ES2274908T3

ES2274908T3 - Derivados triazolo (4,5-d) pirimidinicos como agentes antitromboticos.

Info

Publication number: ES2274908T3
Application number: ES01983011T
Authority: ES
Inventors: Roger Brown; Simon AstraZeneca R & D Charnwood GUILE; Garry Astrazeneca R & D Charnwood Pairaudeau; Brian AstraZeneca R & D Charnwood SPRINGTHORPE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-11-09
Filing date: 2001-11-07
Publication date: 2007-06-01
Anticipated expiration: 2021-11-07
Also published as: EP1335919B1; DE60124581D1; HK1056362A1; WO2002038570A1; EP1335919A1; AU2002214467A1; DE60124581T2; JP4202752B2; ATE345343T1; JP2004513172A; SE0004099D0; US7034032B2; US20040023988A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno; R3 es cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con R4; R4 es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, o alcoxi C1-6; o o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.

Description

Derivados triazolo[4,5-d]pirimidínicos como agentes antitrombóticos.

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos análogos de 1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidínicos, su uso como medicamentos, composiciones que los contienen, y procedimientos para su preparación.

Antecedentes de la invención

La adhesión y agregación plaquetarias son sucesos iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de la adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un papel importante que jugar en la reparación de las paredes de los vasos dañados, la agregación plaquetaria que esto inicia puede precipitar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, conduciendo a sucesos con una elevada morbilidad, tales como infarto de miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para prevenir o aliviar estos estados, tales como trombolisis y oclusión o reoclusión mediadas por plaquetas, también compromete a la angioplasia.

Un número de vías convergentes conducen a la agregación plaquetaria. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el suceso final habitual es una reticulación de las plaquetas por la unión de fibrógeno a un sitio de unión a membrana, la glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). La elevada eficacia antiplaquetaria de los anticuerpos o antagonistas para la GPIIb/IIIa se explica por su interferencia con este suceso final habitual. Sin embargo, esta eficacia también puede explicar los problemas hemorrágicos que se han observado con esta clase de agente. La trombina puede producir agregación plaquetaria de forma en gran medida independiente de otras vías, pero es improbable que estén presentes cantidades sustanciales de trombina sin activación previa de las plaquetas por otros mecanismos. Los inhibidores de la trombina, tales como hirudina, son agentes antitrombóticos altamente efectivos, pero nuevamente pueden producir una hemorragia excesiva debido a que funcionan tanto como agentes antiplaquetarios como anticoagulantes (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, p. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90 p. 1631-1637; Neuhaus K.L. et. al. (1994) Circulation 90, p. 1638-1642).

Se ha encontrado que ADP actúa como un mediador clave de la trombosis. El papel crucial del ADP se apoya en el hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), sólo producirán agregación en presencia de ADP. La eficacia antitrombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho de que bloquea sólo una fuente de ADP, que es la que se libera de una manera dependiente de tromboxano tras la adhesión plaquetaria (véase, por ejemplo, Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, p. 81-106; y Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, p. 159-168). La aspirina no tiene efecto sobre la agregación producida por otras fuentes de ADP, tales como células dañadas o ADP liberado en condiciones de flujo turbulento de
sangre.

La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo de receptor P_{2T} localizado en la membrana de las plaquetas. El receptor P_{2T} (también conocido como P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) está implicado principalmente en la mediación de la agregación/activación plaquetaria, y es un receptor acoplado a una proteína G, que aún no se ha clonado. Las características farmacológicas de este receptor se han descrito, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, y Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Recientemente se ha demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas con respecto a otros agentes antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213). En consecuencia, existe una necesidad de hallar más antagonistas de P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) como agentes antitrombóticos.

El documento WO 9905143 describe ciertos compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor P_{2T}, y por tanto útiles como agentes antitrombóticos. Los compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidina están sustituidos en la posición 3 (N anular) con un anillo de ciclopentano que tiene otros sustituyentes.

Descripción de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

: R^{1} es hidrógeno o hidroxi;

: R^{2} es alquilo C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6}, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con halógeno;

: R^{3} es cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con R^{4};

: R^{4} es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, o alcoxi C_{1-6}; o o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.

Preferentemente, el compuesto de formula (I) tiene la siguiente estereoquímica:

2

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente.

Cuando R^{3} es

3

en la que R^{4} se define anteriormente, la estereoquímica es preferiblemente

4

Adecuadamente, R^{1} es hidrógeno o hidroxi;

Adecuadamente, R^{2} es alquilo C_{1-4}, o haloalquilo C_{1-4}, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con halógeno;

Adecuadamente, R^{3} es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con R^{4};

Adecuadamente, R^{4} es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1-4}.

Compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen:

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Metilfenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(metiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(etiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(3,4-diclorofeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(4-trifluorometilfeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(3,3,3-trifluoropropiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Clorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol;

: [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;

: [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[[7-[2-(4-Metoxifenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;

: [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(3,4-Difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol;

o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar:

a): dihidroxilando un compuesto de fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

5

: en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, preferiblemente usando tetróxido de osmio, en presencia de un agente oxidante, preferiblemente N-óxido de N-metilmorfolina, en condiciones acuosas, preferiblemente en tetrahidrofurano acuoso, preferiblemente a una temperatura entre 20°C y 50°C.

: Los compuestos de fórmula (II), en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III),

\vskip1.000000\baselineskip

6

: en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, mediante conversión del grupo hidroxilo en un éster por tratamiento con un agente acilante, preferiblemente cloruro de acetilo, en un disolvente inerte, preferiblemente diclorometano, en presencia de una base, preferiblemente piridina o 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, y después mediante eliminación reductora de la función éster por tratamiento con un agente reductor, preferiblemente borohidruro de sodio, en presencia de un catalizador de Pd(0), preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano o un alcohol impedido estéricamente.

: Los compuestos de fórmula (III), en la que R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

7

: en la que R^{2} es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{3}NH_{2}, en la que R^{3} es como se define anteriormente, en presencia de una base, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano o diclorometano, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC.

: Los compuestos de fórmula (IV), en la que R^{2} es como se define anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V),

8

: en la que R^{2} es como se define anteriormente, con un 4-amino-2-ciclopenten-1-ol en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, en presencia de una base, preferiblemente trietilamina, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, y después reduciendo el grupo nitro mediante tratamiento con un agente reductor apropiado, preferiblemente una suspensión de polvo de hierro en un disolvente ácido, preferiblemente ácido acético, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, seguido del cierre del anillo de triazol mediante el uso de un agente nitrosante, preferiblemente nitrito de isoamilo, en un disolvente inerte, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura entre 20ºC y 90ºC.

\newpage

b): Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI),

9

: en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{3}NH_{2}, por ejemplo un compuesto de fórmula (VII),

10

: en la que R^{4} es como se define anteriormente, en presencia de una base, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente etéreo inerte, preferiblemente éter dietílico o tetrahidrofurano, o en un disolvente clorocarbonado, preferiblemente diclorometano, a una temperatura entre 20ºC y 50ºC.

: Cuando R^{4} es fenilo, (1R-trans)-2-fenilciclopropanamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1), el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar como se describe por L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044. Cuando R^{4} es fenilo sustituido, el compuesto de fórmula (VII) se puede preparar como se describe en el documento WO 9905143.

: Los compuestos de fórmula (VI), en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), en la que R^{2} es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (VIII),

11

: en la que R^{1} es como se define anteriormente, en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, en presencia de una base, preferiblemente trietilamina, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, y reduciendo el grupo nitro mediante tratamiento con un agente reductor apropiado, preferiblemente una suspensión de polvo de hierro en un disolvente ácido, preferiblemente ácido acético, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, seguido del cierre del anillo de triazol mediante el uso de un agente nitrosante, preferiblemente nitrito de isoamilo, en un disolvente inerte, preferiblemente acetonitrilo, a una temperatura entre 20ºC y 90ºC.

c): Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, con un agente oxidante, preferiblemente ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte, preferiblemente diclorometano, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC, seguido de la reacción del compuesto sulfonílico así formado con un compuesto de fórmula R^{2'}SM, en la que R^{2'} es un grupo R^{2} diferente como se define anteriormente, y M es un grupo I o II metálico, preferiblemente sodio, en un disolvente inerte, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura entre 10ºC y 50ºC.

Todos los nuevos intermedios forman un aspecto adicional de la invención.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal o derivado de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado (por ejemplo, un ácido halohídrico (especialmente HCl), sulfúrico, oxálico o fosfórico). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo, agua, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, que se puede eliminar a vacío, o por liofilización. La reacción también puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico. Se prefieren las sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, para aislar o purificar el producto.

Los compuestos de la invención actúan como antagonistas de receptores de P_{2T}(P2Y_{ADP} o P2T_{AC}). En consecuencia, los compuestos son útiles en terapia, especialmente en terapia de combinación, particularmente están indicados para uso como: inhibidores de la activación, agregación y desgranulación plaquetaria, promotores de la disgregación plaquetaria, agentes antitrombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, procedimientos de revascularización coronaria incluyendo angioplastia (PTCA), infarto de miocardio, peritrombolisis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de aterosclerosis, tales como apoplejía trombótica o embólica, ataques isquémicos transitorios, insuficiencia venosa periférica, infarto de miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debidas a intervenciones en enfermedad aterosclerótica, tales como angioplastia, endarterectomía, colocación de una endoprótesis vascular, cirugía de injerto coronario e injerto vascular, complicaciones trombóticas de daño quirúrgico o mecánico tales como recuperación de tejidos tras trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructora incluyendo labios de la piel y del músculo, estados con un componente trombótico/consumo plaquetario difuso tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de la septicemia, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa, tal como trombosis de venas profundas, enfermedad venooclusiva, estados hematológicos tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo trombocitemia, anemia falciforme; o en la prevención de la activación plaquetaria in vivo inducida mecánicamente, tal como derivación (bypass) cardiopulmonar y oxigenación de la membrana extracorpórea (prevención de microtromboembolias), activación plaquetaria in vitro inducida mecánicamente, tal como uso en la conservación de productos derivados de la sangre, por ejemplo, concentrados de plaquetas, u oclusión de la anastomosis (shunt), tal como en diálisis renal y plasmaféresis, trombosis como consecuencia de daño/inflamación vascular, tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo de injerto de órganos, estados tales como migraña, fenómeno de Raynaud, estados en los que las plaquetas pueden contribuir al proceso subyacente de enfermedad inflamatoria en la pared vascular, tal como formación/progresión ateromatosa de placas, estenosis/restenosis, y en otros estados inflamatorios, tales como asma, en los que están implicados las plaquetas y factores derivados de las plaquetas en el proceso de la enfermedad inmunológica. Otras indicaciones incluyen el tratamiento de trastornos del SNC, y la prevención del crecimiento y extensión de tumores.

Según la invención, se proporciona además el uso de un compuesto según la invención como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de los trastornos anteriores. En particular, los compuestos de la invención son útiles para tratar infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos transitorios, insuficiencia venosa periférica y angina estable e inestable, especialmente angina inestable. La invención también proporciona un método de tratamiento o prevención de los trastornos anteriores, que comprende administrar, a una persona que sufre o es susceptible a tal trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención.

Los compuestos se pueden administrar tópicamente, por ejemplo al pulmón y/o a las vías respiratorias, en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de HFA y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones parenterales estériles, mediante administración subcutánea, o mediante administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por sí solos o como una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefieren particularmente las composiciones que no contienen material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo, alérgica.

Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de HFA a presión, de los compuestos de la invención, se pueden administrar oralmente o mediante inhalación nasal. Para la inhalación, el compuesto deseablemente se divide finamente. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis única o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.

Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia vehículo, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos adecuados incluyen azúcares y almidón. Como alternativa, el compuesto finamente dividido se puede revestir con otra sustancia. La mezcla de polvo se puede dispensar también en cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo.

Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas, que se rompen durante el proceso de inhalación. Este polvo en esferas se puede introducir en un depósito de fármaco de un inhalador de múltiples dosis, por ejemplo el conocido como Turbuhaler® en el que una unidad de dosificación mide la dosis deseada que entonces es inhalada por el paciente. Con este sistema el compuesto activo, con o sin una sustancia vehículo, se suministra al paciente.

La composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención puede estar convenientemente en comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para la administración oral; en disoluciones y suspensiones estériles parenterales o subcutáneas para administración parenteral, o supositorios para administración rectal.

Para la administración oral, el compuesto activo se puede mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y entonces se comprime en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden revestir con una disolución de azúcar concentrada, que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Como alternativa, el comprimido se puede revestir con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil, o en un disolvente acuoso.

Para la preparación de cápsulas de gelatina blandas, el compuesto se puede mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos del compuesto usando los excipientes anteriormente mencionados para comprimidos, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. También se pueden rellenar formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco en cápsulas de gelatina duras.

Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, disoluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerina y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante, u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.

Ejemplos

La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos no limitantes.

En los ejemplos, los espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 o 400, y los espectros de MS se midieron según lo siguiente: los espectros por EI se obtuvieron en un espectrómetro VG 70-250S o Finnigan Mat Incos-XL, los espectros por FAB se obtuvieron en un espectrómetro VG70-250SEQ, los espectros por ESI y APCI se obtuvieron en un Finnigan Mat SSQ7000 o un Micromass Platform. Las separaciones mediante HPLC preparativa se realizaron generalmente usando una columna Novapak®, Bondapak® o Hypersil®, empaquetada con sílice de fase inversa BDSC-18. La cromatografía ultrarrápida (indicada en los Ejemplos como (SiO_{2})) se llevó a cabo usando sílice Fisher Matrix, de 35-70 \mum Para ejemplos que muestran la presencia de rotámeros en los espectros de RMN de protón, sólo se dan los desplazamientos químicos del rotámero principal.

Ejemplo 1

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol a) (1S-cis)-4-[[6-Cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopenten-1-ol

A una disolución de 4,6-dicloro-5-nitro-3-propiltiopirimidina (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (4,00 g) y trietilamina (2,00 ml) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió gota a gota, durante 1 hora, una disolución de [1S-cis]-4-amino-2-ciclopenten-1-ol (preparado como se describe por S. F. Martin et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 3583) (1,48 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:4 hasta 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (3,18 g).

MS (APCI) 313 (M-H_{2}O+H^{+}, 100%).

b) (1S-cis)-4-[[5-Amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino]-2-ciclopenten-1-ol

Se añadió polvo de hierro (2,30 g) a una disolución agitada del producto de la etapa a) (2,61 g) en ácido acético (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró a vacío hasta la mitad del volumen, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (2,28 g).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,03 (1H, d), 5,93-5,90 (1H, m), 5,85-5,82 (1H, m), 5,05(1H, d), 4,91-4,85 (2H, m), 4,66-4,60 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,77-2,68 (1H, m); 1,69-1,57 (2H, sextuplete), 1,48-1,42 (1H, quintuplete), 0,94 (3H, t).

c) (1S-cis)-4-[7-Cloro-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-ol

Se añadió nitrito de isoamilo (1,08 ml) a una disolución del producto de la etapa b) (2,20 g) en acetonitrilo (100 ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:2 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (1,79 g).

MS (APCI) 312 (M+H^{+}), 224 (100%).

d) [1S-[1\alpha,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-ol

Una disolución del producto de la etapa (c) (0,65 g), (1R-trans)-2-fenil-ciclopropanamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1) (preparado como se describe mediante L.A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (0,65 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,1 ml), en diclorometano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:2 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (0,786 g).

MS (APCI) 409 (M+H^{+}, 100%).

e) Acetato (éster) de [1S-[1\alpha,4\alpha(1S*,2R*)]]-4-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2-ciclopenten-1-ol

A una disolución del producto de la etapa d) (0,78 g), piridina (0,43 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1 mg), en diclorometano (15 ml), se añadió cloruro de acetilo (0,16 ml). La disolución se agitó durante 3 horas, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (0,75 g).

MS (APCI) 451 (M+H^{+}, 100%).

f) [1R-[1\alpha(1R*-,2S*)]]-3-(2-Ciclopenten-1-il)-N-(2-fenilciclopropil)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-amina (y (1R-trans)-3-(3-ciclopenten-1-il)-N-(2-fenilciclopropil)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina)

A una mezcla del producto de la etapa e) (0,50 g) y borohidruro de sodio (0,21 g), en tetrahidrofurano (10 ml) y 2-propanol (10 ml), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:10 como eluyente), para dar los compuestos del subtítulo (0,38 g) como una mezcla 3:1 que se usó sin purificación adicional.

MS (APCI) 393 (M+H^{+}, 100%).

g) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimi- din-3-il]ciclopentano-1,2-diol

A una mezcla de los productos de la etapa f) (0,34 g), N-óxido de N-metilmorfolina (0,20 g), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (1 ml) se añadió tetróxido de osmio (0,9 ml, disolución al 2,5% en t-butanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se trató con hidrosulfito de sodio (0,15 g) y agua (1 ml). La suspensión se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del título (0,14 g).

MS (APCI) 427 (M+H^{+}, 100%)

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,82 y 0,99 (3H, t), 1,21-1,76 (5H, m), 1,95-2,37 (4H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,18-3,21 y 3,82-3,87 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,76 (1H, d), 5,01-5,05 (2H, m), 7,16-7,21 (3H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 9,33 (1H, d).

Ejemplo 2

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Metilfenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]piri- midin-3-il]ciclopentano-1,2-diol a) (3R)-3-[Bis[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-ciclopenteno

A una disolución de acetato de (1S-cis)-4-(di-terc-butoxicarbonilamino)ciclopent-2-enilo (preparado como se describe por D. Zhang et al. Tett. Lett. 1996, 3799-3802) (8,98 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,463 g), en isopropanol (135 ml) y tetrahidrofurano (135 ml), se añadió borohidruro de sodio (4,97 g) en porciones, a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas antes de la adición cuidadosa, gota a gota, de ácido acético glacial (20 ml). La disolución se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, éter dietílico:isohexano 1:9 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (5,90 g).

RMN \deltaH (CDCl_{3}) 5,82 (1H, m), 5,70-5,61 (2H, m), 5,20 (1H, m), 2,65-1,85 (3H, m), 1,49-1,48 (18H, s).

b) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-1-[Bis[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-amino]-2,3-dihidroxiciclopentano

A una mezcla del producto de la etapa a) (5,90 g), N-óxido de N-metilmorfolina (3,19 g), tetrahidrofurano (150 ml) y agua (15 ml) se añadió tetraóxido de osmio (10,60 ml, disolución al 2,5% en t-butanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se trató con hidrosulfito de sodio (3,50 g) y agua (50 ml). La suspensión se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:2 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (4,135 g).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 4,55-4,41 (2H, m), 4,34-4,08 (2H, m), 3,83-3,81 (1H, m), 1,90-1,47 (4H, m), 1,44 (18H, s).

c) Hidrocloruro de [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-aminociclopentano-1,2-diol

A una disolución del producto de la etapa b) (4,1 g), en metanol (40 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). La disolución se agitó durante 4 horas y se concentró a vacío para dar un aceite, el cual se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar el compuesto del subtítulo (3,10 g).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 8,28 (2H, s), 4,63 (3H, s), 3,91-3,78 (2H, m), 3,26-3,20 (1H, m), 2,10-1,80 (2H, m), 1,52-1,49 (2H, m).

d) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[[6-Cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto de la etapa c) (3,10 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se añadió gota a gota, durante 1 hora, a una disolución de 4,6-dicloro-5-nitro-3-propiltiopirimidina (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (7,00 g) y N,N-diisopropiletilamina (11,30 ml), en tetrahidrofurano seco (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (3,79 g).

RMN \deltaH (CDCl_{3}) 7,97-7,95 (1H, d), 4,48-4,43 (1H, m), 4,18-4,08 (2H, d), 3,94-3,91 (1H, m), 3,18-3,08 (2H, m), 3,50-2,43 (1H, m), 2,09-2,07 (1H, m), 1,90-1,87 (1H, m), 1,81-1,73 (2H, q), 1,60-1,54 (2H, m), 1,08-1,03 (3H, t).

e) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[[5-Amino-6-cloro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino]ciclopentano-1,2-diol

Se añadió polvo de hierro (3,80 g) a una disolución agitada del producto de la etapa d) (3,80 g), en ácido acético (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró a vacío hasta la mitad del volumen, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (3,36 g).

MS (APCI) 319 (M+H^{+}) (100%).

f) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-Cloro-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

Se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (1,23 g) en agua (5 ml) a una disolución del producto de la etapa e) (3,36 g) en ácido acético (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (2,20 g).

MS (APCI) 302 (M+H^{+}) perdida de N_{2} (100%)

RMN \deltaH (CDCl_{3}) 5,27-5,18 (1H, m), 4,69-4,65 (1H, m), 4,42-4,38 (1H, m), 3,21-3,16 (2H, t), 2,69-2,59 (1H, m), 2,39-2,26 (2H, m), 2,09-1,98 (1H, m), 1,87-1,75 (2H, m), 1,11-1,06 (3H, t).

g) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Metilfenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto de la etapa f) (0,150 g), (1R-trans)-2-(4-metilfenil)ciclopropanamina, [R-(R*,R*)]2,3-dihidroxibutanodioato (1:1) (preparado como se describe en el documento WO 9905143) (0,65 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,155 ml), en dioxano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:2 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (0,120 g).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,30-9,29 (1H, d), 7,08-7,05 (4H, s), 5,06-4,75 (3H, m), 4,49-4,42 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,16-2,86 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,12-1,97 (3H, m), 1,73-1,26 (3H, m), 0,85-0,80 (3H, t).

Ejemplo 3

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(metiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol a) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimi- din-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1, etapa d), usando (1R-trans)-2-fenilciclopropanamina y el producto procedente del Ejemplo 2, etapa f).

MS (APCI) 427 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(propilsulfonil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]piri- midin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto de la etapa a) (1,50 g), en diclorometano, se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,42 g). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de lavar la capa orgánica con una disolución de metabisulfito de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (1,30 g).

MS (APCI) 459 (M+H^{+}, 100%).

c) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(metiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto de la etapa b) (0,15 g), en tetrahidrofurano (10 ml), se trató con metanotiolato de sodio (0,046 g) en agua (1 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del título (0,095 g).

MS (APCI) 399 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,34-7,19 (5H, m), 6,66-5,68 (2H, s), 5,02-4,99 (1H, m), 4,50-4,34 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,73-2,68 (1H, m), 2,40 (4H, m), 2,29-2,19 (2H, m), 2,05-2,00 (1H, m), 1,44-1,26 (2H, m).

Ejemplo 4

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(etiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol a) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)-amino]-5-(etiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

Una disolución del producto del Ejemplo 3, etapa b) (0,15 g), en tetrahidrofurano (10 ml), se trató con etanotiolato de sodio (0,055 g) en agua (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:1 como eluyente), para dar el compuesto del título (0,06 g).

MS (APCI) 413 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,34-7,20 (5H, m), 6,66 (1H, s), 5,55 (1H, s), 5,05-4,96 (1H, m), 4,50-4,35 (2H, m), 3,22-2,38 (5H, m), 2,30-2,20 (2H, m), 2,05-1,95 (1H, m), 1,43-1,17 (5H, m).

Ejemplo 5

[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó usando el producto del Ejemplo 2, etapa f), y ciclopropanamina como se describe en el Ejemplo 1, etapa d).

MS (APCI) 351 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH(d_{6}-DMSO) 9,06-9,04 (1H, m), 5,04-4,75 (3H, m), 4,49-4,42 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,12-3,04 (3H, m), 2,37-1,98 (3H, m), 1,76-1,67 (3H, m), 1,01-0,96 (3H, t), 0,87-0,67 (3H, m).

Ejemplo 6

[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(3,4-diclorofeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol a) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(propilsulfonil)-3H-[1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó usando el producto del Ejemplo 5, como se describe en el Ejemplo 3, etapa b).

MS (APCI) 383 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(3,4-diclorofeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il] ci- clopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó usando el producto de la etapa a) y 3,4-diclorotiofenol, como se describe en el Ejemplo 3, etapa c), pero con NaH al 60% en N,N-dimetilformamida (10 ml).

MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,22-9,20 (1H, d), 7,97-7,56 (3H, m), 4,98-4,71 (3H, m), 4,31-3,84 (2H, m), 2,92-2,89 (1H, m), 2,20-2,18 (1H, m), 1,84-1,54 (4H, m), 0,88-0,87 (1H, m), 0,69-0,63 (3H,m).

Ejemplo 7

[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-3-[7-(Ciclopropilamino)-5-(4-trifluorometilfeniltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó usando el producto del Ejemplo 6, etapa a), y 4-trifluorometiltiofenol, como se describe en el Ejemplo 6, etapa b).

MS (APCI) 453 (M+H^{+}, 100%).

\newpage

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,20-9,19 (1H, m), 7,90-7,79 (4H, m), 5,04-4,89 (2H, m), 4,69-4,65 (1H, m), 4,28-4,21 (1H, m), 3,83-3,78 (1H, m), 2,94-2,88 (1H, m), 2,27-2,13 (1H, m), 1,82-1,80 (1H,m), 1,51 (1H, m), 0,67-0,65 (3H, t).

Ejemplo 8

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-(7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

A una suspensión de NaH (28 mg), en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió butanotiol (63 mg), y, después de 10 minutos, se añadió el producto del Ejemplo 3, etapa b) (200 mg), en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas antes de la adición de salmuera saturada (25 ml), los productos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo (2 x 25 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, metanol: diclorometano 1:25 como eluyente), para dar el compuesto del título (0,087 g).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,29 (2H, m), 7,18 (3H, m), 5,00 (2H, m), 4,75 (1H, d), 4,47 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 2,30 (2H, m), 1,90-2,20 (3H, m), 1,71 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,32 (2H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 9

[1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(3,3,3-trifluoropropiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8, usando el producto procedente del Ejemplo 3, etapa b), y 3,3,3-trifluoropropanotiol.

MS (APCI) 481 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 7,10-7,30 (5H, m), 5,03 (2H, m), 4,76 (1H, d), 4,47 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,00-2,35 (m, 4H), 1,70 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,27 (1H, m).

Ejemplo 10

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Clorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piri- midin-3-il]ciclopentano-1,2-diol a) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Clorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propililtio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del subtítulo se preparó como se describe en el Ejemplo 2, etapa g), usando el producto del Ejemplo 2, etapa f), y 2-(4-clorofenil)ciclopropanamina (preparada como se describe en el documento WO 9905143).

MS (APCI) 461 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Clorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del subtítulo se preparó como se describe en el Ejemplo 3, etapa b), usando el producto procedente del Ejemplo 10, etapa a).

MS (APCI) 493 (M+H^{+}, 100%).

c) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Clorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8, usando el producto de la etapa b), y butanotiol.

MS (APCI) 475 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,20 (3H, m), 5,03 (2H, m), 4,80 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,00-2,19 (2H, m), 1,20-1,80 (8H, m), 0,81 (3H, t).

\newpage

Ejemplo 11

[1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piri- midin-3-il]ciclopentano-1,2-diol a) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del subtítulo se preparó como se describe en el Ejemplo 2, etapa g), usando el producto del Ejemplo 2, etapa f), y 2-(4-fluorofenil)ciclopropilamina (preparada como se describe en el documento WO 9905143).

MS (APCI) 445 (M+H^{+}, 100%).

b) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propilsulfonil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del subtítulo se preparó como se describe en el Ejemplo 3, etapa b), usando el producto procedente de la etapa a).

MS (APCI) 477 (M+H^{+}, 100%).

c) [1R-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1R*,2S*)]]-3-[7-[[2-(4-Fluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(butiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8, usando el producto procedente de la etapa b), y butanotiol.

MS (APCI) 459 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,1 (2H, t), 5,10 (2H, m), 4,77 (1H, d), 4,42 (1H, m), 4,08 (1H, s), 3,16 (1H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,17 (1H, m) 2,04 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,40-1,60 (3H, m), 1,20-1,40 (3H, m), 0,81 (3H, t).

Ejemplo 12

[1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol a) (trans)-2-Aminociclopentanol

A una disolución de óxido de ciclopentano (5 g) en etanol (5 ml) se añadió amoníaco 0,88 (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. La disolución se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con éter (3 x 50 ml), las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido oleoso (8,1 g), que se usó sin purificación adicional.

b) (trans)-2-[[6-Cloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino]ciclopentanol

El compuesto del subtítulo (3,26 g) se preparó usando el producto procedente de la etapa a) (8,1 g) y 4,6-dicloro-5-nitro-3-propiltiopirimidina (preparada como se describe en el documento WO 9703084) (20 g) como se describe en el Ejemplo 1, etapa a), para dar el compuesto del subtítulo.

MS (APCI) 330 (M+H^{+}, 94%).

c) (trans)-2-[7-Cloro-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol

El compuesto del subtítulo (2,63 g) se preparó usando el producto procedente de la etapa b) (3,8 g), como se describe en el Ejemplo 1, etapa b).

MS (APCI) 314 (M+H)^{+}, 95%).

d) [(trans)-2(1R-2S)]-2-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol (mezcla de diastereómeros)

Los compuestos del título, como una mezcla de diastereómeros (0,36 g), se prepararon usando el producto de la etapa c) (0,5 g), y (1R-trans)-2-fenilciclopropanamina, [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1) (preparado como se describe por L.A. Mitscher et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2044) (0,45 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml) como se describe en el Ejemplo 1, etapa d).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

e) [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[(2-Fenilciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol

Los diastereómeros de la etapa d) (0,3 g) se separaron usando cromatografía de fluidos supercríticos (Gilson SF3, columna Chiralpak AD®, 3000 psi, etanol:dióxido de carbono 35:65 como disolvente) para dar el compuesto del título (0,11 g) (y el diastereómero [1S-[1\alpha,2\beta(1S*,2R*)]]).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 0,82 (3H,t); 1,31-2,14 (11H, m); 2,82-2,94 (2H,m); 3,18-3,22 (1H, m); 4,53 (1H, t); 4,79-4,86 (1H, q); 5,14-5,19 (1H, d); 7,15-7,31 (5H, m); 6,33-6,16 (1H, d).

Ejemplo 13

[1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[[7-[2-(4-Metoxifenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]piri- midin-3-il]ciclopentanol a) (1R-trans)-2-[[5-Amino-6-cloro-2-(propiltio)-4-pirimidinil]amino]ciclopentanol

Una mezcla de (1R-trans)-2-aminociclopentanol (preparada como se describe en A. A. Barr et al., Can. J. Chem., 1997, 55, 4180) (3,0 g) y 4,6-dicloro-3-(propiltio)-pirimidin-5-amina (6,1 g) (preparada como se describe en el documento EP 508687), en n-butanol (100 ml) que contiene N,N-dietilisopropilamina (10 ml), se calentó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se recogió en ácido clorhídrico 2 N (300 ml), se lavó con éter (100 ml) y se neutralizó entonces con disolución de amoníaco 0,88, para dar el compuesto del subtítulo (4,0 g).

MS (APCI) 303 (M+H^{+}, 100%).

b) (1R-trans)-2-[7-Cloro-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol

Preparado usando el producto de la etapa a) (4,0 g) mediante el método del Ejemplo 1, etapa c). Purificado mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:9 como eluyente), para dar el compuesto del subtítulo (4,1 g).

MS (APCI) 314 (M+H^{+}, 100%).

(c) [1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(4-Metoxifenil)-ciclopropil)amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]ciclopentanol

Preparado usando el producto de la etapa b) (0,15 g) y (1R,2S)-2-(4-metoxifenil)-ciclopropanamina, (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1) (0,20 g) (preparado como se describe en el documento WO 9905143), mediante el método del Ejemplo 1, etapa d). Purificado mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:9 como eluyente), para dar el compuesto del título (0,12 g).

MS (APCI) 441 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,28 (1H, d), 7,15 (2H, d), 6,84-6,86 (2H, d), 5,19 (1H, d), 4,83 (1H, m), 4,55 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,11 (1H, m), 2,90-2,97 (2H, m), 2,23 (1H, m), 2,11-2,23 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (1H, m), 0,84 (3H, t).

Ejemplo 14

[1R-[1\alpha,2\beta(1R*,2S*)]]-2-[7-[[2-(3,4-Difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]piri- midin-3-il]ciclopentanol

Preparado usando el producto del Ejemplo 13, etapa b) (0,15 g), y (1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina, (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1) (0,20 g) (preparado como se describe en el documento WO 9905143) mediante el método del Ejemplo 13, etapa c). Purificado mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano 1:9 como eluyente) para dar el compuesto del título (0, 12 g).

MS (APCI) 447 (M+H^{+}, 100%).

RMN \deltaH (d_{6}-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,27-7,38 (2H, m), 7,07 (1H, m), 5,18 (1H, d), 4,81 (1H, q), 4,51 (1H, t), 3,13-3,15 (1H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 2,23-2,27 (1H, m), 2,07-2,17 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 1,41-1,57 (3H, m), 1,38-1,40 (1H, m), 0,81 (3H, t).

Datos farmacológicos

La preparación para el ensayo de la actividad del agonista/antagonista del receptor de P_{2T}(P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) en plaquetas humanas lavadas, para los compuestos de la invención, se llevó a cabo según lo siguiente.

Se dividió por igual entre 3 tubos sangre venosa humana (100 ml), conteniendo cada tubo citrato de trisodio al 3,2% (4 ml) como anticoagulante. Los tubos se centrifugaron durante 15 minutos a 240G para obtener un plasma enriquecido en plaquetas (PRP) al que se añadieron 300 ng/ml de prostaciclina para estabilizar las plaquetas durante el procedimiento de lavado. Se obtuvo un PRP libre de glóbulos rojos mediante centrifugación durante 10 minutos a 125G seguido de una centrifugación adicional durante 15 minutos a 640G. Se descartó el sobrenadante, y el pelete de plaquetas se resuspendió en disolución modificada de Tyrode, libre de calcio (10 ml) (CFT), composición: NaCl 137 mM, NaHCO_{3} 11,9 mM, NaH_{2}PO_{4} 0,4 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2} 1,1 mM, dextrosa 5,6 mM, gasificada con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} y mantenida a 37°C. Tras adición de otros 300 ng/ml de PGI_{2}, la suspensión reunida se centrifugó una vez más durante 15 minutos a 640G. Se descartó el sobrenadante, y las plaquetas se resuspendieron inicialmente en 10 ml de CFT con más CFT añadido para ajustar el recuento plaquetario final hasta 2x10^{5}/ml. Esta suspensión final se almacenó en una jeringuilla de 60 ml a 3°C sin aire. Para permitir la recuperación de la función normal debida a la inhibición por PGI_{2}, las plaquetas se usaron en estudios de agregación no antes de 2 horas tras la resuspensión final.

En todos los estudios, se añadieron alícuotas de 3 ml de suspensión de plaquetas a los tubos que contienen disolución de CaCl_{2} (60 \mul de disolución 50 mM con una concentración final de 1 mM). Se añadieron fibrinógeno humano (Sigma, F 4883) y 8-sulfofenilteofilina (8-SPT, que se usó para bloquear cualquier actividad agonista de P_{1} de los compuestos), para dar concentraciones finales de 0,2 mg/ml (60 \mul de disolución 10 mg/ml de proteína coagulable en disolución salina) y 300 nM (10 \mul de disolución 15 mM en glucosa al 6%), respectivamente. Se añadieron las plaquetas, o el tampón, según sea apropiado, en un volumen de 150 \mul a los pocillos individuales de una placa de 96 pocillos. Todas las medidas se realizaron por triplicado en plaquetas procedentes de cada donante.

Se analizó la potencia agonista/antagonista según lo siguiente.

Las respuestas de la agregación en placas de 96 pocillos se midieron usando el cambio en la absorbancia dada por el lector de placas a 660 nm. Se usó tanto un Bio-Tec Ceres 900C o un Dynatech MRX como el lector de placas.

La absorbancia de cada pocillo en la placa se leyó a 660 nm para establecer una cifra de línea base. Se añadió disolución salina o la disolución apropiada del compuesto de ensayo a cada pocillo en un volumen de 10 \mul para dar una concentración final de 0, 0,01, 0,1, 1, 10 ó 100 mM. La placa se agitó entonces durante 5 min. en un agitador orbital en el ajuste 10, y la absorbancia se leyó a 660 nm. La agregación en este punto fue una indicación de actividad agonista del compuesto de ensayo. Entonces se añadió disolución salina o ADP (30 mM; 10 \mul de 450 mM) a cada pocillo, y la placa se agitó durante otros 5 minutos antes de leer la absorbancia nuevamente a 660 nm.

La potencia antagonista se estimó como un % de inhibición de la respuesta a ADP del control para obtener una IC_{50}. Los compuestos ejemplificados tienen valores de pIC_{50} de más de 5,0.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

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12

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en la que:

: R^{1} es hidrógeno o hidroxi;

: R^{3} es cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con R^{4};

: R^{4} es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, o alcoxi C_{1-6}; o o una sal farmacéuticamente acceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

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en la que R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{3} es

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en la que R^{4} es como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es hidrógeno o hidroxi.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4}, o haloalquilo C_{1-4}, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o con alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con halógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{3} es ciclopropilo, opcionalmente sustituido con R^{4}.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{4} es hidrógeno o fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C_{1-4}.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.

10. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular periférica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de angina inestable o estable, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento o prevención de infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular periférica.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento o prevención de angina inestable o estable.

15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de infarto de miocardio, apoplejía trombótica, ataques isquémicos transitorios, y/o enfermedad vascular periférica.

16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de angina inestable o estable.

17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno de la agregación plaquetaria.