ES2274822T3 - Utilizacion de compuestos policiclicos aromaticos, como activadores de los receptores de tipo ppar en un compuesto cosmetico o farmaceutico. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I): donde R representa un átomo de hidrógeno o un radical -OR3, teniendo R3 los significados dados a continuación; X representa un radical C=O o un radical C=N-OH; R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, un radical -OR4, un radical -S(O)nR4, un radical -OCOR4 o un radical -NHCOR4, teniendo n y R4 los significados dados a continuación; R1 y R2, tomados conjuntamente, pueden formar con el anillo aromático adyacente un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 eslabones eventualmente substituido por grupos metilo y/o eventualmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de azufre, un radical sulfona o un radical sulfóxido; entendiéndose que, cuando X representa un radical C=O, entonces R1 y R2 no forman con el anillo aromático adyacente un anillo de 5 eslabones substituido por grupos metilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de carbono o un radical mono- o polihidroxialquilo; n representa 0, 1 ó 2; R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o un radical fenilo; así como sus sales y sus análogos quirales, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a tratar trastornos seleccionados entre la rosácea, trastornos de la pigmentación, trastornos de la función de barrera y más particularmente los trastornos de la secreción de los lípidos epidérmicos, alteraciones de la cicatrización, atrofias cutáneas inducidas por los corticosteroides o úlceras, trastornos del sistema inmunitario, afecciones del sistema cardiovascular y/o alteraciones del metabolismo de los lípidos.
Description
Utilización de compuestos policíclicos
aromáticos, como activadores de los receptores de tipo PPAR en un
compuesto cosmético o farmacéutico.
La presente invención se relaciona con la
utilización de compuestos para la fabricación de una composición
destinada a tratar trastornos cutáneos seleccionados entre la
rosácea, el envejecimiento intrínseco (o cronológico), trastornos
de la pigmentación, trastornos de la función de barrera y más
particularmente los trastornos de la secreción de los lípidos
epidérmicos, alteraciones de la cicatrización, atrofias cutáneas
inducidas por los corticosteroides o úlceras, trastornos del
sistema inmunitario, afecciones del sistema cardiovascular y/o
alteraciones del metabolismo de los lípidos.
La presente invención se relaciona igualmente
con un procedimiento de tratamiento cosmético para restaurar la
función de barrera y más particularmente para regular y/o restaurar
el metabolismo de los lípidos cutáneos, caracterizado por aplicar
sobre la piel una composición que contiene al menos un compuesto de
fórmula (I) y más particularmente como activador de los receptores
de tipo PPAR.
De forma totalmente sorprendente e inesperada,
la Solicitante ha visto que ciertos compuestos descritos en las
solicitudes de patente EP 220.118, US 5.023.363 y FR 2.600.064 como
compuestos que tienen una acción antiproliferativa tienen una
actividad marcada frente a la transactivación de los receptores de
tipo PPAR.
Este descubrimiento está en la base de la
presente invención.
La presente invención tiene, pues, relación con
una utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto y
más particularmente como activadores de los receptores de tipo PPAR,
para la fabricación de una composición destinada a tratar
trastornos cutáneos seleccionados entre la rosácea, el
envejecimiento intrínseco (o cronológico), trastornos de la
pigmentación, trastornos de la función de barrera y más
particularmente los trastornos de la secreción de los lípidos
epidérmicos, alteraciones de la cicatrización, atrofias cutáneas
inducidas por los corticosteroides o úlceras, trastornos del
sistema inmunitario, afecciones del sistema cardiovascular y/o
alteraciones del metabolismo de los lípidos.
La presente invención se relaciona igualmente
con un procedimiento de tratamiento cosmético para restaurar la
función de barrera y más particularmente para regular y/o restaurar
el metabolismo de los lípidos cutáneos, caracterizado por aplicar
sobre la piel una composición que contiene al menos un compuesto de
fórmula (I) y más particularmente como activador de los receptores
de tipo PPAR.
Estos compuestos presentan una fórmula general
(I):
donde
R representa un átomo de hidrógeno o un radical
-OR_{3}, teniendo R_{3} los significados dados a
continuación;
X representa un radical C=O o un radical
C=N-OH;
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o
ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, un radical -OR_{4}, un
radical -S(O)_{n}R_{4}, un radical -OCOR_{4} o
un radical -NHCOR_{4}, teniendo n y R_{4} los significados dados
a continuación;
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente, pueden
formar con el anillo aromático adyacente un anillo saturado o
insaturado de 5 ó 6 eslabones eventualmente substituido por grupos
metilo y/o eventualmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de
azufre, un radical sulfona o un radical sulfóxido; preferiblemente,
el anillo es saturado;
entendiéndose que, cuando X representa un
radical C=O, entonces R_{1} y R_{2} no forman con el anillo
aromático adyacente un anillo de 5 eslabones substituido por grupos
metilo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de carbono o
un radical mono- o polihidroxialquilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo inferior o un radical fenilo;
así como sus sales y sus análogos quirales. Los
compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en forma de sales de
un metal alcalino o alcalinotérreo o también de zinc o de una amina
orgánica.
Según la presente invención, se entiende por
radical alquilo inferior un radical que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, preferiblemente los radicales metilo, etilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo y hexilo.
Entre los radicales alquilo lineal o ramificado
de 1 a 12 átomos de carbono, se pueden citar especialmente los
radicales metilo, etilo, propilo, 2-etilhexilo,
octilo y dodecilo.
Entre los radicales alquilo lineal o ramificado
de 1 a 20 átomos de carbono, se pueden citar especialmente los
radicales metilo, etilo, propilo, 2-etilhexilo,
octilo, dodecilo, hexadecilo y octadecilo.
Por radical monohidroxialquilo, se entiende un
radical de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 3
átomos de carbono, especialmente un radical
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o
3-hidroxipropilo.
Por radical polihidroxialquilo, se entiende un
radical que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y de 2 a 5 grupos
hidroxilo, tales como los radicales
2,3-dihidroxipropilo,
2,3,4-trihidroxibutilo,
2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o el resto del
pentaeritritol.
Entre los compuestos de la fórmula (I) anterior,
se pueden citar especialmente los siguientes:
Compuesto 1: ácido
6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 2: ácido
6-(2,2-dimetilcroman-6-carbonil)nafta-leno-2-carboxílico.
Compuesto 3: ácido
6-(4-terc-butilbenzoil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 4: ácido
6-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 5: ácido
6-(4,4-dimetilcroman-6-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 6: ácido
6-[hidroxiimino(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]naftaleno-2-carboxílico.
Según la presente invención, el compuesto de
fórmula (I) más particularmente utilizado es el compuesto 3: el
ácido
6-(4-terc-butilbenzoil)naftaleno-2-carboxílico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
especialmente obtenidos por los procedimientos de preparación
descritos en las solicitudes de patente EP 220.118, US 5.023.363 y
FR 2.600.064.
Los compuestos de la invención presentan
propiedades de activación de los receptores de tipo PPAR. Los
receptores de tipo PPAR son receptores que pertenecen a la familia
de los receptores nucleares esteroideos.
Por activador de los receptores de tipo PPAR, se
entiende según la invención cualquier compuesto que presente en una
prueba de transactivación, tal como se describe en Kliewer y col.,
Nature 358, 771-774, 1992, una AC50 inferior o
igual a 10 \muM. Preferiblemente, el activador de los receptores
de tipo PPAR presenta una AC50 inferior o igual a 2 \muM y
ventajosamente inferior o igual a 1 \muM.
Una AC50 es la concentración de compuesto
"activador" necesaria para presentar un 50% de la actividad de
una molécula de referencia. Esta actividad es determinada con ayuda
de una enzima (luciferasa) que informa de la activación debida al
compuesto a través de uno de los receptores PPAR.
La actividad de los receptores de tipo PPAR ha
sido objeto de numerosos estudios. Se pueden citar a título
indicativo la publicación titulada "Differential Expression of
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes
during The Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier
y col., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp.
1116-1121, donde se da un repertorio de un gran
número de referencias bibliográficas concernientes a los receptores
de tipo PPAR.
La utilización de los activadores de los
receptores de tipo PPAR-\alpha para restaurar la
función de barrera y más particularmente los trastornos de la
secreción de los lípidos epidérmicos, promover la diferenciación e
inhibir la proliferación epidérmica ha sido descrita en la solicitud
de patente internacional WO 98/32444.
Además, la utilización de los activadores de los
receptores de tipo PPAR-\alpha y/o
PPAR-\gamma para tratar los trastornos cutáneos
ligados a una anomalía de la diferenciación de las células
epidérmicas ha sido descrita en la publicación de Michel Rivier y
col., J. Invest. Dermatol. 111, 1998, pp.
1116-1121.
También se ha descrito en la solicitud de
patente WO 96/33724 que compuestos selectivos de los PPAR\gamma,
tales como una prostaglandina-J2 o -D2, son agentes
activos potenciales para el tratamiento de la obesidad y de la
diabetes.
Las composiciones farmacéuticas que contienen al
menos un compuesto de fórmula (I) están, pues, destinadas al
tratamiento de la rosácea, de los trastornos de la pigmentación, de
los trastornos de la función de barrera y más particularmente los
trastornos de la secreción de los lípidos epidérmicos, de las
alteraciones de la cicatrización, de las atrofias cutáneas
inducidas por los corticosteroides o de las úlceras, de las
alteraciones del sistema inmunitario, de las afecciones del sistema
cardiovascular y/o de las alteraciones del metabolismo de los
lípidos.
Por trastornos de la pigmentación, se entienden
especialmente la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación
o el vitíligo. Preferiblemente, los trastornos de la pigmentación
no están ligados a efectos nefastos del sol.
Entre los trastornos de la función de barrera y
más particularmente los trastornos de la secreción de los lípidos
epidérmicos, se pueden citar especialmente los trastornos de la piel
de los niños prematuros nacidos antes de las 33 semanas, las
fisuras labiales o las bullas resultantes de una fricción
mecánica.
Entre las alteraciones de la cicatrización, se
pueden citar especialmente los queloides o las cicatrices
hipertróficas.
Entre las úlceras, se pueden citar especialmente
las úlceras y erosiones debidas a quemaduras químicas o térmicas,
los trastornos bullosos o las alteraciones vasculares o la isquemia,
incluyendo las úlceras venosas, arteriales, embólicas o
diabéticas.
Entre las alteraciones del sistema inmunitario,
se pueden citar especialmente las enfermedades autoinmunes (como,
aunque sin limitación, la diabetes azucarada de tipo 1, la
esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de tipo lupus, la
glomerulonefritis, etc.) o disfunciones selectivas del sistema
inmunitario (por ejemplo, el SIDA).
Entre las afecciones del sistema cardiovascular,
se pueden citar especialmente la aterosclerosis o la
hipertensión.
Entre las afecciones del metabolismo de los
lípidos, se pueden citar la obesidad, la hiperlipidemia o la
diabetes no insulino-dependiente.
La administración de la composición según la
invención puede ser efectuada por vía enteral, parenteral, tópica u
ocular. Preferiblemente, la composición farmacéutica está
acondicionada en una forma conveniente para una aplicación por vía
tópica.
Por vía enteral, la composición, más
particularmente la composición farmacéutica, puede presentarse en
forma de comprimidos, de cápsulas, de grageas, de jarabes, de
suspensiones, de soluciones, de polvos, de gránulos, de emulsiones
o de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas
que permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, la
composición puede presentarse en forma de soluciones o suspensiones
para perfusión o para inyección.
Los compuestos utilizados según la invención son
generalmente administrados a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 mg/kg a 100 mg/kg en peso corporal en 1 a 3 tomas.
Por vía tópica, la composición farmacéutica
según la invención está más particularmente destinada al tratamiento
de la piel y de las mucosas y puede presentarse en forma de
ungüentos, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, de tampones
embebidos, de soluciones, de geles, de sprays, de lociones o de
suspensiones. Puede igualmente presentarse en forma de microesferas
o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches
poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación controlada.
Esta composición por vía tópica puede presentarse bien en forma
anhidra, bien en forma acuosa.
Los compuestos son utilizados por vía tópica a
una concentración generalmente comprendida entre el 0,001% y el 10%
en peso, preferiblemente entre el 0,01 y el 1% en peso, con respecto
al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
hallan igualmente una aplicación en el campo cosmético, en
particular en la higiene corporal y capilar y más particularmente
para regular y/o restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos.
Con respecto a los productos conocidos anteriormente, estos
compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de presentar además
otras propiedades interesantes, especialmente propiedades
antiinflamatorias o calmantes, lo que hace de ellos compuestos
menos irritantes y, por lo tanto, mejor tolerados.
La composición cosmética según la invención que
contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un
compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros ópticos o geométricos
o una de sus sales, puede presentarse especialmente en forma de una
crema, de una leche, de una loción, de un gel, de microesferas o
nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, de un jabón o de
un champú.
La concentración en compuesto de fórmula (I) en
las composiciones cosméticas está comprendida entre el 0,001 y el
3% en peso.
Otras características, aspectos, objetos y
ventajas de la invención aparecerán aún con mayor claridad a la
lectura de la descripción que se da a continuación, así como de los
diversos ejemplos concretos, aunque en modo alguno limitativos,
destinados a ilustrar.
Las composiciones tales como las descritas
anteriormente pueden, se entiende, contener además aditivos inertes
o incluso farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos
aditivos, y especialmente: agentes humectantes; agentes
despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azelaico, el
ácido cafeico o el ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes
como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona y sus derivados o
también la urea; agentes antiseborreicos o antiacneicos tales como
la S-carboximetilcisteína, la S-bencilcisteamina,
sus sales o sus derivados o el peróxido de benzoílo; agentes
antifúngicos tales como el ketoconazol o las
4,5-polimetilen-3-isotiazolidonas;
antibacterianos; carotenoides y especialmente el
\beta-caroteno; agentes antipsoriásicos tales
como la antralina y sus derivados; los ácidos
eicosa-5,8,11,14-tetrainoico y
eicosa-5,8,11-triinoico, sus
ésteres y amidas, y finalmente los retinoides. Los compuestos de
fórmula (I) pueden también combinarse con las vitaminas D o sus
derivados, con corticosteroides, con anti-radicales
libres, \alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, o también con
bloqueantes de canales
iónicos.
iónicos.
Estas composiciones pueden también contener
agentes para mejorar el sabor, agentes conservantes tales como los
ésteres del ácido parahidroxibenzoico, agentes estabilizantes,
agentes reguladores de la humedad, agentes reguladores del pH,
agentes modificadores de la presión osmótica, agentes emulsores,
filtros UV-A y UV-B y antioxidantes
tales como el \alpha-tocoferol, el
butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno.
Bien entendido, el experto en la técnica verá de
seleccionar el o los eventuales compuestos que se han de añadir a
estas composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas
ligadas intrínsecamente a la presente invención no resulten
alteradas, o no lo sean substancialmente, por la adición
contemplada.
Se van a dar ahora, a título ilustrativo y sin
ningún carácter limitativo, varios ejemplos de resultados de
pruebas biológicas de compuestos activos de la fórmula (I) según la
invención, así como diversas formulaciones concretas a base de
tales compuestos. En lo que sigue o en lo que antecede, se dan los
porcentajes en peso, salvo indicación en contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En este ejemplo, se han ilustrado diversos
resultados de pruebas biológicas que muestran las propiedades
de
transactivación de los receptores PPAR de los compuestos de la invención.
transactivación de los receptores PPAR de los compuestos de la invención.
Los ejemplos comparativos corresponden a
compuestos que están descritos en las solicitudes de patente EP
220.118 (ejemplos comparativos 1 y 2) o US 5.023.363 (ejemplos
comparativos 3 a 7), pero que no verifican las condiciones de los
compuestos de fórmula (I).
Las pruebas biológicas efectuadas corresponden a
las descritas en la solicitud. El método utilizado para determinar
las AC50 es el descrito en Kliewer y col., Nature 358,
771-774, 1992. Así, el poder activador a través de
PPAR-\alpha, PPAR-\gamma o
PPAR-\delta de las moléculas puede ser evaluado
con una prueba de transactivación en la cual se han cotransfectado
células HeLa con un vector de expresión codificante para estos
receptores y un plásmido informador que contiene un elemento de
respuesta PPRE clonado secuencia arriba de una parte de un promotor
del virus SV40 y del gen de la luciferasa. Las células
cotransfectadas son tratadas durante 24 horas con las moléculas de
ensayo y se determina la actividad de la luciferasa por
luminiscencia.
La referencia 1, molécula de referencia de los
PPAR-\alpha, es el ácido
[4-cloro-6-(2,3-dimetilfenilamino)pirimidin-2-ilsulfanil]acético.
La referencia 2, molécula de referencia de los
PPAR-\delta y PPAR-\gamma, es la
5-{4-[2-(metilpiridin-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona.
El ejemplo comparativo 1 es el ácido
6-[butoxi(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]naftaleno-2-carboxílico.
El ejemplo comparativo 2 es el
C-(6-carboxi-naftalen-2-il)-C-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)metilamonio.
El ejemplo comparativo 3 es el ácido
6-(2,4-diisopropilbenzoil)naftaleno-2-carboxílico.
El ejemplo comparativo 4 es el ácido
6-(6-metoxibifenil-3-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
El ejemplo comparativo 5 es el ácido
6-(4-adamantan-1-il-3-metoxibenzoil)naftaleno-2-carboxílico.
El ejemplo comparativo 6 es el ácido
4-[(3-adamantan-1-il-4-metoxifenil)hidroximetil]benzoico.
El ejemplo comparativo 7 es el ácido
4-(3-adamantan-1-il-4-metoxibenzoil)benzoico.
Los resultados obtenidos en las pruebas de
transactivación de los receptores de tipo PPAR están reagrupados en
la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| n.a. significa no activo. | |
| * % de activación. | |
| ()** AC_{50} en \muM. |
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran la activación de los
compuestos de la invención para los diferentes subtipos de
receptores de tipo PPAR: PPAR-\alpha,
PPAR-\beta y PPAR-\gamma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En este ejemplo, se han ilustrado diversas
formulaciones concretas a base de los compuestos según la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip0,5cm - Compuesto 1 | 0,001 g |
| \hskip0,5cm - Almidón | 0,114 g |
| \hskip0,5cm - Fosfato bicálcico | 0,020 g |
| \hskip0,5cm - Sílice | 0,020 g |
| \hskip0,5cm - Lactosa | 0,030 g |
| \hskip0,5cm - Talco | 0,010 g |
| \hskip0,5cm - Estearato de magnesio | 0,005 g |
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip0,5cm - Compuesto 5 | 0,001 g |
| \hskip0,5cm - Glicerina | 0,500 g |
| \hskip0,5cm - Sorbitol al 70% | 0,500 g |
| \hskip0,5cm - Sacarinato de sodio | 0,010 g |
| \hskip0,5cm - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,040 g |
| \hskip0,5cm - Aroma \hskip10.3cm cs | |
| \hskip0,5cm - Agua purificada \hskip9cm csp | 5 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip0,5cm - Compuesto 2 | 0,500 g |
| \hskip0,5cm - Almidón pregelatinizado | 0,100 g |
| \hskip0,5cm - Celulosa microcristalina | 0,115 g |
| \hskip0,5cm - Lactosa | 0,075 g |
| \hskip0,5cm - Estearato de magnesio | 0,010 g |
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip0,5cm - Compuesto 4 | 0,200 g |
| \hskip0,5cm - Glicerina | 1,000 g |
| \hskip0,5cm - Sorbitol al 70% | 1,000 g |
| \hskip0,5cm - Sacarinato de sodio | 0,010 g |
| \hskip0,5cm - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,080 g |
| \hskip0,5cm - Aroma \hskip10.3cm cs | |
| \hskip0,5cm - Agua purificada \hskip9cm csp | 10 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip0,5cm - Compuesto 6 | 0,020 g |
| \hskip0,5cm - Miristato de isopropilo | 81,700 g |
| \hskip0,5cm - Aceite de vaselina fluido | 9,100 g |
| \hskip0,5cm - Sílice ("Aerosil 200", vendida por DEGUSSA) | 9,180 g |
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip0,5cm - Compuesto 2 | 0,300 g |
| \hskip0,5cm - Vaselina blanca códex \hskip8.3cm csp | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip0,5cm - Compuesto 1 | 0,100 g |
| \hskip0,5cm - Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de ceras y de aceites | |
| \hskip0,7cm ("Eucerine anhydre", vendida por BDF) | 39,900 g |
| \hskip0,5cm - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| \hskip0,5cm - Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| \hskip0,5cm - Agua desmineralizada estéril \hskip7,5cm csp | 100 g |
(Continuación)
| \hskip0,5cm - Compuesto 3 | 0,100 g |
| \hskip0,5cm - Polietilenglicol (PEG 400) | 69,900 g |
| \hskip0,5cm - Etanol al 95% | 30,000 g |
| \hskip0,5cm - Compuesto 5 | 0,300 g |
| \hskip0,5cm - Miristato de isopropilo | 36,400 g |
| \hskip0,5cm - Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300", vendido por RHONE-POULENC) | 36,400 g |
| \hskip0,5cm - Cera de abejas | 13,600 g |
| \hskip0,5cm - Aceite de silicona ("Abil 300.000 cst", vendido por GOLDSCHMIDT) \hskip2cm csp | 100 g |
| \hskip0,5cm - Compuesto 2 | 1,000 g |
| \hskip0,5cm - Alcohol cetílico | 4,000 g |
| \hskip0,5cm - Monoestearato de glicerol | 2,500 g |
| \hskip0,5cm - Estearato de PEG 50 | 2,500 g |
| \hskip0,5cm - Manteca de karité | 9,200 g |
| \hskip0,5cm - Propilenglicol | 2,000 g |
| \hskip0,5cm - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| \hskip0,5cm - Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| \hskip0,5cm - Agua desmineralizada estéril \hskip8cm csp | 100 g |
Claims (26)
1. Utilización de una cantidad eficaz de al
menos un compuesto de fórmula general (I):
donde
R representa un átomo de hidrógeno o un radical
-OR_{3}, teniendo R_{3} los significados dados a
continuación;
X representa un radical C=O o un radical
C=N-OH;
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o
ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, un radical -OR_{4}, un
radical -S(O)_{n}R_{4}, un radical -OCOR_{4} o
un radical -NHCOR_{4}, teniendo n y R_{4} los significados dados
a continuación;
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente, pueden
formar con el anillo aromático adyacente un anillo saturado o
insaturado de 5 ó 6 eslabones eventualmente substituido por grupos
metilo y/o eventualmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de
azufre, un radical sulfona o un radical sulfóxido;
entendiéndose que, cuando X representa un
radical C=O, entonces R_{1} y R_{2} no forman con el anillo
aromático adyacente un anillo de 5 eslabones substituido por grupos
metilo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de carbono o
un radical mono- o polihidroxialquilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo inferior o un radical fenilo;
así como sus sales y sus análogos quirales,
para la fabricación de una composición
farmacéutica destinada a tratar trastornos seleccionados entre la
rosácea, trastornos de la pigmentación, trastornos de la función de
barrera y más particularmente los trastornos de la secreción de los
lípidos epidérmicos, alteraciones de la cicatrización, atrofias
cutáneas inducidas por los corticosteroides o úlceras, trastornos
del sistema inmunitario, afecciones del sistema cardiovascular y/o
alteraciones del metabolismo de los lípidos.
2. Utilización cosmética de una cantidad eficaz
de al menos un compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R representa un átomo de hidrógeno o un radical
-OR_{3}, teniendo R_{3} los significados dados a
continuación;
X representa un radical C=O o un radical
C=N-OH;
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o
ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, un radical -OR_{4}, un
radical -S(O)_{n}R_{4}, un radical -OCOR_{4} o
un radical -NHCOR_{4}, teniendo n y R_{4} los significados dados
a continuación;
R_{1} y R_{2}, tomados conjuntamente, pueden
formar con el anillo aromático adyacente un anillo saturado o
insaturado de 5 ó 6 eslabones eventualmente substituido por grupos
metilo y/o eventualmente interrumpido por un átomo de oxígeno o de
azufre, un radical sulfona o un radical sulfóxido;
entendiéndose que, cuando X representa un
radical C=O, entonces R_{1} y R_{2} no forman con el anillo
aromático adyacente un anillo de 5 eslabones substituido por grupos
metilo;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 20 átomos de carbono o
un radical mono- o polihidroxialquilo;
n representa 0, 1 ó 2;
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo inferior o un radical fenilo;
así como sus sales y sus análogos quirales,
para prevenir y/o tratar el envejecimiento
intrínseco (o cronológico).
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada por utilizar los compuestos de fórmula (I) como
activadores de los receptores de tipo PPAR.
4. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por presentarse los
compuestos de fórmula (I) en forma de sales de un metal alcalino o
alcalinotérreo o también de zinc o de una amina orgánica.
5. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por seleccionar los
radicales alquilo inferior entre el grupo constituido por los
radicales metilo, etilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo y hexilo.
6. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por seleccionar
los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 20
átomos de carbono entre el grupo constituido por los radicales
metilo, etilo, propilo, 2-etilhexilo, octilo,
dodecilo, hexadecilo y octadecilo.
7. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por seleccionar
los radicales monohidroxialquilo entre el grupo constituido por los
radicales 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo o
3-hidroxipropi-
lo.
lo.
8. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por seleccionar
los radicales polihidroxialquilo entre el grupo constituido por los
radicales 2,3-dihidroxipropilo,
2,3,4-trihidroxibutilo,
2,3,4,5-tetrahidroxipentilo o el resto del
pentaeritritol.
9. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por seleccionar los
compuestos entre el grupo constituido por:
Compuesto 1: ácido
6-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametilnaftaleno-2-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 2: ácido
6-(2,2-dimetilcroman-6-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 3: ácido
6-(4-terc-butilbenzoil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 4: ácido
6-(5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 5: ácido
6-(4,4-dimetilcroman-6-carbonil)naftaleno-2-carboxílico.
Compuesto 6: ácido
6-[hidroxiimino(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]naftaleno-2-carboxílico.
10. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por ser el compuesto
correspondiente a la fórmula (I) el ácido
6-(4-terc-butilbenzoil)naftaleno-2-carboxílico.
11. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que los
trastornos de la pigmentación son la hiperpigmentación, el melasma,
la hipopigmentación o el vitíligo.
12. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada por el hecho de que los trastornos de la
pigmentación no están ligados a efectos nefastos del sol.
13. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que las
alteraciones de la función seborreica son la hiperseborrea o la
dermatitis seborreica.
14. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que los
trastornos de la función de barrera y más particularmente los
trastornos de la secreción de los lípidos epidérmicos son los
trastornos de la piel de los niños prematuros nacidos antes de las
33 semanas, las fisuras labiales o las bullas como consecuencia de
una fricción mecánica.
15. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que las
alteraciones de la cicatrización son los queloides o las cicatrices
hipertróficas.
16. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que las
úlceras son las úlceras y erosiones debidas a quemaduras químicas o
térmicas, los trastornos bullosos o las alteraciones vasculares o
isquemia, incluyendo las úlceras venosas, arteriales, embólicas o
diabéticas.
17. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que las
alteraciones del sistema inmunitario son las enfermedades
autoinmunes como la diabetes azucaradas de tipo 1, la esclerosis en
placas, el lupus y las afecciones de tipo lupus, o la
glomerulonefritis, o disfunciones selectivas del sistema
inmunitario, tales como el SIDA.
18. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que las
afecciones del sistema cardiovascular son la aterosclerosis o la
hipertensión.
19. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada por el hecho de que las
alteraciones del metabolismo de los lípidos son la obesidad, la
hiperlipidemia o la diabetes no
insulino-de-pendiente.
20. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por combinar los
compuestos de fórmula (I) con otros compuestos con actividad de
tipo retinoide, con las vitaminas D o sus derivados, con
corticosteroides, con anti-radicales libres,
\alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, o también con
bloqueantes de canales iónicos.
21. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por administrar
la composición por vía enteral o parenteral.
22. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizada por administrar la
composición por vía tópica u ocular.
23. Utilización según la reivindicación
anterior, caracterizada por utilizar los compuestos de
fórmula (I) en una concentración comprendida entre el 0,001% y el
10% en peso con respecto al peso total de la composición.
24. Procedimiento de tratamiento cosmético para
restaurar la función de barrera y más en particular para regular
y/o para restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos,
caracterizado por aplicar sobre la piel una composición que
contiene al menos un compuesto de fórmula (I) en una cantidad
eficaz.
25. Procedimiento de tratamiento cosmético para
restaurar la función de barrera y más en particular para regular
y/o para restaurar el metabolismo de los lípidos cutáneos,
caracterizado por aplicar sobre la piel una composición que
contiene al menos un compuesto de fórmula (I) como activador de los
receptores de tipo PPAR en una cantidad eficaz.
26. Procedimiento de tratamiento cosmético según
una cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25, caracterizado
por estar comprendida la concentración de compuestos de fórmula (I)
entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al conjunto de la
composición.
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