ES2247298T3 - Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. - Google Patents

Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.

Info

Publication number
ES2247298T3
ES2247298T3 ES02701922T ES02701922T ES2247298T3 ES 2247298 T3 ES2247298 T3 ES 2247298T3 ES 02701922 T ES02701922 T ES 02701922T ES 02701922 T ES02701922 T ES 02701922T ES 2247298 T3 ES2247298 T3 ES 2247298T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
mmol
baselineskip
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02701922T
Other languages
English (en)
Inventor
Karin Briner
Christopher William Doecke
Vincent Lilly MSG Development Centre S.A. MANCOSO
Michael John Martinelli
Timothy Ivo Richardson
Roger Ryan Rothhaar
Qing Shi
Chaoyu Xie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2247298T3 publication Critical patent/ES2247298T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I: o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que G es CR1 o N; A es alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C7; L y L1 son independientemente: hidrógeno o juntos oxo. Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento de la obesidad o diabetes mellitus en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la prevención o tratamiento de la disfunción sexual masculina o femenina en mamíferos, más específicamente en la disfunción eréctil, comprendiendo la administración una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I. También dentro del alcance de la presente invención está una composición o formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y al menos un compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros del mismo.

Description

Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor de melanocortina, y más particularmente a derivados de piperazina y piperidina como a agonistas del receptor de melanocortina, que son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos sensibles a la activación de receptores de melanocortina.
Antecedentes de la invención
Se sabe que los péptidos derivados de pro-opiomelanocortina (POMC) afectan a la ingesta de alimentos. Varias líneas de evidencias apoyan la idea de que los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) de la familia del receptor de melanocortina (MC-R), varios de los cuales se expresan en el cerebro, son dianas de péptidos derivados de POMC implicados en el control de la ingesta de alimentos y del metabolismo.
Las pruebas de la implicación de MC-R en la obesidad incluyen: i) el ratón agouti (A^{vy}) que expresa ectópicamente un antagonista del MC-1R, MC-3R y MC-4R es obeso, indicando que el bloqueo de la acción de estos tres MC-R puede dar lugar a hiperfagia y a trastornos metabólicos; ii) los ratones knockout MC-4R (Huszar y col., Cell, 88:131-141, 1997) recapitulan el fenotipo del ratón agouti y estos ratones son obesos; iii) el agonista MC-1R, MC-3R, MC-4R y MC-5R heptapéptido cíclico melanotonina-II (MT-II) inyectado por vía intracerebroventricular (ICV) en roedores deduce la ingesta de alimentos en diversos modelos de alimentación animal (NPY, ob/ob, agouti, en ayunas) mientras que SHU-9119 inyectado ICV (antagonista de MC-3R, MC-4R; agonista de MC-1R y MC-5R) invierte este efecto y puede inducir hiperfagia; y
iv) se ha informado de que el tratamiento intraperitoneal crónico de ratas obesas Zucker con un derivado de \alpha-NDP-MSH (HP228) activan MC-1R, MC-3R, MC-4R y MC-5R y atenúan la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal durante un periodo de 12 semanas.
De esta forma, hasta el momento se han identificado cinco MC-R, y se expresan en diferentes tejidos. MC-1R se caracterizó inicialmente por un aumento dominante de mutaciones de función en el locus de expresión, afectando al color de la piel controlando la conversión de feomelanina en eumelanina a través del control de la tirosinasa. MC-1R se expresa principalmente en melanocitos. MC-2R se expresa en la glándula suprarrenal y representa el receptor ACTH. MC-3R se expresa en el cerebro, el intestino y la placenta y puede estar implicado en el control de la ingesta de alimentos y en la termogénesis. MC-4R se expresa únicamente en el cerebro y se DMSOstró que su inactivación provoca obesidad (A. Kask, y col., "Selective antagonist for the melanocortin-4-receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats", Biochem. Biophys. Res. Commun., 245-90-93, 1998). MC-5R se expresa en muchos tejidos incluyendo grasa blanca, placenta y glándulas exocrinas. También se observa un nivel bajo de expresión en el cerebro. Los ratones knockout MC-5R muestran una menor producción de lípidos en la glándula sebácea (Chen y col., Cell, 91, 789-798, 1997).
MC-4R también parece desempeñar un papel en otras funciones fisiológicas, principalmente controlando el comportamiento del acicalamiento, erección y presión sanguínea. La disfunción eréctil indica la afección médica de incapacidad para conseguir una erección del pene suficiente para un acto sexual satisfactorio. El término "impotencia" suele emplearse para describir esta afección prevalente. Se ha descubierto que los agonistas del receptor de melanocortina sintéticos inician erecciones en hombres con disfunción eréctil psicogénica (H. Wessells y col., "Synthetic Melanotropic Petide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389-393, 1998). La activación de los receptores de melanocortina del cerebro parece provocar la estimulación normal de la excitación sexual. En el documento WO 00/74679 se detallan pruebas de la implicación de MC-R en la disfunción sexual masculina y/o femenina.
La diabetes es una enfermedad en la que una capacidad de los mamíferos para regular los niveles de glucosa en sangre está deteriorada debido a que el mamífero tiene reducida la capacidad para convertir la glucosa en glucógeno para el almacenamiento en el músculo y en las células hepáticas. En la diabetes de tipo I la producción reducida de insulina provoca esta capacidad reducida para almacenar glucosa. "Diabetes de tipo II" o "diabetes mellitus no dependiente de insulina" (NIDDM) es la forma de diabetes que es debida a una gran resistencia a la estimulación de insulina o efecto regulador en la glucosa y en el metabolismo lipídico en los principales tejidos, músculos, tejidos hepático y adiposo, insulino-sensibles. Esta resistencia a la sensibilidad a la insulina da lugar a una activación de insulina insuficiente de la captación de glucosa, oxidación y almacenamiento en el músculo y a una represión de insulina inadecuada de lipolisis en tejidos adiposos y de la producción de glucosa y secreción en el hígado. Cuando estas células se vuelven insensibles a la insulina, el cuerpo intenta compensarlo produciendo niveles anormalmente altos de insulina y esto da lugar a una hiperinsulemia. La hiperinsulemia se asocia con hipertensión y un elevado peso corporal. Como la insulina está implicada en el aumento de la captación celular de glucosa, los aminoácidos y triglicéridos de la sangre mediante células sensibles a la insulina, la insensibilidad a la insulina puede dar lugar a niveles elevados de triglicéridos y de LDL que son factores de riesgo en enfermedades cardiovasculares. La serie de síntomas que incluye hiperinsulemia combinada con hipertensión, elevado peso corporal, nivel elevado de triglicéridos y nivel elevado de LDL se conoce como Síndrome X.
En las Patentes de Estados Unidos Nº 6.294.534 B1, WO 01/70337, WO 00/74679 y WO 01/70708 se describen derivados de espiropipediridina y piperidina como agonistas de receptor(es) de melanocortina, que pueden usarse para el tratamiento de enfermedades y trastornos, tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual.
En vista de las deficiencias aún sin resolver en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos analizados anteriormente, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de piperazina, que sean útiles como agonistas del receptor de melanocortina para tratar la obesidad, la diabetes y la disfunción sexual masculina y femenina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de nuevos derivados de piperazina o piperidina como agonistas del receptor de melanocortina que se muestran en la fórmula I:
1
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
G es CR^{1} o N;
A es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
L y L^{1} son independientemente: hidrógeno o juntos oxo;
T es:
2
3
R es: cuando y es 1;
N(R^{8})_{2}, NR^{8}COR^{8}, NR^{8}CONR(R^{8})_{2}, NR^{8}C(O)OR^{8}, NR^{8}C(R^{8})=N(R^{8}), NR^{8}SO_{2}R^{8} O NR^{8}SO_{2}N(R^{8})_{2};
R es: cuando y es 0 ó 1;
heterociclilo, con la condición de que cuando y es 0, un heteroátomo no esté conectado directamente al oxígeno o adyacente a un carbono que se conecta al oxígeno; y
donde el heterociclilo contiene al menos un nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8};
R^{1} es independientemente:
hidrógeno, CONH(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilo C_{1}-C_{8}, (D)fenilo, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} u oxo, con la condición de que oxo no esté unido al mismo carbono que se une al nitrógeno que forma un enlace amida cuando G es N;
R^{2} es independientemente:
hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es independientemente: arilo o tienilo;
donde el arilo y el tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por:
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalquiloxi C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{8}), donde n es 2-8;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, SO_{2}-arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (CH_{2})_{n}haloalquilo C_{1}-C_{4}, donde n es 1-8;
cada R^{9} es independientemente:
hidrógeno, hidroxi, (D)ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, (D)heterociclilo, (D)C(O)R^{8}, (D)C(O)(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2}, alquil C_{1}-C_{8}-N(R^{8})_{2}, (D)OR^{8}, (D)OCOR^{8}, (D)OC(O)N(R^{8})_{2}, (D)N(R^{8})_{2}, (D)NR^{8}C(O)R^{8}, (DNR^{8}C(O)OR^{8}, (D)NR^{8}C(O)N(R^{8})_{2}, (D)NR^{8}SO_{2}R^{8}, (D)SR^{8}, (D)SOR^{8}, (D)SO_{2}R^{8} o (D)SO_{2}
N(R^{8})_{2};
cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
cada R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)arilo, (D)heteroarilo (CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}NR^{8}
SO_{2}alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}
SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquil C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
cada R^{12} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (D)fenilC(O), alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)fenilo, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8} o SO_{2}-fenilo;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n};
n es 0-8;
p es 0-4;
q es 0-1;
r es 1-2; e
y es 0-1.
Los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento de la obesidad o diabetes mellitus en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de 
\hbox{fórmula
I.}
Los compuestos de la presente invención también son útiles en la prevención o tratamiento de la disfunción sexual masculina o femenina en mamíferos, más específicamente en la disfunción eréctil, comprendiendo la administración una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
También dentro del alcance de la presente invención está una composición o formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y al menos un compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros del mismo.
La presente invención también incluye un procedimiento para fabricar una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómeros del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a agonistas del receptor de melanocortina, y más particularmente a derivados de piperazina o piperidina que son agonistas del receptor de melanocortina. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos sensibles a la activación de receptores de melanocortina, tales como obesidad, diabetes y disfunción sexual incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
Una realización de la presente invención es un compuesto de fórmula I:
4
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
G es CR^{1} o N;
A es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
L y L^{1} son independientemente: hidrógeno o juntos oxo;
T es:
5
6
R es: cuando y es 1;
N(R^{8})_{2}, NR^{8}COR^{8}, NR^{8}CONR(R^{8})_{2}, NR^{8}C(O)OR^{8}, NR^{8}C(R^{8})=N(R^{8}), NR^{8}SO_{2}R^{8} o NR^{8}SO_{2}N(R^{8})_{2};
R es: cuando y es 0 ó 1;
heterociclilo, con la condición de que cuando y es 0, un heteroátomo no esté conectado directamente al oxígeno o adyacente a un carbono que se conecta al oxígeno; y
donde el heterociclilo contiene al menos un nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8};
R^{1} es independientemente:
hidrógeno, CONH(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilo C_{1}-C_{8}, (D)fenilo, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} u oxo, con la condición de que oxo no se une al mismo carbono que se une al nitrógeno que forma un enlace amida cuando G es N;
R^{2} es independientemente:
hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es independientemente: arilo o tienilo;
donde el arilo y el tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por:
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalquiloxi C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{8}), donde n es 2-8;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, SO_{2}-arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (CH_{2})_{n}haloalquilo C_{1}-C_{4}, donde n es 1-8;
cada R^{9} es independientemente:
hidrógeno, hidroxi, (D)ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, (D)heterociclilo, (D)C(O)R^{8}, (D)C(O)(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2}, alquil C_{1}-C_{8}-N(R^{8})_{2}, (D)OR^{8}, (D)OCOR^{8}, (D)OC(O)N(R^{8})_{2}, (D)N(R^{8})_{2}, (D)NR^{8}C(O)R^{8}, (DNR^{8}C(O)OR^{8}, (D)NR^{8}C(O)N(R^{8})_{2}, (D)NR^{8}SO_{2}R^{8}, (D)SR^{8}, (D)SOR^{8}, (D)SO_{2}R^{8} o (D)SO_{2}
N(R^{8})_{2};
cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
cada R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)arilo, (D)heteroarilo, (CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}NR^{8}
SO_{2}alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})[o]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}
SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquil C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
cada R^{12} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (D)fenilC(O), alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)fenilo, SO_{2}alquilo C_{1}-C_{8} o SO_{2}-fenilo;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n}-;
n es 0-8;
p es 0-;
q es 0-1;
r es 1-2; e
y es 0-1.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente, en el que el heterociclilo es un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente, en el que el heterociclilo es un anillo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente para-sustituido con fluoro, cloro, bromo, fluoro, yodo, benciloxi, metoxi o metilo. El R^{3} preferido es fenilo para-sustituido con cloro, fluoro o metoxi.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente, en el que R^{4} es hidrógeno.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente, en el que -(CH_{2})_{n}-T es:
7 donde * indica un átomo de carbono quiral que tiene una configuración R o S.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente, en el que L y L^{1} son conjuntamente oxo y el carbono quiral tiene la configuración R.
La realización preferida de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II,
8
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente del mismo.
Otra realización más preferida de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III,
9
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra realización preferida de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV,
10
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra realización más preferida de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V,
11
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra realización más preferida de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI,
12
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los sustituyentes del compuesto de la presente invención como se han indicado anteriormente en la fórmula (II) a (VI) son como se indica a continuación:
A es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
r es 0 ó 1;
y es 0 ó 1;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n}-;
n es 0-8;
R es; cuando y es 1;
N(R^{8})_{2}, NR^{8}COR^{8}, NR^{8}CON(R^{8})_{2}, NR^{8}C(O)OR^{8}, NR^{8}C(R^{8})=N(R^{8}), NR^{8}SO_{2}R^{8} O NR^{8}SO_{2}N(R^{8})_{2};
R es: cuando y es 0 ó 1;
heterociclilo, con la condición de que cuando y es 0, un heteroátomo no esté conectado directamente al oxígeno o adyacente a un carbono que se conecta al oxígeno; y
donde el heterociclilo contiene al menos un nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8};
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, SO_{2}-arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (CH_{2})_{n}haloalquilo C_{1}-C_{4}, donde n es 1-8;
Cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo C_{1}-C_{7}.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente en la fórmula (II)-(VI), en la que O-
(A)_{y}-R está unido a la posición orto del anillo de fenilo.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente en la fórmula (II)-(VI), en la que el heterociclilo es un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente en la fórmula (II)-(VI), en la que el nitrógeno está sustituido con un sustituyente seleccionado entre R^{8} cuando y es 0.
El compuesto de la presente invención como se ha indicado anteriormente en la fórmula (II)-(VI), en la que el heterociclilo es un anillo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
13
La presente invención también abarca una composición o formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y al menos un compuesto de fórmula I o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. La composición y/o formulación farmacéutica puede incluir además opcionalmente un segundo ingrediente activo seleccionado entre el grupo compuesto por un sintetizador de insulina, mimético de insulina, sulfonilurea, inhibidor de alfa-glucosidasa, inhibidor de HMG-CoA reductasa, agente secuestrador que disminuye el nivel de colesterol, agonista del receptor beta 3 adrenérgico, antagonista del neuropéptido Y, inhibidor del fosfodiéster V y un antagonista del receptor alfa 2 adrenérgico.
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo indicados anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención son los compuestos de Fórmula I para uso en un procedimiento para prevenir o tratar la obesidad o la diabetes mellitus en un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
Otro aspecto más de la presente invención son los compuestos de Fórmula I para uso en un procedimiento para prevenir o tratar la disfunción sexual masculina o femenina en un mamífero, más específicamente la disfunción sexual masculina o femenina, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I.
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
14
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que -CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T es:
15
en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, Boc, CBZ, FMOC, fenilo o (alquil C_{1}-C_{8})fenilo;
Q representa un resto:
16
G, A, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, p y r son como se han definido con respecto a la Fórmula I,
comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto que tiene una fórmula estructural 1,
17
con CH_{2}CH=C(O)OR^{a} donde R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, en presencia de un catalizador y una base en un disolvente orgánico adecuado para dar el compuesto de fórmula 2,
18
b) someter a aminación reductora el compuesto de fórmula 2 en presencia de amina en una condición ácida para dar un compuesto de fórmula 3,
19
c) ciclar el compuesto de fórmula 3 mediante la adición de Michael para dar un compuesto de fórmula 4 o estereoisómeros del mismo,
20
d) acoplar el compuesto de fórmula 4 o estereoisómeros del mismo, donde R^{a} del compuesto 4 es H, con un compuesto de fórmula 5,
21
en la que R^{a} del compuesto 5 es alquilo C_{1}-C_{8}, para dar un compuesto de fórmula 6;
22
e) acoplar el compuesto de fórmula 6, en la que R^{8} es H, con un compuesto que tiene una estructura,
23 para proporcionar el compuesto de fórmula I.
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde 24 en la Etapa (a) son 2-bromobenzaldehídos.
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde CH_{2}CH=C(O)OR en la Etapa (a) es acrilato de metilo.
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde el catalizador de la Etapa (a) se selecciona entre el grupo compuesto por: Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2}, Pd(Ph_{3}P)_{4}Cl_{2}, Pd(Ph_{3}P)_{4}, Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2}/CuI, Pd(OAc)_{2}
/Ph_{3}P-Bu_{4}NBr, Pd(Ph_{3}P)_{4}Cl_{2}/H_{2} y Pd(OAc)_{2}/P(O-tol)_{3}; y donde la base en la Etapa (a) es NR_{3} donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8}.
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde la amina de la Etapa (b) se selecciona entre el grupo compuesto por: bencilamina, alfa-metilbencilamina y BOCNH_{2}.
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde la Etapa (b) también comprende reducir el intermedio compuesto imina en presencia de un agente reductor, seleccionándose el agente reductor entre el grupo compuesto por: NaCNBH_{3}, Na(OAc)_{3}BH, NaBH_{4}/H+, y una combinación de Et_{3}SiH y TFA en CH_{3}CN o CH_{2}Cl_{2}.
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde el estereoisómero del compuesto de fórmula 4 en la Etapa (c) es un compuesto de fórmula 4a.
25
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde el compuesto de fórmula 4a se prepara por hidrogenación asimétrica de un compuesto que tiene la fórmula estructural,
26 
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde la adición de Michael en la Etapa (c) se realiza en una condición de tratamiento básico.
El procedimiento de la presente invención como se ha indicado anteriormente, donde la Etapa (e) comprende además desproteger o proteger el compuesto de fórmula (4) en NR_{1}.
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
27
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que -CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T es:
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Q representa un resto:
29
G, A, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, p y r son como se han definido con respecto a la Fórmula I; y
R^{11} es independientemente: hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
comprendiendo las etapas de:
a) esterificar un compuesto de fórmula 1,
30
con un alcohol R^{a}OH para formar un compuesto de fórmula 2,
31
en la que R^{a} es alquilo C_{1}-C_{4} o (D)fenilo;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con R^{11}COR^{11} para formar un compuesto de fórmula 3,
32
en la que R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un grupo de activación para formar un compuesto de 
\hbox{fórmula 4,}
33
en la que A es un grupo de activación;
d) desoxigenar el compuesto de fórmula 4 por hidrogenación para proporcionar un compuesto de fórmula 5,
34
e) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de fórmula 5 con una base inorgánica para formar un compuesto de fórmula 6,
35
en la que HA es un ácido y M es un catión univalente;
f) resolver el compuesto de fórmula 5 o de fórmula 6 para proporcionar un compuesto quiral de fórmula 7,
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M es hidrógeno y R^{a'} es H o R^{a};
g) acoplar el compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 8,
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de fórmula 9,
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
h) acoplar el compuesto de fórmula 9 con un compuesto que tiene una fórmula, 39 para proporcionar un compuesto de fórmula I.
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I,
40
o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que -CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
G, A, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, p y r son como se han definido anteriormente con respecto a la Fórmula I;
R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, aril-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un grupo protector seleccionado entre Boc, CBZ O FMOC;
R^{11} es independientemente: hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
comprendiendo las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
43
en la que X es halo, y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, con CNCH_{2}CO_{2}R^{a} donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8} o bencilo para proporcionar un compuesto de fórmula 2:
44
b) proteger el compuesto de fórmula 2 para formar el compuesto de fórmula 3:
45
c) hidrogenar el compuesto de fórmula 3 para proporcionar un compuesto de fórmula 4:
46
d) acoplar el compuesto de fórmula 4 en la que R^{a'} es hidrógeno o R^{a}, con un compuesto de fórmula 5,
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de fórmula 6,
48
e) acoplar el compuesto de fórmula 6 con un compuesto que tiene la fórmula 49 para proporcionar un compuesto de fórmula I.
A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquilo," a menos que se indique otra cosa, se refiere a aquellos grupos alquilo con el número designado de átomos de carbono de configuración lineal o ramificada saturada. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero sin limitación metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, pentilo, hexilo, neopentilo, isopentilo y similares. Alquilo, como se ha definido anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la Fórmula I.
El término "alquenilo" significa una cadena hidrocarburo de un número específico de átomos de carbono de configuración lineal o ramificada y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede producirse en cualquier punto a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo, 2-butenilo y similares. Alquenilo, como se ha definido anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la Fórmula I.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo con un número indicado de átomos de carbono, que está sustituido con uno a cinco átomos de halo seleccionados entre F, Br, Cl e I. Un ejemplo de un grupo haloalquilo es trifluorometilo.
El término "alcoxi" representa un grupo alquilo con un número indicado de átomos de carbono unidos a través de un enlace puente de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares. Alcoxi, como se ha definido anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la Fórmula I.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo compuesto por 3 a 7 grupos metileno. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la Fórmula I.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo con un número indicado de átomos de carbono unido a través de un enlace puente de oxígeno, tal como OCF_{3}. "Haloalquiloxi" como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la Fórmula I.
El término "arilo" se refiere a fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares que está opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la Fórmula I.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 átomos de carbono que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con un número indicado de sustituyentes mostrados en la Fórmula I. Son ejemplos de heteroarilo, pero sin limitación furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazoílo, oxazoílo, pirazoílo, pirrolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, y purinilo, cinolinilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, quinolina, isoquinolina y similares.
El "heterociclilo" se define como un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 átomos de carbono que están saturados o parcialmente saturados y que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O o S. El "heterociclilo" incluye "heterociclilo que contiene nitrógeno", que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno y además contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O o S. Heterociclilo, como se ha definido anteriormente, puede estar opcionalmente sustituido con un número designado de sustituyentes mostrados en la 
\hbox{Fórmula I.}
Un mamífero, como se usa en este documento, incluye un ser humano y un animal de sangre caliente tal como un gato, un perro y similares.
El término "composición" o "formulación", como en composición o formulación farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el/los ingrediente(s) activo(s) y el/los ingrediente(s) inerte(s) que constituyen el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición fabricada mezclando un compuesto de la presente invención (un compuesto de fórmula I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéutico" cuando se usa en este documento como adjetivo significa sustancialmente no perjudicial para el mamífero receptor.
La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente específicas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos tales como animales de sangre caliente conteniendo cada una cantidad predeterminada de ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con un vehículo farmacéutico adecuado.
El término "tratar" o "prevenir" como se usa en este documento incluye sus significados generalmente aceptados, es decir, prevenir, prohibir, impedir, aliviar, mejorar, disminuir, interrumpir o invertir el progreso o gravedad de una afección patológica, o secuela de la misma descrita en este documento.
"Disfunción eréctil" es un trastorno que implica la incapacidad de un mamífero macho para conseguir la erección, eyaculación o ambas. Los síntomas de la disfunción eréctil incluyen la incapacidad para conseguir o mantener una erección, incapacidad eyaculadora, eyaculación precoz o incapacidad para conseguir un orgasmo. Un aumento en la disfunción eréctil se asocia normalmente con la edad y se provoca generalmente por una enfermedad física o como efecto secundario del tratamiento con fármacos.
"Disfunción sexual femenina" abarca, sin limitación, afecciones tales como falta de deseo sexual y trastornos de excitación sexual relacionados, orgasmo inhibido, dificultades de lubricación y vaginismo.
Como ciertos compuestos de la invención contienen un resto ácido (por ejemplo, carboxi), el compuesto de fórmula I puede existir en forma de una sal de adición de bases farmacéutica del mismo. Tales sales incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos de amonio y de metales alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, así como las sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas y similares.
Como ciertos compuestos de la invención contienen un resto básico (por ejemplo, amino), el compuesto de fórmula I también puede existir en forma de una sal de adición de ácidos farmacéutica. Tales sales incluyen las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-butin-1,4-dioato, 3-hexin-2,5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hipurato, beta-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. La forma de sal preferida del compuesto de fórmula I son sales de adición de ácidos, más específicamente sal clorhidrato.
Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden existir como tautómeros tales como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales así como las mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente invención.
Utilidad
Los compuestos de fórmula I son eficaces como moduladores del receptor de melanocortina, particularmente como agonistas de receptor MC-4 humano. Como agonistas del receptor de melanocortina, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que responden a la activación de uno o más de los receptores de melanocortina incluyendo, pero sin limitación, MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 y MC-5. Las enfermedades, trastornos o afecciones receptivos al tratamiento con un agonista de MC-4 incluyen los mencionados anteriormente y los descritos en el documento WO 00/74679, cuyas enseñanzas se incorporan en este documento como referencia. En particular, las enfermedades, trastornos o afecciones receptivos al tratamiento con un agonista de MC-4 incluyen obesidad o diabetes mellitus, disfunción sexual masculina o femenina, más específicamente disfunción eréctil.
Cuando se describen diversos aspectos de los presentes compuestos de fórmula I, los términos "dominio A", "dominio B" y "dominio C" se usan más adelante. Este concepto de dominio se ilustra a continuación:
50
La siguiente lista proporciona algunos ejemplos de "dominio A", "dominio B" y "dominio C" del compuesto de fórmula I. Estas listas se proporcionan a modo ilustrativo y como tales no pretenden ser limitantes.
Ejemplos de dominio A:
51
52
53
Ejemplos de dominio B:
54
55
56
57
Ejemplos de dominio C:
58
Formulación
El compuesto de fórmula I se formula preferiblemente en una forma de dosificación unitaria antes de la administración. Por consiguiente, la presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéutico aceptable.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) se mezcla normalmente con un vehículo, o se diluye mediante un vehículo, o se incluye en un vehículo, que puede estar en forma de cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (en forma de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes de lubricación, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse de forma que proporcionen liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente.
Dosificación
La dosis específica administrada se determina mediante las circunstancias particulares que rodean a cada situación. Estas circunstancias incluyen la vía de administración, el historial médico anterior del receptor, la afección o síntoma patológico a tratar, la gravedad de la afección/síntoma a tratar y la edad o sexo del receptor. Además, se entenderá que la dosificación terapéutica administrada puede determinarse por parte del médico a la luz de las circunstancias relevantes.
Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de un compuesto de fórmula I es de aproximadamente 1, 5, 10, 15 ó 20 mg. Típicamente, una dosis máxima eficaz es de aproximadamente 500, 100, 60, 50 ó 40 mg. La dosis adecuada puede determinarse de acuerdo con la práctica convencional en la técnica médica de la "valoración de la dosificación" para el receptor, que implica administrar una dosis baja del compuesto inicialmente y después gradualmente aumentado la dosis hasta que se observe el efecto terapéutico deseado.
Vía de Administración
Los compuestos pueden administrarse mediante diversas vías incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Terapia de Combinación
Los compuestos de fórmula I pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan al tratamiento de las enfermedades o afecciones para los que los compuestos de fórmula I son útiles. Otros fármacos pueden administrarse mediante una vía y en una cantidad comúnmente usada para ello, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se usa contemporáneamente con uno o más fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales fármacos además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos además de un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de fórmula I, administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen pero sin limitación:
(a) sintetizadores de insulina incluyendo (i) agonistas de PPAR\gamma tales como glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares) y compuestos descritos en los documentos WO97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137 y WO97/27847; (ii) biguanidas tales como metformida y fenformina;
(b) insulina o miméticos de insulina;
(c) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida;
(d) inhibidores de \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa),
(e) agentes que disminuyen el nivel de colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), (ii) secuestradores (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas \alpha del receptor proliferador-activador tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), (v) inhibidores de la absorción de colesterol tales como inhibidores de \beta-sitosterol y acil CoA:colesterol aciltransferasa tales como melinamida, (vi) probucol, (vii) vitamina E, y (viii) tiromiméticos;
(f) agonistas de PPAR\delta tales como los descritos en el documento WO97/28149;
(g) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, y agonistas de receptor \beta-3 adrenérgico;
(h) agentes que modifican el comportamiento alimentario tales como antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, neuropéptido Y5) como se describen en los documentos WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 y WO 97/20823;
(i) agonistas de PPAR\alpha como se describen en el documento WO 97/36579;
(j) antagonistas PPAR\gamma como se describen en el documento WO97/10813;
(k) inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina y sertralina;
(l) secretagogos de la hormona de crecimiento tales como MK-0677; y
(m) agentes útiles en el tratamiento de la disfunción sexual masculina y/o femenina, tales como inhibidores de fosfodiéster V incluyendo sildenafil e ICI-351, y antagonistas del receptor \alpha-2 adrenérgico incluyendo mesilato de fentolamina; y agonistas del receptor de dopamina tales como apomorfina.
Ensayos Biológicos A. Ensayos de Unión
El ensayo de unión a radioligando se usa para identificar inhibidores competitivos de ^{125}I-NDP-\alpha-MSH que se unen a MCR humanos clonados usando membranas de células de riñón embrionario humano (HEK) 293 transfectadas.
Las células HEK 293 transfectadas con receptores de melanocortina humanos o de rata se cultivan como cultivos en suspensión o monocapas adherentes. Las células en monocapa se cultivan en cultivos en frascos cilíndricos a 37ºC y en atmósfera de CO_{2} al 5%/aire en una mezcla 3:1 de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) y F12 de Ham que contiene L-glucosa 25 mM, 100 unidades/ml de penicilina G, 100 microgramos/ml de estreptomicina, 250 nanogramos/ml de anfotenina B, 300 microgramos/ml de genticina y se suplementan con suero bovino fetal al 5%. Las células en monocapa se adaptan al cultivo de suspensiones (Berg y col., Biotechniques Vol. 14, Nº 6, 1993) y se cultivan en un matraz giratorio o agitador (a 37ºC y atmósfera de CO_{2} al 7,5%/aire) en un medio DME/F12 modificado que contiene CaCl_{2} 0,1 mM, suero equino al 2% y 100 microgramos/ml de heparina sódica para evitar la agregación de célula-célula. Las células se recogen por centrifugación, se lavan en PBS, y los sedimentos se almacenan congelados a -80ºC hasta las preparaciones de membrana.
Los sedimentos celulares se resuspenden en 10 volúmenes de preparación de tampón de preparación de membrana (es decir, 1 g de sedimento para 10 ml de tampón) que tienen la siguiente composición: Tris 50 mM pH 7,5 a 4ºC, sacarosa 250 mM, MgCl_{2} 1 mM, comprimido inhibidor de proteasa sin EDTA Complete® (Boehringer Mannheim) y 24 microgramos/ml de ADNasa I (Sigma, St. Louis, MO). Las células se homogeneizan con un Dounce activado por motor usando 20 golpes, y el homogeneizado se centrifuga a 38.000 x g a 4ºC durante 40 minutos. Los sedimentos se resuspenden en tampón de preparación de membrana a una concentración de 2,5-7,5 mg/ml y las alícuotas de 1 mililitro de homogeneizados de membrana se congelan rápidamente en nitrógeno líquido y después se almacenan a -80ºC.
Las soluciones de un compuesto de fórmula I (de 300 picomolar a 30 micromolar) o NDP-\alpha-MSH no marcado (de 1 picomolar a 100 nanomolar) se añaden a 150 microlitros de tampón de unión de membrana para producir las concentraciones finales (indicadas entre paréntesis). El tampón de unión de membrana tiene la siguiente composición: HEPES 25 mM pH 7,5; CaCl_{2} 10 mM, BSA al 0,3%). Se añaden ciento cincuenta microlitros de tampón de unión de membrana que contiene 0,5-5,0 microgramos de proteína de membrana, seguido de ^{125}I-NDP-\alpha-MSH 50 nanomolar hasta la concentración final de 100 picomolar. Además, se añaden cincuenta microlitros de perlas SPA (5 mg/ml) y la mezcla resultante se agita brevemente y se incuba durante 10 horas a t.a. La radiactividad se cuantifica en un contador de escintilación Wallac Trilux Microplate. Los valores de CI_{50} obtenidos en ensayo de competición se convierten en constantes de actividad (valores de K_{i}) usando la ecuación de Cheng-Prussoff: K_{i}=CI_{50}/(1 + D(K_{d}).
B. Ensayo Funcional
Se desarrollan ensayos basados en células funcionales para distinguir los agonistas y los antagonistas.
Ensayo de Agonista: las células HEK 293 que expresan establemente un receptor de melanocortina humano (véase por ejemplo, Yang y col., Mol-Endocrinol., 11(3): 274-80, 1997) se disocian de los matraces de cultivo de tejidos usando una solución de tripsina/EDTA (0,25%, Life Technologies, Rockville, MD). Las células se recogen por centrifugación y se resuspenden en DMEM (Life Technologies, Rockville, MD) suplementado con L-glutamina al 1% y suero bovino fetal al 0,5%. Las células se contabilizan y se diluyen a 4,5 x 10^{5}/ml.
Un compuesto de fórmula I se diluye en dimetilsulfóxido (DMSO) (concentraciones finales de 3 x 10^{-5} a 3 x 10^{-10} M) y se añade 0,05 volúmenes de solución de compuesto a 0,95 volúmenes de suspensión celular; la concentración de DMSO final es del 0,5%. Después de la incubación a 37ºC/CO_{2} al 5% durante 5 horas, las células se lisan mediante la adición de solución de luciferina (Tris 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, Triton-X100 al 0,2%, DTT 5 mM, Coenzima A 500 micromolar, ATP 150 micromolar y luciferina 440 micromolar) para cuantificar la cantidad del gen informador luciferasa, una medición indirecta de la producción de AMPc intracelular.
La actividad de luciferasa se mide a partir del lisado celular usando un luminomedidor Wallac Victor2. La cantidad de producción de lumen que resulta de un compuesto de fórmula I se compara con la cantidad de lúmenes producidos en respuesta a NDP-\alpha-MSH, definido como un agonista al 100%, para obtener la eficacia relativa de un compuesto. La CE_{50} se define como la concentración de compuesto que da lugar a una estimulación semi-máxima cuando se compara con su propio nivel máximo de estimulación.
Ensayo de Antagonista: la actividad antagonista se define como la capacidad de un compuesto para bloquear la producción del lumen en respuesta a NDP-\alpha-MSH. Las curvas de concentración-respuesta se generan para NDP-\alpha-MSH en ausencia y presencia de una concentración fija de una solución de un compuesto de fórmula I (10 x K_{i} de ensayos de unión). Las suspensiones de células que expresan MCR se preparan y se incuban con NDP-\alpha-MSH y soluciones del compuesto durante 5 horas como se ha descrito anteriormente. El ensayo se finaliza mediante la adición del reactivo de luciferina y se cuantifica la producción de lumen. La potencia del antagonista se determina a partir del desplazamiento hacia la derecha del valor de CE_{50} en ausencia de un compuesto de fórmula I usando la ecuación K_{b} = Concentración del Antagonista/[(CE_{50}'/CE_{50})-1].
Ensayo de Acumulación de AMPc de Células Enteras Preparación del Compuesto
En el ensayo de agonista, los compuestos se preparan como soluciones de NDP-alfa-MSH (control) 10 mM y como soluciones madre 33,3 \muM en DMSO al 100%. Estos se diluyen en serie en DMSO al 100%. La placa del compuesto se diluye además 1:200 en tampón de dilución del compuesto (HBSS-092, ácido ascórbico 1 mM, IBMX 1 mM, DMSO al 0,6%, BSA al 0,1%). El intervalo de concentración final es de 10 \muM- 100 pM para el compuesto y del 33,33 nM-0,3 pM para el control en DMSO al 0,5%. Se transfieren 20 \mul de esta placa a cuatro placas de 96 pocillos PET (todos los ensayos se realizan por duplicado para cada receptor).
Cultivo Celular y Estimulación celular
Las células HEK 293 transfectadas establemente con MC3R y MC4R se cultivaron en DMEM que contenía FBS al 10% y solución de antibiótico/antimicótico al 1%. El día del ensayo, las células se extrajeron con solución de disociación de células sin enzimas y se resuspendieron en tampón celular (HBSS-092, BSA al 0,1%, HEPES 10 mM) a 1 x e6 células/ml. Añadir 40 \mul de células/tampón a las placas de 96 pocillos PET que contienen 20 microlitos de compuesto y control diluido. Incubar a 37ºC en un baño de agua durante 20 minutos. Interrumpir el ensayo añadiendo 50 \mul de tampón de inactivación (acetato Na 50 mM, Triton X-100 al 0,25%).
Ensayo de Unión de Radioligando
Los ensayos de unión de radioligando se realizaron en tampón SPA (acetato sódico 50 mM; BSA al 0,1%). Las perlas, el anticuerpo y el radioligando se diluyeron en tampón SPA para proporcionar un volumen suficiente para cada placa de 96 pocillos. Para cada pocillo de ensayo inactivado se añadieron 100 microlitros de cóctel que contenía 33,33 microlitros de perlas, 33,33 microlitros de anticuerpos y 33,33 microlitros de ^{125}I-AMPc. Esto se basó en una concentración final de 6,3 mg/ml de perlas, anticuerpo-anticabra al 0,65% y 61 pM de ^{125}I-AMPc (que contenía 25000-30000 de CPM) en un volumen de ensayo final de 210 microlitros. Las placas se contabilizaron en un contador Wallac MicroBeta después de una incubación de 12 horas.
Los datos se convirtieron en AMPc pmoles usando una curva patrón ensayada en las mismas condiciones. Los datos se analizaron usando un software de Activity Base para generar potencias de agonista (CE50) y los datos de eficacia relativa en porcentaje para NDP-alfa-MSH.
C. Modelos de Ingesta de Alimentos In vivo
1) Ingesta diaria de alimentos. A las ratas Long-Evans macho se les inyecta por vía intracerebroventricular (ICV) un compuesto de ensayo de 5 microlitros de propilenglicol al 50%/líquido cefalorraquídeo artificial una hora antes del comienzo del ciclo de oscuridad (12 horas). La ingesta de alimentos se determina restando el peso de los alimentos que queda después de 24 horas del peso de alimentos justo antes de la inyección ICV.
2) Calorimetría aguda. A las ratas Long-Evans macho se les administra el compuesto de ensayo mediante inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección ICV o mediante sonda oral entre 0 y 5 horas después del comienzo del ciclo de oscuridad. Se coloca a las ratas en una cámara de calorimetría y se mide el volumen de oxígeno consumido y el volumen de dióxido de carbono desprendido cada uno durante 24 horas. La ingesta de alimentos se mide durante un período de 24 horas como se describe en C.1). La actividad locomotora se mide cuando la rata rompe una serie de haces de láser infrarrojo con el calorímetro. Estas mediciones permiten calcular el gasto de energía, el coeficiente respiratorio y el balance energético.
3) Ingesta de alimentos en ratones con obesidad inducido por la dieta. A ratones C57/B16J macho mantenidos con una dieta alta en grasas (60% de calorías de grasas) durante 6,5 meses durante 4 semanas de edad se les administra por vía intraperitoneal un compuesto de fórmula I. La ingesta de alimentos y el peso corporal se miden durante un período de ocho días. Se determinan los parámetros bioquímicos relacionados con la obesidad, incluyendo leptina, insulina, triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol y niveles de glucosa en suero.
D. Ensayo Ex Cópula en Ratas
Se usan ratas macho Sprague Dawley obtenidas por cesárea (CD) sexualmente maduras (más de 60 días de edad) con el ligamento suspensor eliminado quirúrgicamente para evitar la retracción del pene en la vaina del pene durante las evaluaciones ex cópula. Los animales reciben comida y agua ad lib y se mantienen en un ciclo normal de luz/oscuridad. Los estudios se realizan durante el ciclo de luz.
1) Condicionamiento a Restricción Supina para Ensayos de Reflejos Ex Cópula . Este condicionamiento tarda aproximadamente 4 días. El día 1, a los animales se les pone en un limitador oscurecido y se dejan durante 15 - 30 minutos. El día 2, los animales se restringen a una posición supina en el limitador durante 15 - 30 minutos. El día 3, los animales se restringen en la posición supina con la vaina del pene retraída durante 15 - 30 minutos. En el día 4, los animales se restringen en la posición supina con la vaina del pene retraída hasta que se observan respuestas del pene. Algunos animales requieren más días de condicionamiento antes de aclimatarse completamente a los procedimientos; a los que no responden no se les evalúa posteriormente. Después de cualquier manipulación o evaluación, los animales reciben un premio para asegurar el refuerzo positivo.
2) Ensayos de Reflejos Ex Cópula . Las ratas se restringen suavemente a la posición supina con el torso anterior colocado dentro de un cilindro de un tamaño adecuado para permitir el acicalado normal de la cabeza y las patas. Para una rata de 400-500 gramos, el diámetro del cilindro es de aproximadamente 8 cm. El torso inferior y las patas traseras se restringen con un material no adhesivo (vetrap). Un trozo adicional de vetrap, con un agujero, a través del cual pasará el glande del pene, se ajusta sobre el animal para mantener la vaina del prepucio en posición retraída. Se observarán las respuestas del pene, normalmente denominadas ensayos de reflejo genital ex cópula. Normalmente, tendrán lugar espontáneamente una serie de erecciones del pene unos minutos después de la retracción de la vaina. Los tipos de respuestas eréctiles reflexogénicas normales incluyen alargamiento, agrandamiento, acopamiento y curvatura. Un alargamiento se clasifica como una extensión del cuerpo del pene. Un agrandamiento es una dilatación del glande del pene. Un acopamiento se define como una erección intensa en la que el margen distal del glande del pene se abre formando una copa. Una curvatura es una dorsiflexión del cuerpo del pene.
Se realizan evaluaciones iniciales y/o con vehículo para determinar si un animal responde y cómo lo hace. Algunos animales tardan mucho tiempo hasta la primera respuesta mientras que otros no responden. Durante esta evaluación inicial, se registran la latencia para el tiempo de la primera respuesta y el número y tipo de respuestas. El marco temporal del ensayo es de 15 minutos después de la primera respuesta.
Después de un mínimo de 1 día entre evaluaciones, a estos mismos animales se les administra el compuesto de fórmula I a 20 mg/kg y se evalúan con respecto a los reflejos del pene. Todas las evaluaciones se graban en video y se puntúan posteriormente. Los datos se recogen y analizan usando ensayos-t bilaterales por parejas para comparar las evaluaciones iniciales y/o con vehículo con las evaluaciones tratadas con fármaco de animales individuales. Se utilizan grupos de un mínimo de 4 animales para reducir la variabilidad.
En cada estudio se incluyen controles de referencia positivos para asegurar la validez del estudio. A los animales se les puede administrar mediante diversas vías de administración dependiendo de la naturaleza del estudio a realizar. Las vías de administración incluyen intravenosa (IV), intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) e intracerebroventricular (ICV).
E. Modelos de Disfunción Sexual Femenina
Los ensayos en roedores relacionados con la receptividad sexual femenina incluyen el modelo de comportamiento de lordosis y las observaciones directas de la actividad copuladora. También existe un modelo de reflejo uretrogenital en ratas anestesiadas sometidas a transección espinal para medir el orgasmo tanto en ratas macho como hembra. Éstos y otros modelos animales establecidos de disfunción sexual femenina se han descrito en McKenna y col., Am. J. Physiol., (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R1276-R1285, 1991; McKenna, y col., Pharm. Bioch. Behav. 40: 151-156, 1991; y Takahashi, y col., Brain Res., 359: 194-207, 1985.
Preparación de los Compuestos de la Invención
La preparación de los compuestos de la invención puede realizarse mediante vías sintéticas secuenciales o convergentes. El especialista en la técnica reconocerá, en general, los tres dominios de un compuesto de fórmula I se conectan mediante enlaces amida. Los dominios B y C se conectan opcionalmente mediante un enlace amida reducido o parcialmente reducido (por ejemplo, mediante aminación reductora). Por lo tanto, el especialista en la técnica prevé fácilmente numerosas vías y procedimientos para conectar los tres dominios mediante condiciones de reacción de acoplamiento peptídico convencionales.
La frase "condiciones de reacción de acoplamiento peptídico convencionales" significa acoplar un ácido carboxílico con una amina usando un agente de activación de ácidos tal como EDC, diciclohexilcarbodiimida y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio en un disolvente inerte tal como DCM en presencia de un catalizador tal como HOBT. Los usos de grupos protectores para amina y ácidos carboxílicos para facilitar la reacción deseada y minimizar las reacciones no deseadas están bien documentados. En Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, NY 1991 pueden encontrarse las condiciones requeridas para retirar grupos protectores que pueden estar presentes.
En la síntesis se usan bastantes grupos protectores CBZ, Boc y FMOC, y sus condiciones de retirada son bien conocidas para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la retirada de grupos CBZ puede conseguirse mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un metal noble o su óxido tal como paladio sobre carbono activado en un disolvente prótico tal como etanol. En los casos en los que la hidrogenación catalítica está contraindicada por la presencia de otra funcionalidad potencialmente reactiva, la retirada de CBZ también puede conseguirse mediante tratamiento con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético, o mediante tratamiento con una mezcla de TFA y sulfuro de dimetilo. La retirada de grupos protectores Boc se realiza en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o acetato de etilo con un ácido fuerte, tal como TFA o HCl o gas cloruro de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I, cuando existen en forma de una mezcla diastereomérica, pueden separarse en pares diastereoméricos de enantiómeros por cristalización fraccionada en un disolvente adecuado tal como metanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta manera puede separarse en estereoisómeros individuales por medios convencionales usando un ácido ópticamente activo como agente de resolución. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula I puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento de los siguientes esquemas y ejemplos, que pueden ilustrar además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Sin embargo, no debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos constituyen el único género que se considera como la presente invención.
Esquema de reacción 1
Procedimientos de acoplamiento
59 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
62
63 
\vskip1.000000\baselineskip
64
En el procedimiento de acoplamiento 1, un dominio A apropiado (por ejemplo, piperazina) se acopla al dominio B (por ejemplo, D-Boc-p-Cl-Phe-OH) en presencia de EDC/HOBt seguido de desprotección con Boc en presencia de TFA. Después, el compuesto acoplado AB se acopla a un dominio C apropiado seguido de desprotección del grupo Boc y formación de sal. Como alternativa, cuando el dominio C no está protegido con el grupo Boc, el compuesto final puede obtenerse sin la etapa de desprotección.
En el procedimiento de acoplamiento 2, un dominio A apropiado (por ejemplo, piperazina) se acopla a un dominio BC apropiado en presencia de HATU seguido de desprotección del grupo Boc en presencia de TFA y formación de sal. Como alternativa, cuando el dominio BC no está protegido con el grupo Boc, el compuesto final puede obtenerse sin la etapa de desprotección.
En el procedimiento de acoplamiento 3, un dominio A apropiado se acopla a un dominio BC apropiado en presencia de EDC/HOBt seguido de desprotección del grupo Boc en presencia de TFA y formación de sal.
En el procedimiento de acoplamiento 4, un dominio AB apropiado se acopla a un dominio C apropiado en presencia de EDC/HOBT seguido de desprotección del grupo Boc en presencia de TFA y formación de sal. Como alternativa, cuando el dominio C no está protegido con el grupo Boc, el compuesto final puede obtenerse sin la etapa de desprotección.
En el procedimiento de acoplamiento 5, un dominio A apropiado se acopla a un dominio BC apropiado (dominio BC protegido o no protegido) en presencia de HATU seguido de desprotección del grupo Boc en presencia de TFA y formación de sal.
En el procedimiento de acoplamiento 6, un dominio A apropiado se acopla a un dominio BC apropiado (dominio BC protegido o no protegido) en presencia de HATU seguido de desprotección del grupo CF_{3}CO en presencia de NH_{3}/MeOH y formación de sal. El procedimiento de acoplamiento 6 se prefiere a los derivados preparados de piperidina de la presente invención.
Como alternativa, puede usarse EDC/HOAT, EDC/HOBT o DCC/HOBT cuando el dominio A se acopla con el dominio B.
Generalmente, el material de partida de piperazina Boc-protegida (dominio A) puede desprotegerse en presencia de TFA/CH_{2}Cl_{2}, HCl/EtOAc, HCl/dioxano o HCl en MeOH/Et_{2}O con o sin un eliminador de cationes, tal como sulfuro de dimetilo (DMS) antes de someterse al procedimiento de acoplamiento. Puede convertirse en base libre antes de someterse al procedimiento de acoplamiento o en algunos casos puede usarse en forma de sal.
Puede usarse un disolvente adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF, THF o una mezcla de los disolventes anteriores para el procedimiento de acoplamiento. Las bases adecuadas incluyen trietilamina (TEA), diisopropietilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, colidina o 2,6-lutidina. La base puede no ser necesaria cuando se usa EDC/HOBt.
Generalmente, después de completarse la reacción, la mezcla de reacción puede diluirse con un disolvente orgánico apropiado, tal como EtOAc, CH_{2}Cl_{2} o Et_{2}O, que después se lava con soluciones acuosas, tales como agua, HCl, NaHSO_{4}, bicarbonato, NaH_{2}PO_{4}, tampón fosfato (pH 7) y salmuera o cualquier combinación de los mismos. La mezcla de reacción puede concentrarse y después puede repartirse entre un disolvente orgánico apropiado y una solución acuosa. La mezcla de reacción puede concentrarse y someterse a cromatografía sin tratamiento acuoso.
Los grupos de protección tales como Boc o CBZ, FMOC, CF_{3}CO y H_{2}/Pd-C pueden desprotegerse en presencia de TFA/CH_{2}Cl_{2}, HCl/EtOAc, HCl/dioxano, HCl en MeOH/Et_{2}O, NH_{3}/MeOH, TBAF o H_{2}/Pd-C con o sin un eliminador de cationes, tal como tioanisol, etanotiol y sulfuro de dimetilo (DMS). Las aminas desprotegidas pueden usarse en forma de la sal resultante o pueden convertirse en base libre disolviendo en CH_{2}Cl_{2} y lavando con bicarbonato acuoso o NaOH acuoso. Las aminas desprotegidas también pueden convertirse en base libre por cromatografía de intercambio iónico SCX.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma de sal, tal como sales TFA, clorhidrato o succinato usando procedimientos convencionales conocidos.
En los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos mostrados a continuación, los diversos símbolos de reactivos y abreviaturas tienen los siguientes significados:
BINAP
2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Boc
t-butoxicarbonilo
CBZ
benciloxicarbonilo
DCM
diclorometano
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA
diisopropiletilamina
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
equiv.
equivalente(s)
EDC
HCl de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EM-ENI
espectroscopía de masas por electronebulización iónica
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
FMOC
carbamato de 9-fluorofenilmetilo
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio
HOAT
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT
1-hidroxibenzotriazol hidrato
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
EMAR
espectroscopía de masas de alta resolución
h
hora(s)
EMBR
espectroscopía de masas de baja resolución
Me
metilo
Ms
metanosulfonilo
NMM
4-metilmorfolina
Pd_{2}(dba)_{3}
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Ph
fenilo
Phe
fenilanilina
Pr
propilo
t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TBS
terc-butildimetilsililo
TFA
ácido trifluoroacético
TEA
trietilamina
THF
tetrahidrofurano
Tic
ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
CCF
cromatografía de capa fina
Esquema de Reacción para la Preparación del "Dominio A"
Los dominios A de la presente invención, en general, pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado mediante transformaciones químicas conocidas. La preparación del dominio A del compuesto de la presente invención se ilustra en el siguiente esquema de reacción 2.
Esquemas de Reacción 2
"Dominios A"
1. Mitsunobu seguido de Buchwald
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\newpage
2. SNAr seguido de Buchwald
66
3. Mitsunobu
67
4. Suzuki seguido de hidrogenación
68
X es halo u OTf (Trifluorometanosulfonato)
La presente invención también proporciona un nuevo procedimiento para preparar ciertos intermedios y/o compuestos de la invención que se muestran en los Esquemas de Reacción 3-5.
Esquema de Reacción 3
69
Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, se ha desarrollado una síntesis convergente de un intermedio clave isoindolina (5) mediante un acoplamiento de Heck, seguido de una aminación reductora, una ciclación del anillo y una resolución. Además, también se han desarrollado enfoques asimétricos alternativos incluyendo adición asimétrica de Michael e hidrogenación asimétrica para preparar compuestos de la invención y/o intermedios de los mismos.
Como se muestra en el Esquema de reacción 3, los compuestos isoindolina de la presente invención pueden prepararse a partir de 2-halobenzaldehído 1 o análogo sustituido del mismo. El material de partida preferido es 2-bromobenzaldehído o análogo sustituido del mismo. El acoplamiento de Heck mediado con Pd de 2-bromobenzaldehídos 1 con, por ejemplo, acrilato de metilo, proporcionó ésteres de metilo 2 alfa y beta-insaturados, que experimentan la aminación reductora a aminas, 3 (o carbamatos donde R_{1} es por ejemplo Boc). Se descubrió que diversos reactivos y condiciones de acoplamiento de Heck eran apropiados para realizar la reacción de acoplamiento. Los catalizadores y ligandos adecuados incluyen Pd(OAc)_{2}/PPh_{3}, Pd(OAc)PPh_{3}/BU_{4}NBr, Pd(PPH_{3})_{2}Cl_{2}/CUI, Pd(OAC)_{2}/P(O-Tol)_{3}. El disolvente o sistemas de disolventes adecuados para la reacción de acoplamiento de Heck incluyen DMF, tolueno y acetato de etilo. La base más preferida es trietilamina.
La aminación reductora de la funcionalidad aldehído de 2 a aminas se realiza con buenos rendimientos por reacción con bencilamina o alfa-metilbencilamina en condiciones ácidas, seguido de reducción in situ de las iminas incipientes con NaCNBH_{3} a aproximadamente pH 5. Otros agentes reductores que incluyen Na(OAc)_{3}BH y NaBH_{4}/H también pueden usarse para realizar la reducción de las iminas incipientes. De manera interesante, las aminas resultantes se ciclan inmediatamente para dar los compuestos isoindolina en las mismas condiciones ácidas para la reducción. La preparación directa del compuesto 4 también puede realizarse mediante el uso de BocNH_{2} en lugar de bencilamina en la etapa de aminación reductora. La selección de diversos agentes reductores DMSOstró que la combinación de Et_{3}SiH y TFA en CH_{3}CN representa el procedimiento preferido para realizar la aminación reductora usando BocNH_{2}.
El ácido N-Boc isoindolincarboxílico 5 también puede prepararse a partir del compuesto 3 en forma de carbamato, mediante una adición de Michael intra-molecular e hidrólisis de éster. La resolución de los ácidos isoindolincarboxílicos 4 por cristalización proporcionó los compuestos 5 enantio-puros.
También se han desarrollado dos enfoques asimétricos alternos para la síntesis del ácido isoindolincarboxílico 5, es decir, adiciones asimétricas de Michael e hidrogenación asimétrica. En el enfoque de adición asimétrica de Michael, la alfa-metilbencilamina se usa como auxiliar quiral para inducir la selectividad enantio. En el enfoque de hidrogenación asimétrica, el compuesto 4' podría convertirse estereoselectivamente en 5 en presencia de ligandos quirales.
Finalmente, el acoplamiento de las isoindolinas 5 con la parte del dominio "B", es decir, D-Cl-Phe para proporcionar el compuesto 6 (pieza "BC") se realiza mediante reacciones de acoplamiento de aminoácidos convencionales tales como, por ejemplo, mediante el uso de EDC o EDCl u otros agentes de activación en presencia de dimetilaminopiridina (DMAP). Después, el producto (6) se acopla con una parte del dominio "A" como se analiza en este documento para proporcionar el compuesto del agonista de MC4R diana de fórmula I mediante reacciones de acoplamiento conocidas para un especialista en la técnica.
Preferiblemente, el isoindol u otra parte del dominio "C" se acopla a una parte del dominio acoplado a "AB" para formar el compuesto de fórmula I.
Esquema de Reacción 4
70
Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, el éster de m-tirosina o análogos, incluyendo análogos sustituidos del mismo, puede esterificarse formando el haluro de ácido seguido del desplazamiento nucleófilo del haluro mediante el grupo alcoxi de un alcohol, es decir, metanol o etanol. Cuando se usa una fuente de cloruro de tionilo u otro haluro, el producto puede aislarse en forma de la sal de adición de ácidos (2). El éster (2) resultante se somete a una reacción de Pictet-Spengler mediante calentamiento con una cetona o aldehído adecuado en condiciones de calentamiento a reflujo. Por ejemplo, una estructura de isoquinolina (3) no sustituida puede formarse empleando formaldehído en la reacción de pictet-Spengler. Por otra parte, una isoquinolina gem-dimetil sustituida en la que R^{11} es metilo, puede formarse usando acetona como fuente y disolvente de cetona. Otros sustituyentes menos reactivos pueden estar sustituidos como el grupo R^{11} para la práctica de la presente invención.
El producto isoquinolina (3) puede aislarse preferiblemente en forma de la sal de adición de ácidos. Cuando se usa m-tirosina como material de partida, el grupo hidroxilo libre se retira primero por protección/activación con un buen grupo saliente tal como, por ejemplo, reacción con anhídrido tríflico (anhídrido trifluorometanosulfónico) o ácido metanosulfónico formando el triflato o mesilato en presencia de una base. El triflato es un grupo preferido usado para preparar el compuesto (3) para la desoxigenación debido al efecto de retirada de electrones extra del sustituyente trifluorometano. La reacción de desoxigenación se realiza por hidrogenación a presiones de aproximadamente 344,737 kPa (50 psi). El producto (4) puede aislarse en forma de la sal de adición de ácidos. El producto (4) se hidroliza en condiciones básicas para proporcionar la sal ácida. Las bases adecuadas para la hidrólisis anterior incluyen hidróxido sódico acuoso, hidróxido potásico e hidróxido de litio y sodio. La reacción se realiza preferiblemente en una mezcla de disolventes acuosos y orgánicos. Puede regularse una exotermia durante la adición de bases (es decir, menos de aproximadamente 35ºC) para evitar el sobrecalentamiento o "reacciones fuera de control". El producto de reacción puede aislarse por tratamiento acuoso. Como alternativa, la mezcla entera puede concentrarse y lavarse con disolventes orgánicos proporcionando el producto deseado (6) después de la cristalización.
Después, el producto (6) se hace reaccionar con un sustrato del dominio "B" tal como, por ejemplo, 4-cloro-D-fenilalanina como se describe anteriormente y en la sección experimental. Después, el producto de combinación de "BC" resultante se hace reaccionar con una parte del dominio "A" formando el compuesto respectivo de fórmula I. Como alternativa, el producto (6) puede hacerse reaccionar con un producto de combinación del dominio "AB" proporcionando un compuesto de fórmula I.
Un especialista sabe que ciertas protecciones y desprotecciones de los intermedios en el Esquema de Reacción 13, para formar el carbamato, amina sustituida o amina libre en el nitrógeno de isoquinolina son posibles y se contemplan dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, los reactivos y procedimientos par realizar las reacciones descritas en este documento son conocidos para un especialista en la técnica y pueden encontrarse en los textos de referencia generales tales como Advanced Organic Chemistry de J. March, 5ª edición, Wiley Interscience Publishers, Nueva York, NY, y en las referencias de ese documento.
En un procedimiento alternativo, el producto de isoquinolina, es decir, el compuesto (3) o (5) incluyendo sus análogos N-protegidos puede resolverse por reacción con un agente de resolución tal como, por ejemplo, ácido L-tartárico, deshidroabietilamina u otros agentes de resolución conocidos para un especialista en la técnica.
Como alternativa, pueden prepararse análogos asimétricos del producto (6) usando materiales de partida asimétricos. Por ejemplo, puede usarse L-DOPA en lugar de éster de m-tirosina en reacciones esencialmente similares a las descritas e ilustradas en el Esquema de Reacción 4, y en los ejemplos, proporcionando el análogo asimétrico del compuesto (6).
Pueden prepararse y utilizarse derivados de ácido tetrahidroisoquinolin acético como se muestra en el siguiente Esquema de Reacción 5:
Esquema de Reacción 5
71
Como se muestra en el Esquema de Reacción 5, un compuesto de fórmula 10a en la que X es halógeno, preferiblemente bromo o cloro, y R y R^{11} son como se han definido anteriormente, y que se obtiene en el mercado o se prepara a partir de materiales de partida disponibles en el mercado se hace reaccionar con acetato de cianometiletilo proporcionando un compuesto de fórmula 10b. El compuesto de fórmula 10b puede protegerse en forma del compuesto 10c con un grupo protector adecuado (Pg) y después puede someterse a condiciones de hidrogenación incluyendo, por ejemplo, hidrogenación asimétrica formando un compuesto de fórmula 10d, que puede ser quiral (dependiendo de las condiciones de hidrogenación, es decir, hidrogenación asimétrica frente a no asimétrica). El compuesto de fórmula 10d o estereoisómero del mismo, se hace reaccionar con una parte del dominio B tal como, por ejemplo, 4-cloro-D-phe proporcionando una parte de BC (10e). Después, el compuesto de fórmula 10e se hace reaccionar con una parte del dominio A proporcionando un compuesto de fórmula I. Los detalles de las etapas de reacción específicas son similares a o análogos a las reacciones indicadas en este documento y en la sección experimental. Además, un especialista en la técnica sabe que tales reacciones intermedias como hidrólisis y desprotección pueden ser necesarias para conseguir rendimientos óptimos en ciertas etapas del esquema como se muestra. Un especialista en la técnica también es consciente de otras manipulaciones comunes tales como N-alquilación o N-acilación, y alquilaciones en el anillo de benceno para proporcionar otros compuestos de fórmula I.
Lo siguiente describe los ejemplos detallados de la preparación del Dominio A.
\newpage
Preparación de 1A
Dimetil-[1-metil-2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-R-etil]-amina
72
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido [2-(2-bromo-fenoxi)-1-R-metil-etil]-carbámico
Se pusieron o-bromofenol (1,98 g, 11,4 mmol) y éster terc-butílico del ácido R-2-hidroxi-1-metil-etil-carbámico (2 g, 9,92 mmol) en THF (60 ml) con trifenilfosfina (4,5 g, 1,1 mmol) y el sistema se enfrió a aproximadamente 0ºC. A esto se le añadió en porciones DIAD (3,37 ml, 17,1 mmol) durante 30 minutos. La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se añadió agua (100 ml). La mezcla se lavó con NaOH 5N (100 ml) y se extrajo con éter y se concentró. Se añadió una solución de acetato de etilo/hexanos y el óxido de trifenilfosfina se cristalizó y se retiró por filtración. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) proporcionó aproximadamente 2,78 g del producto (74%) en forma de un aceite transparente. EM encontrado: 230,0 (M-Boc).
Etapa 2
2-(2-bromo-fenoxi)-1-R-metil-etilamina
El compuesto de la Etapa 1 (2,78 g, 8,42 mmol) se colocó en DCM (10 ml) y se añadió TFA (10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 16 horas y después se concentró y se sometió a cromatografía de intercambio aniónico SCX para su purificación. Se obtuvieron aproximadamente 1,84 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente (95%). EM encontrado 230,0
Etapa 3
[2-(2-Bromo-fenoxi)-1-R-metil-etil]-dimetilamina
El compuesto de la Etapa 2 (1,84 g, 7,99 mmol), formaldehído (1,7 ml de 37% ac.), triacetoxiborohidruro sódico (9,5 g, 44,7 mmol) y ácido acético (5,5 ml) se mezclaron y se agitaron en dicloroetano (36 ml) a t.a. durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se inactivó con NaOH 1N (100 ml) y después las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con éter (50 ml) y las fases orgánicas se combinaron, después se secaron, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó aproximadamente 714 mg del producto (35%).
EM encontrado 258,0
Etapa 4
El compuesto de la Etapa 3 (714 mg, 2,72 mmol), piperazina (283 mg, 3,26 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (126 mg, 0,14 mmol), BINAP (255 mg, 0,41 mmol) y terc-butóxido sódico (368 mg, 3,81 mmol) se mezclaron, se desgasificaron y se añadió tolueno (20 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió a t.a. ambiente, se diluyó con éter (50 ml), se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se sometió a purificación SCX y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (MeOH (NH_{3} 2M)/DCM) dando el compuesto final (243 mg, 34%) en forma de un aceite amarillo. EM encontrado 264,2, M+1
\newpage
Preparación de 2A
Dimetil-[1-metil-2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-S-etil]-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 1A con la excepción de que se usó éster terc-butílico del ácido S-2-hidroxi-1-metil-etil-carbámico. EM encontrado 264,2, M+1
Preparación de 3A
4-[1-Metil-2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-R-etil]-morfolina 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
4-[2-(2-Bromo fenoxi-1-R-metil-etil]morfolina 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Bromo-fenoxi)-1-R-metil-etilamina (Preparación 1, Etapa 2) (1 g, 4,35 mmol), 1-cloro-2-(2-cloro-etoxi)-etano (809 mg, 5,66 mmol), yoduro potásico (145 mg, 0,87 mmol), carbonato potásico (2,4 g, 17,4 mmol) y etanol (40 ml) se mezclaron y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 días. La mezcla se concentró a un aceite y el aceite se recogió en DCM y se lavó con agua. La fracción orgánica se secó y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/DCM) produjo el producto (792 mg, 61%) en forma de un aceite transparente. EM encontrado: 300,0 (M+1)
Etapa 2
El compuesto del título se preparó usando la condición de Buchwald a partir de piperazina y 4-[2-(2-bromo-fenoxi-1-R-metil-etil]morfolina. EM encontrado 306,2, M+1
\newpage
Preparación de 4A
(R)-Etil-[1-metil-2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-etil]-amina
76
Etapa 1
(R)-[2-(2-Bromo-fenoxi)-1-metil-etil]-etil-amina
(R)-2-(2-bromofenoxi)-1-metiletilamina, (Preparación 1A, Etapa 2) (1,68 g, 7,3 mmol) se disolvió en DMF (16 ml). La mezcla se agitó con bromoetano (3,18 ml, 43 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,60 g, 55 mmoles) a t.a. en atmósfera de N_{2} durante aproximadamente 3 días. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, el 5% de NH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dando aproximadamente 2,08 g de una mezcla de los compuestos dietil y monoetil amina con el producto monoetilo como producto minoritario.
EM EN MH+ 286/288 (1:1) (di) y MH+ 258/260 (1:1) (mono)
Etapa 2
(R)-Etil-[1-metil-2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-etil]-amina
Los compuestos de la Etapa 1 (0,88 mg, 3,1 mmoles) se disolvieron en tolueno seco (8 ml) y después se añadió piperazina (0,34 g, 4,0 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,140 g, 0,15 mmol), BINAP (0,29 g, 0,46 mmol) y terc-butóxido sódico (0,41 g, 4,3 mmol). La mezcla se desgasificó y se calentó a aproximadamente 85ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se diluyó con THF. La mezcla se filtró a través de celite y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, NH_{3} 2 N al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dando una mezcla (0,34 g) del compuesto mono- y di- etil, siendo monoetilo el producto minoritario. EM EN MH+ 292 (1:1) (di) y MH+ 264 (1:1) (mono)
Preparación de 5A
N-Etil-N-[1-metil-2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-R-etil]-metanosulfonamida
77
Etapa 1
N-[2-(2-Bromo-fenoxi)-1-R-metil-etil]-acetamida
2-(2-bromo-fenoxi)-1-R-metil-etilamina (Preparación 1A, Etapa 2) (1,44 g, 6,26 mmoles) se mezcló con anhídrido acético (10 ml) y se agitó a t.a. durante una hora y después se agitó durante otra hora a 40-45ºC. La mezcla se concentró y se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La retirada del disolvente dio un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc) dando la acetamida, (1,55 g, 91%).
EM EN MH+ 272/274 (1:1)
Etapa 2
[2-(2-Bromo fenoxi)-1-R-metil-etil]-etil-amina
N-[2-(2-Bromo-fenoxi)-1-R-metil-etil]-acetamida (0,50 g, 1,8 mmol) se disolvió en THF (10 ml). Se añadió BH_{3}-THF (1,5 M en THF, 3,6 ml, 5,4 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante aproximadamente una hora. La mezcla se enfrió a t.a. y después se añadió DIEA (1,2 ml) en MeOH (2,4 ml) seguido de la adición de I_{2} (0,91 g) en THF (5 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se diluyó con EtOAc. Se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La retirada del disolvente dio la etilamina bruta (0,54 g).
EM EN MH+ 258/260(1:1)
Etapa 3
N-[2-(2-Bromo-fenoxi)-1-R-metil-etil]-N-etil-metanosulfonamida
Se disolvió [2-(2-Bromo-fenoxi)-1-R-metil-etil]-etil-amina (034 g, 1,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió DIEA (0,63 ml, 3,6 mmol) y EMCl (0,17 ml, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió más EMCI (0,51 ml, 6,6 mmol) y DIEA (1,26 ml, 7,2 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió más EMCI (0,34 ml, 4,4 mmol) y DIEA (0,63 ml, 3,6 mmol) y después se agitó durante 9 horas más. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} diluido y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La retirada del disolvente dio un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/ hexano, 1/3) dando la sulfonamida (0,39 g, 64%, en dos etapas).
EM EN MH+ 336/338 (1:1)
Etapa 4
El compuesto final se preparó a partir de piperazina y N-[2-(2-bromo-fenoxi)-1-R-metil-etil]-N-etil-metanosulfonamida usando la condición de Buchwald. EM EN MH+ 342
Preparación de 6A
Dimetil-[2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-R,S-propil]-amina
78
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 1A con la excepción de que o-bromofenol se acopló a 1-dimetilamino-propan-2-ol racémico. EM encontrado 264,2 M=+1
Preparación de 7A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-S-pirrolidin-1-carboxílico
79 
\newpage
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 1A con la excepción de que o-bromofenol se acopló con éster terc-butílico del ácido R-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico. EM encontrado 348,2, M+1
Preparación de 8A
Éster terc-butílico del ácido 2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-R-pirrolidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 7A con la excepción de que o-bromofenol se acopló con éster terc-butílico del ácido S-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico. EM encontrado 348,1 M+1
Preparación de 9A
Éster terc-butílico del ácido 2-(2-piperazin-1-il-fenoximetil)-S-pirrolidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 1A con la excepción de que o-bromofenol se acopló con Boc-L-prolinol. EM encontrado 362,3, M+1
Preparación 10A
Éster terc-butílico del ácido 2-(2-piperazin-1-il-fenoximetil)-R-pirrolidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 1A con la excepción de que o-bromofenol se acopló con Boc-D-prolinol. EM encontrado 362,2, M+1
\newpage
Preparación de 11A
4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-S-pirrolidin-3-iloxi)-5-metil-fenilo]piperazina
83
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 1A con la excepción de que 2-bromo-4-metil fenol se acopló con N-boc-3-(R)-hidroxi-pirrolidina. EMBR (electronebulización): 362,3 (M+1)
Preparación de 12A
1-[5-Isopropil-2-S-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piperazina
84
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 11A con la excepción de que 2-bromo-4-isopropil-fenol se acopló con N-boc-3-(R)-hidroxi-pirrolidina.
Preparación de 13A
1-[2-(1-Metil-S-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazina
85
Etapa 1
Se puso sal HCl de R-piperidin-3-ol (15 g, 109 mmol) en DCM/agua (500 ml de mezcla 1/1) con carbonato potásico (30,1 g, 218 mmol) y se añadió dicarbonato de di-t-butilo (26,2 g, 120 mmol) con retirada de gases. La mezcla se agitó a t.a. durante una noche y después se diluyó con DCM (400 ml) y se lavó con agua (2x200 ml). La fracción orgánica se secó y se concentró dando sólidos cristalinos blancos (23,2 g).
Etapa 2
Se pusieron el compuesto obtenido en la Etapa 1 (10 g, 49,68 mmol), orto bromofenol (7,14 g, 41,4 mmol) y trifenilfosfina (19,55 g, 74,5 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota DIAD (14,7 ml, 74,5 mmol) durante aproximadamente 30 minutos y la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se diluyó con éter (500 ml) y se añadió agua (50 ml). Después, la porción orgánica se lavó con NaOH 5 N (500 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter (500 ml) y se concentró. El aceite concentrado se recogió en EtOAc/hexanos y el óxido de trifenilfosfina se cristalizó. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice dando el producto (6,65 g, 45%) en forma de un aceite transparente.
Etapa 3
El compuesto obtenido en la Etapa 2 (1 g, 2,81 mmol) se puso en DCM/TFA (20 ml de mezcla 1/1) y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía de intercambio aniónico SCX dando el producto (775 mg) en forma de un aceite transparente. EM encontrado 256.
Etapa 4
Se mezclaron el compuesto de la Etapa 3 (8,63 g, 33,7 mmol), formaldehído (7,06 ml de ac. al 37%), triacetoxi borohidruro sódico (40 g, 188,72 mmol) y ácido acético glacial (23,1 ml, 404,4 mmol) en dicloroetano (153 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se inactivó con NaOH 1 N (200 ml) y después las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con éter (200 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron. La cromatografía dio el producto (8,18 g, 90%) en forma de un aceite transparente. EM encontrado 270,02
Etapa 5
Se mezclaron el compuesto de la Etapa 4 (4,28 g, 15,84 mmol), piperazina (1,64 g, 19,01 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (725 mg, 0,792 mmol), BINAP (1,48 g, 2,38 mmol) y terc-butóxido sódico (2,13 g, 22,22 mmol) y se añadió tolueno (100 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con éter (100 ml), se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se sometió a purificación SCX y el aceite resultante se cromatografió dando el compuesto final (2,12 g, 49%) en forma de un aceite amarillo. EM encontrado 276,2
Preparación de 14A
1-{2-[1-(2,2,2-Trifluoro-etil)-S-piperidin-3-iloxi]-fenil}-piperazina
86
Etapa 1
1-[3-(2-Bromo-fenoxi)-S-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
Se disolvieron aproximadamente 1,0 g (3,9 mmol) de 3-(2-Bromo-fenoxi)-piperidina en 20 ml de THF en atmósfera de nitrógeno y se añadieron gota a gota 1,7 ml (12,0 mmol) de anhídrido trifluoroacético. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se concentró al vacío seguido de la adición de acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera y después se secó con sulfato sódico y se concentró a sequedad. El aceite resultante se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano al 90% proporcionando aproximadamente 1,25 g del compuesto del título. Masa MH^{+} 353
Etapa 2
3-(2-Bromo-fenoxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-S-piperidina
Se disolvieron aproximadamente 1,25 g (2,13 mmol) del compuesto de la Etapa 1 en 14 ml de THF en atmósfera de nitrógeno y se añadieron 0,45 ml (2,13 mmol) de eteratotrifluoruro de boro. La mezcla se calentó a reflujo y se añadieron gota a gota 5,3 ml (6,39 mmol) de dimetilsulfuro de borano durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 45 minutos y el sulfuro se dejó retirar por ebullición. Después de la refrigeración, se añadieron aproximadamente 6-7 ml de HCl 6 N y el matraz se calentó a aproximadamente 40ºC. La mezcla se basificó con NaOH 2 N y después se añadió acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se concentró a sequedad. El aceite resultante se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano al 80% proporcionando aproximadamente 1,13 g del compuesto del título. Masa MH^{+} 339
Etapa 3
El compuesto final se preparó acoplando el compuesto de la Etapa 2 con piperazina en condiciones de Buchwald.
Preparación de 15A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-piperazin-fenoxi)-R-piperidin-1-carboxílico
87
Etapa 1
88
Se suspendió hidruro sódico (2,99 g, 74,55 mmol) (60% en aceite mineral) en DMF (20 ml) y se calentó a 65ºC. A la suspensión se le añadió gota a gota 1 (5 g, 24,85 mmol) en DMF (25 ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 65ºC durante aproximadamente una hora. Se añadió gota a gota bromofluorobenceno (5,5 ml, 49,7 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante aproximadamente 16 horas. La reacción se diluyó con agua y se concentró hasta un sólido oleoso, que después se extrajo entre agua (200 ml) y 1/1 de EtOAc/hexanos (200 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía dio el compuesto 2 (6,35 g, 72%) en forma de un aceite transparente.
Etapa 2
Se mezclaron el compuesto 2 (2 g, 5,61 mmol), piperazina (581 mg, 6,74 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (256 mg, 0,28 mmol), BINAP (523 mg, 0,84 mmol) y terc-butóxido sódico (755 mg, 7,85 mmol) y se añadió tolueno (50 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a t.a., que después se diluyó con éter (100 ml), se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se sometió a purificación SCX y el aceite resultante se cromatografió dando el compuesto final (1,56 g, 77%) en forma de un aceite amarillo. EM encontrado 362,2, M+1
Preparación de 16A
1-[2-(1-metil-R-piperidin-3-iloxi)-fenil)-fenil]-piperazina
89
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 13A con la excepción de que se usó R-3-(2-bromo-fenoxi)-piperidina.
\newpage
Preparación de 17A
Síntesis de 4-[2-(N-boc-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
90
Etapa 1
N-boc-4-(2 bromo-fenol)-piperidina
A una suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite, 5,9 g, 148,5 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (40 ml) a 65ºC en atmósfera de N_{2} se le añadió una solución de N-boc-4-hidroxi piperidina (10 g, 49,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (50 ml). Después de agitar durante aproximadamente 2 horas, se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-2-fluorobenceno (11,0 ml, 99,0 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 65ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (250 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/min, EtOAc del 0% al 30%/Hexano durante 20 minutos y EtOAc al 30% durante 13 minutos) proporcionó el compuesto del título (14,2 g, 39,8 mmol, 81%). EMBR (electronebulización): 358,0.
Etapa 2
A una solución de N-boc-4-(2-bromo-fenoxi)-piperidina (13,4 g, 39,6 mmol, 1,0 equiv.), piperazina (9,73 g,113 mmol, 3,0 equiv.), Pd_{2}dba_{3} (1,72 g, 1,88 mmol, 0,05 equiv.), BINAP (3,5 g, 5,65 mmol, 0,15 equiv.) en tolueno (150 ml) se le añadió NaOtBu (5,1 g, 52,6 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla se calentó a 95ºC y se agitó a esa temperatura durante una noche. La suspensión se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y se purificó con columna de intercambio iónico (SCX, 10 g). La purificación posterior por cromatografía ultrarrápida (250 g de SiO_{2}, 40 ml/min, gradiente lineal del 0-10% de NH_{3} 2,0 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 20 minutos y del 10% de NH_{3} 2,0 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 73 minutos) proporcionó el compuesto final (12,65 g, 93%). EMBR (electronebulización): 362,7 (M+1).
Preparación de 18A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-S-piperidin-1-carboxílico
91
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-Bromo-fenoxi)-S-piperidin-1-carboxílico
Se pusieron o-bromofenol (1,72 g, 9,92 mmol) y Boc-R-3-hidroxipiperidina (2 g, 9,92 mmol) en THF (60 ml) con trifenilfosfina (3,9 g, 14,9 mmol) y el sistema se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones DIAD (2,94 ml, 14,9 mmol) durante 30 minutos y la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se añadió agua (100 ml.) La mezcla se lavó con NaOH 5 N (100 ml), se extrajo con éter y se concentró. Se añadió acetato de etilo/hexanos y el óxido de trifenilfosfina se cristalizó y se retiró por filtración. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) proporcionando el producto (588 mg, 17%) en forma de un aceite transparente. EM encontrado: 256,0 (M-Boc)
Etapa 2
Se mezclaron el compuesto de la Etapa 1 (588 mg, 1,65 mmol), piperazina (171 mg, 1,98 mmol), Pd_{2}(DBA)_{3} (76 mg, 0,083 mmol), BINAP (154 mg, 0,248 mmol) y terc-butóxido sódico (222 mg, 231 mmol) y se desgasificaron seguido de la adición de tolueno (15 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con éter (50 ml), se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se sometió a purificación SCX y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (MeOH al 10% (NH_{3} 2 M)/DCM) proporcionando el compuesto final (103 mg, 17%) en forma de un aceite amarillo.
EM encontrado 362,2, M=+1
Preparación de 19A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico
92
Etapa 1
Ester terc-butílico del ácido 3-(2-bromofenoxi)-piperidin-1-carboxílico
Se pusieron orto-bromofenol (1,72 g, 9,92 mmol) y Boc-3-hidroxipiperidina racémica (2 g, 9,92 mmol) en THF (60 ml) con trifenilfosfina (3,9 g, 14,9 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones DIAD (2,94 ml, 14,9 mmol) durante 30 minutos y la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se diluyó con éter (200 ml) y se añadió agua (100 ml). La mezcla se lavó con NaOH 5 N (100 ml), se extrajo con éter y se concentró. Se añadió acetato de etilo/hexanos y el óxido de trifenilfosfina se cristalizó y se retiró por filtración. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) proporcionando el producto (1,2 g, 34%) en forma de un aceite transparente. EM encontrado: 256,0 (M-Boc)
Etapa 2
Se mezclaron el compuesto de la Etapa 1 (600 mg, 1,68 mmol), piperazina (174 mg, 2,02 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (77 mg, 0,084 mmol), BINAP (157 mg, 0,252 mmol) y terc-butóxido sódico (226 mg, 2,35 mmol) y se desgasificaron seguido de la adición de tolueno (20 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió a t.a. y después se diluyó con éter (50 ml), se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se sometió a purificación SCX y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (MeOH (NH_{3} 2 M)/DCM) dando el compuesto final (311 mg, 51%) en forma de una espuma amarilla. EM encontrado 362,3, M+1
Preparación de 20A
1-[3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-R-piperdin-1-il]-etanona
93
Etapa 1
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(R-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-R-piperidin-1-carboxílico (1,56 g, 4,32 mmol) en DCM (20 ml). A la mezcla se le añadió piridina (1,37 g, 17,28 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1,81 g, 8,63 mmol) y después se agitó a t.a. durante aproximadamente 12 h. La mezcla se sometió a un tratamiento acuoso y después se disolvió en DCM/TFA (1/1, 20 ml), que se agitó a t.a. durante aproximadamente 4 horas. El material se concentró y se cromatografió proporcionando el compuesto final (1,34 g, 86%) en forma de una espuma amarilla. EM encontrado: 358,1 M+1
Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 se disolvió en anhídrido acético (10 ml) y se añadió trietilamina (3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 6 horas y se concentró a sequedad, después se recogió en DCM (50 ml). La mezcla se lavó con NaOH 1 N (50 ml) y la fracción orgánica se secó y concentró. El material se puso en NH_{3} 7 N/MeOH (50 ml) y se envejeció durante aproximadamente 48 horas. El material resultante se sometió a purificación SCX y se purificó sobre gel de sílice dando el compuesto final (613 mg, 92%) en forma de un aceite amarillo pálido. EM encontrado 304,2, M+1
Preparación de 21A
1-[3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-S-piperdin-1-il]-etanona
94
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 20A con la excepción de que se usó éster terc-butílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-S-piperidin-1-carboxílico.
Preparación de 22A
1-[3-(2-Piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-1-ona
95
A 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-(S-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona (preparado siguiendo un procedi-
miento sustancialmente similar al descrito en la Preparación 20A) (0,198 g, 0,552 mmoI), se le añadió TEA (0,085 ml, 0,608 mmol) en DCM (2 ml) a 0ºC cloruro de propionilo (0,053 ml, 0,608 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró y se añadió DCM. La solución resultante se lavó con NaOH 1 N, se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando un material oleoso amarillo. EM M+1 414,3.
La amida resultante se mezcló con NH_{3} 7 N (10 ml) y envejeció a t.a. durante tres (3) días. La solución se concentró y se purificó a través de una columna SCX y se cromatografió sobre sílice proporcionando aproximadamente 94 mg del compuesto final (54%). EM M+1 318,2.
\newpage
Preparación de 23A
2-Metil-1-[3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 22A. EM 332,2, M+H
Preparación de 24A
Éster metílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 22A con la excepción de que se usó cloroformiato de metilo. EM 320,2, M+H
Preparación de 25A
Éster etílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 22A con la excepción de que se usó cloroformiato de etilo. EM 334,2, M+H
\newpage
Preparación de 26A
Éster isopropílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 22A con la excepción de que se usó cloroformiato de isopropilo.
EM 348,2, M+H
Preparación de 27A
1-[2-(1-Metanosulfonil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
100
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 22A con la excepción de que se usó cloruro de metanosulfonilo.
EM 340,2, M+H
Preparación de 28A
1-[2-(1-Etanosulfonil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 22A con la excepción de que se usó cloruro de etanosulfonilo.
EM 354,2, M+H
Preparación de 29A
1-{2-[1-(Propano-2-sulfonil)-piperidin-3-iloxi]-fenil}-piperazina
102
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 22A con la excepción de que se usó cloruro de isopropanosulfonilo.
EM 368,2, M+H
Preparación de 30A
Éster terc-butílico del ácido 3-(6-fluoro-2-piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico
103
Etapa 1
2-Bromo-3-fluoro-anisol
Se puso 3-fluoro anisol (15 g, 119 mmol) en THF (300 ml) y se enfrió a aproximadamente -78ºC y después se añadió n-BuLi (89 ml 1,6 M en hexanos) mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente -70ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y se añadió bromo (18,9 g, 119 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con agua, se diluyó con éter (500 ml) y se repartió entre agua/éter (1/1 300 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con éter (250 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo oscuro se destiló a vacío doméstico (producto 115-130ºC) recuperando aproximadamente 13,8 g del producto en forma de un aceite gris (57%).
Etapa 2
2-bromo-3-fluorofenol
Se disolvió 2-bromo-3-fluoro anisol (10 g, 48,77 mmol) en DCM (200 ml) y se enfrió a aproximadamente -78ºC. A la solución se le añadió en una porción BBr_{3} (11,53 ml, 121,9 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre agua y DCM (50 ml) y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (NaSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando aproximadamente 9,32 g del producto en forma de un aceite oscuro. EM encontrado 188,9 (M-1)
Etapa 3
El compuesto final se preparó usando la condición de Mitsunobu seguido de la condición de Buchwald a partir de 2-bromo-3-fluorofenol y N-boc-3-hidroxipiperidina racémica. EM encontrado 380,3 M+1
\newpage
Preparación de 31A
Éster terc-butílico del ácido 2-fluoro-5-(2 piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
2-Cloro-6-fluoro fenol
Se disolvió 2-cloro-6-fluoro anisol (5 g, 31,13 mmol) en DCM (300 ml) y se enfrió a aproximadamente -78ºC. A la solución se le añadió en una porción BBr_{3} (7,35 ml, 77,8 mmol). La reacción se calentó a t.a., se agitó durante aproximadamente 16 horas y se vertió sobre hielo para inactivar el Bbr_{3} restante. El material se repartió entre agua y DCM (500 ml de cada uno). La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (NaSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando el producto (4,60 g) en forma de un aceite oscuro. EM encontrado 145,0 M-1
Etapa 2
El compuesto del título se preparó usando Mitsunobu seguido de la condición de Buchwald a partir de 2-cloro-6-fluoro fenol y N-boc-3-hidroxipiperidina racémica. EM encontrado 380,3 M+1
Preparación de 32A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-bromo-4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó usando Mitsonobu seguido de la condición de Buchwald a partir de 2-bromo-4-fluoro-fenol y N-boc-3-hidroxipiperidina racémica. EM encontrado: 3803 M=+1
\newpage
Preparación de 33A
Éster terc-butílico del ácido 3-(5-fluoro-2-piperazin-1-il-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico
106
El compuesto del título se preparó usando Mitsunobu seguido de la condición de Buchwald a partir de 2-bromo-S-fluoro-fenol y N-boc-3-hidroxipiperidina racémica.
Preparación de 34A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-piperazin-1-il-trifluorometil-fenoxi)-S-pirrolidin-1-carboxílico
107
El compuesto del título se preparó usando Mitsunobu seguido de la condición de Buchwald a partir de 2-bromo-4-trifluorometilo fenol y N-boc-R-3-pirrolidinol. EM 416,3 (M+1)
Preparación de 35A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
108
Se añadió gota a gota diazocarboxilado de diisopropilo (0,48 ml, 2,4 mmol) a una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico (0,56 g, 2 mmol), 2-morfolin-4-il-etanol (0,24 ml, 2 mmol) y trifenilfosfina (0,63 g, 2,4 mmol) en THF (20 ml) enfriada a 0ºC. La solución resultante se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) proporcionando el compuesto final (0,50 g, 64%) en forma de un aceite transparente ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,80-7,05 (m, 4H), 4,10-4,15 (m, 2H), 3,55-3,80 (m, 8H), 3,00-3,10 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 1,55 (s, 9H); CCF (SiO_{2}): R_{f}= 0,25 (acetato de etilo)
Preparación de 36A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
109
El compuesto del título se preparó usando la condición de Mitsonobu a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-carboxílico y N-metilpiperidinol.
Preparación de 37A
Éster bencílico del ácido 4-[2-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
110
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,70 ml, 3,55 mmol) a una solución agitada de éster bencílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico (0,74 g, 2,4 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (0,48 g, 2,4 mmol) y trifenilfosfina (0,93 g, 3,6 mmol) en THF (25 ml) enfriada a 0ºC. La solución resultante se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (20% acetato de etilo en hexanos) proporcionando el compuesto final (0,50 g, 43%) en forma de un aceite transparente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,80-7,35 (m, 9H), 5,25 (s, 2H), 4,45-455 (s, 1H), 2,80-3,80 (m, 12H), 1,75-2,5 (m, 4H), 1,50 (s, 9H)
CCF (SiO_{2}): R_{f}= 0,30 (acetato de etilo al 20% en hexanos)
Preparación de 38A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
111
El compuesto del título se preparó de forma similar al éster terc-butílico del ácido 4-[2(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico con la excepción de que el éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-carboxílico se acopló a 1-metil-piperidin-3-ol.
Preparación de 39A
Éster terc-butílico del ácido 4[2-(1-metil-piperidin-2-ilmetoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
112
El compuesto del título se preparó usando la condición de Mitsunobu a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico y 1-metil-2-piperidinametanol.
Preparación de 40A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-Etil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
113
El compuesto del título se preparó usando la condición Mitsunobu a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico y 1-etil-3-pirrolidinol.
Preparación de 41A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
114 
\newpage
Etapa 1
1-Metanosulfonil-piperidin-3-ol
Se disolvió piperidin-3-ol (5,0 g, 49,4 mmol) en 1/1 de THF/cloruro de metileno (100 ml). Se añadió trietilamina (17 ml, 123 mmol) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (4,0 ml, 52 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (800 ml), se lavó con HCl 1 N (100 ml), agua (75 ml), bicarbonato sódico saturado acuoso (75 ml) y salmuera (75 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transpa-
rente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,83-3,96 (m, 1H), 3,40-3,53 (m, 1H), 3,23-3,37 (m, 1H), 2,96-2,19 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,78-2,02 (m, 3H), 1,48-1,75 (m, 1H).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó usando la condición de Mitsunobu a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(2-Hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico y 1-metanosulfonilpiperidin-3-ol.
Preparación de 42A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
1-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-etanona
Se disolvió 4-hidroxipiperidina (0,534 g, 5,3 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La solución se enfrió a
-78ºC y se añadió trietilamina (1,10 ml, 7,95 mmol). A la mezcla se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,33 ml, 4,77 mmol). La mezcla se calentó a t.a., se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en hexanos) dando el compuesto del título (0,540 g, 80%) en forma de un
aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,05-3,90 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 2,25 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó usando la condición de Mitsunobu a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico y 1-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etanona.
\newpage
Preparación de 43A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
116
El compuesto de título se preparó usando la condición de Mitsunobu a partir de éter terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico y 2-hidroxietilpirrolidina.
Preparación de 44A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
117
El compuesto de título se preparó usando la condición de Mitsunobu a partir de éter terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico y 2-hidroxietilpirrolidina.
Preparación de 45A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-acetil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\newpage
Etapa 1
1-(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-etanona
Se disolvió 3-hidroxipiperidina (3,0 g, 30,0 mmol) en THF (40 ml) y cloruro de metileno (40 ml). Se añadió trietilamina (7,47 g, 74 mmol). La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota cloruro de acetilo (2,35 g, 30,0 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Los disolventes se retiraron a presión reducida, y el aceite resultante se purificó usando cromatografía de sílice (metanol al 2% en acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (3,57 g, 83%) en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,90-3,55 (m, 3H), 3,50-3,15 (m, 3H), 2,10 (m, 3H), 1,95-1,60 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 2H).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó usando la condición de mitsonubo a partir de éter terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazina-1-carboxílico y 1-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-etanona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,05-6,95 (m, 4H), 3,75-3,70 (m, 3H), 3,60-3,50 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 4H) 1,90-1,85 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,45-1,40.
Preparación 46A
Éter terc-butílico del ácido 4-{2-[2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
2-(4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-etanol
Se disolvieron 2-piperazin-1-il-etanol (1,30 g, 1,0 mmol) y trietilamina (2,8 ml, 2 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). La solución se lavó a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,78 ml, 1 mmol). La mezcla se calentó a t.a., y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10% en acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título (1,0 g, 48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,62-3,75 (m, 2H), 3,23-3,38 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,57-2,74 (m, 6H). CCF (SiO_{2}): R_{f} = 0,16 (metanol al 5% en acetato de etilo).
Etapa 2
El compuesto del título se preparó usando la condición de Misunobu a partir de éter terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico y 2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-etanol.
\newpage
Preparación 47A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
120
Etapa 1
Se disolvieron 1-benzohidril-3-(2-bromo-fenoxi)-azetin bromofenol (3,8 ml, 32,6 mmol), benzohidrilazetidinol (7,8 g, 32,6 mmol) y trifenilfosfina (12,8 g, 28,9 mmol) en THF (200 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfriaron a 0ºC. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (9,7 ml, 48,9 mmol) durante 30 minutos, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 96 horas a t.a. Se añadió éter dietílico (400 ml), y la solución se lavó con NaOH 5 N (2 x 5 ml) y salmuera (50 ml), y después se secó sobres sulfato de magnesio y se concentró hasta un aceite incoloro. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexanos/acetato de etil) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,0 g, 55%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,51 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,40-7,43 (m, 4H), 7,11-7,32 (m, 8H), 6,79 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,2, 1,3 Hz) 4,78-4,84 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,72-3,77 (m, 2H), 3,13-3,18 (m, 2H).
Etapa 2
1-[2-(1-Benzohidril-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazina
Se disolvieron en tolueno (100 ml) 1-benzohidril-3-(2-bromo-fenoxi)-azetidina (3,6 g, 9,16 mmol), piperazina (946 mg, 11 mmol), BINAP (427 mg, 1,38 mmol), Pd_{2}dba_{3} (410 mg, 0,46 mmol) y terc-butóxido sódico (1,23 g, 12,8 mmol). La solución se desgasificó al vacío y se burbujeó con nitrógeno. El recipiente se cerró herméticamente en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 90ºC durante aproximadamente 24 horas. Se añadió éter dietílico (500 ml) y la solución se filtró a través de un lecho de celite. La solución se concentró hasta un aceite naranja.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice [1% de NH_{3} en metanol/acetato de etilo (1 l), 5% de NH_{3} en metanol/acetato de etilo (1 l) y 10% de NH_{3} en metanol/acetato de etilo (1 l)] dio el compuesto del título en forma de un polvo naranja (2,0 g, 65%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,43 (m, 4H), 7,25-7,37 (m, 4H), 7,15-7,21 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 3H), 6,55 (dd, J = 6,5, 1,7 Hz, 1H) 4,79-4,87 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,12-3,16 (m, 2H), 3,04 (s, 8H), 1,86 (s a, 1H).
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-benzohidril-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-benzohidril-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (610 mg, 1,53 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,883 g, 4,05 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (5 ml) a 0ºC. Se añadió bicarbonato sódico (340 mg, 4,05 mmol) y la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la solución se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), bicarbonato sódico saturado (20 ml) y salmuera (20 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexanos/acetato de etilo) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (770 mg, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,43 (m, 4H), 7,16-7,34 (m, 6H), 6,85-6,91 (m, 3H), 6,55-6,58 (m, 1H), 4,80-4,87 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,72-3,77 (m, 2H), 3,55-3,59 (m, 4H), 3,13-3,19.(m, 2H), 2,99-3,02 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
CCF (SiO_{2}): R_{f}= 0,90 (1:1 de hexanos/acetato de etilo)
\newpage
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-benzohidril-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (750 mg, 1,5 mmol) y formiato amónico (1,8 g, 30 mmol) en metanol (50 ml) a t.a. La solución se le añadió lentamente hasta paladio al 10% sobre carbono (750 mg) en metanol (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante aproximadamente 48 horas y se filtró a través de una lecho de celite. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (380 mg, 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,98-7,04 (m, 3H), 6,72-6,75 (m, 1H), 5,17-5,21 (m, 1H,), 4,53 (dd, J = 12,4, 6,5 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 12,3, 5,0 Hz, 2H), 3,57-3,61 (m, 4H), 2,99-3,02 (m, 4H), 1,48 (s, 9H)
Etapa 5
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-[2-(azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (137 mg, 0,41 mmol) y trietilamina (97 \mul, 0,7 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC. Se añadió cloruro de mesitilo (45 \mul, 0,57 mmol) y la solución se agitó durante aproximadamente 16 horas. La solución se concentró y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo. El compuesto final se aisló en forma de un aceite incoloro (120 mg, 71%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,90-7,10 (m, 3H), 6,65-6,75 (m, 1H), 4,95-5,01 (m, 1H,), 4,25-4,35 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 4H), 2,97-3,02 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
CCF (SiO_{2}): R_{f}= 0,38 (1:1 de hexanos/acetato de etilo)
Preparación 48A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-metil-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
El éster terc-butílico del ácido 4-[2-(azetidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (Preparación 47A, Etapa 4) (140 mg, 0,42 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,15 ml) y formalina (85 \mul, 1,05 mmol) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (249 mg, 1,17 mmol) y la solución se agitó durante aproximadamente 16 horas. Se añadió cloruro de metileno (15 ml) y la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (5 ml) y salmuera (5 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un aceite incoloro (300 mg, 21%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91-6,98 (m, 3H), 6,58-6,61 (m, 1H), 4,72-4,79 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,12-3,17 (m, 2H), 3,01 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,48 (s, 9H)
\newpage
Preparación 49A
Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[1-(propano-2-sulfonil)-piperidin-3-iloxi]-fenil)-piperazin-1-carboxílico
122
Etapa 1
Ester terc-butílico del ácido 4-[2-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
El éster bencílico del ácido (S)-3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2,34 g, 8,6 mmol) se disolvió en THF (40 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico (2,4 g, 8,6 mmol) y trifenilfosfina (2,7 g, 10,32 mmol). A la solución se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,05 ml, 10,32 mmol). La reacción se agitó durante una noche, se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%) proporcionando el compuesto del título (2,5 g, 55%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,20 On, 5H), 6,65-6,50 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 3,75-3,70 (m, 3H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 4H), 1,50 (s, 9H)
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[1-(propan-2-sulfonil)-piperidin-3-iloxi]-fenil-1-piperazin-1-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (2,5 g, 4,7 mmol) se disolvió en metanol (20 ml). Se añadió paladio sobre carbono (agua al 50%, 2,1 g). Se estableció una atmósfera de hidrógeno usando globos y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 4 horas. El catalizador se retiró por filtración con acetato de etilo a través de un lecho de celite. El compuesto se aisló con un lecho corto de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo al 100% (200 ml) a trietilamina en acetato de etilo (10%). El producto aislado (0,382 g, 0,96 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC y se añadió trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de isopropilsulfonilo (0,13 ml, 1,15 mmol) y la mezcla se calentó a t.a. durante aproximadamente 30 minutos, después de lo cual se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 75% en hexanos) proporcionando el compuesto final (0,39 g, 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25-6,85 (m, 4H), 3,55-3,50 (m, 4H), 3,05-2,95 (m, 4H), 2,15-1,60 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 6H), 1,30-1,25 (m, 5H)
Preparación 50A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-benzoil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
123
El éster terc-butílico del ácido 4-[2-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (Preparación 49A) (311 mg, 0,86 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de benzoílo (0,3 ml, 2,58 mmol) seguido de adición gota a gota de trietilamina (0,48 ml, 3,44 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 16 horas. Se añadió cloruro de metileno (20 ml) y la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (20 ml) y salmuera (20 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice proporcionando el compuesto final en forma de un sólido blanco (330 mg, 83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25-7,45 (m, 5H), 6,90-7,10 (m, 3H), 6,82-6,90 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 1H), 3,42-3,85 (m, 8H), 2,86-3,20 (m, 4H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,51-1,69 (m, 1H), 1,48 (s, 9H) CCF (SiO_{2}): R_{f}= 0,2 (1:1 de acetato de etilo/hexanos)
Preparación 51A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-isobutiril-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
124
El éster terc-butílico del ácido 4-[2-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (Preparación 49A, Etapa 2) (340 mg, 0,94 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de isobutirilo (0,29 ml, 2,82 mmol) seguido de adición gota a gota de trietilamina (0,52 ml, 3,76 mmol). La mezcla se calentó a t.a y se agitó durante aproximadamente 16 horas. Se añadió cloruro de metileno (20 ml) y la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (20 ml) y salmuera (20 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1), proporcionando el compuesto final en forma de un sólido blanco (322 mg, 80%). CCF (SiO_{2}): R_{f}= 0,42 (1:1 de acetato de etilo/hexanos)
Preparación 52A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-bencenosulfonil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
125
Etapa 1
Ester terc-butílico del ácido 4-[2-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
Se disolvió éster bencílico del ácido 3-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (2,34 g, 8,6 mmol) en THF (40 ml) a t.a. Se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico (2,4 g, 8,6 mmol) y trifenilfosfina (2,7 g, 10,32 mmol). A la solución se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,05 ml, 10,32 mmol). La mezclase agitó durante una noche y después se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%) proporcionando el compuesto del título (2,5 g, 55%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,20 (m, 5H), 6,65-6,50 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 3,75-3,70 (m, 3H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 4H), 1,50 (s, 9H)
Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 (2,5 g, 4,7 mmol) se disolvió en metanol (20 ml). Se añadió paladio sobre carbono (agua al 50%, 2,1 g). Se estableció una atmósfera de hidrógeno usando globos y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 4 horas. El catalizador se retiró por filtración con acetato de etilo a través de un lecho de celite. El compuesto se aisló por procesamiento en un lecho corto de depuración con un gradiente de acetato de etilo al 100% (200 ml) a trietilamina en acetato de etilo (10%). El producto aislado (0,36 g, 0,9 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC y se añadió trietilamina (0,38 ml, 2,7 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (0,15 ml, 1,1 mmol). La solución se calentó a t.a., se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 75% en hexanos) proporcionando el compuesto final (0,400 g, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95-7,85 (m, 2H), 7,55-7,30 (m, 3H), 6,65-6,50 (m, 4H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,25-3,20 (m, 4H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,50 (s, 9H)
Preparación 53A
126
Etapa 1
Se preparó éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-bencil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico usando la condición de Mitsunobu a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxifenil)-piperazin-1-carboxílico y (S)-1-bencil-piperidin-3-ol.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
Una solución del compuesto de la Etapa 1 (2,07 g, 4,59 mmol) en etanol (50 ml) se trató con paladio sobre carbono (50% en peso con agua, 1,0 g) y la mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación Parr durante aproximadamente 48 horas. La solución se filtró a través de celite y el disolvente se retiró a presión reducida produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (1,10 g, 66%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 6,93-7,10 (m, 4H), 4,35-4,47 (m, 1H), 4,52-4,68 (m, 5H), 3,03-3,18 (m, 2H), 2,64-3,02 (m, 6H), 1,77-2,15 (m, 3H), 1,53-1,66 (m, 1H), 1,48 (s, 9H)
Etapa 3
Se añadió trietilamina (0,26 g, 2,53 mmol) a una solución del compuesto de la Etapa 2 (0,37 g, 1,01 mmol) en cloruro de metileno (10 ml)/THF (10 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo y la reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico (200 ml), se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1) proporcionando el compuesto final en forma de un aceite transparente (0,26 g, 56%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,82-7,05 (m, 4H), 4,34-4,50 (m, 1H), 3,73-3,89 (m, 1H), 3,45-3,67 (m, 5H), 2,87-3,24 (m, 8H), 2,03-2,21 (m, 1H), 1,87-2,01 (m, 1H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,52 (s, 9H)
Preparación 54A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(1-propionil-piperidin-3-iloxi)-fenil] piperidin-1-carboxílico
127
Se añadió gota a gota cloruro de propionilo (0,11 g, 1,21 mmol) a una solución del éster terc-butílico del ácido 4-[2-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (Preparación 53A) (0,37 g, 1,01 mmol) y DIPEA (0,20 g, 1,52 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante una noche. La solución se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (45 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (45 ml) y salmuera (45 ml), que después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1) proporcionando el compuesto final en forma de un aceite transparente (0,26 g, 61%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,81-7,02 (m, 4H), 4,20-4,52 (m, 2H), 3,45-3,65 (m, 6H), 3,25-3,42 (m, 1H), 2,86-3,12 (m, 4H), 2,30-2,47 (m, 1H), 2,08-2,25 (m, 1H), 1,77-2,03 (en, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,01-1,23 (m, 3H)
Preparación 55A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-metanosulfonilamino-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
128
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-Amino-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-benciloxicarbonilamino-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (5,7 g, 12,15 mmol) y paladio al 10% sobre carbono húmedo (5,0 g) en metanol (200 ml) a t.a. La solución se agitó en atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,2 g, 100%).
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,89-7,05 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,56-3,86 (m, 6H), 3,36-3,45 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 3H)
Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 (750 mg, 2,24 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol) se disolvieron en THF (10 ml) a 0ºC. Se añadió cloruro de mesitilo (0,24 ml, 3,14 mmol) y la solución se agitó durante aproximadamente 16 horas. Se añadió acetato de etilo (50 ml) y la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró proporcionando el compuesto final en forma de un aceite incoloro (930 mg, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91-7,01 (m, 4H), 6,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01-4,19 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,63 (s, 4H), 3,09-3,16 (m, 2H), 2,87-2,94 (en, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CCF (SiO_{2}): R_{f}= 0,80 (3:1 de acetato de etilo/hexanos)
Preparación 56A
Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[2-(metanosulfonil-metil-amino)-propoxi]-fenil}-piperazin-1-carboxílico
129
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-metanosulfonilamino-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (470 mg, 1,14 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro sódico (29 mg de dispersión al 60% en aceite, 1,2 mmol) seguido de la adición gota a gota de yoduro de metilo (78 \mul, 1,25 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante aproximadamente 36 horas. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (5 ml), H_{2}O (5 ml) y salmuera (5 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio. Los disolventes se retiraron a presión reducida proporcionando el compuesto final en forma de un aceite transparente (486 mg, 100%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,85-7,03 (m, 4H), 4,06-4,15 (m, 1H,), 3,89 (dd, J =10,0, 4,5 Hz, 1H), 3,50-3,62 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
Preparación 57A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
130
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-benciloxicarbonilamino-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
Se disolvió éster bencílico del ácido (3-hidroxi-2-metil-propil)-carbámico (5,0 g, 24,0 mmol) en THF (175 ml) a 0ºC. Se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico (6,7 g, 24,0 mmol) y trifenilfosfina (7,6 g, 29,0 mmol). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (5,75 ml, 29,0 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25% en hexanos) proporcionando el compuesto del título (5,33 g, 47%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,20 (m, 5H), 7,00-6,80 (m, 4H), 5,75 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,10-4,00 (m, 3H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,55 (s, 4H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,05 (s, 1H)
Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 (5,33 g, 11,36 mmol) se disolvió en metanol (200 ml) y después se añadió paladio sobre carbono (agua al 50%, 5,0 g). Se estableció una atmósfera de hidrógeno usando globos y la reacción se agitó a t.a. durante aproximadamente 4 horas. El catalizador se retiró por filtración con acetato de etilo (200 ml) a través de un lecho de celite. El compuesto se aisló y el residuo (1,0 g, 2,13 mmol) se disolvió en acetonitrilo (55 ml). Se añadió carbonato potásico (1,18 g, 8,52 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo y después se añadió gota a gota diyodopentano (0,76 g, 2,34 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La reacción se agitó durante una noche y se enfrió a t.a., se filtró y se concentró a presión reducida.
El compuesto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (hidróxido amónico al 1% en acetato de etilo) proporcionando el compuesto final (0,95 g, 83%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,95-6,80 (m, 4H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,00 (s, 4H), 2,75-2,50 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,45-1,30 (m, 6H), 1,10 (s, 3H)
Preparación 58A
Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-dietilamino-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico
131
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[2-(2-amino-propoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxílico (0,35 g, 0,75 mmol) en metanol (25 ml) y la reacción se enfrió a 0ºC. Se añadieron acetaldehído (0,363 g, 8,25 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,795 g, 3,75 mmol). El condensador a reflujo se ajustó y el matraz se agitó a t.a. durante aproximadamente 24 horas. La solución se extrajo con éter dietílico (3x50 ml) y después se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto final (0,360 g, 90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,95-6,80 (m, 4H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,00 (s, 4H), 2,75-2,50 (m, 4H),1,50 (s, 9H), 1,20-1,15 (m, 4H), 1,10-1,00 (m, 5H)
Preparación 59A
4-[2-(N-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
132 
\newpage
Etapa 1
N-Cbz-4-[2-(N-boc-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
A una solución de 4-[2-(N-boc-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina (1,5 g, 4,1 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) se le añadió Et_{3}N(0,8 ml, 5,74 mmol, 1,4 equiv.), anhídrido di-carbobenzoiloxi (1,4 g, 4,9 mmol, 1,2 equiv.) y DMAP (25 mg, 0,2 mmol, 0,5 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La solución se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del título (2,03 g, 4,1 mmol, 100%). EMBR (electronebulización): 496,4 (M+1).
Etapa 2
N-Cbz-4-[2-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
A una solución de la Etapa 2 (2,03 g, 4,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y DEM (2 ml) se le añadió TFA (10 ml). Después de agitar durante aproximadamente 2 horas, la solución se diluyó con heptano y se concentró (2x). El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía de intercambio iónico SCX (10 g). La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida (125 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/min, 0%-10% de NH_{3} 2,0 Ml en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 20 minutos y después 10% de NH_{3} 2,0 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2} durante 46 minutos) proporcionó el compuesto del título (1,05 g, 2,65 mmol, 65%). EMBR (electronebulización): 396,3 (M + 1).
Etapa 3
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa 2 (1,0 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (8 ml) se le añadió formaldehído (37% en peso en H_{2}O, 1,0 ml, 12,5 mmol,5,0 equiv.) y ácido fórmico (0,5 ml, 12,5 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla se calentó a 70ºC y se agitó a esa temperatura durante una noche. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró. La purificación por intercambio iónico SCX (10 g) proporcionó el compuesto del título protegido con Cbz (1,0 g, 2,44 mmol, 98%). EMBR (electronebulización): 410,1(M + 1).
Etapa 4
A una solución del compuesto del título protegido con Cbz preparada anteriormente (480 mg, 1,17 mmol, 1,0 equiv.) en IPA (15 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (96 mg, 20% en peso). La mezcla de reacción se agitó a t.a. en atmósfera de H_{2} (1 atm) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró proporcionando el compuesto final (315 mg, 1,14 mmol, 98%). EMBR (electronebulización): 276,1 (M+1).
Preparación 60A
Dimetil-[2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-etil]-amina
133
A una solución de 1-Boc-4-(2-hidroxifenil)-piperazina (300 mg, 1,08 mmol), clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (233 mg, 1,62 mmol), K_{2}CO_{3} (450 mg, 3,26 mmol) y KI (357 mg, 2,15 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 18-corona-6 (1,42 g, 5,37 mmol). Después de agitar durante una noche, se añadió agua y la solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un aceite. El aceite se cargó en una columna de intercambio iónico SCX de 10 g equilibrada con MeOH. La columna se lavó abundantemente con 20 ml de MeOH, 20 ml de NH_{3} 0,2 M en MeOH y 20 ml de NH_{3} 2 M en MeOH. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron hasta un aceite. A una solución del aceite en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 1 M (6 ml) en Et_{2}O. Después de agitar durante una noche, la solución se concentró hasta un aceite obteniendo el compuesto final. EM: 250,2 (M+1).
\newpage
Preparación 61A
N-boc-4-{2-[2-(etil-metanosulfonil-amino)-2-metil-propoxi]-fenil}-piperazina
134
Etapa 1
A una solución de N-boc-1-[2-(2-metil-2-nitro-propoxi)-fenil]-piperazina (1,22 g) en 50 ml de DMF se le añadió K_{2}CO_{3} (3,5 g, 25 mmol). Después de agitar durante aproximadamente una hora, se añadió 2-metil-2-nitropropil-p-toluenosulfonato (3 g, 11 mmol). Después de agitar durante una noche a 100ºC, la solución se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (2x) y salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (4 x 20 cm de SiO_{2}, EtOAc del 10 al 20%/hexanos, durante 45 minutos a 35 ml/min) proporcionó aproximadamente 2,43 g (8,86 mmol, 89%) de 1-bromo-2-(2-metil-2-nitro-propoxi)-benceno en forma de un sólido blanco. CGEM (IE): 273 [M].
Etapa 2
Se calentó una solución de 1-bromo-2-(2-metil-2-nitro-propoxi)-benceno (2,30 g, 8,4 mmol), piperazina (1,8 g, 20 mmol), Pd_{2}dba_{2} (384 mg, 0,4 mmol), BINAP (784 mg, 1,26 mmol) y NaOtBu (1,13 g, 12 mmol) en 34 ml de tolueno a 90ºC durante 5horas. La solución se concentró, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (4 x 20 cm de SiO_{2}, 0,1,2,3,4,5,7,9,11% de NH_{3} 2 M en un gradiente de etapa MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 12 minutos cada uno a 35 ml/min) proporcionó 1,72 g (6,15 mmol, 73%) de 1-[2-(2-metil-2-nitro-propoxi)-fenil]piperazina en forma de un aceite amarillo. EMBR (electronebulización): 280,1 [M+1].
Etapa 3
A una solución del compuesto de la Etapa 2 (1,68 g, 6,01 mmol), DMAP (40 mg, 0,33 mmol), Et_{3}N (1,84 ml, 13,2 mmol) en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió Boc_{2}O (1,44 g, 6,60 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución se lavó con HCl 1 M, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando aproximadamente 2,0 g (5,28 mmol, 88%) de N-boc-1-[2-(2-metil-2-nitro-propoxi)-fenil]-piperazina en forma de un aceite amarillo. EMBR (electronebulización): 380,2 [M+1].
Etapa 4
A una solución de N-boc-1-[2-(2-metil-2-nitro-propoxi)-fenil]-piperazina (1,22 g, 3,22 mmol) y formiato amónico (2,0 g, 32 mmol) en 15 ml de MeOH y 5 ml de THF se le añadió Pd al 10%/c (500 mg). Después de agitar durante aproximadamente 3 días a 60 psi (413,685 kPa) de H_{2}, la solución se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron proporcionando aproximadamente 1,17 g (3,35 mmol, 100%) de N-boc-4-[2-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenil]-piperazina en forma de un sólido blanquecino. EMBR (electronebulización): 350,2 [M+1].
Etapa 5
A una solución del compuesto de la Etapa 4 (175 mg, 0,5 mmol) y Et_{3}N (210 \mul, 1,5 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió MsCI (41 \mul, 0,53 mmol) en incrementos de 10 \mul hasta que no hubo material de partida por CCF. La mezcla se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M,
agua y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando aproximadamente 155 mg (0,36 mmol, 73%) de N-boc-4-[2-(2-metanosulfonilamino-2-metil-propoxi)-fenil]-piperazina en forma de un sólido amarillo. EMBR (electronebulización): 428,1 [M+1].
Etapa 6
A una solución de N-boc-4-[2-(2-metanosulfonilamino-2-metil-propoxi)-fenil]-piperazina (197 mg, 0,46 mmol) en 4 ml de DMF se le añadió NaH (55 mg de una dispersión al 60% en aceite, 1,38 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, se le añadió EtI (550 \mul, 6,88 mmol). Después de agitar a 45ºC durante aproximadamente una hora, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El material se combinó con 0,36 mmol de material bruto de una reacción previa y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (35 g de SiO_{2}, EtOAc de 10 a 30%/hexanos, durante 30 minutos a 35 ml/min.) produciendo aproximadamente 323 mg (0,71 mmol, 86% rendimiento combinado) del compuesto final. EMBR (electronebulización): 456,2 [M+1]
Preparación 62A
4-[2-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2-bromofenol (50 g, 0,289 mol), K_{2}CO_{3} (175 g, 1,27 mol) y DMF (1500 ml) se le añadió cloroetil morfolina-HCl (59 g, 0,317). Después de agitar durante aproximadamente 4 horas a 100ºC, se le añadió 2-bromofenol (4 g, 0,023 mol). Después de agitar durante aproximadamente 3 horas a 100ºC, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 4 l de EtOAc. La solución se lavó con agua, NaOH 5 M, agua y salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando aproximadamente 78 g (0,273 mol, 94%) de un aceite incoloro. El producto se acopló con piperazina en la condición de Buchwald proporcionado el compuesto final. EMBR (electronebulización): 292,29 [M+1]
Preparación 63A
1-[2-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-[1,4]diazepán 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 63A con la excepción de que 4-[2-(2-bromo-fenoxi)-etil]morfolina se acopló a homopiperazina.
\newpage
Preparación 64A
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-dietilcarbamoilmetoxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico
137
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico (500 mg, 1,8 mmol) en DMF (2 ml) y se añadió hidruro sódico (1,98 mmol). La mezclase agitó durante aproximadamente 10 minutos y se añadió 2-cloro-N,N-dietil-acetamida (269 mg, 1,8 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró y se desprotegió, después de lo cual se cromatografió dando aproximadamente 395 mg del compuesto final en forma de un aceite transparente (75%). EM encontrado 292,2
Preparación 65A
2,2,2-Trifluoro-1-[3-(2-piperidin-4-il-fenoxi)-S-pirrolidin-1-il]-etanona
138
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Se mezclaron éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico [Synthesis 1991 (11), 993-995, 8,2 g,24,7 mmol], bis(pinacolat)diborano (6,93 g, 27,3 mmol), aducto de dicloro(1,1-bisdifenil-fosfino(ferroceno)Pd(II) diclorometano (0,54 g, 0,738 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,410 g, 0,738 mmol) y acetato potásico (6,6 g, 66,8 mmol) en dioxano (150 ml) y se desgasificaron. La mezcla se calentó a 80ºC durante aproximadamente 4 horas y después se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró a través de celite y se concentró hasta un aceite. El aceite se cromatografió sobre sílice eluyendo con 1:3 acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del título (6,5 g). EM: 310 (M+1)
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-S-pirrolidin-3-iloxil]enil}-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
1-[3-(2-bromo-fenoxi)-S-pirrolidin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona (1,19 g, 3,52 mmol), el compuesto de la Etapa 1 (1,31 g, 4,22 mmol), carbonato potásico (1,46 g, 10,56 mmol) y aducto de dicloro(1,1'-bis (difenilfosfino)ferrocen)paladio(II) diclorometano (154 mg, 0,22 mmol) se combinaron y se pusieron en DMF (12 ml), se desgasificaron y se calentaron a 90ºC durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con DCM (100 ml). La mezcla se filtró sobre celite y DCM se retiró al vacío. La mezcla se repartió entre 500 ml de 1/1 de EtOAc/hexano y 300 ml de agua y la fase acuosa se lavó con (200 ml) de 1/1 de EtOAc/hexano. La fase orgánica se lavó con agua (200 ml), se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice proporcionando el producto (486 mg, 31%) en forma de un aceite amarillo.
\newpage
Etapa 3
N-Boc-2,2,2-Trifluoro-1-[3-(2-piperidin-4-il-fenoxi)-S-pirrolidin-1-il]-etanona
El compuesto de la Etapa 2 (486 mg, 1,10 mmol) se añadió a una suspensión de Pt al 10%/C (500 mg) en el sistema disolvente (50 ml de EtOAc/IPA). La mezcla se presurizó a 50 psi (344,737 kPa) de hidrógeno durante 2 días. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró dando un aceite transparente (467 mg, 96%).
EM encontrado 343,2
Etapa 4
El compuesto de la Etapa 3 (467 mg, 1,06 mmol) se puso en el sistema disolvente (10 ml de 1/1 de TFA/DCM) y se agitó durante aproximadamente 3 horas a t.a. La mezcla se inactivó con una solución de bicarbonato sódico y se extrajo y la fase orgánica se concentró proporcionando aproximadamente 286 mg del compuesto final (84%).
EM encontrado 343,2 (M+1)
Preparación 66A
4-[2-(2-Piperidin-4-ilfenoxi)-etil]-morfolina 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en la Preparación 65A con la excepción de que se acopló éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico con 1-[3-(2-bromo-fenoxi)-morfolin-1-il]-etanona. EM encontrado 291,2
Preparación 67A
2,2,2-Trifluoro-1-[3-(2-R-piperidin-4-il-fenoxi)-piperidin-1-il]-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en la Preparación 65A con la excepción de que se acopló éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dixoaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico con 1-[3-(2-yodo-fenoxi)-1-R-metil-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona. EM encontrado 357,1
\newpage
Preparación 68A
1-[2-(1-Metil-S-piperidin-3-iloxi)-fenil-piperidina
141
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en la Preparación 65A con la excepción de que se acopló éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico con 3-(2-bromo-fenoxi-1-S-metilpiperidina. EM encontrado 375,2
Preparación 69A
Dietil-[1-metil-2-(2-piperidin-4-il-fenoxi)-etil]-amina
142
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en la Preparación 65A con la excepción de que se acopló éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dixoaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1- carboxílico con[2-(2-bromo-fenoxi)-1-metil-etil]-dietil-amina. EM 291 (M+1)
Preparaciones del Dominio C
Los derivados de aminoácidos protegidos correspondientes a los dominios B y C están, en muchos casos, disponibles en el mercado. Otros derivados de aminoácidos protegidos pueden prepararse siguiendo procedimientos bibliográficos conocidos (véase Williams, R. M. Synthesis of Optically Active \alpha-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989). A continuación se proporciona la preparación de dominios C.
Preparación 1C
Éster terc-butílico del ácido 1-metoxicarbonilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
143
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido (2-bromo-bencil)-carbámico
A una mezcla de 125,0 g (561,8 mmol) de clorhidrato de 2-bromobencilamina y 170,7 g (1236,0 mmol) de carbonato potásico en 300 ml de THF al 50%/agua se le añadieron en cuatro porciones durante 20 minutos 134,9 g (618,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 16 horas y después se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y 300 ml de agua. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo tres veces con 200 ml cada una de acetato de etilo. Las porciones de acetato de etilo combinadas se lavaron una vez con 250 ml de bisulfato sódico acuoso al 10%. La porción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad, proporcionando aproximadamente 161 g del compuesto de la Etapa A.
Etapa B
Éster metílico del ácido 3-[2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-acrílico
Al compuesto de la Etapa A (161,0 g, 561,8 mmol) en DMF (800 ml) se le añadieron acrilato de metilo (58,0 g, 674,2 mmol), TEA (170,5 g, 1685,4 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (7,9 g, 11,2 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante aproximadamente 32 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con 1000 ml de EtOAc y se lavó con bisulfato sódico acuoso al 10%. La porción acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se filtró a través de 17,78 cm (7 pulgadas) de gel de sílice en un embudo de vidrio sinterizado de 2 l eluyendo con EtOAc al 25%/hexanos. El eluyente se concentró a sequedad y se recristalizó en EtOAc/hexanos, proporcionando aproximadamente 116,9 g (71%) del compuesto de la Etapa B.
Etapa C
A una solución a 0ºC del material (116,9 g, 401,2 mmol) de la Etapa B en DCM (800 ml) se le añadieron gota a gota 200 ml de TFA durante 15 minutos. Después de retirar el baño de refrigeración, la mezcla se agitó durante aproximadamente 2,5 horas y después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 500 ml de DCM y se añadió lentamente bicarbonato sódico acuoso saturado hasta que la mezcla fue ligeramente básica. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en 800 ml de DCM y se le añadió DIPEA (57,0 g, 441,4 mmol). A la mezcla se le añadió en cinco porciones dicarbonato de di-terc-butilo (96,3 g, 441,4 mmol) durante 45 minutos y después se agitó a t.a. durante 16 horas. La mezcla se lavó con bisulfato sódico acuoso al 10%, la porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se filtró a través de 17,78 cm (7 pulgadas) de gel de sílice en un embudo de vidrio sinterizado de 2 l eluyendo con EtOAc al 25%/hexanos. El eluyente se concentró a sequedad y los enantiómeros se separaron por cromatografía quiral. El primer isómero en eluir se marcó como isómero Nº 1 y el segundo en eluir se marcó como isómero Nº 2, que proporcionó aproximadamente 52,6 g (45%) del compuesto final (isómero 2). EM-ENI 292
[M+1].
Preparación 2C
Ester terc-butílico del ácido 1-carboximetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
A éster terc-butílico del ácido 1-metoxicarbonilmetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (52,6 g, 180,5 mmol) en MeOH (500 ml) se le añadió NaOH 1 N (199 ml, 199,0 mmol). La mezcla se agita a t.a. durante aproximadamente 48 horas y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en agua (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (2x). La porción acuosa se acidificó a pH 2 con bisulfato sódico acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad, proporcionando aproximadamente 49,8 g del compuesto final (99%). EM-ENI 276 [M-1].
\newpage
Preparación 3C
Ácido (2-isopropil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
145
Etapa A
Éster metílico del ácido (2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
Al compuesto preparado en la Preparación C1 (11,75 g, 40,41 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió gota a gota TFA (50 ml). Después de aproximadamente 2 horas, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo resultante se repartió con bicarbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y EtOAc (300 ml). La porción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 500 ml). Los extractos de DCM combinados se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad, proporcionando aproximadamente 3,97 g (51%).
Etapa B
Éster metílico del ácido (2-isopropil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)acético
Al compuesto obtenido en la Etapa A (0,50 g, 2,61 mmol) en dicloroetano (46 ml) se le añadieron acetona (1,76 ml, 24,01 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol). Después de 6 horas, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml) y la porción orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos de DCM combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad, proporcionando aproximadamente 0,60 g (99%). EM-ENI 235 [M+1].
Etapa C
Al compuesto de la Etapa B (0,53 g, 2,30 mmol) en MeOH (5,1 ml) se le añadió NaOH 1,0 N (2,53 \mul, 2,53 mmol). Después de dos días, la solución se concentró a sequedad. El residuo resultante se diluyó con HCl 1,0 N y se cargó agua sobre una resina fuerte de intercambio catiónico. La resina se lavó con agua, THF/agua (1:1) y después agua. Después, el producto se eluyó de la resina con piridina/agua (1:9). El eluyente se concentró a sequedad, proporcionando aproximadamente 0,43 g (85%) del compuesto final. EM-ENI 220 [M+1].
Preparación 4C
Ácido (2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
146
Etapa A
Éster metílico del ácido (2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)acético
El compuesto de la preparación C1 se desprotegió con TFA de una manera similar a la preparación 3C de la Etapa A. Al compuesto desprotegido (0,50 g, 2,61 mmol), en dicloroetano (46 ml), se le añadió una solución acuosa de formaldehído al 37% (1,80 ml, 24,01 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol). Después de 3 días, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml). La porción orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos de DCM combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 100%) proporcionando aproximadamente 0,43 g (79%) del isoindol alquilado. EM-ENI 206 [M+1].
Etapa B
Al compuesto de la Etapa A (0,34 g, 1,66 mmol) en MeOH (3,7 ml) se le añadió NaOH 1,0 N (1,82 ml, 1,82 mmol). Después de 2 días, la solución se concentró a sequedad. El residuo resultante se diluyó con HCl 1,0 N y después se cargó agua sobre una resina fuerte de intercambio catiónico. La resina se lavó con agua, THF/agua (1:1) y agua y el producto se eluyó de la resina con piridina/agua (1:9). El eluyente se concentró a sequedad, proporcionando aproximadamente 0,31 g (98%) del producto final. EM-ENI 192 [M+1].
Preparación 5C
147
El compuesto anterior se preparó a partir de Boc-L-Tic-OH como se describe en la Preparación 6C mostrada a continuación, con la excepción de que la amida de Weinreb se fabricó mediante un procedimiento similar al descrito en Synthesis, 676, 1983.
Preparación 6C
148
Se combinaron Boc-D-Tic-OH (14,9 g, 53,7 mmol), clorhidrato de metoximetilamina (5,24 g, 53,7 mmol), EDC (11,3 g, 59,1 mmol), HOBT (7,98 g, 59,1 mmol), DIEA (9,83 ml, 59,1 mmol) y THF (500 ml) y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 18 horas a t.a. en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con HCl 1 M, NaHCO_{3} saturado y salmuera, que después se secó mediante filtración a través de papel separador de fases. La retirada del disolvente dio un residuo, que se cromatografió sobre gel de sílice usando (1:1 de acetato de etilo/hexano) dando aproximadamente 12,3 g de Boc-D-Tic-NMeOMe (amida de Weinreb).
Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 5,1 ml, 5,00 mmol) a la amida de Weinreb preparada anteriormente (1,28 g, 4,00 mmol) en THF (35 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió lentamente KHSO_{4} acuoso (970 mg en 20 ml de H_{2}O) seguido de éter dietílico. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. La fase orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl acuoso 1 M, NaHCO_{3} saturado acuso y salmuera, que después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente proporcionó aproximadamente 780 mg del producto final. EM: MH+ 262.
Preparación 7C
Éster metílico del ácido (2-butil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
149
El compuesto de la preparación C1 se desprotegió con TFA de una manera similar a la preparación 3C de la Etapa A. Al compuesto desprotegido (0,50 g, 2,61 mmol) y butiraldehído (2,16 ml, 24,01 mmol) en dicloroetano (46 ml) se les añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,48 g, 11,74 mmol). Después de hacer reaccionar durante aproximadamente 3 horas, la mezcla se diluyó con NaOH 1,0 N (100 ml) y se repartió. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Las fases de DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo pardo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexanos (1:3)). Las fracciones purificadas se combinaron y se concentraron dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0,51 g, 77%). EN EM 249,2 (M+H)
Preparación 8C
Ácido (2-butil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acético
150
A una solución que contenía el compuesto 7C (0,47 g, 1,89 mmol) en metanol (4,2 ml) se le añadió NaOH 1,0 N (2,08 ml, 2,08 mmol). Después de hacer reaccionar durante aproximadamente 2 horas, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 1,0 N y se cargó agua sobre una resina fuerte de intercambio catiónico. La resina se lavó con agua y THF/agua (1:1) y el producto se eluyó de la resina con piridina/agua (1:9). Los lavados de piridina se concentraron a presión reducida y se formó un azeótropo con acetona dando el compuesto del título en forma de sólidos pardos (0,28 g, (64%)) EN EM 234,19 (M+H)
Preparación 9C
151
Etapa A
A una solución de N-Boc-4-Fluoro-D-Phe (2,37 g, 8,366 mmol) en metanol se le añadieron 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y después se concentró al vacío. EM M+1 198,1
Etapa B
A una mezcla enfriada con hielo de 1,65 g (8,367 mmol) del compuesto de la Etapa A se le añaden lentamente 1,353 ml de piridina y cloroformiato de etilo (0,848 ml, 8,869 mmol) con agitación durante aproximadamente 30 minutos, dando un sólido blanco. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío dando aproximadamente 2,17 g
de aceite amarillo (96%). EM M+1 270,1.
Etapa C
Una mezcla que contenía 2,17 g (8,06 mmol) del compuesto de la Etapa B, paraformaldehído (0,254 g, 8,46 mmol) y 10 ml de 3:1 de ácido acético glacial/ácido sulfúrico conc. se agitó a t.a. durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). La solución de EtOAc combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 25% en Hexano dando aproximadamente 1,31 g (58%) de aceite incoloro. EM: M+1 282,1
\newpage
Etapa D
Una solución de 1,31 g (4,656 mmol) del material de la Etapa C en 20 ml de HCl 5 N se calentó a reflujo durante aproximadamente 24 horas. La solución se concentró al vacío. El sólido blanco resultante se lavó con éter, proporcionando aproximadamente 0,87 g (81%). EM M+1 196,1.
Etapa E
A una solución de 0,87 g (3,755 mmol) del material de la Etapa D en 20 ml de 1:1 de dioxano/agua, se le añadieron dicarbonato de di-t-butilo (0,901 g, 4,131 mmol) y 2,355 ml (16,90 mmol) de TEA. La mezcla se dejó agitar a t.a. durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase acuosa separada se extrajo con EtOAc (3x). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, dando aproximadamente 0,64 g (58%) del compuesto final. EM M-1 294,1.
Preparación 10C
152
Etapa A
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa A y 1,0 g (5,58 mmol) de -metil-DL-fenilalanina, se prepararon aproximadamente 1,4 g de éster. EM M+1 194,1
Etapa B
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa B y 1,08 g (5,59 mmol) del material de la Etapa A, se prepararon aproximadamente 1,48 g (100%) de producto. EM M+1 266,1
Etapa C
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa C y 1,48 g (5,59 mmol) del material de la Etapa B, se prepararon aproximadamente 1,55 g (100%) de producto. EM M+1 278,1
Etapa D
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa D y 1,55 g (5,59 mmol) del material de la Etapa C, se prepararon aproximadamente 1,33 g de producto. EM M+1 192,1
Etapa E
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa E y 1,33 g (5,84 mmol) del material de la Etapa D, se prepararon aproximadamente 1,70 g (100%) del compuesto final. EM M+1 292,2
Preparación 11C
153
Etapa A
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa A y 2,0 g (l 1,16 mmol) de -metil-D-fenilalanina, se prepararon aproximadamente 2,15 g de éster. EM M+1 194,1
\newpage
Etapa B
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa B y 2,15 g (11,16 mmol) del material de la Etapa A, se prepararon aproximadamente 1,46 g (49%) de producto. EM M+1 266,1
Etapa C
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa C y 1,46 g (5,503 mmol) del material de la Etapa B, se prepararon aproximadamente 0,74 g (48%) de producto. EM M+1 278,1
Etapa D
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa D y 0,74 g (2,67 mmol) del material de la Etapa C, se prepararon aproximadamente 0,54 g (89%) de producto. EM M+1 192,1
Etapa E
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa E y 0,54 g (2,37 mmol) del material de la Etapa D, se prepararon aproximadamente 0,54 g (78%) del compuesto final. EM M+1 292,2
Preparación 12C
154
Etapa A
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa A y 0,65 g (1,95 mmol) de N-Boc-4-trifluorometil-D-fenilanalina, se prepararon aproximadamente 0,48 g de éster. EM M+1 248,0
Etapa B
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa B y 0,48 g (1,95 mmol) del material de la Etapa A, se prepararon aproximadamente 0,60 g (96%) de producto. EM M+1 320,1
Etapa C
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa C y 0,6 g (1,879 mmol) del material de la Etapa B, se prepararon aproximadamente 0,37 g (59%) de producto. EM M+1 332,1
Etapa D
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa D y 0,37 g (1,117 mmol) del material de la Etapa C, se prepararon aproximadamente 0,11 g (35%) de producto. EM M+1 246,1
Etapa E
Siguiendo un procedimiento de la Preparación 28C, Etapa E y 1,11 g (0,391 mmol) del material de la Etapa D, se prepararon aproximadamente 0,234 g (>100%) del compuesto final. EM M-1 344,1
Preparación 13C
2-(terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetato de litio
155
Etapa 1
Éster metílico del ácido (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-1-il)-acético
A una solución de 100,4 g (52 mol) de Boc-tetrahidro-isoquinolin-1-acético (100,4 g, 520,0 mmol) en 200 ml de metanol se le añadieron 400 ml de HCl 2,3 M en metanol. La mezcla se agitó durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío proporcionando aproximadamente 109,5 g (100%) del compuesto del título. EM-ENI: 206 (M+1).
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 1-metoxicarbonilmetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
A una solución a 0ºC de material de la Etapa 1 (50,5 g, 240,0 mmol) en 250 ml de THF seco se le añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (59,3 g, 270,0 mmol) en 50 ml. Después de agitar durante aproximadamente 45 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía del residuo proporcionó ambos enantiómeros del compuesto del título.
EM-ENI: 306 (M+1).
Etapa 3
A una solución de material de la Etapa 2 (10,2 g, 33,4 mmol) en 220 ml de dioxano se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (1,67 g, 39,8 mmol) en 110 ml de agua en porciones para mantener una temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 16 horas y se concentró al vacío proporcionando aproximadamente 11,2 g del compuesto final.
EM-ENI: 292 (M+1).
Preparación 14C
(2-Metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetato de litio
156
Etapa 1
Éster metílico del ácido (1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acético
El material de la Preparación de 13C, Etapa 2 (9,98 g, 32,7 mmol) se mezcló con 500 ml de HCl frío 4 M/dioxano y se agitó a t.a. durante aproximadamente una hora. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y después se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La porción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, proporcionando aproximadamente 6,9 g (100%) del compuesto del título. EM-ENI: 206 (M+1).
Etapa 2
Éster metílico del ácido (2-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acético
A una solución del material de la Etapa 1 (6,71 g, 32,0 mmol) en 175 ml de dicloroetano se le añadió formaldehído acuoso al 37% (22,6 ml, 300 mmol). Después de aproximadamente 10 minutos, se añadió en porciones de 2 a 3 g triacetoxiborohidruro sódico (31,2 g, 147,0 mmol) con algo de refrigeración para mantener la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante aproximadamente 16 horas y se añadieron DCM y agua. La mezcla se ajustó a pH 9-10 con hidróxido sódico 5 N. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía (gel de sílice, (amoniaco 2 N en metanol) al 5%/DCM) del residuo proporcionó aproximadamente 6,9 g (96%) del compuesto del título. EM-ENI: 220 (M+1).
Etapa 3
A una solución del material de la Etapa 2 (4,45 g, 18,9 mmol) en 120 ml de dioxano se le añadió en porciones hidróxido de litio monohidrato (1,02 g, 22,7 mmol) en 65 ml agua manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Después de aproximadamente 16 horas, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando aproximadamente 8,12 g del compuesto final. EM-ENI: 206 (M+1).
Preparación 15C
Éster etílico del ácido 1,1-dimetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
157
A una solución de la sal triflato de éster etílico del ácido 1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (1,5 g, 3,76 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se le añadió una solución de (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 3,7 ml, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se calentó a t.a. y se agitó durante una noche y después la solución se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (125 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/min, 1:1 de EtOAc/hexano durante 33 minutos) proporcionó aproximadamente 900 mg del compuesto final (96%). EMBR (electronebulización): 250,2 (M+1).
Combinación del "Dominio B" y "Dominio C"
Preparación 1BC
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (N-Boc-D-Tic-Cl-D-p-phe-OH) 
\vskip1.000000\baselineskip
158
Etapa 1
La sal HCl de H-D-p-Cl-Phe-OMe (35,8 g, 129 mmol) se disolvió en agua (200 ml). Se añadió acetato de etilo (200 ml) seguido de la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos y después la fase orgánica se separó, se lavó con agua (200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de la mezcla a presión reducida produjo un sólido blanco (32,2 g). Después, el sólido se disolvió en cloruro de metileno (200 ml), D-Boc-Tic (35,8 g, 129 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (75 mg). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió en dos porciones EDC (24,7 g, 129 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 20 minutos, el baño de hielo se retiró y la solución se dejó calentar a t.a. La solución se agitó durante aproximadamente 4 horas y después se diluyó con agua (400 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3x), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, dando un aceite transparente (70 g). La cromatografía en columna (acetato de etilo al 35%/heptano) proporcionó aproximadamente 55,6 g del intermedio Boc-D-Tic-D-p-Cl-Phe-OMe (85%).
^{1}H RMN (DMSO) (Dos rotámeros observados) \delta 8,26 (d, 1H), 8,19 (d, 0,5H), 7,24 (d, 2H), 7,00-7,19 (m, 8H), 4,68 (m, 0,5H), 4,20-4,60 (m, 4,5H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (s, 1,5H), 2,77-3,10 (m, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,21 (s, 9H). EM (EN) 473,0 (M^{+}), 471,1 (M^{-}).
\newpage
Etapa 2
El compuesto de la Etapa 1 (54,3 g, 114 mmol) se disolvió en metanol (170 ml). La solución se enfrió a 0ºC con un baño de hielo y se añadió gota a gota NaOH 1 N (290 ml). Después de agitar vigorosamente durante aproximadamente 20 minutos, la mezcla se calentó a aproximadamente 25ºC. La solución se concentró a presión reducida, dando un aceite amarillo. El aceite se disolvió en agua (200 ml) y el pH se ajustó a aproximadamente 1. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración de los extractos orgánicos produjo aproximadamente 46,3 g del compuesto final.
^{1}H RMN (DMSO) (Dos rotámeros observados) \delta 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 0,5H), 6,90-7,41 (m, 16H), 4,20-4,70 (m, 8,5H), 2,60-3,20 (m, 8,5H), 1,32-1,41 (m, 19H). EM (EN) 459,1 m/z (M^{+}), 457,1 (M^{-}).
Preparación 2BC
Boc-L-Tic-Cl-D-phe-OH
159 
\vskip1.000000\baselineskip
El anterior compuesto se preparó usando N-Boc-Tic-OH como se describe en la preparación 1BC.
^{1}H RMN (DMSO) (Dos rotámeros observados) \delta 7,98 (d, 1H), 7,72 (d, 0,5 H), 6,90-7,41 (m, 16H), 4,0-4,70 (m, 8,5H), 2,60-3,20 (m, 8,5H), 1,32-1,41 (m, 19H). EM (EN) 459,1 m/z (M^{+}), 457,1 (M^{-})
Preparación 3BC
2-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-3-ilmetil)-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato de litio 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-(metoxi-metil-carbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
Al ácido Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquionolin carboxílico (14,9, 53,7 mmol), en THF (500 ml), se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,24 g, 53,7 mmol), EDC (11,3 g, 59,1 mmol), HOBT (7,98 g, 59,1 mmol) y DIPEA (9,83 ml, 56,4 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 16 horas a t.a. y en atmósfera de nitrógeno, y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se recogió en EtOAc, se lavó con HCl 1 M, bicarbonato sódico saturado y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar a sequedad, el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con 1:1 de EtOAc/hexano) dando aproximadamente 12,3 g (71%) del éster. EM-ENI 321 [M+1]
\newpage
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-formil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
A una solución a 0ºC del material de la Etapa A (1,28 g, 4,00 mmol) en THF (30 ml) se le añadió lentamente LAH 1,0 M (en THF, 5,1 ml, 5,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos más. A la mezcla se le añadieron lentamente 20 ml de higrogensulfato potásico acuoso al 5% y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M, bicarbonato sódico saturado y salmuera, y después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad, proporcionando 0,78 g (75%).
EM-ENI 262 [M+1]
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
A una solución a 0ºC de 4-Cl-D-Phe-OMe (6,27 g, 25,1 mmol) y acetato sódico (8,23 g, 100,0 mmol) en 850 ml de MeOH seco, se le añadió el material de la Etapa B (9,8 g, 37,6 mmol) en 50 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos y después se añadió cianoborohidruro sódico (2,37 g, 37,6 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante 16 horas a t.a. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo resultante se recogió en agua y 1 ml de HCl 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado y salmuera, y después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, eluyendo con 2:1 de hexano/EtOAc) proporcionando aproximadamente 8,62 g (75%). EM-ENI 459 [M+1].
Etapa C
A una solución a 12ºC del material de la Etapa C (1,11 g, 2,42 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio (0,10 g, 2,42 mmol) en agua (7,5 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 16 horas y después se concentró a sequedad proporcionando aproximadamente 1,08 g (100%) del compuesto final. EM-ENI 445 [M+1].
Preparación 4BC
2-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato de litio
161
El compuesto anterior se preparó de una manera similar a la preparación 3BC anterior con la excepción de que se usó el ácido Boc-L-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin carboxílico.
Preparación 5BC
Preparación de 2-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-metil-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato de litio
162
Etapa A
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico de la preparación 3BC Etapa A (0,60 g, 1,31 mmol) en metanol anhidro se le añadió acetato sódico (0,54 g, 6,54 mmol). La solución se llevó a pH 5-6 con 3-4 gotas de ácido acético glacial. Se añadió formaldehído acuoso (al 37% en peso, 0,49 ml). La solución se puso en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Después de aproximadamente 15 minutos, se añadió cianoborohidruro sódico (0,25 g, 3,92 mmol) y se aclaró en la reacción con metanol anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche y después se concentró al vacío y se reconstituyó en bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X) y todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron hasta un aceite blanco opaco (0,64 g). La cromatografía (acetato de etilo del 0 al 20% en hexano) dio aproximadamente 0,6 g de producto metilado en forma de un aceite transparente (97%). EM (m/z, EN+): 473,2.
Etapa B
Una solución de LiOH.H_{2}O (0,05 g, 1,27 mmol) en agua destilada (4 ml) se añadió a una solución del material de la Etapa A en 1,4-dioxano (8 ml) y la reacción se enfrió ligeramente en un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a t.a. durante una noche. Se añadieron 1,5 equiv. más de LiOH.H_{2}O (0,08 g) en forma de una solución acuosa (4 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante el fin de semana. La mezcla se concentró y después se combinó con THF y se concentró (3x) para ayudar a que el material se secara. La espuma resultante se secó a t.a. durante una noche en una estufa de vacío, dando aproximadamente 0,67 g del compuesto final en forma de una espuma blanca (114%). EM (m/z, EN+): 459,2.
Preparación 6BC
2-[(2-terc-Butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato de litio
163
Etapa A
A una solución de metoxiacetaldehído (0,15 g, 2,03 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-{[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico de la preparación 3BC Etapa C (0,31 g, 0,68 mmol) en acetonitrilo se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,72 g, 3,38 mmol). Después de agitar durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a t.a., se añadieron más acetaldehído (0,25 g) disuelto en acetonitrilo y triacetoxiborohidruro sódico (0,21 g) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 8,5 horas. La mezcla se inactivó a t.a. con NaOH 5 N (5 ml). La fase acuosa se separó de la fase orgánica y se extrajo con acetato de etilo (4x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera y después se secaron, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gradiente de acetato de etilo en hexano, del 0 al 12%) dio aproximadamente 0,23 g de éster terc-butílico del ácido 3-{[[2-(4-cloro-fenil)-1-metoxicarbonil-etil]-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico en forma de un aceite amarillo (70%). EM (m/z, EN+): 517,2.
Etapa B
A una solución del material de la Etapa A en 1,4-dioxano se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,05 g, 1,11 mmol) en agua destilada (2 ml). La mezcla se agitó durante una noche a t.a. y después se concentró hasta un residuo blanco. La adición de THF y la concentración (3x) dieron el carboxilato de litio en forma de una espuma. La espuma se secó durante una noche al vacío, proporcionando aproximadamente 0,25 g de sólidos brutos (109%). EM (m/z, EN+): 503,3.
\newpage
Preparación 7BC
Éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
164
Etapa A
A una suspensión de clorhidrato de 4-Cl-D-Phe-OMe (40,4 g, 161,5 mmol) en DCM (250 ml) se le añadió bicarbonato sódico saturado acuoso (250 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 1 hora. La porción orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo con DCM (2x). Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad. A la amina libre, en DCM (400 ml) a 0ºC, se le añadieron éster terc-butílico del ácido 1-carboximetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico de la preparación 2C (isómero 2, 44,8 g, 161,5 mmol), EDC (31,0 g, 161,5 mmol) y 4-DMAP (2,0 g, 16,1 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante aproximadamente 30 minutos, tras lo cual el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante 5 horas más a t.a. Después, la mezcla se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso (200 ml) y bisulfato sódico acuoso al 10% (200 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a sequedad, proporcionando aproximadamente 76,4 g (100%) del éster. EM-ENI 471 [M-1].
Etapa B
Al éster de la Etapa A (76,4 g, 161,5 mmol) en MeOH (760 ml) se le añadió NaOH 1 N (242,0 ml, 242,0 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas y después se agitó durante 16 horas más a t.a. Después de concentrar a sequedad, el residuo resultante se recogió en 500 ml de agua y se lavó con éter dietílico (2x). La porción acuosa se acidificó a pH 2 con bisulfato sódico acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad. El sólido resultante se suspendió en hexanos, se filtró y se secó, proporcionando aproximadamente 67,7 g (91%) del compuesto final. EM-ENI 457 [M-1].
Preparación 8BC
Éster metílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[(1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-pro- piónico
165
A una solución de 1,1-dimetil Tic (240 mg, 1,17 mmol), 4-Cl-D-Phe-OMe (322 mg, 1,28 mmol), HOBT (197 mg, 1,46 mmol) y DIPEA (0,81 ml, 44,68 mmol) en DCM/DMF (1:1) se le añadió EDC (280 mg, 1,46 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera, y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a sequedad. La purificación y la separación de los diastereómeros por cromatografía ultrarrápida (35 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/min, EtOAc al 10-50%/hexano durante 25 minutos y EtOAc al 50%/hexano durante 7 minutos) proporcionó el compuesto final. EMBR (IEN+): 401,1 (M+H).
\newpage
Preparación 9BC
Ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-[(1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carbonil)-amino]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
166 
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto de la preparación 8BC (5,95 g, 14,88 mmol) en una mezcla 1:1 de THF/H_{2}O (50 ml) se le añadió hidróxido de litio hidrato (0,75 g, 17,87 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 18 horas. Después, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en agua (50 ml), se hizo ácido con HCl 1 N (25 ml) y se lavó con Et_{2}O (100 ml). La fase acuosa se evaporó a sequedad, proporcionando aproximadamente 6,18 g del compuesto final (98%). EMBR (IEN+): 387 [M+1].
Preparación 10BC
Éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
A una solución de p-metoxi-D-Phe-OMe (1,72 g, 8,23 mmol) disuelto en THF (45 ml) y éster terc-butílico del ácido 1-carboximetil-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (2,51 g, 9,05 mmol) se le añadieron HOBT (1,22 g, 9,05 mmol), EDC (1,73 g, 9,05 mmol) y DIPEA (1,6 ml, 9,05 mmol). La reacción se agitó durante una noche a t.a. y después se concentró. La mezcla se lavó con HCl 1 M, NaHCO_{3} diluido y salmuera y después se secó con sulfato sódico. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con el 3% de MH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}, dando aproximadamente 2,58 g en forma de sólidos blancos. Masa MH^{+} 469
Etapa 2
El sólido blanco de la Etapa 1 (2,58 g, 5,5 mmol) se disolvió en dioxano (37 ml) y se añadió hidróxido de litio hidrato (0,35 g, 8,3 mmol) disuelto en H_{2}O (19 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 2,5 horas a t.a. y después se concentró. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con HCl 1 M y salmuera y se concentró, proporcionando aproximadamente 2,56 g del ácido libre final. EMBR(IEN+): 455 (M+1)
\newpage
Preparación 11BC
Éster terc-butílico del ácido 1-[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico
168
Etapa 1
Se disolvieron aproximadamente 2,0 g (7,60 mmol) del ácido (R,S)-Boc-1,3-dihidro-2H-isoindol-carboxílico en 100 ml de THF y se añadieron aproximadamente 2,28 g (9,12 mmol) de HCl de 4-Cl-D-phe-metiléster, 1,25 g (9,12 mmol) de HOBT, 1,75 g (9,12 mmol) de EDC y 1,6 ml (9,12 mmol) de DIEA. La mezcla se agitó durante una noche a t.a., se concentró a sequedad, se lavó con HCl 1 M, NaHCO_{3} diluido y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. El material se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 1:2 de acetato de etilo/hexano, dando aproximadamente 1,05 g del isómero 1 y aproximadamente 0,82 g del isómero 2, y aproximadamente 1,61 g de una mezcla de isómeros 1 y 2. Masa MH^{+} 459.
Etapa 2
Se disolvieron aproximadamente 0,82 g (1,79 mmol) del isómero 2 obtenido en la Etapa 1 en 11 ml de dioxano y se añadieron 0,11 g (2,68 mmol) de LiOH-hidrato en 5,5 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante aproximadamente 4 horas a t.a. y después se concentró a sequedad. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con HCl 1 M y salmuera, y después se concentró a sequedad proporcionando aproximadamente 0,75 g del ácido libre. Masa: 445 (MH^{+}).
Ejemplos Ejemplo 1
Procedimiento de Acoplamiento 1
Dicloruro de (1-(4-cloro-bencil)-2-{4-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 6-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico
169
Etapa 1
A un matraz de 3000 ml que contenía 4-[2-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-etil]-morfolina (25,3 g, 0,0868 mol), Boc-D-p-Cl-Phe (28,6 g, 0,0954 mol), HOBT (13,5 g, 0,10 mol), iPr_{2}NEt (30,2 ml, 0,173 mol), 800 ml de CH_{2}Cl_{2} y 200 ml de DMF se le añadió EDC (19,1 g, 0,10 mol). Después de agitar durante una noche, la solución se concentró para retirar el CH_{2}Cl_{2} y se dividió en dos porciones iguales, cada una de las cuales se diluyó con 1000 ml de EtOAc. Las soluciones orgánicas se lavaron con bicarbonato sódico saturado, agua (2x) y salmuera y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La mitad del material se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 0 al 5%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando un sólido blanco. La otra mitad se disolvió en Et_{2}O y se precipitó añadiendo HCl 1 M en Et_{2}O. El precipitado se lavó con Et_{2}O, se transfirió a un matraz en forma de una suspensión en Et_{2}O y se concentró proporcionando un sólido blanco. El producto protegido con Boc purificado por cromatografía ultrarrápida se desprotegió como se describe a continuación en la Etapa 2. El producto protegido con Boc purificado por precipitación se desprotegió de forma similar. La pureza de los dos lotes de material fue idéntica por HPLC (>99%). Rendimiento combinado: 38,4 g, 0,070 mol, 81%.
Etapa 2
A una solución de éster terc-butílico del ácido (1-(4-cloro-bencil)-2-{4-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico (23,57 g, 41,1 mmol) en MeOH (225 ml) se le añadió HCl 1,0 M en Et_{2}O. La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. El sólido se filtró, se lavó con Et_{2}O y se secó al vacío durante una noche proporcionando 2-amino-3-(4-cloro-fenil)-1-{4-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-feniI]-piperazin-1-il}-propan-1-ona (19,6 g, 36 mmol, 88%).
Etapa 3
A una solución del compuesto de la Etapa 2 (2,0 g, 3,69 mmol, 1,1 equiv.), ácido 1,1-dimetil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (810 mg, 3,36 mmol, 1,0 equiv.), HOBT (567 mg, 4,2 mmol, 1,25 equiv.), DIPEA (2,35 ml, 13,44 mmol, 4,0 equiv.), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y DMF (20 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (805 mg, 4,2 mmol, 1,25 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (125 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/minuto, MeOH del 0 al 10%/CH_{2}Cl_{2} durante 20 minutos y MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} durante 13 minutos) proporcionó el compuesto final (1,68 g, 2,4 mmol, 73%) en forma de una mezcla de diastereómeros. El compuesto final se convirtió en la sal cloruro añadiendo HCl 1,0 M en Et_{2}O. Los dos diastereómeros se separaron por cromatografía de fase inversa.
Isómero-1 (667463): EMAR (electronebulización) calculado para C_{38}H_{48}N_{5}O_{5}NaCl: 712,3242. Encontrado:
712,3253.
Isómero-2: EMAR (electronebulización) calculado para C_{38}H_{48}N_{5}O_{5}NaCl: 712,3242. Encontrado: 712,3278.
Ejemplo 2
Procedimiento de Acoplamiento 2
Ácido N-[1-(4-Cloro-bencil)-2-oxo-2-(4-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-3-iloxi]-fenil}-piperazin-1-il)-etil]-2- (2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il)-acetamida trifluoroacético
170
Etapa 1
A una solución de 208 mg (0,455 mmol,1,2 equiv.) de éster terc-butílico del ácido 1-{[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]metil}-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico, 0,13 ml, (0,758 mmol, 2,0 equiv.) de DIPEA y 173 mg (0,455 mmol, 1,2 equiv.) de HATU en 8 ml de DCM y 1 ml de DMF se le añadió una solución de 130 mg (0,379 mmol, 1,0 equiv.) de 1-{2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-3-iloxi]-fenil}-piperazina en 2 ml de DCM. La solución se agitó a t.a. durante aproximadamente 3 horas y después se concentró hasta un aceite. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado, agua (4x) y salmuera y después se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con el 3% de NH_{3} (2 M) en metanol/DCM proporcionó aproximadamente 120 mg de residuo oleoso. EM: (M+1) 784
Etapa 2
El residuo se disolvió en 1 ml de DCM, se enfrió con un baño de hielo y se añadieron 2 ml de TFA/DCM (1/1) frío. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora manteniendo un baño de hielo. La mezcla se concentró y se purificó en forma de la sal TFA mediante HPLC de fase inversa dando aproximadamente 10,6 mg del compuesto final (7%). EMAR (electronebulización) calculado para C_{36}H_{41}ClF_{3}N_{5}O_{3} 3C_{2}HF_{3}O_{2}: 684,2928. Encontrado: 684,2932.
Ejemplo 3
Procedimiento de Acoplamiento 3
Tristrifluoroacetato de (1-(4-cloro-bencil)-2-{4-[2-(1-metilpiperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido [3R, 3(1R)]-1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Se recogió1-[2-(1-Metil-piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazina (0,20 g, 0,73 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) y se trató con HOBT (0,10 g, 0,73 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (0,37 g, 0,80 mmol) y 1,3- diciclohexilcarbodiimida (0,17 g, 0,80 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 30 minutos. El precipitado se retiró por filtración y la solución se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (60 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (60 ml) y salmuera (60 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 5% en acetato de etilo).
Etapa 2
El producto resultante se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 2 horas. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando el compuesto final (0,80 g, 10%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,24-7,47 (m, 8H), 6,88-7,18 (m, 4H), 5,17-5,30 (m, 1H), 4,40-4,51 (s, 2H), 4,17-4,30 (m, 1H), 3,57-3,83 (m, 5H), 3,38-3,55 (m, 3H), 2,95-3,18 (m, 7H), 2,92 (s, 3H), 1,63-1,85 (m, 6H).
EM (EIN): m/z = 616 [C_{35}H_{42}ClN_{5}O_{3} + H]^{+}
\newpage
Ejemplo 4
Procedimiento de Acoplamiento 4
Triclorhidrato de N-(1-(4D-cloro-bencil)-2-oxo-2-{4-[2-R-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-etil)-2-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-il)-acetamida
172
Etapa 1
Se mezclaron 1-[2-(1-Boc-R-piperidin-3-iloxi)-fenilpiperazina (3,91 g, 10,82 mmol, 1 equiv.), HOBT (1,46 g, 10,82 mmol, 1 equiv.), DIPEA (5,67 ml, 10,82 mmol, 1 equiv.) y FMOC D-Cl Phe (4,57 g, 10,82 mmol) en DCM (180 ml) y DMF (20 ml). Se añadió EDC (2,08 g, 10,82 mmol, 1 equiv.) y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se concentró hasta una espuma amarilla. La cromatografía sobre gel de sílice dio una espuma blanquecina (6,68 g, 80%).
EM encontrado: 765,2 M+1
Etapa 2
El material de la Etapa 1 (6,62 g, 8,65 mmol) se disolvió en THF (300 ml) y se añadió TBAF (17,3 ml de solución 1 M en THF, 17,3 mmol) a 0ºC mientras se agita. La mezcla se agitó durante aproximadamente una hora y se concentró hasta un aceite espeso. El material se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2X200 ml). La fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice dio 2-amino-3D-(4-cloro-fenil)-1-{4-[2R-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-propan-1-ona (4,5 g, 97%) en forma de una espuma amarilla.
EM encontrado 543,2 M+1
Etapa 3
A una solución del compuesto de la Etapa 2 (130 mg, 0,21 mmol, 1,0 equiv.), sal de litio del éster terc-butilo del ácido 1-carbometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (75 mg, 0,25 mmol, 1,2 equiv.), HOBT (38 mg, 0,25 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol, 3,0 equiv.), CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y DMF (2 ml) se le añadió EDC (48 mg, 0,25 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (10 g de SiO_{2}, gradiente lineal, 40 ml/minuto, MeOH del 0 al 10%/CH_{2}Cl_{2} durante 25 minutos y MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} durante 7 minutos) proporcionó el compuesto del título protegido con Boc (168 mg, 0,2 mmol, 98%).
Etapa 4
A una solución del compuesto del título protegido con Boc (155 mg, 0,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió TFA (2 ml) y DMS (0,25 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó usando cromatografía por intercambio iónico SCX (10 g) proporcionando el compuesto final (121 mg, 0,16 mmol, 88%), que se convirtió en sal cloruro por la adición de HCl 1,0 M en Et_{2}O.
EMAR (electronebulización) calculado para C_{35}H_{43}N_{5}O_{3}Cl:616,3054. Encontrado: 616,3073.
Ejemplo 5
Procedimiento de Acoplamiento 5
Sal 3HCl de 3-D-(4-cloro-fenil)-1-{4-[5-trifluorometil-2-S-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piperazin-1-il}-2-D-[(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-propan-1-ona
173
Etapa 1
A una solución de litio; 2-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-3-(4-cloro-fenil)-propionato (359 mg, 0,79 mmol, 1,2 eq), éster terc-butilo del ácido 3-(2-piperazin-1-il-trifluorometil-fenoxi)-S-pirrolidin-1-carboxílico (275 mg, 0,66 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (0,576 ml, 3,3 mmol, 5 equiv.), CH_{2}Cl_{2} (18 ml), HOBT (107 mg, 0,79 mmol, 1,2 equiv.) y DMF (2 ml), se le añadió EDC (151 mg, 0,79 mmol, 1,2 equiv.). La solución se agitó a t.a. durante aproximadamente 16 horas y después se concentró hasta un aceite.
Etapa 2
El residuo se recogió en 1/1 de DCM/TFA (10 ml) y se agitó a t.a. durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se concentró y se convirtió en base libre mediante cromatografía de intercambio iónico SCX. El producto que contenía las fracciones se concentró dando un residuo oleoso. La cromatografía sobre gel de sílice seguido de la adición de un exceso de HCl en éter dietílico dio el compuesto final (395 mg, 84%) en forma de un sólido blanquecino. EM encontrado 643,3
Ejemplo 6
Procedimiento de Acoplamiento 6
Sal 2HCl de (1-D-(4-cloro-bencil)-2-oxo-2-S-{4-[2-NH-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piperadin-1-il}-etil)amida del ácido 1,2,3A-tetrahidro-isoquinolin-3-D-carboxílico
174
Etapa 1
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[1-carboxi-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isoqui-
nolin-2-carboxílico (693 mg, 1,51 mmol, 1,1 equiv.), 2,2,2-trifluoro-1-[3-(2-S-piperidin-4-il-fenoxi)-piperidin-1-il]-etanona (489 mg, 137 mmol, 1,0 equiv.), DIPEA (0,79 ml, 4,52 mmol, 3,3 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió HATU (574 mg, 1,51 mmol, 1,1 equiv.). La solución se agitó a t.a. durante aproximadamente 16 horas y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó un residuo oleoso.
Etapa 2
El residuo se recogió en NH_{3}7 N/MeOH (15 ml) y se agitó a t.a. durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en TFA/DCM (1/1) (15 ml) y se agitó a t.a. durante aproximadamente 12 horas. El residuo se convirtió en base libre por cromatografía de intercambio iónico SCX. El producto que contenía las fracciones se concentró dando un residuo oleoso. La cromatografía sobre gel de sílice seguido de la adición de un exceso de HCl en éter dietílico dio el compuesto final (358 mg, 53%) en forma de un sólido blanquecino.
EM encontrado 601,1
Ejemplos 7-48
Los Ejemplos 7-48 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A siguiendo un Procedimiento de Acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos 1-6 (Ejemplos 1-6).
\vskip1.000000\baselineskip
175
176
177
178
179
180
181
Ejemplos 49-50
Los compuestos de los Ejemplos 49-50 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A siguiendo un Procedimiento de Acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos 1-6 (Ejemplos 1-6).
182 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 51-57
Los Ejemplos 51-57 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos 1-6 (Ejemplos 1-6).
\vskip1.000000\baselineskip
183
184 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 58-66
Los Ejemplos 58-66 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en el Procedimiento 5 (Ejemplo 5).
185
186 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 67-85
Los Ejemplos 67-85 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos 1-6 (Ejemplos 1-6).
\vskip1.000000\baselineskip
187
188
189
190 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 86-88
Los Ejemplos 86-88 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos 1-6 (Ejemplos 1-6).
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 89-90
Los Ejemplos 89-90 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Procedimiento de Acoplamiento 1 (Ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
192
Ejemplos 91-98
Los Ejemplos 91-98 se preparan a partir de una piperazina apropiada del dominio A mediante un procedimiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos de Acoplamiento 1-6 (Ejemplos 1-6).
\vskip1.000000\baselineskip
193
194 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
El Ejemplo 99 se prepara a partir de una piperazina del dominio A apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en el Procedimiento de Acoplamiento 5 (Ejemplo 5).
195
EMAR Encontrado (electronebulización): 588,2763 (M+H)
Ejemplos 100-101
Los Ejemplos 101-102 se preparan a partir de una piperazina del dominio A s apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos de Acoplamiento 1-6 (Ejemplos 1-6).
196
Ejemplo 102
El Ejemplo 103 se prepara a partir de una piperazina del dominio A apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en el Procedimiento de Acoplamiento 5 (Ejemplo 5).
197
EMAR Encontrado (electronebulización): 616,3037 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
El Ejemplo 103 se prepara a partir de una piperazina del dominio A apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en el Procedimiento de Acoplamiento 1
(Ejemplo 1).
\vskip1.000000\baselineskip
198
EMAR Encontrado (electronebulización): 588,3253 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 104-107
Los Ejemplos 104-107 se preparan a partir de una piperidina del dominio A apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos de Acoplamiento 1-6 (Ejemplos 1-6).
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 108-109
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 108-109 se preparan a partir de una piperidina del dominio A apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos de Acoplamiento 1-6 (Ejemplos 1-6).
201
Ejemplos 110-111
202
Los Ejemplos 110-111 se preparan a partir de una piperidina del dominio A apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los Procedimientos de Acoplamiento 1-6 (Ejemplos 1-6).
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 112-115
Los compuestos de los Ejemplos 112-115 se preparan a partir de una piperazina del dominio A apropiadamente sustituida siguiendo un procedimiento de acoplamiento sustancialmente similar al descrito en los procedimiento de Acoplamiento 1-5.
205
Preparación de nuevas piezas del dominio C
Acoplamiento de Heck:
206
Preparación PP1
Síntesis del compuesto (2a) mediante acoplamiento de Heck de 2-bromobenzaldehído (1a) con acrilato de metilo (Pd(OAc)_{2}/PPh_{3} como catalizador): Una mezcla de 2-bromobenzaldehído (1a) (24,5 g, 132 mmol), acrilato de metilo (17,9 ml, 199 mmol), Pd(OAc)_{2} (590 mg, 2,65 mmol, 2l% en mol), PPh_{3} (1,39 g, 5,30 mmol, 4% en mol) y Et_{3}N (46 ml, 331 mmol) se agitó a 80ºC durante 15 h. Se formó una gran cantidad de sólido amarillo después de realizarse la reacción. La mezcla se enfrió a ta, se concentró y se mezcló con H_{2}O (200 ml). El sólido orgánico se recogió por filtración y después se aplicó a un lecho corto de gel de sílice (25 g) (1:1 de EtOAc/hexano), dando un sólido amarillo oscuro. El sólido se purificó por cristalización (fase inferior de 100 ml de EtOAc, fase superior de 120 ml de hexano), proporcionando 17,57 g (70%) (puro al 100% por RMN) del primer cultivo y 5,23 g (21%) (95% por RMN) del segundo cultivo de 2a.
Preparación PP2
Síntesis del compuesto (2a) mediante un acoplamiento de Heck de 2-bromobenzaldehído (1a) con acrilato de metilo (R = H) (Pd(OAc)_{2}/P(O-Tolilo)_{3} como catalizador): El compuesto 1a (9,998 g, 54,04 mmol) se disolvió en tolueno (20 ml) a t.a. Se añadieron sucesivamente acrilato de metilo (5,996 g, 69,65 mmol, 1,29 equiv.), NEt_{3} (15 ml), Pd(OAc)_{2} y P(O-Tolilo)_{3} y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a TA. Después, el catalizador amarillo precipitado se retiró por filtración. El catalizador se aclaró con tolueno (2 X 10 ml) y los filtrados se concentraron a sequedad a presión reducida. El aceite residual se secó al vacío durante el fin de semana, dando un sólido bruto (11,449 g). El sólido se recogió con isopropanol (25 ml) y se agitó durante una noche a TA. Después, el precipitado se filtró y se aclaró con isopropanol (5 ml). La torta húmeda (8,240 g) se secó durante una noche a TA, proporcionando el 2-carboxaldehído-metil-cinamato altamente puro con un rendimiento del 74%
(7,627 g, 40,1 mmol).
Preparación PP3
Acoplamiento de Heck de 1b y acrilato de metilo para formar 2b (R = 5-OMe): Una mezcla de 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (1b) (4,5 g, 20,9 mmol, Aldrich), acrilato de metilo (2,7 g, 1,5 equiv., 2,83 ml), Et_{3}N (7,4 g, 3,5 equiv., 10,2 ml), Pd(OAc)_{2} (93 mg, 0,02 equiv.) y P(O-Tol)_{3}se agitó y se calentó a 80ºC durante 2-3 días. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se repartió entre EtOAc (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró produciendo un aceite pardo amarillo (5,01 g, 109%). Este aceite bruto se purificó en un disolvente caliente de Hex/EtOAc (80 ml/ 15 ml), produciendo 2b en forma de un sólido amarillo pálido (3,5 g, 76%).
Preparación PP4
Acoplamiento de Heck de 1c y acrilato de metilo para formar 2c (R = 4,5-OMe): A una solución de 1c (906 mg, 3,70 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadieron Pd(OAc)_{2} (17 mg, 0,074 mmol, 2% en mol), P(O-Tolil)_{3} (45 mg, 0,148 mmol, 4% en mol), acrilato de metilo (0,5 ml, 5,55 mmol) y Et_{3}N (1,5 ml, 11,1 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 21 h, se enfrió a ta y se mezcló con H_{2}O (40 ml). Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (50 ml), se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida proporcionando 466 mg (47%) de 1c recuperado seguido de 450 mg (49%)de 2c (4,5-Ome).
Preparación PP5
Acoplamiento de Heck de 1d y acrilato de metilo para formar 2d (R = 5-NO_{2}): El procedimiento es igual al de 2c, produciendo el 82% de 2d después de la purificación.
Preparación PP6
Aminación reductora
207
Aminación reductora de (2a) con bencilamina para formar la isoindolina (10a). A una solución de 2a (11,27 g, 59,2 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se le añadió BnNH_{2} (6,47 ml, 59,2 mmol), seguido de HOAc (5,1 ml, 89 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Después, se añadió NaCNBH_{3} (5,58 g, 88,8 mmol) y MeOH (30 ml) a la solución anterior. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h más y se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3}(150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron proporcionando 15,3 g del producto bruto de 10a que se realizó para la siguiente reacción de hidrogenolisis.
\newpage
Preparación PP7
208
Procedimiento de una etapa a partir de 2-carboxaldehído-metil-cinamato para obtener el producto isoindolina ciclado usando NaBH_{3}CN. Se disolvió el 2-carboxaldehído-metil-cinamato 2a (3,254 g, 17,1 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH:PhCH_{3} (20 ml) a t.a. Se añadió R-(+)-fenetilamina (2,073 g, 17,1 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La HPLC en el control del procedimiento indicó que la formación de imina se había completado. Después, se añadieron sucesivamente AcOH (2,055 g, 34,2 mmol) y NaBH_{3}CN (2,15 g, 34,2 mmol) a TA, enfriándose la mezcla de reacción con un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante una noche. Se añadieron sucesivamente agua (10 ml), MeOH (20 ml) y HCl al 37% (2,8 ml) y la fase orgánica se extrajo. La fase acuosa se lavó con PhCH_{3}(10 ml). Después, la fase acuosa se hizo básica con NaOH 5 N (20 ml) y MeOH se concentró para retirar parcialmente el MeOH. La extracción se realizó con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se aclararon con EtOAc (10 ml). Los filtrados se concentraron a presión reducida y el aceite residual se secó al vacío durante una noche a TA, proporcionando el producto isoindolina ciclado diana 10 b con un rendimiento del 92% (4,642 g, 15,7 mmol). El % de área de HPLC indicó que los 2 diastereómeros se produjeron en una relación de 55:45. La ^{1}H RMN confirmó este resultado por la integración del grupo metilo del sustituyente fenetilo. Nota: El acoplamiento de Heck o de tipo Heck se realizó en tolueno con un ligero exceso de acrilato de metilo que se retiró por destilación antes de la adición del MeOH y la R-(+)-fenetilamina.
Preparación PP8
209
Aminación reductora de (2a) con carbamato de t-butilo para formar (11a): A una solución del aldehído 2a (238 mg, 1,25 mmol) en CH_{3}CN (8 ml) se le añadió carbamato de t-butilo (439 mg, 3,75 mmol), seguido de trietilsilano (0,6 ml, 3,75 mmol) y TFA (0,19 ml, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de hexano/EtOAc), proporcionando 317 mg (87%) de 11a.
Preparación PP9
210
Aminación reductora de 2b con carbamato de t-butilo para formar 11b: Una mezcla del aldehído 2b (600 mg, 2,72 mmol), Et_{3}SiH (955 mg, 3 equiv., 1,31 ml), TFA (620 mg, 2 equiv., 420 \mul) y carbamato de t-butilo (980 mg, 3 equiv.) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo bruto se purificó sobre una columna ultrarrápida (100 g de SiO_{2}, 7:1 \rightarrow 6:1 de Hex/EtOAc). Se recogieron 307 mg del producto bueno deseado 11b (35%); 195 mg de producto contaminado con aldehído EM (22%).
Preparación PP10
\vskip1.000000\baselineskip
211 
\vskip1.000000\baselineskip
Aminación reductora de (2c) con carbamato de t-butilo para formar (11c): A una solución del aldehído 2c (411 mg, 1,64 mmol) en CH_{3}CN (10 ml) se le añadió carbamato de t-butilo (580 mg, 4,93 mmol), seguido de trietilsilano (0,8 ml, 4,93 mmol) y TFA (0,25 ml, 3,28 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3} (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de hexano/EtOAc, 1:1 de hexano/EtOAc), proporcionando 535 mg (93%) de 11c.
Preparación PP11
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2d (1,02 g, 4,34 mg) en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}CN (1:1, 24 ml) se le añadieron BocNH_{2} (1,5 g, 13,02 mmol), Et_{3}SiH (2,1 ml, 13,02 mmol) y TFA (0,67 ml, 8,67 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 7 h. Se formó un precipitado durante la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NaHCO_{3} (30 ml) y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (3:1 de hexano/EtOAc y después 10:1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), proporcionando 2,08 g de un sólido amarillo que seguía conteniendo BocNH_{2}. El producto no es el Boc-carbamato deseado 14c. El resultado de CL-EM DMSOstró que el producto es el intermedio de base de Schiff.
Al producto anterior (420 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron Et_{3}SiH (1 ml) y TFA (0,4 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se tomó una pequeña cantidad de muestra para la RMN. El análisis por RMN DMSOstró que el material de partida se había consumido y el producto era 14c. Después se añadió TFA (0,7 ml) a la mezcla anterior y la solución resultante se agitó a ta durante 5 h más y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con H_{2}O (10 ml). La fase acuosa se basificó con NaHCO_{3} sat. (30 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, proporcionando 218 mg del compuesto ciclado 14c.
\newpage
Preparación PP12
213
Condensación de 2a con alfa-metilbencilamina para formar la imina 9. Se disolvió el 2-carboxaldehído-metil-cinamato 2a (0,897 g, 4,72 mmol) en MeOH (10 ml) a t.a. Se añadió R-(+)-fenetilamina (0,577 g, 4,76 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La HPLC en el control del procedimiento indicó que la formación de imina estaba completa. El disolvente se destiló en un rotavapor y el aceite resultante se secó a TA al vacío durante una noche. La base de Schiff 9 se obtuvo casi cuantitativamente(1,412 g, 4,81 mmol).
Preparación PP13
Adición de Michael
214
El compuesto de alfa-metilbencilamina se aplicó como auxiliar. Como se ha mostrado anteriormente, la reacción de una etapa del aldehído 2a y alfa-metilbencilamina dio el 90% de 10b con una relación de 1,2:1.
Reducción, aminación y ciclación por etapas
La condensación del aldehído 2a con alfa-metilbencilamina en acetonitrilo, metanol, metanol/tolueno (1:1) o tolueno proporcionó la imina 9 con un rendimiento excelente. La reducción de la imina se realizó inicialmente a TA con NaCNBH_{3}/HOAc. Como resultado, se obtuvo una pobre relación ee (1,2:1), similar a la descrita previamente en el procedimiento de una etapa. Pero cuando la reacción con NaBH_{4}/TFA se realizó a TA, la relación se elevó a 2:1. Disminuyendo la temperatura de la reacción a -78ºC, la relación se aumentó de 5 a 6:1.
Preparación PP14
Ciclación del carbamato de t-butilo (11a): El éster metílico de N-Boc isoindolina 12 se sintetizó inicialmente a partir de 11aa mediante desprotección de Boc con TFA, seguido de tratamiento básico y protección con un grupo Boc. Este procedimiento se ha mejorado enormemente mediante un procedimiento de una etapa.
Preparación PP15
215
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 3 l equipado con una entrada de nitrógeno, termopar y agitador mecánico, se agitó una solución de 160 g (1,15 moles) de K_{2}CO_{3} en 180 ml de agua a ta. Se añadieron en una porción 120 g de BOC anhídrido sólido (0,55 moles) formando una semi-solución. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente una solución del material de partida aminoéster bruto, 87 g (0,46 moles) en 120 ml de THF a una velocidad tal para mantener temperatura interna por debajo de 35ºC. Se observó una efervescencia moderada. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a ta. El análisis de la alícuota de la reacción mediante RMN (DMSO_{6}) indica el producto deseado. La reacción se diluyó con salmuera y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo un aceite oscuro, 150,1 g, rendimiento >100%. El material bruto se recogió para la siguiente etapa.
Preparación PP16
216
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 3 l equipado con un agitador mecánico, termopar y condensador a reflujo, se agitó una solución de 150 g (aprox. 0,46 moles) de material de partida éster de N-BOC bruto en 750 ml de metanol a \rho.\tau. A la solución se le añadieron 750 ml de agua y la mezcla turbia se agitó vigorosamente. Se añadieron en pequeñas porciones 25 g (1,03 moles) de LiOH sólido a una velocidad tal para mantener la temperatura interna por debajo de 45ºC. Después de completarse la adición, la reacción se agitó durante una noche a ta, volviéndose de color verde oscuro. Después de 18 horas, la reacción se concentró, produciendo un semisólido denso. El producto bruto se disolvió en EtOAc y se lavó rápidamente con HCl 1 N, seguido de dos lavados con salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo 81 g de un sólido verde oscuro. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron de nuevo con cloruro de metileno, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron produciendo 6 g de un sólido verde oscuro. Ambos sólidos se combinaron produciendo 87 g del producto deseado confirmado mediante RMN (DMSO_{6}).
Preparación PP17
217
Síntesis de 14b: El compuesto N-boc 11b (200 mg, 0,62 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). La solución amarilla clara transparente se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente TFA (\sim710 mg, 10 equiv., \sim500 microlitros) mediante una jeringa. El baño de refrigeración se retiró y la solución parda clara transparente se agitó a TA durante una noche. La CCF (3:1 de Hex/EtOAc, UV) confirmó una reacción completa. El TFA se retiró en el rotavapor. Se añadió EtOAc y se concentró de nuevo (dos veces). El residuo bruto se repartió entre EtOAc (10-15 ml) y NaHCO_{3} sat. (10-15 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo un sólido húmedo pardo claro (212 mg, 138%). La RMN (CD_{3}OD) confirmó la isoindolina deseada 14b. Esta isoindolina bruta se usó en la siguiente etapa de protección sin purificación.
Preparación PP18
Síntesis de 12b: A una mezcla de la isoindolina 14b (190 mg, 0,859 mmol), K_{2}CO_{3} (189 mg, 1,5 equiv.) en un disolvente 1:1 de THF/H_{2}O (1,0 ml) a TA se le añadió BOC_{2}O (210 mg, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. La CCF (3:1 de Hex/EtOAc, UV) confirmó una reacción completa. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con H_{2}O (1 x 20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 20 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (1 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo un aceite pardo transparente (340 mg, 123%). Este aceite bruto se purificó en una placa de CCF prep. (2 x 1.000 micrómetro, disolvente 2:1,5:0,5 de CHCl_{3}/Hex/EtOAc), produciendo 12b en forma de un aceite amarillo transparente (190 mg, 69%). Se obtuvieron ^{1}H y ^{13}C RMN (CDCl_{3}).
Procedimiento PP19
Síntesis de 12d (5-NO_{2}) mediante protección con Boc. El compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para 12b.
\newpage
Preparación PP20
218
La imina 9 (1,412 g, 4,81 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 ml) a TA y se le añadió TFA (5 ml). Después, la solución negra se enfrió a -78ºC (baño de hielo seco) y se añadió en 2 porciones NaBH_{4} (0,893 g, 23,6 mmol, 5 equiv.) durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se volvió a agitar a -78ºC durante 3 horas y se dejó calentar suavemente a TA durante una noche. Se añadieron sucesivamente agua (20 ml), ciclohexano (10 ml) y EtOH (20 ml) y la fase orgánica se extrajo y se desechó. La fase acuosa se hizo básica con NaOH 5 N (20 ml) y se extrajo dos veces con una mezcla 2:1 de EtOAc/PhCH_{3} (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se aclararon con EtOAc (10 ml). Los filtrados se concentraron a presión reducida y el aceite residual se secó al vacío durante una noche a TA, proporcionando el producto isoindolina ciclado diana 10b (1,273 g, 4,31 mmol) con un rendimiento del 91,4%. El % de área de HPLC indicó que los 2 diastereómeros se produjeron en una relación de 84:16 (de 68%). La ^{1}H RMN confirmó este resultado mediante la integración del grupo metilo del sustituyente fenetilo.
Preparación PP20
219
Se disolvió el N-Boc metil éster 11a (36,3 g, 0,125 mol) en THF (250 ml). y la solución se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió lentamente una solución de bis(trimetilsilil)amida potásica (1,24 g, 0,05 equiv. mol) mediante una jeringa en atmósfera de nitrógeno. La temperatura se aumentó aproximadamente 8 grados durante la adición. El baño de refrigeración se retiró y la solución se agitó a t.a. durante 30-45 min. La solución parda transparente se vertió en un embudo de decantación que contenía aproximadamente 100 ml de NH_{4}Cl saturado. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en un rotavapor hasta un aceite amarillo transparente (37,3 g). Este aceite bruto se purificó sobre una columna ultrarrápida (600 g de SiO_{2}), con un gradiente de disolvente 6:1 de Hex/EtOAc (2,1 l), 5:1 de Hex/EtOAc (1,2 l), 4:1 de Hex/EtOAc (1,5 l), produciendo 12a en forma de un aceite amarillo limpio (34,5 g, 95%).
Preparación PP21
220
A una solución de 11c (535 mg, 1,52 mmol) en THF (10 ml) se le añadió KHMDS (0,5 M en tolueno, 0,1 ml, 0,05 mmol, 2% en mol). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min, se inactivó con una solución sat. de NH_{4}Cl (20 ml) y se diluyó con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (1:10 de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}), dando 530 mg (99%) de 12c en forma de un sólido blanquecino.
\newpage
Preparación PP22
Desprotecciones 
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrogenolisis de 10a (R = Bn) para formar (14a): A una solución de 10a bruto (15,3 g, 54,4 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió Pd(OH)_{2}/C (catalizador de Pearlman, 1,02 g, 6% en mol) en un frasco de agitación parr. La suspensión se agitó a una presión de H_{2} a 206,842 kPa (30 psi) durante una noche en el agitador parr y se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se concentró proporcionando 10,1 g de 14a bruto en forma de un aceite pardo. (El procedimiento es el mismo que para el sustrato de metil bencilamina isoindolina 10b).
Preparación PP23
\vskip1.000000\baselineskip
222 
\vskip1.000000\baselineskip
En una reacción típica, una mezcla del éster de isoindolina 12a (92 mg, 0,316 mmol) en 1:1 de MeOH/H_{2}O (2 ml) se trató con LiOH (15 mg, 2 equiv.) a TA durante una noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y agua (5 ml). El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 1-3 con una solución al 10% de NaHSO_{4}. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 10 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, produciendo 16a en forma de una espuma amarilla pálida (76 mg, 87%). La RMN (CDCl_{3}) mostró un producto ácido deseado limpio.
Obsérvese que el tiempo de reacción no debe ser superior a 6 horas. La espuma bruta puede purificarse suspendiéndose en hexano caliente y después filtrándose, produciendo un sólido castaño. La hidrólisis usando KOH (2-5 equiv.) en 1:1 de MeOH/H_{2}O durante una noche daría el mismo resultado.
Preparación PP24
Resolución 
\vskip1.000000\baselineskip
223 
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación de éster metílico del ácido isoindolin-carboxílico parcialmente resuelto: Una solución del material bruto (97,62 g) éster metílico del ácido isoindolincarboxílico en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) se extrajo con HCl 1 M (400 ml, 200 ml). Las porciones acuosas combinadas se lavaron con CH_{2}Cl_{2} (4 x 250 ml) y después se hicieron básicas con una solución de K_{2}CO_{3} (85 g en 150 ml de agua). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (6 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando el éster metílico del ácido isoindolincarboxílico parcialmente resuelto en forma de un aceite (33-2 g), 60% de ee por EC quiral.
\newpage
Preparación PP25
224
Resolución de éster metílico del ácido isoindolin-carboxílico parcialmente resuelto: Una solución de éster metílico del ácido isoindolin-carboxílico parcialmente resuelto (33,24 g, 0,174 mol) en EtOH (130 ml) se trató lentamente con una solución de ácido dibenzoil-L-tartárico (56,06 g, 0,156 mol) en EtOH (200 ml). La solución se sembró con el producto y se agitó a TA durante 4 horas. El producto puro se recogió por filtración, se lavó con EtOH (30 ml) y se secó hasta cristales blanquecinos (60,49 g). 96,5% de ee por EC quiral.
Preparación PP26
225
Resolución de ácido N-BOC-isoindolincarboxílico: Una solución/suspensión de ácido N-BOC-isoindolincarboxílico racémico (114,5 g, 0,413 mol) en EtOAc (1000 ml) se trató lentamente con trietilamina (28,8 ml, 0,206 mol), seguido de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina. La solución se sembró con el producto y se agitó a TA durante una noche. El producto se recogió por filtración, se lavó con EtOAc (200 ml) y se secó hasta un polvo blanco (62,98 g). 97,6% de ee por EC quiral.
Vías de hidrogenación asimétrica
Parte I
Síntesis del isómero Z (precursor de la hidrogenación asimétrica)
Esquema P1
226
Preparación PP27
El isómero Z 5 se sintetizó como se ha indicado en el Esquema P1. Se DMSOstró que el compuesto 5 era un único isómero por HPLC y H-1 rmn. La estereoquímica del doble enlace se obtuvo de los datos NOE comparativos usando el isómero E deseado (Esquema P1). La mejor inducción quiral se consiguió usando el compuesto 8/Ferrotano/MeOH-THF. Con respecto a la conversión de 9 en 10, que constituiría una síntesis asimétrica formal del isoindoleno 10, ésta se ha conseguido usando Super hidruro-BF_{3}.OEt_{2}. Sin embargo, el producto fue una mezcla de 10 y el compuesto correspondiente des-BOC (desprotegido).
Preparación PP28
Compuesto 2 (esquema P1)
Se agitaron conjuntamente anhídrido ftálico (751,5 g, 5,014 mol), acetato potásico (498 g, 5,014 mol) y anhídrido acético (1 l) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó lentamente a 145-150ºC y se agitó durante 10 minutos, después a 140ºC durante 20 minutos. La mezcla se dejó enfriar lentamente a 80ºC durante 1 hora. Se añadieron tres volúmenes de agua se añadieron provocando la precipitación de un sólido. Después de la filtración, el sólido filtrado se lavó con agua caliente y se extrajo lo más seco posible durante 30 minutos. Después, el sólido se lavó con etanol y acetona respectivamente. Si se requiriese más purificación, ésta podría conseguirse suspendiendo el sólido en acetona, a temperatura ambiente, durante 15 minutos, y después por filtración. El secado al vacío a 50ºC durante 20 horas dio el compuesto 2 en forma de un sólido blanquecino, 470 g (48%) con una pureza de RMN de aprox. el 90%.
Preparación PP29
Compuesto 3 (Esquema P1)
El compuesto 2 (470 g, 2,47 mol) se añadió a amoniaco acuoso agitado (470 ml de NH_{3} conc. en 4,7 l de agua). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua. El filtrado acuoso combinado y los lavados se acidificaron cuidadosamente con HCl ac. 6 M (2,35 l). El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío a 50ºC, dando el compuesto 3 en forma de un sólido amarillo, 259 g (52%).
Preparación PP30
Compuesto 4 (Esquema P1)
El compuesto 3 (511 g, 2,7 mol) se suspendió en tolueno (10 vol). Se añadió cloruro de tionilo (385 g, 3,24 mol) durante 10 minutos a la mezcla, que después se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El análisis por H-1 RMN indicó aprox. un 80% de conversión en cloruro de ácido). Se añadió DMF (3,7 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas más. La mezcla resultante se dejó enfriar a 35ºC y se añadió metanol (1,27 l) a una velocidad tal que la temperatura de la reacción se mantuvo a 30-35ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos más y después se concentró al vacío, dando el compuesto 4 en forma de un sólido pardo, 536 g (cuantitativo).
Preparación PP31
Compuesto 5 (Esquema P1)
El compuesto 4 (750 g, 3,65 mol) se disolvió en acetonitrilo (15 l). La mezcla agitada se enfrió a 0-5ºC y se añadió en una porción DMAP (624 g, 5,11 mol). Después de 10 minutos, se añadió en una porción BOC anhídrido (1115 g, 5,11 mol): hubo una ligera exotermia acompañada de desprendimiento de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó respectivamente con ácido cítrico acuoso al 10%, Na_{2}CO_{3} sat. ac. y agua. Después del secado, la concentración de los extractos orgánicos dio un jarabe espeso. Este material se realiza a través de un lecho corto de gel de sílice (1,5 kg) eluyendo con 1:1 de EtOAc-hexano. El compuesto 5 se aisló en forma de un sólido oscuro, 619 g (55%). La cromatografía cuidadosa sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%-hexano dio 5 en forma de un sólido blanco blando.
Esquema P2
Parte II
Síntesis del isómero E (Precursor de la hidrogenación asimétrica)
227
Preparación PP32
El isómero E del compuesto 8 (Esquema P2) se preparó como se ha mostrado en el Esquema P2.
Preparación PP33
Compuesto 7 (Esquema P2)
El compuesto 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento de Einhorn y col., Synth. Commun. 2001, 31 (5),
741 -748.
Preparación PP34
Compuesto 8 (Esquema P2)
El Compuesto 7 (15,00 g, 60,7 mmol) y acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (41,40 g, 121,3 mmol) se suspendieron en tolueno (150 ml). La mezcla se agitó a reflujo y se controló con respecto a la reacción de 7 por CG. Después de 1,5 horas, la reacción parece completa por CG. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El sólido sobre el filtro se lavó con tolueno hasta que se decoloró. El filtrado/lavados combinados se concentraron al vacío, dejando un sólido castaño. Este material se recubrió sobre gel de sílice y se cromatografió sobre gel de sílice (1 kg) eluyendo con EtOAc al 10%-hexano. El compuesto 8 se aisló en forma de un polvo blanco o amarillo pálido,
5,52 g (30%).
Esquema P3
Hidrogenación asimétrica 
\vskip1.000000\baselineskip
228 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación PP35
La selección de las condiciones de hidrogenación quiral indicó que la mejor inducción quiral se consiguió usando el compuesto 8/Ferrotano/MeOH-THF. Con respecto a la conversión de 9 en 10, que constituiría una síntesis asimétrica formal del isoindoleno 10, ésta se ha conseguido usando Super hidruro-BF_{3}.OEt_{2}. Sin embargo, el producto fue una mezcla de 10 y el correspondiente compuesto des-BOC (desprotegido).
\newpage
Esquema P4
Acoplamiento de isoindolina quiral con d-4-cloro-fenil-alanina usando sal tartrato:
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación PP36
Compuesto 15 (Esquema P4)
La sal tartrato 14 (58,00 g, 100,27 mmol) se suspendió en agua (580 ml). Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} sólido (25,27 g, 300,8 mmol). Se añadió en una porción BOC anhídrido (22,98 g, 105,28 mmol) y el progreso de la reacción se controló por HPLC de fase inversa. Después de 1 hora, se añadió más BOC anhídrido (2,18 g, 10,00 mmol). La reacción se completó (por HPLC) después de 3 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (250 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la concentración al vacío dieron 15 en forma de un aceite pardo claro transparente (31,33 g) contaminado con una pequeña cantidad de t-BuOH y BOC anhídrido. Este material se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación PP37
Compuesto 16 (Esquema P4)
El éster 15 (29,21 g, 100,26 mmol) se disolvió en 3:1 de THF-agua (100 ml). A la solución agitada se le añadió en 1 porción LiOH (6,00 g, 250,65 mmol). Después de 17 horas, la mezcla se destiló a sequedad y el residuo se disolvió en agua (500 ml). Se añadió EtOAc (250 ml) y se añadió NaHSO_{4} sólido a la mezcla agitada hasta pH = 3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml). Las fases de EtOAc combinadas se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la concentración al vacío dieron el ácido 16 en forma de un sólido castaño claro,
27,10 g (97%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema P5
A partir de la sal alfa-metil bencilamina:
230
La química usada se muestra en el Esquema P5. Se usaron dos protocolos: el procedimiento A usó el 16 aislado y el procedimiento B usó una solución de 16 derivada de la sal 19 resuelta.
Preparación PP38
Compuesto 17 (Esquema P5, procedimiento A)
El ácido 16 (24,18 g, 87,2 mmol) y clorhidrato de D-cloro-fenilalanina (21,81 g, 87,2 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y DMF (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron HOBT (13,55 g, 100,3 mmol) y base de Hunig (45,6 ml, 33,81 g, 261,6 mmol). Se añadió en 1 porción HATU (38,13 g, 100,3 mmol) (hubo una rápida exotermia a 50ºC). La mezcla se agitó durante 90 minutos y después se diluyó con EtOAc (750 ml). La mezcla resultante se lavó con agua, KHSO_{4} al 5%, salmuera y NaHCO_{3} sat. respectivamente y después se secó. La filtración y la concentración al vacío dieron el compuesto 17 bruto en forma de una espuma parda. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1 kg) eluyendo con 1:1 de EtOAc-hexano. El éster 17 se aisló en forma de un polvo castaño, 38,85 g (94%).
Preparación PP39
Compuesto 17 (Esquema P5, procedimiento B)
La sal resuelta 19 (96,27 g, 232,5 mmol) se repartió entre agua (500 ml) y CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se añadió en porciones KHSO_{4} sólido hasta pH = 2,5. Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y después se filtraron. A esta solución se le añadieron 4-cloro-D-fenilalanina (58,16 g, 232,5 mmol), HOBT (34,57 g, 255,8 mmol), base de Hunig (93,2 ml, 69,13 g, 534,9 mmol) y finalmente HATU (97,26 g, 255,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18,5 horas y después se vertió en un lecho corto de gel de sílice (1 kg). Esto se lavó con 1:1 de EtOAc-hexano hasta que no se eluyó más producto. El éster 17 se aisló en forma de una espuma rosa, 101,79 g (93%): contiene aproximadamente el compuesto 16 al 1% sin reaccionar.
Preparación PP40
Compuesto 18 (Esquema P5)
El éster 17 (38,641, 81,7 mmol) se disolvió en 3:1 de THF- agua. Se añadió LiOH (2,15 g, 89,9 mmol) a la mezcla, que se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el sólido residual se recogió en agua (600 ml). Éste se extrajo con MTBE (250 ml). La fase acuosa se separó y se agitó con EtOAc (250 ml) y se añadió en porciones KHSO_{4} sólido hasta pH = 3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración al vacío dieron el ácido 18 en forma de una espuma rosa clara, 38,41 g (35,71 g corregido para el disolvente residual, 95%).
\newpage
Preparación PP41
Etapa 1
Esterificación
231
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 22 l equipado con un condensador de reflujo, termopar y entrada de nitrógeno, una suspensión de 1000 g (5,4 moles) de m-tirosina en 10 l de 2B-3 EtOH se enfrió a 5ºC. A la suspensión se le añadieron gota a gota 350 ml (12,4 moles) de cloruro de tionilo mediante un embudo de adición a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción por debajo de 20ºC. Después de completarse la adición, la reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó durante 18 h. La reacción se concentró hasta un tercio del volumen y se cargaron 8 l de MTBE. La suspensión densa resultante se agitó durante 14 h en un rotavapor a ta. El sólido resultante se aisló en una capa de filtro y se secó a 40ºC durante 48 h, produciendo 1288 g (95%). La RMN (DMSOd_{6}) indicó el material deseado.
Preparación PP42
Etapa 2
Pictet-Spengler
232
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 22 l equipado con un agitador mecánico, termopar y condensador de reflujo puesto en la parte superior de un extractor Soxhlet cargado con tamices 4 \ring{A}, una semi-solución 1288 g (5,26 moles) de clorhidrato de m-tirosina etil éster en 13 l de acetona se calentó a la temperatura de reflujo. El condensado se filtró a través de los tamices para retirar el agua. La reacción se agitó vigorosamente a reflujo durante 48 h. Una muestra de RMN en DMSOd_{6} indicó la ausencia de material de partida. La reacción se enfrió a ta y se concentró, produciendo un sólido blanquecino, 1411 g (94%).
Preparación PP43
Etapa 3
Triflación
233
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y de 22 l equipado con un condensador de reflujo, agitador mecánico, entrada de nitrógeno y un termopar, se enfriaron a 4ºC 1240 g (4,35 moles) de la sal del material de partida en 12,4 l de cloruro de metileno. A la mezcla se le añadieron 1452 ml (10,4 moles) de trietilamina y se agitó en solución. Se añadieron gota a gota 1472 ml (5,22 moles) de anhídrido tríflico a la reacción a una velocidad tal para mantener la temperatura interna por debajo de 10ºC. El baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a ta. y se agitó durante 18 h. La reacción se concentró hasta un aceite que después se disolvió en 4 l de EtOAc y se concentró de nuevo hasta un aceite en un esfuerzo por retirar el exceso de anhídrido tríflico. El residuo bruto se disolvió en 4 l de EtOAc y se lavó con agua y una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se aisló y se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciendo 1720 g (>100%) de un aceite oscuro bruto que se usó sin purificación adicional.
\newpage
Preparación PP44
Etapa 4
Desoxigenación
234
Una solución de 1720 g (4,35 moles) del material de partida bruto en 14 l de acetona se cargó en un autoclave de acero inoxidable de 45,5 l (10 galones). A la solución se le añadió una suspensión de Pd al 5%/C en 1,2 l de tolueno. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó dos veces con gas H_{2} a 344,737 kPa (50 psi). La reacción se agitó durante una noche a 50ºC con H_{2} a 344,737 kPa (50 psi). Una alícuota de la muestra indicó que no se había producido la reacción. La mezcla se filtró y se concentró hasta un aceite espeso y se sometió de nuevo a las condiciones de reacción. Después de 18 h, la RMN de una alícuota de la muestra indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró, produciendo 1581 g de un sólido blanquecino (95%).
Preparación PP45
Etapa 5
Hidrólisis/Formación de sal
235
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2 l equipado con un agitador mecánico, termopar y entrada de nitrógeno, se le cargó una mezcla de 700 g (1,83 moles) del material de partida sal triflato. Se añadió una solución de 427 g (1,83 moles) de la base libre del material de partida en 13,3 l de THF seguido de 700 ml de agua. La semi-solución se agitó vigorosamente a t.a. Al matraz de reacción se le añadieron en pequeñas porciones 43,7 g (1,83 moles) de LiOH sólido a una velocidad tal para mantener la temperatura interna por debajo de 35ºC. La reacción se agitó durante 18 h a t.a. y se concentró, produciendo un aceite espeso. Se añadió THF (4 l) y la semi-solución se concentró. Esto se repitió con tolueno y el semi-sólido se puso a vacío doméstico en el rotavapor con agitación durante 18 h, produciendo 650 g de un sólido bruto. El sólido se suspendió de nuevo en EtOAc, se filtró, se aisló y se secó, produciendo 525 g (68%) de la sal de litio en forma de un sólido blanquecino.
Preparación PP46
Etapa 6
Acoplamiento
236
Se añadieron 446 g (1,78 moles) de d-cloro-fenilalanina sólida a la semi-solución seguido de 20 g (0,162 moles) de DMAP. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y después se añadieron 390 g (2,03 moles) de EDCl sólido (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 18 horas. La cromatografía de capa fina (1:1 de EtOAc:Hex) indicó muy poco material de partida presente. La reacción se enfrió a ta y se concentró, produciendo un aceite espeso. El aceite bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró, produciendo un aceite espeso, 426 g. El aceite bruto se cromatografió en varios lotes usando un aparato de cromatografía Waters Prep 500. El eluyente consistió en un sistema de gradiente, 5%-80% de EtOAc en heptano a un caudal de 240 ml/min durante 38 minutos. Los dos diastereómeros se separaron y se aislaron, produciendo 119,04 g para la mancha superior y 111,3 g para la mancha inferior. La conformación de ambos diastereómeros deseados se realizó mediante RMN
(DMSO_{6}).
Preparación PP47
Resolución de éster etílico del ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico para preparar la sal del ácido 1-tartárico:
\vskip1.000000\baselineskip
237 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la base libre: Una mezcla racémica del ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico (7,43 g) en EtOAc (60 ml) se trató con una solución saturada de NaHCO_{3} (60 ml) y una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml). La mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando la base libre correspondiente en forma de un aceite (4,85 g)
Resolución: Una mezcla de la base libre anterior (467 mg, 2,0 mmol) y ácido L-tartárico (300 mg, 2,0 mmol) en acetona (4 ml) se agitó a TA durante una noche. La sal del ácido L-tartárico del título se recogió por filtración, se lavó con acetona (aproximadamente 2 ml) y se secó hasta un polvo blanco (367 mg). 100% de ee por EC quiral.
Preparación PP48
Resolución del ácido N-BOC-tetrahidroisoquinolincarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
238 
\vskip1.000000\baselineskip
Sal deshidroabietilamina del ácido 2-{2-[(terc-butil)oxicarbonil]- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolil}acético: Se disolvió ácido 2-{2-[(terc-butil)oxicarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil}acético racémico (30,15 g, 103,5 mmol) en i-PA (300 ml). Se añadió deshidroabietilamina (22,11 g, 52,7 mmol de una mezcla al 68% en peso) a la solución que después se agitó en un agitador multi-paleta durante 63 h. La pasta densa resultante se filtró y se aclaró con i-PA (50 ml, 25 ml). Se secó en una estufa de vacío a 50ºC, obteniendo un sólido blanco (27,73 g, 52% de ee por análisis de EC quiral). El producto se suspendió de nuevo en i-PA (266 ml) y se agitó en un agitador multi-paleta durante 23,5 h. La suspensión densa se filtró y se aclaró con i-PA frío (50 ml, 30 ml). La torta se secó en una estufa de vacío a 50ºC y se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco (23,63 g, rendimiento del 40%, 94% de ee por análisis de
EC quiral).
\newpage
Esquema P6
Hidrogenación asimétrica
239 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación PP49
La enamina 21 (Esquema P6) se preparó en forma de un sustrato para los estudios de investigación de hidrogenación asimétrica. Se forma como una mezcla de aprox. 10:1 con la imina 22. La enamina (21) puede estar NH-protegida, es decir, mediante un grupo Boc-protector. El compuesto resultante 23 puede someterse a hidrogenación asimétrica, proporcionando la isoquinolina sustituida con ácido acético o acetato de metilo, que puede procesarse en un compuesto de fórmula I como se ha DMSOstrado anteriormente.
Preparación PP50
Compuesto 21 (Esquema P6)
Preparado como se publica en W Sobotka y col., J. Org. Chem., 1965, 30, 3667
Esquema P7
Síntesis de Gem-dimetil TIC
240 
\newpage
Preparación PP51
La síntesis quiral de gem-dimetil TIC usando L-Dopa como material de partida en lugar de tirosina se DMSOstró satisfactoriamente hasta la reacción de Pictet-Spengler con L-DOPA y acetona. El producto es una mezcla del material de partida 24 y del producto 25 (componente principal). El producto se aisló usando procedimientos de aislamiento comunes. Un procedimiento de aislamiento alternativo es hacer reaccionar la mezcla (24 y 25) con BOC anhídrido donde el N-H menos impedido en el compuesto 24 conduce a la protección con BOC preferencial de 24, permitiendo una fácil separación de 25. La química para el resto de la secuencia, es decir, la reacción de desoxigenación, se ha demostrado en este documento.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula I:
241
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
G es CR^{1} o N;
A es alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
L y L^{1} son independientemente: hidrógeno o juntos oxo;
T es:
242
243
R es: cuando y es 1;
N(R^{8})_{2}, NR^{8}COR^{8}, NR^{8}CONR(R^{8})_{2}, NR^{8}C(O)OR^{8}, NR^{8}C(R^{8})=N(R^{8}), NR^{8}SO_{2}R^{8} O NR^{8}SO_{2}N(R^{8})_{2};
R es: cuando y es 0 ó 1;
heterociclilo, con la condición de que cuando y es 0, un heteroátomo no esté conectado directamente al oxígeno o adyacente a un carbono que se conecta al oxígeno; y
donde el heterociclilo contiene al menos un nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{8};
R^{1} es independientemente:
hidrógeno, CONH(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilo C_{1}-C_{8}, (D)fenilo, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} u oxo, con la condición de que oxo no esté unido al mismo carbono que se une al nitrógeno que forma un enlace amida cuando G es N;
R^{2} es independientemente:
hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o haloalquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es independientemente: arilo o tienilo;
donde el arilo y el tienilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por:
ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalquiloxi C_{1}-C_{4};
R^{4} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)R^{8}, C(O)OR^{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (CH_{2})_{n}O(alquilo C_{1}-C_{8}), donde n es 2-8;
cada R^{8} es independientemente:
hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{8}, C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, SO_{2}-arilo, donde el arilo es fenilo o naftilo, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7} o (CH_{2})_{n}haloalquilo C_{1}-C_{4}, donde n es 1-8;
cada R^{9} es independientemente:
hidrógeno, hidroxi, (D)ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, (D)heterociclilo, (D)C(O)R^{8}, (D)C(O)(CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2}, alquil C_{1}-C_{8}-N(R^{8})_{2}, (D)OR^{8}, (D)OCOR^{8}, (D)OC(O)N(R^{8})_{2}, (D)N(R^{8})_{2}, (D)NR^{8}C(O)R^{8}, (DNR^{8}C(O)OR^{8}, (D)NR^{8}C(O)N(R^{8})_{2}, (D)NR^{8}SO_{2}R^{8}, (D)SR^{8}, (D)SOR^{8}, (D)SO_{2}R^{8} o (D)SO_{2}
N(R^{8})_{2};
cada R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
cada R^{11} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)arilo, (D)heteroarilo (CH_{2})_{n}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})_{n}NR^{8}C(O)alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}NR^{8}
SO_{2}alquilo C_{1}-C_{4}, (CH_{2})_{n}SO_{2}N(R^{8})_{2}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}COR^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}(CH_{2})_{n}NR^{8}
SO_{2}R^{8}, (CH_{2})_{n}[O]_{q}-heterociclilo o (CH_{2})_{n}[O]_{q}(alquil C_{1}-C_{8})-heterociclilo; y donde n es 2-8;
cada R^{12} es independientemente:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, (D)cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (D)fenilC(O), alquilo C_{1}-C_{8}, C(O)fenilo, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8} o SO_{2}-fenilo;
D es un enlace o -(CH_{2})_{n};
n es 0-8;
p es 0-4;
q es 0-1;
r es 1-2; e
y es 0-1.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente para-sustituido con fluoro, cloro, bromo, yodo, benciloxi, metoxi, o metilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{3} es fenilo para-sustituido con cloro, fluoro o metoxi.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que -(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
244 donde * indica un átomo de carbono quiral que tiene una configuración R o S.
\newpage
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L y L^{1} son conjuntamente oxo y el carbono quiral tiene la configuración R.
7. Un compuesto de fórmula II,
\vskip1.000000\baselineskip
245 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que r es 0 ó 1; A, y, R y R^{10} son como se han definido en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
246 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R, A e y son como se han definido en la reivindicación 1.
\newpage
9. Un compuesto de fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que r es 0 ó 1; y R, A, y y R^{10} son como se han definido en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de fórmula V,
\vskip1.000000\baselineskip
248 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R, A e y son como se han definido en la reivindicación 1.
\newpage
11. Un compuesto de fórmula VI
249
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R, A e y son como se han definido en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que O-(A)_{y}-R está unido a la posición orto del anillo de fenilo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el heterociclilo es un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el nitrógeno está sustituido con un sustituyente seleccionado entre R^{8} cuando y es 0.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que el heterociclilo es un anillo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
16. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
250 
\newpage
17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y al menos un compuesto o sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además un segundo ingrediente activo seleccionado entre el grupo constituido por: un sintetizador de insulina, mimético de insulina, sulfinilurea, inhibidor de alfa-glucosidasa, inhibidor de HMG-CoA reductasa, agente secuestrador que disminuye el nivel de colesterol, agonista del receptor beta 3 adrenérgico, antagonista del neuropéptido Y, inhibidor del fosfodiéster V y un antagonista del receptor alfa 2 adrenérgico.
19. Uso de un compuesto, sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la obesidad en un mamífero, o para prevenir o tratar la diabetes mellitus en un mamífero, o para prevenir o tratar la disfunción sexual masculina o femenina en un mamífero.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la disfunción sexual masculina o femenina es disfunción eréctil.
21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que -CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
252 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, Boc, CBZ, FMOC, fenilo o (alquil C_{1}-C_{8})fenilo;
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
G, A, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{10}, p y r son como se han definido en la reivindicación 1;
\newpage
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto que tiene una fórmula estructural 1,
\vskip1.000000\baselineskip
254
con CH_{2}CH=C(O)OR^{a} donde R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8} y X es halo, en presencia de un catalizador y una base en un disolvente orgánico adecuado para dar el compuesto de fórmula 2,
\vskip1.000000\baselineskip
255
b) someter a aminación reductora el compuesto de fórmula 2 en presencia de amina en una condición ácida para dar un compuesto de fórmula 3,
\vskip1.000000\baselineskip
256
c) ciclar el compuesto de fórmula 3 mediante la adición de Michael para dar un compuesto de fórmula 4 o estereoisómeros del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
257 
\newpage
d) acoplar el compuesto de fórmula 4 o estereoisómeros del mismo, donde R^{a} del compuesto 4 es H, con un compuesto de fórmula 5,
258
en la que R^{a} del compuesto 5 es alquilo C_{1}-C_{8}, para dar un compuesto de fórmula 6;
259
e) acoplar el compuesto de fórmula 6, en la que R^{a} es H, con un compuesto que tiene una estructura,
300 para proporcionar el compuesto de fórmula I.
22. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
260
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que -CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T es:
261
Q representa un resto:
262
G, A, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, p y r son como se han definido en la reivindicación 1; y
R^{11} es independientemente: hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) esterificar un compuesto de fórmula 1,
263
con un alcohol R^{a}OH para formar un compuesto de fórmula 2,
264
en la que R^{a} es alquilo C_{1}-C_{4} o (D)fenilo;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con R^{11}COR^{11} para formar un compuesto de fórmula 3,
265
en la que R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un grupo de activación para formar un compuesto de
fórmula 4,
266
en la que A es un grupo de activación;
d) desoxigenar el compuesto de fórmula 4 por hidrogenación para proporcionar un compuesto de fórmula 5,
267
e) hacer reaccionar opcionalmente el compuesto de fórmula 5 con una base inorgánica para formar un compuesto de fórmula 6,
268
en la que HA es un ácido y M es un catión univalente;
f) resolver el compuesto de fórmula 5 o de fórmula 6 para proporcionar un compuesto quiral de fórmula 7,
269
en la que M es hidrógeno y R^{a'} es H o R^{a};
g) acoplar el compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 8,
270
para proporcionar un compuesto de fórmula 9,
271
h) acoplar el compuesto de fórmula 9 con un compuesto que tiene una fórmula, 272 para proporcionar un compuesto de fórmula I.
23. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
273 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que -CLL^{1}-(CH_{2})_{n}-T es:
\vskip1.000000\baselineskip
274 
\vskip1.000000\baselineskip
Q representa un resto:
\vskip1.000000\baselineskip
275 
\vskip1.000000\baselineskip
G, A, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, p y r son como se han definido en la reivindicación 1;
R^{10} es independientemente:
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, aril- cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o un grupo protector seleccionado entre Boc, CBZ o FMOC;
R^{11} es independientemente: hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
\newpage
comprendiendo el procedimiento las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
276
en la que X es halo, y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, con CNCH_{2}CO_{2}R^{a} donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{8} o bencilo para proporcionar un compuesto de fórmula 2:
\vskip1.000000\baselineskip
277
b) proteger el compuesto de fórmula 2 para formar el compuesto de fórmula 3:
\vskip1.000000\baselineskip
278
c) hidrogenar el compuesto de fórmula 3 para proporcionar un compuesto de fórmula 4:
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\newpage
d) acoplar el compuesto de fórmula 4 en la que R^{a'} es hidrógeno o R^{a}, con un compuesto de fórmula 5,
280
para proporcionar un compuesto de fórmula 6,
281
e) acoplar el compuesto de fórmula 6 con un compuesto que tiene la fórmula 282 para proporcionar un compuesto de fórmula I.
ES02701922T 2001-01-23 2002-01-23 Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina. Expired - Lifetime ES2247298T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26347101P 2001-01-23 2001-01-23
US263471P 2001-01-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2247298T3 true ES2247298T3 (es) 2006-03-01

Family

ID=23001925

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02701922T Expired - Lifetime ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2002-01-23 Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
ES02714719T Expired - Lifetime ES2246390T3 (es) 2001-01-23 2002-01-23 Derivados de piperazina como agonistas del receptor de melanocortina.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02714719T Expired - Lifetime ES2246390T3 (es) 2001-01-23 2002-01-23 Derivados de piperazina como agonistas del receptor de melanocortina.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US7186715B2 (es)
EP (2) EP1368340B1 (es)
JP (2) JP2004523530A (es)
AT (2) ATE301652T1 (es)
CA (2) CA2431996A1 (es)
DE (2) DE60205465T2 (es)
ES (2) ES2247298T3 (es)
WO (2) WO2002059108A1 (es)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
CA2432988A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Cristina Garcia-Paredes Melanocortin receptor agonists
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
EP1368339A1 (en) 2001-01-23 2003-12-10 Eli Lilly & Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
US7115607B2 (en) * 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
AU2002331064B2 (en) 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
UA81749C2 (uk) * 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
WO2003061660A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
AU2003230367A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2004024720A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
WO2004081643A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-23 Kaiser Aerospace & Electronics Corp. Lenslet array with polarization conversion
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004078717A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20060178403A1 (en) * 2003-03-07 2006-08-10 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
WO2004083235A2 (en) * 2003-03-19 2004-09-30 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
EP1460069A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-22 MyoContract Ltd. Substituted cyclohexyl and piperidinyl derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1468999A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-20 MyoContract Ltd. Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CN1764458A (zh) 2003-03-26 2006-04-26 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物
EP1644347A1 (en) * 2003-06-20 2006-04-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-PHENYL-PIPERAZINE DERIVATIVES AND METHODS OF PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF 5HT sb 2C /sb RECEPTOR ASSOCIATED DISEASES
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
US20050119252A1 (en) * 2003-10-22 2005-06-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
US20050192286A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
EP1538159A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-08 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH Substituted N-benzyl-lactam derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CN100526301C (zh) * 2003-12-26 2009-08-12 卫材R&D管理有限公司 1,2-二(环式基)取代苯化合物
US7410971B2 (en) 2003-12-26 2008-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US20060276465A1 (en) * 2003-12-26 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
ES2346452T3 (es) * 2004-06-08 2010-10-15 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Nuevas fenilpiperidinas/piperazinas disustituidas utilizadas como moduladores de la neurotransmision de la dopamina.
RU2366654C2 (ru) * 2004-06-08 2009-09-10 ЭнЭсЭйБи, ФИЛИАЛ АФ НЕУРОСЕРЧ СВИДЕН АБ, СВЕРИЙЕ Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии
MXPA06013941A (es) 2004-06-08 2007-12-10 Neurosearch Sweden Ab Fenilpiperidinas disustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina y serotonina.
CA2584831C (en) 2004-10-13 2013-09-17 Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
TW200633721A (en) * 2004-12-14 2006-10-01 Shionogi & Co A pharmaceutical composition for treating constipation
CN101068798B (zh) * 2004-12-20 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
MY144974A (en) * 2005-06-14 2011-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di(cyclic) substituted benzene derivatives
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
AU2006304305B2 (en) 2005-10-18 2010-04-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007096186A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Substituted phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
MX352516B (es) 2006-07-05 2017-04-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Compuestos terapeuticos.
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
EP2019100A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-28 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2020405A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-04 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted aryl or heteroarylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CN102574843B (zh) 2009-10-22 2015-06-17 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
TWI579272B (zh) 2011-12-08 2017-04-21 梯瓦製藥國際有限責任公司 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之氫溴酸鹽
AU2013216354B2 (en) 2012-02-02 2017-08-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
AU2013243461A1 (en) 2012-04-04 2014-11-06 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
EP2746259A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746260A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015027164B1 (pt) 2013-06-05 2023-03-21 Shanghai Lumosa Therapeutics Co., Ltd Novos compostos com tripla atividade de trombólise, antitrombótica e neutralização de radical, e sua síntese, nanoestrutura e uso
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
JP6330040B2 (ja) 2013-07-22 2018-05-23 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ １−（ピペラジン−１−イル）−２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン誘導体
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
PL3245203T3 (pl) 2015-01-15 2019-05-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne hydroksyalkilopiperazyny jako modulatory receptora cxcr3
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途
CN105294554B (zh) * 2015-11-18 2017-11-07 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
CN105461635B (zh) * 2015-11-18 2018-06-08 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298B1 (en) 2016-12-20 2026-03-11 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic spirochroman compounds
JP7185631B2 (ja) 2017-02-03 2022-12-07 サータ セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 抗線維化化合物
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
EP3821947A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-19 Libra Therapeutics, Inc. Heterocyclic trpml1 agonists
TW202136219A (zh) * 2019-12-19 2021-10-01 美商卡司馬療法公司 Trpml調節劑
AR129265A1 (es) 2022-05-12 2024-08-07 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de alcoxi-heteroaril-carboxamida o tioamida
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
JP2026500298A (ja) 2022-12-15 2026-01-06 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物剤として有用である新規な二環式カルボキサミド化合物
AR131541A1 (es) 2023-01-07 2025-04-09 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de carboxamida novedosos
WO2025032129A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Syngenta Crop Protection Ag Novel aminoindane and aminotetraline compounds
WO2025104032A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide compounds
WO2025109114A1 (en) 2023-11-24 2025-05-30 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide compounds
WO2025149637A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide compounds
PY2501648A (es) 2024-01-12 2025-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Nuevos compuestos de carboxamida
WO2026008750A1 (en) 2024-07-05 2026-01-08 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
EP1076649A4 (en) 1998-04-28 2010-06-02 Trega Biosciences Inc ISOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS IN PLACE OF MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE
WO1999064002A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6294534B1 (en) 1998-06-11 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
WO2001070708A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
JP2003527444A (ja) 2000-03-23 2003-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体アゴニストとして作用するスピロピペリジン誘導体
JP2004506687A (ja) 2000-08-23 2004-03-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬としての置換ピペリジン類
EP1368339A1 (en) 2001-01-23 2003-12-10 Eli Lilly & Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
CA2432988A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Cristina Garcia-Paredes Melanocortin receptor agonists
ES2247298T3 (es) * 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
US7115607B2 (en) * 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US7186715B2 (en) 2007-03-06
WO2002059108A8 (en) 2003-11-06
JP2004523530A (ja) 2004-08-05
EP1370558B1 (en) 2005-08-24
US7291619B2 (en) 2007-11-06
DE60205465T2 (de) 2006-04-20
WO2002059117A1 (en) 2002-08-01
CA2431996A1 (en) 2002-08-01
DE60205727D1 (de) 2005-09-29
ATE301652T1 (de) 2005-08-15
WO2002059117A8 (en) 2003-11-06
DE60205727T2 (de) 2006-06-29
WO2002059108A1 (en) 2002-08-01
EP1368340B1 (en) 2005-08-10
US20040082590A1 (en) 2004-04-29
DE60205465D1 (de) 2005-09-15
JP2004523529A (ja) 2004-08-05
ES2246390T3 (es) 2006-02-16
EP1370558A1 (en) 2003-12-17
EP1368340A1 (en) 2003-12-10
US20040092507A1 (en) 2004-05-13
CA2432985A1 (en) 2002-08-01
ATE302773T1 (de) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2247298T3 (es) Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
ES2274201T3 (es) Agonistas del receptor de melanocortina.
US7157463B2 (en) Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
US7169777B2 (en) Melanocortin receptor agonists
ES2244438T3 (es) Compuestos de fenoxipropilamina.
ES2272703T3 (es) Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4.
JP2004524297A5 (es)
US6916812B2 (en) Alpha-aminoamide derivatives as melanocortin agonists
ES2431824T3 (es) Compuesto cíclico que tiene heteroátomo
EP1558250A1 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
AU2002235322A1 (en) Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2002235323A1 (en) Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
AU2002246969A1 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2002235324A1 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2003202852A1 (en) Melanocortin receptor agonists