grupos fenilo, arilo, alquenilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, y (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo.
R_{1a} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}OR^{8},
(CH_{2})_{m}S-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}SO(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o
(CH_{2})_{m}SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y haloalquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{1b} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{8}),
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)CON(R^{8})_{2}, o
SO_{2}(D)fenilo, en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CONH-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)fenilo,
oxo, o
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
con la condición de que cuando R^{2} es oxo, R^{2} está sobre uno de los átomos de carbono anulares adyacentes al átomo de nitrógeno que lleva el anillo Z;
R^{3} es: fenilo, arilo o tienilo;
en las que los grupos fenilo, arilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por: ciano, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CH_{2}(CH_{2})_{m}alcoxi C_{1}-C_{4},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, o
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R es: hidroxi,
halo,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{4},
fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)N(R^{8})_{2},
(D)NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(D)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)heterocíclico,
(D)S-alquilo C_{1}-C_{4}, o
(D)SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo, heterocíclico, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8}; y con la condición de que cuando R es halo o hidroxi no está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno,
oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
fenilo,
arilo o
heteroarilo,
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, halo, e hidroxi; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
T es:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6
R^{9} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{2}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} es hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{3}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), o (D)fenilo, o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} es independientemente:
alquilo C_{1}-C_{8},
fenilo,
arilo,
heteroarilo,
(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o
(CH_{2})_{n}[O]_{q}alquil (C_{1}-C_{8})heterocíclico; y en las que para R^{12}, n es 2-8 cuando R^{12} está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{13} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, o
SO_{2}-fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
D es: un enlace o alquileno C_{1}-C_{4};
g es: 0, 1, ó 2;
y es: 1 ó 2;
m es: 1-4;
n es: 0-8;
p es: 0-4; y
q es: 0-1; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad y/o diabetes.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de la obesidad y/o diabetes en animales de compañía, es decir, perros, gatos y similares en el que dicho compuesto es un agonista del receptor melanocortina-4.
Aún otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéutico.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
-CLL'-(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} es un grupo protector CBz o Boc, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo C_{3}-C_{8}, C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, o heteroarilo;
\newpage
Q representa el resto:
9
en el que L y L^{1} son ambos hidrógeno o se combinan juntos para formar un grupo oxo;
E es: O, S, NR^{1b}, SO, SO_{2}, CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, con la condición de que cuando E es CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, R^{9} se puede combinar con un R^{1} adyacente para formar un carbociclo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros;
en la que el anillo Z tiene 0 ó 1 doble enlace;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
haloalquilo C_{2}-C_{4}
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
arilo,
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},
en las que los grupos fenilo, arilo, alquenilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, y (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo.
R_{1a} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}OR^{8},
(CH_{2})_{m}S-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}SO(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o
(CH_{2})_{m}SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y haloalquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{1b} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{8}),
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)CON(R^{8})_{2}, o
SO_{2}(D)fenilo, en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CONH-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)fenilo,
oxo, o
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, con la condición de que cuando R^{2} es oxo, R^{2} está sobre uno de los átomos de carbono anulares adyacentes al átomo de nitrógeno que lleva el anillo Z;
R^{3} es: fenilo, arilo o tienilo;
en las que los grupos fenilo, arilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:
ciano, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CH_{2}(CH_{2})_{m}alcoxi C_{1}-C_{4},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, o
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R es: hidroxi,
halo,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{4},
fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)N(R^{8})_{2},
(D)NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(D)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)heterocíclico,
(D)S-alquilo C_{1}-C_{4}, o
(D)SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo, heterocíclico, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8}; y con la condición de que cuando R es halo o hidroxi no está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno,
oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
fenilo,
arilo o
heteroarilo,
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, halo, e hidroxi; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{9} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{2}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), o (D)fenilo, o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
D es: un enlace o alquileno C_{1}-C_{4};
g es: 0, 1, ó 2;
y es: 1 ó 2;
m es: 1-4;
n es: 0-8;
p es: 0-4; y
q es: 0-1;
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula estructural 1:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
con CH_{2}CH=C(O)OR^{a} en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, en presencia de un catalizador y una base en un disolvente orgánico adecuado para dar el compuesto de fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
b) la aminación reductora del compuesto de fórmula 2 en presencia de una amina para dar un compuesto de fórmula 3:
12
c) la ciclación del compuesto de fórmula 3 por adición de Michael para dar un compuesto de fórmula 4 o esteroisómeros del mismo:
13
d) el acoplamiento del compuesto de fórmula 4 o esteroisómeros del mismo en la que R^{a} es H, con un compuesto de fórmula 5:
14
en la que R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8}, para dar un compuesto de fórmula 6:
15
e) el acoplamiento del compuesto de fórmula 6 en la que R^{a} es H, con un compuesto que tiene la fórmula estructural:
16
para dar el compuesto de fórmula 1.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
17
o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
-LL'(CH_{2})_{n}-T está representado por el grupo:
18
Q representa el resto:
19
E es: O, S, NR^{1b}, SO, SO_{2}, CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, con la condición de que cuando E es CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, R^{9} se puede combinar con un R^{1} adyacente para formar un carbociclo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros;
en la que el anillo Z tiene 0 ó 1 doble enlace;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
haloalquilo C_{2}-C_{4}
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
arilo,
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},
en las que los grupos fenilo, arilo, alquenilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, y (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R_{1a} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}OR^{8},
(CH_{2})_{m}S-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}SO(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o
(CH_{2})_{m}SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y haloalquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{1b} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{8}),
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)CON(R^{8})_{2}, o
SO_{2}(D)fenilo, en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CONH-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)fenilo,
oxo, o
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, con la condición de que cuando R^{2} es oxo, R^{2} está sobre uno de los átomos de carbono anulares adyacentes al átomo de nitrógeno que lleva el anillo Z;
R^{3} es: fenilo, arilo o tienilo;
en las que los grupos fenilo, arilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:
ciano, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CH_{2}(CH_{2})_{m}alcoxi C_{1}-C_{4},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4} o
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R es: hidroxi,
halo,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{4},
fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)N(R^{8})_{2},
(D)NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(D)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)heterocíclico,
(D)S-alquilo C_{1}-C_{4}, o
(D)SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo, heterocíclico, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8}; y con la condición de que cuando R es halo o hidroxi no está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno,
oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
fenilo,
arilo o
heteroarilo,
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, halo, e hidroxi; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{9} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{2}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} es: hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{3}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), o (D)fenilo, o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
D es: un enlace o alquileno C_{1}-C_{4};
g es: 0, 1, ó 2;
y es: 1 ó 2;
m es: 1-4;
n es: 0-8;
p es: 0-4; y
q es: 0-1;
que comprende las etapas de:
a) la esterificación de un compuesto de fórmula 1 con un alcohol R^{a}OH
\vskip1.000000\baselineskip
20
para formar un compuesto de fórmula 2:
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} es un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4}, y (D)fenilo;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con R^{11}COR^{11} para formar un compuesto de fórmula:
22
en la que R^{11} es independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4};
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un grupo activante para formar un compuesto de fórmula 4:
23
en la que A es un grupo activante;
d) la desoxigenación del compuesto de fórmula 4 por hidrogenación para dar un compuesto de fórmula 5:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
e) opcionalmente la reacción del compuesto de fórmula 5 en la que HA es un ácido, con una base inorgánica para formar un compuesto de fórmula 6:
25
en la que M es un catión univalente;
f) la resolución del compuesto de fórmula 5 o el compuesto de fórmula 6 en la que M es hidrógeno para dar un compuesto quiral de fórmula 7:
26
en la que Ra' es H o R^{a};
g) el acoplamiento del compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 8:
\vskip1.000000\baselineskip
27
para dar un compuesto de fórmula 9:
28
h) el acoplamiento del compuesto de fórmula 9 con un compuesto de fórmula 10:
29
para dar un compuesto de fórmula I:
30
Descripción detallada de la invención
A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquilo C_{1}-C_{8}" se refiere a un resto hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Un grupo "haloalquilo C_{1}-C_{8}" es un resto alquilo C_{1}-C_{8} que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Un ejemplo de un grupo haloalquilo es trifluorometilo. Un grupo "alcoxi C_{1}-C_{8}" es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} unido a través de un conector oxígeno, es decir, -OCH_{3}.
El término "bicíclico benzocondensado" como se usa en el presente documento se refiere a un sistema o radical anular bicíclico en el que uno de los anillos es el anillo benceno y en el que el punto de unión al esqueleto del compuesto de la invención es distinto al anillo benceno. A menos que se especifique lo contrario se debe entender que cada anillo del bicíclico benzocondensado está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, amino, amino sustituido, tiol, formilo, carboxialquilo, carboxiéster, carboxamida, y sulfonamido.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "dirradical hidrocarbonado" se refiere a una cadena de átomos de carbono lineal o ramificada que opcionalmente puede estar insaturada en dos o más carbonos. Así, un dirradical hidrocarbonado según la presente invención incluye restos alquileno, alquenileno y alquilideno. Los ejemplos incluyen, pero no se pretende que estén limitados a metileno, etileno, propileno, butileno, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})-, -CH_{2}C(CH_{3})_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}C\equivCCH_{2}-, y similares.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}" como se usa en el presente documento se refiere a grupos alcoxi C_{1}-C_{4} que tienen entre 1 y 5 átomos de flúor, e incluye, por ejemplo, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término haloalquilo se refiere a un grupo que tiene al menos un átomo de carbono y tantos átomos de halógeno como sea químicamente prudente con o sin átomos de hidrógeno, y sus isómeros posicionales. El término haloalquilo, por tanto, incluye pero no está limitado a grupos tales como trifluorometilo, cloruro de metilo, diclorometilo, cloruro de pentilo, cloruro de butilo, cloruro de isopropilo y similares.
Como se usa en el presente documento una línea "______" unida a una estructura, a la estructura parcial de una molécula o a uno de sus fragmentos, sin un grupo unido en el extremo representa un punto de unión a otra molécula, fragmento o radical, a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, el grupo:
31
muestra que los grupos piperacina se pueden unir a otra molécula o fragmento en cualquier posición del anillo piperacina cuando la valencia lo permita, es decir, los átomos de carbono.
A menos que se especifique lo contrario, un grupo "heterociclo" o "heterocíclico" o "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido 1-4 veces con:
alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, (D)(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), heterociclo mono-cíclico no sustituido que contiene nitrógeno, (D)NR^{8}R^{8}, (D)NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, (D)NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{8}), (D)SO(alquilo C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{m}SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{m}SO_{2}NR^{8}-R^{8} o (D)fenilo en las que:
R^{8} es como se ha descrito en el presente documento; o cuando dos grupos R^{8} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, dichos grupos R^{8}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, se pueden combinar para formar un heterociclo que contiene nitrógeno.
La variable "D" en cada caso es independientemente un enlace o un dirradical hidrocarbonado C_{1}-C_{4}.
A menos que se especifique lo contrario, un "heterociclo que contiene nitrógeno" es un heterociclo que contiene 1-4 átomos de nitrógeno y opcionalmente contiene un heteroátomo distinto seleccionado entre O o S. Los ejemplos de heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, pero no están limitados a, 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-iso-tiazolidin-2-ilo, pirrol, tiazol, oxazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, piperidinilo, piperacinilo, piracinilo, pirimidinilo, 1,3,5-triacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridacinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, incluyendo por ejemplo halo, oxo, carboxi ésteres, carboxiamidas, alquilo C_{1}-C_{8}.
El término "oxo" como se usa en el presente documento se refiere a un átomo de oxígeno formado por la combinación de enlaces sencillos que da como resultado un doble enlace al oxígeno. Por ejemplo, un grupo "oxo" formado por sustituyentes geminales sobre un átomo de carbono representa un grupo carbonilo, es decir, un grupo oxo unido a un carbono.
El término "composición", como en composición farmacéutica, está previsto que englobe un producto que comprende el principio(s) activo, y el principio(s) inerte(s) que forma(n) el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéutico" cuando se usa en el presente documento como adjetivo significa sustancialmente no deletéreo para el paciente receptor.
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para pacientes humanos u otros animales no humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéuticamente adecuado.
Los términos "tratamiento" y "tratar", como se usan en el presente documento, incluyen sus significados aceptados de manera general, es decir, prevención, impedimento, restricción, alivio, mejora, disminución, detención o reversión de la progresión o gravedad de una dolencia patológica, o sus secuelas, descrita en el presente documento.
"Disfunción eréctil" es un trastorno que implica el fracaso de un mamífero macho para conseguir la erección, eyaculación, o ambas. Los síntomas de la disfunción eréctil incluyen una incapacidad para conseguir o mantener una erección, fallo eyaculatorio, eyaculación precoz e incapacidad para conseguir un orgasmo. A menudo un incremento en la disfunción eréctil está asociado a la edad y generalmente está causado por una enfermedad física o como efecto secundario de un tratamiento con fármacos.
"Disfunción sexual femenina" engloba, sin limitación, dolencias tales como ausencia de deseo sexual y trastornos de excitación relacionados, orgasmo inhibido, dificultades para la lubricación, y vaginismo.
Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen un resto ácido (por ejemplo, carboxi), el compuesto de fórmula I puede existir en forma de su sal farmacéutica de adición de base. Tales sales incluyen aquellas procedentes de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, de amonio y de metales alcalinos y alcalino-térreos, así como sales procedentes de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas, y similares.
Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen un resto básico (por ejemplo, amino), el compuesto de fórmula I también puede existir en forma de su sal farmacéutica de adición de ácido. Tales sales incluyen sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-butin-1,4-dioato, 3-hexin-2,5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hippurato, beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición de ácido preferidas incluyen los clorhidratos.
Se entenderá que, como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula I también se supone que incluyen las sales farmacéuticas.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros, tales como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como sus mezclas, están englobados dentro del alcance de la presente invención.
Otra forma de realización de la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
32
o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
-LL'(CH_{2})_{n}-T está representado por el grupo:
33
R^{10} es un grupo protector CBz o Boc, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo C_{3}-C_{8}, C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, o heteroarilo;
Q representa el resto:
34
en el que E es O, S, NR^{1b}, SO, SO_{2}, CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, con la condición de que cuando E es CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, R^{9} se puede combinar con un R^{1} adyacente para formar un carbociclo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros;
en la que el anillo Z tiene 0 ó 1 doble enlace;
R^{1} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
haloalquilo C_{2}-C_{4}
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
arilo,
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},
en las que los grupos fenilo, arilo, alquenilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, y (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R_{1a} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}OR^{8},
(CH_{2})_{m}S-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}SO(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o
(CH_{2})_{m}SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y haloalquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{1b} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{8}),
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)CON(R^{8})_{2}, o
SO_{2}(D)fenilo, en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CONH-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)fenilo,
oxo, o
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, con la condición de que cuando R^{2} es oxo, R^{2} está sobre uno de los átomos de carbono anulares adyacentes al átomo de nitrógeno que lleva el anillo Z;
R^{3} es: fenilo, arilo o tienilo;
en las que los grupos fenilo, arilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:
ciano, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CH_{2}(CH_{2})_{m}alcoxi C_{1}-C_{4},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, o
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R es: hidroxi,
halo,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{4},
fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)N(R^{8})_{2},
(D)NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(D)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)heterocíclico,
(D)S-alquilo C_{1}-C_{4}, o
(D)SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo, heterocíclico, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8}; y con la condición de que cuando R es halo o hidroxi no está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno,
oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
fenilo,
arilo o
heteroarilo,
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, halo, e hidroxi; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{9} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{2}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), o (D)fenilo, o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
D es: un enlace o alquileno C_{1}-C_{4};
g es: 0, 1, ó 2;
y es: 1 ó 2;
m es: 1-4;
n es: 0-8;
p es: 0-4; y
q es: 0-1;
que comprende las etapas de:
a) la reacción de un compuesto con la formula 1:
35
en la que X es halo y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, con CNCH_{2}CO_{2}R^{a} en la que R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8}, o bencilo para dar un compuesto de fórmula 2:
36
b) la protección del compuesto de fórmula 2 para formar el compuesto de fórmula 3:
37
c) la hidrogenación del compuesto de fórmula 3 para dar un compuesto de fórmula 4:
38
d) el acoplamiento del compuesto de fórmula 4 en la que R^{a'} es hidrógeno con un compuesto de fórmula 5:
39
para dar un compuesto de fórmula 6:
40
e) el acoplamiento del compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 7:
41
para dar un compuesto de fórmula I:
42
Cuando se describen diversos aspectos de los presentes compuestos, los términos "dominio A" o pieza "A", "dominio B" o pieza "B" y "dominio C" o pieza "C", se usan a continuación. Este concepto de dominio se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\newpage
Utilidad
Los compuestos de fórmula I son eficaces como agonistas del receptor de melanocortina, particularmente como agonistas del receptor MC-4 humano. Como agonistas del receptor de melanocortina, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o dolencias sensibles a la activación de uno o más de los receptores de melanocortina incluyendo, pero sin limitación a, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4, o MC-5. Las enfermedades, trastornos o dolencias sensibles al tratamiento con un agonista MC-4 incluyen aquellas mencionadas anteriormente y aquellas descritas en el documento WO 00/74679, cuyas enseñanzas se incorporan en el presente documento mediante referencia.
Compuestos preferidos de la invención
La lista siguiente presenta varios grupos de compuestos preferidos organizados por dominios. Se entiende que cada una de las listas se puede combinar con otras listas para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
Dominios A
Un compuesto preferido de fórmula I es aquel que tiene un dominio A como el listado a continuación:
a) para el anillo Z y es 1
b) para el anillo Z y es 2
c) para el anillo Z g es 1 ó 2
d) R_{1a} es:
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
(D)arilo,
(D)heteroarilo,
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
en las que m es 1 ó 2; y en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, y haloalquilo C_{1}-C_{4}; en las que los grupos halo, e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; y en las que para el grupo o subgrupo -N(R^{8})_{2}, cada R^{8} se puede combinar con el otro para formar un heterociclo que contiene nitrógeno;
E es NR^{1b}, S, O, SO, SO_{2} en la que R^{1b} es preferentemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)C(O)O alquilo C_{1}-C_{4}, (D)CO alquilo C_{1}-C_{4}, o (D)CON(R^{8})_{2};
E es O, NR^{1b}, SO_{2}, o S en la que R^{1b} es alquilo C_{1}-C_{4};
e) Cuando E es CR^{9} o C(R^{9})_{2}, un grupo R^{9} se combina con un R^{1} adyacente para formar un anillo benceno;
f) El dominio A en el que el anillo Z está completamente saturado;
g) El dominio A en el que el grupo R^{1a} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{5}-C_{6}, fenilo, o bencilo opcionalmente sustituido con halo;
h) R^{1} se selecciona entre:
hidrógeno,
hidroxi,
halo,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{4},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)arilo,
(D)heteroarilo,
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},
(D)C(O)heteroarilo, o
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2}; con la condición de que cuando R^{1} es halo, o hidroxi, no está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo; y p es 1.
i) R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{2}-C_{8}, (D)fenilo, o (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7};
Dominios B
j) R^{3} es fenilo opcionalmente para-sustituido con halo, trifluorometilo, bencilo, benciloxi, alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2};
k) R^{3} es fenilo opcionalmente orto-sustituido con halo, trifluorometilo, bencilo, benciloxi, alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2};
l) R^{3} es fenilo opcionalmente orto y para-disustituido con halo, trifluorometilo, bencilo, benciloxi, alquilo C_{1}-C_{2} o alcoxi C_{1}-C_{2};
m) R^{3} es tienilo;
n) R^{3} es fenilo para-sustituido con cloro;
o) R^{4} se selecciona entre H, metilo, etilo, COMe, y COOMe;
p) el dominio B se selecciona del grupo constituido por:
44 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\newpage
q) el dominio B se selecciona del grupo constituido por:
47
Dominios C
El dominio C está representado mediante la fórmula -CLL^{1}-T. Las formas de realización preferidas del dominio C incluyen:
r) "T" del dominio C se selecciona del grupo constituido por:
48 
\vskip1.000000\baselineskip
49
s) "T" del dominio C es un resto de fórmula:
50
t) "T" del dominio C es un resto seleccionado del grupo constituido por:
51
v) El dominio C es un resto seleccionado del grupo constituido por:
52
w) Para -LL^{1}(CH_{2})_{n}-T, n es 0, ó 1 y LL^{1} es oxo.
x) Para -LL^{1}(CH_{2})_{n}-T, n es 0, ó 1 y ambos L y L^{1} son hidrógeno.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Formas salinas
u) el compuesto de fórmula I es una sal de adición de ácido;
v) el compuesto de fórmula I es la sal clorhidrato.
El más preferido es un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
53
N-(1-(4-cloro-bencil)-2-{4-[4-(2-fluoro-bencil)-1-metil-piperidin-4-il]-piperacin-1-il}-2-oxo-etil)-2-(2,3-dihi-
dro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
54
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1-isopropil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-
isoindol-1-il)-acetamida,
55
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(1-isobutil-ciclopentil)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-
acetamida,
\global\parskip0.990000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-ciclohexilmetil-1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-
1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
59 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(1-etil-4-isobutil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-iso-
indol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-[4-(1-acetil-4-isobutil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-1-(4-cloro-bencil)-2-oxo-etil]-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1,1-dioxo-hexahidro-1,6-tiopiran-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-
dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\global\parskip0.930000\baselineskip
62
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(3-isobutil-1-metil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
63
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(3-isobutil-1-metil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
64
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-tetrahidro-piran-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoin-
dol-1-il)-acetamida, y
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65 
\vskip1.000000\baselineskip
{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(1-dietilaminometil-ciclopentil)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico, y sales, solvatos, profármacos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preparación de los compuestos de la invención
La preparación de los compuestos de la presente invención se puede llevar a cabo mediante vías sintéticas secuenciales o convergentes. El facultativo experto reconocerá que los tres dominios de un compuesto de fórmula I están conectados a través de enlaces amida o enlaces NH. El facultativo experto, por tanto, puede diseñar fácilmente numerosas vías y procedimientos para la conexión de los tres dominios con condiciones de reacción de acoplamiento de péptidos habituales, seguido opcionalmente por la reducción a la amina según se desee.
La frase "condiciones de reacción de acoplamiento de péptidos habituales" significa el acoplamiento de un ácido carboxílico con una amina usando un agente activante ácido tal como EDC, DCC y HATU, en un disolvente inerte tal como DCM, en presencia de un catalizador tal como HOBT. Los usos de grupos protectores para aminas y ácidos carboxílicos para facilitar la reacción deseada y minimizar las reacciones no deseadas están bien documentados. Las condiciones necesarias para retirar los grupos protectores que pueden estar presentes se pueden encontrar en Greene, y col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, N.Y. 1991. Los grupos CBZ y BOC se usan extensivamente en síntesis, y las condiciones para su retirada son conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, la retirada de los grupos CBZ se puede conseguir por hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un metal noble, o su óxido, tal como paladio sobre carbón activado en un disolvente prótico tal como etanol. En los casos en los que la hidrogenación catalítica está contraindicada por la presencia de otras funciones potencialmente reactivas, la retirada de los grupos CBZ también se puede conseguir mediante el tratamiento con una disolución de bromuro de hidrógeno en ácido acético. La retirada de los grupos protectores BOC se lleva a cabo en un disolvente tal como DCM, metanol, o acetato de etilo, con un ácido fuerte, tal como TFA, HCl, o HCl
gaseoso.
Independientemente de cómo se prepare, el compuesto de fórmula I, cuando existe como una mezcla diastereomérica, se puede separar en pares de enantiómeros diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol o acetato de etilo o una de sus mezclas. El par de enantiómeros obtenido de esta manera se puede separar en esteroisómeros individuales mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula I se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida. Adicionalmente, cualquier enantiómero de un compuesto se puede separar por cromatografía quiral.
Los dominios A de la presente invención, en general, se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles comercialmente mediante transformaciones químicas conocidas. Por ejemplo, una síntesis de ciertos dominios A de la presente invención se ilustra a continuación en los Esquemas 1-2 siguientes.
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Esquema 1
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El Esquema 1 muestra un protocolo para generar los dominios A de ciertos compuestos de fórmula (I). Según el Esquema 1, la síntesis comienza con la formación del amino nitrilo de estructura general 1 a partir de una piperacina mono-protegida y la cetona cíclica apropiada, por ejemplo, ciclopentanona. El grupo R_{1} se introduce mediante un haluro de alquil-magnesio, que se puede preparar mediante protocolos clásicos de la bibliografía, para dar los compuestos de tipo 2 y 4. Los compuestos de tipo 4 se pueden desproteger y funcionalizar de manera diferencial para dar los compuestos de estructura general 5 en la que R_{2} puede ser una alquilamida, sulfonamida o alquilo. Los compuestos de tipo 2 y 5 se desprotegen mediante protocolos catalizados por ácido o por paladio clásicos para dar los compuestos de estructura general 3. Mediante un procedimiento clásico en la técnica, los compuestos de tipo 3 se acoplaron a través de un enlace amida para dar los moduladores de melanocortina de estructura general 6.
Otros dominios A de los compuestos de fórmula I se obtuvieron siguiendo el protocolo del Esquema 2.
Esquema 2
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Los compuestos de fórmula (I) que tienen la estructura (8) o los compuestos obtenibles a partir de (8) se pueden preparar como se resume en el Esquema 2. El compuesto 2 se prepara a partir de la cetona cíclica 1 en condiciones de Strecker clásicas, que a continuación se hidroliza y se esterifica con ácido clorhídrico metanólico para dar el compuesto 3. El anillo piperacina de 4 se genera a partir de una mostaza y DIPEA. A continuación el compuesto 4 se puede reducir con LAH para dar el alquil alcohol de 5. A continuación el compuesto 5 se oxida en condiciones de oxidación de Swern para dar 6. La aminación reductora con dietilamina seguida de la desprotección de la piperacina da el compuesto 7. Mediante un procedimiento clásico en la materia, el compuesto 7 se acopló a través de un enlace amida a la pieza del dominio "BC" para dar el modulador de melanocortina de tipo 8.
La resolución quiral de una pieza "A" racémica se puede llevar a cabo por cromatografía quiral en la que el isómero(s) que eluye más rápido se marca como isómero 1 y el que eluye después se marca como isómero 2. Los procedimientos y protocolos para la cromatografía quiral y para otros procedimientos de resolución se describen en el presente documento o son conocidos por alguien experto en la materia.
La pieza del dominio "B" como se usa en el presente documento se puede comprar o se puede preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Una pieza del dominio "B" preferida es la 4-cloro-D-fenilalanina disponible comercialmente o por resolución de mezclas racémicas comerciales. El dominio "B" se puede acoplar a un dominio "A" que a continuación se acopla a un dominio "C", o el dominio "B" se puede acoplar primero a un dominio "C" para formar una pieza del dominio "BC", que a continuación se acopla a una pieza del dominio "A". Los procedimientos de acoplamiento para las reacciones anteriores se describen más arriba, y en la sección experimental.
La presente invención también proporciona nuevos procedimientos para la preparación de ciertos intermedios y/o compuestos de la invención. Por ejemplo, se ha conseguido una síntesis convergente de un intermedio isoindolina (5) clave (véase Esquema 3 a continuación) mediante un acoplamiento de Heck, seguido de una aminación reductora, una ciclación del anillo y la resolución. Además, para preparar los compuestos de la invención y/o sus intermedios se han utilizado aproximaciones asimétricas alternativas, incluyendo la adición asimétrica de Michael y la hidrogenación asimétrica.
Esquema 3
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Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos isoindolina de la presente invención se pueden preparar a partir del 2-halobenzaldehído 1 o su análogo sustituido (Esquema 3). El material de partida preferido es el 2-bromobenzaldehído o su análogo sustituido. El acoplamiento de Heck, mediado por Pd, de 2-bromobenzaldehídos 1 con, por ejemplo, acrilato de metilo, dio los ésteres metílicos \beta-insaturados 2, que se sometieron a aminación reductora para dar las aminas (o carbamatos en los que R_{1} es, por ejemplo, BOC) 3. Para llevar a cabo la reacción de acoplamiento se encontró que eran adecuados diversos reactivos y condiciones de acoplamiento de Heck. Los catalizadores y ligandos útiles incluyen Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}/Et_{3}N, Pd(OAc)PPh_{3}/BU_{4}NBr, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}/CUI, Pd(OAc)_{2}/P(O-Tol)_{3}. El disolvente o sistemas disolventes adecuados para la reacción de acoplamiento de Heck incluyen DMF, tolueno y acetato de etilo. La base más preferida es trietilamina.
La aminación reductora de la función aldehído de 2 a aminas se consigue con buenos rendimientos mediante la reacción con bencilamina o metilbencilamina en condiciones ácidas, seguido de la reducción in situ de las iminas incipientes con NaCNBH_{3} a pH 5 aproximadamente. También se pueden usar otros agentes reductores, incluyendo Na(OAc)_{3}BH y NaBH_{4}/H, para llevar a cabo la reducción de las iminas incipientes. Curiosamente, las aminas resultantes se ciclan inmediatamente a los compuestos isoindolina en las mismas condiciones ácidas para la reducción.
Puesto que el grupo N-Boc es parte de ciertas moléculas objetivo de la invención, la preparación directa del compuesto 4 también se puede llevar a cabo mediante el uso de BocNH_{2} en lugar de bencilamina, en la etapa de aminación reductora. La selección de diversos agentes reductores demuestra que la combinación de Et_{3}SiH y TFA en CH_{3}CN representa el procedimiento preferido para llevar a cabo la aminación reductora usando BocNH_{2}.
El ácido N-Boc-isoindolincarboxílico 5 también se puede preparar a partir de 3 en forma de carbamato, mediante una adición de Michael intra-molecular y la hidrólisis del éster. La resolución de los ácidos isoindolincarboxílicos 4 por cristalización dio los compuestos enantioméricamente puros 5.
Además se han desarrollado dos aproximaciones asimétricas alternativas para la síntesis del ácido isoindolincarboxílico 5, es decir, las adiciones asimétricas de Michael y la hidrogenación asimétrica. En la aproximación de la adición asimétrica de Michael, se usa metilbencilamina como reactivo quiral auxiliar para inducir la enantioselectividad. En la aproximación de la hidrogenación asimétrica, el compuesto 4' se puede convertir estereoselectivamente a 5 en presencia de ligandos quirales.
Finalmente, el acoplamiento de las isoindolinas 5 con la pieza del dominio "B", es decir, D-Cl-Phe para dar el compuesto 6 (pieza "BC") se consigue mediante reacciones de acoplamiento de aminoácidos habituales tales como, por ejemplo, mediante el uso de EDC o EDCl u otros agentes activantes en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, dimetilaminopiridina (DMAP). A continuación el producto (6) se acopla con una pieza del dominio "A" tal como, por ejemplo, 4-bencil-4-bromo-1-metilpiperidinil-piperacina (compuesto 3D), como se describe en el presente documento para dar el compuesto agonista del MC4R objetivo de fórmula I mediante reacciones de acoplamiento conocidas por un experto en la materia.
Preferentemente, el isoindol u otra pieza del dominio "C" se acopla a una pieza del dominio acoplado "AB" para formar el compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I que tienen la función isoquinolina en el dominio "C" se pueden preparar siguiendo el Esquema 4 a continuación, o modificaciones del mismo.
Esquema 4
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Como se muestra en el Esquema 4, los ésteres de m-tirosina o sus análogos, incluyendo sus análogos sustituidos, se pueden esterificar mediante la formación del haluro del ácido seguido del desplazamiento nucleófilo del grupo OR^{-} en un alcohol, es decir, metanol o etanol. Cuando se use cloruro de tionilo u otra fuente de haluro, el producto se puede aislar en forma de sal de adición de ácido (2). El éster (2) resultante se somete a una reacción de Pictet-Spengler por calentamiento con una cetona o aldehído adecuados en condiciones de temperatura de reflujo. Por ejemplo, se puede formar un esqueleto de isoquinolina no sustituida (3) empleando formaldehído en la reacción de Pictet-Spengler. Por otra parte, se puede formar una isoquinolina dimetil-sustituida geminal, en la que R^{11} es metilo, usando acetona como fuente de cetona y como disolvente. El producto isoquinolina (3) se puede aislar preferentemente en forma de sal de adición de ácido. Cuando se use m-tirosina como material de partida, el grupo hidroxilo libre se retira primero mediante la protección/activación con un buen grupo saliente tal como, por ejemplo, reacción con anhídrido tríflico (anhídrido trifluorometanosulfónico) o ácido metanosulfónico para formar el triflato o mesilato en presencia de una base. El triflato es un grupo preferido usado para preparar el compuesto (3) para la desoxigenación debido al efecto sustractor de electrones adicional del sustituyente trifluorometano. La reacción de desoxigenación se lleva a cabo por hidrogenación a una presión de 344,7 kPa (50 psi) aproximadamente. El producto (4) se puede aislar en forma de sal de adición de ácido. El producto (4) se hidroliza en condiciones básicas para dar la sal ácida. Las bases adecuadas para la hidrólisis anterior incluyen hidróxido sódico, hidroxilo de potasio e hidróxido de litio acuosos. Preferentemente la reacción se lleva a cabo en una mezcla de disolventes acuosos y orgánicos. Se puede regular la exotermia durante la adición de la base (es decir, menos de 35°C aproximadamente) para evitar el sobrecalentamiento o "reacciones descontroladas". El producto de reacción se puede aislar por tratamiento acuoso. Alternativamente, toda la mezcla se puede concentrar y lavar con disolventes orgánicos para dar el producto (6) deseado después de la cristalización.
A continuación el producto (6) se hace reaccionar con un sustrato con el dominio "B" tal como, por ejemplo, 4-cloro-D-fenilalanina como se ha descrito previamente y en la sección experimental. El producto de la combinación "BC" resultante a continuación se hace reaccionar con un dominio "A" tal como, por ejemplo, dietil-(2-fenil-2-piperacin-1-il-etil)-amina para formar el respectivo compuesto de fórmula I. Alternativamente, el producto (6) se puede hacer reaccionar con un producto de la combinación del dominio "AB" para dar un compuesto de fórmula I.
La persona experta es consciente de que son posibles y están contempladas dentro de esta invención ciertas protecciones y desprotecciones de intermedios en el Esquema 4, para formar el carbamato, la amina sustituida o la amina libre en el nitrógeno del isoquinolinilo. A menos que se especifique lo contrario, los reactivos y procedimientos para llevar a cabo las reacciones descritas en el presente documento son conocidos por alguien experto en la materia y se pueden encontrar en textos de referencia generales tales como, Advanced Organic Chemistry de J. March, 5^{a} edición, Wiley Interscience Publishers, Nueva York, N.Y., y las referencias allí encontradas.
En un procedimiento alternativo, el producto isoquinolina, es decir, el compuesto (3) ó (5), incluyendo sus análogos protegidos, se puede resolver mediante la reacción con un agente de resolución tal como, por ejemplo, ácido L-tartárico, deshidroabietilamina u otros agentes de resolución conocidos por alguien experto en la materia.
Alternativamente, los análogos asimétricos del producto (6) se pueden preparar usando materiales de partida asimétricos. Por ejemplo, se puede usar L-DOPA en lugar de éster de m-tirosina en reacciones esencialmente similares a aquellas descritas e ilustradas en el Esquema 4, y en los ejemplos, para dar el análogo asimétrico del compuesto (6).
Los derivados del ácido tetrahidroisoquinolinacético se pueden preparar y utilizar como se muestra en el Esquema 10a a continuación:
Esquema 10a
70
Como se muestra en el Esquema 10a, un compuesto de fórmula 10a en la que X es halógeno, preferentemente bromo o cloro, y R y R^{11} son como se ha definido previamente, y que se obtiene comercialmente o se prepara a partir de materiales de partida comerciales se hace reaccionar con acetato de cianometiletilo para dar un compuesto de fórmula 10b. El compuesto de fórmula 10b se puede proteger como compuesto 10c con un grupo protector adecuado (Pg) y a continuación se somete a condiciones de hidrogenación incluyendo, por ejemplo, hidrogenación asimétrica para formar un compuesto de fórmula 10d que puede ser quiral (dependiendo de las condiciones de hidrogenación, es decir, hidrogenación asimétrica frente a hidrogenación no asimétrica). El compuesto de fórmula 10d o su esteroisómero, se hace reaccionar con una pieza del dominio B tal como, por ejemplo, 4-cloro-D-Phe para dar una pieza BC (10e). El compuesto de fórmula 10e se hace reaccionar a continuación con una pieza del dominio A para dar un compuesto de fórmula I. Los detalles de las etapas de reacción específicas son similares a o análogos a las reacciones enseñadas en el presente documento, y en la sección experimental. Además, alguien experto en la materia es consciente de que pueden ser necesarias reacciones intermedias tales como hidrólisis y desprotección para conseguir rendimientos óptimos en ciertas etapas del esquema mostrado. Alguien experto en la materia también es consciente de manipulaciones habituales adicionales tales como N-alquilación o acilación, y alquilaciones sobre el anillo benceno para dar otros compuestos de fórmula I.
Formulación
El compuesto de fórmula I se formula preferentemente en una forma de dosificación unitaria antes de su administración. Por lo tanto, aún otra forma de realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando principios muy conocidos y fácilmente disponibles. En la preparación de las formulaciones de la presente invención, el principio activo (compuesto de fórmula I) normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá en un vehículo, o se introducirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el principio activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, caramelos, bolsas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes, y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones adicionalmente pueden incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente.
Dosis
La dosis específica administrada está determinada por las circunstancias particulares que rodean a cada situación. Estas circunstancias incluyen la vía de administración, el historial clínico previo del paciente, la dolencia patológica o el síntoma tratado, la gravedad de la dolencia/síntoma tratado, y la gravedad y el sexo del paciente. No obstante, se entiende que el responsable apropiado determinará la dosificación terapéutica administrada en vista de las circunstancias particulares del paciente o receptor.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de un compuesto de fórmula I es de 1, 5, 10, 15, ó 20 mg aproximadamente. Normalmente, una dosis máxima eficaz es de 500, 100, 60, 50, ó 40 mg aproximadamente. La dosis exacta se puede determinar de acuerdo con la práctica habitual en materia médica o veterinaria de "titular la dosis" del receptor; esto es, administrar inicialmente una dosis baja del compuesto, e incrementar gradualmente la dosis hasta que se observe el efecto terapéutico deseado.
Vía de administración
Los compuestos se pueden administrar por una variedad de vías incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Terapia combinada
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con otros fármacos usados en el tratamiento de enfermedades o dolencias para las cuales son útiles los compuestos de fórmula I. Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad usadas habitualmente para ellos, simultánea o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se usa simultáneamente con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales otros fármacos además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos diferentes, además del compuesto de fórmula I. Los ejemplos de otros principios activos que se pueden combinar con un compuesto de fórmula I, administrados de manera separada o en las mismas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no están limitados a:
(a)
sensibilizadores a la insulina incluyendo (i) agonistas PPAR\gamma tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares), y compuestos descritos en los documentos WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina;
(b)
insulina o miméticos de la insulina;
(c)
sulfonilureas tales como tolbutamida y glipicida;
(d)
inhibidores de la \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa),
(e)
agentes que disminuyen el colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), (ii) secuestradores (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), (iii) alcohol nicotinílico del ácido nicotínico o una de sus sales, (iv) \alpha agonistas del receptor proliferador-activador como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrocil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), (v) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo, \beta-sitosterol e inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, por ejemplo melinamida, (vi) probucol, (vii) vitamina E, y (viii) tiromiméticos;
(f)
agonistas PPAR\delta tales como aquellos descritos en el documento WO 97/28149;
(g)
compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, y otros agonistas del receptor adrenérgico beta-3 tales como aquellos descritos en las solicitudes de patente de EE.UU. Nº 60/217.965, 60/241.614 y 60/247.304;
(h)
agentes modificadores del comportamiento alimenticio tales como antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, neuropéptido Y5) tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823;
(i)
agonistas PPAR\alpha tales como aquellos descritos en el documento WO 97/36579 de Glaxo;
(j)
antagonistas PPAR\gamma como se describen en el documento WO 97/10813;
(k)
inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina y sertralina;
(l)
secretores de la hormona del crecimiento tales como el MK-0677; y
(m)
agentes útiles en el tratamiento de la disfunción sexual masculina y/o femenina tales como inhibidores del fosfodiéster V, como el sildenafil y el ICI-351, y antagonistas del receptor adrenérgico \alpha-2, tales como el mesilato de fentolamina; y agonistas del receptor de dopamina, tales como la apomorfina.
Demostración de la función A. Ensayo de unión
Se usó el ensayo de unión de radioligando para identificar inhibidores competitivos para la unión de ^{125}I-NDP-\alpha-MSH a MCRs humanos clonados usando membranas de células de riñón embrionario humano (HEK) 293 transfectadas de manera estable.
Las células HEK 293 transfectadas con receptores de melanocortina humanos o de rata se cultivaron en forma de monocapas adherentes o como un cultivo en suspensión. Las células en monocapa se cultivaron en cultivos en frascos en un agitador Roller Shaker a 37°C y en atmósfera de aire/CO_{2} al 5% en una mezcla 3:1 de medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) y F12 de Ham que contenía L-glucosa 25 mM, 100 unidades/ml de penicilina G, 100 \mug/ml de estreptomicina, 250 nanogramos/ml de anfoterina, 300 \mug/ml de genticina y suplementado con suero fetal bovino al 5%. La monocapa de células se adaptó al cultivo en suspensión (Berg y col., Biotechniques Vol. 14, Nº 6, 1993) y se cultivó en frascos de centrifuga o agitadores (37°C y capa superior de aire/CO_{2} al 7,5%) en un medio DME/F12 modificado que contenía CaCl_{2} 0,1 mM, suero equino al 2% y 100 \mug/ml de heparina sódica (para prevenir la agregación célula-célula). Las células se recogieron por centrifugación, se lavaron en PBS, y los sedimentos se almacenaron congelados a -80°C hasta la preparación de las membranas.
Los sedimentos celulares se resuspendieron en 10 volúmenes del tampón de preparación de la membrana (es decir, 1 g de sedimento por 10 ml de tampón) que tiene la siguiente composición: Tris 50 mM pH 7,5 a 4°C, sacarosa 250 mM, MgCl_{2} 1 mM, inhibidor de la proteasa exento de EDTA Complete® (Boehringer Mannheim), y 24 \mug/ml de DNasa I (Sigma, St. Louis, MO). Las células se homogeneizaron con un homogeneizador eléctrico usando 20 batidas, y el homogeneizado se centrifugó a 38.000 x g a 4°C durante 40 minutos. Los sedimentos se resuspendieron en el tampón de preparación de la membrana a una concentración de 2,5-7,5 mg/ml y alícuotas de 1 ml de los homogeneizados de membrana se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y a continuación se almacenaron a -80°C.
Se añadieron disoluciones de un compuesto de fórmula I (300 pM a 30 \muM) o NDP-\alpha-MSH no marcado (1 pM a 100 nM) a 150 \mul de tampón de unión a la membrana para dar las concentraciones finales (listadas entre paréntesis). El tampón de unión a la membrana tiene la siguiente composición: HEPES pH 7,5 25 mM; CaCl_{2} 10 mM; BSA al 0,3%). Se añadió 150 \mul de tampón de unión a la membrana que contenía 0,5-5,0 \mug de proteína de membrana, seguido de ^{125}I-NDP-\alpha-MSH 50 nM hasta una concentración final de 100 pM. Adicionalmente, se añadieron 50 \mul de cuentas de SPA (5 mg/ml) y la mezcla resultante se agitó brevemente y se incubó durante 10 horas a temperatura ambiente. La radiactividad se cuantificó en un contador de centelleo Wallac Trilux Microplate Scintillation. Los valores de CI_{50} obtenidos en los ensayos de competición se convirtieron en las constantes de afinidad (valores de K_{i}) usando la ecuación de Cheng-Prusoff:
K_{i} = CI_{50}/(1+D/K_{d}).
B. Ensayos funcionales
Se desarrollaron ensayos funcionales basados en células para discriminar los agonistas y los antagonistas.
Ensayo agonista: Células HEK 293 que expresan de manera estable un receptor de melanocortina humano (véase, por ejemplo, Yang, y col., Mol-Endocrinol., 11(3): 274-80, 1997) se desprendieron de los frascos de cultivo de tejidos usando una disolución de tripsina/EDTA (0,25%; Life Technologies, Rockville, MD). Las células se recogieron por centrifugación y se resuspendieron en DMEM (Life Technologies, Rockville, MD) suplementado con L-glutamina al 0,1% y suero fetal bovino al 0,5%. Las células se contaron y se diluyeron hasta 4,5 x 10^{5}/ml.
Un compuesto de fórmula I se diluyó en dimetilsulfóxido (DMSO) (concentraciones finales de 3 x 10^{-5} a 3 x 10^{-10} M) y se añadieron 0,05 volúmenes de la disolución del compuesto a 0,95 volúmenes de suspensión celular; la concentración final de DMSO es del 0,5%. Después de la incubación a 37°C/CO_{2} al 5% durante 5 horas, las células se lisaron mediante la adición de una disolución de luciferina (Tris 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, Triton-X100 al 0,2%, DTT 5 mM, coenzima A 500 \muM, ATP 150 \muM, y luciferina 440 \muM) para cuantificar la actividad del gen informador de la luciferasa, una medida indirecta de la producción intracelular de AMPc.
La actividad luciferasa se mide en el lisado celular usando un luminómetro Wallac Victor 2. La cantidad de producción de lúmenes que resulta de un compuesto de fórmula I se compara con aquella cantidad de lúmenes producida en respuesta a la NDP-\alpha-MSH, definida como el 100% de agonista, para obtener la eficacia relativa de un compuesto. La CE_{50} se define como la concentración del compuesto que resulta en la estimulación semi-máxima, cuando se compara con su propio nivel máximo de estimulación.
Preparación del compuesto para el ensayo de acumulación de AMPc celular total para el receptor de melanocortina
En el ensayo agonista, los compuestos se prepararon en disoluciones madre 10 mM y en disoluciones madre de NDP-aMSH (control) 33,3 \muM en DMSO al 100%. Éstas se diluyeron de manera seriada en DMSO al 100%. La placa del compuesto se diluyó adicionalmente a 1:200 en tampón de dilución del compuesto (HBSS-092, ácido ascórbico 1 mM, IBMX 1 mM, DMSO al 0,6%, BSA al 0,1%). El intervalo de concentraciones finales está entre 10 \muM y 100 pM para el compuesto y 33,33 nM y 0,3 pM para el control en DMSO al 0,5%. Se transfirieron 20 \mul de esta placa a cuatro placas de PET de 96 pocillos (todos los ensayos se llevaron a cabo por duplicado para cada receptor).
Cultivo celular y estimulación celular
Las células HEK 293 transfectadas de manera estable con el MC3R y el MC4R se crecieron en DMEM que contenía FBS al 10% y una disolución antibiótica/antimicótica al 1%. El día del ensayo las células se desprendieron con una disolución de disociación de células exenta de enzimas y se resuspendieron en tampón celular (HBSS-092, BSA al 0,1%, HEPES 10 mM) a 10^{6} células/ml. Se añadieron 40 \mul de células/pocillo a las placas de PET de 96 pocillos que contenían 20 \mul de compuesto diluido y control. Se incubó a 37°C en un baño de agua durante 20 minutos. El ensayo se detuvo añadiendo 50 \mul de tampón Quench Buffer (acetato sódico 50 mM, Triton X-100 al 0,25%).
Ensayos de unión del radioligando
Los ensayos de unión del radioligando se realizaron en tampón SPA (acetato sódico 50 mM, BSA al 0,1%). Las cuentas, el anticuerpo y el radioligando se diluyeron en tampón SPA para proporcionar volumen suficiente para cada placa de 96 pocillos. A cada pocillo de ensayo inactivado se le añadió 100 \mul de cóctel que contenía 33,33 \mul de perlas, 33,33 \mul de anticuerpo y 33,33 \mul de ^{125}I-AMPc. Esto está basado en una concentración final de 6,3 mg/ml de cuentas, anticuerpo anti-cabra al 0,65% y 61 picomoles de ^{125}I-AMPc (que contiene 25.000-30.000 CPM) en un volumen de ensayo final de 210 \mul. Las placas se contaron en un contador Wallac MicroBeta después de una incubación de 12 horas.
Los datos se convirtieron a pmoles de AMPc usando una curva patrón realizada en las mismas condiciones. Los datos se analizaron usando el software Activity Base para generar la potencia agonista (CE_{50}) y los datos de eficacia en relación al NDP-aMSH en porcentaje.
C. Modelos de ingesta de alimentos in vivo
1)
Ingesta de alimentos durante la noche. Se inyectó a ratas Sprague-Dawley intracerebroventricularmente un compuesto de prueba en 400 nanolitros de propilenglicol/fluido cerebroespinal artificial al 50% una hora antes del inicio del ciclo de oscuridad (12 horas). La ingesta de alimentos se determinó usando un sistema computerizado en el que cada comida para las ratas se colocaba sobre una balanza controlada por ordenador. Se midió la ingesta de alimentos acumulada durante 16 horas después de la administración del compuesto.
2)
Ingesta de alimentos en ratones con obesidad inducida por la dieta. A ratones macho C57/B16J mantenidos con una dieta rica en grasas (60% de las calorías procedentes de grasas) durante 6,5 meses desde las 4 semanas de edad se les dosificó intraperitonealmente un compuesto de fórmula I. La ingesta de alimentos y el peso corporal se midieron durante un periodo de ocho días. Se determinaron los parámetros bioquímicos relacionados con la obesidad, incluyendo la leptina, insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol y niveles séricos de glucosa.
D. Ensayo ex-cópula en ratas
Se usaron ratas macho Sprague-Dawley nacidas por cesárea (CD) sexualmente maduras (60 días aproximadamente) con el ligamento suspensor quirúrgicamente extraído para prevenir la retracción del pene en la vaina del pene durante las evaluaciones ex-cópula. Los animales recibieron agua y comida a voluntad y se mantuvieron bajo un ciclo de luz/oscuridad normal. Los estudios se realizaron durante el ciclo de luz.
1)
Acondicionamiento para la sujeción supina durante las pruebas del reflejo ex-cópula. Este acondicionamiento llevó 4 días aproximadamente. Día 1, los animales se pusieron en una sujeción en oscuridad y se dejaron durante 15-30 minutos. Día 2, los animales se sujetaron en posición supina en la sujeción durante 15-30 minutos. Día 3, los animales se sujetaron en posición supina con la vaina del pene retraída durante 15-30 minutos. Día 4, los animales se sujetaron en posición supina con la vaina del pene retraída hasta que se observaron respuestas en el pene. Algunos animales necesitaron días de acondicionamiento adicionales antes de que se aclimataran completamente a los procedimientos; los animales que no respondían se retiraron de una evaluación posterior. Después de cualquier manipulación o evaluación se dio un tratamiento a los animales para asegurar un refuerzo positivo.
2)
Pruebas del reflejo ex-cópula. Las ratas se sujetaron con cuidado en posición supina con su torso anterior colocado dentro de un cilindro de un tamaño adecuado para permitir un movimiento normal de la cabeza y las patas. Para una rata de 400-500 gramos, el diámetro del cilindro es de 8 cm aproximadamente. El torso inferior y los miembros posteriores se sujetaron con un material no adhesivo (vetrap). Alrededor del animal se ajustó una pieza adicional de vetrap con un agujero en ella, a través del cual pasa el glande del pene, para mantener la vaina del prepucio en posición retraída. Se observaron las respuestas del pene, normalmente denominadas pruebas del reflejo genital ex-copulu. Normalmente, se produjeron una serie de erecciones del pene de manera espontánea a los pocos minutos después de la retracción de la vaina. Los tipos de respuestas eréctiles reflexogénicas normales incluyen elongación, agrandamiento, cáliz y torsión. Una elongación se clasifica como una extensión del cuerpo del pene. El agrandamiento es una dilatación del glande. Un cáliz se define como una erección intensa en la que el margen distal del glande se abre momentáneamente para formar un cáliz. Una torsión es una flexión dorsal del cuerpo del pene.
Las evaluaciones basales y/o del vehículo se realizaron para determinar si un animal responde y cómo. Algunos animales presentan una duración prolongada hasta la primera respuesta mientras que otros son completamente no respondedores. Durante esta evaluación basal, se registró la latencia hasta el primer momento de respuesta, el número y el tipo de respuestas. El tiempo de pruebas es de 15 minutos después de la primera respuesta.
Después de un mínimo de 1 día entre evaluaciones, a estos mismos animales se les administró 20 mg/kg de un compuesto de fórmula I y se sometieron a evaluación para los reflejos del pene. Todas las evaluaciones se grabaron un video y se puntuaron posteriormente. Los datos se recogieron y se analizaron usando pruebas t emparejadas de 2 colas a evaluaciones basales y/o de vehículos comparadas a evaluaciones tratadas con fármacos para animales individuales. Se utilizaron grupos de un mínimo de 4 animales para reducir la variabilidad.
Se incluyeron controles positivos de referencia en cada estudio para asegurar la validez del estudio. A los animales se les puede dosificar por una serie de vías de administración dependiendo de la naturaleza del estudio a realizar. Las vías de administración incluyen intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) e intracerebral ventricular (ICV).
E. Modelos de disfunción sexual femenina
Los ensayos en roedores pertinentes para la receptividad sexual femenina incluyen el modelo de comportamiento de lordosis y las observaciones directas de la actividad copuladora. También hay un modelo del reflejo uretrogenital en ratas anestesiadas transectadas espinalmente para medir el orgasmo tanto en ratas macho como en ratas hembra. Éstos y otros modelos animales establecidos de disfunción sexual femenina se describen en McKenna, y col., Am. J. Physiol., (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30):R1276-R1285, 1991; McKenna, y col., Pharm. Bioch. Behav., 40:151-156, 1991; y Takahashi, y col., Brain Res., 359:194-207, 1985.
\newpage
Los resultados del ensayo de muestras para los compuestos de la invención se suministran en la tabla de resultados a continuación:
Resultados
Compuesto K_{i} MC4 (nM) CE_{50} MC4 (nM) % eficacia relativa
5I 9 4,3 104
4I 24,3 18,9 114
8I 28,8 99,8 124
10I 6,5 25,4 112 
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Sección experimental
En esta solicitud se han usado las siguientes abreviaturas por brevedad.
BINAP
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Boc
t-butoxicarbonilo
CBZ
benciloxicarbonilo
DCM
diclorometano
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
DIPEA
diisopropiletilamina (también DIEA)
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
eq.
equivalente(s)
EDC
HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimido
ESI-MS
Ionización por electropulverización-espectroscopia de masas
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilidonio
HOAT
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
HRMS
espectroscopia de masas de alta resolución
MS
espectroscopia de masas
LRMS
espectroscopia de masas de baja resolución
Me
metilo
Ms
metilsulfonilo
Pd_{2}(dba)_{3}
tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0)
Ph
fenilo
Phe
fenilalanina
Pr
propilo
TBS
terc-butildimetilsililo
TFA
ácido trifluoroacético
TEA
trietilamina
THF
tetrahidrofurano
Tic
ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
TLC
cromatografía de capa fina
h
hora
rt
temperatura ambiente, también r.t. o RT
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Los siguientes experimentos describen las síntesis de agonistas del MC4 de fórmula I del motivo siguiente. En general, las piezas B y C se prepararon como se ha descrito y se acoplaron para formar las piezas B-C acopladas (véase, por ejemplo, preparaciones BC1 a BC18). Las piezas B-C acopladas en cambio se acoplaron a las piezas A preparadas como se describe a continuación.
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71 
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Preparación de nuevas piezas del dominio C Acoplamiento de Heck
Preparación PP1
Síntesis del compuesto (2a) mediante un acoplamiento de Heck de 2-bromobenzaldehído (1a) con acrilato de metilo (Pd(OAc)_{2}/PPh_{3} como catalizador) 
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72 
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Una mezcla de 2-bromobenzaldehído (1a) (24,5 g, 132 mmol), acrilato de metilo (17,9 ml, 199 mmol), Pd(OAc)_{2}
(590 mg, 2,65 mmol, 2% molar), PPh_{3} (1,39 g, 5,30 mmol, 4% molar) y Et_{3}N (46 ml, 331 mmol) se agitó a 80ºC durante 15 h. Se formó una gran cantidad de sólido amarillo después de realizar la reacción. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se mezcló con H_{2}O (200 ml). El sólido orgánico se recogió por filtración, y a continuación se aplicó sobre un tapón de gel de sílice (25 g) (EtOAc/hexano 1:1) para dar un sólido amarillo oscuro. El sólido se purificó por cristalización (100 ml de fase inferior de EtOAc, 120 ml de fase superior de hexano) para dar 17,57 g (70%) (100% puro por RMN) de la primera cosecha y 5,23 g (21%) (95% por RMN) de la segunda cosecha de 2a.
Preparación PP2
Síntesis del compuesto (2a) mediante un acoplamiento de Heck de 2-bromobenzaldehído (1a) con acrilato de metilo (R=H) (Pd(OAc)_{2}/P(O-tolilo)_{3} como catalizador)
El compuesto 1a (9,998 g, 54,04 mmol) se disolvió en tolueno (20 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente acrilato de metilo (5,996 g, 69,65 mmol, 1,29 eq.), NEt_{3} (15 ml), Pd(OAc)_{2} y P(O-tolilo)_{3} y la mezcla se agitó a temperatura de reflujo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. A continuación el catalizador amarillo precipitado se retiró por filtración. El catalizador se enjuagó con tolueno (2 x 10 ml) y los filtrados se concentraron hasta sequedad a presión reducida. El aceite residual se secó a vacío durante el fin de semana para dar un sólido en bruto (11,449 g). El sólido se recogió con isopropanol (25 ml) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, el precipitado se filtró y se enjuagó con isopropanol (5 ml). La pasta húmeda (8,240 g) se secó durante toda la noche a temperatura ambiente dando el 2-carboxaldehído-cinamato de metilo muy puro con el 74% de rendimiento (7,627 g, 40,1 mmol).
Preparación PP3
Acoplamiento de Heck de 1b y acrilato de metilo para formar 2b (R = 5-OMe)
Una mezcla de 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (1b) (4,5 g, 20,9 mmol, Aldrich), acrilato de metilo (2,7 g, 1,5 eq, 2,83 ml), Et_{3}N (7,4 g, 3,5 eq, 10,2 ml), Pd(OAc)_{2} (93 mg, 0,02 eq), y P(O-Tol)_{3} se agitó y se calentó a 80ºC durante 2-3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre EtOAc (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron para dar un aceite amarillo pardo (5,01 g, 109%). Este aceite en bruto se purificó en una mezcla disolvente de Hex/EtOAc (80 ml/15 ml) en caliente para dar 2b en forma de sólido amarillo pálido (3,5 g, 76%).
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Preparación PP4
Acoplamiento de Heck de 1c y acrilato de metilo para formar 2c (R = 4,5-OMe)
A una disolución de 1c (906 mg, 3,70 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió Pd(OAc)_{2} (17 mg, 0,074 mmol, 2% molar), P(O-tolilo)_{3} (45 mg, 0,148 mmol, 4% molar), acrilato de metilo (0,5 ml, 5,55 mmol) y Et_{3}N (1,5 ml, 11,1 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 21 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se mezcló con H_{2}O (40 ml). Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (50 ml), se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía súbita para dar 466 mg (47%) de 1c recuperado, seguido de 450 mg (49%) de 2c (4,5-OMe).
Preparación PP5
Acoplamiento de Heck de 1d y acrilato de metilo para formar 2d (R = 5-NO_{2})
El procedimiento es idéntico a aquel de 2c, dando el 82% de 2d después de la purificación.
Aminación reductora
Preparación PP6
Aminación reductora de (2a) con bencilamina para formar isoindolina (10a)
73
A una disolución de 2a (11,27 g, 59,2 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl (60 ml) se le añadió BnNH_{2} (6,47 ml, 59,2 mmol), seguido de HOAc (5,1 ml, 89 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añadieron NaCNBH_{3} (5,58 g, 88,8 mmol) y MeOH (30 ml) a la disolución anterior. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h y se inactivó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron para dar 15,3 g del producto de 10a en bruto que se utilizó para la siguiente reacción de hidrogenolisis.
Preparación PP7
Proceso en un solo reactor desde 2-carboxaldehído cinamato de metilo al producto isoindolina ciclado objetivo usando NaBH_{3}CN
74
El 2-carboxaldehído cinamato de metilo 2a (3,254 g, 17,1 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH:PhCH_{3} (20 ml) a temperatura ambiente. Se le añadió R-(+)-fenetilamina (2,073 g, 17,1 mmol) y la disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La HPLC en el control del proceso indicó que la formación de la imina se había completado. A continuación, se añadieron sucesivamente AcOH (2,055 g, 34,2 mmol) y NaBH_{3}CN (2,15 g, 34,2 mmol) a temperatura ambiente, enfriando la mezcla de reacción con un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante toda la noche. Se añadieron sucesivamente agua (10 ml), MeOH (20 ml) y HCl al 37% (2,8 ml) y se extrajo la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con PhCH_{3} (10 ml). A continuación, la fase acuosa se hizo básica con NaOH 5 N (20 ml) y el MeOH se concentró para eliminar parcialmente el MeOH. Se llevó a cabo la extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se enjuagaron con EtOAc (10 ml). Los filtrados se concentraron a presión reducida y el aceite residual se secó a vacío durante toda la noche a temperatura ambiente para dar el producto isoindolina ciclado objetivo 10b con el 92% de rendimiento (4,642 g, 15,7 mmol). El porcentaje del área de la HPLC indicó que se habían producido los 2 diastereómeros en una relación de 55:45. La RMNH confirmó este resultado por la integración del grupo metilo del sustituyente fenetilo.
Nota: El acoplamiento de Heck o de tipo Heck se llevó a cabo en tolueno con un ligero exceso de acrilato de metilo que se retiró por destilación antes de la adición del MeOH y la R-(+)-fenetilamina.
Preparación PP8
Aminación reductora de (2a) con carbamato de terc-butilo para formar (11a) 
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75 
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A una disolución de aldehído 2a (238 mg, 1,25 mmol) en CH_{3}CN (8 ml) se le añadió carbamato de terc-butilo (439 mg, 3,75 mmol), seguido de trietilsilano (0,6 ml, 3,75 mmol) y TFA (0,19 ml, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se inactivó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía súbita (hexano/EtOAc 3:1) para dar 317 mg (87%) de 11a.
Preparación PP9
Aminación reductora de 2b con carbamato de terc-butilo para formar 11b 
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76 
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Una mezcla de aldehído 2b (600 mg, 2,72 mmol), Et_{3}SiH (955 mg, 3 eq, 1,31 ml), TFA (620 mg, 2 eq, 420 \mul), y carbamato de terc-butilo (980 mg, 3 eq) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el residuo en bruto se purificó en una columna de cromatografía súbita (100 g de SiO_{2}, 7:1 \rightarrow 6:1 de Hex/EtOAc). Se recogieron 307 mg puros del producto deseado 11b (35%); 195 mg de producto contaminado con el aldehído SM (22%).
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Preparación PP10
Aminación reductora de (2c) con carbamato de terc-butilo para formar (11c) 
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77 
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A una disolución de aldehído 2c (411 mg, 1,64 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se le añadió carbamato de terc-butilo (580 mg, 4,93 mmol), seguido de trietilsilano (0,8 ml, 4,93 mmol) y TFA (0,25 ml, 3,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se inactivó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía súbita (hexano/EtOAc 3:1, hexano/EtOAc 1:1) para dar 535 mg (93%) de 11c.
Preparación PP11
Síntesis de 14d 
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78 
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A una disolución de 2d (1,02 g, 4,34 mg) en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN (1:1, 24 ml) se le añadió BocNH_{2} (1,5 g, 13,02 mmol), Et_{3}SiH (2,1 ml, 13,02 mmol), y TFA (0,67 ml, 8,67 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. Se formó un precipitado durante la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución saturada de NaHCO_{3} (30 ml), y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita (hexano/EtOAc 3:1, y a continuación CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 10:1) para dar 2,08 g de un sólido amarillo que aún contenía BocNH_{2}. El producto no es el Boc-carbamato 14d deseado. El resultado de la LC-MS mostró que el producto es el intermedio base de Schiff.
Al producto anterior (420 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió Et_{3}SiH (1 ml) y TFA (0,4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se tomó una pequeña cantidad de muestra para la RMN. El análisis por RMN demostró que el material de partida se había consumido y el producto era 14d. A continuación se añadió TFA (0,7 ml) a la mezcla anterior y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 5 h y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con H_{2}O (10 ml). La fase acuosa se basificó con NaHCO_{3} saturado (30 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar 218 mg del compuesto ciclado 14d.
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Preparación PP12
Condensación de 2a con metilbencilamina para formar la imina 9 
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79 
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El 2-carboxaldehído cinamato de metilo 2a (0,897 g, 4,72 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente. Se le añadió R-(+)-fenetilamina (0,577 g, 4,76 mmol) y la disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La HPLC en el control del proceso indicó que la formación de la imina se había completado. El disolvente se retiró en un evaporador rotatorio y el aceite resultante se secó a temperatura ambiente a vacío durante toda la noche. La base de Schiff 9 se obtuvo casi cuantitativamente (1,412 g, 4,81 mmol).
Preparación PP13
Adición de Michael 
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80 
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La metilbencilamina se aplicó como reactivo auxiliar. Como se ha mostrado anteriormente, la reacción en un solo reactor del aldehído 2a y la metilbencilamina dio el 90% de 10b con una relación de 1,2:1.
Reducción, aminación y ciclación en etapas
La condensación del aldehído 2a con metilbencilamina en acetonitrilo o tolueno dio la imina 9 con un rendimiento excelente. La reducción de la imina se llevó a cabo inicialmente a temperatura ambiente con NaCNBH_{3}/HOAc. Como resultado, se obtuvo una mala relación de exceso enantiomérico (1,2:1), de manera similar al procedimiento en un solo reactor descrito previamente. Pero cuando la reacción se llevó a cabo con NaBH_{4}/TFA a temperatura ambiente, la relación se incrementó hasta 2:1. Disminuyendo la temperatura de reacción a -78ºC, la relación se incrementó hasta 5-6:1.
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Condiciones Relación
NaCNBH_{3}, HOAc, rt 1,2:1
NaBH_{4}, TFA, rt 2:1
NaBH_{4}, TFA, -78ºC 5-6:1 
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Preparación PP14
Ciclación del carbamato de terc-butilo (11a)
81
El éster metílico de la N-Boc isoindolina 12 se sintetizó originalmente a partir de 11a mediante la desprotección de Boc con TFA, seguido de tratamiento básico, y la protección con un grupo Boc. Este procedimiento se ha mejorado enormemente mediante un procedimiento en un solo reactor.
Preparación PP15
82
En un matraz de fondo redondo de 3 L y 3 bocas equipado con una entrada de nitrógeno, un termopar y un agitador mecánico, se agitó a temperatura ambiente una disolución de 160 g (1,15 mol) de K_{2}CO_{3} en 180 ml de agua. Se le añadió 120 g (0,55 mol) de anhídrido BOC sólido en una fracción formando una semi-disolución. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente una disolución del material de partida aminoéster en bruto, 87 g (0,46 mol) en 120 ml de THF, a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 35ºC. Se observó una efervescencia suave. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El análisis de una alícuota de la reacción mediante RMN (DMSO_{6}) indica el producto deseado. La reacción se diluyó con salmuera y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró para dar un aceite oscuro, 150,1 g, >100% de rendimiento. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa.
Preparación PP16
83
En un matraz de fondo redondo de 3 L y 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar, y un condensador de reflujo, se agitó a temperatura ambiente una disolución de 150 g (0,46 mol aprox.) del material de partida éster de N-BOC en bruto en 750 ml de metanol. A la disolución, se le añadió 750 ml de agua y la mezcla nebulosa se agitó vigorosamente. Se le añadió 25 g (1,03 mol) de LiOH sólido en pequeñas porciones a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 45ºC Tras completarse la adición, la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente volviéndose de un color verde oscuro. Después de 18 horas la reacción se concentró para dar un semisólido espeso. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó rápidamente con HCl 1 N, seguido de dos lavados con salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 81 g de un sólido verde oscuro. Las fases acuosas se combinaron y se volvieron a extraer con cloruro de metileno, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron para dar 6 g de un sólido verde oscuro. Ambos sólidos se combinaron para dar 87 g del producto deseado confirmado mediante RMN (DMSO_{6}).
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Preparación PP17
Síntesis de 14b
84
El compuesto N-boc 11b (200 mg, 0,62 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). La disolución amarilla clara brillante se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente TFA (\sim710 mg, 10 eq, \sim500 \mul) mediante una jeringa. Se retiró el baño de enfriamiento y la disolución parda clara brillante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La TLC (3:1 de Hex/EtOAc, UV) confirmó que se había completado la reacción. Se retiró el TFA en un rotoevaporador. Se añadió EtOAc y se concentró de nuevo (dos veces). El residuo en bruto se repartió entre EtOAc (10-15 ml) y una disolución saturada de NaHCO_{3} (10-15 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar un sólido húmedo pardo claro (212 mg, 138%). La RMN (CD_{3}OD) confirmó la isoindolina 14b deseada. Esta isoindolina en bruto se usó en la siguiente etapa de protección sin purificación.
Preparación PP18
Síntesis de 12b
A una mezcla de la isoindolina 14b (190 mg, 0,859 mmol), K_{2}CO_{3} (189 mg, 1,5 eq) en una mezcla disolvente 1:1 de THF/H_{2}O (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió BOC_{2}O (210 mg, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La TLC (3:1 de Hex/EtOAc, UV) confirmó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml), y se lavó con H_{2}O (1 x 20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron para dar un aceite pardo claro (340 mg, 123%). Este aceite en bruto se purificó en un plato de TLC preparativa (2 x 1000 micrómetros, disolvente 2:1,5:0,5 de CHCl_{3}/Hex/EtOAc) para dar 12b en forma de aceite amarillo claro (190 mg, 69%). Se obtuvieron las RMN ^{1}H y ^{13}C (CDCl_{3}).
Procedimiento PP19
Síntesis de 12d (5-NO_{2}) por protección con Boc
El procedimiento es idéntico a aquel de 12b.
Preparación PP20
Síntesis de 10b
85
La imina 9 (1,412 g, 4,81 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente y se añadió TFA (5 ml). A continuación la disolución negra se enfrió a -78ºC (baño de hielo seco) y se le añadió NaBH_{4} (0,893 g, 23,6 mmol, 5 eq.) en 2 fracciones durante 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 horas y se dejó calentar suavemente a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron sucesivamente agua (20 ml), ciclohexano (10 ml) y EtOH (20 ml) y la fase orgánica se extrajo y se desechó. La fase acuosa se hizo básica con NaOH 5 N (20 ml) y se extrajo dos veces con una mezcla 2:1 de EtOAc/PhCH_{3} (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se enjuagaron con EtOAc (10 ml). Los filtrados se concentraron a presión reducida y el aceite residual se secó a vacío durante toda la noche a temperatura ambiente para dar el producto isoindolina ciclado objetivo 10b (1,273 g, 4,31 mmol) con el 91,4% de rendimiento. El porcentaje del área de la HPLC indicó que se habían producido los 2 diastereómeros en una relación 84:16 (exceso diastereomérico del 68%). La RMN 1H confirmó este resultado por integración del grupo metilo del sustituyente fenetilo.
Preparación PP21
Ciclación de (11a)/Formación de (12a)
86
El éster metílico de N-Boc 11a (36,3 g, 0,125 mol) se disolvió en THF (250 ml). La disolución se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente una disolución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,24 g, 0,05 mol, eq) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno. La temperatura se incrementó 8ºC aproximadamente durante la adición. Se retiró el baño de enfriamiento y la disolución parda clara se agitó a temperatura ambiente durante 30-45 min. La TLC (3:1 de Hex/EtOAc) confirmó que la reacción se había completado. La disolución parda clara se echó en un embudo de decantación que contenía 100 ml aproximadamente de una disolución saturada de NH_{4}Cl y un poco de hielo picado. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron en un evaporador rotatorio hasta un aceite amarillo claro (37,3 g). Este aceite en bruto se purificó en una columna de cromatografía súbita (600 g de SiO_{2}), con un gradiente de disolvente 6:1 de Hex/EtOAc (2,1 L), 5:1 de Hex/EtOAc (1,2 L), 4:1 de Hex/EtOAc (1,5 L) para dar 12a en forma de aceite amarillo limpio (34,5 g, 95%).
Preparación PP22
Ciclación de (11c). Formación de (12c)
87
A una disolución de 11c (535 mg, 1,52 mmol) en THF (10 ml) se le añadió KHMDS (0,5 M en tolueno, 0,1 ml, 0,05 mmol, 2% molar). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se inactivó con una disolución saturada de NH_{4}Cl (20 ml), y se diluyó con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo se filtró a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar 530 mg (99%) de 12c en forma de sólido blanquecino.
Preparación PP23
Hidrogenolisis de 10a (R = Bn) para formar (14a) 
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88
Desprotecciones
A una disolución de 10a en bruto (15,3 g, 54,4 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió Pd(OH)_{2}/C (catalizador de Pearlman, 1,02 g, 6% molar) en una botella de agitación Parr. La suspensión se agitó a una presión de hidrógeno de 206,8 kPa (30 psi) durante toda la noche en el agitador Parr, y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró para dar 10,1 g de 14a en bruto en forma de aceite pardo. (El procedimiento es idéntico para el sustrato de metilbencilamina isoindolina 10b).
Preparación PP24
Hidrólisis del éster metílico de isoindolina (12a). Formación del ácido isoindolincarboxílico (16a)
89
En una reacción típica una mezcla del éster de isoindolina 12a (92 mg, 0,316 mmol) en 1:1 de MeOH/H_{2}O (2 ml) se trató con LiOH (15 mg, 2 eq) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y agua (5 ml). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 1-3 con una disolución de NaHSO_{4} al 10%. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró para dar 16a en forma de espuma amarilla pálida (76 mg, 87%). La RMN (CDCl_{3}) mostró el producto ácido deseado limpio.
Nota: 1. 
\;
El tiempo de reacción debe ser superior a 6 horas.
2.
La espuma en bruto se puede purificar por suspensión en hexano caliente y a continuación se puede filtrar para dar un sólido tostado.
3.
La hidrólisis usando KOH (2-5 eq) en 1:1 de MeOH/H_{2}O durante toda la noche dará el mismo resultado.
Preparación PP25
Purificación del éster metílico del ácido isoindolincarboxílico parcialmente resuelto
90
Resolución
Una disolución del material en bruto (97,62 g) éster metílico del ácido isoindolincarboxílico en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) se extrajo con HCl 1 M (400 ml, 200 ml). Las fracciones acuosas combinadas se lavaron con CH_{2}Cl_{2} (4 x 250 ml) y a continuación se hicieron básicas con una disolución de K_{2}CO_{3} (85 g en 150 ml de agua). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (6 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar el éster metílico del ácido isoindolincarboxílico parcialmente resuelto en forma de aceite (33,2 g). 60% de exceso enantiomérico por EC quiral.
Preparación PP26
Resolución del éster metílico del ácido isoindolincarboxílico parcialmente resuelto
91
Una disolución del éster metílico del ácido isoindolincarboxílico parcialmente resuelto (33,24 g, 0,174 mol) en EtOH (130 ml) se trató lentamente con una disolución de ácido dibenzoil-L-tartárico (56,06 g, 0,156 mol) en EtOH (200 ml). La disolución se sembró con el producto y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto puro se recogió por filtración, se lavó con EtOH (30 ml) y se secó hasta unos cristales blanquecinos (60,49 g). 96,5% de exceso enantiomérico por EC quiral.
Preparación PP27
Resolución del ácido N-BOC isoindolincarboxílico 
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92 
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Una disolución/suspensión del ácido N-BOC isoindolincarboxílico racémico (114,5 g, 0,413 mol) en EtOAc (1000 ml) se trató lentamente con trietilamina (28,8 ml, 0,206 mol), seguido de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina. La disolución se sembró con el producto y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con EtOAc (200 ml) y se secó hasta un polvo blanco (62,98 g). 97,6% de exceso enantiomérico por EC quiral.
Preparación PP28
Parte I
Síntesis del isómero Z (precursor de la hidrogenación asimétrica) 
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Esquema P1
93 
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Vías de hidrogenación asimétrica
El isómero Z de 5 se sintetizó como se resume en el Esquema P1. El compuesto 5 se demostró que era un isómero único por HPLC y RMN ^{1}H. La estereoquímica del doble enlace se infirió a partir de los datos de NOE comparativos usando el isómero E supuesto (Esquema P1). La mejor inducción quiral se consiguió usando el compuesto 8/ferrotano/MeOH-THF. Con respecto a la conversión de 9 a 10, que constituiría una síntesis asimétrica formal del isoindoleno 10, ésta se ha conseguido usando un súper hidruro-BF_{3}\cdotOEt_{2}. No obstante, el producto era una mezcla de 10 y el compuesto des-BOC (desprotegido) correspondiente.
Preparación PP29
Compuesto 2 (Esquema P1)
Se agitaron juntos en nitrógeno anhídrido ftálico (751,5 g, 5,014 mol), acetato de potasio (498 g, 5,014 mol) y anhídrido acético (1 L). La mezcla se calentó lentamente hasta 145-150ºC y se agitó durante 10 minutos, y a continuación a 140ºC durante 20 minutos. La mezcla se dejó enfriar lentamente a 80ºC durante 1 hora. Se añadieron tres volúmenes de agua provocando la precipitación de un sólido. Después de la filtración, el sólido filtrado se lavó con agua caliente y se secó todo lo posible durante 30 minutos. A continuación el sólido se lavó con etanol y acetona respectivamente. Si es necesaria una purificación adicional se puede conseguir suspendiendo el sólido en acetona, a temperatura ambiente, durante 15 minutos, filtrando a continuación. El secado a vacío a 50ºC durante 20 horas dio el compuesto 2 en forma de sólido blanquecino, 470 g (48%) con una pureza por RMN del 90% aproximadamente.
Preparación PP30
Compuesto 3 (Esquema P1)
El compuesto 2 (470 g, 2,47 mol) se añadió a amoniaco acuoso agitado (470 ml de NH_{3} conc. en 4,7 L de agua). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua. El filtrado acuoso combinado y los lavados se acidificaron cuidadosamente con HCl acuoso 6 M (2,35 L). El precipitado se retiró por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto 3 en forma de sólido amarillo, 259 g (52%).
Preparación PP31
Compuesto 4 (Esquema P1)
El compuesto 3 (511 g, 2,7 mol) se suspendió en tolueno (10 vol). Se añadió cloruro de tionilo (385 g, 3,24 mol) durante 10 minutos a la mezcla agitada, que a continuación se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 horas. El análisis por RMN ^{1}H indicó una conversión del 80% aproximadamente al cloruro del ácido. Se añadió DMF (3,7 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo 3 horas más. La mezcla resultante se dejó enfriar a 35ºC y se añadió metanol (1,27 L) a tal velocidad que la temperatura de reacción se mantuvo a 30-35ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura 15 minutos más y a continuación se concentró a vacío para dar el compuesto 4 en forma de sólido pardo, 536 g (cuantitativo).
Preparación PP32
Compuesto 5 (Esquema P1)
El compuesto 4 (750 g, 3,65 mol) se disolvió en acetonitrilo (15 L). La mezcla agitada se enfrió a 0-5ºC y se añadió DMAP (624 g, 5,11 mol) en una fracción. Después de 10 minutos se añadió anhídrido BOC (1115 g, 5,11 mol) en una fracción: hubo una ligera exotermia acompañada de desprendimiento de gases. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y a continuación se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y agua respectivamente. Después de secar, la concentración de los compuestos orgánicos dio un jarabe espeso. Este material se pasó a través de un tapón de gel de sílice (1,5 kg) eluyendo con 1:1 de EtOAc-hexano. El compuesto 5 se aisló en forma de sólido oscuro, 619 g (55%). La cromatografía cuidadosa en gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano al 20% dio 5 en forma de sólido mullido blanco.
Preparación PP33
Parte II
Síntesis del isómero E (precursor de la hidrogenación asimétrica) 
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Esquema P2
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94 
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El isómero E del compuesto 8 (Esquema P2), se preparó como se muestra en el Esquema P2.
\newpage
Preparación PP33
Compuesto 7 (Esquema P2)
El compuesto 7 se preparó según el procedimiento de Einhorn y col, Synth. Commun. 2001, 31(5), 741-748.
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Preparación PP34
Compuesto 8 (Esquema P2)
Se suspendieron el compuesto 7 (15,00 g, 60,7 mmol) y (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (41,40 g, 121,3 mmol) en tolueno (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo y se controló para la reacción de 7 por GC. Después de 1,5 horas la reacción pareció finalizada por GC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El sólido sobre el filtro se lavó con tolueno hasta la desaparición del color. El filtrado/lavados combinados se concentraron a vacío para dar un sólido tostado. Este material se recubrió en gel de sílice y se sometió a cromatografía en gel de sílice (1 kg) eluyendo con EtOAc-hexano al 10%. El compuesto 8 se aisló en forma de polvo blanco o amarillo pálido, 5,52 g (30%).
Hidrogenación asimétrica 
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Esquema P3
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95 
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Preparación PP35
La selección de las condiciones de hidrogenación quiral indicó que la mejor inducción quiral se consigue usando el compuesto 8/ferrotano/MeOH-THF. Con respecto a la conversión de 9 a 10, que constituiría una síntesis asimétrica formal del isoindoleno 10, ésta se ha conseguido usando un súper hidruro-BF_{3}\cdotOEt_{2}. No obstante, el producto era una mezcla de 10 y el compuesto des-BOC (desprotegido) correspondiente.
\newpage
Acoplamiento de la isoindolina quiral con d-4-cloro-fenilalanina
(Usando la sal tartrato)
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Esquema P4
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96 
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Preparación PP36
Compuesto 15 (Esquema P4)
La sal tartrato 14 (58,00 g, 100,27 mmol) se suspendió en agua (580 ml). Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} sólido (25,27 g, 300,8 mmol). Se añadió en una fracción anhídrido BOC (22,98 g, 105,28 mmol) y el progreso de la reacción se controló por HPLC de fase inversa. Después de 1 hora se añadió anhídrido BOC adicional (2,18 g, 10,00 mmol). La reacción se completó (por HPLC) después de 3 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (250 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la concentración a vacío dieron 15 en forma de aceite pardo brillante claro (31,33 g) contaminado con una pequeña cantidad de t-BuOH y anhídrido BOC. Este material se usó directamente en la siguiente reacción.
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Preparación PP37
Compuesto 16 (Esquema P4)
El éster 15 (29,21 g, 100,26 mmol) se disolvió en 3:1 de THF-agua (100 ml). Se añadió en 1 fracción LiOH (6,00 g, 250,65 mmol) a la disolución agitada. Después de 17 horas, la mezcla se llevó hasta sequedad y el residuo se disolvió en agua (500 ml). Se añadió EtOAc (250 ml) y se añadió NaHSO_{4} sólido a la mezcla agitada hasta pH = 3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml). Las fases de EtOAc combinadas se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la concentración a vacío dieron el ácido 16 en forma de sólido tostado claro, 27,10 g (97%).
\newpage
(A partir de la sal de \alpha-metilbencilamina):
Esquema P5
97
La química usada se muestra en el Esquema P5. Se usaron dos protocolos: el procedimiento A usó 16 aislado, el procedimiento B usó una disolución de 16 procedente de la sal 19 resuelta.
Preparación PP38
Compuesto 17 (Esquema P5, procedimiento A)
Se disolvieron el ácido 16 (24,18 g, 87,2 mmol) y clorhidrato de D-cloro-fenilalanina (21,81 g, 87,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y DMF (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió HOBT (13,55 g, 100,3 mmol) y la base de Hunig (45,6 ml, 33,81 g, 261,6 mmol). Se añadió HATU en 1 fracción (38,13 g, 100,3 mmol) (hubo una exotermia rápida a 50ºC). La mezcla se agitó durante 90 minutos y a continuación se diluyó con EtOAc (750 ml). La mezcla resultante se lavó con agua, KHSO_{4} al 5%, salmuera y NaHCO_{3} saturado respectivamente, y a continuación se secó. La filtración y la concentración a vacío dieron 17 en bruto en forma de espuma parda. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (1 kg) eluyendo con 1:1 de EtOAc-hexano. El éster 17 se aisló en forma de polvo tostado, 38,85 g (94%).
Preparación PP39
Compuesto 17 (Esquema P5, procedimiento B)
La sal 19 resuelta (96,27 g, 232,5 mmol) se repartió entre agua (500 ml) y CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se añadió KHSO_{4} sólido de forma fraccionada hasta pH = 2,5. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y a continuación se filtraron. A esta disolución se le añadió 4-cloro-D-fenilalanina (58,16 g, 232,5 mmol), HOBT (34,57 g, 255,8 mmol), base de Hunig (93,2 ml, 69,13 g, 534,9 mmol) y finalmente HATU (97,26 g, 255,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas, y a continuación se echó sobre un tapón de gel de sílice (1 kg). Ésta se lavó con 1:1 de EtOAc-hexano hasta que no eluyó más producto. El éster 17 se aisló en forma de espuma rosa, 101,79 g (93%): contiene el 1% de 16 sin reaccionar aproximadamente.
Preparación PP40
Compuesto 18 (Esquema P5)
El éster 17 (38,64 g, 81,7 mmol) se disolvió en 3:1 de THF-agua (200 ml). Se añadió LiOH (2,15 g, 89,9 mmol) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación el disolvente se retiró a vacío y el sólido residual se recogió en agua (600 ml). Éste se extrajo con MTBE (250 ml). La fase acuosa se separó y se agitó con EtOAc (250 ml), y se añadió KHSO_{4} sólido de forma fraccionada hasta pH = 3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración a vacío dieron el ácido 18 en forma de espuma rosa clara, 38,41 g (35,71 g corregidos para el disolvente residual, 95%).
Procedimientos para la preparación de los intermedios carboxilato de isoquinolina
Preparación PP41
Etapa 1 Esterificación
98
En un matraz de fondo redondo de 22 L y 4 bocas equipado con un condensador de reflujo, un termopar y una entrada de nitrógeno, una suspensión de 1000 g (5,4 mol) de m-tirosina en 10 L de 2B-3 EtOH se enfrió a 5ºC. A la suspensión, se le añadieron gota a gota 350 ml (12,4 mol) de cloruro de tionilo a través de un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura de reacción por debajo de 20ºC. Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró hasta un tercio de su volumen y se cargaron 8 L de MTBE. La suspensión espesa resultante se agitó durante 14 horas en un evaporador rotatorio a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló sobre un filtro y se secó a 40ºC durante 48 horas dando 1288 g (95%). La RMN (DMSOd_{6}) indicó el material deseado.
Preparación PP42
Etapa 2 Pictet-Spengler
99
En un matraz de fondo redondo de 22 L y 4 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar, y un condensador de reflujo colocado en la parte superior de un extractor Soxhlet cargado con tamices de 4 \ring{A}, se calentó a temperatura de reflujo una semi-disolución de 1288 g (5,26 mol) del clorhidrato del éster etílico de m-tirosina en 13 L de acetona. El condensado se filtró a través de los tamices para retirar el agua. La reacción se agitó vigorosamente a temperatura de reflujo durante 48 horas. Una muestra por RMN en DMSOd_{6} indicó la ausencia de material de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un sólido blanquecino, 1411 g (94%).
Preparación PP43
Etapa 3 Triflación
100
En un matraz de fondo redondo de 22 L y 4 bocas equipado con un condensador de reflujo, un agitador mecánico, una entrada de nitrógeno, y un termopar, se enfrió a 4ºC 1240 g (4,35 mol) de la sal del material de partida en 12,4 L de cloruro de metileno. A la mezcla se le añadieron 1452 ml (10,4 mol) de trietilamina y se agitaron en disolución. A la reacción se le añadió gota a gota anhídrido tríflico, 1472 ml (5,22 mol), a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 10ºC. Se retiró el baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró hasta un aceite y a continuación se disolvió en 4 L de EtOAc y se concentró de nuevo hasta un aceite en un esfuerzo por eliminar el exceso de anhídrido tríflico. El residuo en bruto se disolvió en 4 L de EtOAc y se lavó con agua y una disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se aisló y se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 1720 g (>100%) de un aceite oscuro en bruto que se usó sin purificación adicional.
\newpage
Preparación PP44
Etapa 4 Desoxigenación
101
Una disolución de 1720 g (4,35 mol) del material de partida en bruto en 14 L de acetona se cargó en un autoclave de acero inoxidable de 37,8 L (10 galones). A la disolución se le añadió una suspensión de Pd/C al 5% en 1,2 L de tolueno. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó dos veces con H_{2} gaseoso a 344,7 kPa (50 psi). La reacción se agitó durante toda la noche a 50ºC con H_{2} a 344,7 kPa (50 psi). Una alícuota de la muestra indicó que la reacción no se había producido. La mezcla se filtró y se concentró hasta un aceite espeso y se volvió a someter a las condiciones de reacción. Después de 18 horas, la RMN de una alícuota de la muestra indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 1581 g de un sólido blanquecino (95%).
Preparación PP45
Etapa 5 Hidrólisis/Formación de la sal
102
En un matraz de fondo redondo de 2 L y 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar, y una entrada de nitrógeno, se cargó una mezcla de 700 g (1,83 mol) del material de partida sal triflato. Se añadió una disolución de 427 g (1,83 mol) de la base libre del material de partida en 13,3 L de THF, seguido de 700 ml de agua. La semi-disolución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Al matraz de reacción se le añadieron 43,7 g (1,83 mol) de LiOH sólido en pequeñas porciones a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 35ºC La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró para dar un aceite espeso. Se añadió THF (4 L) y la semi-disolución se concentró. Esto se repitió con tolueno y el semi-sólido se puso a vacío en el evaporador rotatorio con agitación durante 18 horas para dar 650 g de un sólido en bruto. El sólido se volvió a suspender en EtOAc, se filtró, se aisló y se secó para dar 525 g (68%) de la sal de litio en forma de sólido blanquecino.
Preparación PP46
Etapa 6 Acoplamiento
103
En un matraz de fondo redondo de 12 L y 4 bocas equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo refrigerado por agua, un termopar, y una entrada de nitrógeno, se agitaron vigorosamente una mezcla de 400 g (1,62 mol) del ácido libre del material de partida, 2 L de DMF, y 2 L de cloruro de metileno. Se añadió 446 g (1,78 mol) de d-cloro-fenilalanina sólida a la semi-disolución, seguido de 20 g (0,162 mol) de DMAP. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y a continuación se añadió 390 g (2,03 mol) de EDCl sólido (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 18 horas. La cromatografía de capa fina (1:1 de EtOAc:Hex) indicó muy poco material de partida presente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un aceite espeso. El aceite en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, y salmuera. La disolución se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite espeso, 426 g. El aceite en bruto se sometió a cromatografía en varios lotes usando un aparato de cromatografía Waters Prep 500. El eluyente consistía en un sistema gradiente, EtOAc al 5%-80% en heptano a una velocidad de flujo de 240 ml/min durante 38 minutos. Los dos diasteroisómeros se separaron y se aislaron para dar 119,04 g para la mancha superior y 111,3 g para la mancha inferior. La conformación de ambos diasteroisómeros deseados se llevó a cabo mediante RMN (DMSO_{6}).
Preparación PP47
Resolución
104
Resolución del éster etílico del ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico para preparar la sal del ácido 1-tartárico
Preparación de la base libre: Una mezcla racémica del ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico (7,43 g) en EtOAc (60 ml) se trató con una disolución saturada de NaHCO_{3} (60 ml) y una disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml). La mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar la base libre correspondiente en forma de aceite (4,85 g).
Resolución: Una mezcla de la base libre anterior (467 mg, 2,0 mmol), y ácido L-tartárico (300 mg, 2,0 mmol) en acetona (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La sal del ácido L-tartárico del título se recogió por filtración, se lavó con acetona (2 ml aproximadamente) y se secó hasta un polvo blanco (367 mg). 100% de exceso enantiomérico por EC quiral.
Preparación PP48
Sal de deshidroabietilamina del ácido 2-{2-[(terc-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil}acético
105
Resolución del ácido N-BOC tetrahidroisoquinolincarboxílico a preparar
Se disolvió ácido 2-{2-[(terc-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil}acético racémico (30,15 g,
103,5 mmol) en i-PA (300 ml). Se añadió deshidroabietilamina (22,11 g, 52,7 mmol de una mezcla al 68% en peso) a la disolución, que a continuación se agitó en un agitador multi-brazo durante 63 h. La pasta espesa resultante se filtró y se enjuagó con i-PA (50 ml, 25 ml). Se secó a 50ºC en un horno de vacío para obtener un sólido blanco (27,73 g, 52% de exceso enantiomérico por análisis de EC quiral). El producto se volvió a suspender en i-PA (266 ml) y se agitó en un agitador multi-brazo durante 23,5 h. La suspensión espesa se filtró y se enjuagó con i-PA frío (50 ml, 30 ml). La pasta se secó en un horno de vacío a 50ºC y se obtuvo el producto en forma de sólido blanco (23,63 g, 40% de rendimiento, 94% de exceso enantiomérico por análisis de EC quiral).
Preparación PP49
Esquema P6
106
Hidrogenación asimétrica
La enamina 21 (Esquema P6) se preparó como sustrato para los estudios de selección para la hidrogenación asimétrica. Se forma como una mezcla 10:1 aproximadamente con la imina 22. La enamina (21) puede estar NH-protegida, es decir, mediante un grupo protector Boc. El compuesto 23 resultante se puede someter a hidrogenación asimétrica para dar la isoquinolina sustituida con ácido acético o acetato de metilo, que se puede procesar en un compuesto de fórmula I como se ha demostrado previamente.
Preparación PP50
Compuesto 21 (Esquema P6)
Preparado según las publicaciones de W Sobotka y col, J. Org. Chem., 1965, 30, 3667.
Síntesis de TIC dimetil geminal 
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Esquema P7
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107 
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Preparación PP51
La síntesis quiral de TIC dimetil geminal usando L-Dopa como material de partida en lugar de tirosina se probó con éxito para la reacción de Pictet-Spengler con L-DOPA y acetona. El producto es un mezcla de material de partida 24 y producto 25 (componente principal). El producto se aisló usando procedimientos de aislamiento clásicos. Un procedimiento de aislamiento alternativo es hacer reaccionar la mezcla (24 y 25) con anhídrido BOC en el que el N-H menos impedido en 24 lleva a la protección preferente con BOC de 24, permitiendo la fácil separación de 25. La química para el resto de la secuencia se ha demostrado en el presente documento, es decir, reacción de desoxigenación, etc.
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Preparación BC1
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
108
Preparación de nuevas piezas "B-C":
A. A una disolución a 0ºC del éster metílico de 4-cloro-D-Phe (23,8 g, 111,0 mmol), D-Tic Boc protegido (30,8 g, 111,0 mmol) y 4-DMAP (75 mg, 0,61 mmol) en 200 ml de DCM se le añadió EDC (30,8 g, 111,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de lavar con agua (4 x 200 ml), las fracciones acuosas combinadas se volvieron a extraer con DCM (2 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron hasta sequedad. El producto deseado se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 35% en hexanos) dando 43,0 g (83%) del éster. EIS EM 473 [M+1].
B. Al éster formado anteriormente (43,0 g, 91,0 mmol), en MeOH (170 ml) a 0ºC, se le añadió NaOH 1 N (227,0 ml, 227,0 mmol), gota a gota. Después de 20 minutos se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo resultante se suspendió en 200 ml de agua. La fase acuosa se hizo ácida (pH 1) con ácido clorhídrico 5 N y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron hasta sequedad, dando 39,0 g (93%) del compuesto del título. EIS-MS 459 [M+1].
Preparación C1
Éster terc-butílico del ácido 1-metoxicarbonilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
109
A. Éster terc-butílico del ácido (2-bromo-bencil)-carbámico:
A clorhidrato de 2-bromobencilamina (125,0 g, 561,8 mmol), en THF/agua (1:1, 300 ml), se le añadió carbonato de potasio (170,7 g, 1236,0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (134,9 g, 618,0 mmol), en cuatro fracciones durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con 300 ml de EtOAc y 300 ml de agua. La fracción orgánica se separó y la fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron con 250 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron hasta sequedad para dar 161,0 g del compuesto del título.
B. Éster metílico del ácido 3-[2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-acrílico:
Al producto de la parte A (161,0 g, 561,8 mmol), en DMF (800 ml), se le añadió acrilato de metilo (58,0 g, 674,2 mmol), TEA (170,5 g, 1685,4 mmol), y diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II) (7,9 g, 11,2 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 32 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con 1000 ml de EtOAc y se lavó con bisulfato sódico acuoso al 10%. La fracción acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se filtró a través de 17,8 cm (7 in.) de gel de sílice en un embudo de cristal sinterizado de 2 L eluyendo con EtOAc/hexanos al 25%. El eluyente se concentró hasta sequedad y se recristalizó en EtOAc/hexanos para dar 116,9 g (71%) del compuesto del título.
C. A una disolución a 0ºC del material de la parte B (116,9 g, 401,2 mmol) en 800 ml de DCM se le añadió gota a gota 200 ml de TFA durante 15 min. Después de retirar el baño de enfriamiento, la mezcla se agitó durante 2,5 h y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 500 ml de DCM y se añadió lentamente bicarbonato sódico acuoso saturado hasta que la mezcla se hizo ligeramente básica. La fracción orgánica se separó y la fracción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvió en 800 ml de DCM y a la mezcla se le añadió DIPEA (57,0 g, 441,4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (96,3 g, 441,4 mmol) en cinco fracciones durante 45 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se lavó con bisulfato sódico acuoso al 10%, la fracción orgánica se separó y la fracción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se filtró a través de 17,8 cm (7 in.) de gel de sílice en un embudo de cristal sinterizado de 2 L eluyendo con EtOAc/hexanos al 25%. El eluyente se concentró hasta sequedad y los enantiómeros se separaron por cromatografía quiral (Chiralcel OD). El primer isómero en eluir se marcó como
isómero 1 y el segundo isómero en eluir como isómero 2, dando 52,6 g (45%) del compuesto del título (isómero 2).
EIS-MS 292 [M+1].
Preparación C2
Éster terc-butílico del ácido 1-carboximetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
110
Al producto de la Preparación C1 (52,6 g, 180,5 mmol), en MeOH (500 ml), se le añadió NaOH 1 N (199 ml, 199,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se disolvió en agua (300 ml) y se extrajo con dietiléter (2x). La fracción acuosa se acidificó hasta pH 2 con bisulfato sódico acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. Rendimiento: 49,8 g, 99%. EIS-MS 276 [M-1].
Preparación BC2
Éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
111
A. A una suspensión del clorhidrato del éster metílico de 4-Cl-D-Phe (40,4 g, 161,5 mmol), en DCM (250 ml), se le añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La fracción orgánica se separó y la fracción acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. A la amina libre, en DCM (400 ml) a 0ºC, se le añadió el ejemplo C2 (isómero 2, 44,8 g, 161,5 mmol), EDC (31,0 g, 161,5 mmol) y 4-DMAP (2,0 g, 16,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos tras los cuales se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante otras 5 h a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml), bisulfato sódico acuoso al 10% (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y la fase orgánica se concentró hasta sequedad para dar 76,4 g (100%) del éster. EIS-MS 471 [M-1].
B. Al éster de la parte A (76,4 g, 161,5 mmol), en MeOH (760 ml), se le añadió NaOH 1 N (242,0 ml, 242,0 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 h y a continuación se agitó durante otras 16 h a temperatura ambiente. Después de concentrar hasta sequedad, el residuo resultante se recogió en 500 ml de agua y se lavó con dietiléter (2x). La fracción acuosa se acidificó hasta pH 2 con bisulfato sódico acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. El sólido resultante se suspendió en hexanos, se filtró, y se secó para dar 67,7 g (91%) del compuesto del título.
EIS-MS 457 [M-1].
Preparación C3
Éster terc-butílico del ácido 1-carboximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico, sal de litio 
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112 
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A. Éster metílico del ácido (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acético:
Al ácido Boc-tetrahidroisoquinolin-1-acético (100,4 g, 520,0 mmol), en MeOH (200 ml), se le añadió 400 ml de HCl 2,3 M en metanol. La mezcla se agitó durante toda la noche y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad, dando 109,5 g (100%) del éster.
EIS-MS 206 [M+1].
B. Éster terc-butílico del ácido 1-metoxicarbonilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico:
A una disolución a 0ºC del material de la parte A (50,5 g, 240,0 mmol), en THF (250 ml), se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (59,3 g, 270,0 mmol), en THF (50 ml), gota a gota. Después de agitar 45 minutos, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad. La cromatografía quiral (Chiracel OD) del residuo dio ambos enantiómeros, el primer isómero en eluir se marcó como isómero 1 y el segundo como isómero 2. EIS-MS 306 [M+1].
C. A una disolución del material de la parte B (10,2 g, 33,4 mmol), en dioxano (220 ml), se le añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (1,67 g, 39,8 mmol), en agua (110 ml), de forma fraccionada para así mantener una temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla se agitó durante 16 h y a continuación se concentró hasta sequedad, dando 11,2 g de la sal de litio. EIS-MS 292 [M+1].
Preparación BC3
2-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato de litio 
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A. Éster terc-butílico del ácido 3-(metoxi-metil-carbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico:
Al ácido Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-carboxílico (14,9 g, 53,7 mmol), en THF (500 ml), se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,24 g, 53,7 mmol), EDC (11,3 g, 59,1 mmol), HOBT (7,98 g, 59,1 mmol) y DIPEA (9,83 ml, 56,4 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h, a temperatura ambiente y en nitrógeno y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se recogió en EtOAc, se lavó con HCl 1 M, bicarbonato sódico saturado, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar hasta sequedad, el residuo resultante se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con 1:1 de EtOAc/hexano) para dar 12,3 g (71%) del éster. EIS-MS 321 [M+1].
B. Éster terc-butílico del ácido 3-formil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico:
A una disolución a 0ºC del material de la parte A (1,28 g, 4,00 mmol) en THF (30 ml), se le añadió lentamente LAH 1,0 M (en THF, 5,1 ml, 5,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante otros 15 minutos. A la mezcla se le añadió lentamente 20 ml de hidrogenosulfato de potasio acuoso al 5% y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 M, bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta sequedad, dando 0,78 g (75%) del compuesto del título.
EIS-MS 262 [M+1].
C. Éster terc-butílico del ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico:
A una disolución a 0ºC del éster metílico de 4-Cl-D-Phe (6,27 g, 25,1 mmol) y acetato sódico (8,23 g, 100,0 mmol), en 850 ml de MeOH seco, se le añadió material de la parte B (9,8 g, 37,6 mmol), en 50 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante 15 minutos y a continuación se añadió cianoborohidruro sódico (2,37 g, 37,6 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo resultante se recogió en agua y 1 ml de HCl 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con 2:1 de hexano/EtOAc) dando 8,62 g (75%) del compuesto del título. EIS-MS 459 [M+1].
D. A una disolución a 12ºC del material de la parte C (1,11 g, 2,42 mmol), en dioxano (15 ml), se le añadió una disolución de hidróxido de litio (0,10 g, 2,42 mmol), en agua (7,5 ml). La mezcla se agitó durante 16 h y a continuación se concentró hasta sequedad, dando 1,08 g (100%) del compuesto del título.
EIS-MS 445 [M+1].
Preparación C4
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114 
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A. Éster metílico del ácido (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acético:
Al producto de la Preparación C3, parte B (9,98 g, 32,7 mmol) se le añadió 500 ml de HCl 4 M frío en dioxano. Después de una hora, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta sequedad, dando 6,9 g (100%) de la amina. EIS-MS 206 [M+1].
B. Éster metílico del ácido (2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acético:
Al producto de la parte A (6,71 g, 32,0 mmol), en dicloroetano (175 ml), se le añadió formaldehído acuoso al 37% (22,6 ml, 300 mmol). Después de 10 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (31,2 g, 147,0 mmol) en fracciones de 2-3 g, manteniendo la refrigeración para así mantener a temperatura ambiente. Tras completarse la adición, la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. A continuación se añadió DCM y agua y la mezcla se ajustó a pH 9-10 con NaOH 5 N. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con DCM/amoniaco 2 N en metanol, 95:5), dando 6,9 g (96%) del compuesto del título. EIS-MS 220 [M+1].
C. A la parte B (4,45 g, 18,9 mmol), en dioxano (120 ml), se le añadió hidróxido de litio monohidratado (1,02 g, 22,7 mmol), en agua (65 ml) de forma fraccionada manteniendo así la temperatura por debajo de 30ºC. Después de 16 h la mezcla se concentró hasta sequedad, dando 8,12 g del compuesto del título. EIS-MS 206 [M+1].
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Preparación C5
115
A. Éster metílico del ácido (2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético:
Al producto de la Preparación C1 (11,75 g, 40,41 mmol), en DCM (50 ml), se le añadió TFA (50 ml) gota a gota. Después de 2 h, la disolución se concentró hasta sequedad y el residuo resultante se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y EtOAc (300 ml). La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 500 ml). Los extractos de DCM combinados se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron hasta sequedad para dar 3,97 g (51%) del compuesto del título.
B. Éster metílico del ácido (2-isopropil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético:
Al producto de la parte A (0,50 g, 2,61 mmol), en dicloroetano (46 ml), se le añadió acetona (1,76 ml, 24,01 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol). Después de 6 h, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml), la fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos de DCM se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron hasta sequedad para dar 0,60 g (99%) del compuesto del título. EIS-MS 235 [M+1].
C. Al producto de la parte B (0,53 g, 2,30 mmol), en MeOH (5,1 ml), se le añadió NaOH 1,0 N (2,53 ml, 2,53 mmol). Después de dos días, la disolución se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se diluyó con HCl 1,0 N y agua, y a continuación se cargó en una resina de intercambio catiónico fuerte. La resina se lavó con agua, THF/agua (1:1), agua, y el producto se eluyó de la resina con piridina/agua (1:9). El eluyente se concentró hasta sequedad para dar 0,43 g (85%) del compuesto del título. EIS-MS 220 [M+1].
Preparación C6
Ácido (2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
116
A. Éster metílico del ácido (2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético:
El producto de la Preparación C1 (0,50 g, 2,61 mmol), con el Boc-carbamato retirado como se ha descrito en la etapa A de la Preparación C5, se disolvió en dicloroetano (46 ml). A esto le siguió la adición de una disolución de formaldehído acuoso al 37% (1,80 ml, 24,01 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol) con agitación. Después de 3 días, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml). La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos de DCM combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con 100% de EtOAc), dando 0,43 g (79%) del isoindol alquilado. EIS-MS 206 [M+1].
B. Al producto de la parte A (0,34 g, 1,66 mmol), en MeOH (3,7 ml), se le añadió NaOH 1,0 N (1,82 ml, 1,82 mmol). Después de 2 días, la disolución se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se diluyó con HCl 1,0 N y agua, y a continuación se cargó en una resina de intercambio catiónico fuerte. La resina se lavó con agua, THF/agua (1:1), agua, y el producto se eluyó de la resina con piridina/agua (1:9). El eluyente se concentró hasta sequedad para dar 0,31 g (98%) del compuesto del título. EIS-MS 192 [M+1].
\newpage
Preparación C7
Ácido (2-butil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
117
A. Éster metílico del ácido (2-butil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético:
El producto de la Preparación C1 (0,50 g, 2,61 mmol), con el Boc-carbamato (grupo boc) retirado como se ha descrito en la Etapa A de la Preparación C5, se disolvió en dicloroetano (46 ml) seguido de la adición de butiraldehído (2,16 ml, 24,01 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol). Después de 3 días, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml). La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Las fases de DCM combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con 1:3 de EtOAc/hexanos), dando 0,51 g (77%) del isoindol alquilado. EIS-MS 249 [M+1].
B. Al producto de la parte A (0,47 g, 1,89 mmol) en MeOH (4,2 ml) se le añadió NaOH 1,0 N (2,08 ml, 2,08 mmol). Después de 2 días, la disolución se concentró hasta sequedad. El residuo se diluyó con HCl 1,0 N y agua, y a continuación se cargó en una resina de intercambio catiónico fuerte. La resina se lavó con agua, THF/agua (1:1), agua, y el producto se eluyó de la resina con piridina/agua (1:9). El eluyente se concentró hasta sequedad para dar 0,28 g (64%) del compuesto del título. EIS-MS 234 [M+1].
Preparación C8
(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetato de potasio
118
A la Preparación C6, parte A (2,65 g, 12,9 mmol), en THF (27 ml) se le añadió trimetilsilanolato de potasio (1,66 g, 12,9 mmol) y la reacción se agitó durante dos días. Después de concentrar hasta sequedad el sólido denso resultante se trituró con dietiléter, se filtró, se lavó con dietiléter, y se secó a temperatura ambiente para dar 2,73 g (92%) del compuesto del título. EIS-MS 192 [M+1].
Preparación C9
Éster 2-terc-butílico del ácido 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxílico
119
A. Ácido amino-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico:
Al N-Boc-4-fluoro-D-Phe (2,37 g, 8,366 mmol), en MeOH, se le añadió 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante toda la noche y a continuación se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título. EIS-MS 198 [M+1].
B. Ácido etoxicarbonilamino-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico:
A la mezcla a 0ºC del material de la parte A (1,65 g, 8,37 mmol) y piridina (1,35 ml, 17,4 mmol), en DCM, se le añadió lentamente cloroformato de etilo (0,85 ml, 8,87 mmol). Después de 30 minutos la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta sequedad para dar 2,17 g (96%) del compuesto del título. EIS-MS 270 [M+1].
C. Éster 2-etílico del ácido 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxílico:
Una mezcla del material de la parte B (2,17 g, 8,06 mmol), paraformaldehído (0,254 g, 8,46 mmol), y 10 ml de ácido acético glacial/ácido sulfúrico concentrado 3:1 se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos de EtOAc combinados se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron hasta sequedad. La cromatografía súbita del residuo resultante (SiO_{2}, eluyendo con EtOAc/hexano al 25%) dio 1,31 g (58%) del compuesto del título. EIS-MS 282 [M+1].
D. Ácido 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico:
El producto de la parte C (1,31 g, 4,656 mmol), en 20 ml de HCl 5 N, se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. A continuación la disolución se concentró hasta sequedad. El sólido blanco resultante se lavó con Et_{2}O para dar 0,87 g (81%) del compuesto del título. EIS-MS 196 [M+1].
E. Al producto de la parte D (0,87 g, 3,75 mmol), en 20 ml de dioxano/agua 1:1, se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,90 g, 4,13 mmol) y TEA (2,36 ml, 16,90 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se diluyó con EtOAc. La fracción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta sequedad para dar 0,64 g (58%) del compuesto del título. EIS-MS 294 [M+1].
Preparación C10
Éster 2-terc-butílico del ácido 3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxílico
120
El compuesto de la Preparación C10 se preparó a partir de metil-D,L-Phe siguiendo un procedimiento sustancialmente similar a aquel descrito en la Preparación C9, dando 1,7 g, del compuesto del título. EIS-MS 292 [M+1].
Preparación C11
Éster etílico del ácido 3-[2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-but-2-enoico
121
La N-Boc-2-bromobencilamina (7,15 g, 25 mmol) se disolvió en tributilamina (12 ml) y se desgasificó a vacío. A continuación se añadió acetato de paladio (224 mg, 1 mmol) y tri-o-tolilfosfina (608 mg, 2 mmol) y la mezcla se desgasificó a vacío. A continuación se añadió trans-etilcrotonato (6,25 ml, 50 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. El tubo se selló y la mezcla se calentó a 110ºC durante 48 h. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter (200 ml) y se filtró a través de Celite. La disolución se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad. La cromatografía súbita (9:1 de hexanos/acetato de etilo) dio el compuesto del título en forma de aceite amarillo (1,6 g, 20%). RMNH 7,22-7,37 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,29-4,31 (m, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Preparación C12
Éster etílico del ácido (1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
122
A la Preparación C11 (1,6 g, 5 mmol), en CH_{2}Cl_{2}, se le añadió TFA (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró hasta un aceite amarillo. Se añadió TEA (5 ml) y la disolución se agitó durante 15 minutos y se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con NH_{3} 2 N en MeOH/EtOAc al 5%) dio el compuesto del título en forma de aceite claro (1,0 g, 92%).
Preparación C13
Éster terc-butílico del ácido 1-etoxicarbonilmetil-1-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
123
Se disolvieron el éster etílico del ácido (1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético (1,0 g, 4,6 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 g, 5,06 mmol) en DCM (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de TEA (0,71 ml, 5,06 mmol). La disolución se calentó a temperatura ambiente y se agitó 72 h. Se añadió DCM (50 ml) y la disolución se lavó con bicarbonato sódico saturado (5 ml), H_{2}O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un aceite claro. La purificación por cromatografía súbita (SiO_{2}) dio el compuesto del título en forma de aceite claro (1,18 g, 81%). RMNH (CDCl_{3}) \delta 7,10-7,30 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 0,5H), 2,65-2,80 (m, 1,5H), 1,75 (s, 1,6H), 1,68 (s, 1,4H), 1,55 (s, 5H), 1,48 (s, 4H).
Preparación C14
Éster terc-butílico del ácido 1-carboximetil-1-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
124
El compuesto de la Preparación C13 (1,14 g, 3,56 mmol) se disolvió en etanol (10 ml) y H_{2}O (2 ml) y se enfrió a 0ºC. Se le añadió hidróxido de litio (470 mg, 11,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió hidróxido de litio (340 mg, 8 mmol) y la disolución se agitó durante 24 h aproximadamente. Se añadió una disolución de NaOH 1 N (5 ml) y la disolución se lavó con hexanos (10 ml). La disolución acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH 1. La disolución se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un sólido blanco. El residuo se recristalizó en hexanos para dar el compuesto del título (850 mg, 82%). RMNH (CDCl_{3}) \delta 7,10-7,30 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 3,65-3,80 (m, 0,6H), 3,30-3,40 (m, 0,4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 1,65-75 (m, 3H), 1,45-1,60 (m, 9H).
Preparación BC4
125
Al clorhidrato del éster metílico de 4-cloro-D-fenilalanina (0,432 g, 1,73 mmol) se le añadió el compuesto de la Preparación C13 (0,504 g, 1,73 mmol), EDC (0,330 g, 1,73 mmol) y HOBT (0,233 g, 1,73 mmol). A esto le siguió la adición de diclorometano (5 ml) y DIPEA (0,452 ml). La disolución se agitó durante 3 h y a continuación se diluyó con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado (50 ml), agua (50 ml), y se concentraron hasta sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con hexano/EtOAc, 80:20) dando 0,724 g, 86% del compuesto del título en forma de sólido blanco. EIS-MS 487,2 [M+1].
Preparación BC5
Éster metílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[2-(1-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetilamino]-propiónico
126
Al compuesto de la Preparación BC4 en DCM (3 ml), se le añadió TFA (3 ml) y la mezcla se dejó reposar durante 2 h. Después de concentrar hasta sequedad, los diasteroisómeros se separaron por HPLC de fase inversa [columna Waters Symmetry C18, eluyendo con H_{2}O (HCl al 0,05%)/CH_{3}CN, de 90:10 a 60:40, siguiendo un gradiente lineal]. El primer isómero en eluir se marcó como isómero 1 y el segundo como isómero 2. EIS-MS 387,1 [M+1] para ambos isómeros.
Preparación BC6
Éster terc-butílico del ácido 1-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilcarbamoil]-metil}-1-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, Isómero 1
127
Al compuesto de la Preparación BC5 (isómero 1, 0,321 g, 0,831 mmol), en THF/H_{2}O 1:1, 4 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (0,253 g, 1,83 mmol) y BOC_{2}O. La mezcla se agitó durante 12 h y a continuación la mezcla en bruto se diluyó con EtOAc (25 ml), los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O y se concentraron hasta sequedad, dando el compuesto del título (0,33 g, 81%). EIS-MS 487,1 [M+1].
Preparación BC7
Éster terc-butílico del ácido 1-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilcarbamoil]-metil}-1-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, Isómero 2
128
El compuesto de la Preparación BC7 se preparó a partir del compuesto de la Preparación BC5 (isómero 2) siguiendo un procedimiento sustancialmente similar a aquel descrito en la Preparación BC6.
Preparación BC8
Éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-1-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, Isómero 1
129
Al producto de la Preparación BC6 (isómero 1, 0,330 g, 0,679 mmol) en H_{2}O/THF 1:1 (10 ml) se le añadió LiOH (0,050 g, 2,01 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h, a continuación se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se acidificó a pH 4 con KHSO_{4} al 25%. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y se concentró hasta sequedad, dando el compuesto del título (0,335 g). EIS-MS 473,2 [M+1].
Preparación BC9
Éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-1-metil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, Isómero 2
130
La Preparación BC9 se preparó a partir del compuesto de la Preparación BC7 (isómero 2) siguiendo un procedimiento sustancialmente similar a aquel descrito en la Preparación BC8, dando 0,26 g, 95% del compuesto del
título.
EIS-MS 473,3 [M+1].
Preparación BC10
Éster metílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[(1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,1-dimetil TIC (240 mg, 1,17 mmol), éster metílico de 4-Cl-D-Phe (322 mg, 1,28 mmol), HOBT (197 mg, 1,46 mmol), y DIPEA (0,81 ml, 44,68 mmol, 4,0 eq) en CH_{2}Cl_{2}/DMF (1:1) se le añadió EDC (280 mg, 1,46 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta sequedad. La purificación y separación de los diasteroisómeros por cromatografía súbita (35 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/min EtOAc/hexano al 10-50% durante 25 minutos y EtOAc/hexano al 50% durante 7 minutos) dio el compuesto del título.
Preparación BC11
Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[(1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
A la Preparación BC10 (5,95 g, 14,88 mmol), en una mezcla 1:1 de THF/H_{2}O (50 ml), se le añadió hidróxido de litio hidratado (0,75 g, 17,87 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se disolvió en agua (50 ml), se hizo ácido con HCl 1 N (25 ml) y se lavó con Et_{2}O (100 ml). La fase acuosa se evaporó hasta sequedad, dando 6,18 g (98%) del compuesto del título. EIS-MS 387 [M+1].
\newpage
Preparación BC12
Éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico, Isómero 1 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
A. A una disolución del clorhidrato del éster metílico de D-4-clorofenilalanina (883 mg, 3,53 mmol), la Preparación C3 (isómero 1) (1,0 g, 3,36 mmol), HOBT (568 mg, 4,2 mmol), y DIPEA (2,92 ml, 16,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se le añadió EDC (805 mg, 4,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se echó en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}-agua (1:1) y la fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró hasta sequedad. La purificación final por cromatografía súbita en EtOAc-hexano (3:7) dio 1,38 g del compuesto deseado en forma de sólido blanco. EM m/z 485,2 (M^{+}-1)
B. A una disolución del éster formado anteriormente (1,38 g, 2,83 mmol) en THF (15 ml), se le añadió una disolución acuosa 1 M de LiOH\cdotH_{2}O (14,15 ml, 14,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió a 0ºC y el pH se ajustó a \sim1 tras la adición de HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó para dar 1,32 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM m/z 471,2 (M^{+}-1)
Preparación BC13
Éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico, Isómero 2 
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134 
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El compuesto de la Preparación BC13 se preparó a partir de la Preparación C3 (isómero 2) siguiendo un procedimiento sustancialmente similar a aquel descrito en la Preparación BC12. EM m/z 471,2 (M^{+}-1)
\newpage
Preparación BC14
Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetilamino]-propiónico 
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135 
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A. A una disolución del clorhidrato del éster metílico de D-4-clorofenilalanina (1,37 g, 5,49 mmol), la Preparación C6 (1,2 g, 5,23 mmol), HOBT (883 mg, 6,54 mmol), y DIPEA (4,55 ml, 26,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se le añadió EDC (1,25 g, 6,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se echó sobre una mezcla de CH_{2}Cl_{2}-agua (1:1) y la fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró hasta sequedad. La purificación final por cromatografía súbita (EtOAc, y a continuación EtOAc/MeOH/AcOH 95:5:5) dio 1,71 g del compuesto deseado en forma de sólido. EM m/z 387,1 (M^{+}+1)
B. A una disolución del éster formado anteriormente (1,71 g, 4,4 mmol) en THF (40 ml), se le añadió una disolución acuosa 1 M de LiOH\cdotH_{2}O (22,1 ml, 22,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió a 0ºC y el pH se ajustó a \sim1 tras la adición de HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó para dar 1,6 g del compuesto del título en forma de sólido. EM m/z 373,2 (M^{+}+1)
Preparación BC15
Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[(isoquinolin-3-carbonil)-amino]-propiónico 
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136 
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A. A una disolución del clorhidrato del éster metílico de D-4-clorofenilalanina (758 mg, 3,03 mmol), ácido 3-isoquinolincarboxílico hidratado (500 mg, 2,89 mmol), HOBT (488 mg, 3,61 mmol), y DIPEA (2,51 ml, 14,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se le añadió EDC (692 g, 3,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se echó sobre una mezcla de EtOAc (50 ml) y agua (20 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró hasta sequedad. La purificación final por cromatografía súbita (EtOAc/hexano 1:2) dio 820 mg del compuesto deseado en forma de sólido. EM m/z 369,1 (M^{+}+1).
B. A una disolución del éster formado anteriormente (820 mg, 2,26 mmol) en THF (10 ml), se le añadió una disolución acuosa 1 M de LiOH\cdotH_{2}O (11,3 ml, 11,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió a 0ºC y el pH se ajustó a \sim1 tras la adición de HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó para dar 790 mg del compuesto del título en forma de sólido. EM m/z 353,0
(M^{+}-1)
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Procedimientos para la preparación de piezas del dominio A
Procedimiento I
Preparación 1A 
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137 
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A un matraz se le añadió 1-metil-piperidin-4-ona (5,00 g, 44,25 mmol), cianuro de trimetilsililo (TMSCN) (4,38 g, 44,23 mmol) y dietiléter (5 ml), seguido de la adición de yoduro de cinc (0,010 g, cat.). La reacción exotérmica posterior se controló con un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la disolución se le añadió una disolución de Boc-piperacina (8,23 g, 44,23 mmol) en metanol (60 ml). A continuación la disolución se calentó a temperatura de reflujo durante 3 h y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación la disolución se concentró hasta sequedad y se cristalizó en EtOAc/hexano. Dio el compuesto 1a (9,08 g, 67%). ES EM 309,3.
Los compuestos 2a-10a se prepararon a partir de una piperacina mono-protegida y la cetona apropiada mediante procedimientos sustancialmente similares a aquellos del procedimiento I.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A
138
139
Procedimiento II
Preparación 1B 
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140 
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A una disolución de la Preparación 1A (0,500 g, 1,62 mmol) en THF (4,0 ml) se le añadió bromuro de etilmagnesio 3 M en Et_{2}O (1,62 ml, 4,87 mmol). Después de agitar durante 18 h la mezcla se inactivó echándola en agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml) y se lavó una vez con salmuera. A continuación se concentró hasta sequedad dando un aceite amarillo. La purificación usando gel de sílice (red 60) eluyendo con CHCl_{3}:MeOH (9:1) dio el compuesto 1B en forma de aceite claro (0,119 g, 24%) ES EM (M+1)=312,3.
Los compuestos de los ejemplos 2B-18B mostrados en la tabla B a continuación, se prepararon a partir del aminonitrilo apropiado (1a-10a) mediante procedimientos sustancialmente similares a aquellos para la preparación de 1B. Cuando el reactivo de Grignard no estaba disponible comercialmente, se sintetizó a partir del haluro de alquilo apropiado y virutas de magnesio en THF o Et_{2}O mediante procedimientos clásicos en la bibliografía.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA B
141
142
143
Procedimiento III
Preparación 11C
144
A una disolución del compuesto 16B (0,164 g, 0,532 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió una suspensión de Pt sobre carbono al 20% (0,164 g) en EtOH (10 ml). A continuación la mezcla se cargó con H_{2} gaseoso mediante un balón. Después de agitar vigorosamente durante 4 h la atmósfera de reacción se intercambió por N_{2} gaseoso. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite (\sim5 g) y el disolvente se retiró a vacío dando el compuesto 11C (0,133 g, 81%) en forma de producto puro.
Procedimiento IV
Preparación 3C
145
A una suspensión de LAH (2,148 g, 56,59 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota el compuesto 8B (11,76 g, 28,30 mmol) en THF (100 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h y a continuación se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó cuidadosamente con agua (8 ml), NaOH al 15% (8 ml) y agua (26 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y a continuación se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación se filtró y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía usando el 5% de NH_{3} 2 M en MeOH/95% de EtOAc como fase móvil para dar 3,24 g (38%) de compuesto puro.
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Procedimiento V
Preparación 4C 
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146 
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A una disolución del compuesto 8B (2,330 g, 5,614 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió TFA (10 ml). La disolución se asentó durante 2 h, seguido de la concentración a vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (100 ml) y se hizo alcalino con NaOH 1 M (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml), se separó y se concentró a vacío. El compuesto 4C se obtuvo limpiamente en forma de aceite (1,72 g, 97%).
Procedimiento VI
Preparación 5C 
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147 
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A una disolución del compuesto 4C (0,108 g, 0,347 mmol) en THF a 0ºC se le añadió DIPEA (0,066 ml, 0,377 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,26 ml, 0,347 mmol). La disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La disolución se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase de EtOAc se separó y se concentró a vacío. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (red 60) eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (95/5). El compuesto 5C se recogió limpiamente (0,130 g, 88%).
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Procedimiento VII
Preparación 6C 
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148 
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A una disolución del compuesto 4C (0,242 g, 0,768 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (0,424 g, 3,073 mmol) y bromoetano (0,115 ml, 1,537 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche, se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con agua 3x (20 ml). La fase de EtOAc se separó y a continuación se concentró a vacío. El compuesto 6C se recogió limpiamente sin purificación adicional (0,218 g, 75%).
Procedimiento VIII
Preparación 7C 
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149 
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A una disolución del compuesto 4C (0,700 g, 2,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió ácido isobutírico (0,21 ml, 2,22 mmol), EDCI (0,426 g, 2,22 mmol) y DMAP (0,005 g, cat.). La disolución se agitó durante 1 h, seguido de la dilución con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). El compuesto 7C se recogió limpiamente y se usó sin purificación adicional (0,83 g, 97%).
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Procedimiento IX
Preparación 8C
150
Al compuesto 4C (0,387 g, 1,23 mmol) se le añadió Ac_{2}O (5 ml) y piridina (5 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 1 h y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de diluir con EtOAc (100 ml) los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, salmuera y a continuación se concentraron hasta sequedad para dar 305 mg, 70% de compuesto 8C.
Procedimiento X
Preparación 9C
151
Al compuesto 10B (5,00 g, 14,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se le añadió ácido metanosulfónico y se dejó en agitación durante 5 min. A continuación se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70% puro) (7,18 g, 29,23 mmol) de forma fraccionada. La mezcla se agitó durante 2 h y a continuación se echó en NaHCO_{3} (ac) (200 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron hasta sequedad a vacío para dar 4,59 g, 84% de compuesto 9C muy puro.
Procedimiento XI
Preparación 12C
152
Al compuesto 14B (3,06 g, 7,37 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió una suspensión de Pd/C al 10% (3,06 g, 1 eq. en peso) en EtOH (20 ml). La atmósfera de reacción se intercambió por vacío con un balón de H_{2} dejando la mezcla en H_{2} gaseoso con agitación vigorosa. Después de 5 h, el H_{2} gaseoso se intercambió por N_{2} gaseoso. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró hasta sequedad. El rendimiento del compuesto 12C fue de 2,07 g, o 86% del teórico.
Procedimiento XII
Preparación 13C 
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153 
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Al compuesto 12C (1,00 g, 3,08 mmol) en THF/H_{2}O (8 ml/8 ml) se le añadió NaOH (0,246 g, 6,16 mmol). A la mezcla se le añadió gota a gota cloroformato de metilo (0,26 ml, 3,38 mmol). Después de agitar vigorosamente durante 5 h la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se separaron y se secaron a vacío. El compuesto 13C se recogió y se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 1,17, 99% del teórico.
Los compuestos 1C-14C se prepararon a partir del material de partida apropiado y siguiendo procedimientos sustancialmente similares a aquellos de los Procedimientos III a VIII.
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TABLA C
154
155
156
157
158 
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Procedimiento XIII
Preparación 19D 
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159 
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A Pd(OH)_{2}/C (20% en peso seco, 300 mg) en EtOH (15 ml) se le añadió el compuesto 8C (0,304 g, 0,85 mmol), en EtOH (10 ml). La mezcla se agitó en H_{2} (1 atm) durante 4 h. El catalizador se retiró filtrando sobre un lecho de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar 225 mg, 99% del teórico del compuesto 19D.
Los compuestos 1D-24D se prepararon a partir del material de partida apropiado y siguiendo procedimientos sustancialmente similares a aquellos del procedimiento indicado a continuación.
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TABLA D
160
161
162
163
164 
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Procedimiento XIV
Ejemplo 18E 
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165
Al compuesto de la Preparación 21D (0,310 g, 1,45 mmol) se le añadió el compuesto BC2 (0,669 g, 1,45 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,554 g, 1,45 mmol), y CH_{2}Cl_{2} (5 ml). A continuación se añadió diisopropiletilamina (1,27 ml, 7,29 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.
Después de diluir 10 veces con EtOAc los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, salmuera, y se concentraron hasta sequedad. El producto deseado se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con 1:1 de EtOAc/hexanos a EtOAc al 100%). Rendimiento: 940 mg, 99% del teórico del compuesto del ejemplo 18E. EM mediante ionización por pulverización: 653,3 [M+].
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Procedimiento XV
Ejemplo 5E 
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166 
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Al compuesto de la Preparación 7D (0,274 g, 0,763 mmol) se le añadió el compuesto de la Preparación BC1 (0,360 g, 0,763 mmol), hexaflurorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,290 g, 0,763 mmol), y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y DMF (1 ml). A continuación se añadió diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de diluir 10 veces con EtOAc los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, salmuera, y se concentraron hasta sequedad. El producto deseado se purificó por cromatografía súbita (SiO_{2}, eluyendo con 7:3 de hexanos/EtOAc). El rendimiento del compuesto del ejemplo 5E fue de 250 mg, o 41% del teórico.
Los compuestos de los ejemplos 1E-20E se prepararon a partir de las piperacinas N-sustituidas apropiadas (1D-23D) y el di-péptido ácido (compuesto de la Preparación BC2 o BC1) siguiendo procedimientos sustancialmente similares a aquellos de XIV y XV.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA E
167
168
169
170 
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Procedimiento XVI
Preparación 1F 
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171 
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Al compuesto 3D (0,404 g, 1,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió Boc-4-cloro-D-Phe (0,440 g, 1,48 mmol), EDCI (0,284 g, 1,48 mmol) y HOBT (0,199 g, 1,48 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, y a continuación se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). Los extractos orgánicos se separaron y se concentraron hasta sequedad a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60) eluyendo con EtOAc al 100% a 90:5:5 de (EtOAc:MeOH:Et_{3}N). El rendimiento del compuesto 1F fue de 0,775 g, o 95% del teórico.
Los compuestos 1F-3F se prepararon a partir de las piperacinas N-sustituidas apropiadas (1D-23D) y ácido Boc-4-cloro-D-Phe siguiendo un procedimiento sustancialmente similar a aquel del Procedimiento XVI.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA F
172 
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Procedimiento XVII
Preparación 2G 
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173 
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A una disolución del compuesto 2F (0,775 g, 1,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió TFA (2 ml). La disolución se asentó durante 2 h, seguido de la concentración a vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (20 ml) y se hizo alcalino con NaOH 1 M (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml), se separó y se concentró a vacío. El compuesto 2G se recogió limpiamente en forma de aceite (0,525 g, 83%).
Los compuestos 1G-3G se prepararon a partir de 1F-3F siguiendo un procedimiento sustancialmente similar a aquel del Procedimiento XVII.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA G
174 
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Procedimiento XVIII
Ejemplo 4H N-[2-[4-(4-bencil-1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-1-(4-cloro-bencil)-2-oxo-etil]-2-(2-metil-2,3-dihidro-1H- isoindol-1-il)-acetamida (3HCl) 
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175 
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Al compuesto 2G (0,525 g, 1,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió EDCI (0,242 g, 1,27 mmol), HOBT (0,171 g, 1,27 mmol) y C7 (0,291 g, 1,27 mmol). La disolución se agitó durante 4 h y a continuación se diluyó con EtOAc (50 ml). Se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} (ac) (50 ml) y agua (50 ml). Los extractos orgánicos se separaron y se concentraron hasta sequedad. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa usando una columna Symmetry C18 eluyendo con agua (tampón de HCl al 0,05% y CH_{3}CN) 90:10 a 70:30. El compuesto del ejemplo 4H se recogió en forma de sal HCl (0,450 g, 60%).
Los compuestos de los ejemplos 1H-5H se prepararon a partir de la amina primaria apropiada de 1G-3G y los ácidos C7, C2 y Boc-D-Tic usando procedimientos sustancialmente similares a aquellos de XVI y XVIII como se indica en la siguiente tabla.
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TABLA H
176
177 
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Procedimiento XIX
Ejemplo 1I N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-etil-1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida 
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178 
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A una disolución del compuesto 1E (0,150 g, 0,230 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió TFA (1 ml). La disolución se agitó durante 1 hora. La disolución se concentró hasta sequedad a vacío. A continuación el aceite resultante se trituró con Et_{2}O. La fase de Et_{2}O se decantó y el sólido se secó a vacío. El compuesto 1I se recogió en forma de sólido blanco (0,127 g, 62% del teórico).
ES EM (M+1)=552,3
Procedimiento XX
Ejemplo 24I N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(2-isobutil-indan-2-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida, sal diclorhidrato 
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179 
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Una disolución del compuesto 24D (360 mg, 1,09 mmol), N-Boc-isoindolin-4-Cl-D-Phe (537 mg, 1,25 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (185 mg, 1,36 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (516 mg, 1,36 mmol), y diisopropiletilamina (1,9 ml, 10,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y DMF (2,5 ml) se agitó a 23ºC durante 16 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó. La purificación por cromatografía súbita (hexano-EtOAc 4:1) dio lugar al producto acoplado. El grupo Boc se retiró agitando a temperatura ambiente en cloruro de metileno/TFA (1:1, 20 ml) durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante un cartucho SCX (MeOH \rightarrow NH_{3} 2 M en MeOH). El aceite resultante se disolvió en HCl 0,1 M en EtOAc y se agitó durante 10 min. La evaporación final del disolvente dio el producto deseado 2060431. EM m/z 599 (M^{+}+1).
Los compuestos de los ejemplos 2I-24I se prepararon a partir de los materiales de partida con dominio A listados en la tabla I a continuación, usando procedimientos sustancialmente similares a aquellos de los Procedimiento XIX y XX. La sal clorhidrato se puede preparar a partir de la sal del TFA por intercambio salino en HCl 0,5 M (ac), seguido de la liofilización.
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180 
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TABLA I 
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181
182
183
184 
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Los compuestos 1J y 2J se prepararon a partir de los compuestos de los ejemplos 5E y 3H, respectivamente, usando un procedimiento sustancialmente similar a aquel del Procedimiento XIX. La sal clorhidrato se puede preparar a partir de la sal del TFA por intercambio salino en HCl 0,5 M (ac), seguido de la liofilización.
186 
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TABLA J
187 
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Procedimiento XXI
Ejemplo 1EE
188
El compuesto del ejemplo 1EE se preparó usando un procedimiento sustancialmente similar a aquel del Procedimiento XX y los materiales de partida originados en las Preparaciones 1DD (a continuación) y BC1.
Preparación 1AA
189
Compuesto 1AA
A una mezcla de ciclopentanona (8,9 ml, 100,5 mmol) y NH_{4}Cl (8,0 g, 150,8 mmol) a temperatura ambiente, se le añadió una disolución de KCN (9,8 g, 150,8 mmol) en H_{2}O (75 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante dos días. A continuación la reacción se echó en una mezcla 2:1 de Et_{2}O y H_{2}O (150 ml) y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 1-amino-1-ciclopentanonitrilo. Este aminonitrilo (2,0 g, 18,1 mmol) se disolvió en una disolución saturada de HCl en metanol. A la disolución resultante se le añadió H_{2}O (0,98 ml, 54,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una semana. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se recogió en MeOH (100 ml) y se agitó durante 5 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo sólido se lavó con Et_{2}O para dar clorhidrato de 1-amino-1-ciclopentanocarboxilato de metilo. A una disolución de clorhidrato de 1-amino-1-ciclopentanocarboxilato de metilo (3,2 g, 18,1 mmol) en DMF anhidra (40 ml) y diisopropiletilamina (100 ml), se le añadió N,N-bis(2-cloroetil)-p-toluensulfonamida (5,9 g, 19,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura de reflujo (120ºC) durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano-AcOEt 1:4) para dar el compuesto del título (rendimiento global del 10%) en forma de sólido blanco. EM m/z 367,2 (M^{+}+1).
Procedimiento XXII
Preparación 1BB
190
Compuesto 1BB
A una disolución enfriada en hielo del compuesto 1AA (550 mg, 1,5 mmol) en THF anhidro (15 ml) en nitrógeno se le añadió hidruro de litio y aluminio (120 mg, 3,15 mmol) de forma fraccionada. Después de 10 minutos, la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se inactivó cuidadosamente con H_{2}O (0,10 ml) y NaOH 2 N (0,4 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 minutos y a continuación se filtró a través de Celite. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (99%) en forma de sólido blanco. EM m/z 339,2 (M^{+}+1).
Procedimiento XXIII
Preparación 1CC
191
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,15 ml, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota DMSO (0,27 ml, 3,75 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se le añadió gota a gota una disolución del compuesto de la Preparación 1BB en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, se añadió Et_{3}N (1,05 ml, 7,5 mmol) y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción se inactivó con H_{2}O, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (99%). EM m/z 337,1 (M^{+}+1).
Procedimiento XXIV
Preparación 1DD
192
Compuesto 1DD
A una disolución del compuesto de la Preparación 1CC (450 mg, 1,34 mmol) y Et_{2}NH (0,15 ml, 1,47 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml), se le añadió en una fracción triacetoxiborohidruro sódico (400 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se añadieron Et_{2}NH (0,15 ml, 1,47 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (400 mg, 1,9 mmol) adicionales. La reacción se agitó durante 4 días y a continuación se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (hexano-EtOAc 1:1, a continuación EtOAc, y a continuación EtOAc-MeOH-Et_{3}N 90:5:5) para dar el compuesto N-tosil protegido en forma de aceite amarillo pálido. Una disolución del derivado de N-tosilo (220 mg, 0,56 mmol) en HBr/AcOH al 30% (4,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo sólido se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título (38%) en forma de sólido amarillo. EM m/z 240,2 (M^{+}+1).

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula I:
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193 
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o una sal, solvato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
L y L^{1} son ambos hidrógeno o se combinan juntos para formar un grupo oxo;
E es: O, S, NR^{1b}, SO, SO_{2}, CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, con la condición de que cuando E es CR^{9}, o C(R^{9})_{2}, R^{9} se puede combinar con un R^{1} adyacente para formar un carbociclo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros;
en la que el anillo Z tiene 0 ó 1 doble enlace;
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
haloalquilo C_{2}-C_{4}
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
arilo,
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},
en las que los grupos fenilo, arilo, alquenilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, y (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} con la condición de que el grupo halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R_{1a} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}OR^{8},
(CH_{2})_{m}S-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{m}SO(alquilo C_{1}-C_{4}),
(CH_{2})_{m}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), o
(CH_{2})_{m}SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y haloalquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
R^{1b} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{8}),
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)CON(R^{8})_{2}, o
SO_{2}(D)fenilo, en la que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados entre halo, y alquilo C_{1}-C_{8};
R^{2} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CONH-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)fenilo, oxo, o
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, con la condición de que cuando R^{2} es oxo, R^{2} está sobre uno de los átomos de carbono anulares adyacentes al átomo de nitrógeno que lleva el anillo Z;
R^{3} es: fenilo, arilo o tienilo;
en las que los grupos fenilo, arilo y tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por:
ciano, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es: hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
CH_{2}(CH_{2})_{m}alcoxi C_{1}-C_{4},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{4} o
C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
R es: hidroxi,
halo,
alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{4},
fenilo,
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)arilo,
(D)heteroarilo;
(D)C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)C(O)heteroarilo,
(D)N(R^{8})_{2},
(D)NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
(D)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(D)heterocíclico,
(D)S-alquilo C_{1}-C_{4}, o
(D)SO_{2}N(R^{8})_{2};
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo, heterocíclico, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8}; y con la condición de que cuando R es halo o hidroxi no está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno,
oxo,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
fenilo,
arilo o
heteroarilo,
en las que los grupos alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, halo, e hidroxi; con la condición de que los grupos halo e hidroxi no estén sustituidos sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
\newpage
T es:
194 
\vskip1.000000\baselineskip
195
R^{9} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{2}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} es: hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquenilo C_{3}-C_{8},
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
alquinilo C_{2}-C_{8},
fenilo,
arilo, o
heteroarilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), (D)fenilo, o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{12} es independientemente:
alquilo C_{1}-C_{8},
fenilo,
arilo,
heteroarilo,
(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}N(R^{8})_{2},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
(CH_{2})_{n}(OCH_{2}CH_{2})_{q}NR^{8}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), ó
(CH_{2})_{n}[O]_{q}alquil (C_{1}-C_{8})heterocíclico; y en las que para R^{12} n es 2-8 cuando R^{12} está sustituido sobre un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{13} es independientemente:
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{8},
(D)cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(D)fenilo,
C(O)-alquilo C_{1}-C_{8},
SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8}, o
SO_{2}-fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
D es: un enlace o alquileno C_{1}-C_{4};
g es: 0, 1, ó 2;
y es: 1 ó 2;
m es: 1-4;
n es: 0-8;
p es: 0-4; y
q es: 0-1;
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo Z está saturado.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo Z es ciclopentilo o ciclohexilo.
4. El compuesto según la reivindicación 2, en el que E es O, S, NR^{1b}, SO_{2}, SO, o CHR^{9}.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que E es CH_{2}.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que E es CHR^{9} y R^{9} se combina con el R^{1} adyacente para formar un anillo benceno.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que para el anillo Z, R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, 2-fluorobencilo, (D)fenilo, o C(O)O-alquilo C_{1}-C_{4}; R^{1a} es alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{2}-C_{4}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (D)fenilo, (CH_{2})_{m}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{m}N(R^{8})_{2}, o (CH_{2})_{m}NR^{8}C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, D es un enlace o CH_{2}; y p es 1; y m es 1.
\newpage
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es hidrógeno, metilo, trifluorometilo, fenilo o bencilo, en las que los grupos fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con halo o hidroxi y p es 1.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1a} es isopropilo, isobutilo, ciclohexilmetilo, fenilo, 2-fluorobencilo o bencilo.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que E se selecciona del grupo constituido por: -NCH_{3}, -NCH(CH_{3})_{2}, S, CR^{9}, C(R^{9})_{2}, -NC(O)CH_{3}, -NC(O)CH(CH_{3})_{2}, NCH_{2}CH_{3}, NSO_{2}CH_{3}, y O.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que E es CR^{9} o C(R^{9})_{2}, en el que cada R^{9} se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}, y en el que cada R^{9} se puede combinar con un R^{1} adyacente para formar un carbociclo de 5 ó 6 miembros.
12. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (D)fenilo.
13. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente para-sustituido con cloro, bromo, metoxi o metilo.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{3} es fenilo para-sustituido con cloro.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o C(O)alquilo C_{1}-C_{4}.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{10} es hidrógeno cada vez que aparece.
17. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 13, en el que "T" es un resto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 13, en el que "T" es un resto seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que "T" es un resto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es como se ha descrito; y en la que el átomo de carbono marcado con * representa un quiral.
\newpage
20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que L y L^{1} son cada uno hidrógeno; y T es un resto de fórmula:
199
un resto de fórmula:
200
21. El compuesto de la reivindicación 19 ó 20 en el que el átomo de carbono marcado con * tiene la configuración R o S.
22. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1-(4-cloro-bencil)-2-{4-[4-(2-fluoro-bencil)-1-metil-piperidin-4-il]-piperacin-1-il}-2-oxo-etil)-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1-isopropil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-
isoindol-1-il)-acetamida,
203 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(1-isobutil-ciclopentil)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-
acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-ciclohexilmetil-1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-
1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
205 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
206 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(1-etil-4-isobutil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-iso-
indol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
208 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-[4-(1-acetil-4-isobutil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-1-(4-cloro-bencil)-2-oxo-etil]-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
209 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-1,1-dioxo-hexahidro-1,6-tiopiran-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-
dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(3-isobutil-1-metil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
211 
\vskip1.000000\baselineskip
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(3-isobutil-1-metil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida,
212
N-{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(4-isobutil-tetrahidro-piran-4-il)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-2-(2,3-dihidro-1H-iso-
indol-1-il)-acetamida, y
213
{1-(4-cloro-bencil)-2-[4-(1-dietilaminometil-ciclopentil)-piperacin-1-il]-2-oxo-etil}-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico, y sus sales, solvatos, profármacos y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.
23. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la obesidad y/o diabetes.
24. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la disfunción sexual masculina o femenina en un mamífero.
25. Uso según la reivindicación 24 en el que la disfunción sexual masculina o femenina es disfunción eréctil.
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y un vehículo farmacéutico.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26 que comprende adicionalmente un segundo componente activo seleccionado del grupo constituido por un sensibilizador a la insulina, un mimético de la insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de la \alpha-glucosidasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un agente para la disminución secuestrador colesterol, un agonista del receptor adrenérgico beta-3, un antagonista del neuropéptido Y, un inhibidor del fosfodiéster V, y un antagonista del receptor adrenérgico \alpha-2.
28. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
214
o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
-CLL'-(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
215 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} es un grupo protector CBz o Boc, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo C_{3}-C_{8}, C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, o heteroarilo;
Q representa el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
216 
\vskip1.000000\baselineskip
L, L^{1}, E, R^{1}, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R, R^{8}, R^{9}, R^{11}, D, g, y, m, n, p y q son como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
b) hacer reaccionar un compuesto con una fórmula estructural 1:
\vskip1.000000\baselineskip
217 
\vskip1.000000\baselineskip
con CH_{2}CH=C(O)OR^{a} en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, en presencia de un catalizador y una base en un disolvente orgánico adecuado para dar el compuesto de fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
218 
\newpage
f) la aminación reductora del compuesto de fórmula 2 en presencia de una amina en condiciones ácidas para dar un compuesto de fórmula 3:
219
g) la ciclación del compuesto de fórmula 3 por adición de Michael para dar un compuesto de fórmula 4 o esteroisómeros del mismo:
220
h) el acoplamiento del compuesto de fórmula 4 o esteroisómeros del mismo en la que R^{a} es H, con un compuesto de fórmula 5:
221
en la que R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8}, para dar un compuesto de fórmula 6:
222 
\newpage
i) el acoplamiento del compuesto de fórmula 6 en la que R^{a} es H, con un compuesto con una fórmula estructural:
223
para dar el compuesto de fórmula 1.
29. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
224
o una sal o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
-LL'(CH_{2})_{n}-T está representado por el grupo:
225
y Q representa el resto:
226
E, R^{1}, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, D, g, y, m, n, p y q son como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
b) la esterificación de un compuesto de fórmula 1 con un alcohol R^{a}OH
227
para formar un compuesto de fórmula 2:
228
en la que R^{a} es un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4}, y (D)fenilo;
i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con R^{11}COR^{11} para formar un compuesto de fórmula:
229
en la que R^{11} es independientemente hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{4};
j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un grupo activante para formar un compuesto de fórmula 4:
230
en la que A es un grupo activante;
k) la desoxigenación del compuesto de fórmula 4 por hidrogenación para dar un compuesto de fórmula 5:
231
l) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 en la que HA es un ácido, con una base inorgánica para formar un compuesto de fórmula 6:
232
en la que M es un catión univalente;
m) la resolución del compuesto de fórmula 5 o el compuesto de fórmula 6 en la que M es hidrógeno para dar un compuesto quiral de fórmula 7:
233
en la que R^{a'} es H o R^{a};
n) el acoplamiento del compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 8:
234
para dar un compuesto de fórmula 9:
235
o) el acoplamiento del compuesto de fórmula 9 con un compuesto de fórmula 10:
236
para dar un compuesto de fórmula I:
237 
\newpage
30. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
238
o una de sus sales o esteroisómeros farmacéuticamente aceptables, en la que:
-LL'(CH_{2})_{n}-T está representado por el grupo:
239
R^{10} es un grupo protector CBz o Boc, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo C_{3}-C_{8}, C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, o heteroarilo;
Q representa el resto:
240
E, R^{1}, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R, R^{8}, R^{9}, R^{11}, D, g, y, m, n, p y q son como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
f) hacer reaccionar un compuesto con una fórmula 1:
241
en la que X es halo y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, con CNCH_{2}CO_{2}R^{a} en la que R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8} o bencilo para dar el compuesto de fórmula 2:
242
g) la protección del compuesto de fórmula 2 para formar el compuesto de fórmula 3:
243
h) la hidrogenación del compuesto de fórmula 3 para dar el compuesto de fórmula 4:
244
i) el acoplamiento del compuesto de fórmula 4 en la que R^{a'} es hidrógeno con un compuesto de fórmula 5:
245
para dar el compuesto de fórmula 6:
246 
\newpage
j) el acoplamiento del compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 7:
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
248
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