ES2274833T3 - Dispositivos revestidos radiactivamente. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para revestir un sustrato con un radioisótopo, que comprende: (a) prerrevestir el mencionado sustrato por inmersión de un sustrato limpio en una solución de siembra que contiene un ácido y un metal no radiactivo, a una temperatura de entre 90 y 95ºC para producir un sustrato prerrevestido; (b) calcinar el sustrato prerrevestido a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización del mencionado sustrato; (c) sumergir el sustrato revestido en una solución matriz que contiene un isótopo radiactivo metálico de valencia 2, que emite Gamma, Beta+, Alfa, o Beta-, a una temperatura de entre 90 y 95ºC para producir un sustrato revestido, y (d) calcinar el sustrato revestido a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización o ablandamiento del mencionado sustrato.
Description
Dispositivos revestidos radiactivamente.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir una distribución uniforme de un
radioisótopo sobre la superficie de un dispositivo. Además, la
invención está dirigida a productos revestidos usando el
procedimiento descrito. Más específicamente, esta invención está
dirigida a fijar permanentemente un radioisótopo de interés sobre la
superficie de un dispositivo médico.
En los últimos años ha ganado importancia en la
comunidad médica el tratamiento de dolencias médicas usando
dispositivos tratados radiactivamente. Esto se debe a que se ha
reconocido el efecto antiproliferativo de la radiación ionizante,
que se usa para reducir el crecimiento proliferativo de células,
incluido el crecimiento de células cancerosas. Una ventaja del uso
de dispositivos radiactivos para aplicar el tratamiento
radioterapéutico es que la dosis de radiactividad esta localizada y
minimiza la dosis global dada a un paciente. Por ejemplo, se ha
propuesto que más del 95% de la dosis de radiación se suministre
dentro de 5-6 mm del sitio de implantación (Fischell
y otros, 1996). Entre las aplicaciones típicas de dispositivos
médicos tratados de manera que sean radiactivos están incluidos el
tratamiento de lesiones localizadas usando implantes, prótesis
estenóticas y/o alambres para braquiterapia o, por ejemplo, el
tratamiento de un crecimiento celular aberrante usando catéteres
tratados radiactivamente, o catéteres capaces de aceptar insertos
radiactivos (patentes U.S. nº. 5.213.561, U.S. nº. 5.484.384, U.S.
nº. 5.498.227, U.S. nº. 5.575.749, WO 93/04735; Violaris y otros,
1997; Carter y otros, 1996; Fischell y otros, 1996; Hehrlein y
otros, 1995; Wong y Leon, 1995). Entre otros dispositivos médicos
que son útiles en el tratamiento de cánceres y enfermedades
similares están incluidas fuentes radiactivas implantables tales
como semillas, etc. (patentes U.S. nº. 4.815.449, U.S. nº.
4.994.013, U.S. nº. 5.342.283, U.S. 5.405.309).
Se han identificado varios criterios importantes
para un dispositivo médico tratado radiactivamente. Generalmente, en
la técnica se desea que los dispositivos médicos tratados con
radiactividad presenten una distribución uniforme, homogénea del
radioisótopo en todo el largo y el ancho del dispositivo y que el
radiosótopo esté permanentemente fijado al dispositivo y no se
extienda por lixiviarse a los tejidos del entorno y no los contamine
cuando se implante el dispositivo. La producción de semillas
radiactivas que comprenden fuentes radiactivas encapsuladas (véanse
patentes U.S. nº. 4.815.449, U.S. nº. 4.994.013, U.S. nº. 5.163.896,
U.S. 5.575.749, WO 93/04735) satisface los criterios para reducir el
potencial de lixiviación del isótopo durante el uso in vivo;
pero estos dispositivos dan unos niveles altos de emisiones de
radiación microlocalizadas en el sitio en que está la semilla dentro
del implante. Por tanto, un inconveniente significativo de un
dispositivo así es el suministro no homogéneo de radiación
ionizante. Con el fin de producir dispositivos que tengan una
lixiviación despreciable y una distribución homogénea del isótopo se
han explorado (patente U.S. nº. 5.509.166; Fischell y otros, 1996;
Violaris y otros, 1997) procedimientos de implantación de iones en
los que el isótopo está embebido dentro de la estructura del
dispositivo de acero inoxidable o metal. Además, los rendimientos
son bajas y difíciles de controlar. Los elementos más pesados son
más difíciles de ionizar y requieren fuentes altamente
especializadas de iones, de baja fiabilidad. Asímismo, la
contaminación radiactiva de la fuente de iones hace que el
mantenimiento sea un riesgo para la seguridad. Entre los
procedimientos típicos de la preparación de dispositivos médicos
tratados radiactivamente están incluidos el bombardeo del sustrato
metálico no radiactivo con iones radiactivos o la transmutación del
material de base con protones o neutrones creando internamente
radioisótopos (por ejemplo, patentes U.S. nº. 4.702.228, U.S. nº.
5.405.309). Se han descrito (Fehsenfeld y otros, 1991) trabajos
publicados sobre procedimientos de manufactura a escala piloto; pero
estos procedimientos de preparación de dispositivos radiactivos son
limitados puesto que son procesos de realización uno a uno o que
requieren equipos especializados. Además, sólo se puede usar una
gama de sustratos que son compatibles con las tecnologías de
implantación, lo que limita la selección de materiales que se pueden
usar para la preparación de dispositivos tratados con radioisótopos.
Por ejemplo, para la transmutación por exposición a un flujo de
neutrones, se puede usar paladio enriquecido con
paladio-102 para producir
paladio-103 (por ejemplo, patente U.S. nº.
4.702.228). Las tecnologías de transmutación usando protones o
neutrones también darían por resultado isótopos significativos
indeseables y asociados a una exposición a la radiación del paciente
in vivo. Además, los costes de recuperación para los
procedimientos de transmutación son altos.
Una barrera dominante para la aplicación del uso
de dispositivos médicos tratados radiactivamente ha sido la falta de
un procedimiento comercialmente viable para fijar el radioisótopo a
un dispositivo médico, que satisfaga los criterios de baja
lixiviación requeridos en la técnica.
Varias publicaciones comentan, o mencionan de
pasada, la opción de revestir la superficie de un dispositivo médico
tal como una prótesis estenótica con un radioisótopo de interés (por
ejemplo, patente U.S. nº. 5.213.561; Hehrlein, 1995). Sin embargo,
no se dan procedimientos para la preparación de tales dispositivos
médicos, ni hay procedimientos que se pueden usar para la
preparación de dispositivos revestidos que fueran adecuados para
aplicación médica. Más bien, debido a los estrictos requerimientos
de que no haya lixiviación o sólo una lixiviación despreciable, los
dispositivos médicos han recibido en la técnica poca atención,
puesto que es de esperar que el radioisótopo del revestimiento se
lixivie in vivo estando implantado. Los niveles generalmente
aceptados de pérdida del isótopo por lixiviación en un dispositivo
médico deben ser menores que aproximadamente 5% de la totalidad de
isótopo aplicado al sustrato. Preferiblemente, la cantidad de
isótopo lixiviable es inferior a 2% y, más preferiblemente, inferior
a 1% de la totalidad de isótopo aplicado. Por ejemplo, Hehrlein y
otros (1995) diferencian prótesis estenóticas radiactivas producidas
por implantación iónica, cuyo uso caracterizan dentro de su estudio
de aplicaciones médicas, de una prótesis estenótica que consideran
no aplicable y que carece de utilidad médica debido a la cuantía de
la lixiviación esperada, especialmente si es necesario que el
dispositivo médico se flexione de alguna manera. Siendo la idea que
un revestimiento simplemente se descamaría saliendo de la superficie
del dispositivo y posiblemente entraría en el sistema
circulatorio.
Se ha propuesto una solución alternativa para
tratar el exterior de un dispositivo, que implica el
electrorrevestimiento del dispositivo, por ejemplo con
oro-198 (patente U.S. nº. 5.059.166, patente U.S.
nº. 5.167.617). Este último procedimiento se aplica a una gama
limitada de isótopos y sustratos que sean aptos para ser revestidos.
Por tanto, en la técnica se considera que los procedimientos
actuales para revestir dispositivos con radioisótopos son
deficientes para la preparación de dispositivos para uso en
radioterapia.
Hay muchos beneficios asociados con dispositivos
de revestimiento radioquímico. Por ejemplo, el procedimiento se
puede aplicar a escala comercial y permite tratar por lotes
radioisótopos de alta pureza. Tal procedimiento combina la fijación
uniforme y los atributos apirogénicos para uso in vivo, lo
que es particularmente importante para producción en volúmenes
grandes. Se pueden fijar uniformemente una gama grande de
radiactividad e isótopos, produciéndose revestimientos homogéneos
sobre un dispositivo, lo que permite hacer productos especiales para
fines específicos. Este procedimiento tiene una utilización alta de
los isótopos, lo que hace que sea limpio y eficiente en comparación
con otros procedimientos de fijación. Además, en el revestimiento
radioquímico de dispositivos se podrían utilizar isótopos de los que
no se podría disponer de otra forma en dispositivos preparados por
procedimientos de implantación iónica o de transmutación.
Análogamente, se podrían revestir con radioisótopos cuyo uso
interesara para una gama de superficies y materiales no metálicos,
incluidos materiales sintéticos u otros materiales biocompatibles.
Así, hay necesidad de desarrollar un procedimiento simple para
preparar dispositivos médicos tratados radiactivamente de manera que
el revestimiento radioquímico no presentara lixiviación del isótopo,
o presentara sólo una lixiviación despreciable, en la solución de
ensayo o cuando se implantara.
Un estudio ha examinado la absorción relativa de
iones en soluciones acuosas diluidas sobre superficies de vidrio y
plástico con el fin de determinar el grado de contaminación de estas
superficies después de su exposición a una gama de isótopos
(Eichholz y otros, 1965). El procedimiento empleaba la adición del
radioisótopo deseado a agua dura o destilada y sumergir el sustrato
de vidrio o plástico en esta solución durante varios períodos de
tiempo. Después de una etapa de enjuagadura con agua destilada, el
sustrato se secó a 100ºC y se determinó la radiactividad residual
del sustrato. Se observó que el aumento de la concentración de iones
en la mezcla de agua-isótopo reducía la
contaminación del isótopo sobre la superficie del sustrato, y que la
disminución del pH de esta mezcla disminuía también la
contaminación. No se describen procedimientos que traten de
optimizar el revestimiento de los sustratos con un radioisótopo, ni
hay sugerencia o discusión alguna del uso de tal procedimiento para
la preparación y el uso de un dispositivo revestido con isótopos.
Además, no hay información en cuanto a la duración del revestimiento
del sustrato, ni tampoco sobre el grado de pérdida del isótopo por
lixiviación del sustrato revestido. Más bien, Eichholz y otros
estaban interesados en reducir o eliminar la contaminación
radiactiva del material de vidrio, mientras que el procedimiento de
esta invención está dirigido a la producción de una distribución
uniforme del radioisótopo sobre la superficie de un dispositivo
médico, así como a maximizar el rendimiento y la fijación permanente
del radioisótopo sobre la superficie del dispositivo médico.
Se ha observado que, si se desea, siguiendo los
procedimientos de esta invención, se pueden producir con alto
rendimiento dispositivos revestidos con el revestimiento aplicado de
manera uniforme. Además, la lixiviación del isótopo de la superficie
del sustrato se reduce marcadamente respecto a la lixiviación de
otros procedimientos para revestir la superficie de un sustrato, por
ejemplo, que implican una etapa de calentamiento a sequedad con el
fin de fijar el radioisótopo sobre la superficie del dispositivo.
Finalmente, los procedimientos de esta invención se aplican
fácilmente para tratar por lotes un dispositivo a revestir y
aseguran que los sustratos revestidos se producen con unos
revestimientos consistentes tanto para cada lote como para
diferentes lotes. Puesto que hay una lixiviación despreciable del
radioisótopo de revestimiento del dispositivo revestido, los
dispositivos revestidos aquí descritos son muy adecuados para uso en
aplicaciones médicas en las que se desea un tratamiento terapéutico
localizado.
La patente EP 0 938 905 da cuenta del
revestimiento de un sustrato con un compuesto radiactivo. El
procedimiento implica exponer un sustrato que se ha sumergido en la
solución que contiene el radioisótopo a cavitación por vibración
sintonizada, a lo que sigue curado por calor y secado. El
procedimiento de revestimiento se describe detalladamente más
adelante como procedimiento "A".
Es un objetivo de la presente invención eludir
las desventajas de la técnica anterior.
El objetivo anterior se consigue por combinación
de características de las reivindicaciones principales, describiendo
las reivindicaciones secundarias otras realizaciones ventajosas de
la invención.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir una distribución uniforme de un
radioisótopo sobre la superficie de un dispositivo. Además, la
invención está dirigida a productos revestidos preparados usando el
procedimiento descrito. Más específicamente, esta invención está
dirigida a la fijación permanente de un radioisótopo de interés
sobre la superficie de un dispositivo médico.
La presente invención da por resultado un
dispositivo médico revestido radiactivamente, en el que la cuantía
de lixiviación del sustrato revestido es inferior a aproximadamente
1%. Preferiblemente, la cuantía de la lixiviación es inferior a
aproximadamente 0,5%.
La invención incluye también un dispositivo
médico revestido radiactivamente, según se ha definido antes, que
está revestido con un radioisótopo seleccionado entre el grupo
constituido por Y-90, Pd-103,
Pd-112, Co-55,
Co-57, Co-60,
Ag-110, Ag-111,
Ag-112, Ag-113,
Au-199, Cu-64,
Re-186, Re-188,
Ir-192, Ir-194,
Mo-99, Ni-63,
In-111, Tc-99m,
P-32, P-33, C-14,
S-35, Cl-36, I-125,
I-131, I-123, I-124,
At-211, Gr-68,
Ho-166, Gd-159,
Pm-142, Gd-153,
Yb-169, Am-241 e
Yb-160.
Esta invención también está dirigida a un
dispositivo médico revestido radiactivamente según se ha definido
antes, dispositivo médico que puede comprender una variedad de
geometrías de la superficie y que se selecciona entre el grupo
constituido por prótesis estenóticas, prótesis estenóticas
extensibles, catéteres, alambre de suministro, fuentes de
braquiterapia, semillas terapéuticas, fuente para postcarga,
semillas, alambre, prótesis, válvulas, suturas y grapas u otros
dispositivos para cosido de heridas. Si se trata de una prótesis
estenótica, esta invención pertenece a prótesis estenóticas
caracterizadas por tener una uniformidad axial de menos de
aproximadamente 20% y una uniformidad axial de aproximadamente
20%.
El dispositivo con revestimiento radiactivo
definido antes se puede usar también para tratamiento de la
proliferación celular.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para revestir un sustrato con un radioisótopo, que
comprende:
- (a)
- prerrevestir el sustrato por inmersión de un sustrato limpio en una solución de siembra que contiene un ácido y un metal no radiactivo, a una temperatura de entre 90 y 95ºC para producir un sustrato prerrevestido;
- (b)
- calcinar el sustrato prerrevestido a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización del sustrato;
- (c)
- sumergir el sustrato revestido en una solución matriz que contiene un isótopo radiactivo metálico de valencia 2, que emite \gamma, \beta^{+}, \alpha, \beta^{-} o \varepsilon, a una temperatura de entre 90 y 95ºC para producir un sustrato revestido, y
- (d)
- calcinar el sustrato revestido a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización del sustrato.
La presente invención se refiere al
procedimiento anterior en el que el radioisótopo metálico se
selecciona entre el grupo constituido por Y-90,
Pd-103, Pd-112,
Co-55, Co-57, Co-60,
Ag-110, Ag-111,
Ag-112, Ag-113,
Pm-142, Am-241,
Gd-153, Gd-159,
Yb-169, Ho-166,
Au-199, Cu-64,
Re-186, Re-188,
Ir-192, Ir-194,
Mo-99, Ni-63, In-111
y Tc-99m. Preferiblemente, el radioisótopo metálico
es Pd-103.
La presente invención incluye el procedimiento
anterior, en el que la solución matriz comprende un agente reductor
y un agente estabilizador. Para el revestimiento con
Pd-103, preferiblemente, el agente estabilizador es
EDTA y el agente reductor es sulfato de hidrazina; el pH de la
solución matriz es de aproximadamente 7 a aproximadamente 12.
Esta invención corresponde también a un
procedimiento según se ha definido antes, en el que el sustrato es
un dispositivo médico. Además, el dispositivo médico puede
comprender una variedad de geometrías de la superficie y se
selecciona entre el grupo constituido por: prótesis estenóticas,
prótesis estenóticas extensibles, catéteres, alambre de suministro,
fuentes de braquiterapia, semillas terapéuticas, fuentes para
postcarga, semillas, alambre, prótesis, válvulas, suturas y grapas u
otros dispositivos para cosido de heridas. Preferiblemente, el
dispositivo médico es una prótesis estenótica, un alambre o una
semilla. Más preferiblemente, el sustrato es metálico. Si es
metálico, preferiblemente el sustrato es acero inoxidable y nitinol
(aleación de níquel y titanio).
La presente invención está dirigida también a un
dispositivo médico preparado usando el procedimiento definido
antes.
Los sustratos revestidos usando los
procedimientos de esta invención se producen con un revestimiento
uniforme, con mejora sobre otros procedimientos que emplean
simplemente la evaporación del radioisótopo a sequedad. Además,
estos dispositivos médicos revestidos se pueden producir con un alto
rendimiento del radioisótopo, y presentan unos grados de lixiviación
despreciables del radioisótopo del revestimiento, aceptables
industrial o médicamente. Además, los procedimientos de esta
invención se usan fácilmente para sustratos que se tratan por lotes,
lo que asegura que los sustratos revestidos se producen con unos
revestimientos consistentes tanto para el mismo lote como para lotes
diferentes.
El sumario de la presente invención no ha de
describir necesariamente todos los rasgos necesarios de la
invención, sino que esta invención puede residir también en una
subcombinación de los rasgos descritos.
Estos y otros rasgos de la presente invención
serán más evidentes al considerar la descripción siguiente, en la
que se hace referencia a los dibujos anexos, de los que:
La Figura 1 expone uno de varios posibles
procedimientos para fijar radioisótopos sobre dispositivos
metálicos.
La Figura 2 presenta el efecto del pH sobre el
rendimiento de una prótesis estenótica revestida con
Y-90 usando el procedimiento A que se describe
aquí.
La Figura 3 presenta el porcentaje de
radiactividad (de la totalidad de isótopo añadido a la matriz de
inmersión) absorbida sobre la superficie de una prótesis estenótica
de acero inoxidable en un intervalo de concentraciones del
radioisótopo presente en la matriz de inmersión (usando el
procedimiento A aquí descrito). Al aumentar la concentración del
radioisótopo, disminuye el porcentaje de radiactividad (esto es, el
rendimiento porcentual), aunque aumenta la cantidad de revestimiento
con radioisótopo del sustrato (no representado en esta figura). El
isótopo usado en este análisis es Y-90.
La Figura 4 presenta la cuantía de eliminación
del radioisótopo de la matriz de inmersión a medida que se deposita
sobre la superficie del sustrato que se reviste durante la etapa de
cavitación por vibración sintonizada usando el procedimiento A aquí
descrito. Los datos son para una prótesis estenótica de acero
inoxidable, de 15 mm, sumergida en una solución de 1% de NaCl, 0,1%
de NaHCO_{3} para tratamiento ultrasónico, revestida con
Y-90.
La Figura 5 presenta una comparación de la
cuantía de la lixiviación entre una prótesis estenótica calcinada
durante 30 min a 300ºC (\blacklozenge) y una prótesis estenótica
no calcinada (\sqbullet), revestida con Y-90
usando el procedimiento A descrito aquí.
La Figura 6 presenta una comparación entre la
lixiviación del radioisótopo de superficies revestidas usando el
procedimiento A de esta invención, con una etapa de cavitación por
vibración sintonizada (\blacklozenge) o una etapa que implica la
evaporación por calor (\sqbullet), para Y-90 (Fig.
6A) o para P-32 (Fig. 6B).
La Figura 7 representa en forma de diagrama la
forma del instrumento usado para ensayar las prótesis estenóticas en
cuanto a su uniformidad radial.
La Figura 8 presenta datos de análisis por
barrido de la uniformidad radial de la emisión radiactiva de una
prótesis estenótica revestida. Los 7 picos de este gráfico
representan la detección de emisión radiactiva de la prótesis
estenótica detectada usando el instrumento de la Fig. 7.
La Figura 9 presenta datos del análisis por
barrido de la uniformidad longitudinal de la emisión radiactiva de
una prótesis estenótica revestida. El perfil representa la detección
de la emisión radiactiva de una prótesis estenótica a medida que el
detector pasa a lo largo de la prótesis estenótica. Las dos barras
verticales macizas indican la longitud de la prótesis estenótica, la
línea horizontal maciza representa la emisión media detectada, las
líneas horizontales, a trazos y punteada, representan la desviación
(total o 3 desviaciones estándar, respectivamente) de la emisión
media detectada.
La Figura 10 presenta los barridos de la
uniformidad longitudinal para tres prótesis estenóticas revestidas.
La Fig. 10A presenta una prótesis estenótica revestida
uniformemente; la Fig. 10B presenta una prótesis estenótica
revestida no uniformemente con una carga mayor de isótopo en un
extremo de la prótesis que en el otro extremo; la Fig. 10C presenta
otra prótesis estenótica revestida que presenta una carga del
radioisótopo en forma de silla de montar.
La invención está dirigida a un sustrato
revestido radiactivamente y a procedimientos para producir
revestimientos radiactivos sobre tales sustratos. Más
específicamente, esta invención abarca el revestimiento de
dispositivos médicos implantables tales como prótesis estenóticas,
catéteres, semillas radiactivas, etc. para uso en tratamientos
médicos con como mínimo un isótopo de interés.
La descripción siguiente es una realización
preferente, sólo a modo de ejemplo y sin limitación de la
combinación de rasgos necesarios para poner en práctica la
invención.
La invención proporciona procedimientos para
producir un sustrato revestido radiactivamente. Esta invención
también proporciona un sustrato revestido radiactivamente que tiene
unas cuantías bajas de la lixiviación del radioisótopo. Estas bajas
cuantías de lixiviación permiten el uso del sustrato revestido en
aplicaciones médicas. Los dispositivos médicos, implantes y otras
fuentes se pueden hacer radiactivas usando un radioisótopo de
interés, típicamente seleccionado entre radioisótopos que emiten
radiación \gamma, \beta^{+}, \alpha, \beta^{-} o
\varepsilon (captura de electrones), o una combinación de
ellos.
Se desea que un dispositivo radiactivo adecuado
para una gama de aplicaciones tenga un grado bajo de lixiviación del
isótopo de manera que si, por ejemplo, el dispositivo se implanta o
localiza en un sistema biológico, haya una lixiviación despreciable
del radioisótopo desde el sustrato revestido. Generalmente se
considera que desde el sustrato revestido radiactivamente puede
lixiviar menos del 5% de la radiactividad total dentro de un período
de tiempo definido. Para dispositivos médicos que se implantan o
usan en un sistema biológico, se prefiere que desde la superficie
del dispositivo lixivie menos de aproximadamente 2% de la totalidad
de radioisótopo. Más preferiblemente, una superficie revestida útil
para aplicaciones médicas se caracteriza porque se pierde por
lixiviación del sustrato revestido menos de aproximadamente 1% de la
radiactividad total.
Debido a estos estrictos requerimientos,
generalmente se mantiene que los dispositivos médicos radiactivos
para uso interno no se pueden preparar aplicando un revestimiento
radiactivo (por ejemplo, Hehrlein y otros, 1995; Fischell y otros,
1996). Sin embargo, la presente invención proporciona sustratos
revestidos caracterizados por presentar unos grados de lixiviación
bajos, por ejemplo, de menos de aproximadamente 2% de la
radiactividad del revestimiento del sustrato, que son adecuados para
dispositivos médicos para uso en sistemas biológicos y para uso
interno. Además, la presente invención proporciona varios
procedimientos para la producción de tales sustratos revestidos. Si
bien se considera que no son limitativos en forma alguna, más
adelante se describen dos procedimientos para la producción de
sustratos revestidos radiactivamente que se caracterizan por tener
un grado de lixiviación de menos de aproximadamente 2%. Tales
sustratos revestidos se pueden usar para una gama de aplicaciones en
la que están incluidos, aunque no únicamente, dispositivos
médicos.
Por "dispositivo médico" se entiende
cualquier aparato que se usa para el tratamiento de una enfermedad
médica y que se puede usar de manera que suministre radiación
ionizante en el sitio que requiere tal tratamiento. El sustrato del
dispositivo médico puede ser metálico o no metálico, siempre que
haya alguna afinidad entre el sustrato y el producto químico que se
usa para el proceso de revestimiento. Entre los sustratos metálicos
están incluidos, aunque no únicamente, aluminio, bronce, cobre,
zinc, titanio, platino, tántalo, paladio, acero inoxidable,
zirconio, nitinol (aleación de níquel y titanio) y plata. Entre los
sustratos no metálicos están incluidos, aunque no únicamente,
plásticos tales como nailon, teflón y otros materiales polímeros
adecuados, por ejemplo, silicona, así como alambre revestido con
plástico, vidrio esmaltado, materiales cerámicos y vidrio. Con
varios de estos sustratos puede ser necesario hacer ligeras
modificaciones de los procedimientos descritos aquí para acomodar el
correspondiente protocolo, como lo apreciará un experto en la
técnica. Además, se han cargado satisfactoriamente con radioisótopos
dispositivos expandibles usando el procedimiento de la presente
invención, con resultados similares de lixiviación después de
cambiar la forma de los dispositivos a dispositivos no
expandibles.
Típicamente, sin embargo, el dispositivo médico
implantado se puede insertar reversiblemente dentro de y,
transversalmente, un dispositivo ya implantado tal como un catéter
(por ejemplo, documento WO 93/04735). Además, estos dispositivos se
pueden aplicar en el exterior de un sitio que requiere un
tratamiento que lo exigiera. Si bien no es limitativo de forma
alguna, los dispositivos médicos que se pueden revestir usando los
procedimientos de esta invención pueden incluir prótesis
estenóticas, prótesis expandibles, catéteres. fuentes para postcarga
o fuentes para braquiterapia, semillas, prótesis, agujas, válvulas,
grapas, suturas u otros dispositivos de costura de heridas, como lo
reconocerá un experto en la técnica. Estos dispositivos pueden tener
una forma arbitraria y tener una finalidad cualquiera que requiera
el uso de un dispositivo médico tratado radiactivamente. Además, se
contempla que el "dispositivo médico" incluya también sustratos
que se pueden revestir con un radioisótopo de interés o una
combinación de ellos y usarse como fuentes radiactivas dentro de
estructuras encapsuladas tales como semillas (por ejemplo, patentes
U.S. nº. 5.163.896, U.S. nº. 4.994.013, U.S. nº. 4.815.449, U.S. nº.
5.405.309, U.S. nº. 4.702.228), alambres de suministro (por ejemplo,
patente U.S. nº. 5.575.749) y similares, que serán conocidas por un
experto en la técnica. Estas estructuras encapsuladas se consideran
también dispositivos médicos.
Por "dispositivo médico revestido" es
entiende un dispositivo médico que comprende un revestimiento
radiactivo y que presenta un grado de lixiviación de menos de
aproximadamente 2% de la totalidad del radioisótopo del
revestimiento. Si el dispositivo médico se ha de usar directamente
para aplicaciones in vivo, el grado de lixiviación del
radioisótopo desde la superficie del dispositivo médico, determinado
por muestreo de la solución de enjuagadura después de 15 min de
lixiviación ultrasónica en solución salina normal a 37ºC, debe ser
inferior a aproximadamente 1%, preferiblemente inferior a
aproximadamente 0,1% de la cantidad total aplicada. Ha de tenerse en
cuenta que, usando los procedimientos de la presente invención, se
han alcanzado grados de lixiviación de menos de aproximadamente
0,05%. Por los procedimientos aquí descritos, tales como el
procedimiento A que se describe, aunque no sólo con él, se han
producido repetidamente dispositivos médicos revestidos, tales como
prótesis estenóticas de acero inoxidable, con niveles de
contaminación eliminable en el ensayo final de lixiviación
inferiores a 0,01% usando Y-90 (véanse la Fig. 6A),
o P-32 (por ejemplo, Tablas 2 y 3, Ejemplo 2).
Análogamente, usando el procedimiento B, que se describe más
adelante, se han producido dispositivos revestidos con
Pd-103 (por ejemplo, Tablas 4 a 8, Ejemplo 3) o
In-111 (Tabla 9,Ejemplo 3) que se caracterizan por
tener grados de lixiviación de aproximadamente 1% a aproximadamente
0,05% o menos (véanse Tablas 4 a 8, Ejemplo 3). También se
contempla, sin embargo, que los dispositivos médicos revestidos
producidos usando los procedimientos descritos aquí se pueden
encapsular de alguna manera como es conocido en la técnica, en forma
de una semilla. En esta aplicación, el dispositivo médico puede no
requerir el mismo grado de exigencia de la lixiviación que se desea
para dispositivos médicos revestidos que se usan para aplicaciones
de implantación directa. La presente invención pertenece también a
dispositivos médicos expandibles, por ejemplo, aunque no únicamente,
una prótesis estenótica expandible. Se ha observado que, usando los
procedimientos aquí descritos, se puede producir un cambio de
conformación del sustrato revestido con un aumento despreciable en
el lixiviado (véase la Tabla 9, Ejemplo 3).
\newpage
Por "temperatura inferior a la temperatura de
recristalización o ablandamiento del material que comprende el
dispositivo médico" se entiende una temperatura que no altera las
propiedades físicas del dispositivo médico de manera que afecten a
la función u otras características deseadas del dispositivo médico.
Cualquier temperatura seleccionada no debe afectar perjudicialmente
a las propiedades del radioisótopo seleccionado. Esta temperatura
puede alcanzar 1.500ºC o más dependiendo del sustrato que se está
revistiendo. Por ejemplo, se ha calcinado vidrio revestido
radiactivamente a una temperatura por encima de la de fusión del
vidrio sin efectos adversos sobre el
sustrato-revestimiento de isótopo. Típicamente, la
temperatura máxima de calcinación estará determinada por el sustrato
del dispositivo médico y no por el radioisótopo usado para el
revestimiento. Las temperaturas contempladas para la calcinación de
un dispositivo médico son desde aproximadamente 100ºC a
aproximadamente 1.500ºC y, típicamente, el intervalo de temperaturas
es de aproximadamente 200ºC a aproximadamente 600ºC, más
preferiblemente de aproximadamente 250ºC a aproximadamente 450ºC
dependiendo del procedimiento usado. Sin que ello signifique un
condicionamiento teórico, esta etapa ayuda al curado del
radioisótopo del revestimiento con la superficie del dispositivo
médico y coadyuva a la formación de uniones entre el isótopo y la
superficie del dispositivo médico.
Los radioisótopos de la lista siguiente, que no
se considera limitativa, se pueden usar de acuerdo con el
procedimiento A, que se describe también en el documento
EP-A-0 938 905.
- No metálicos;
- P-32, P-33, C-14, S-35, Cl-36, I-125, I-131, I-123, I-124, At-211.
- Metálicos:
- Y-90, Pd-103, Pd-112, Co-55, Co-57, Co-60, Ag-110, Ag-111, Ag-112, Ag-113, Au-199, Cu-64, Re-186, Re-188, Ir-192, Ir-194, Mo-99, Ni-63, In-111, Tc-99m, Gr-68.
- Tierras raras:
- Ho-166, Gd-159, Pm-142, Gd-153, Yb-169.
- Actínidos:
- Am-241.
entre los que, preferiblemente, el
radioisótopo se selecciona entre P-32,
Y-90, Ag-110,
Ag-111, Ag-112 o
Ag-113, siendo el isótopo, más preferiblemente,
P-32 o
Y-90.
También se contempla que se pueden usar mezclas
de cualquiera de los isótopos anteriores en el procedimiento A, de
manera que se pueden producir dispositivos médicos revestidos con
varios isótopos capaces de emitir una gama de dosis de radiación
(esto es, potencias variables de radiación ionizante), o durante
tiempos variables.
Por "matriz de inmersión" se entiende la
solución en la que se pone el sustrato, por ejemplo, un dispositivo
médico, antes o durante el proceso de revestimiento. La matriz de
inmersión puede comprender una gama de ingredientes dirigidos a
aumentar la afinidad de la superficie del dispositivo médico para
recibir un radioisótopo de interés, o la matriz de inmersión puede
seleccionarse también para intensificar el revestimiento del
dispositivo médico con el radioisótopo de interés seleccionado, o
puede tener ambas características. La matriz de inmersión también
puede seleccionarse para que coadyuve al paso del radioisótopo de la
solución a la superficie del dispositivo médico.
Sin que ello signifique de forma alguna una
limitación de las composiciones que puede comprender la matriz de
inmersión, se contempla que la matriz de inmersión del procedimiento
A pueda estar constituida por agua o por agua que contiene una sal o
combinaciones de sales y, opcionalmente, un tampón; o la matriz de
inmersión puede comprender otros reactivos tales como un alcohol.
Sin embargo, la matriz de inmersión puede comprender otros
ingredientes que se consideren necesarios. La composición de la
matriz de inmersión puede comprender cualquier ingrediente que sea
capaz de ser usado con seguridad para la cavitación por vibración
sintonizada, con tal de que no reaccione químicamente de manera
agresiva con el sustrato o el radioisótopo. Se ha notado que, en
algunos casos, la adición de sal es más efectiva para aumentar el
rendimiento del isótopo del revestimiento que el agua sola, aunque
la selección de otras composiciones puede provocar también el
aumento efectivo del rendimiento global. Sin que ello signifique
limitación alguna, se contempla un intervalo de concentración de
sales de aproximadamente 0,05 a 20% (p/v) o, más preferiblemente, un
intervalo de aproximadamente 0,1 a 5% (p/v). También se ha observado
que el uso de productos químicos ultrapuros ayuda al proceso de
revestimiento.
Se contempla también que el pH de la matriz de
inmersión se seleccione para aumentar la eficiencia del proceso de
revestimiento. Se puede usar un intervalo de pH; en una realización
del procedimiento A se usa un intervalo de pH de aproximadamente 4,0
a 11, que dependerá del radioisótopo usado. Por ejemplo, para
Y-90, un intervalo de pH adecuado es de entre
aproximadamente 5,5 y 10,5 (véase la Fig. 2).
La matriz de inmersión también puede comprender
agentes para alterar la tensión superficial de la solución. Por
ejemplo, sin que ello signifique limitar de alguna manera la
selección de agentes, un agente puede incluir detergentes iónicos o
no iónicos, o alcohol.
Por "rendimiento" se entiende la cantidad
de radioisótopo que queda sobre la superficie del dispositivo médico
o sustrato preparado usando el procedimiento de esta invención. El
rendimiento está determinado por la cantidad de radioisótopo añadido
a la matriz de inmersión. Siguiendo el procedimiento A se han
obtenido rutinariamente rendimientos de aproximadamente 80%. Este
valor se ha de comparar con el procedimiento de Eicholz y otros, que
produce sustratos revestidos con rendimientos de aproximadamente 5%
(véase más adelante). Típicamente, se puede obtener una cantidad
mayor de revestimiento de radioisótopo añadiendo más radioisótopo a
la matriz de inmersión, aunque el rendimiento disminuye al aumentar
la concentración de isótopo en la matriz de inmersión (Figura 3).
Aunque se han obtenido rutinariamente rendimientos de 80%, se
obtienen revestimientos más uniformes del sustrato con rendimientos
de aproximadamente 40-60%.
Se ha observado que se detectan unos grados de
lixiviación muy bajos por el procedimiento A de esta invención,
independientemente del rendimiento. Esto significa que se pueden
tener unos grados de lixiviación aceptables de un isótopo desde un
sustrato revestido usando el procedimiento de esta invención, tanto
si el rendimiento es de 40-60% como de 80%.
Típicamente, el dispositivo médico se sumerge en
una matriz de inmersión antes de añadir el radioisótopo de interés.
El isótopo se añade luego a la matriz de inmersión, sin cambiar la
matriz de inmersión. Sin embargo, se contempla que se pueden usar
varias matrices de inmersión para el proceso de revestimiento y que
el dispositivo médico se puede poner en una o más soluciones de
inmersión antes de exponerlo a una matriz de inmersión que comprende
un radioisótopo de interés.
"Cavitación por vibración sintonizada"
significa cualquier procedimiento de activación de la matriz para
que se formen burbujas de varios tamaños y estados en la matriz de
inmersión, que sean capaces de colapsarse, lo que imparte ondas de
choque en la matriz de inmersión que coadyuvan a guiar el isótopo a
la superficie del dispositivo médico. La cavitación por vibración
sintonizada puede impartir a la matriz de inmersión una gama de
formas de las ondas de choque. Se ha observado que en el
procedimiento se pueden usar efectivamente ondas de forma cuadrada o
sinusoidales. Pero con el procedimiento se puede usar la cavitación
por vibración sintonizada que comprende funciones de onda de una
variedad de formas, frecuencias, amplitudes o complejidades, o
mezclas de frecuencias, amplitudes o formas de ondas, que coadyuven
a guiar el isótopo de interés a la superficie del dispositivo
médico. Entre los procedimientos para provocar la cavitación por
vibración sintonizada están incluidos, aunque no únicamente, la
sintonización con láser (que se puede usar para hacer vibrar y
excitar moléculas, por ejemplo, Wizemann y otros, 1997; Arlinghaus y
otros, 1997), tratamientos con microondas y ultrasónicos de la
matriz de inmersión. Sin embargo, se pueden usar también otros
medios para impartir ondas de choque en la matriz de inmersión, por
ejemplo, temperaturas altas, presión modificada, etc. Si se emplea
el tratamiento ultrasónico como fuente de cavitación por vibración
sintonizada, para la etapa de revestimiento se puede seleccionar una
función de onda cuadrada, ya que se ha visto que tales formas de
onda intensifican el revestimiento de un dispositivo médico. Sin que
ello signifique una limitación por razones teóricas, se cree que las
ondas de choque producidas usando la función de onda cuadrada
imparten a la matriz de inmersión y el radioisótopo de interés una
energía más alta en comparación con las ondas de choque producidas
por ondas sinusoidales. Las ondas sinusoidales pueden ser útiles en
las etapas de enjuagadura del procedimiento es esta invención. Sin
embargo, puede haber aplicaciones en las que se pueden emplear las
funciones de onda sinusoidal para revestir un dispositivo médico.
Por ejemplo, para producir un revestimiento con alto rendimiento
(>80%) sobre prótesis estenóticas de acero inoxidable con
Y-90, en una matriz de inmersión que comprende una
solución tampón suave que mantiene el pH a aproximadamente 8, y
solución salina al 1%, ha revelado ser suficiente un tratamiento
ultrasónico de
10 min.
10 min.
Típicamente, el sustrato a revestir se expone a
cavitación por vibración sintonizada en presencia del radioisótopo,
durante aproximadamente de 5 min a 3 horas, dependiendo del
revestimiento del sustrato que se desee. Se ha encontrado que la
variación del tiempo de la etapa ultrasónica es una variable que
afecta al rendimiento del sustrato revestido. Sin embargo, este
tiempo variable puede tener un impacto menor en el rendimiento si se
selecciona la matriz de inmersión adecuada, puesto que se han visto
rendimientos altos con exposiciones más cortas (5-10
min) a la cavitación por vibración sintonizada. La velocidad del
proceso de revestimiento se puede controlar durante la etapa de
cavitación por vibración sintonizada. Por ejemplo, la Figura 4
presenta la velocidad de eliminación de un isótopo radiactivo desde
la matriz de inmersión durante el tratamiento ultrasónico a medida
que se deposita sobre la superficie del dispositivo sumergido.
Hay una relación entre la velocidad de depósito
en un sustrato que se está revistiendo usando cavitación por
vibración sintonizada y la uniformidad del revestimiento a lo largo
de la prótesis estenótica. Por ejemplo, se ha observado que tanto la
uniformidad longitudinal como la radial (definidas más adelante)
aumentan al disminuir la velocidad de depósito. Sin embargo, usando
una velocidad de depósito alta se pueden obtener un revestimiento de
la prótesis estenótica de forma de silla de montar (véase, por
ejemplo, la Figura 10C). Se contempla que una prótesis estenótica
revestida de esta manera puede tener aplicación si se desea que los
extremos de la prótesis estenótica incorporen cargas altas de
radioisótopo. La velocidad de depósito está afectada por el pH y la
temperatura de la solución, así como por la relación de superficie
(del sustrato) a volumen (de la solución) y la intensidad del
tratamiento ultrasónico. Los autores de la invención han encontrado
que se pueden obtener revestimientos uniformes sobre prótesis
estenóticas, con rendimientos del orden de 40%, usando una relación
de prótesis de 15 mm de longitud a 2 ml de volumen de matriz de
inmersión, a pH 6 e incubando a 55ºC con un tratamiento ultrasónico
de 10 min.
Siguiendo el procedimiento A, se observa una
mejora clara en la cuantía de la lixiviación de un radioisótopo
desde la superficie de un sustrato revestido cuando se compara con
otras técnicas de revestimiento (como los derivados, por ejemplo,
del procedimiento de Eichholz y otros, 1965). Por ejemplo, si la
etapa de "carga" del isótopo sobre la superficie del sustrato
usando la cavitación por vibración sintonizada se reemplaza con una
etapa que implica el calentamiento del sustrato (después de
exponerlo a la matriz de inmersión durante tiempos equivalentes) a
200ºC hasta sequedad, se nota un marcado aumento de la cuantía de la
lixiviación (véanse las Figuras 6A para Y-90 y 6B
para P-32).
Después de la cavitación por vibración
sintonizada, el sustrato se calcina a una temperatura inferior a la
temperatura de cristalización o ablandamiento del sustrato. La
temperatura máxima de calcinación la determina el sustrato del
dispositivo médico y no el radioisótopo usado para revestimiento.
Las temperaturas contempladas para la calcinación del dispositivo
médico revestido son de aproximadamente 150º a aproximadamente
1500ºC y el intervalo típico es de aproximadamente 200ºC a
aproximadamente 600ºC, más preferiblemente de aproximadamente 250ºC
a aproximadamente 450ºC. En la Figura 5 se puede ver una comparación
de la cuantía de lixiviación de prótesis estenóticas usando el
procedimiento de la invención, pero con diferencias con respecto al
uso de la etapa de calcinación.
En cuanto a la Figura 1, en ella se presenta un
aspecto de una realización del procedimiento A. Típicamente, el
procedimiento A implica:
- (1)
- preparar el recipiente de reacción usado para revestir el dispositivo médico, así como el propio dispositivo médico antes de iniciar al proceso de revestimiento. La finalidad de esta etapa es exponer la cantidad máxima de la superficie del sustrato al proceso de revestimiento eliminando cualesquiera impurezas. Se puede incluir en esta etapa cualquier procedimiento de tratamiento del recipiente de reacción o el dispositivo médico que asegure la compatibilidad entre el sustrato y el material de limpieza. Este tratamiento puede incluir desengrasar y/o desoxidar la superficie del recipiente y el dispositivo médico, como se indica en la Fig. 1. Entre las composiciones adecuadas para tal tratamiento están incluidos, aunque no únicamente, los ácidos nítrico, cítrico o crómico. Idealmente, el material de limpieza seleccionado ha de adaptarse al sustrato que se está revistiendo y tales selecciones son conocidas por los expertos en la técnica;.
- (2)
- sumergir el dispositivo médico en la matriz de inmersión adecuada;
- (3)
- añadir el isótopo de interés a la matriz de inmersión;
- (4)
- exponer del dispositivo médico sumergido a cavitación por vibración sintonizada durante un período de tiempo para guiar suficiententemente el isótopo de interés a la superficie del dispositivo médico. Esta etapa puede efectuarse a una temperatura que se desvía significativamente de la temperatura ambiente con el fin de optimizar el revestimiento del dispositivo médico;
- (5)
- opcionalmente, volver a sumergir el dispositivo médico en una nueva matriz de inmersión. La nueva inmersión puede comprender más del mismo isótopo radiactivo que en la inmersión inicial, o puede comprender una nueva composición de la matriz de inmersión que comprende un radioisótopo alternativo y repetir la exposición a cavitación por vibración sintonizada;
- (6)
- enjuagar en agua el dispositivo revestido y calcinar a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización o ablandamiento del material que comprende el dispositivo médico;
- (7)
- enjuagar el dispositivo médico para eliminar el radioisótopo no fijado permanentemente a la superficie del dispositivo médico. La solución para enjuagar puede ser la misma que la de la matriz de inmersión o una diferente. Esta etapa incluye, opcionalmente, el uso de la cavitación por vibración sintonizada y puede repetirse si es necesario con el fin de producir un dispositivo médico con una mínima o ninguna lixiviación del radioisótopo, y
- (8)
- secar el dispositivo.
Por "uniformidad" de la superficie
revestida se entiende la consistencia de la emisión radiactiva
detectable en sentido longitudinal (uniformidad longitudinal) y,
opcionalmente, dependiendo de la forma del sustrato que se está
revistiendo, la uniformidad se puede determinar también en una
segunda dimensión. Por ejemplo, con prótesis estenóticas, el
análisis rutinario de la uniformidad implica la evaluación de la
uniformidad longitudinal (Figs. 9 y 10) así como de la uniformidad
radial (véase la Fig. 8).
El nivel de radiactividad del dispositivo médico
revestido se puede ajustar para conseguir un intervalo de dosis
terapéuticas variando la cantidad suministrada a la matriz de
inmersión.
Ha de tenerse en cuenta que el uso de productos
químicos específicos en la matriz de inmersión o soluciones de
enjuagadura, las temperaturas de exposición del dispositivo médico
durante la cavitación por vibración sintonizada, la siembra, el
depósito no electrolítico, la calcinación o la enjuagadura y la
duración de cada una de estas etapas se pueden modificar y serán
función del radioisótopo, el material sustrato del dispositivo
médico así como de la geometría del dispositivo médico que se está
revistiendo. Los procedimientos anteriores se han de considerar como
una guía para las condiciones que se usen para obtener un
dispositivo médico revestido.
Hay unas diferencias importantes entre los
procedimientos descritos aquí antes y los descritos por Eichholtz y
otros (1965). El, proceso de fijación de esta invención produce
resultados sustancialmente diferentes de los descritos por Eichholz
y otros. Esta diferencia se pone claramente en evidencia por el
hecho de que los sustratos revestidos preparados usando los
procedimientos de Heichholz y otros tienen una eficiencia de
revestimiento de 5% del radioisótopo añadido inicialmente a la
matriz de inmersión. A diferencia, las eficiencias de revestimiento
obtenidas usando los procedimientos de esta invención son superiores
a 70% y rutinariamente se preparan sustratos que comprenden
aproximadamente 80% del radioisótopo añadido a la matriz de
inmersión. Además, después de 3 meses o más de las etapas de
enjuagadura, se observan unas cuantías sustanciales de lixiviación
(por ejemplo, de más de 0,2%) de un sustrato producido por el
procedimiento de Eichholz y otros, mientras que, como se ha indicado
antes, por el procedimiento A de esta invención se obtienen
lixiviaciones de menos de 0,05%.
Las diferencias entre los procedimientos
descritos aquí y los de Eichholz y otros que producen sustratos con
tales diferencias de las propiedades incluyen:
- (a)
- la elección de la matriz de inmersión apropiada es importante para obtener un sustrato revestido con una distribución uniforme y un alto rendimiento del isótopo. Usando los procedimientos aquí descritos, se han logrado rutinariamente revestimientos radiactivos de P-32, Y-90 y Pd-103 del sustrato sobre prótesis radiactivas con unas uniformidades longitudinales de como mínimo \pm15% y uniformidades radiales de como mínimo \pm10%. Eichholz y otros indican que el uso de aguas duras o sal reduce espectacularmente la contaminación radiactiva de artículos de vidrio. Por ejemplo, Eichholz y otros dan cuenta de que la adición de 0,2% (p/V, equivalente a 0,02 N) de CaCl_{2} era efectiva para anular la absorción de Cs-137 sobre el vidrio (por ejemplo, véase la Fig. 2 de Eichholz y otros). Sin embargo, usando el procedimiento A, se ha encontrado que la adición de sal (de aproximadamente 0,05 a 20% (p/v), o de aproximadamente 0,1 a 5% (p/v) o, más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a 3% (p/v)) y tampón (una cantidad suficiente para mantener el pH deseado) aumenta espectacularmente el rendimiento de revestimiento de los radioisótopos de interés. Usando solución salina al 1% como matriz de inmersión, a pH 7-10, se obtienen rutinariamente rendimientos de sustratos revestidos del orden de 70%. Además, la adición de un tampón a la matriz de inmersión salina aumentó los rendimientos a aproximadamente 90%. Por tanto, de acuerdo con el procedimiento A, la selección de composiciones salinas y de tampón apropiadas será importante para conseguir altas eficiencias de revestimiento. Sin embargo, se hace notar que, incluso en ausencia de adiciones de sal o tampón a la matriz de inmersión, se obtienen rendimientos de aproximadamente 35% usando el procedimiento A y agua (dependiendo del pH del agua).
- (b)
- Se ha observado que el uso de la cavitación por vibración sintonizada aumenta espectacularmente el rendimiento de isótopo sobre la superficie de un sustrato preparado usando el procedimiento A. Se ha observado que, mientras que el procedimiento de Eichholtz y otros da por resultado rendimientos de 5% sobre una superficie revestida enjuagada (tal como de acero inoxidable), cuando el mismo sustrato se prepara con agua como matriz de inmersión, añadiendo la etapa de cavitación por vibración sintonizada y manteniéndose constantes otras etapas de este procedimiento, se observaron rutinariamente rendimientos de como mínimo 35%. Se cree, sin que ello signifique un condicionamiento teórico, que la etapa de cavitación por vibración sintonizada intensifica la nucleación, esto es, esta etapa se cree que intensifica la precipitación del radioisótopo sobre la superficie del sustrato.
- (c)
- La etapa de calcinación también aumenta la adherencia del radioisótopo a la superficie del sustrato. En comparación, la etapa de calcinación a 100ºC de Eichholz y otros se usa para aumentar la velocidad de secado del vidrio ensayado y no se describen los parámetros para producir o ensayar los revestimientos fijados permanentemente. Sin una etapa de calcinación, la lixiviación del revestimiento se intensifica en una solución salina de enjuagadura. Para el procedimiento A descrito aquí, se han conseguido rutinariamente rendimientos superiores a 35% usando agua como matriz de inmersión, después de enjuagar las superficies revestidas radiactivamente en un baño ultrasónico después de la etapa de calcinación. Sin que ello significa un condicionamiento por razones teóricas, se propone que altas temperaturas de calcinación proporcionan energía para posibilitar que las moléculas radiactivas entren en la estructura molecular del sustrato para formar uniones químicas así como para promover la formación de una capa de óxido. Estas dos propiedades (la formación de uniones con el sustrato y la promoción de la capa de óxido) intensifican el rendimiento y las eficiencias de revestimiento del procedimiento por asegurar que el radioisótopo del revestimiento permanezca fijado al sustrato. Por lo general se ha observado que, mientras que la cavitación por vibración sintonizada y el depósito no electrolítico de siembra aumentan la cantidad de radioisótopo que es capaz de revestir y penetrar el sustrato, la calcinación asegura que el revestimiento de isótopo se una al sustrato.
El procedimiento siguiente se usa para producir
un sustrato revestido con un isótopo radiactivo de interés,
caracterizado en general por tener una actividad específica baja.
Este procedimiento da por resultado una capa relativamente gruesa
del radioisótopo sobre la superficie del sustrato. Este
revestimiento es muy diferente del revestimiento producido por el
Procedimiento A descrito antes, que utiliza radioisótopos de una
actividad específica alta, y produce sustratos revestidos que tienen
una dimensión despreciable del revestimiento. El procedimiento B
implica el revestimiento de un sustrato con un radioisótopo metálico
de interés usando un procedimiento de depósito sin paso de corriente
eléctrica. El revestimiento producido usando este último
procedimiento tiene un espesor sustancial y, por tanto, generalmente
se debe evitar el uso del tratamiento ultrasónico puesto que puede
conducir a debilitar el revestimiento. Sin embargo, se pueden
realizar breves períodos de tratamiento ultrasónico si se requiere,
por ejemplo para ensayar el sustrato en cuanto al lixiviado.
Algunos radioisótopos disponibles comercialmente
tienen actividades específicas muy bajas. En tales casos, es alta la
cantidad de radioisótopo que debe revestir un sustrato para
proporcionar un nivel adecuado de radiación al dispositivo para que
tenga utilidad médica. Por el procedimiento de cavitación por
vibración sintonizada no se pueden lograr revestimientos gruesos. El
procedimiento de revestimiento sin corriente eléctrica proporciona
revestimientos gruesos, si bien procedimientos de la técnica
anterior, por ejemplo de la patente U.S. nº. 2.915.406, también
producen niveles de lixiviación inaceptables. Consecuentemente, hay
necesidad en la técnica de un procedimiento de revestimiento que
permita la formación de un revestimiento grueso, uniforme, de un
radiosótopo sobre un sustrato, que presente un bajo nivel de
lixiviación. La presente invención proporciona un procedimiento B
para producir sustratos revestidos uniformemente con suficientes
radioisótopos de baja actividad específica para generar niveles de
radiación adecuados y que presente muy bajos grados de
lixiviación.
Preferiblemente, el radioisótopo metálico de
interés para el procedimiento B comprende una valencia de dos. Se
proporcionan seguidamente ejemplos de elementos adecuados, una
relación que no ha de considerarse que es limitativa, cuyos isótopos
radiactivos se pueden usar de acuerdo con el procedimiento B de esta
invención:
níquel, oro, cobre, molibdeno, estaño, cobalto,
iridio, rodio. renio, wolframio, hierro, boro, rutenio, paladio,
zinc, cadmio, cromo, plomo, indio, plata, mercurio, osmio, tecnecio,
galio, antimonio, bismuto, arsénico, gadolinio, iterbio, astato,
yodo, fósforo, germanio, silicio, vanadio, niobio, escandio, itrio,
estroncio, bario, cesio, rubidio, sodio, potasio, bario, tulio,
tántalo, selenio, potasio, samario, magnesio, litio, holmio, calcio,
bismuto. Por ejemplo, Y-90, Pd-103,
Pd-112, Co-55,
Co-57, Co-60,
Ag-110, Ag-111,
Ag-112, Ag-113,
Au-199, Cu-64,
Re-186, Re-188,
Ir-192, Ir-194,
Mo-99, Ni-63,
In-111, Tc-99m,
Gd-153, Yb-160,
Gr-68, P-32,
I-125.
Los elementos metálicos de los Grupos I, II y
III de la lista anterior pueden requerir una protección adicional
para que den buenos resultados de lixiviación, puesto que
generalmente estos elementos son muy reactivos.
También se contempla que con el procedimiento B
de esta invención se puedan usar mezclas de cualesquier isótopos
anteriores, de manera que se puedan producir sustratos revestidos
con uno o más de los isótopos, capaces de emitir una gama de dosis
de radiación (esto es, radiaciones ionizantes de varias potencias) o
durante tiempos
variables.
variables.
Un sustrato revestido con un isótopo radiactivo
entre los elementos de la lista anterior se puede sellar más usando
procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, aunque no
únicamente, los descritos en las patentes U.S. nº. 4.815.449, U.S.
nº. 4.994.013, U.S. nº. 5.342.283 y U.S. nº. 5.405.309. Tales
revestimientos adicionales pueden implicar revestimientos polímeros,
cerámicos o metálicos. Preferiblemente, el revestimiento secundario
se selecciona entre materiales biocompatibles si se ha de usar en un
sistema biológico.
Resumidamente, después de preparar la superficie
del sustrato, el procedimiento B comprende una etapa de siembra en
la que el sustrato se prerreviste con un metal no radiactivo que es
el mismo metal que se ha de usar para el revestimiento radiactivo.
La etapa de siembra proporciona una superficie adecuada sobre la que
se ha de depositar el revestimiento radiactivo. Sin que ellos
signifique un condicionamiento por razones teóricas, se cree que la
etapa de siembra juega un papel similar al de la cavitación por
vibración sintonizada del procedimiento A. Esto es, que intensifica
la nucleación. Después de una breve enjuagadura, el revestimiento
inicial se endurece sobre el sustrato calcinando el sustrato a una
temperatura inferior a la de recristalización o ablandamiento del
sustrato, por ejemplo, entre aproximadamente 100ºC y aproximadamente
600ºC. Después de un lavado opcional, el sustrato prerrevestido se
pone en una solución matriz y se somete a depósito sin paso de
corriente eléctrica, depositándose así el radioisótopo de interés
sobre la superficie del sustrato. Típicamente, la etapa de depósito
sin paso de corriente se efectúa a elevada temperatura, por ejemplo,
por encima de 80ºC y, preferiblemente, entre aproximadamente 90ºC y
95ºC. Después de una breve enjuagadura, el sustrato se calcina
nuevamente a una temperatura inferior a la de recristalización o
ablandamiento del sustrato, por ejemplo, aunque no únicamente, de
aproximadamente 100ºC a aproximadamente 600ºC, para endurecer el
revestimiento.
Los sustratos revestidos por este procedimiento
(procedimiento B) se inspeccionan visualmente, se ensayan en cuanto
a la lixiviación y, opcionalmente, en cuanto a la uniformidad del
revestimiento radiactivo. Por uniformidad se entiende la
consistencia de la emisión radiactiva detectable en sentido
longitudinal (uniformidad longitudinal); y, opcionalmente,
dependiendo de la forma del sustrato que se está revistiendo, se
puede determinar también la uniformidad en una segunda dimensión.
Por ejemplo, con prótesis estenóticas, los ensayos rutinarios de la
uniformidad implican la estimación de la uniformidad longitudinal
(véanse Figs. 9 y 10) así como la uniformidad radial (véase la Fig.
8). Generalmente se ha observado que la uniformidad crece, como lo
hace la adherencia del radioisótopo metálico al sustrato, al
aumentar la concentración del radioisótopo que reviste el
sustrato.
Por "solución matriz" se entiende la
solución en la que se pone el sustrato con el fin de realizar el
depósito sin paso de corriente eléctrica del radioisótopo de interés
sobre el sustrato. Preferiblemente, la solución matriz comprende una
sal o una base adecuada para disolver el metal radioisótopo de
interés que ha de revestir el sustrato. Por ejemplo, lo que no ha de
considerarse como limitativo de forma alguna, para
Pd-103, la solución matriz puede comprender
NH_{4}OH. También se puede añadir un agente estabilizador, por
ejemplo, aunque no únicamente, un agente formador de quelatos, para
asegurar que el soluto se mantenga a la concentración requerida en
la solución matriz. Por ejemplo, a este fin se puede usar EDTA o
EGTA. Preferiblemente, el compuesto quelatante es EDTA. A la
solución matriz también se puede añadir un electrolito para guiar el
proceso de depósito sin paso de corriente eléctrica. Tales
electrolitos son conocidos en la técnica (por ejemplo, patente U.S.
nº. 2.915.406). En el caso de depositar Pd-103, el
electrolito preferido es sulfato de hidrazina. Pero la solución
matriz puede comprender otros ingredientes si se considera
necesario.
También se contempla que el pH de la solución
usada durante la etapa de siembra del procedimiento B, la solución
de siembra, se seleccione para aumentar la eficiencia del proceso de
siembra. Se puede usar un intervalo de pH, por ejemplo, de
aproximadamente pH 2 a pH 7, dependiendo del radioisótopo usado.
Análogamente, el pH de la solución matriz de la etapa de depósito
sin paso de corriente eléctrica del procedimiento B se selecciona
para aumentar la eficiencia del proceso de revestimiento. Se puede
usar un intervalo de pH, por ejemplo, aunque no exclusivamente, un
pH de aproximadamente 7 a 12, que depende del radioisótopo
usado.
Típicamente, el sustrato se sumerge en la
solución de siembra durante 15 a 30 minutos y, en la solución
matriz, durante 30 a 90 minutos. Sin embargo, dependiendo del
radioisótopo y la temperatura de incubación, estos tiempos pueden
variar para maximizar el rendimiento y minimizar la lixiviación.
En el procedimiento B se contempla también que
el elemento usado para sembrar el sustrato pueda ser, o no ser, el
mismo elemento radiactivo usado en la etapa de revestimiento.
Preferiblemente, el sustrato usado para el
procedimiento B es metálico, aunque se puede usar cualquier sustrato
con tal de que se pueda sembrar con elementos que permitan que sea
revestido con el isótopo de interés. El grupo de sustratos metálicos
puede incluir, aunque no exclusivamente, aluminio, latón, bronce,
titanio, platino, tántalo, paladio, acero inoxidable, zirconio,
nitinol, plata. Se han producido también revestimientos sobre
sustratos no metálicos, incluidos los de plástico, silicona,
cerámicos, sustratos revestidos con esmalte, por ejemplo vidrio
esmaltado, y vidrio. Ha de tenerse en cuenta que puede ser necesario
optimizar el procedimiento B, según se describe aquí, dependiendo
del sustrato seleccionado para el proceso de revestimiento, con el
fin de conseguir un grado de lixiviación adecuado para aplicaciones
médicas. Sin embargo, se pueden seguir los principios generales que
se describen con el fin de obtener sustratos metálicos o no
metálicos revestidos con un isótopo radiactivo.
Se ha observado que, usando el procedimiento B,
el rendimiento es más alto cuando la temperatura de la solución en
la etapa de siembra, la solución de siembra, y la de la solución
matriz se mantienen próximas a la temperatura de ebullición del
agua. Aunque se puede obtener un revestimiento a temperaturas más
bajas, el intervalo preferido tanto para la temperatura de siembra
como para la de revestimiento es de entre aproximadamente 90 y 95ºC
y, muy preferiblemente, de aproximadamente 92 a 95ºC. A estas
temperaturas, y siguiendo el procedimiento que se describe
seguidamente, los rendimientos rutinariamente excedían de 90%.
Además, con los intervalos de temperaturas especificados antes, se
ha observado también que la cuantía de la lixiviación es muy baja,
por ejemplo de menos de aproximadamente 1%, y que tales sustratos
revestidos son aceptables para uso como dispositivos médicos.
Típicamente, la cuantía de la lixiviación de sustratos revestidos
usando el procedimiento B es inferior a 0,1%. Se ha observado que el
grado de lixiviación aumenta por encima de 2% y es comercialmente
inaceptable si las etapas de siembra y depósito sin paso de
corriente eléctrica se realizan a temperaturas por debajo de
90ºC.
Típicamente, el procedimiento B implica:
- (1)
- preparar el recipiente de reacción usado para revestir el dispositivo médico, así como el propio dispositivo médico antes de iniciar al proceso de revestimiento. La finalidad de esta etapa es exponer la cantidad máxima de la superficie del sustrato al proceso de revestimiento eliminando cualesquiera impurezas. Se puede incluir en esta etapa cualquier procedimiento de tratamiento del recipiente de reacción o el dispositivo médico que asegure la compatibilidad entre el sustrato y el material de limpieza. Este tratamiento puede incluir desengrasar y/o desoxidar la superficie del sustrato. Entre las composiciones adecuadas para tal tratamiento están incluidos, aunque no sólo, disolventes orgánicos, ácidos débiles o combinaciones de ellos. Idealmente, el material de limpieza seleccionado ha de adaptarse al sustrato que se está revistiendo y tales selecciones son conocidas por los expertos en la técnica. Los disolventes orgánicos pueden ser acetona y el ácido puede ser un ácido orgánico débil, por ejemplo, ácido ascórbico al 0,1-10% aproximadamente, preferiblemente ácido ascórbico al 0,5-5% aproximadamente, aunque esta relación no es limitativa. Usando un sustrato de acero inoxidable con una limpieza con acetona se ha observado una disminución espectacular de la cuantía de la lixiviación (Tabla 4, Ejemplo 3). Opcionalmente, esta etapa puede incluir la sonicación del sustrato a una temperatura por encima de la temperatura ambiente para facilitar la eliminación de impurezas, por ejemplo, a aproximadamente 30ºC hasta 50ºC y seguidamente enjuagar brevemente en agua desionizada;
- (2)
- sembrar la superficie del sustrato poniendo el sustrato en una solución de un ácido débil, por ejemplo en aproximadamente de 1% a aproximadamente 10% de ácido ascórbico a una temperatura elevada, de aproximadamente 90ºC a aproximadamente 98ºC. Preferiblemente, la solución de siembra es ácido ascórbico aproximadamente al 5% y la temperatura es de aproximadamente 95ºC. A la solución de siembra se añade el metal radiactivo deseado en una solución ácida, por ejemplo, Pd en aproximadamente HCl 1 N, preferiblemente HCl 6 N, y se mantiene la temperatura de la solución de siembra. La solución de siembra se mantiene durante un período de tiempo suficiente para que tenga lugar la siembra, por ejemplo, aunque no necesariamente, durante 5 a aproximadamente 30 min, más preferiblemente durante aproximadamente 20 minutos. El sustrato se enjuaga luego con agua desionizada y se seca;
- (3)
- el sustrato prerrevestido se calcina a una temperatura por debajo de la temperatura de recristalización o ablandamiento del sustrato, por ejemplo, pero no necesariamente, a entre aproximadamente de 100º y aproximadamente 600ºC. Preferiblemente, la temperatura de calcinación es de aproximadamente 350ºC a aproximadamente 450ºC, y la temperatura se mantiene durante un período de tiempo suficiente para endurecer la capa de siembra sobre el sustrato, por ejemplo, durante aproximadamente de 0,5 horas a aproximadamente 2 horas. Opcionalmente, el sustrato revestido se lava en una solución salina, por ejemplo una solución de NaCl a aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, y se trata ultrasónicamente durante un cierto tiempo a una temperatura elevada, por ejemplo durante 1 min a aproximadamente 5 min a 25ºC-75ºC.
- (4)
- seguidamente a una breve enjuagadura en agua desionizada, el sustrato se pone en una solución matriz que comprende, por ejemplo, EDTA, sulfato de hidrazina y NH_{4}OH, (relación no limitativa) y se añade a la solución matriz el radioisótopo de interés. La solución matriz se calienta a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para guiar el isótopo radiactivo al sustrato, por ejemplo, a entre aproximadamente 90ºC y 95ºC durante aproximadamente 10 a 90 min. El sustrato se enjuaga rápidamente con agua desionizada y se calcina a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización o ablandamiento del sustrato, por ejemplo, a de 100ºC a 600ºC, intervalo que no es limitativo. Preferiblemente, la temperatura de calcinación es de aproximadamente 350ºC a aproximadamente 450ºC y la temperatura se mantiene durante un período de tiempo suficiente para endurecer la capa de revestimiento sobre el sustrato, por ejemplo, aunque no necesariamente, durante aproximadamente de 0,5 horas a aproximadamente 3 horas;
- (5)
- opcionalmente, el sustrato se puede enjuagar y volver a sumergir en una segunda solución matriz antes de la calcinación. La segunda solución matriz puede comprender el mismo isótopo o uno nuevo, y repetir la etapa de depósito sin paso de corriente eléctrica.
Se contempla que las etapas de los
procedimientos de esta invención se puedan realizar manualmente o de
forma automatizada y cubrir un intervalo de radiactividad.
Seguidamente a la etapa de calcinación se puede
examinar la uniformidad del revestimiento sobre el sustrato. Por
ejemplo, lo que no ha de considerarse como limitativo, si el
sustrato es una prótesis estenótica, se determina la uniformidad
radial (por ejemplo, Fig. 8) y también la uniformidad axial
(longitudinal) (por ejemplo, Figs. 9 y 10). Las variaciones de la
uniformidad radial y la axial son de menos de 20%, preferiblemente
de menos de 15% y, más preferiblemente, de menos de 10% (véanse las
Tablas 4 a 8, Ejemplo 3).
Los sustratos revestidos por el procedimiento B
se ensayan en cuanto a la adherencia del revestimiento a la
superficie del sustrato. Para los ensayos de lixiviación, el
sustrato se pone en una solución salina, por ejemplo, una solución
estéril al 1-5%, y se expone al tratamiento
ultrasónico durante 15 min a 37ºC. Se quita el sustrato y se
determina la actividad del lixiviado.
Usando este procedimiento, se han producido
sustratos revestidos, por ejemplo, prótesis estenóticas, que
comprenden de aproximadamente 10 mCi de Pd-103. La
cuantía de la lixiviación en estas prótesis estenóticas es inferior
a 1% y, tipicamente, se producen rutinariamente prótesis estenóticas
con una cuantía de lixiviación inferior a 0,5% y, preferiblemente,
inferior a 0,2% (véase Ejemplo 3, Tablas 4 a 8).
Además, se pueden revestir sustratos que se
flexionan durante el uso y se puede alterar la conformación del
sustrato, como puede ser expandir una prótesis estenótica, con un
aumento mínimo y despreciable de la lixiviación. Por ejemplo, lo que
no ha de considerarse que es limitativo, se han preparado prótesis
estenóticas expandibles y se ha determinado la retención de la
actividad del revestimiento y el lixiviado antes y después de la
expansión de la prótesis estenótica. En tales estudios, la retención
de la actividad después de la expansión es de aproximadamente 99,7%
a aproximadamente 99,907% de la actividad total. Análogamente, la
cuantía de la lixiviación después de la expansión de la prótesis
estenótica es todavía inferior a 2% y, típicamente, inferior a 1%,
preferiblemente inferior a 0,5%, y varía de aproximadamente 0,093% a
aproximadamente 0,4% (véase la Tabla 9 del Ejemplo 3).
La descripción anterior no limita en forma
alguna la invención reivindicada; además, la combinación de rasgos
discutida puede no ser absolutamente necesaria para la solución
inventiva.
Los ejemplo siguientes ejemplifican los
procedimientos de preparación de dispositivos médicos revestidos y
no han de considerarse limitativos en cuanto al sustrato, la forma o
la utilidad de los dispositivos que se pueden revestir. El Ejemplo 1
se refiere a sustratos revestidos usando el procedimiento A y el
Ejemplo 2 se refiere a sustratos revestidos usando el procedimiento
B.
\newpage
(no
reivindicado)
Se prepararon prótesis estenóticas de acero
inoxidable usando soluciones de limpieza de ácido cítrico y citrato
sódico o de HNO_{3}.
Las prótesis estenóticas limpias se pusieron en
una matriz de inmersión dentro de un vial de manera que quedaran
totalmente sumergidas; seguidamente se añadió el radioisótopo. La
matriz de inmersión era amoniaco (NH_{4}OH de 0,001N a 1N), NaCl
con bicarbonato sódico, carbonato sódico o solución salina (pH 8)
para Y-90, nitrato sódico o citrato amónico (pH
6-8) con P-32, respectivamente, y
etanol (10%) o solución salina (1%), estando el radioisótopo en
forma ácida (o HCl para Y-90, o H_{3}PO_{4} para
P-32).
Los viales cargados se pusieron en un tanque
ultrasónico a aproximadamente 40-80ºC y se
expusieron a cavitación por vibración sintonizada durante 5 min a 3
horas. Como comparación, las prótesis estenóticas se expusieron
también a evaporación inducida por calor en vez del tratamiento
ultrasónio. Para este tratamiento, las prótesis estenóticas se
pusieron encima de una placa caliente (a aprox. 200ºC) hasta
sequedad.
Se decantó la matriz de inmersión y,
opcionalmente, las prótesis estenóticas se enjuagaron y secaron; se
pusieron en un nuevo vial y se calcinaron. Las temperaturas de
calcinación eran de 300ºC a 420ºC y los tiempos de calcinación de
aproximadamente 30 min a 1 hora. Se separó el vial que contenía la
prótesis estenótica y se dejo que se enfriara.
Se añadió al vial solución salina (1%) y el vial
se puso en un tanque ultrasónico durante 15 min a 50ºC. Típicamente,
el protocolo implica una etapa de lavado seguida de 3 etapas de
lixiviación, como se indica seguidamente.
Se añadió solución salina al vial y éste se puso
en un tanque ultrasónico. Los tratamientos ultrasónicos duraban 15
min a 37ºC. Típicamente, este tratamiento se repitió tres veces. Se
ensayaron en cuanto a la contaminación de radioisópo, usando un
dispositivo de centelleo de líquidos, partes alícuotas de la
solución de lixiviación (véanse Figs. 5 y 6A, B).
La uniformidad del revestimiento radiactivo
aplicado al sustrato se puede detectar usando cualquier detector
adecuado. Para los ejemplos siguientes, se usó un sistema de
detección radiocromatográfico Bioscan Flow-Count que
se modificó de manera que pudieran obtenerse barridos radiales y
longitudinales precisos de prótesis estenóticas revestidas
radiactivamente. Esencialmente, el detector comprende una variedad
de cristales de centelleo. Para la uniformidad radial, el detector
se monta en el exterior de un dispositivo de protección (20) que
contiene ranuras radialmente separadas entre sí (10; véase Fig. 7) y
la prótesis estenótica se pone centralmente (30) dentro de este
dispositivo. A medida que gira el dispositivo protegido, el detector
de posición fija (Fig. 8) registra cualesquiera emisiones
radiactivas que escapan del dispositivo protegido a través de las
ranuras. Análogamente, la uniformidad longitudinal se analiza
poniendo la prótesis estenótica revestida dentro de un dispositivo
protegido que contiene una ranura longitudinal de manera que se
puedan determinar las emisiones radiactivas a lo largo de la
prótesis estenótica (Fig. 9). En las prótesis estenóticas revestidas
por el procedimiento de la invención, incluida la cavitación por
vibración sintonizada, en el que rendimiento de radioisótopo es de
aproximadamente 40-60%, el revestimiento es uniforme
tanto longitudinal como radialmente (Figs. 8, 9 y 10A). Con
concentraciones más altas del radioisótopo añadido a la matriz de
inmersión y/o con una exposición más corta a la cavitación por
vibración sintonizada, se observa una desviación de la uniformidad
(véanse Figs. 10B y C). Aunque se observan estas desviaciones en la
uniformidad del revestimiento, pueden ser útiles en diferentes
aplicaciones prótesis estenóticas que tienen tales revestimientos
modificados si se desean emisiones más altas en ambos extremos o en
uno de la prótesis estenótica.
Prótesis estenóticas de acero inoxidable se
expusieron durante 1 hora, en NH_{4}OH/10% de EtOH que contenía
Y-90 exento de vehículo, a tratamientos ultrasónicos
o de reflujo, o a ninguno, pero que se calentaron a sequedad después
de una hora de exposición a la misma matriz de inmersión. Después de
la exposición, todas las prótesis estenóticas se calcinaron a 380ºC.
Las prótesis estenóticas sometidas a tratamiento ultrasónico
presentaban un rendimiento del 40%, mientras que el rendimiento de
la prótesis sometida a reflujo era de 30%, y en la prótesis
estenótica tratada con la etapa de evaporación el rendimiento era
variable, de 10 a 30%. Las prótesis estenóticas que se trataron
ultrasónicamente presentaban una uniformidad mucho mayor de su
revestimiento de radioisótopo en comparación con prótesis
estenóticas que se cargaron calentando por evaporación. Además, se
observó que la cuantía de la lixiviación de las prótesis tratadas
ultrasónicamente era diez veces menor que la de las que se
sometieron a reflujo o se calentaron a evaporación.
Prótesis estenóticas de acero inoxidable
prelavadas se sumergieron en Y-90 (NH_{4}OH) en
forma acuosa exenta de vehículo en un volumen pequeño sobre una
superficie caliente (matriz de inmersión a 50-60ºC)
durante 25 min. Las prótesis estenóticas resultantes se enjuagaron
con agua, se secaron en un vial de vidrio seco y se calcinaron en un
horno a 350ºC durante 1 hora. Después de varios lavados repetidos
(solución salina caliente y tratamiento ultrasónico conforme a la
descrito antes), se secaron las prótesis estenóticas. Los resultados
se presentan en la Figura 5.
Las prótesis prelavadas se sumergieron de
Y-90 acuoso (amoniaco) en un volumen pequeño sobre
una superficie caliente (matriz de inmersión a
50-60ºC) durante 25 min, en ausencia o presencia de
tratamiento ultrasónico. La prótesis estenótica, que no se expuso a
tratamiento ultrasónico, se secó sobre una placa caliente (200ºC).
Las prótesis estenóticas marcadas resultantes se enjuagaron luego
con agua, se secaron en un vial de vidrio y se calcinaron en horno a
350ºC durante 1 hora. Después de lavados repetidos (solución
salina/calor/tratamiento ultrasónico, como se ha definido antes) las
prótesis estenóticas se secaron. Los resultados se presentan en la
Figura 6).
Las prótesis estenóticas expuestas a la etapa de
tratamiento ultrasónico continuaron hasta 170 \muCi de isótopo
fijado con una uniformidad radial y longitudinal de \pm 10%.
Se limpiaron usando ácido nítrico o ácido
cítrico prótesis estenóticas de acero inoxidable y se sometieron a
tratamientos ultrasónicos durante 1 hora a 50ºC en una matriz de
inmersión de nitrato amónico que contenía P-32
exento de vehículo. Las prótesis estenóticas limpiadas con ácido
cítrico dieron un rendimiento de 15%, mientras que las limpiadas con
ácido nítrico presentaron un rendimiento de 40%.
Se realizó otra serie de experimentos con
prótesis estenóticas limpiadas con ácido cítrico, tratadas
ultrasónicamente o sometidas a reflujo durante 1 hora en una matriz
de inmersión de nitrato amoniaco en presencia de
P-32 exento de vehículo; luego se calcinaron a 380ºC
durante 1 hora. En ambos casos, el rendimiento fue de 5%.
Esto indica que la solución limpiadora puede
tener un efecto sobre la interacción entre radioisótopo y sustrato.
Para posteriores análisis, las prótesis estenóticas se limpiaron con
ácido nítrico.
Se limpiaron prótesis estenóticas usando ácido
nítrico y se expusieron a una matriz de inmersión de nitrato amónico
(0,05 g de nitrato amónico a 0,5 g de agua) y P-32
exento de vehículo en presencia o ausencia de exposición ultrasónica
a 70ºC durante 1 hora. Las prótesis estenóticas que no se sometieron
a tratamiento ultrasónico se sometieron a reflujo durante 1 hora o
se sumergieron a 70ºC durante 1 hora antes de secarlas sobre una
placa caliente (200ºC). Todas las prótesis se calcinaron a
350ºC.
Las prótesis estenóticas que se sometieron a
reflujo o se calentaron a evaporación dieron por resultado un
rendimiento de 10%, si bien cuando se sometieron a tratamiento
ultrasónico el rendimiento fue de 20%. Además, la uniformidad de las
prótesis estenóticas que se trataron con ultrasonidos era mucho
mayor que la de las que se calentaron. Por tanto, manteniendo
constantes todos los otros parámetros, el tratamiento ultrasónico
aumenta significativamente el rendimiento y la uniformidad del
sustrato revestido.
Prótesis estenóticas prelavadas se sumergieron
en P-32 en forma acuosa (exento de vehículo) en un
volumen pequeño (0,5-1,5 ml) de una matriz de
inmersión que contenía nitrato amónico, y se expusieron a vibración
ultrasónica a 60-65ºC durante 25 min, o se dejaron
sumergidas en la matriz de inmersión a la misma temperatura durante
el mismo tiempo. Las prótesis estenóticas que no se habían sometido
a tratamiento ultrasónico se pusieron sobre una superficie caliente
(aprox. 200ºC) y se evaporaron a sequedad. Las prótesis estenóticas
marcadas con P-32 resultantes se enjuagaron luego
con agua (2 ml) y se calcinaron en un horno (a
350-380ºC durante 1 hora). Después de varios lavados
repetidos, se secó la prótesis estenótica. En la Figura 6B se
representa la cuantía de la lixiviación.
Se realizó otra serie de experimentos examinando
la influencia de la duración del tratamiento ultrasónico sobre el
rendimiento, en los que las prótesis estenóticas se sometieron
durante 1 hora o 2 horas a tratamiento ultrasónico en nitrato
amónico y se calcinaron durante 1 hora a 380ºC. Las prótesis
estenóticas que recibieron un tratamiento de 1 hora presentaban un
rendimiento de 30%, mientras que después de un tratamiento de 2
horas presentaban un rendimiento de 50%. En ambos casos, la
uniformidad era de \pm 8%. Por tanto, la exposición a un
tratamiento ultrasónico da por resultado revestimiento de
radioisótopo uniformes, dando tratamientos más prolongados
rendimientos más altos.
Prótesis estenóticas de acero inoxidable se
sometieron a tratamiento ultrasónico en una matriz de inmersión de
nitrato amónico durante 25 min a 50-60ºC y se
trataron por el procedimiento de esta invención excepto que algunas
prótesis estenóticas no se calcinaron a 350ºC durante 1 hora. Las
prótesis estenóticas que se calcinaron liberaron 2,1 y 0,34% del
radioisótopo en el primer lavado y el segundo, mientras que las
prótesis estenóticas que no se calcinaron liberaron 9,5 y 0,76%,
respectivamente.
En la Tabla 2 se dan los resultados de varias
tandas de revestimiento de prótesis estenóticas de acero inoxidable
con P-32 usando el procedimiento anterior, que
implica tratamiento ultrasónico y calcinación. En la Tabla 3 se
presenta el revestimiento de prótesis estenóticas de nitinol con
P-32.
\vskip1.000000\baselineskip
* En este documento no hay una Tabla 1.
Prótesis estenóticas de acero inoxidable se
limpiaron y sometieron a tratamiento ultrasónico durante 10 min a
50ºC en NaHCO_{3} al 0,1% que contenía Ag-110
(preparado por bombardeo con neutrones de una diana de plata, esto
es, no exenta de vehículo). Las prótesis revestidas de esta manera
presentaban un rendimiento de 10%.
Las prótesis estenóticas se sumergieron en
acetona durante 3 a 5 minutos, con agitación, y se enjuagaron; se
pusieron en una solución de ácido ascórbico al 1,0% y se sonicaron
durante 5 min a 50ºC (baño ultrasónico). Luego se enjuagaron las
prótesis en agua desionizada.
Las prótesis estenóticas se sumergieron durante
15 min en 2 ml de solución de ácido ascórbico al 5% a 95ºC.
A la solución calentada de siembra de ácido
ascórbico se añadió Pd no radiactivo, 10 \mul de una solución de 2
mg/ml de Pd en HCl 0,6 N y la solución se mantuvo a
90-95ºC durante 20 min. Para agitar las prótesis
estenóticas en la solución de siembra se usó un agitador orbital.
Las prótesis estanóticas se enjuagaron luego con agua desionizada,
se secaron al aire y se calcinaron durante 1,5 horas a 415ºC. Las
prótesis estenóticas se lavaron en solución de NaCl al 0,9% y se
sometieron a tratamiento ultrasónico durante 5 min a 50ºC. Las
prótesis estenóticas se enjuagaron luego con agua desionizada y se
secaron al aire.
Las prótesis estenóticas se pusieron en una
solución matiz que comprendía 0,075 g/ml de EDTA, 3,75 mg/ml de
sulfato de hidrazina, 0,75 g/ml de NH_{4}OH de alta pureza. A esta
solución matriz se añade la forma amina (NH_{4}OH) de
Pd-103 a la actividad deseada. La solución matriz se
calienta a 90-95ºC durante 50 min. Durante esta
etapa, se añaden partes alícuotas de NH_{4}OH para asegurar que el
volumen de la solución matriz se mantenga constante mientras que se
calienta. Las prótesis estenóticas se enjuagan en agua desionizada y
se secan al aire. El rendimiento se calcula a partir de la actividad
de la solución matriz y la del revestimiento de la prótesis
estenótica.
Las prótesis se calcinaron a 410ºC durante 2
horas.
Las prótesis estenóticas se pusieron en un vial
que comprendía solución salina y se sometieron a tratamiento
ultrasónico durante 15 min a 37ºC. Se ensayaron en cuanto a la
concentración de radioisótopo partes alícuotas de lixiviado usando
un dispositivo de medición de centelleo para líquidos.
La uniformidad se determinó como se indica en el
Ejemplo 1.
Se prepararon prótesis estenóticas de acero
inoxidable para revestir con Pd-103, como se ha
descrito antes, y se examinó en la etapa de limpieza el efecto de la
acetona sobre la producción de lixiviado de prótesis estenóticas
revestidas. Para este análisis, las prótesis estenóticas se
limpiaron en presencia o ausencia de acetona y luego se pusieron en
una solución de ácido ascórbico al 1,0% y se sonicaron durante 5 min
a 50ºC (en baño con ultrasonidos), se enjuagaron en agua desionizada
y se trataron seguidamente como se ha indicado antes. Los resultados
de tales experimentos se presentan en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
(Cada columna representa tandas individuales de
producción para prótesis estenóticas de acero inoxidable revestidas
con Pd-103
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre la base de este análisis, se observó una
producción de 2,8% de lixiviado con prótesis estenóticas que no se
limpiaron con acetona. Al limpiar con acetona, la cantidad de
lixiviado cayó a un valor medio de 0,08%. Por tanto, para todo el
trabajo siguiente, las prótesis estenóticas de acero inoxidable se
limpiaron usando acetona.
Siguiendo el procedimiento anterior, se han
producido prótesis estenóticas que comprenden de 1 a 10 mCi de
Pd-103, adecuadas para uso en aplicaciones médicas
(véanse Tablas 5-9).
\newpage
Se preparan prótesis estenóticas expandibles
como se ha indicado antes y se determina la cuantía de lixiviado
después de la etapa de calcinación. La prótesis se expande
poniéndola sobre un catéter de balón y se infla el balón. Se quita
la prótesis estenótica y se ensaya en cuanto a la lixiviación. Los
resultados de este experimento (véase la Tabla 10) demuestran que
las prótesis se pueden revestir y expandir en un sistema biológico
presentando unas cuantías de lixiviación aceptables médicamente.
Para determinar si el In-111
podía revestir un sustrato, se prepararon como sigue prótesis
estenóticas de acero inoxidable:
- -
- las prótesis estenóticas se limpian en HNO_{3} 1N;
- -
- se usa para revestir In-111 (cloruro, en HCl 0,05N);
- -
- la solución matriz comprendía NaClO_{3} al 0,1% y NaCl al 1% (no hay etapa de siembra)
- -
- las prótesis estenóticas se sumergen en la solución matriz y se sonican a 50ºC durante 10 min;
- -
- las prótesis estenóticas se calcinan a 350ºC durante una hora y se lavan a 50ºC
- -
- el ensayo de lixiviación implicó 3 lavados a 37ºC.
En estas condiciones no optimizadas, se
observaron cuantías de lixiviación de 0,18, 0,09 y 0,05% después de
la primera lixiviación, la segunda y la tercera. Por tanto, los
sustratos se pueden revestir con In-111 obteniéndose
unos niveles de lixiviación bajos. Además, optimizando los
protocolos es de esperar una lixiviación incluso menor. Tal
optimización podría implicar la limpieza con acetona, una etapa de
siembra, revestir a temperaturas más altas, por ejemplo a
aproximadamente de 80ºC a 95ºC, y calcinar a temperaturas más altas,
por ejemplo a aproximadamente 410ºC durante aproximadamente 2 horas,
como se ha definido para el protocolo de revestimiento con
Pd-103.
Arlinghaus, H.F., Kwoka, M.N.,
Guo, X-Q. Multiplexed DNA Sequencing and
Diagnositics by Hybridization with Enriched Stable Isotope Labels.
Anal. Chem. vol 69. pp. 1510-1517
(1977).
Carter, A.J., Laird. J.R.,
Bailey, L.R., Hoopes, T.G., Farb, A.,
Fischell, D.R., Fischell, R.E., Fischell, T.A.,
Virmani, R. Effects of Endovascular Radiation from a
B-particle-Emitting Stent in a
Porcine Coronary Restenosis Model. Circulation vol 94. pp.
2364-2368 (1996).
Corbridge. Phosphorous, and Outline of
its Chemistry, Biochemistry and Uses. The Studies in Inorganic
Chemistry Series. No 20. Elsevier, (1995)
Eichholz, G.G., Nagel, A.E.,
Hughes, R.B. Adsorption of lons in Dilute Aqueous Solutions
on Glass and Plastic Surfaces. Anal. Chem. Vol. 37,
pp.863-868 (1965).
Fehsenfeld, P., Kleinraham, A.,
Schweikert, H. Radionuclide Technique in Mechanical
Engineering in Germany. J. Radioanal. Nucl. Chem vol 160, pp.
141-151 (1991)
Fischell, T.A., Carter, A.J.,
Latro, J.R. The
Beta-Partirle-Emitting Radioisotope
Stent (Isostent): Animal Studies and Planned Clinical Trials. Am
J. Cardiol. vol 78 (suppl 3A), pp. 45-50
(1996).
Fischell T.A., Kharma, B.K.,
Fischell, D.R., Loges, P.G., Coffey II, C.W.,
Duggan, D.M., Naftilan A.J.
Low-Dose, \beta-Particle
Emission from "Stent" Wire Results in Complete, Localized
Inhibition of Smooth Muscle Cell Proliferation. Circulation
vol 90, pp.2956-2963 (1994).
Hehrlein, C., Fehsenfeld, P.
Radioactive Stems via Vascular Brachytherapy, Eds. Waksman, R.,
King, S.B., Crocker, I.B., Mould, R.F. Chap 21.(1996)
Hehrlein, C., Gollan, C.,
Donges, K., Metz, J., Riessen, R.,
Fehsenfeld, P., von Hodenberg, E, Kubler, W.
Low Dose Radioactive Endovascular Stents Prevent Smooth Muscle Cell
Proliferation and Neointimal Hyperplasia in Rabbits.
Circulation vol 92, pp. 1570-1575,
(1995).
Nickles, A.A., Kulago, B.R.,
Thomadsen, L.A., DeWerd, E.D., Werts, C.K.,
Stone. Making Radioactive Stents To Inhibit Restenosis Following
PCTA. Proceedings of 44th Annual Meeting of Society of Nuclear
Medicine, San Antonio, Texas, June 1-5,
(1997).
Wizemann, H.D., Niemax, K.
Cancellation of Matrix Effects and Calibration by Isotope Dilution
in Isotope-Selective DioideLaser Atomíc Absorption
Spectrometry. Annal Chem. vol 69. pp
4291-4293 (1997).
Wong, S.C., Leon, M.B.
Intercoronary Stents. Curr. Opin. Cardiol. vol 10, pp.
404-411 (1995).
Violaris, A.G., Ozaki, Y.,
Serruys, P.W. Endovascular Stents: a "break through
technology", future challenges. Int. J. Cardiac Imaging
vol 13, pp.3-13 (1997).
Claims (19)
1. Un procedimiento para revestir un
sustrato con un radioisótopo, que comprende:
- (a)
- prerrevestir el mencionado sustrato por inmersión de un sustrato limpio en una solución de siembra que contiene un ácido y un metal no radiactivo, a una temperatura de entre 90 y 95ºC para producir un sustrato prerrevestido;
- (b)
- calcinar el sustrato prerrevestido a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización del mencionado sustrato;
- (c)
- sumergir el sustrato revestido en una solución matriz que contiene un isótopo radiactivo metálico de valencia 2, que emite \gamma, \beta^{+}, \alpha, o \beta^{-}, a una temperatura de entre 90 y 95ºC para producir un sustrato revestido, y
- (d)
- calcinar el sustrato revestido a una temperatura inferior a la temperatura de recristalización o ablandamiento del mencionado sustrato.
2. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que en la mencionada etapa de inmersión, etapa (c), la
mencionada solución matriz comprende un agente reductor y un agente
estabilizador.
3. El procedimiento de la reivindicación
2, en el que en la etapa de prerrevestimiento, etapa (a), el
mencionado ácido se selecciona entre el grupo de ácido clorhídrico y
ácido ascórbico.
4. El procedimiento de la reivindicación
3, en el que el mencionado ácido es ácido ascórbico y el mencionado
radioisótopo se selecciona entre el grupo constituido por
Y-90, Pd-103,
Pd-112, Co-55,
Co-57, Co-60,
Ag-110, Ag-111,
Ag-112, Ag-113,
Au-199, Cu-64,
Re-186, Re-188,
Ir-192, Ir-194,
Mo-99, Ni-63,
In-111, Tc-99m,
P-32, P-33, C-14,
S-35, Cl-36, I-125,
I-131, I-123, I-124,
At-211, Gr-68,
Ho-166, Gd-159,
Pm-142, Gd-153,
Yb-169, Am-241 e
Yb-160.
5. El procedimiento de la reivindicación
2, en el que el mencionado agente estabilizador es EDTA y el
mencionado agente reductor es sulfato de hidrazina.
6. El procedimiento de la reivindicación
5, en el que el pH de la mencionada solución matriz es de 7 a
12.
7. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que en las etapas de calcinación, etapas (b) y (d), el
mencionado sustrato se calcina a una temperatura de 250ºC a
1000ºC.
8. El procedimiento de la reivindicación
7, en el que el mencionado sustrato se calcina a una temperatura de
350ºC a 450ºC.
9. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que a la etapa (d) sigue una etapa para determinar el
lixiviado del mencionado radioisótopo metálico procedente del
mencionado sustrato revestido.
10. El procedimiento de la reivindicación
9, en el que la mencionada etapa de determinación del lixiviado
comprende ensayar si el mencionado lixiviado es inferior a 0,2% por
15 minutos.
11. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que las etapas (a) a (d) están automatizadas.
12. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que el mencionado sustrato es un dispositivo médico.
13. El procedimiento de la reivindicación
12, en el que el mencionado dispositivo médico puede comprender una
variedad de geometrías de la superficie, y se selecciona entre el
grupo constituido por: prótesis estenóticas, prótesis estenóticas
expandibles, agujas, catéteres, fuentes de postcarga, fuentes para
braquiterapia, semillas para braquiterapia, alambre de suministro,
semillas, alambre, prótesis, válvulas, suturas y grapas u otros
dispositivos para cerrar heridas.
14. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que el mencionado sustrato es metálico.
15. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que el sustrato es acero inoxidable.
16. El procedimiento de la reivindicación
1, en el que el sustrato es nitinol.
17. Un dispositivo médico preparado usando
el procedimiento de la reivindicación 1, en el que el sustrato es un
sustrato metálico seleccionado entre el grupo constituido por
aluminio, bronce, latón, zinc, titanio, platino, tántalo, acero
inoxidable, zirconio y nitinol, o el sustrato es un polímero, un
alambre revestido con plástico, vidrio esmaltado, un material
cerámico o vidrio, en el que el radioisótopo es lo definido en la
reivindicación 4, y en el que el metal no radiactivo es una forma
estable del radioisótopo metálico.
18. El dispositivo médico de la
reivindicación 17, en el que el mencionado dispositivo médico puede
comprender una variedad de geometrías de la superficie, y se
selecciona entre el grupo constituido por: prótesis estenóticas,
prótesis estenóticas expandibles, fuentes para postcarga, fuentes
para braquiterapia, semillas para braquiterapia, alambre de
suministro, catéteres, semillas, alambre, prótesis, válvulas,
suturas y grapas u otros dispositivos para cosido de heridas.
19. El dispositivo médico de cualquiera de
las reivindicaciones 17 a 18, que además comprende un material de
revestimiento exterior, en el que el mencionado material de
revestimiento exterior es un revestimiento polímero o metálico.
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|---|---|---|---|---|
| US6394945B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-05-28 | Mds (Canada), Inc. | Radioactively coated devices |
| CN100525876C (zh) * | 1998-09-17 | 2009-08-12 | 阿德文生物系统公司 | 产生液体电喷射的方法 |
| DE60120702T2 (de) | 2000-07-17 | 2007-06-14 | Medi-Physics, Inc. | Trägerfreie 103pd brachytherapiesamen |
| DE10044559A1 (de) * | 2000-09-08 | 2002-04-04 | Karlsruhe Forschzent | Beschichtetes Implantat |
| US7101391B2 (en) * | 2000-09-18 | 2006-09-05 | Inflow Dynamics Inc. | Primarily niobium stent |
| US7402173B2 (en) * | 2000-09-18 | 2008-07-22 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Metal stent with surface layer of noble metal oxide and method of fabrication |
| US6616592B1 (en) * | 2000-11-13 | 2003-09-09 | Isotech, L.L.C. | Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response and method of making radioactive medical devices |
| US6612976B2 (en) * | 2000-11-13 | 2003-09-02 | Isotech, L.L.C. | Radioactive medical devices and methods of making radioactive medical devices |
| WO2002040092A2 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Apple Marc G | Directional energy emitting implant |
| DE10112518A1 (de) * | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Schering Ag | Radioaktiv beschichtete Stents |
| EP1425067A2 (en) * | 2001-08-13 | 2004-06-09 | Schering Aktiengesellschaft | Radioactive implantable devices and methods and apparatuses for their production and use |
| ES2294496T3 (es) | 2003-04-30 | 2008-04-01 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Metodo y dispositivo para radioterapia. |
| US20040258614A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-23 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy |
| US20050044989A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Chung-Pin Liao | Method to prevent rusting and general oxidation for metals and nonmetals |
| JP2008521476A (ja) * | 2004-11-26 | 2008-06-26 | ステントミクス・インコーポレイテッド | 化学物質の医療インプラントへのキレート及び結合、作成された医療機器、及び治療への適用 |
| EP1846103A1 (fr) * | 2004-12-17 | 2007-10-24 | Facultés Universitaires Notre-Dame de la Paix | Dispositif et procede de radiotherapie |
| US7396556B2 (en) * | 2005-03-25 | 2008-07-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Method of coating a medical appliance utilizing vibration |
| DE102005024969B4 (de) * | 2005-05-24 | 2008-01-24 | Eckert & Ziegler Eurotope Gmbh | Radioaktives medizinisches Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| CA2615589A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | A radioactive surface source and a method for producing the same |
| JP4913863B2 (ja) * | 2006-04-20 | 2012-04-11 | デラウェア キャピタル フォーメーション インク | 過酷な環境用の被膜およびそれを用いたセンサ |
| US20080249398A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Harder George Fred | Hybrid Source Containing Multi-Radionuclides for Use in Radiation Therapy |
| US7972866B2 (en) * | 2007-06-18 | 2011-07-05 | Nipro Diagnostics, Inc. | Biosensor and ultrasonic method of making a biosensor |
| DE102007032686A1 (de) * | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Biotronik Vi Patent Ag | Stent mit einer Beschichtung |
| US20120125792A1 (en) * | 2008-09-08 | 2012-05-24 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Devices, kits and methods for surgical fastening |
| US20130211176A1 (en) * | 2010-06-24 | 2013-08-15 | Emcision Limited | Enhanced ablation apparatus |
| AU2013274199B2 (en) | 2012-06-14 | 2016-08-11 | Microvention, Inc. | Polymeric treatment compositions |
| DE102012210804B4 (de) * | 2012-06-26 | 2014-07-10 | Innovent E.V. | Verfahren zur Erzeugung einer bakteriziden Schicht auf einem Grundkörper aus Titan oder einer Titanbasislegierung |
| US9108867B2 (en) * | 2012-08-22 | 2015-08-18 | Areva Inc. | Immobilization of Technetium by Electroless Plating |
| US9421396B2 (en) | 2012-09-05 | 2016-08-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Brachytherapy and buttress element co-delivery |
| WO2014062696A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Microvention, Inc. | Polymeric treatment compositions |
| US10368874B2 (en) | 2016-08-26 | 2019-08-06 | Microvention, Inc. | Embolic compositions |
| WO2018116274A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Basf Corporation | Body comprising an oxide of lanthanide supported on a sulphur containing carbon based particle and a method of preparation thereof |
| EP3574132A4 (en) | 2017-01-26 | 2020-11-04 | Curium US LLC | SYSTEMS AND METHODS FOR ELECTRODEPOSITION OF SOURCES FOR ALPHA SPECTROSCOPY |
| US11286172B2 (en) | 2017-02-24 | 2022-03-29 | BWXT Isotope Technology Group, Inc. | Metal-molybdate and method for making the same |
| CN120643844A (zh) | 2017-05-11 | 2025-09-16 | 阿尔法陶医疗有限公司 | 用于近距离放射治疗装置的聚合物涂层 |
| JP7362598B2 (ja) | 2017-10-09 | 2023-10-17 | マイクロベンション インコーポレイテッド | 放射性液体塞栓物質 |
| WO2019193464A1 (en) | 2018-04-02 | 2019-10-10 | Alpha Tau Medical Ltd. | Controlled release of radionuclides |
| CN109994243B (zh) * | 2019-04-03 | 2024-07-30 | 原子高科股份有限公司 | 一种放射源及其制备方法 |
| AU2021400142B2 (en) | 2020-12-16 | 2024-11-21 | Alpha Tau Medical Ltd. | Diffusing alpha-emitters radiation therapy with enhanced beta treatment |
| US11964029B2 (en) * | 2022-03-29 | 2024-04-23 | Arnold M. Herskovic | Radioactive conduit and method for in vivo treatment of tumors |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2711484A (en) | 1953-01-26 | 1955-06-21 | Exxon Research Engineering Co | Preparation of radioactive objects |
| US2915406A (en) | 1958-03-03 | 1959-12-01 | Int Nickel Co | Palladium plating by chemical reduction |
| US3582656A (en) | 1968-03-21 | 1971-06-01 | Bulova Watch Co Inc | Time base combining radioactive source and solid-state detector |
| US3769511A (en) | 1970-10-12 | 1973-10-30 | Gen Dynamics Corp | Spacecraft heat shield testing method |
| US3974322A (en) | 1972-02-16 | 1976-08-10 | Lidia Emelianovna Drabkina | Radioactive source |
| GB1592310A (en) | 1978-04-17 | 1981-07-01 | Asahi Dow Ltd | Glass fibre reinforced thermoplastic resin moulding material |
| US4323055A (en) * | 1980-04-08 | 1982-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Radioactive iodine seed |
| US4900368A (en) | 1984-03-12 | 1990-02-13 | Brotz Gregory R | Foamed energy cell |
| US4697575A (en) | 1984-11-21 | 1987-10-06 | Henry Ford Hospital | Delivery system for interstitial radiation therapy including substantially non-deflecting elongated member |
| US4702228A (en) | 1985-01-24 | 1987-10-27 | Theragenics Corporation | X-ray-emitting interstitial implants |
| JPH08942B2 (ja) | 1986-12-19 | 1996-01-10 | トヨタ自動車株式会社 | 分散強化Ｃｕ基合金 |
| US4994013A (en) | 1988-07-28 | 1991-02-19 | Best Industries, Inc. | Pellet for a radioactive seed |
| US5084002A (en) | 1988-08-04 | 1992-01-28 | Omnitron International, Inc. | Ultra-thin high dose iridium source for remote afterloader |
| US5059166A (en) | 1989-12-11 | 1991-10-22 | Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership | Intra-arterial stent with the capability to inhibit intimal hyperplasia |
| US5176617A (en) | 1989-12-11 | 1993-01-05 | Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership | Use of a stent with the capability to inhibit malignant growth in a vessel such as a biliary duct |
| US5197940A (en) | 1990-01-29 | 1993-03-30 | Hypertherm Corp. | Local application tumor treatment apparatus |
| US5342283A (en) | 1990-08-13 | 1994-08-30 | Good Roger R | Endocurietherapy |
| US5213561A (en) | 1990-09-06 | 1993-05-25 | Weinstein Joseph S | Method and devices for preventing restenosis after angioplasty |
| US5484384A (en) | 1991-01-29 | 1996-01-16 | Med Institute, Inc. | Minimally invasive medical device for providing a radiation treatment |
| AU2597292A (en) | 1991-09-05 | 1993-04-05 | Cedars-Sinai Medical Center | Method and apparatus for restenosis treatment |
| AU671478B2 (en) | 1992-08-19 | 1996-08-29 | British Nuclear Fuels Plc | Apparatus for dispensing substances which are biologically hazardous |
| US5405309A (en) | 1993-04-28 | 1995-04-11 | Theragenics Corporation | X-ray emitting interstitial implants |
| US5498227A (en) | 1993-09-15 | 1996-03-12 | Mawad; Michel E. | Retrievable, shielded radiotherapy implant |
| US6045495A (en) * | 1994-01-21 | 2000-04-04 | The Trustees Fo Columbia University In The City Of New York | Apparatus and method to treat a disease process in a luminal structure |
| US5707332A (en) | 1994-01-21 | 1998-01-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Apparatus and method to reduce restenosis after arterial intervention |
| US5618266A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-08 | Liprie; Samuel F. | Catheter for maneuvering radioactive source wire to site of treatment |
| CN1304058C (zh) * | 1996-03-12 | 2007-03-14 | Pg－Txl有限公司 | 水溶性紫杉醇产品 |
| US6042600A (en) * | 1996-04-26 | 2000-03-28 | Rosenthal; David | Radioactive medical devices for inhibiting a hyperplastic response of biological tissue |
| DE19724223C1 (de) * | 1997-04-30 | 1998-12-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe |
| JP2001509493A (ja) * | 1997-07-11 | 2001-07-24 | インナーダイン， インコーポレイテッド | 放射送達構造体の調製およびシール化のための方法およびシステム |
| US5851315A (en) * | 1997-07-16 | 1998-12-22 | Iso-Science Laboratories, Inc. | Process for producing radioisotope source |
| US6010445A (en) * | 1997-09-11 | 2000-01-04 | Implant Sciences Corporation | Radioactive medical device and process |
| US6254552B1 (en) * | 1997-10-03 | 2001-07-03 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Intra-coronary radiation devices containing Ce-144 or Ru-106 |
| US6129658A (en) * | 1997-12-10 | 2000-10-10 | Varian Associates, Inc. | Method and apparatus creating a radioactive layer on a receiving substrate for in vivo implantation |
| US6149574A (en) * | 1997-12-19 | 2000-11-21 | Radiance Medical Systems, Inc. | Dual catheter radiation delivery system |
| US6103295A (en) * | 1997-12-22 | 2000-08-15 | Mds Nordion Inc. | Method of affixing radioisotopes onto the surface of a device |
| US6394945B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-05-28 | Mds (Canada), Inc. | Radioactively coated devices |
| US6077413A (en) * | 1998-02-06 | 2000-06-20 | The Cleveland Clinic Foundation | Method of making a radioactive stent |
| JP2002503530A (ja) * | 1998-02-19 | 2002-02-05 | ラディアンス・メディカル・システムズ・インコーポレイテッド | 薄膜照射線源 |
| US6187037B1 (en) * | 1998-03-11 | 2001-02-13 | Stanley Satz | Metal stent containing radioactivatable isotope and method of making same |
| US6013099A (en) * | 1998-04-29 | 2000-01-11 | Medtronic, Inc. | Medical device for delivering a water-insoluble therapeutic salt or substance |
| US7011619B1 (en) * | 1998-08-13 | 2006-03-14 | Ge Healthcare Limited | Apparatus and methods for radiotherapy |
| DE19838183A1 (de) * | 1998-08-21 | 2000-03-09 | Alexei Kalatchev | Verfahren zur Herstellung von Gegenständen mit einer gekapselten Radioaktivität, insbesondere bei medizinischen Implantaten |
| JP2002530128A (ja) * | 1998-11-18 | 2002-09-17 | ラジオバスキュラー、システムズ、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 放射性コーティング溶液、方法および基板 |
-
2000
- 2000-04-28 US US09/559,538 patent/US6394945B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-27 CA CA002345545A patent/CA2345545C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-30 AT AT01110092T patent/ATE342739T1/de not_active IP Right Cessation
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