ES2275229T3 - Metodos para el tratamiento de desordenes del tracto urinario iferior utilizando antimuscarinos y moduladores de la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio. - Google Patents

Abstract

El uso de un modulador de la subunidad a2d del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síntoma de un desorden del tracto urinario inferior en combinación con un antimuscarínico.

Description

Métodos para el tratamiento de desórdenes del tracto urinario inferior utilizando antimuscarínicos y moduladores de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio.

Campo de la invención

La invención se relaciona con el uso de los moduladores gabapentina y pregabalina de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, en combinación con un antimuscarínico en la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o el alivio de los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada.

Antecedentes de la invención

Los desórdenes del tracto urinario inferior afectan la calidad de vida de millones de hombres mujeres en los Estados Unidos cada año. Los desórdenes del tracto urinario inferior incluyen vejiga hiperactiva, prostatitis y prostadinia, cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna y síntomas obstructivos o irritantes asociados, y, en los pacientes con médula espinal lastimada, vejiga espástica.

La vejiga hiperactiva es una condición médica tratable que se estima que afecta entre 17 y 20 millones de personas en los Estados Unidos. Los tratamientos actuales para la vejiga hiperactiva incluyen medicación, modificación de la dieta, programas en el entrenamiento de la vejiga, estimulación eléctrica, y cirugía. Actualmente, los antimuscarínicos (que son subtipos de la clase general de anticolinérgicos) son la medicación primaria utilizada para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Este tratamiento es de una eficacia limitada y presenta efectos secundarios tales como boca seca, ojos secos, vagina seca, palpitaciones, somnolencia, y constipación, que han probado ser difíciles de tolerar por parte de algunos individuos.

En años recientes, las personas capacitadas en el arte han reconocido que la OAB puede ser dividida en urgencia sin ninguna pérdida demostrable de orina así como en urgencia con pérdida de orina. Por ejemplo, un estudio reciente examinó el impacto de todos los síntomas de la OAB sobre la calidad de vida de una muestra con base en una comunidad de la población de los Estados Unidos. (Liberman y colaboradores (2001) Urology 57: 1044-1050). Este estudio demostró que el grupo de individuos que sufren de OAB sin ninguna pérdida demostrable de orina tienen una desmejorada calidad de vida cuando se los compara con los controles. Adicionalmente, los individuos con urgencia tan sólo tienen una calidad desmejorada de vida comparada con los controles.

La prostatitis y la prostadinia son otros desórdenes del tracto urinario inferior que se ha sugerido que afectan aproximadamente entre 2-9% de la población masculina adulta Collins M. M., y colaboradores, (1998) J Urology, 159:1224-1228). Actualmente, no existen tratamientos establecidos para la prostatitis y la prostadinia. A menudo se prescriben antibióticos, pero con poca evidencia de eficacia. Se ha sugerido también como tratamientos a los inhibidores selectivos de COX-2 y a los bloqueadores \alpha-adrenérgicos, pero su eficacia no ha sido establecida aún. También se han empleado baños de asiento calientes y drogas anticolinérgicas para suministrar algún alivio sintomático.

La cistitis intersticial es otro desorden del tracto urinario inferior de etiología desconocida que afecta en forma predominante a mujeres jóvenes y de edad intermedia, aunque hombres y niños también se pueden ver afectados. Los anteriores tratamientos para la cistitis intersticial han incluido la administración de antihistaminas, pentosanpolisulfato de sodio, dimetilsulfóxido, esteroides, antidepresivos tricíclicos y antagonistas narcóticos, aunque estos métodos generalmente no han sido exitosos (Sant, G.R. (1989) Interstitial cystitis: pathophysiology, clinical evaluation and treatment. Urology Annal 3:171-196).

La hiperplasia prostática benigna (BPH) es un agrandamiento no maligno de la próstata que es muy común en hombres por encima de los 40 años de edad. Los síntomas irritantes de la hiperplasia benigna incluyen urgencia urinaria, frecuencia urinaria, y nocturia. Los síntomas obstructivos asociados con la hiperplasia prostática benigna incluyen fuerza urinaria reducida y menor velocidad de flujo. Los tratamientos invasivos para BPH incluyen resección transuretral de la próstata, incisión transuretral de la próstata, dilatación de la próstata por medio de un balón, implantes endovasculares prostáticos, terapia por microondas, prostatectomía láser, terapia de ultrasonido enfocado transrectal de alta intensidad y ablación transuretral con aguja de la próstata. Sin embargo, pueden surgir complicaciones por medio del uso de algunos de estos tratamientos, incluida la eyaculación retrógrada, impotencia, infección post operatoria del tracto urinario y alguna incontinencia urinaria. Y los tratamientos no invasivos para la BPH incluyen terapia de privación andrógena y el uso de inhibidores de la 5\alpha-reductasa y bloqueadores \alpha-adrenérgicos. Sin embargo, estos tratamientos solamente han demostrado efectos entre mínimos y moderados para algunos pacientes.

Los desórdenes del tracto urinario inferior son particularmente problemáticos para individuos que sufren de lesiones de la médula espinal. Después de una lesión de la médula espinal, la vejiga usualmente se afecta en una de dos formas: 1) vejiga "espástica" o "autónoma", en la cual la vejiga se llena con orina y un reflejo automáticamente dispara la vejiga para desocuparse; o 2) vejiga "flácida" o "no autónoma", en la cual los reflejos de los músculos la vejiga están ausentes o son más lentos. Las opciones de tratamiento para estos desórdenes usualmente incluyen cateterización intermitente, cateterización permanente, o cateterización de tipo condón, pero estos métodos son invasivos y frecuentemente inconvenientes. Los músculos el esfínter urinario también se pueden afectar por lesiones de la médula espinal, dando como resultado una inhabilidad de los músculos del esfínter urinario para relajarse cuando se contrae la vejiga ("disinergia"). Los tratamientos tradicionales para la disinergia incluyen medicaciones que son algo inconsistentes en su eficacia o cirugía.

Debido a que las terapias y tratamientos existentes para los desórdenes del tracto urinario inferior y los síntomas irritantes asociados en pacientes normales y con la médula espinal lesionada tienen una eficacia limitada y están asociadas con efectos secundarios que resultan en un reducido consentimiento del paciente, la presente invención presenta una ventaja significativa sobre estos tratamientos por medio de una mayor eficacia y una disminución en los efectos secundarios. Debido a que se disminuyen los efectos secundarios nocivos, la presente invención también tiene el beneficio de mejorar el consentimiento del paciente.

Resumen de la invención

Se proveen composiciones para el tratamiento y/o el alivio de los síntomas asociados con desórdenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Las composiciones de la invención contienen moduladores gabapentina y pregabalina de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, en combinación con un antimuscarínico. Las composiciones de la inhibición incluyen combinaciones de los compuestos anteriormente mencionados así como ácidos, sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las composiciones se administran en cantidades terapéuticamente efectivas a un paciente que requiera de las mismas para el tratamiento y/o el alivio de los síntomas asociados con desórdenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Se reconoce que las composiciones se pueden administrar a través de cualquier medio de administración mientras se administra una cantidad efectiva para tratar y/o a aliviar los síntomas asociados con síntomas dolorosos y no dolorosos asociados con desórdenes en el tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Las composiciones se pueden formular, por ejemplo, para administración prolongada, continúa, o según se requiera. Por lo tanto, la presente invención también provee el uso de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar un síntoma de un desorden del tracto urinario inferior en combinación con un antimuscarínico. También se provee el uso de un antimuscarínico en la fabricación de un medicamento para tratar un síntoma de un desorden del tracto urinario inferior en combinación con un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos que son farmacológicamente activos y farmacéuticamente
aceptables.

Una ventaja de la presente invención es que al menos un efecto secundario nocivo asociado con la administración única de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio o un antimuscarínico se disminuye por medio de la administración concurrente de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio con un antimuscarínico. Cuando se administra un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico, se requiere menos de cada uno de los agentes para lograr eficacia terapéutica. Debido a que los tratamientos actuales para los desórdenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior tienen una eficacia limitada y están asociados con efectos secundarios que dan como resultado un reducido consentimiento por parte del paciente, la presente invención presenta una ventaja significativa sobre estos tratamientos a través de una mayor eficacia y disminución de los efectos secundarios. Debido a que disminuyen los efectos secundarios nocivos, la presente invención tiene también el beneficio de mejorar el consentimiento del paciente.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. La Figura 1 describe el efecto de dosis de oxibutinina (n=13) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y 1 mg/kg de oxibutinina; n=11) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 2. La Figura 2 describe el efecto de dosis de oxibutinina (n=13) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y 1 mg/kg de oxibutinina; n=11) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Recuperación de la Irritación). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 3. La Figura 3 describe los resultados de los estudios del isobolograma de acuerdo a las determinaciones que se realizaron por medio de la utilización de una media de grupo para determinar las dosis efectivas. El efecto máximo común para cualquiera de las drogas solas fue un retorno al 43% del control en suero fisiológico. La línea que conecta a los dos ejes en la dosis efectiva para cada droga sola representa la propiedad aditiva teórica.

Figura 4. La Figura 4 describe los resultados de los estudios del isobolograma utilizando un efecto máximo común de animales individuales utilizando un retorno al 31% de los valores de control en suero fisiológico. Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 5. La Figura 5 describe el efecto de dosis de oxibutinina (n=13) que se incrementan en forma acumulativa, pregabalina (n=7) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y 1 mg/kg de oxibutinina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 6. La Figura 6 describe el efecto de dosis de oxibutinina (n=13) que se incrementan en forma acumulativa, pregabalina (n=7) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y 1 mg/kg de oxibutinina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Recuperación de la Irritación).

Figura 7. La Figura 7 describe el efecto de dosis de oxibutinina (n=4) que se incrementan en forma acumulativa, pregabalina (n=7) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 3,75 mg/kg de pregabalina y 0,625 mg/kg de oxibutinina; n=4) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 8. La Figura 8 describe el efecto de dosis de oxibutinina (n=4) que se incrementan en forma acumulativa, pregabalina (n=7) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 3,75 mg/kg de pregabalina y 0,625 mg/kg de oxibutinina; n=4) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Recuperación de la Irritación). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 9. La Figura 9 describe el efecto de dosis de tolterodina (n=9) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y las 2 combinaciones analizadas (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación 1 fue de 30 mg/kg de gabapentina y 3 mg/kg de tolterodina; n=4 y 3, para 3 y 10 mg/kg de tolterodina, respectivamente) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 10. La Figura 10 describe el efecto de dosis de tolterodina (n=9) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y las 2 combinaciones (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y 3 mg/kg de tolterodina; n=4 y 3, para 3 mg/kg y 10 mg/kg de tolterodina, respectivamente) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Recuperación de la Irritación).

Figura 11. La Figura 11 describe el efecto de dosis de tolterodina (n=9) que se incrementan en forma acumulativa, pregabalina (n=7) y sus combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y 1 mg/kg de tolterodina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 12. La Figura 12 describe el efecto de dosis de tolterodina (n=9) que se incrementan en forma acumulativa, pregabalina (n=7) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y 1 mg/kg de tolterodina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Recuperación de la Irritación).

Figura 13. La Figura 13 describe el efecto de dosis de propiverina (n=7) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y de combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y 3 mg/kg de propiverina; n=10) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 14. La Figura 14 describe el efecto de dosis de propiverina (n=7) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y sus combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y 3 mg/kg de propiverina; n=10) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Recuperación de la Irritación). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 15. La Figura 15 describe el efecto de dosis de solifenacina (n=4) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y sus combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y 3 mg/kg de solifenacina; n=12) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 16. La Figura 16 describe el efecto de dosis de solifenacina (n=4) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=11) y sus combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y 3 mg/kg de solifenacina; n=12) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Control de la Irritación). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 17. La Figura 17 describe el efecto de dosis de oxibutinina (n=5) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=5) y sus combinaciones equiparables (n=6) sobre la capacidad de la vejiga. Los datos se normalizan para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 18. La Figura 18 describe el efecto aditivo teórico de las dosis de oxibutinina (n=5) que se incrementan en forma acumulativa y de gabapentina (n=5), y sus combinaciones equiparables (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 3 mg/kg de gabapentina y 0,1 mg/kg de oxibutinina; n=6) sobre la capacidad de la vejiga (normalizado como el % de Control de la Irritación). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 19. La Figura 19 describe el efecto de las dosis de oxibutinina (n=5; Figura 19A) que se incrementan en forma acumulativa, gabapentina (n=5; Figura 19B) sobre la eficiencia del vaciado.

Figura 20. La Figura 20 describe el efecto de las dosis de oxibutinina y de gabapentina que se incrementan en combinación (n=6) sobre la eficiencia del vaciado.

Figura 21. La Figura 21 describe el efecto de dosis de la combinación de oxibutinina y de gabapentina que se incrementan en forma acumulativa (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y 1 mg/kg de oxibutinina; n=3) sobre la capacidad de la vejiga en ratas con SCI crónico. Los datos se normalizan para los controles en el excipiente y se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 22. La Figura 22 describe una disminución dependiente de la dosis en la inestabilidad de la vejiga, como la medida por medio de una disminución en el número de contracciones que no desocupan superiores a 8 cm de H_{2}O con dosis crecientes de la combinación de oxibutinina y gabapentina (n=3). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Figura 23. La Figura 23 describe una disminución dependiente de la dosis en la inestabilidad de la vejiga, como la medida para la latencia para la aparición de contracciones que no desocupan con dosis crecientes de la combinación de oxibutinina y gabapentina (n=3). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Descripción detallada de la invención Compendio y Definiciones

La presente invención provee composiciones y el uso de compuestos o composiciones en la fabricación de medicamentos para tratar y/o aliviar los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Los desordenes del tracto urinario inferior de la presente invención incluyen, pero no se limitan a desordenes tales como vejiga hiperactiva dolorosa y no dolorosa, prostatitis y prostadinia, cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna, y, en pacientes con la médula espinal lesionada, vejiga espástica. Los síntomas irritantes de estos desordenes incluyen al menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste de urgencia urinaria, frecuencia urinaria, y nocturia. Las composiciones contienen una dosis terapéuticamente efectiva de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacológicamente activos y farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más compuestos con efectos moduladores del músculo liso, incluido al menos un antimuscarínico (particularmente aquellos que no tienen una amina embebida en un esqueleto 8-azabiciclo[3.2.1]octán-3-ol). Otros compuestos con efectos moduladores del músculo liso incluyen agonistas adrenérgicos \beta3, espasmolíticos, antagonistas del receptor de neuroquina, antagonistas del receptor de bradiquinina, y donantes de óxido nítrico. Los tratamientos involucran la administración, por ejemplo, de diferentes composiciones y formulaciones que contienen cantidades de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y/o de otros compuestos que interactúan con los canales de calcio que contienen la subunidad \alpha_{2}\delta en combinación con un antimuscarínico.

Se entiende que las invenciones no se limitan a las modalidades específicas divulgadas y que modificaciones y otras modalidades se pretende que estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Aunque se emplean términos específicos aquí, ellos son utilizados en sentido genérico y descriptivo únicamente y no con propósitos de limitación.

Se debe observar que como se lo utiliza en esta descripción y en las modalidades anexas, las formas singulares "un", "uno(a)", y "el(la)" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente dictamine lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" o a "un agente farmacológicamente activo" incluye a un agente activo sencillo así como dos o más agentes activos diferentes en combinación, la referencia a "un portador" incluye mezclas de dos o más portadores así como un portador sencillo, y similares.

Por "no dolorosa" se quiere significar sensaciones o síntomas que incluyen malestares suaves o generales que un paciente subjetivamente describe como aquellos que no producen o no resultan en dolor. Tales síntomas pueden variar dependiendo del desorden que está siendo tratado pero generalmente incluyen urgencia urinaria, incontinencia, incontinencia urgente, incontinencia por estrés, frecuencia urinaria, nocturia, y similares. Por hiperplasia prostática benigna, los síntomas irritantes no dolorosos incluyen frecuencia urinaria, urgencia, y nocturia, mientras que los síntomas obstructivos no dolorosos incluyen fuerza urinaria y velocidad de flujo reducidos.

Por "dolorosa" se quiere significar sensaciones o síntomas que un paciente describe subjetivamente como aquel que produce o resulta en dolor.

Por "tracto urinario inferior" se quiere significar todas las partes del sistema urinario excepto los riñones. Por "desorden del tracto urinario inferior" se quiere significar cualquier desorden que involucre al tracto urinario inferior, incluyendo pero no limitándose a vejiga hiperactiva, prostatitis, cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna, y vejiga espástica y flácida. Por "desorden no doloroso del tracto urinario inferior" se quiere significar cualquier desorden del tracto urinario inferior que involucra sensaciones o síntomas que incluyen malestares suaves o generales que un paciente subjetivamente describe como aquellos que no producen o no resultan en dolor. Por "desorden doloroso del tracto urinario inferior" se quiere significar cualquier desorden del tracto urinario inferior que involucra sensaciones o síntomas que un paciente subjetivamente describe como aquellos que producen o resultan en dolor.

Por "desorden de la vejiga" se quiere significar cualquier condición que involucre a la vejiga urinaria. Por "desorden no doloroso de la vejiga" se quiere significar cualquier desorden de la vejiga que involucra sensaciones o síntomas que incluyen malestares suaves o generales que un paciente subjetivamente describe como aquellos que no producen o resultan en dolor. Por "desorden doloroso de la vejiga" se quiere significar cualquier desorden de la vejiga que involu-
cra sensaciones o síntomas que un paciente subjetivamente describe como aquellos que producen o resultan en dolor.

Por "vejiga hiperactiva" u "OAB" se quiere significar cualquier forma de desorden del tracto urinario inferior caracterizado por una frecuencia incrementada de micción o el deseo de evacuar, ya sea en forma completa o episódica, y donde la perdida del control voluntario va desde parcial hasta total y sea que haya perdida de orina (incontinencia) o no. Por "vejiga dolorosa hiperactiva" se quiere significar cualquier forma de vejiga hiperactiva, como se definió anteriormente, involucrando sensaciones o síntomas que un paciente subjetivamente describe como aquellos que producen o resultan en dolor. Por "vejiga hiperactiva no dolorosa" se quiere significar cualquier forma de vejiga hiperactiva, como se definió anteriormente, que involucra sensaciones o síntomas que incluyen malestares suaves o generales que un paciente subjetivamente describe como aquellos que no producen o resultan en dolor. Los síntomas no dolorosos pueden incluir, pero no se limitan a, urgencia urinaria, incontinencia, incontinencia urgente, incontinencia por estrés, frecuencia urinaria, y nocturia.

"OAB húmeda" es utilizado aquí para describir una vejiga hiperactiva en pacientes con incontinencia, mientras que "OAB seca" es utilizado aquí para describir una vejiga hiperactiva en pacientes sin incontinencia.

Por "urgencia urinaria" se quiere significar las urgencias fuertes repentinas para orinar con poca o ninguna posibilidad que posponer la micción. Por "incontinencia" se entiende la inhabilidad para controlar las funciones excretoras, incluida la micción (incontinencia urinaria). Por "incontinencia urgente" o "incontinencia urinaria urgente" se quiere significar la perdida involuntaria de orina asociada con un deseo abrupto y fuerte para evacuar. Por "incontinencia por estrés" o "incontinencia urinaria por estrés" se quiere significar una condición médica en la cual se escapa la orina cuando una persona tose, estornuda, ríe, hace ejercicio, levanta objetos pesados, o hacer cualquier cosa que ponga presión sobre la vejiga. Por "frecuencia urinaria" se quiere significar una mayor frecuencia de micción que la que el paciente desea. Ya que existe una considerable variación entre las personas en el número de veces al día en que un individuo normalmente esperaría orinar, "más frecuentemente de lo que el paciente desea" se define además como un número mucho mayor de veces por día que aquella línea de base histórica del paciente. La "línea de base histórica" se define además como el número medio de veces en la que el paciente orina por día durante un período de tiempo normal o deseable. Por "nocturia" se quiere significar que se despierta del sueño para orinar más frecuentemente que los deseos del paciente.

Por "vejiga neurogénica" o "vejiga hiperactiva neurogénica" se que significar una vigilia hiperactiva como la descrita aquí que se presenta como resultado de daño neurológico debido a desordenes que incluyen pero no se limitan a apoplejía, enfermedad de Parkinson, diabetes, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, o lesiones de la médula espinal.

Por "hiperrreflexia detrusora" se quiere significar una condición caracterizada por un detrusor no inhibido, en donde el paciente tiene alguna suerte de deterioro neurológico. Por "inestabilidad detrusora" o "detrusor inestable" se que significar las condiciones donde no existe anormalidad neurológica.

Por "prostatitis" se que significar cualquier tipo de desorden asociado con una inflamación de la próstata, incluyendo prostatitis bacteriana crónica y prostatitis no bacteriana crónica. Por "prostatitis no dolorosa" se quiere significar una prostatitis que involucra sensaciones o síntomas, que incluyen malestares suaves o generales que un paciente subjetivamente describe como aquellos que no producen o resultan en dolor. Por "prostatitis dolorosa" se quiere significar la prostatitis que involucra sensaciones o síntomas que un paciente subjetivamente describe como aquellos que producen o resultan en dolor.

"Prostatitis bacteriana crónica" se la utiliza en su sentido convencional para referirse a un desorden asociado con síntomas que incluyen inflamación de la próstata y cultivos bacterianos positivos de secreciones urinarias y prostáticas. "Prostatitis no bacteriana crónica" se la utiliza en su sentido convencional para referirse a un desorden asociado con síntomas que incluyen inflamación de la próstata y cultivos bacterianos negativos de secreciones urinarias y prostáticas. "Prostadinia" se la utiliza en su sentido convencional para referirse a un desorden generalmente asociado con síntomas de dolor de una prostatitis no bacteriana crónica como se la definió anteriormente, sin inflamación de la próstata.

"Cistitis intersticial" se la utiliza en su sentido convencional para referirse a un desorden asociado con síntomas que incluyen síntomas de evacuación irritante, frecuencia urinaria, urgencia, nocturia, dolor suprapúbico o pélvico relacionado con y aliviado por medio de la evacuación.

"Hiperplasia prostática benigna" se la utiliza en su sentido convencional para referirse a un desorden asociado con el agrandamiento de la glándula prostática. Por "síntomas irritantes de la hiperplasia prostática benigna" se quiere significar urgencia urinaria, frecuencia urinaria, y nocturia. Por "síntomas obstructivos de la hiperplasia prostática benigna" se quiere significar una fuerza urinaria y de velocidad de flujo reducida.

"Vejiga espástica" o "vejiga autónoma" se las utiliza en su sentido convencional para referirse a una condición posterior a una lesión de la médula espinal en la cual la desocupación de la vejiga se ha hecho impredecible.

"Vejiga flácida" o "vejiga no autónoma" se las utiliza en su sentido convencional para referirse a una condición posterior a una lesión de la médula espinal en la cual los reflejos de los músculos de la vejiga están ausentes o son más lentos.

"Disinergia" se la utiliza en su sentido convencional para referirse a una condición posterior a una lesión de la médula espinal en la cual los pacientes que se caracterizan por una inhabilidad de los músculos del esfínter urinario para relajarse cuando se contrae la vejiga.

Por "síntomas irritantes" generalmente se quiere significar al menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste de urgencia urinaria, incontinencia, incontinencia urgente, frecuencia urinaria, nocturia. Por "síntomas irritantes de la hiperplasia prostática benigna" se que significar urgencia urinaria, frecuencia urinaria, y nocturia.

Los términos "agente activo" y "agente farmacológicamente activo" se los utiliza en forma intercambiable aquí para referirse a un compuesto químico que induce un efecto deseado, esto es, en este caso, para tratar y/o aliviar los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y asociados con síntomas irritantes en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Aquí los agentes primarios activos son los moduladores gabapentina y o pregabalina de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y/o los relajantes del músculo liso que incluyen un antimuscarínico. La presente intención comprende una terapia de combinación en donde se administra un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio con uno o más o moduladores del músculo liso que incluyen al menos un antimuscarínico. Tal terapia de combinación puede llevarse a cabo por medio de la administración de los diferentes agentes activos en una composición única, por medio de la administración concurrente de los diferentes agentes activos en composiciones diferentes, o por medio de la administración secuencial de los diferentes agentes activos. La terapia de combinación puede incluir también situaciones en las cuales el modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio o el modulador del músculo liso ya le están siendo administrados al paciente, y se añade el componente adicional al régimen de la droga para el paciente, así como cuando individuos diferentes (por ejemplo, médicos u otros profesionales médicos) están administrando los componentes separados de la combinación al paciente. Están incluidos los derivados y los análogos de esos compuestos o clases de compuestos específicamente mencionados que también inducen el efecto deseado.

El término "modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio" como se lo utiliza aquí se refiere a un agente que es capaz de interactuar con la subunidad \alpha_{2}\delta de un canal de calcio, incluyendo un evento de enlazamiento, incluyendo subtipos de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio como lo divulgan Klugbauer y colaboradores (1999) J. Neurosci. 19: 684-691, para producir un efecto fisiológico, tal como la apertura, el cierre, el bloqueo, favorecer la expresión funcional, reducir la expresión funcional, o la desensibilización del canal. A menos que se indique otra cosa, el término "modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio" pretende indicar a la gabapentina y/o a la pregabalina así como ácidos, sales, ésteres y amidas de los mismos. Además, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres o amidas son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activas.

El término "modulador del músculo liso" se lo utiliza aquí para referirse a cualquier compuesto que inhiba o bloquee las contracciones de los músculos lisos, incluyendo pero no limitándose a antimuscarínicos, agonistas \beta3 adrenérgicos, espasmolíticos, antagonistas del receptor de neuroquinina, antagonistas del receptor de bradiquinina, y donantes de óxido nítrico. Los moduladores del músculo liso pueden ser "directos" (también conocidos como "musculotrópicos") o "indirectos" (también conocidos como "neurotrópicos"). Los "moduladores directos del músculo liso" son moduladores del músculo liso que actúan por medio de la inhibición o el bloqueo de los mecanismos de contracción dentro del músculo liso, incluyendo pero no limitándose a modificaciones de la interacción entre la actina y la miosina. Los "moduladores indirectos del músculo liso" son moduladores del músculo liso que actúan por medio de la inhibición o el bloqueo de la neurotransmisión que resulta en la contracción del músculo liso, incluyendo pero no limitándose al bloqueo de la facilitación presináptica de la liberación de acetilcolina en la terminal del axón de las neuronas motoras que terminan en el músculo liso.

El término "agente anticolinérgico" se lo utiliza aquí para referirse a cualquier antagonista del receptor de acetilcolina, que incluye antagonistas de los receptores nicotínicos y/o muscarínicos de acetilcolina. El término "agente antinicotínico" como se lo utiliza aquí quiere significar cualquier antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina. El término "agente antimuscarínico" como se lo utiliza aquí quiere significar cualquier antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina. A menos que se indique otra cosa, los términos "agente anticolinérgico", "agente antinicotínico" y "agente antimuscarínico" significa que incluyen a los agentes anticolinérgico, antinicotínico, y antimuscarínico como se divulga adicionalmente aquí, así como ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos. Además, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos. Además, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos u otros derivados son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activos.

El término "agonista \beta3 adrenérgico" se lo utiliza en su sentido convencional para referirse a un compuesto que se enlaza a y agoniza a los receptores \beta3 adrenérgicos. A menos que se indique otra cosa, el término "agonista \beta3 adrenérgico" está pensado para incluir a los agentes agonistas \beta3 adrenérgicos como se divulga aquí adicionalmente, así como los ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos. Adicionalmente, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, u otros derivados son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activos.

El término "espasmolítico" (también conocido como "antiespasmódico") es utilizado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que alivie o prevenga los espasmos musculares, especialmente del músculo liso. A menos que se indique otra cosa, el término "espasmolítico" está pensado para incluir a los agentes espasmolíticos como se divulga aquí adicionalmente, así como los ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos. Adicionalmente, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, u otros derivados son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activos.

El término "antagonista del receptor de neuroquinina" es utilizado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que se enlaza a y antagoniza a los receptores de neuroquina. A menos que se indique otra cosa, el término "antagonista del receptor de neuroquinina" está pensado para incluir a los agentes antagonistas del receptor de neuroquinina como se divulga aquí adicionalmente, así como los ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos. Adicionalmente, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, u otros derivados son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activos.

El término "antagonista del receptor de bradiquinina" es utilizado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que se enlaza a y antagoniza a los receptores de bradiquinina. A menos que se indique otra cosa, el término "antagonista del receptor de bradiquinina" está pensado para incluir a los agentes antagonistas del receptor de bradiquinina como se divulga aquí adicionalmente, así como los ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos. Adicionalmente, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, u otros derivados son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activos.

El término "donante de óxido nítrico" es utilizado en su sentido convencional para referirse a un compuesto que libera óxido nítrico cuando se lo administra a un paciente. A menos que se indique otra cosa, el término "donante de óxido nítrico" está pensado para incluir a los agentes donantes de óxido nítrico como se divulga aquí adicionalmente, así como los ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos. Adicionalmente, se entiende que cualquiera de las sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, u otros derivados son farmacéuticamente aceptables así como farmacológicamente activos.

Los términos "tratar" y "tratamiento" como se los utiliza aquí se refieren al alivio de los síntomas dolorosos y no dolorosos (incluidos los irritantes) u otras secuelas clínicamente observadas para los desordenes clínicamente diagnosticados como se describe aquí, incluidos los desordenes asociados con el tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada.

Por una cantidad "efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de una droga o agente farmacológicamente activo se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente de la droga o el agente para suministrar el efecto deseado, esto es, el alivio del dolor o de síntomas no dolorosos (incluido el irritante) asociado con desordenes del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada, como se explicó anteriormente. Se reconoce que la cantidad efectiva de una droga o de un agente farmacológicamente activo variará dependiendo de la ruta de administración, del compuesto seleccionado, y de las especies para las cuales se administra la droga o el agente farmacológicamente activo, así como la edad, el peso, y el sexo del individuo para el cual se administra la droga o el agente farmacológicamente activo. Se reconoce también que alguien entrenado en la técnica determinará las cantidades efectivas apropiadas teniendo en cuenta factores tales como el metabolismo, la biodisponibilidad, y otros factores que afectan los niveles en plasma de una droga o agente farmacológicamente activo después de la administración dentro de los rangos de dosis unitaria divulgados adicionalmente aquí para diferentes rutas de administración.

Por "farmacéuticamente aceptable", tal como en la relación de un "excipiente farmacéuticamente aceptable", o una "sale de adición ácida farmacéuticamente aceptable", se entiende un material que no es biológicamente o de otra forma indeseable, esto es, el material puede ser incorporado dentro de una composición farmacéutica administrada a un paciente sin causar ningún efecto biológico indeseable o interactuar en una forma nociva con cualquiera de los otros componentes de la composición en la cual esté contenido. "Farmacológicamente activo" (o simplemente "activo") como en un derivado o metabolito "farmacológicamente activo", se refiere a un derivado o metabolito que tiene el mismo tipo de actividad farmacológica que el compuesto original. Cuando se utiliza el término "farmacéuticamente aceptable" para referirse a un derivado (por ejemplo, una sal o un análogo) de un agente activo, se entiende que el compuesto es también farmacológicamente activo, esto es, terapéuticamente efectivo para el tratamiento y/o el alivio de los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada.

Por dosificación "continúa" se entiende la administración crónica de un agente activo seleccionado.

Por dosificación "según se requiera", también conocida como dosificación "pro re nata" "pm", y dosificación "sobre demanda" o administración se entiende la administración de una dosis sencilla del agente activo en algún momento previo al inicio de una actividad en donde sería deseable la supresión de los síntomas dolorosos y no dolorosos (incluidos los irritantes) de un desorden del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. La administración puede ser inmediatamente antes de tal actividad, incluyendo aproximadamente 0 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, o aproximadamente 10 horas antes de tal actividad, dependiendo de la formulación.

Por "corto plazo" se entiende cualquier período de tiempo hasta de, e incluyendo aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos, o aproximadamente 10 minutos después de la administración de la droga.

Por "compensación rápida" se entiende cualquier período de tiempo hasta de, e incluyendo aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos, o aproximadamente 10 minutos después de la administración de la droga.

El término "liberación controlada" quiere decir que se refiere a cualquier formulación que contiene una droga en la cual la liberación de la droga no es inmediata, esto es, con una formulación de "liberación controlada", la administración oral no resulta en la liberación inmediata de la droga dentro de una reserva para absorción. Se utiliza el término en forma intercambiable con "liberación no inmediata" como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Ed. (Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 2000).

La "reserva para absorción" representa una solución de la droga que se administra en un sitio particular de absorción, y k_{r}, k_{a}, y k_{e} son constantes de velocidad de primer orden para: 1) liberación de la droga de la formulación; 2) absorción; y 3) eliminación, respectivamente. Para las formas de dosificación de liberación inmediata, la constante de velocidad para liberación de la droga k_{r} es mucho mayor que la constante de velocidad de absorción k_{a}. Para las formulaciones de liberación controlada, lo compuesto es verdad, esto es, k_{r} \men{3} k_{a}, de tal manera que la velocidad de liberación de la droga a partir de la forma dosificación es la etapa limitante de la velocidad en el suministro de la droga al área objetivo. El término "liberación controlada" como se utiliza aquí incluye a cualquier formulación de liberación no inmediata, incluyendo pero no limitándose a liberación sostenida, liberación retardada y formulaciones de liberación pulsátil.

El término "liberación sostenida" se utiliza en su sentido convencional para referirse a una formulación de una droga que proporcione la liberación gradual de una droga durante un período extendido de tiempo, y preferiblemente que, aunque no necesariamente, resulte en unos niveles sustancialmente constantes en sangre de una droga durante un período extendido de tiempo tal como de aproximadamente 72 horas, aproximadamente 66 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 54 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 42 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 30 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, o aproximadamente 1 hora después de la administración de la droga.

El término "liberación retardada" es utilizado en su sentido convencional para referirse a una formulación de una droga que proporcione la liberación gradual de una droga durante un período extendido de tiempo, y preferiblemente que, aunque no necesariamente, incluya un retardo hasta de aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 11 horas, o aproximadamente 12 horas.

El término "liberación pulsátil" es utilizado en su sentido convencional para referirse a una formulación de una droga que permita la liberación de la droga de tal forma que produzca perfiles pulsantes en plasma de la droga después de la administración de la misma. El término "liberación inmediata" es utilizado en su sentido convencional para referirse a una formulación de una droga que permita la liberación de la misma en forma inmediata después de la administración de la droga.

El término "liberación inmediata" es utilizado en su sentido convencional para referirse a una formulación de una droga que permita la liberación de la misma inmediatamente después de la administración de la droga.

Por el término suministro de droga en forma "transdérmica" se entiende el suministro por medio del paso de una droga a través de la piel o de un tejido mucoso y dentro del torrente sanguíneo.

El término "administración tópica" se utiliza en su sentido convencional para significar el suministro de una droga tópica o de un agente farmacológicamente activo a la piel o a una mucosa.

El término "administración oral" se utiliza en su sentido convencional para significar el suministro de una droga a través de la boca y la ingestión a través del estómago y del tracto digestivo.

El término "administración por inhalación" se utiliza en su sentido convencional para significar el suministro de una forma en aerosol de la droga que pasa a través de la nariz o de la boca durante la inhalación y el paso de la droga a través de las paredes de los pulmones.

El término "administración intravesical" se utiliza en su sentido convencional para significar el suministro de una droga directamente dentro de la vejiga.

Por medio del término suministro "parenteral" de la droga se entiende el suministro por medio del paso de una droga dentro del torrente sanguíneo sin haber pasado primero a través del canal alimenticio, o del tracto digestivo. El suministro parenteral de la droga puede ser "subcutáneo", refiriéndose al suministro de una droga por medio de la administración bajo la piel. Otra forma de suministro parenteral de una droga es "intramuscular", refiriéndose al suministro de una droga por medio de la administración dentro del tejido muscular. Otra forma de suministro parenteral de la droga es "intradérmico" refiriéndose al suministro de una droga por medio de la administración dentro de la piel. Una forma adicional de suministro parenteral de la droga es "intravenosa", refiriéndose al suministro de una droga por medio de la administración dentro de una venta. Una forma adicional visto parenteral de la droga es "intraarterial", refiriéndose al suministro de una droga por medio de la administración dentro de una arteria. Otra forma de suministro parenteral de la droga es "transdérmica", refiriéndose al suministro de una droga por medio del paso de la droga a través de la piel y dentro del torrente sanguíneo. Otra forma su parenteral de la droga es "intratecal", refiriéndose al suministro de una droga por medio directamente dentro del espacio intratecal (donde los fluidos fluyen alrededor de la médula espinal).

Aún otra forma de administración parenteral de la droga es "transmucosal", refiriéndose a la administración de una droga a la superficie mucosa del individuo para que la droga pase a través del tejido de la mucosa y dentro del torrente sanguíneo del individuo. El suministro transmucosal de la droga puede ser "bucal" o "transbucal", refiriéndose al suministro de una droga por medio del paso a través de la mucosa bucal del individuo y dentro del torrente sanguíneo. Otra forma de suministro transmucosal de la droga aquí es el suministro "lingual" de la droga, que se refiere al suministro de una droga por medio del paso de una droga través de una mucosa lingual del individuo y dentro del torrente sanguíneo. Otra forma de suministro transmucosal de la droga es aquí el suministro "sublingual" de la droga, que se refiere al suministro de una droga por medio del paso de una droga a través de una mucosa sublingual del individuo y dentro del torrente sanguíneo. Otra forma de suministro transmucosal de la droga es el suministro "nasal" o "intranasal" de la droga, que se refiere al suministro de una droga a través de una mucosa nasal del individuo y dentro del torrente sanguíneo. Una forma adicional de suministro transmucosal de la droga es aquí el suministro "rectal" o "transrectal" de la droga, que se refiere al suministro de una droga por medio del paso de una droga a través de la mucosa rectal del individuo y dentro del torrente sanguíneo. Otra forma de suministro transmucosal de la droga es aquí el suministro "uretral" o "transuretral", que se refiere al suministro de droga dentro de la uretra de tal manera que la droga hace contacto y pasa a través de la pared de la uretra. Una forma adicional de suministro transmucosal de la droga es el suministro "vaginal" o "transvaginal", que se refiere al suministro de una droga por medio del paso de una droga a través de la mucosa vaginal del individuo y dentro del torrente sanguíneo. Una forma adicional de suministro transmucosal de la droga es el suministro "perivaginal", que se refiere al suministro de una droga a través del tejido vaginolabial dentro del torrente sanguíneo.

Con el propósito de llevar acabo el método descrito, se administra un agente activo seleccionado a un paciente que sufre de un desorden doloroso o no doloroso del tracto urinario inferior o de los síntomas irritantes asociados en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Se puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo en forma oral, intravenosa, subcutánea, transmucosal (incluidas las formas bucal, sublingual, transuretral, y rectal), tópica, transdérmica, por medio de inhalación, intravesical, intratecal utilizando cualquier otra ruta de administración.

Desórdenes del Tracto Urinario Inferior

Los desórdenes del tracto urinario inferior afectan la calidad de vida de millones de hombres y mujeres en los Estados Unidos cada año. Mientras los riñones filtran la sangre y producen la orina, del tracto urinario inferior se ocupa de almacenamiento y la eliminación de este líquido residual e incluye a todas las otras partes del tracto urinario excepto los riñones. Generalmente, el tracto urinario inferior incluye los uréteres, la vejiga urinaria, y la uretra. Los desórdenes del tracto urinario inferior incluyen a la vejiga hiperactiva dolorosa y no dolorosa, prostatitis y prostadinia, cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna, y, en pacientes con la médula espinal lesionada, vejiga espástica y vejiga flácida.

La vejiga hiperactiva es una condición médica tratable que se estima que afecta entre 17 y 20 millones de personas en los Estados Unidos. Los síntomas de la vejiga hiperactiva incluyen frecuencia urinaria, urgencia, nocturia (la perturbación del sueño nocturno debido a la necesidad de orinar) e incontinencia urgente (pérdida accidental de orina) debido a una necesidad repentina e incontrolable de orinar. En forma opuesta a la incontinencia por estrés, en la cual la pérdida de orina se asocia con acciones físicas tales como tos, estornudo, ejercicio, o similares, la incontinencia urgente se asocia usualmente con músculo detrusor hiperactivo (el músculo liso de la vejiga que se contrae y causa que se desocupe).

No existe una etiología única para la vejiga interactiva. La vejiga interactiva neurogénica (o vejiga neurogénica) se presenta como resultado de un daño neurológico debido a desórdenes tales como apoplejías, enfermedad de Parkinson, diabetes, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, o lesiones de la médula espinal. En estos casos, la hiperactividad del músculo detrusor es llamada hiperrreflexia del detrusor. En contraste, la vejiga imperativa no neurogénica puede resultar de anormalidades no neurológicas que incluyen piedras en la vejiga, una enfermedad muscular, infección en el tracto urinario o de efectos secundarios de la droga.

Debido a la enorme complejidad de la micción (el acto de orinar), se desconoce el mecanismo exacto que causa la vejiga hiperactiva. La vejiga hiperactiva puede resultar de la hipersensibilidad de las neuronas sensoriales de la vejiga urinaria, que surge de diferentes factores que incluyen condiciones inflamatorias, desbalance hormonal, e hipertrofia prostática. La destrucción de las fibras nerviosas sensoriales, lesión por aplastamiento de la región sacra de la médula espinal, o de una enfermedad que cause daño a las fibras de la raíz dorsal en el momento en que ellas entran a la médula espinal pudiendo conducir también a vejiga hiperactiva. Además, el daño de la médula espinal o del tronco cerebral que causan la interrupción de las señales transmitidas puede conducir a anormalidades en la micción. Por lo tanto, tanto el mecanismo periférico como el central pueden estar involucrados mediando la actividad alterada en la vejiga hiperactiva.

A pesar de la incertidumbre respecto a si el mecanismo central o el periférico, o ambos, están involucrados en la vejiga hiperactiva, muchos mecanismos propuestos implican neuronas y rutas que median la sensación visceral no dolorosa. El dolor es la percepción de una sensación adversa o no placentera y puede surgir a través de una variedad de mecanismos propuestos. Estos mecanismos incluyen la activación de receptores sensoriales especializados que proveen información acerca del daño en el tejido (dolor nociceptivo), a través de daño en el nervio por enfermedades tales como la diabetes, trauma o dosis tóxicas de drogas frecuentes (dolor neuropático) (Ver, por ejemplo, A.I. Basbaum y T.M. Jessell (2000) The perception of pain. En Principles of Neural Science, 4th. ed.; Benevento y colaboradores, (2002) Physical Therapy Journal 82:601-12). La nocicepción puede dar origen a dolor, pero no todos los estímulos que activan a los nociceptores se experimentan como dolor (A.I. Basbaum y T.M. Jessell (2000) The perception of pain. En Principles of Neural Science, 4th. ed.). La información somatosensorial de la vejiga se retransmite por medio de fibras nociceptivas Ad y C que entran a la médula espinal a través del ganglio de la raíz dorsal (DRG) y se proyecta hacia el tronco cerebral y el tálamo a través de neuronas de segundo o tercer orden (Andersson (2002) Urology 59:18-24; Andersson (2002) Urology 59:43-50; Morrison, J., Steers, W.D., Brading, A., Blok, B., Fry, C., de Groat, W.C., Kakizaki, H., Levin, R., y Thor, K.B., "Basic Urological Sciences" En: Incontinence (vol. 2) Abrams, P. Khoury, S., y Wein, A. (Eds.) Health Publications, Ltd., Plymbridge Distributors, Ltd., Plymouth, UK, (2002). Un cierto número de diferentes subtipos de neuronas aferentes sensoriales puede estar involucrado en la neurotransmisión desde el tracto urinario inferior. Estas se pueden clasificar como, pero sin limitarse a, neuronas de diámetro pequeño, de diámetro medio, de gran diámetro, mielínica, no mielínica, del sacro, lumbar, peptidérgica, no peptidérgica, IB4 positiva, IB4 negativa, fibra C, fibra A\delta, de umbral alto o de umbral bajo. La entrada nociceptiva al DRG se piensa que se transmite el cerebro a lo largo de diferentes rutas de ascenso, incluidas la espinotalámica, espinoreticular, espinomesencefálica, espinocervical, y en algunos casos los tractos de la columna dorsal/lemniscal medial (A.I. Basbaum y T.M. Jessell (2000) The perception of pain. En Principles of Neural Science, 4th. ed.). Los mecanismos centrales, que no están completamente entendidos, se piensa que convierten alguna, pero no toda, la información nociceptiva dentro de la percepción sensorial dolorosa (A.I. Basbaum y T.M. Jessell (2000) The perception of pain. En Principles of Neural Science, 4th. ed.).

Aunque se han explorado muchos compuestos como tratamientos para los desórdenes que involucran dolor y la vejiga o de otros órganos pélvicos viscerales, se han dirigidos relativamente pocos trabajos hacia el tratamiento de los síntomas sensoriales no dolorosos asociados con desórdenes en la vejiga tales como la vejiga hiperactiva. Los tratamientos actuales para la vejiga hiperactiva incluyen medicación, modificación de la dieta, programas en el entrenamiento de la vejiga, estimulación eléctrica, y cirugía. Actualmente, los antimuscarínicos (que son subtipos de la clase general de anticolinérgicos) son la medicación primaria utilizada para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Este tratamiento sufre de una eficacia limitada y de efectos secundarios tales como boca seca, ojos secos, vagina seca, palpitaciones, somnolencia, y constipación, que han probado ser difíciles de tolerar por parte de algunos
individuos.

La vejiga hiperactiva (u OAB) puede presentarse con o sin incontinencia. En años recientes, se ha reconocido entre aquellos capacitados en el arte que el síntoma fundamental de la OAB es urgencia sin relación con alguna perdida demostrable de orina. Por ejemplo, un estudio reciente examinó el impacto de todos los síntomas de la OAB sobre la calidad de vida de una muestra con base en la comunidad de la población de los Estados Unidos. (Liberman y colaboradores (2001) Urology 57:1044-1050). Este estudio demostró que los individuos que sufren de OAB sin ninguna perdida demostrable de orina tienen un deterioro en la calidad de vida cuando se los compara con los controles. Adicionalmente, los individuos con urgencia solamente tienen un deterioro en la calidad de vida comparados con los controles.

Aunque se cree ahora que la urgencia es el síntoma primario de la OAB, hasta la fecha no e ha evaluado en forma cuantificada en estudios clínicos. Correspondiente con esta nueva comprensión de la OAB se han propuesto, sin embargo, los términos OAB Húmeda (con incontinencia) y OAB seca (sin incontinencia) para describir a estas diferentes poblaciones de pacientes (ver, por ejemplo, WO03/051354). Se reporta que la prevalencia de OAB Húmeda y de OAB seca es similar en hombres que en mujeres, con una tasa de prevalencia en los Estados Unidos del 16,6% (Stewart y colaboradores, "Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program," Resumen Presentado en el Second International Consultation on Incontinence, Julio 2001, Paris, Francia).

La prostatitis y la prostadinia son otros desordenes del tracto urinario inferior que se ha sugerido que afectan aproximadamente entre 2-9% de la población masculina adulta (Collins M. M., y colaboradores, (1998) "How common is prostatitis? A national survey of physician visits," Journal of Urology, 159: 1224-1228). La prostatitis está asociada con una inflamación de la próstata, y puede subdividirse en prostatitis bacteriana crónica y en prostatitis no bacteriana crónica. Se piensa que la prostatitis bacteriana crónica surge de una infección bacteriana y generalmente se la asocia con síntomas tales como inflamación de la próstata, la presencia de glóbulos blancos en el fluido prostático, y/o dolor. La prostatitis no bacteriana crónica es una condición inflamatoria y dolorosa de etiología desconocida caracterizada por células inflamatorias excesivas en secreciones prostáticas a pesar de la carencia de infecciones documentadas del tracto urinario, y de los cultivos bacterianos negativos de orina y de secreciones prostáticas. La prostadinia (síndrome crónico de dolor pélvico) es una condición asociada con los síntomas dolorosos de la prostatitis no bacteriana crónica sin una inflamación de la próstata.

Actualmente, no existen tratamientos establecidos para la prostatitis y la prostadinia. A menudo se prescriben antibióticos, pero con poca evidencia de eficacia. Se ha sugerido los inhibidores selectivos de COX-2 y los bloqueadores \alpha-adrenérgicos como tratamientos, pero no se ha establecido su eficacia. También se han empleado baños calientes de asiento y drogas anticolinérgicas para suministrar algo de alivio sintomático.

La cistitis intersticial es otro desorden del tracto urinario inferior de etiología desconocida que afecta predominantemente a mujeres jóvenes y de mediana edad, aunque los hombres y los niños también se pueden ver afectados. Los síntomas de la cistitis intersticial pueden incluir síntomas de micción irritante, frecuencia urinaria, urgencia, nocturia y dolor suprapúbico o pélvico relacionado con el aliviado por medio de la micción. Muchos pacientes con cistitis intersticial también experimentan dolores de cabeza así como problemas gastrointestinales y de piel. En algunos casos extremos, la cistitis intersticial puede estar asociada también con úlceras o cicatrices de la vejiga.

Los tratamientos anteriores para la cistitis intersticial incluían la administración de antihistaminas, pentosanpolisulfato de sodio, dimetilsulfóxido, esteroides, antidepresivos tricíclicos y antagonistas narcóticos, aunque estos métodos no han sido generalmente exitosos (Sant, G.R. (1989) Cistitis intersticial: patofisiología, evaluación clínica y tratamiento. Urology Annal 3: 171-196).

La hiperplasia prostática benigna (BPH) es un agrandamiento no maligno de la próstata que es muy común en hombres mayores de 40 años. Se piensa que la BPH es debida a crecimiento celular excesivo canto glandular como de elementos del estroma de la próstata. Los síntomas irritantes de la hiperplasia prostática benigna incluyen urgencia urinaria, frecuencia urinaria, y nocturia. Los síntomas obstructivos asociados con la hiperplasia prostática benigna se caracterizan por una fuerza urinaria y de veracidad de flujo reducidos.

Los tratamientos invasivos para la BHP incluyen resección transuretral de la próstata, incisión transuretral de la próstata, dilatación de la próstata por medio de un balón, implantes endovasculares prostáticos, terapia por medio de microondas, prostatectomía láser, terapia de ultrasonido transrectal enfocado de alta intensidad y ablación por medio de aguja transuretral de la próstata. Sin embargo, pueden surgir complicaciones por el uso de alguno de estos tratamientos, incluida la eyaculación retrógrada, impotencia, infección postoperatoria del tracto urinario y alguna incontinencia urinaria. Los tratamientos no invasivos para la BHP incluyen terapia de privación andrógena y el uso de inhibidores de la 5\alpha-reductasa y bloqueadores \alpha-adrenérgicos. Sin embargo, estos tratamientos han probado ser únicamente mínimamente o moderadamente efectivos para algunos pacientes.

Los desórdenes del tracto urinario inferior son particularmente problemáticos para aquellos individuos que sufren de lesiones de la médula espinal. Después de la lesión de la médula espinal, los riñones continúan elaborando orina, y la orina puede continuar fluyendo a través de los uréteres y de la uretra debido a que ellos están sometidos a control neural y muscular involuntario, con la excepción de las condiciones bajo las cuales está presente la disinergia del músculo liso para la vejiga. En contraste, la vejiga y los músculos del esfínter también están sometidos a control neural y muscular voluntario, significando que la entrada descendente desde el cerebro a través de la médula espinal dirige a la vejiga y a los músculos del esfínter para desocupar completamente la vejiga. Después de una lesión de la médula espinal, tal entrada descendente puede estar interrumpida de tal manera que los individuos no tienen más control voluntario de su vejiga y de sus músculos del esfínter. Las lesiones de la médula espinal pueden interrumpir también las señales sensoriales que ascienden hacia el cerebro, pintando que tales individuos sean capaces de sentir la urgencia para orinar cuando su vejiga está llena.

Las composiciones de la invención y los medicamentos elaborados de acuerdo con la invención encuentran uso en el alivio por la reducción de los síntomas irritantes y/o los síntomas obstructivos de la hiperplasia prostática benigna y pueden reducir la necesidad de otros tratamientos más invasivos.

Después que la lesión de la médula espinal, la vejiga usualmente se afecta de dos maneras. La primera es una condición llamada de vejiga "espástica" o "autónoma", en la cual la vejiga se llena con orina y un reflejo desencadena automáticamente el vaciado de la vejiga. Esto ocurre usualmente cuando la lesión se encuentra por encima del nivel T12. Los individuos con vejiga espástica son incapaces de determinar cuando, o si, la vejiga se desocupará. La segunda es una vejiga "flácida" o "no autónoma", en la cual los reflejos de los músculos de la vejiga están ausentes o más lentos. Esto ocurre usualmente cuando la lesión está por debajo del nivel T12/L1. Los individuos con vejiga flácida pueden experimentar vejigas sobre distendidas o ensanchadas y el "reflujo" de la orina a través de los uréteres dentro de los riñones. Las opciones de tratamiento para estos desórdenes usualmente incluyen cateterización intermitente, cateterización residente, o cateterización tipo condón, pero estos métodos son invasivos y frecuentemente inconvenientes.

Los músculos del esfínter urinario también pueden verse afectados por las lesiones en la médula espinal, resultando en una condición conocida como "disinergia". La disinergia involucra una incapacidad de los músculos del esfínter urinario para relajarse cuando se contrae la vejiga, incluida la contracción activa en respuesta a la contracción de la vejiga, lo cual evita que la orina fluya a través de la uretra y resulte en un vaciado incompleto de la vejiga y en "reflujo" de la orina dentro de los riñones. Los tratamientos tradicionales para la disinergia incluyen medicamentos que han sido algo inconsistentes en su eficacia o en el tratamiento quirúrgico.

Efectos Periférico versus Central

El sistema nervioso de los mamíferos comprende un sistema nervioso central (SNC, que comprende al cerebro y a la médula espinal) y un sistema nervioso periférico (SNP, que comprende a las neuronas simpatéticas, parasimpatéticas, sensoriales, motoras, y entéricas por fuera del cerebro y de la médula espinal). Cuando un agente activo de acuerdo con la presente invención está encaminado a actuar en forma central (esto es, ejerce sus efectos por medio de la acción sobre las neuronas en el SNC), el agente activo debe administrarse ya sea directamente dentro del SNC o ser capaz de formar una derivación o atravesar la barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica es una estructura de pared capilar que criba en forma efectiva hacia afuera todas las categorías seleccionadas de sustancias presentes en la sangre, evitando su paso dentro del SNC. Las características morfológicas únicas de los capilares del cerebro que forman la barrera hematoencefálica son: 1) uniones firmes de alta resistencia tipo epitelial que literalmente cementan todo el endotelio de los capilares del cerebro junto con las regiones de la barrera hematoencefálica del SNC; y 2) pinocitosis escasa o canales transendoteliales, que son abundantes en el endotelio de los órganos periféricos. Debido a las características únicas de la barrera hematoencefálica, las drogas hidrófobas y los péptidos que fácilmente ganan acceso a otros tejidos en el organismo forman una barrera que evita la entrada en el cerebro o sus proporciones de entrada son muy bajas.

A la barrera hematoencefálica se la puede derivar efectivamente por medio de infusión directa del agente activo dentro del cerebro, o por medio de administración intranasal o inhalación de formulaciones adecuadas para la asimilación y el transporte retrógrado del agente activo por medio de neuronas olfatorias.

El procedimiento más común para la administración directa dentro del SNC es la implantación de un catéter dentro del sistema ventricular o espacio intratecal. Alternativamente, el agente activo puede ser modificado para mejorar su transporte a través de la barrera hematoencefálica. Esto generalmente requiere de alguna solubilidad de la droga en lípidos, o de otra modificación apropiada conocida por alguien entrenado en el arte. Por ejemplo, el agente activo puede ser truncado, derivatizado, latentiated (convertido de una droga hidrofílica en una droga soluble en lípidos), conjugado con una fracción lipofílica o con una sustancia que es transportada activamente a través de la barrera hematoencefálica, o modificado utilizando medios estándar conocidos por aquellos entrenados en el arte. Ver, por ejemplo, Pardridge, Endocrine Reviews 7: 314-330 (1986) y la patente estadounidense No. 4.801.575.

Cuando un agente activo de acuerdo con la presente invención tenga por objeto actuar exclusivamente en forma periférica (esto es, ejercer su efecto a través de la acción ya sea sobre las neuronas en el SNP o directamente sobre los tejidos objetivo), puede ser deseable modificar los compuestos de la presente invención de tal manera que ellos no pasarán la barrera hematoencefálica. El principio de permeabilidad de la barrera hematoencefálica puede ser utilizada por lo tanto para diseñar agentes activos con potencia selectiva para los objetivos periféricos. Generalmente, una droga insoluble en lípidos no cruzará la barrera hematoencefálica, y no producirá efectos sobre el SNC. Una droga básica que actúa sobre el sistema nervioso puede ser alterada para producir un efecto periférico selectivo por medio de la cuaternización de la droga, lo que disminuye su solubilidad en lípidos y la hace virtualmente no disponible para la transferencia al SNC. Por ejemplo, la droga antimuscarínica cargada bromuro de metescopolamina tiene efectos periféricos mientras que la droga antimuscarínica no cargada escopolamina actúa a nivel central. Alguien capacitado en el arte puede seleccionar y modificar agentes activos de la presente invención utilizando técnicas estándar bien conocidas de síntesis química para añadir un grupo lipídico funcional impermeable tal como una amina cuaternaria, sulfato, carboxilato, fosfato, o sulfonio para prevenir el transporte a través de la barrera hematoencefálica. Tales modificaciones no son de ninguna manera la única forma por medio de la cual los agentes activos de la presente invención pueden ser modificados para ser impermeables a la barrera hematoencefálica; existen otras técnicas farmacéuticas bien conocidas y se consideraría que caen dentro del alcance de la presente invención.

Agentes

Los compuestos útiles en la presente invención incluyen a cualquier agente activo como se define aquí en otra parte. Tales agentes activos incluyen, por ejemplo, a los moduladores de las subunidades \alpha_{2}\delta del canal de calcio, gabapentina y pregabalina, como se describe aquí en otra parte, así como moduladores del músculo liso, incluidos antimuscarínicos, agonistas \beta3 adrenérgicos, espasmolíticos, antagonistas del receptor de neuroquina, antagonistas del receptor de bradiquinina, y donantes de óxido nítrico, como se describe aquí en otra parte.

Los canales de calcio para entrada de voltaje, también conocidos como canales de calcio dependientes del voltaje, son proteínas de membrana de múltiples subunidades que permiten el influjo controlado de calcio desde un ambiente extracelular hacia el interior de una célula. La apertura y el cierre (activación de puerta) de los canales de calcio para entrada de voltaje se controlan por medio de una región sensible al voltaje de la proteína que contiene aminoácidos cargados que se mueven dentro de un campo eléctrico. El movimiento de estos grupos cargados conduce a cambios conformacionales en la estructura del canal resultando en estados de conducción (abierto/activado) o no conducción (cerrado/inactivado).

Los canales de calcio para entrada de voltaje están presentes en una variedad de tejidos y están implicados en diferentes procesos vitales en animales. Los cambios en el influjo de calcio dentro de las células mediadas a través de estos canales de calcio han estado implicados en distintas enfermedades humanas tales como epilepsia, ataques súbitos, trauma cerebral, enfermedad de Alzheimer, demencia por múltiples infartos, otras clases de demencia, enfermedad de Korsakoff, neuropatía causada por una infección viral del cerebro o de la médula espinal (por ejemplo, virus de inmunodeficiencia humana, etc.), esclerosis lateral amiotrófica, convulsiones, crisis recurrentes, enfermedad de Huntington, amnesia, o daño al sistema nervioso resultante de un suministro reducido de hidrógeno, veneno, u otras sustancias tóxicas (Ver, por ejemplo, la patente estadounidense No. 5.312.928).

Los canales de calcio para entrada de voltaje han sido clasificados por sus propiedades electrofisiológicas y farmacológicas como de los tipos T, L, N, P y Q (para las revisiones ver McCleskey y colaboradores (1991) Curr. Topics Membr. 39:295-326; y Dunlap y colaboradores (1995) Trends. Neurosci. 18:89-98). Debido a que existe algún solapamiento en las propiedades biofísicas de los canales activados con alto voltaje, los perfiles farmacológicos son útiles para distinguirlos a ellos en forma más amplia. Los canales tipo L son sensibles a los agonistas y antagonistas de dihidropiridina. Los canales tipo N son bloqueados por los péptidos \omega-conotoxina GVIA y la \omega-conotoxina MVIIA, las toxinas peptídicas de los moluscos con concha tipo cono, Conus geographus y Conus magus, respectivamente. Los canales tipo P son bloqueados por el péptido \omega-agatoxina IVA del veneno de la araña de tela en embudo, Agelenopsis aperta, aunque algunos estudios han sugerido que \omega-agatoxina IVA también bloquea a los canales tipo N (Sidach y colaboradores (2000) J. Neurosci. 20: 7174-82). Se ha descrito un cuarto tipo de canal de calcio activado a alto voltaje (tipo Q), aunque si los canales tipo P y tipo Q son entidades moleculares distintas es un asunto controversial (Sather y colaboradores (1995) Neuron 11:291-303; Stea y colaboradores (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:10576-10580; Bourinet y colaboradores (1999) Nature Neuroscience 2:407-415).

Los canales de calcio para entrada de voltaje están definidos en forma primaria por medio de la combinación de diferentes subunidades: \alpha_{1}, \alpha_{2}, \beta, \gamma, y \delta (ver Caterall (2000) Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 16: 521-55). Se conocen diez tipos de subunidades \alpha_{1}, cuatro complejos, cuatro subunidades \beta, y dos subunidades \gamma (ver Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; ver también Klugbauer y colaboradores (1999) J. Neurosci. 19: 684-691).

Con base en la combinación de diferentes subunidades, los canales de calcio se pueden dividir en tres familias funcional y estructuralmente relacionadas: Ca_{v}1, Ca_{v}2, y Ca_{v}3 (para las revisiones, ver Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Ertel y colaboradores (2000) Neuron 25: 533-55). Las corriente tipo L son mediadas por medio de una familia Ca_{v}1 de subunidades \alpha_{1} (ver Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra). Los canales Ca_{v}2 forman una familia distinta con menos del 40% de identidad en la secuencia de aminoácidos con las subunidades Ca_{v}1\alpha_{1} (ver Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra). Las subunidades clonadas Ca_{v}2.1 conducen las corrientes tipo P o tipo Q que son inhibidas por la \omega-agatoxina IVA (ver Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Sather y colaboradores (1993) Neuron 11:291-303; Stea y colaboradores (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 10576-80; Bourinet y colaboradores (1999) Nat. Neurosci. 2: 407-15). Las subunidades Ca_{v}2.2 conducen las Corrientes de calcio tipo N y tienen una alta afinidad por la \omega-conotoxina GVIA, la \omega-conotoxina MVIIA, y las versiones sintéticas de estos péptidos incluyendo la Ziconotida (ver Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Dubel y colaboradores (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5058-62; Williams y colaboradores (1992) Science 257: 389-95). Las subunidades clonadas Ca_{v}2.3 conducen una corriente de calcio conocida como de tipo R y son resistentes a los antagonistas orgánicos específicos para las corrientes de calcio tipo L y las toxinas peptídicas específicas para las corrientes tipo N o tipo P/Q (ver Caterall, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., supra; Randall y colaboradores (1995) J. Neurosci. 15: 2995-3012; Soong y colaboradores (1994) Science 260: 1133-36; Zhang y colaboradores (1993) Neuropharmacology 32: 1075-88).

La gabapentina (Neurontina, o el ácido 1-(aminometil) ciclohexanoacético) es una droga anticonvulsiva con una alta afinidad de enlazamiento por algunas subunidades del canal de calcio, y se representa por medio de la siguiente estructura:

\vskip1.000000\baselineskip

1

\newpage

La gabapentina es una de una serie de compuestos de fórmula:

2

en la cual R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6. Aunque la gabapentina fue desarrollada originalmente como un compuesto mimético de GABA para tratar la espasticidad, la gabapentina no tiene una acción GABAérgica directa y no bloquea la asimilación o el metabolismo de GABA. (Para las revisiones, ver Rose y colaboradores (2002) Analgesia 57:451-462). Se ha encontrado sin embargo, que la gabapentina es un tratamiento efectivo para la prevención de crisis epilépticas parciales en pacientes que son refractarios a otros agentes anticonvulsivos (Chadwick (1991) Gabapentin, En Pedley T A, Meldrum B S (eds.), Recent Advances in Epilepsy, Churchill Livingstone, New York, páginas 211-222). La gabapentina y la droga relacionada pregabalina pueden interactuar con la subunidad \alpha_{2}\delta de los canales de calcio (Gee y colaboradores (1996) J. Biol. Chem. 271: 5768-5776).

Además de sus efectos anticonvulsivos conocidos, la gabapentina ha mostrado que bloquea la fase tónica de la nocicepción inducida por medio de la formalina y los carragenanos, y ejerce un efecto inhibidor en los modelos para el dolor neuropático de hiperalgesia mecánica y alodinia mecánica/térmica (Rose y colaboradores (2002) Analgesia 57: 451-462). Los ensayos controlados doblemente ciegos con placebo han indicado que la gabapentina es un tratamiento efectivo para los síntomas dolorosos asociados con neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, y dolor neuropático (ver, por ejemplo, Backonja y colaboradores (1998) JAMA 280:1831-1836; Mellegers y colaboradores (2001) Clin. J. Pain 17:284-95).

La pregabalina, el ácido (S)-(3-aminometil)-5-metilhexanoico o el (S)-isobutil GABA, es otro análogo de GABA cuyo uso como anticonvulsivo ha sido explorado (Bryans y colaboradores (1998) J. Med. Chem. 41:1838-1845). La pregabalina ha mostrado que aún posee una afinidad de enlazamiento mayor por la subunidad \alpha_{2}\delta de los canales de calcio que la gabapentina (Bryans y colaboradores (1999) Med. Res. Rev. 19:149-177).

La acetilcolina es un neurotransmisor químico en los sistemas nerviosos de todos los animales. "Neurotransmisión colinérgica" se refiere a la neurotransmisión que involucra acetilcolina, y ha sido implicada en el control de funciones tan diversas como el movimiento, la digestión, el ritmo cardiaco, las reacciones de "lucha o huida", y el aprendizaje y la memoria (Salvaterra (Feb. 2000) Acetylcholine. En Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). Los receptores para la acetilcolina se clasifican en dos categorías generales con base en los alcaloides de la planta que interactúan preferencialmente con ellos: 1) receptor nicotínico (enlazamiento con nicotina); o 2) receptor muscarínico (enlazamiento con muscarina) (Ver, por ejemplo, Salvaterra, Acetylcholine, supra).

Las dos categorías generales de receptores de acetilcolina pueden dividirse además en subclases con base en las diferencias en sus propiedades farmacológicas y electrofisiológicas. Por ejemplo, los receptores nicotínicos se componen de una variedad de subunidades que se utilizan para identificar a las siguientes subclases: 1) receptores musculares de acetilcolina nicotínica; 2) receptores neuronales de acetilcolina nicotínica que no se enlazan al veneno de serpiente \alpha-bungarotoxina; y 3) receptores neuronales de la acetilcolina nicotínica que se enlazan al veneno de serpiente \alpha-bimgarotoxina (Dani y colaboradores (Julio 1999) Nicotinic Acetylcholine Receptors in Neurons. En la Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net; Lindstrom (Octubre 2001) Nicotinic Acetylcholine Receptors. En la Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). Por el contrario, los receptores muscarínicos se pueden dividir en cinco subclases, marcadas como M1-M5, y preferencialmente acoplados con proteínas G específicas (M_{1}, M_{3}, y M_{5} con G_{q}; M_{2} y M_{4} con G_{i}/G_{o}) (Nathanson (Julio 1999) Muscarinic Acetylcholine Receptors. En la Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). En general, los receptores muscarínicos han sido implicados en la función de la vejiga (Ver, por ejemplo, Appell (2002) Cleve. Clin. J. Med. 69: 761-9; Diouf y colaboradores (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 2535-9; Crandall (2001) J. Womens Health Gend. Based Med. 10: 735-43; Chapple (2000) Urology 55: 33-46).

Los agentes útiles en la presente invención incluyen a cualquier agente antimuscarínico. Particularmente útil en los métodos de la presente invención es la oxibutinina, también conocida como 4-dietilaminio-2-butinil fenilciclohexiglicolato. Tiene la siguiente estructura:

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3

Ditropan® (cloruro de oxibutinina) es la mezcla d,l racémica del anterior compuesto, que es conocido por ejercer un efecto antiespasmódico sobre el músculo liso e inhibe la acción muscarínica de la acetilcolina sobre el músculo liso. Los metabolitos y los isómeros de la oxibutinina también han mostrado tener actividad útil de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a N-desetil-oxibutinina y S-oxibutinina (ver, por ejemplo, las patentes estadounidenses Nos. 5.736.577 y 5.532.278).

Los compuestos adicionales que han sido identificados como agentes antimuscarínicos y son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a:

a.

Darifenacina (Daryon®) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

b.

Solifenacina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

c.

YM-905 (succinato de solifenacina) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

d.

Monoclorhidrato de solifenacina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

e.

Tolterodina (Detrol®) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

f.

Propiverina (Detrunorm®) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

g.

Bromuro de propantelina (Pro-Banthine®) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

h.

Sulfato de hiosciamina (Levsin®, Cystospaz®) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

i.

Clorhidrato de diciclomina (Bentyl®) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

j.

Clorhidrato de Flavoxato (Urispas®) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

k.

d,l (racémico) 4- dietilamino-2-butinil fenilciclohexilglicolato o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

l.

L-hidrógeno tartrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

m.

(+)-(1S,3'R)-quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato monosuc-cinato o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

n.

alfa(+)-4-(Dimetilamino)-3-metil-1,2-difenil-2-butanol proprionato o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

o.

1-metil-4-piperidil difenilpropoxiacetato o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

p.

3\alpha-hidroxiespiro[1\alpha H,5\alpha H-nortropano-8,1'-pirrolidinio bencilato o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

q.

Compuestos que contienen 4 amino-piperidina como los divulgados en Diouf y colaboradores (2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 2535-9;

r.

pirenzipina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

s.

metoctramina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

t.

4-difenilacetoxi-N-metil piperidina metiodida;

u.

tropicamida o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

v.

(2R)-N-[1-(6-aminopiridín-2-ilmetil)piperidín-4-il]-2-[(1R)-3,3-difluorociclopentil]-2-hidroxi-2-fenilace- tamida o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

w.

PNU-200577 ((R)-N, N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

x.

KRP-197 (4-(2-metilimidazolil)-2,2-difenilbutiramida) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

y.

Fesoterodina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos; y

z.

SPM 7605 (el metabolito activo de Fesoterodina), o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos; y derivados de los mismos.

La identificación de compuestos adicionales que tengan actividad antimuscarínica y que por lo tanto serían útiles en la presente invención se pude determinar llevando a cabo estudios de especificidad de enlazamiento del receptor muscarínico como lo describe Nilvebrant (2002) Pharmacol. Toxicol. 90: 260-7 o estudios de cistometría como lo describen Modiri y colaboradores (2002) Urology 59:963-8.

Los receptores adrenérgicos son receptores de la superficie de la célula para las dos principales hormonas y neurotransmisores de catecolamina: noradrenalina y adrenalina (Malbon y colaboradores (Feb. 2000) Adrenergic Receptors. En la Encyclopedia of Life Sciences. London: Nature Publishing Group, http:/www.els.net). Los receptores adrenérgicos han sido implicados en procesos fisiológicos críticos, incluido el control de la presión arterial, la capacidad de contracción del músculo miocárdico y del músculo liso, la función pulmonar, el metabolismo, y la actividad del sistema nervioso central (Ver, por ejemplo, Malbon y colaboradores, Adrenergic Receptors, supra). Se han identificado dos clases de receptores adrenérgicos, \alpha y \beta, que pueden subdividirse adicionalmente en tres familias principales (\alpha1, \alpha2, y \beta), cada uno con al menos tres subtipos (\alpha1A, B, y, D; \alpha_{2}A, B, y C; y, \beta1, \beta2, y \beta3) con base en sus características de enlazamiento a diferentes agonistas y en técnicas de clonación molecular. (Ver, por ejemplo, Malbon y colaboradores, Adrenergic Receptors, supra). Se ha mostrado que los receptores \beta3 adrenérgicos se expresan en el músculo detrusor, y que el músculo detrusor se relaja con un \beta3-agonista (Takeda, M. y colaboradores (1999) J.Pharmacol.Exp.Ther. 258: 1367-1373), y en general, los receptores \beta3 adrenérgicos han sido implicados en la función de la vejiga (Ver, por ejemplo, Takeda y colaboradores (2002) Neuourol. Urodyn. 21:558-65; Takeda y colaboradores (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 293: 939-45.

Otros agentes útiles en la presente invención incluyen a cualquier agente agonista \beta3 adrenérgico. Los compuestos que han sido identificados como agentes agonistas \beta3 adrenérgicos y son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a:

a.

TT-138 y los compuestos de feniletanolamina como se divulga en la patente estadounidense No. 6.069.176, la Publicación PCT No. WO 97/15549 y disponible con Mitsubishi Pharma Corp., o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

b.

FR-149174 y los derivados de propanolamina como se divulga en las patentes estadounidenses Nos. 6.495.546 y 6.391.915 y disponible con Fujisawa Pharmaceutical Co., o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

c.

KUC-7483, disponible con Kissei Pharmaceutical Co., o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos,

d.

derivados de 4'-hidroxinorefedrina tales como el ácido 2- 2-cloro-4-(2-((1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino)etil)fenoxi acético como se divulga en Tanaka y colaboradores (2003) J. Med. Chem. 46: 105-12 o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

e.

compuestos 2-amino-1-feniletanol, tales como BRL35135, la sal borhidruro del éster metílico del ácido ((R*R*)-(.+-.)-[4-[2-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]propil]fenoxi]acético como se divulga en la publicación de la patente japonesa No. 26744 de 1988 y la publicación de la patente europea No. 23385), y SR58611A, el clorhidrato de ((RS)-N-(7-etoxicarbonilmetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietanamina como se divulga en la publicación de la patente japonesa abierta a inspección pública No. 66152 de 1989 y la publicación de la patente europea abierta a inspección pública No. 255415) o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

\newpage

f.

GS 332 (acetato de (2R)-[3-[3-[2-(3 Clorofenil)-2-hidroxietilamino]ciclohexil]fenoxi] sodio) como se divulga en Iizuka y colaboradores (1998) J. Smooth Muscle Res. 34: 139-49 o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

g.

BRL-37.344 (4-[-[(2-hidroxi-(3-clorofenil)etil)-amino]propil]fenoxiacetato) como se divulga en Tsujii y colaboradores (1998) Phisiol. Behav. 63: 723-8 y disponible con GlaxoSmithKline o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

h.

BRL-26830A como se divulga en Takahashi y colaboradores (1992) Jpn Circ. J. 56: 936-42 y disponible con GlaxoSmithKline o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

i.

CGP 12177 (4-[3-t-butilamino-2-hidroxipropoxi]benzimidazol-2-ona) (un antagonista \beta1/\beta2 adrenérgico que se reporta que actúa como un agonista para el receptor \beta3 adrenérgico) como se describe en Tavernier y colaboradores (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1083-90 y disponible con Ciba-Geigi o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

j.

CL 316243 (R,R-5-[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxilato) como se divulga en Berlan y colaboradores (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 268: 1444-51 o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

k.

Los compuestos que tienen actividad agonista \beta3 adrenérgica como se divulga en la solicitud estadounidense de patente No. 20030018061 o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos;

l.

ICI 215.001 HCl, Clorhidrato del ácido ((S)-4-[2-Hidroxi-3-fenoxipropilaminoetoxi] fenoxiacético) como se divulga en Howe (1993) Drugs Future 18: 529 y disponible con AstraZeneca/ICI Labs o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

m.

ZD 7114 HCl (ICI D7114; clorhidrato de (S)-4-[2-Hidroxi-3-fenoxipropilaminoetoxi]-N-(2-metoxietil)fenoxiacetamida) como se divulga en Howe (1993) Drugs Future 18: 529 y disponible con AstraZeneca/ICI Labs o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

n.

Pindolol (1-(1H-Indol-4-iloxi)-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol) como se divulga en Blin y colaboradores (1994) Mol.Pharmacol. 44: 1094 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

o.

(S)-(-)-Pindolol ((S)-1-(1H-indol-4-iloxi)-3-[(1-metiletil)amino]-2-propanol) como se divulga en Walter y colaboradores (1984) Naunin- Schmied.Arch.Pharmacol. 327:159 y Kalkman (1989) Eur.J.Pharmacol. 173: 121 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

p.

SR 59230A HCl, clorhidrato de (1-(2-Etilfenoxi)-3-[[(1S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilJamino]-(2S)-2-propanol) como se divulga en Manara y colaboradores (1995) Pharmacol. Comm. 6: 253 y Manara y colaboradores (1996) Br. J. Pharmacol. 117:435 y disponible con Sanofi-Midi o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

q.

SR 58611, clorhidrato de (N[2s)7-carb-etoximetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaft]-(2r)-2-hidroxi-2(3-clorofenil) etamina) como se divulga en Gauthier y colaboradores (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 687-693 y disponible con Sanofi Research; y

r.

IM178 disponible con Iamanouchi Pharmaceutical Co. o ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de los mismos.

La identificación de compuestos adicionales que tengan actividad agonista \beta3 adrenérgica y que por lo tanto serían útiles en la presente invención se pueden determinar llevando a cabo ensayos de enlazamiento con radioligandos y/o estudios de contractilidad como lo descrito por Zilberfarb y colaboradores: (1997) J. Cell Sci. 110: 801-807; Takeda y colaboradores (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288:1367-1373; y Gauthier y colaboradores (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 687-693.

Los espasmolíticos son compuestos que alivian o previenen los espasmos musculares, especialmente del músculo liso. En general, los espasmolíticos han sido implicados por tener eficacia en el tratamiento de desordenes de la vejiga (Ver, por ejemplo, Takeda y colaboradores (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 293: 939-45).

Otros agentes útiles en la presente invención incluyen a cualquier agente espasmolítico. Los compuestos que han sido identificados como agentes espasmolíticos y que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a:

a.

Los ésteres del ácido \alpha-\alpha-difenilacético-4-(N-metil-piperidil) como se divulga en la patente estadounidense No. 5.897.875 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, i derivados de los mismos;

b.

Los polipéptidos espasmolíticos humanos y porcinos en forma glicosilada y variantes de los mismos como se divulga en Patente estadounidense No. 5.783.416 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

c.

Los derivados de doxazosina como se divulga en la patente estadounidense No. 4.965.259 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

d.

Los ésteres cuaternarios de 6,11-dihidro-dibenzo-[b,e]-tiepina-11-N-alquilnorescopina como se divulga en la patente estadounidense No. 4.608.377 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, i derivados de los mismos;

e.

Las sales cuaternarias de dibenzo[1,4]diazepinonas, pirido-[1,4]benzodiazepinonas, pirido[1,5] benzodiazepinonas como se divulga en la patente estadounidense No. 4.594.190 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

f.

Las sales de endo-8,8-dialquil-8-azoniabiciclo (3.2.1) octano-6,7-exo-epoxi-3-alquil-carboxilato como se divulga en la patente estadounidense No. 4.558.054 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

g.

Los polipéptidos espasmolíticos pancreáticos como se divulga en la patente estadounidense No. 4.370.317 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

h.

Las triazinonas como se divulga en la patente estadounidense No. 4.203.983 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

i.

La 2-(4-bifenilil)-N-(2-dietilamino alquil)propionamida como se divulga en la patente estadounidense No. 4.185.124 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, i derivados de los mismos;

j.

Las piperazino-pirimidinas como se divulga en la patente estadounidense No. 4.166.852 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, i derivados de los mismos;

k.

Los ácidos aralquilamino carboxílicos como se divulga en la patente estadounidense No. 4.163.060 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

l.

Las aralquilamino sulfonas como se divulga en la patente estadounidense No. 4.034.103 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

m.

Los agentes espasmolíticos para el músculo liso como se divulga en la patente estadounidense No. 6.207.852 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos; y

n.

La papaverina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos.

La identificación de compuestos adicionales que tienen actividad espasmolítica y que por lo tanto serían útiles en la presente invención se pueden determinar llevando a cabo estudios de contractilidad sobre una tira de vejiga como se describe en la patentes estadounidense No. 6.207.852; Noronha-Blob y colaboradores (1991) J. Pharmacol. Exp. Ther. 256: 562-567; y/o Kachur y colaboradores (1988) J. Pharmacol. Exp. Then. 247: 867-872.

Las taquiquininas (TK) son una familia de péptidos estructuralmente relacionados que incluyen a la sustancia P. neuroquinina A (NKA) y a la neuroquinina B (NKB). Las neuronas son la fuente principal de TK en la periferia. Un efecto general importante de las TK es la estimulación neuronal, pero otros efectos incluyen vasodilatación que depende del endotelio, extravasación de la proteína del plasma, restablecimiento de mastocitos y desgranulación y estimulación de las células inflamatorias (Ver Maggi, C. A. (1991) Gen. Pharmacol., 22:1-24). En general, los receptores de taquiquinina han sido implicados en el funcionamiento de la vejiga (Ver, por ejemplo, Kamo y colaboradores (2000) Eur. J. Pharmacol. 401: 235-40 y Omhura y colaboradores (1997) Urol. Int.
59: 221-5).

La sustancia P activa al subtipo del receptor de neuroquinina denominado como NK_{1}. La sustancia P es un undecapéptido que está presente en los terminales sensoriales nerviosos. La sustancia P es conocida por tener múltiples acciones que producen inflamación y dolor en la periferia después de la activación de la fibra C, incluida vasodilatación, extravasación del plasma y desgranulación de los mastocitos (Levine, J. D. y colaboradores (1993) J. Neurosci. 13: 2273).

La neuroquinina A es un péptido que se colocaliza en las neuronas sensoriales con la sustancia P y que también promueve la inflamación y el dolor. La neuroquinina A activa al receptor específico de la neuroquinina denominado como NK_{2} ((Edmonds-Alt, S., y colaboradores (1992) Life Sci. 50: PL101). En el tracto urinario, las TK son potentes espasmógenos que actúan únicamente a través del receptor NK_{2} en la vejiga humana, así como en la uretra y el uréter humanos (Maggi, C. A. (1991) Gen. Pharmacol., 22: 1-24).

Otros agentes útiles en la presente invención incluyen a cualquier agente antagonista del receptor de neuroquinina. Los antagonistas apropiados del receptor de neuroquinina para uso en la presente invención que actúan sobre el receptor NK_{1} incluyen, pero no se limitan a: 1-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil)-7,7-difenil-4-perhidroisoindolona(3aR,7aR) ("RP 67580"); 2S,3S-cis-3-(2-metoxi-bencilamino)-2-benzhidrilquinuclidina ("CP 96.345"); y (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g] [1,7]nafthiridina-6,13-diona) ("TAh-637"). Los antagonistas apropiados del receptor de neuroquinina para uso en la presente invención que actúan sobre el receptor NK_{2} incluyen pero no se limitan a: ((S)-N-metil-N-4-(4-acetilamino-4-fenilpiperidino)-2-(3,4-diclorofeni 1)butilbenzamida ("SR 48968"); Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu ("MEN 10.627"); y cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met) ("L 659.877"). Los antagonistas apropiados del receptor de neuroquinina para uso en la presente invención también incluyen ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de cualquiera de lo agentes mencionados anteriormente. La identificación de compuestos adicionales que tienen actividad antagonista con el receptor de neuroquinina y que por lo tanto serían útiles en la presente invención se pueden determinar llevando a cabo estudios de ensayos de enlazamiento como se describe en Hopkins y colaboradores (1991) Biochem. Biophys. Res. Comm. 180: 1110-1117; y Aharony y colaboradores (1994) Mol. Pharmacol. 45: 9-19.

Los receptores de bradiquinina generalmente se dividen en los subtipos bradiquinina_{1} (B_{1}) y bradiquinina_{2} (B_{2}). Los estudios han demostrado que el dolor periférico agudo y la inflamación producida por la bradiquinina son mediados por el subtipo B_{2} mientras que el dolor inducido por la bradiquinina en el establecimiento de la inflamación crónica es mediado a través del subtipo B_{1} (Perkins, M. N., y colaboradores (1993) Pain 53: 191-97); Dray, A., y colaboradores (1993) Trends Neurosci. 16: 99-104). En general, los receptores de bradiquinina han sido implicados en el funcionamiento de la vejiga (Ver, por ejemplo, Meini y colaboradores (2000) Eur. J. Pharmacol. 388: 177-82 y Belichard y colaboradores (1999) Br. J. Pharmacol. 128: 213-9).

Otros agentes útiles en la presente invención incluyen a cualquier agente antagonista del receptor de bradiquinina. Los antagonistas apropiados del receptor de bradiquinina para uso en la presente invención que actúan sobre el receptor B_{1} incluyen pero no se limitan a: desarg10HOE 140 (disponible con Hoechst Pharmaceuticals) y des-Arg9bradiquinina (DABK). Los antagonistas apropiados del receptor de bradiquinina para uso en la presente invención que actúan sobre el receptor B_{2} incluyen pero no se limitan a: D-Phe7-BK; DArg-(Hyp3 -Thi5,8 -D-Phe7)-BK ("NPC 349"); D-Arg-(Hyp3-D-Phe7)-BK ("NPC 567"); D-Arg-(Hyp3 -Thi5 -D-Tic7-Oic8)-BK ("HOE 140"); H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-c(Dab-DTic-Oic-Arg) c(7gama-10alfa) ("MEN11270"); H-DArg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DTic-Oic-Arg-OH("Icatibant"); (E)-3-(6-acetamido-3-piridil)-N-[N-[2,4-diclo- ro-3-[(2-metil-8-quinolinil)oximetil]fenil]-N-metilaminocarbonilmetil]acrilamida ("FR173567"); y WIN 64338. Estos compuestos se encuentran descritos más completamente en Perkins, M. N., y colaboradores, Pain, supra; Dray, A., y colaboradores, Trends Neurosci., supra; y Meini y colaboradores (2000) Eur. J. Pharmacol. 388: 177-82. Los antagonistas apropiados del receptor de neuroquinina para uso en la presente invención también incluyen ácidos, sales, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y otros derivados de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente. La identificación de compuestos adicionales que tienen actividad antagonista con el receptor de bradiquinina y que por lo tanto serían útiles en la presente invención se pueden determinar por medio de la realización de estudios sobre ensayos de enlazamiento como se describe en Manning y colaboradores (1986) J Pharmacol. Exp. Ther. 237: 504 y en la patente estadounidense No. 5.686.565.

Los donantes de óxido nítrico pueden ser incluidos en la presente invención particularmente por su actividad antiespasmo. El óxido nítrico (NO) juega un papel crítico como un mediador molecular de muchos procesos fisiológicos, incluida la vasodilatación y la regulación del tono vascular normal. La acción del NO está implicada en los mecanismos de vasodilatación local intrínseca. NO es la molécula conocida más pequeña biológicamente activa y es la mediadora de un rango extraordinario de procesos fisiológicos (Nathan (1994) Cell 78: 915-918; Thomas (1997) Neurosurg. Focus 3: Artículo 3). NO es también un conocido antagonista fisiológico de endotelina-1, que es el más potente vasoconstrictor conocido en los mamíferos, que tiene al menos diez veces la potencia vasoconstrictora de la angiotensina II (Yanagisawa y colaboradores (1988) Nature 332: 411-415; Kasuya y colaboradores (1993) J. Neurosurg. 79: 892-898; Kobayashi y colaboradores, (1991) Neurosurgery 28: 673-679). La vida media biológica del NO es extremadamente corta (Morris y colaboradores (1994) Am. J. Physiol. 266: E829-E839; Nathan (1994) Cell 78: 915-918). El NO explica completamente los efectos biológicos del factor de relajación derivado del endotelio (EDRF) y es un vasodilatador extremadamente potente que se cree que trabaja a través de la acción de las proteínas quinasas que dependen de cGMP para efectuar la vasodilatación (Henry y colaboradores (1993) FASEB J. 7: 1124-1134; Nathan (1992) FASEB J. 6: 3051-3064; Palmer y colaboradores, (1987) Nature 327: 524-526; Snyder y colaboradores (1992) Scientific American 266: 68-77).

Dentro de las células endoteliales, una enzima conocida como NO sintasa (NOS) cataliza la conversión de L-arginina en NO que actúa como un segundo mensajero difusible y media las respuestas en las células adyacentes del músculo liso. NO se forma continuamente y es liberado por el endotelio vascular bajo condiciones basales lo cual inhibe las contracciones y controla el tono basal coronario y se produce en el endotelio en respuesta a diferentes agonistas (tales como la acetilcolina) y a otros vasodilatadores que dependen del endotelio. Por lo tanto, la regulación de la actividad de NOS y los niveles resultantes de NO son objetivos moleculares claves que controlan el tono vascular (Muramatsu y colaboradores (1994) Coron. Artery Dis. 5: 815-820).

Otros agentes útiles en la presente invención incluyen a cualquier agente donante de de óxido nítrico. Los donantes apropiados de óxido nítrico para la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a:

a.

Nitroglicerina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

b.

Nitroprusiato de sodio o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

c.

FK 409 (NOR-3) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

d.

FR 144420 (NOR-4) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

e.

3-morfolinosidnonimina o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

f.

Clorhidrato de linsidomina ("SIN-1") o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

g.

S-nitroso-N-acetilpenicilamina ("SNAP") o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

h.

AZD3582 (el compuesto de plomo CINOD, disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

i.

NCX 4016 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

j.

NCX 701 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

k.

NCX 1022 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

l.

HCT 1026 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

m.

NCX 1015 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

n.

NCX 950 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

o.

NCX 1000 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

p.

NCX 1020 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

q.

AZD 4717 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

r.

NCX 1510/NCX 1512 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

s.

NCX 2216 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

t.

NCX 4040 (disponible con NicOx S.A.) o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

u.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.155.137 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

v.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.366.997 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

w.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.405.919 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

x.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.650.442 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

y.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.700.830 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

z.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.632.981 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

aa.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 6.290.981 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

bb.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.691.423 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

cc.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.721.365 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

dd.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No.5.714.511 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos;

ee.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 6.511.911 o ácidos, sales, enantiómeros, análogos, ésteres, amidas, prodrogas, metabolitos activos, y derivados de los mismos; y

ff.

Donantes de óxido nítrico como se divulga en la patente estadounidense No. 5.814.666.

La identificación de compuestos adicionales que tienen actividad donante de óxido nítrico y que serían por lo tanto útiles en la presente invención se pueden determinar por medio del perfil de liberación y/o de estudios de vasoespasmo inducido como se describe en las patentes estadounidense Nos. 6.451.337 y 6.358.536, así como en Moon (2002) IBJU Int. 89: 942-9 y Fathian-Sabet y colaboradores (2001) J. Urol. 165: 1724-9.

Enantiómeros y Diasterómeros

Muchos compuestos orgánicos existen en formas óptimamente activas, esto es, ellos tienen la habilidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo se utilizan los prefijos R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos D y L, o (+) o (-), designa al signo de rotación de luz polarizada en el plano por el compuesto, con L o (-) significando que el compuesto es levorotatorio. En contraste, un compuesto con el prefijo D o (+) es dextrorotatorio. No existe una correlación entre la nomenclatura para la estereoquímica absoluta y para la rotación de un enantiómero. Por lo tanto, el ácido D-láctico es el mismo ácido (-) láctico, y el ácido L-láctico es el mismo ácido (+) láctico. Para una estructura química dada, cada par de enantiómeros son idénticos excepto porque ellos son imágenes especulares no superponibles entre si. Un estereoisómero específico puede ser también mencionado como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros es a menudo llamada una mezcla enantiomérica, o racémica.

La pureza estereoquímica es importante en el campo farmacéutico, en donde muchas de las drogas prescritas más a menudo exhiben quiralidad. Por ejemplo, el L-enantiómero del agente bloqueador beta-adrenérgico, propranolol, es conocido por ser 100 veces más potente que su D-enantiómero. Adicionalmente, la pureza óptica es importante en el campo de las drogas farmacéuticas debido a que se ha encontrado que ciertos isómeros imparten un efecto deletéreo, en vez de un efecto útil o inerte. Por ejemplo, se cree que el D-enantiómero de la talidomida es un sedante efectivo y seguro cuando se lo prescribe para el control de la indisposición habitual de la mañana durante el embarazo, mientras que su correspondiente L-enantiómero se cree que es un potente teratógeno.

Cuando existen dos centros quirales en una molécula, existen cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R). De estos (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de enantiómeros (imágenes especulares entre sí), los cuales típicamente comparten propiedades químicas y puntos de fusión justo como cualquier otro par de enantiómeros. Las imágenes especulares de (R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles sobre (R,S) y (S,R). Esta relación se llama diasteroisomérica, y la molécula (S,S) es un diasteroisómero de la molécula (R,S), mientras que la molécula (R,R) es un diasteroisómero de la molécula (S,R).

Un ejemplo de un compuesto con dos centros quirales es la solifenacina antimuscarínica. La solifenacina es descrita en la patente estadounidense No. 6.174.896 y se la representa por la siguiente fórmula química:

4

Debido a que la solifenacina tiene dos centros quirales, existen diasteroisómeros sí como enantiómeros para esta molécula (ver la patente estadounidense No. 6.174.896). El succinato de solifenacina (número de desarrollo YM-905) es una forma de sal de solifenacina que es promocionada en forma conjunta como Vesicare® por Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. (a través de Yamanouchi Pharma America) y de GlaxoSmithKline como un antagonista muscarínico para investigación que se piensa que actúa sobre los receptores en el músculo liso de la vejiga. La solifenacina fue descubierta y desarrollada por Yamanouchi, y la Aplicación para la Nueva Droga fue remitida a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos por YPA en diciembre de 2002 para el succinato de solifenacina. Se remitió una solicitud de autorización para la comercialización de Vesicare® en Europa en enero de 2003, y Yamanouchi ha iniciado los ensayos clínicos de la Fase III para Vesicare® en Japón. Yamanouchi ha descrito específicamente también otras formas de la sal solifenacina, incluido el monoclorohidrato de solifenacina (número de desarrollo YM-53705).

Para el uso en la presente invención, cualquier diasterómero o enantiómero de un agente activo como el divulgado aquí, puede ser administrado para tratar desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con la médula espinal lesionada.

Formulaciones

Las formulaciones de la presente intensión pueden incluir, pero no limitarse a, formulaciones de liberación continua, según se requiera, de corta duración, de compensación rápida, liberación controlada, liberación sostenida, liberación retardada, y pulsátil.

Las composiciones de intensión contienen al modulador gabapentina o pregabalina de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con uno o más compuestos con efectos moduladores en el músculo liso que incluyen al menos un antimuscarínico (particularmente aquellos que no tienen una amina embebida en un esqueleto 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol). Los agonistas \beta3 adrenérgicos, espasmolíticos, los antagonistas del receptor de neuroquinina, los antagonistas del receptor de bradiquinina, y los donantes de óxido nítrico son ejemplos adicionales de compuestos con efectos moduladores en el músculo liso que pueden ser incluidos. Las composiciones se administran en cantidades terapéuticamente efectivas a un paciente que requiera de la misma para tratar y/o aliviar los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Se reconoce que las composiciones se pueden administrar a través de cualquier medio de administración mientras se suministre una cantidad efectiva para tratar y/o aliviar los síntomas dolorosos y no dolorosos asociados con desordenes del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada.

Las sales, ésteres, amidas, prodrogas y otros derivados de los agentes activos se pueden preparar utilizando procedimientos estándar conocidos por aquellos capacitados en el arte de la síntesis de química orgánica y descrita, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Por ejemplo, las sales de adición ácida se preparan a partir de la base libre utilizando metodología convencional, e involucra la reacción con el ácido apropiado. Los ácidos apropiados para preparar sales de adición ácida incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Una sal de adición ácida puede ser reconvertida en la base libre por medio de tratamiento con una base apropiada. Las sales de adición ácida de los agentes activos particularmente preferidas aquí, son las sales preparadas con ácidos orgánicos. Contrariamente, la preparación de sales básicas de fracciones ácidas que pueden estar presentes en un agente activo, se preparan en forma similar utilizando una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina, o similares.

La preparación de ésteres involucra la funcionalización de los grupos hidroxilo y/o carboxilo que pueden estar presentes dentro de la estructura molecular de la droga. Los ésteres son típicamente derivados acilsustituidos de grupos alcohol libres, esto es, fracciones que se derivan de ácidos carboxílicos de fórmula RCOOH en donde R es alquilo, y preferiblemente es un alquilo inferior. Los ésteres se pueden reconvertir a los ácidos libres, si se desea, por medio del uso de hidrogenólisis convencional o procedimientos de hidrólisis. Las amidas y las prodrogas también se pueden preparar utilizando técnicas conocidas por aquellos entrenados en el arte o descritas en la literatura pertinente. Por ejemplo, las amidas se pueden preparar a partir de ésteres, utilizando reactivos aminados apropiados, o se pueden preparar a partir de un anhídrido o de un cloruro ácido, por medio de la reacción con amoníaco o con una alquil amina inferior. Las prodrogas se preparan típicamente por medio de la unión covalente de una fracción, lo que da como resultado un compuesto que es terapéuticamente inactivo hasta que es modificado por un sistema metabólico de un individuo.

Un conjunto de formulaciones para gabapentina son aquellas comercializadas por Pfizer Inc. Bajo el nombre comercial Neurontin®. Neurontin® Cápsulas, Neurontin® Tabletas, y Neurontin® Solución Oral se suministran ya sea como cápsulas impresas de cubierta dura que contienen 100 mg, 300 mg, y 400 mg de gabapentina, tabletas elípticas recubiertas con una película que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina o una solución oral que contiene 250 mg/5 mL de gabapentina. Los ingredientes inactivos para las cápsulas son lactosa, almidón de maíz, y talco. La cubierta de la cápsula de 100 mg contiene gelatina y dióxido de titanio. La cubierta de la cápsula de 300 mg contiene gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. La cubierta de la cápsula de 400 mg contiene gelatina, óxido de hierro rojo, dióxido de titanio, y óxido de hierro amarillo. Los ingredientes inactivos para las tabletas son poloxaleno 407, copolyvidonum, almidón de maíz, estearato de magnesio, hidroxipropil celulosa, talco, cera de candelilla y agua purificada. Los ingredientes inactivos para la solución oral son glicerina, xilitol, agua purificada y sabor artificial de anís frío de fresa. Además de estas formulaciones, la gabapentina y las formulaciones son descritas generalmente en las siguientes patentes: US 6.683.112; US 6.645.528; US 6.627.211; US 6.569.463; US 6.544.998; US 6.531.509; 6.495.669; US 6.465.012; US 6.346.270; US 6.294.198; US 6.294.192; US 6.207.685; US 6.127.418; US 6.024.977; US 6.020.370; US 5.906.832; US 5.876.750; y US 4.960.931.

Un conjunto de formulaciones para la oxibutinina son aquellas comercializadas por Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Inc. Bajo el nombre comercial Ditropan®. Las tabletas de Ditropan® se suministran con un contenido de 5 mg/tableta del ingrediente activo, cloruro de oxibutinina, y los ingredientes inactivos lactosa anhidra, celulosa microcristalina, estearato de calcio, y FD&C blue #1 lake. El Ditropan® jarabe se suministra como 5 mg/5 mL del ingrediente activo, cloruro de oxibutinina, y los ingredientes inactivos ácido cítrico, FD&C green #3, sabor, glicerina, metilparabeno, citrato de sodio, sorbitol, sacarosa, y agua. Ditropan XL® es una forma de tableta de liberación extendida de Ditropan® suministrada con un contenido ya sea de 5 mg (color amarillo pálido) de cloruro de oxibutinina, 10 mg (color rosa) de cloruro de oxibutinina, o 15 mg (color gris) de cloruro de oxibutinina. Los ingredientes activos son acetato de celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, polietilén glicol, óxido de polietileno, óxidos sintéticos de hierro, dióxido de titanio, polisorbato 80, cloruro de sodio, e hidroxitolueno butilado.

La oxibutinina es suministrada también por Watson Pharmaceuticals bajo el nombre comercial Oxytrol® (sistema de oxibutinina transdérmica). Oxytrol® es un parche transdérmico diseñado para suministrar oxibutinina en forma continua y consistente durante un intervalo de 3 a 4 días. Se suministra como un parche de 39 cm^{2} que contiene 36 mg de oxibutinina, que está diseñado para suministrar 3,9 mg/día. El parche se agota continuamente, y se aplica un nuevo parche cada 3 a 4 días.

Una formulación útil en la presente invención contiene una combinación de gabapentina y de cloruro de oxibutinina. La combinación se puede suministrar en diferentes composiciones farmacéuticas y formas de dosificación como se describe aquí. Una formulación para suministrar la combinación es en la forma de una formulación en tableta. Formulaciones adicionales para la combinación de la presente invención, tales como cápsulas, jarabes, etc., también están previstas para el suministro de la combinación, y cualquier descripción de formulaciones en tableta no pretende limitar las formas posibles de suministro para la combinación de la presente invención.

Las formulaciones en tableta útiles para suministrar la combinación de gabapentina/oxibutinina útiles en la presente invención pueden contener, además de los ingredientes activos en combinación, excipientes funcionales. Tales excipientes como son útiles para preparar las composiciones farmacéuticas en una formulación en tableta son conocidos en el arte e incluyen compuestos conocidos por ser útiles como rellenos, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, diluyentes, recubrimientos, plastificantes, abrillantadores, deslizantes, auxiliares de compactación, estabilizantes, edulcorantes, solubilizantes, y otros excipientes que serían conocidos por aquellos entrenados en las artes farmacéuticas.

Los ingredientes activos de la combinación útiles en la presente invención (gabapentina y oxibutinina) se pueden combinar, particularmente en forma de tableta, de acuerdo a las proporciones suministradas aquí. La proporción relativa de los ingredientes activos de la combinación para uso en la presente invención es aproximadamente de 1:1 hasta aproximadamente 1:800, de oxibutinina y gabapentina, respectivamente, más preferiblemente aproximadamente de 2,5:200 a 2,5:800, de oxibutinina y gabapentina, respectivamente. Generalmente, la relación de oxibutinina a gabapentina en la combinación es aproximadamente 2,5:50, aproximadamente 2.5:100, aproximadamente 2.5:150, aproximadamente 2.5:200, aproximadamente 2.5:250, aproximadamente 2.5:300, aproximadamente 2.5:350, aproximadamente 2.5:400, aproximadamente 2.5:450, aproximadamente 2.5:500, aproximadamente 2.5:550, aproximadamente 2.5:600, aproximadamente 2.5:650, aproximadamente 2.5:700, aproximadamente 2.5:750, o aproximadamente 2.5:800. Alternativamente, la proporción de oxibutinina a gabapentina en la combinación es aproximadamente 1.25:50, aproximadamente 1.25:100, aproximadamente 1.25:150, aproximadamente 1.25:200, aproximadamente 1.25:250, aproximadamente 1.25:300, aproximadamente 1.25:350, aproximadamente 1.25:400, aproximadamente 1.25:450, aproximadamente 1.25:500, aproximadamente 1.25:550, aproximadamente 1.25:600, aproximadamente 1.25:650, aproximadamente 1.25:700, aproximadamente 1.25:750, o aproximadamente 1.25:800. Alternativamente, la proporción de oxibutinina a gabapentina en la combinación es aproximadamente 5:50, aproximadamente 5:100, aproximadamente 5:150, aproximadamente 5:200, aproximadamente 5:250, aproximadamente 5:300, aproximadamente 5:350, aproximadamente 5:400, aproximadamente 5:450, aproximadamente 5:500, aproximadamente 5:550, aproximadamente 5:600, aproximadamente 5:650, aproximadamente 5:700, aproximadamente 5:750, o aproximadamente 5:800. Ejemplos de formulaciones para preparar tabletas que contienen gabapentina y oxibutinina en una combinación adecuada para ser usada en la presente invención se suministran más abajo en las Tablas 1 y 2.

5

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6

Las tabletas de acuerdo con las formulaciones anteriores se pueden preparar de acuerdo a un cierto número de métodos posibles. Un método utilizado en la preparación de una tableta que contiene una formulación como la suministrada anteriormente incluye las siguientes etapas:

1)

los ingredientes tamizados a través de un tamiz de malla 20, se transfieren a un granulador con impulsor y cortador, y se mezclan durante cinco minutos;

2)

los ingredientes del granulado húmedo se mezclan con una solución aglutinante (tal como povidona o metocel);

3)

se transfieren los gránulos húmedos a una secadora de lecho fluido y se seca hasta que los valores de % LOD estén dentro de un rango de 1-2,5%;

4)

se muelen los gránulos secos;

5)

se lubrican los gránulos molidos (tal como con estearato de magnesio) en una mezcladora;

6)

se comprime hasta formar tabletas.

Se pueden preparar otros derivados y análogos de los agentes activos utilizando técnicas estándar conocidas por aquellos entrenados en el arte de la síntesis química orgánica, o se puede deducir por medio de las referencias de la literatura pertinente. Además, los agentes quirales activos pueden estar en forma isoméricamente pura, o se pueden administrar como una mezcla recémica de isómeros.

Composiciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación

Las composiciones adecuadas y las formas de dosificación incluyen tabletas, cápsulas, caplets, píldoras, cápsulas de gelatina, troches, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, parches transdérmicos, geles, polvos, magmas, pastillas para chupar, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, nebulizadores líquidos para administración nasal u oral, formulaciones en polvo seco o en aerosol para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical y similares. Además, aquellos ordinariamente entrenados en el arte pueden fácilmente deducir que formulaciones adecuadas involucran estas composiciones y formas de dosificación, incluyendo aquellas formulaciones como las descritas aquí en otra parte.

Formas de Dosificación Oral

Las formas de dosificación oral incluyen tabletas, cápsulas, caplets, soluciones, suspensiones y/o jarabes, y pueden contener también una multitud de gránulos, perlas, polvos, o aglomerados que pueden estar o no estar encapsulados. Tales formas de dosificación se preparan utilizando métodos convencionales conocidos por aquellos que se desempeñan en el campo de la formulación farmacéutica, y se describen en los textos pertinentes, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Las tabletas y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más convenientes, en cuyo caso se emplean excipientes farmacéuticos sólidos.

Las tabletas se pueden elaborar utilizando procedimientos y equipos estándar para el procesamiento de tabletas. Un método para formar tabletas es por medio de compresión directa de una composición granulada, cristalina o en polvo que contiene al(los) agente(s) activo(s), solo o en combinación con uno o más excipientes, aditivos, o similares. Como una alternativa a la compresión directa, las tabletas se pueden preparar utilizando procesos de granulación en húmedo o de granulación en seco. Las tabletas se pueden moldear también en vea de comprimirlas, empezando con un material tratable en húmedo o en otra forma; sin embargo, se prefieren las técnicas de compresión y de granulación.

Además del(de los) agente(s) activo(s), entonces, las tabletas preparadas para administración oral utilizando el método de la invención, generalmente contendrán otros materiales tales como aglutinantes, diluyentes, lubricantes, desintegrantes, rellenos, estabilizadores, agentes tensoactivos, preservantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y similares. Los aglutinantes se utilizan para impartir cualidades cohesivas a una tableta y asegurar así que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los materiales adecuados de enlazamiento incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluido el almidón de maíz y el almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluida sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilén glicol, propilén glicol, ceras, y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato de sodio de acacia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluida la hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, y similares), y Veegum. Los diluyentes son típicamente necesarios para incrementar el volumen para proveer en última instancia una tableta de un tamaño práctico. Los diluyentes apropiados incluyen fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, y azúcar en polvo. Los lubricantes se utilizan para facilitar la fabricación de las tabletas; los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de teobroma, glicerina, estearato de magnesio, estearato de calcio, y ácido esteárico. Los estearatos, si están presentes, preferiblemente representan aproximadamente no más del 2% en peso de la sustancia que contiene la droga. Los desintegrantes se utilizan para facilitar la desintegración de la tableta, y son generalmente, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros entrecruzados. Los rellenos incluyen, por ejemplo, materiales tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en polvo y celulosa microcristalina, así como materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio y sorbitol. Los estabilizantes se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposición de la droga que incluyen, a manera de ejemplo, reacciones oxidativas. Los agentes tensoactivos pueden ser aniónicos, catiónicos, anfóteros, o agentes activos de superficie no iónicos.

La forma de dosificación puede ser también una cápsula, en cuyo caso la composición que contiene al agente activo se puede encapsular en la forma de un líquido o un sólido (incluidas partículas tales como gránulos, perlas, polvos o aglomerados). Las cápsulas apropiadas pueden ser ya sea duras o blandas, y se elaboran generalmente de gelatina, almidón, o un material celulósico, siendo las cápsulas de gelatina las preferidas. Las cápsulas de gelatina dura de dos piezas están preferiblemente selladas, con bandas de gelatina o similares. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), que describe materiales y métodos para la preparación de productos farmacéuticos encapsulados. Si la composición que contiene al agente activo está presente dentro de la cápsula en forma líquida, es necesario un excipiente líquido para disolver al(a los) agente(s) activo(s). El excipiente debe ser compatible con el material de la cápsula y con todos los componentes de la composición farmacéutica, y debe ser apropiado para ser ingerido.

Las formas de dosificación sólida, ya sean tabletas, cápsulas, caplets, o particulados, pueden, si se desea, estar recubiertos para proveer una liberación retardada. Las formas de dosificación con recubrimientos para liberación prolongada se pueden elaborar utilizando procedimientos y equipos estándar para recubrimiento. Tales procedimientos son conocidos por todos aquellos entrenados en el arte y descritos en los textos pertinentes (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Generalmente, después de la preparación de la forma de dosificación sólida, se aplica una composición de recubrimiento para liberación prolongada utilizando una cuba de alimentación, una técnica de pulverización sin aire, con un equipo para recubrimiento en lecho fluido, o similar. Las composiciones de recubrimiento para liberación prolongada comprenden un material polimérico, por ejemplo, ftalato butirato de celulosa, ftalato ácido de celulosa, ftalato propionato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de celulosa, trimetilato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de dioxipropil metilcelulosa, carboximetil etilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa, polímeros y copolímeros formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, y/o ésteres de los mismos.

Las formas de dosificación de liberación sostenida permiten la liberación de la droga durante un período de tiempo prolongado, y pueden o no ser de liberación retardada. Generalmente, como lo apreciarán aquellos ordinariamente entrenados en la técnica, las formas de dosificación para liberación sostenida se formulan por medio de la dispersión de una droga dentro de una matriz de un material gradualmente bioerosionable (hidrolizable) tal como un plástico insoluble, un polímero hidrofílico, o un compuesto graso, o por medio del recubrimiento de un sólido, una forma de dosificación que contiene una droga con tal material. Las matrices plásticas insolubles pueden contener, por ejemplo, cloruro de polivinilo o polietileno. Los polímeros hidrofílicos útiles para proveer un recubrimiento de liberación sostenida o polímeros de matriz celulósica incluyen, sin limitación: polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, trimetilato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, hexahidroftalato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, y carboximetilcelulosa sódica; polímeros de ácido acrílico y copolímeros, preferiblemente formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de alquilo del ácido acrílico, ésteres de alquilo del ácido metacrílico, y similares, por ejemplo se prefieren copolímeros del ácido acrílico, ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato, metil metacrilato y/o etil metacrilato, con un terpolímero de acrilato de etilo, metil metacrilato y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato (vendido bajo la marca comercial Eudragit RS); los polímeros vinílicos y copolímeros tales como polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, ftalato de polivinilacetato, el copolímero del ácido crotónico del vinilacetato, y los copolímeros de etilén-vinil acetato; ceína; y goma laca, goma laca amoniacal, goma laca-acetil alcohol; y estearato de la goma laca de n-butilo. Los compuestos grasos para uso como un material de matriz para liberación sostenida incluyen, pero no se limitan a, ceras en general (por ejemplo, cera carnauba) y triestearato de glicerilo.

Composiciones Transmucosales y Formas de Dosificación

Aunque las presentes composiciones se pueden suministrar en forma oral, otras formas de administración son adecuadas también. Por ejemplo, la administración transmucosal puede ser empleada en forma conveniente. La administración transmucosal se lleva a cabo utilizando cualquier tipo de formulación o de dosis unitaria adecuada para la aplicación a un tejido mucoso. Por ejemplo, el agente activo seleccionado se puede administrar a la mucosa bucal en forma de una tableta adhesiva o parche, administrado en forma sublingual colocando una forma sólida de dosificación bajo la lengua, la administración lingual colocando una forma sólida de dosificación sobre la lengua, administrado en forma nasal como gotitas o un pulverizador nasal, administrado por medio de la inhalación de una formulación en aerosol, una formulación líquida que no es en aerosol, o un polvo seco, colocado dentro o cerca del recto (formulaciones "transrectales"), o administrado a la uretra como un supositorio, ungüento, o similar.

Las formas preferidas de dosificación bucal contendrán típicamente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo y un excipiente polimérico bioerosionable (hidrolizable) que puede servir también para adherir la forma de dosificación a la mucosa de la boca. La unidad de dosificación bucal se fabrica para erosionarse durante un período de tiempo predeterminado, en donde el suministro de la droga es proveído esencialmente todo el tiempo. El período de tiempo está típicamente en el rango aproximadamente de 1 hora hasta aproximadamente 72 horas. El suministro bucal preferido ocurre preferiblemente durante un período de tiempo aproximadamente de 2 horas hasta aproximadamente 24 horas. El suministro bucal de la droga para un uso de corto plazo deberá ocurrir preferiblemente durante un período de tiempo aproximadamente desde horas hasta aproximadamente 8 horas, más preferiblemente durante un período de tiempo aproximadamente desde 3 horas hasta aproximadamente 4 horas. Preferiblemente el suministro bucal de la droga según se requiera ocurrirá durante un período de tiempo aproximadamente entre 1 hora y aproximadamente 12 horas, más preferiblemente aproximadamente desde 2 horas hasta aproximadamente 8 horas, lo más preferible aproximadamente desde 3 horas hasta aproximadamente 6 horas. La liberación sostenida de la droga en la boca ocurrirá preferiblemente durante un período de tiempo aproximadamente desde 6 horas hasta aproximadamente 72 horas, más preferiblemente aproximadamente desde 12 horas hasta aproximadamente 48 horas, lo más preferible aproximadamente desde 24 horas hasta aproximadamente 48 horas. El suministro bucal de la droga, como lo apreciarán aquellos entrenados en la técnica, evita los inconvenientes encontrados con la administración oral de la droga, por ejemplo, baja absorción, degradación del agente activo por los fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o inactivación en el primer paso en el hígado.

La "cantidad terapéuticamente efectiva" del agente activo en la unidad de dosificación bucal dependerá desde luego de la potencia del agente y de la dosis pretendida, lo cual, a la vez, depende del tratamiento que experimenta un individuo particular, de la indicación específica, y similares. La unidad de dosificación bucal generalmente contendrá aproximadamente desde un 1,0% en peso hasta aproximadamente un 60% en peso del agente activo, preferiblemente en el orden aproximadamente desde el 1% en peso hasta aproximadamente 30% en peso del agente activo. Con relación al excipiente polimérico bioerosionable (hidrolizable), se apreciará que virtualmente se puede utilizar cualquiera de tales excipientes, mientras que no esté comprometido el perfil deseado de liberación de la droga, y el excipiente sea compatible con los agente activos que son administrados y cualquier otro de los componentes de la unidad de dosificación bucal. Generalmente, el excipiente polimérico contiene un polímero hidrofílico (soluble en agua y que puede hincharse con agua) que se adhiere a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Ejemplos de excipientes poliméricos útiles aquí incluyen polímeros y copolímeros de ácido acrílico, por ejemplo, aquellos conocidos como "carbómeros" (Carbopol®, que se puede obtener con B. F. Goodrich, es uno de tales polímeros). Otro de los polímeros apropiados incluyen, pero no se limitan a: polivinil alcohol hidrolizado; óxidos de polietileno (por ejemplo, las resinas solubles en agua Sentri Poliox®, obtenible con Union Carbide); poliacrilatos (por ejemplo, Gantrez®, que se pueden obtener con GAF); polímeros de vinilo y copolímeros; polivinilpirrolidona; dextrano; goma guar; pectinas; almidones; y polímeros celulósicos tales como hidroxipropil metilcelulosa, (por ejemplo, Methocel®, que se puede obtener con la Dow Chemical Company), hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®, que se puede obtener también con Dow), éteres de hidroxipropil celulosa (ver, por ejemplo, la patente estadounidense No. 4.704.285 de Alderman), hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, etil celulosa, ftalato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, y similares.

También se pueden incorporar otros componentes dentro de las formas de dosificación bucal descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, desintegrantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, saborizantes, colorantes, preservantes, y similares. Los ejemplos de desintegrantes que pueden ser utilizados incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidonas entrelazadas, tales como crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone® XL, que puede ser obtenido con GAF), metilcelulosas carboxílicas entrelazadas, tales como croscarmelosa (por ejemplo, Ac-di-sol®, que se puede obtener con FMC), ácido algínico, y almidones de carboximetil sodio (por ejemplo, Explotab®, que se puede obtener con Edward Medell Co., Inc.), metilcelulosa, agar bentonita y ácido algínico. Los diluyentes adecuados son aquellos que son generalmente útiles en formulaciones farmacéuticas preparadas utilizando técnicas de compresión, por ejemplo, fosfato dihidratado de dicalcio (por ejemplo, Di-Tab®, que se puede obtener con Stauffer), azúcares que han sido procesados por medio de cocristalización con dextrina (por ejemplo, sacarosa y dextrina cocristalizadas tales como Di-Pak®, que se puede obtener con Amstar), fosfato de calcio, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo y similares. Los aglutinantes, si se utilizan, son aquellos que mejoran la adhesión. Los ejemplos de tales aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, almidón, gelatina y azúcares tales como sacarosa, dextrosa, melazas, y lactosa. Los lubricantes particularmente preferidos son estearatos y ácido esteárico, y un lubricante óptimo es el estearato de magnesio.

Las formas de dosificación lingual y sublingual incluyen tabletas, cremas, ungüentos, pastillas para chupar, pastas, y muchas otras formas sólidas de dosificación en donde el ingrediente activo de mezcla dentro de una matriz que se puede desintegrar. La tableta, crema, ungüento o pasta para suministro lingual o sublingual contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo seleccionado y uno o más excipientes convencionales no tóxicos adecuados para administración lingual o sublingual de la droga. Las formas de dosificación lingual y sublingual de la presente invención se pueden fabricar utilizando procesos convencionales. Las unidades de dosificación lingual y sublingual se fabrican para que se desintegren rápidamente. El período de tiempo para desintegración completa de la unidad de dosificación está típicamente en el rango aproximadamente entre 10 segundos y aproximadamente 30 minutos, y en forma óptima es menor a 5 minutos.

También se pueden incorporar otros componentes dentro de las formas de dosificación lingual y sublingual descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, agentes de desintegración, agentes humectantes, lubricantes, y similares. Los ejemplos de aglutinantes que pueden ser utilizados incluyen agua, etanol, polivinilpirrolidona; solución de almidón, solución de gelatina y similares. Los agentes de desintegración adecuados incluyen almidón seco, carbonato de calcio, ésteres del ácido graso de polioxietilén sorbitán, lauril sulfato de sodio, monoglicérido esteárico, lactosa, y similares. Los agentes de humectación, si se los utiliza, incluyen glicerina, almidones, y similares. Los lubricantes particularmente preferidos son los estearatos y el polietilén glicol. Los componentes adicionales que se pueden incorporar dentro de las formas de dosificación lingual y sublingual son conocidos, o serán evidentes para aquellos entrenados en este arte (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

Para administración transuretral, la formulación comprende una forma de dosificación uretral que contiene al agente activo y a uno o más vehículos o excipientes, tales como agua, silicona, ceras, vaselina, polietilén glicol ("PEG"), propilén glicol ("PG"), liposomas, azúcares tales como manitol y lactosa, y/o una variedad de otros materiales con el polietilén glicol y derivados del mismo siendo particularmente preferidos.

Dependiendo del agente activo particular administrado, puede ser deseable incorporar un reforzador de permeación transuretral en la forma de dosificación uretral. Los ejemplos de reforzadores apropiados de permeación transuretral incluyen Dimetilsulfoxido ("DMSO"), dimetil formamida ("DMF"), N, N-dimetilacetamida ("DMA"), decilmetilsulfoxido ("C_{10}MSO"), polietilén glicol monolaurato ("PEGML"), glicerol monolaurato, lecitina, las azacicloheptan-2-onas 1-substituidas, particularmente 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona (disponible bajo la marca comercial Azone® de Nelson Research & Development Co., Irvine, California), SEPA® (disponible con Macrochem Co., Lexington, Mass.), agentes tensoactivos como los discutidos anteriormente, incluidos, por ejemplo, Tergitol®, Nonoxyliol-9® y TWEEN-80®, y alcanoles inferiores tales como etanol.

La administración transuretral de la droga, como se explica en las patentes estadounidenses Nos. 5.242.391, 5.474.535, 5.686.093 y 5.773.020, se puede llevar a cabo en un cierto número de formas diferentes utilizando una variedad de formas de dosificación uretral. Por ejemplo, la droga se puede introducir dentro de la uretra por medio de un tubo flexible, de una botella comprimible, bomba o pulverizador en aerosol. La droga también puede estar contenida en recubrimientos, píldoras o supositorios que son absorbidos, en forma fundida o bioerosionable en la uretra. En ciertas modalidades, la droga se incluye en un recubrimiento sobre la superficie exterior de un inserto en el pene. Se prefiere, aunque no es esencial, que la droga sea suministrada aproximadamente al menos 3 cm dentro de la uretra, y preferiblemente aproximadamente al menos 7 cm dentro de la uretra. Generalmente, el suministro aproximadamente al menos entre 3 cm y 8 cm dentro de la uretra proveerá resultados efectivos junto con el presente método.

Las formulaciones de supositorios uretrales que contienen PEG o un derivado de PEG se pueden formular convenientemente utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, moldeo por compresión, moldeo con calor o similares, como lo apreciarán aquellos entrenados en la técnica y como se describe en la literatura pertinente y en los textos farmacéuticos. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra), que divulga métodos típicos para preparar composiciones farmacéuticas en la forma de supositorios uretrales. El PEG o un derivado de PEG tienen preferiblemente un peso molecular en el rango desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 2.500 g/mol, más preferiblemente en el rango desde aproximadamente 1.000 hasta aproximadamente 2.000 g/mol. Los derivados apropiados de polietilén glicol incluyen ésteres del ácido graso de polietilén glicol, por ejemplo, monoestearato de polietilén glicol, ésteres de polietilén glicol sorbitán, por ejemplo, polisorbatos, y similares. Dependiendo del agente activo particular, también se puede preferir que los supositorios uretrales contengan uno o más agentes de solubilización efectivos para incrementar la solubilidad del agente activo en el PEG o en otro vehículo transuretral.

Puede ser deseable suministrar el agente activo en una forma de dosificación uretral que provea una liberación controlada o sostenida del agente. En tal caso, la forma de dosificación comprende un material biodegradable y biocompatible, típicamente un polímero biodegradable. Los ejemplos de tales polímeros incluyen poliésteres, polialquicianoacrilatos, poliortoésteres, polianhídridos, albúmina, gelatina y almidón. Como se explicó, por ejemplo, en la Publicación PCT No. WO 96/40054, se pueden utilizar estos y otros polímeros para suministrar micropartículas biodegradables que permiten la liberación sostenida y controlada de la droga, minimizando a la vez la frecuencia de la dosificación requerida.

La forma de dosificación uretral preferiblemente comprenderá un supositorio que está en el orden aproximadamente desde 2 hasta aproximadamente 20 mm de longitud, preferiblemente aproximadamente desde 5 hasta aproximadamente 10 mm de longitud, y aproximadamente menos de 5 mm de ancho, preferiblemente aproximadamente menos de 2 mm de ancho. El peso del supositorio estará típicamente en el rango aproximadamente desde 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente en el rango aproximadamente desde 1 mg hasta aproximadamente 50 mg. Sin embargo, se apreciará por parte de aquellos entrenados en la técnica que el tamaño del supositorio puede variar y variará, dependiendo de la potencia de la droga, de la naturaleza de la formulación, y de otros factores.

El suministro transuretral de la droga puede involucrar un mecanismo "activo" de suministro tal como la iontoforesis, la electroporación o la fonoforesis. Los dispositivos y los métodos para el suministro de drogas en esta forma, son bien conocidos en el arte. El suministro iontoforéticamente asistido de una droga es, por ejemplo, descrito en la Publicación PCT No. WO 96/40054, citada anteriormente. En resumen, el agente activo es conducido a través de la pared uretral por medio del paso de una corriente eléctrica desde un electrodo externo hasta un segundo electrodo contenido dentro o fijado a una sonda uretral.

Las formas de dosificación transrectal preferidas incluyen supositorios rectales, cremas, ungüentos, y formulaciones líquidas (enemas). El supositorio, crema, ungüento o formulación líquida para suministro transrectal contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor seleccionado de la fosfodiesterasa y uno o más excipientes no tóxicos convencionales adecuados para la administración transrectal de la droga. Las formas de dosificación transrectales de la presente inversión se pueden elaborar utilizando procesos convencionales. La unidad de dosificación transrectal se puede fabricar para que se desintegre rápidamente o durante un período de varias horas. El período de tiempo para desintegración completa esta preferiblemente en el rango aproximadamente desde 10 minutos hasta aproximadamente 6 horas, y en forma óptima es aproximadamente menor a 3 horas.

Otros componentes también se pueden incorporar dentro de las formas de dosificación transrectal descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes de endurecimiento, antioxidantes, preservantes, y similares. Ejemplos de agentes de endurecimiento que pueden ser utilizados incluyen, por ejemplo, parafina, cera blanca y cera amarilla. Los antioxidantes preferidos, si se los utiliza, incluyen bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.

Las formas preferidas de dosificación vaginal o perivaginal incluyen supositorios vaginales, cremas, ungüentos, formulaciones líquidas, pesarios, tampones, geles, pastas, espumas o pulverizadores. El supositorio, crema, ungüento, formulación líquida, pesario, tampón, gel, pasta, espuma o pulverizador para suministro vaginal o perivaginal contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo seleccionado y uno o más excipientes convencionales no tóxicos adecuados para administración vaginal o perivaginal de la droga. Las formas vaginal o perivaginal de la presente inversión se puede fabricar utilizando procesos convencionales como los divulgados en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra (ver también formulaciones de drogas como las adaptadas en las patentes estadounidenses Nos. 6.515.198; 6.500.822; 6.417.186; 6.416.779; 6.376.500; 6.355.641; 6.258.819; 6.172.062; y 6.086.909). La unidad de dosificación vaginal o perivaginal se puede fabricar para desintegración rápida o durante un período de varias horas. El período de tiempo para desintegración completa esta preferiblemente en el rango aproximadamente desde 10 minutos hasta aproximadamente 6 horas, y óptimamente es aproximadamente menor a 3 horas.

Otros componentes también pueden ser incorporados dentro de las formas de dosificación vaginal o perivaginal descritas aquí. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes de endurecimiento, antioxidantes, preservantes, y similares. Ejemplos de agentes de endurecimiento que pueden ser utilizados incluyen, por ejemplo, parafina, cera blanca y cera amarilla. Los antioxidantes preferidos, si se los utiliza, incluyen bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.

Los agentes activos pueden también ser administrados en forma intranasal o por medio de inhalación. Las composiciones para administración intranasal son generalmente formulaciones líquidas para ser administradas como un nebulizador o en forma de gotas, aunque las formulaciones en polvo para administración intranasal, por ejemplo, insuflaciones, también son conocidas, así como lo son los geles nasales, las cremas, las pastas o los ungüentos. Para las formulaciones líquidas, el agente activo se puede formular dentro de una solución, por ejemplo, agua o suero fisiológico isotónico, amortiguado o no amortiguado, o como una suspensión. Preferiblemente, tales soluciones o suspensiones son isotónicas con relación a las secreciones nasales y aproximadamente del mismo pH, en el rango por ejemplo, aproximadamente desde pH 4,0 aproximadamente hasta pH 7,4 o, aproximadamente desde pH 6,0 hasta aproximadamente pH 7,0. Los amortiguadores deben ser fisiológicamente compatibles e incluyen, simplemente a manera de ejemplo, amortiguadores de fosfato. Además, se encuentran disponibles diferentes dispositivos en el arte para la generación de gotas, gotitas y nebulizadores, incluyendo cuentagotas, botellas comprimibles, y dispensadores intranasales con bomba accionada en forma manual o eléctrica. Los excipientes intranasales que contiene al agente activo pueden incluir también geles nasales, cremas, pastas o ungüentos con una viscosidad de, por ejemplo, aproximadamente desde 10 hasta aproximadamente 6500 cps, o superior, dependiendo del contacto establecido deseado con las superficies de la mucosa nasal. Tales formulaciones viscosas de excipiente se pueden basar en, simplemente a manera de ejemplo, alquilcelulosas y/o en otros excipientes biocompatibles de alta viscosidad bien conocidos en el arte (ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Otros ingredientes, tales como los preservantes conocidos en el arte, colorantes, aceites lubricantes o aceites viscosos, minerales o vegetales, perfumes, extractos naturales o sintéticos de plantas tales como aceites aromáticos, y humectantes y reforzadores de viscosidad tales como, por ejemplo, glicero, también se pueden incluir para proveer viscosidad adicional, retención de humedad y una agradable textura y olor para la formulación. Las formulaciones para inhalación se pueden preparar como un aerosol, ya sea como una solución en aerosol en el cual el agente activo se solubiliza en un excipiente (por ejemplo, un propelente) o una dispersión en aerosol en el cual el agente activo se suspende o se dispersa en todo el excipiente y en un solvente opcional. Las formulaciones para inhalación que no son en aerosol pueden tomar la forma de un líquido, típicamente una suspensión acuosa, aunque se pueden utilizar también soluciones acuosas. En tal caso, el excipiente es típicamente una solución de cloruro de sodio que tiene una concentración tal que la formulación es isotónica con relación al fluido corporal normal. Además del excipiente, las formulaciones líquidas pueden contener agua y/o excipientes que incluyen un preservante antimicrobiano (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, feniletil alcohol, timerosal y combinaciones de los mismos), un agente amortiguador (por ejemplo, ácido cítrico, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, y combinaciones de los mismos), un agente tensoactivo (por ejemplo, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, monopalmitato de sorbitán y combinaciones de los mismos), y/o un agente de suspensión (por ejemplo, agar, bentonita, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetil celulosa, tragacanto, veegum y combinaciones de los mismos). Las formulaciones para inhalación que no son en aerosol pueden contener también formulaciones en polvo seco, particularmente insuflaciones en las cuales el polvo tiene un tamaño promedio de partícula aproximadamente desde 0,1 \mum aproximadamente hasta 50 \mum, preferiblemente aproximadamente desde 1 \mum aproximadamente hasta
25 \mum.

Formulaciones Tópicas

Las formulaciones tópicas pueden estar en cualquier forma adecuada para aplicación en la superficie corporal, y pueden comprender, por ejemplo, un ungüento, crema, gel, loción, solución, pasta o similares, y/o se puede preparar para contener liposomas, micelas, y/o microesferas. Las formulaciones tópicas preferidas aquí son ungüentos, cremas y geles.

Los ungüentos, como es bien conocido en el arte de la formulación farmacéutica, son preparaciones semisólidas que se basan típicamente en vaselina neutra o en otros derivados del petróleo. La base específica de ungüento que va a ser utilizada, como lo apreciarán aquellos entrenados en el arte, es una que proveerá un suministro óptimo de la droga, y, preferiblemente, proveerá también otras características deseadas, por ejemplo, emoliencia o similares. Como con otros excipientes o vehículos, una base para un ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y que no produzca sensibilización. Cómo se explica en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra, las bases de los ungüentos se pueden agrupar en cuatro clases: bases oleaginosas; bases que formen emulsión; bases para emulsión; y bases solubles en agua. Las bases oleaginosas para ungüento incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas animales, e hidrocarburos semisólidos obtenidos a partir del petróleo. Las bases para ungüento que forman emulsión, también conocidas como bases absorbentes para ungüento, contiene poca o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina neutra hidrofílica. Las bases para emulsión de un ungüento son ya sea emulsiones de agua en agente (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico. Las bases preferidas para ungüento solubles en agua se preparan a partir que polietilén glicoles de diferente peso molecular (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

Las cremas, también bien conocidas en el arte, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, ya sea de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases para crema son lavables con agua, y contienen una fase oleosa, un emulsificante y una fase acuosa. La fase oleosa, también llamada la fase "interna", contiene generalmente vaselina neutra y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearil alcohol. La fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente, excede a la fase oleosa en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsificante en una formulación de una crema es generalmente no iónico, aniónico, catiónico o un agente tensoactivo anfótero.

Como lo apreciarán aquellos que trabajan en el campo de la formulación farmacéutica, los geles son sistemas semisólidos tipo suspensión. Los geles de una sola fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas en forma sustancialmente uniforme por todo el excipiente líquido, que es típicamente acuoso, pero también, preferiblemente, contiene un alcohol y, opcionalmente, un aceite. Las "macromoléculas orgánicas" preferidas, esto es, agentes de gelificación, son polímeros entrelazados de ácido acrílico tales como la familia "carbómera" de polímeros, por ejemplo, carboxipolialquilenos que se pueden obtener comercialmente bajo la marca comercial Carbopol®. También se prefieren los polímeros hidrofílicos tales como los óxidos de polietileno, los copolímeros polioxietileno-polioxipropileno y polivinilalcohol; los polímeros celulósicos tales como la hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, y metilcelulosa; con más tales como el tragacanto y la goma xantana; alginato de sodio; y gelatina. Con el propósito de preparar un gel uniforme, se pueden añadir agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o se pueden dispersar el agente de gelificación por medio de trituración, mezcla mecánica, y/o agitación.

Se pueden incluir en las formulaciones tópicas diferentes aditivos que son conocidos por aquellos entrenados en el arte. Por ejemplo, se pueden utilizar solubilizantes para solubilizar a ciertos agentes activos. Para aquellas drogas que tienen una velocidad de permeación inusualmente baja a través de la piel poco de tejido mucoso, puede ser deseable incluir un reforzador de permeación en la formulación; los reforzador es adecuados son como los que se describieron aquí en otra parte.

Administración Transdérmica

Los compuestos de la intención se pueden administrar también a través de la piel o de tejido mucoso utilizando sistemas convencionales transdérmicos para el suministro de la droga, en donde el agente está contenido dentro de una estructura laminada (típicamente denominado un "parche" transdérmico) que sirve como un dispositivo para suministro la droga que se fija a la piel. El suministro transdérmico de la droga puede involucrar difusión pasiva o se lo puede facilitar utilizando un electrotransporte, por ejemplo, iontoforesis. En un "parche" transdérmico típico, la composición de la droga está contenida en una capa, o "reservorio", subyacente a una capa superior de respaldo. La estructura laminada puede contener un reservorio sencillo, o puede contener múltiples reservorios. En un tipo de parche, denominado sistema "monolítico", el reservorio contiene una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante el suministro la droga. Los ejemplos de materiales adhesivos de contacto apropiados para la piel incluyen, pero no se limitan a, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, y similares. Alternativamente, el reservorio que contiene la droga y el adhesivo de contacto con la piel son capas separadas y distintas, con el adhesivo subyacente al reservorio que, en este caso, puede ser cualquier matriz polimérica cómo se describió anteriormente, o puede ser un reservorio para líquido o para un hidrogel, o puede tomar alguna otra forma.

La capa de respaldo en estos laminados, que sirve como la superficie superior del dispositivo, funciona como el elemento estructural primario de la estructura laminada y le confiere al dispositivo mucha de su flexibilidad. El material seleccionado como material de respaldo se debe seleccionar para que sea sustancialmente impermeable al agente activo y a cualquier otro material que esté presente, para lo cual el respaldo se elabora preferiblemente de una lámina o película de un material elastómero flexible. Los ejemplos de polímeros que son apropiados para capa de respaldo incluyen polietileno, polipropileno, poliésteres, y similares.

Durante almacenamiento y previo a su uso, la estructura laminada incluye una capa antiadherente. Inmediatamente antes del uso se remueve esta capa del dispositivo para exponer la superficie basal del mismo, ya sea el reservorio con la droga o una capa adhesiva separada de contacto, para que el sistema se pueda fijar a la piel. La capa antiadherente se debe elaborar a partir de un material impermeable droga/vehículo.

Los sistemas transdérmicos para suministro de droga pueden contener además un reforzador de permeación para la piel. Esto es debido a que la permeabilidad inherente de la piel a algunas drogas puede ser muy baja para permitir que niveles terapéuticos de la droga pasen a través de un área de tamaño razonable de piel intacta, por lo cual es necesario administrar en forma conjunta un reforzador de permeación para la piel con tales drogas. Los reforzadores apropiados son bien conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, aquellos reforzadores enlistados anteriormente en las composiciones transmucosales.

Administración Parenteral

La administración parenteral, si se utiliza, se caracteriza generalmente por una inyección, incluidas una inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa (IV) y subcutánea. Las formulaciones inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o como suspensiones; formas sólidas apropiadas para la solución o la suspensión en un líquido antes de ser inyectadas, o como emulsiones. Preferiblemente, las suspensiones estériles inyectables se formulan de acuerdo a técnicas conocidas en el arte utilizando agentes apropiados para dispersión o humectación y agentes de suspensión. La formulación estéril inyectable puede ser también una solución estéril inyectable o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente agentes fijos estériles como solventes o como medios de suspensión. Una propuesta recientemente revisada para administración parenteral involucra el uso de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida (ver, por ejemplo, la patente estadounidense No. 3.710.795).

Administración Intravesical

La administración intravesical, si se utiliza, se caracteriza generalmente por la administración directamente dentro de la vejiga y puede incluir métodos como los descritos aquí en otra parte. Otros métodos de administración intravesical pueden incluir a aquellos descritos en las patentes estadounidenses Nos. 6.207.180 y 6.039.967, así como otros métodos que son conocidos por aquellos entrenados en el arte.

Administración Intratecal

La administración intratecal, si se utiliza, se caracteriza generalmente por la administración directamente dentro del espacio intratecal (donde fluyen los fluidos alrededor de la médula espinal).

Sistema común utilizado para la administración intratecal es el sistema de tratamiento APT intratecal disponible con Medtronic, Inc. El APT intratecal utiliza una pequeña bomba que se coloca en forma quirúrgica bajo la piel del abdomen para suministrar la medicación directamente dentro del espacio intratecal. La medicación se suministra través de un pequeño tubo llamado un catéter que también es colocado quirúrgicamente. Se puede administrar entonces la medicación directamente a las células en la médula espinal involucradas en el transporte sensorial y en las señales motoras asociadas con desórdenes en el tracto urinario inferior.

Otro sistema disponible con Medtronic que es comúnmente utilizado para administración intratecal es el Sistema de Infusión SynchroMed®, completamente implantable y programable. El Sistema de Infusión SynchroMed® tiene dos partes que se coloca en ambas en el organismo durante un procedimiento quirúrgico: el catéter y la bomba. El catéter es un pequeño tubo flexible. Un extremo se conecta al puerto de la bomba para el catéter, y el otro extremo se coloca en el espacio intratecal. La bomba es un dispositivo metálico redondo aproximadamente de una pulgada (2,5 cm) de espesor, tres pulgadas (8,5 cm) de diámetro, y que pesa aproximadamente seis onzas (205 g) que almacena y libera las cantidades prescritas de medicamento directamente dentro del espacio intratecal. Está hecha de titanio, metal liviano de grado médico. El reservorio es el espacio dentro de la bomba que contiene la medicación. El puerto de llenado es una porción con centro elevado de la bomba a través de la cual se recarga la bomba. El médico o una enfermera insertan una aguja a través de la piel del paciente y a través de puerto de llenado para llenar la bomba. Algunas bombas tienen un puerto de acceso para un catéter lateral que le permite el médico inyectar otros medicamentos o soluciones estériles directamente dentro del catéter, haciendo una derivación en la bomba.

La bomba de SynchroMed® suministra automáticamente una cantidad controlada de medicamento a través del catéter hacia el espacio intratecal alrededor de la médula espinal, en donde es más efectiva. La dosis exacta, la velocidad y el tiempo prescrito por el médico se ingresan a la bomba utilizando un programador, un dispositivo externo tipo computador que controla la memoria de la bomba. La información acerca de la prescripción del paciente se almacena en la memoria de la bomba. El médico puede revisar fácilmente esta información por medio del uso del programador. El programador se comunica con la bomba por medio de señales de radio que le permiten al médico decidir cómo está operando la bomba en cualquier momento. El médico también puede utilizar el programador para cambiar su dosis de medicamento.

Los métodos de administración intratecal pueden incluir a aquellos descritos anteriormente disponibles con Medtronic, así como otros métodos que son conocidos por aquellos entrenados en el arte.

Formulaciones Adicionales para Dosificación y Sistemas de Suministro de la Droga

Comparado con las propuestas tradicionales para suministro de la droga, algunas tecnologías de liberación controlada cuentan con la modificación de ambas macromoléculas y con moléculas sintéticas pequeñas para permitirles a ellas ser absorbidas en forma activa en vez de en forma pasiva dentro del organismo. Por ejemplo, XenoPort Inc. utiliza tecnología que toma a las moléculas existentes y las modifica por medio de reingeniería para crear nuevas entidades químicas (moléculas únicas) que han mejorado las propiedades farmacológicas ya sea para: 1) alargar la corta vida media de una droga; 2) superar la pobre absorción; y/o 3) ocuparse de la pobre distribución de la droga hacia los tejidos objetivo. Las técnicas para prolongar la corta vida media de una droga incluyen el uso de prodrogas con bajas velocidades de descomposición para liberar las drogas con el tiempo o que atraigan a los transportadores al intestino delgado y al intestino grueso para permitir el uso de sistemas orales para suministro sostenido, así como drogas que atraigan a los sistemas de transporte activo. Los ejemplos de tales formulaciones para liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas de suministro de droga, y que son adecuados para el uso con la presente invención, son descritos en las siguientes solicitudes publicadas para patente estadounidense y PCT asignadas a XenoPort Inc.: US20030158254; US20030158089; US20030017964; US2003130246; WO02100172; WO02100392; WO02100347; WO02100344; WO0242414; WO0228881; WO0228882; WO0244324; WO0232376; WO0228883; y W00228411. En particular, XP13512 de XenoPort es una Prodroga transportada de gabapentina que ha sido modificada por ingeniería para utilizar los mecanismos de transporte de alta capacidad localizados tanto en el intestino grueso como en el delgado y para convertirse rápidamente a gabapentina una vez en el organismo. En contraste con la gabapentina en si misma, se mostró en estudios clínicos y preclínicos que XP13512 produce niveles proporcionales de dosis en sangre de gabapentina a través de un amplio rango de dosis orales, y para ser absorbidas en forma eficiente a partir del intestino grueso.

Algunas otras tecnologías para liberación controlada confían en los métodos que promueven o refuerzan la retención gástrica, tales como aquellos desarrollados por Depomed Inc. Debido a que muchas drogas son mejor absorbidas en el estómago y en las porciones superiores del intestino delgado, Depomed ha desarrollado tabletas que se hinchan en el estómago durante el modo postprandial o alimentado para que ellas sean tratadas como alimento no digerido. Por lo tanto estas tabletas se asientan en forma segura y neutra en el estómago por 6, 8 o más horas y libera en la droga a la velocidad y por el tiempo deseado hasta los sitios gastrointestinales superiores. Las tecnologías específicas en esta área incluyen: 1) tabletas que se erosionan lentamente en los fluidos gástricos para suministrar las drogas a una velocidad casi constante (particularmente útiles para drogas altamente insolubles); 2) tabletas de doble capa que combinan drogas con diferentes características dentro de una única tableta (tal como una droga altamente insoluble en una capa de erosión y una droga soluble en una capa de difusión para liberación sostenida de ambas); y 3) las tabletas de combinación que pueden ya sea suministrar drogas en forma simultánea o en secuencia durante un período deseado de tiempo) incluyendo un rompimiento inicial de una droga de acción rápida seguido por un suministro lento y sostenido de otra droga). Los ejemplos de tales formulaciones de liberación controlada que son adecuadas para el uso con la presente invención y que confían en la retención gástrica durante el modo postprandial o alimentado, incluyen tabletas, formas de dosificación, y sistemas para el suministro de droga en las siguientes patentes estadounidenses asignadas a Depomed Inc.: US 6.488.962; US 6.451.808; US 6.340.475; US 5.972.389; US 5.582.837; y US 5.007.790. Los ejemplos de tales formulaciones para liberación controlada que son adecuadas para ser utilizadas con la presente invención y que confían en la retención gástrica durante el modo postprandial o alimentado, incluyen tabletas, formas de dosificación, y sistemas para el suministro de droga en las siguientes solicitudes de patentes estadounidenses y PCT publicadas asignadas a Depomed Inc.: US20030147952; US20030104062; US20030104053; US20030104052; US20030091630; US20030044466; US20030039688; US20020051820; WO0335040; WO0335039; WO0156544; WO0132217 WO9855107; WO9747285; y WO9318755.

Otros sistemas de liberación controlada incluyen aquellos desarrollados por ALZA Corporation con base en: 1) tecnología osmótica para suministro oral; 2) suministro transdérmico a través de parches; 3) suministro liposomal a través de una inyección intravenosa; 4) tecnología osmótica para el suministro a largo plazo a través de implantes; y 5) tecnología de depósitos diseñada para el suministro de agentes por períodos de días hasta meses. Los sistemas de suministro orales de ALZA incluyen aquellos que emplean osmosis para proveer un suministro preciso y controlado de la droga está por 24 horas tanto para drogas altamente solubles como pobremente solubles, así como para qué aquéllos que suministran altas dosis de droga reúnan los requerimientos de una alta carga de droga. Los sistemas controlados de suministro transdérmico de ALZA proveen un suministro de droga a través de la piel intacta por períodos hasta de una semana con una sola aplicación para mejorar la absorción de la droga y suministrar cantidades constantes de la misma con el tiempo dentro de torrente sanguíneo. Los sistemas de suministro liposomal de ALZA involucran nanopartículas de lípido que evaden el reconocimiento por parte del sistema inmunológico debido a su recubrimiento único de polietilén glicol (PEG), permitiendo el suministro preciso es drogas a las áreas específicas del cuerpo con la enfermedad. ALZA ha desarrollado también sistemas de manejo osmótico que permiten el suministro continuo de drogas pequeñas, péptidos, proteínas, ADN y de otras macromoléculas bioactivas hasta por un año para terapia sistémica o específica para un tejido. Finalmente, la terapia de inyección de un depósito de ALZA está diseñada para suministrar agentes biofarmacéuticos y pequeñas moléculas para períodos de días hasta meses utilizando una solución polimérica no acuosa para la estabilización en las macromoléculas y un perfil de suministro único.

Los ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas de suministro de drogas que son adecuadas para ser usadas con la presente invención son descritos en las siguientes patentes estadounidenses asignadas a ALZA Corporation: US 4.367.741; US 4.402.695; US 4.418.038; US 4.434.153; US 4.439.199; US 4.450.198; US 4.455.142; US 4.455.144; US 4.484.923; US 4.486.193; US 4.489.197; US 4.511.353; US 4.519.801; US 4.526.578; US 4.526.933; US 4.534.757; US 4.553.973; US 4.559.222; US 4.564.364; US
4.578.075; US 4.588.580; US 4.610.686; US 4.612.008; US 4.615.487; US 4.627.851; US 4.629.449; US 4.642.233; US 4.649.043; US 4.650.484; US 4.659.558; US 4.661.105; US 4.662.880; US 4.675.174; US 4.681.583; US
4.684.524; US 4.692.336; US 4.693.895; US 4.704.119; US 4.705.515; US 4.717.566; US 4.721.613; US 4.723.957; US 4.725.272; US 4.728.498; US 4.743.248; US 4.747.847; US 4.751.071; US 4.753.802; US 4.755.180; US
4.756.314; US 4.764.380; US 4.773.907; US 4.777.049; US 4.781.924; US 4.783.337; US 4.786.503; US 4.788.062; US 4.810.502; US 4.512.313; US 4.816.258; US 4.824.675; US 4.834.979; US 4.837.027; US 4.842.867; US
4.846.826; US 4.847.093; US 4.849.226; US 4.851.229; US 4.851.231; US 4.851.232; US 4.853.229; US 4.857.330; US 4.859.470; US 4.863.456; US 4.863.744; US 4.865.598; US 4.867.969; US 4.871.548; US 4.872.873; US
4.874.388; US 4.876.093; US 4.892.778; US 4.902.514; US 4.904.474; US 4.913.903; US 4.915.949; US 4.915.952; US 4.917.895; US 4.931.285; US 4.946.685; US 4.948.592; US 4.954.344; US 4.957.494; US 4.960.416; US
4.961.931; US 4.961.932; US 4.963.141; US 4.966.769; US 4.971.790; US 4.976.966; US 4.986.987; US 5.006.346; US 5.017.381; US 5.019.397; US 5.023.076; US 5.023.088; US 5.024.842; US 5.028.434; US 5.030.454; US
5.071.656; US 5.077.054; US 5.082.668; US 5.104.390; US 5.110.597; US 5.122.128; US 5.125.894; US 5.141.750; US 5.141.752; US 5.156.850; US 5.160.743; US 5.160.744; US 5.169.382; US 5.171.576; US 5.176.665; US
5.185.158; US 5.190.765; US 5.198.223; US 5.198.229; US 5.200.195; US 5.200.196; US 5.204.116; US 5.208.037; US 5.209.746; US 5.221.254; US 5.221.278; US 5.229.133; US 5.232.438; US 5.232.705; US 5.236.689; US
5.236.714; US 5.240.713; US 5.246.710; US 5.246.711; US 5.252.338; US 5.254.349; US 5.266.332; US 5.273.752; US 5.284.660; US 5.286.491; US 5.308.348; US 5.318.558; US 5.320.850; US 5.322.502; US 5.326.571; US
5.330.762; US 5.338.550; US 5.340.590; US 5.342.623; US 5.344.656; US 5.348.746; US 5.358.721; US 5.364.630; US 5.376.377; US 5.391.381; US 5.402.777; US 5.403.275; US 5.411.740; US 5.417.675; US 5.417.676; US
5.417.682; US 5.423.739; US 5.424.289; US 5.431.919; US 5.443.442; US 5.443.459; US 5.443.461; US 5.456.679; US 5.460.826; US 5.462.741; US 5.462.745; US 5.489.281; US 5.499.979; US 5.500.222; US 5.512.293; US
5.512.299; US 5.529.787; US 5.531.736; US 5.532.003; US 5.533.971; US 5.534.263; US 5.540.912; US 5.543.156; US 5.571.525; US 5.573.503; US 5.591.124; US 5.593.695; US 5.595.759; US 5.603.954; US 5.607.696; US
5.609.885; US 5.614.211; US 5.614.578; US 5.620.705; US 5.620.708; US 5.622.530; US 5.622.944; US 5.633.011; US 5.639.477; US 5.660.861; US 5.667.804; US 5.667.805; US 5.674.895; US 5.688.518; US 5.698.224; US
5.702.725; US 5.702.727; US 5.707.663; US 5.713.852; US 5.718.700; US 5.736.580; US 5.770.227; US 5.780.058; US 5.783.213; US 5.785.994; US 5.795.591; US 5.811.465; US 5.817.624; US 5.824.340; US 5.830.501; US
5.830.502; US 5.840.754; US 5.858.407; US 5.861.439; US 5.863.558; US 5.876.750; US 5.883.135; US 5.840.754; US 5.897.878; US 5.904.934; US 5.904.935; US 5.906.832; US 5.912.268; US 5.914.131; US 5.916.582; US
5.932.547; US 5.938.654; US 5.941.844; US 5.955.103; US 5.972.369; US 5.972.370; US 5.972.379; US 5.980.943; US 5.981.489; US 5.983.130; US 5.989.590; US 5.995.869; US 5.997.902; US 6.001.390; US 6.004.309; US
6.004.578; US 6.008.187; US 6.020.000; US 6.034.101; US 6.036.973; US 6.039.977; US 6.057.374; US 6.066.619; US 6.068.850; US 6.077.538; US 6.083.190; US 6.096.339; US 6.106.845; US 6.110.499; US 6.120.798; US
6.120.803; US 6.124.261; US 6.124.355; US 6.130.200; US 6.146.662; US 6.153.678; US 6.174.547; US 6.183.466; US 6.203.817; US 6.210.712; US 6.210.713; US 6.224.907; US 6.235.712; US 6.245.357; US 6.262.115; US
6.264.990; US 6.267.984; US 6.287.598; US 6.289.241; US 6.331.311; US 6.333.050; US 6.342.249; US 6.346.270; US 6365183; US 6.368.626; US 6.387.403; US 6.419.952; US 6.440.457; US 6.468.961; US 6.491.683; US
6.512.010; US 6.514.530; US 6534089; US 6.544.252; US 6.548.083; US 6.551.613; US 6.572.879; y US 6.596.314.

Otros ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas para suministro de droga que son adecuados para el uso con la presente inversión son descritos en las siguientes solicitudes publicadas de patentes estadounidenses y PCT asignadas a ALZA Corporation: US20010051183; WO0004886; WO0013663; WO0013674; WO0025753; WO0025790; WO0035419; WO0038650; WO0040218; WO0045790;
WO006612; WO0074650; WO01193; WO0119352; WO0121211; W00137815; WO0141742; WO0143721;
WO0156543; WO3041684; WO03041685; WO03041757; WO03045352; WO03051341; WO03053400;
WO03053401; WO9000416; WO9004965; WO9113613; W09116884; WO9204011; W09211843; WO9212692;
WO9213521; WO9217239; W09218102; WO9300071; WO9305843; WO9306819; WO9314813; WO9319739;
WO9320127; WO9320134; WO9407562; WO9408572; WO9416699; WO9421262; WO9427587; WO9427589;
WO9503823; WO9519174; WO9529665; WO9600065; WO9613248; WO9625922; WO9637202; WO9640049;
WO9640050; WO9640139; WO9640364; WO9640365; WO9703634; WO9800158; WO9802169; WO9814168;
WO9816250; WO9817315; WO9827962; WO9827963; WO9843611; WO9907342; WO9912526; WO9912527;
WO9918159; WO9929297; WO9929348; WO9932096; WO9932153; WO9948494; WO9956730; WO9958115; y WO9962496.

Otra tecnología apropiada para el suministro de droga para ser usada en la presente inversión es aquella divulgada por DepoMed, Inc. en la patente estadounidense No. 6.682.759, que divulga un método para elaborar una tableta farmacéutica para administración oral que combina tanto los modos de liberación inmediata como de liberación prolongada de suministro de la droga. La tableta de acuerdo con el método contiene un núcleo de droga para liberación prolongada y un revestimiento o capa de droga para liberación inmediata, que puede ser insoluble o escasamente soluble en agua. El método limita el diámetro de la partícula de droga en el recubrimiento o capa para liberación inmediata a 10 micrones o menos. El recubrimiento o capa es cualquiera de las partículas por sí mismas, aplicadas como una suspensión acuosa, o una composición sólida que contiene las partículas de droga incorporadas en un material sólido que se desintegra rápidamente en el fluido gástrico.

Andrx Corporation ha desarrollado también tecnología para suministro de droga para el uso en la presente inversión que incluye: 1) un sistema peletizado de suministro pulsátil ("PPDS"); 2) un sistema de tabletas osmóticas de composición sencilla ("SCOT"); 3) un sistema hidrogel de modulación de la solubilidad ("SMHS"); 4) un sistema hidrogel pulsátil retrasado ("DPHS"); 5) un sistema estabilizado para suministro de aglomerados ("SPDS"); 6) un sistema hidrogel granulado de modulación ("GMHS"); 7) un sistema de tableta paletizada ("PELTAB"); 8) un sistema de tableta porosa ("PORTAB"); y 9) un sistema estabilizado de suministro de tableta ("STDS"). PPDS utiliza aglomerados que están recubiertos con polímeros específicos y agentes para controlar la velocidad de liberación de la droga microencapsulada y está diseñada para el uso con drogas que requieren que requieren de una liberación pulsada. SCOT utiliza diferentes agentes moduladores osmóticos así como recubrimientos poliméricos para proveer una liberación de la droga de orden cero. SMHS utiliza un sistema de dosificación basado en un hidrogel que evita el "efecto inicial de rompimiento" comúnmente observado con otras formulaciones de hidrogel de liberación sostenida y que provee una liberación sostenida sin la necesidad de utilizar recubrimientos especiales o estructuras que se añadan al costo de fabricación. DPHS esta diseñado para el uso con productos de matriz de hidrogel caracterizados por una liberación inicial de droga de orden cero seguido por una rápida liberación que se logra por medio de la mezcla de polímeros seleccionados de hidrogel para lograr un pulso demorado. SPDS incorpora un núcleo de droga en la pastilla y una capa exterior polimérica protectora, y se diseña específicamente para drogas inestables, mientras que GMHS incorpora hidrogel y polímeros de enlazamiento con la droga y forma gránulos que se comprimen para formar la tableta. PELTAB permite liberación controlada por medio del uso de un polímero insoluble en agua para recubrir cristales discretos de droga o aglomerados para permitirles resistir la acción de los fluidos en el tracto gastrointestinal, y estos aglomerados recubiertos se comprimen entonces en tabletas. PORTAB provee la liberación controlada por medio de la incorporación de un núcleo osmótico con un recubrimiento polimérico continuo y un componente soluble en agua que expande el núcleo y crea canales microporo a través de los cuales se libera la droga. Finalmente, STDS incluye una técnica dual de recubrimiento de capa que evita la necesidad de utilizar una capa de recubrimiento para separar la capa de recubrimiento entérico del núcleo de omeprazol.

Ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas para suministro de droga que son adecuados para el uso con la presente inversión son descritos en las siguientes patentes estadounidenses asignadas a Andrx Corporation: US 5.397.574; US 5.419.917; US 5.458.887; US 5.458.888; US 5.472.708; US 5.508.040; US 5.558.879; US 5.567.441; US 5.654.005; US 5.728.402; US 5.736.159; US 5.830.503; US 5.834.023; US 5.837.379; US 5.916.595; US 5.922.352; US 6.099.859; US 6.099.862; US 6.103.263; US 6.106.862; US
6.156.342; US 6.177.102; US 6.197.347; US 6.210.716; US 6.238.703; US 6.270.805; US 6.284.275; US 6.485.748; US 6.495.162; US 6.524.620; US 6.544.556; US 6.589.553; US 6.602.522; y US 6.610.326.

Ejemplos de formulaciones de liberación controlada, tabletas, formas de dosificación, y sistemas para suministro de droga que son adecuados para el uso con la presente inversión son descritos en las siguientes solicitudes publicadas de patentes estadounidenses y PCT asignadas a Andrx Corporation: US20010024659; US20020115718; US20020156066; WO0004883; WO0009091; WO0012097; WO0027370; WO0050010; WO0132161; WO0134123; WO0236077; WO0236100; WO02062299; WO02062824; WO02065991; WO02069888; WO02074285;
WO03000177; WO9521607; WO9629992; WO9633700; WO9640080; WO9748386; WO9833488; WO9833489;
WO9930692; WO9947125; y WO9961005.

Algunos otros ejemplos de propuestas para suministro de droga se enfocan en un suministro no oral de la droga, proveyendo el suministro parenteral, transmucosal, y tópico de proteínas, péptidos, y pequeñas moléculas. Por ejemplo, el sistema de suministro de droga Atrigel® comercializado por Atrix Laboratories Inc. comprende polímeros biodegradables, similares a aquellos utilizados en suturas biodegradables, disueltas en excipientes biocompatibles. Estos productos farmacéuticos se pueden mezclar dentro de un sistema líquido de suministro en el momento de la elaboración o, dependiendo del producto, se pueden añadir después por parte del médico al momento de usarlo. La inyección subcutánea o intramuscular del producto líquido a través de una pequeña aguja de manómetro, o la colocación en sitios accesibles del tejido a través de una cánula, causan el desplazamiento del excipiente con agua en los fluidos del tejido, y un precipitado posterior para formarse a partir del polímero en una película sólida o implante. La droga encapsulada dentro del implante se libera luego en una forma controlada mientras que la matriz polimérica se biodegrada en un período de tiempo que va desde días hasta meses. Ejemplos de tales sistemas para el suministro de droga incluyen Atrix's Eligard®, Atridox®/Doxirobe®, Atrisorb® FreeFlow™/Atrisorb®-D FreeFlow, productos para el crecimiento óseo, y otros como se describe en las siguientes solicitudes publicadas de patentes estadounidenses y PCT asignadas a Atrix Laboratories Inc.: US RE37950; US 6.630.155; US 6.566.144; US 6.610.252; US 6.565.874; US 6.528.080; US 6.461.631; US 6.395.293; US 6.261.583; US 6.143.314; US 6.120.789; US 6.071.530; US 5.990.194; US 5.945.115; US 5.888.533; US 5.792.469; US 5.780.044; US 5.759.563; US 5.744.153; US 5.739.176; US 5.736.152; US
5.733.950; US 5.702.716; US 5.681.873; US 5.660.849; US 5.599.552; US 5.487.897; US 5.368.859; US 5.340.849; US 5.324.519; US 5.278.202; US 5.278.201; US20020114737; US20030195489; US20030133964; US20010042317; US20020090398; US20020001608; y US2001042317.

Atrix Laboratories Inc. también comercializa tecnología para el suministro transmucosal no oral de drogas para un período de tiempo desde minutos hasta horas. Por ejemplo, el sistema de suministro de drogas de Atrix's BEMA^{TM} (Disco Mucoadhesivo Bioerosionable) comprende discos bioerosionables preformados para suministro local o sistémico. Los ejemplos de tales sistemas para suministro de droga incluyen a aquellos como los descritos en la patente estadounidense No. 6.245.345.

Otros sistemas para el suministro de droga comercializados por Atrix Laboratories Inc. se enfocan en el suministro tópico de droga. Por ejemplo, SPM^{TM} (Sistema Partícula Solvente) permite el suministro tópico de drogas altamente indisolubles en agua. Este producto permite que una cantidad controlada de una droga disuelta pueda permear la capa de epidermis de la piel por medio de la combinación de la droga disuelta con una suspensión de micropartículas de la droga. El sistema SPM^{TM} trabaja en etapas por lo cual: 1) el producto se aplica a la superficie de la piel; 2) el producto cerca de folículos se concentra en el poro de la piel; 3) la droga se distribuye fácilmente en los aceites de la piel; y 4) la droga se difunde a través del área. En contraste, MCA® (Sistema de Absorción Mucocutaneo) es un gel tópico resistente al agua que proporciona un suministro sostenido de droga. MCA® forma una película tenaz ya sea de superficies húmedas o secas en donde: 1) el producto se aplica a la piel o a la superficie mucosa; 2) el producto forma una película tenaz resistente a la humedad; y 3) la película adherida proporciona una liberación sostenida de droga por un período de tiempo que va desde horas hasta días. Aún otro producto, BCP^{TM} (Sistema de Polímero Biocompatible) proporciona un gel o un líquido no citotóxico que se aplica como una película protectora para la cicatrización de heridas. Los ejemplos de estos sistemas incluyen Orajel®-Ultra Mouth Sore Medicine así como aquellas que se describen en las siguientes patentes estadounidenses publicadas y solicitudes asignadas a Atrix Laboratories Inc.: US 6.537.565; US 6.432.415; US 6.355.657; US 5.962.006; US 5.725.491; US 5.722.950; US 5.717.030; US 5.707.647; US 5.632.727; y US20010033853.

Las formulaciones adicionales y composiciones disponibles con Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Warner Lambert & Co., y Godecke Aktiengesellshaft que incluyen gabapentina y que son útiles en la presente invención incluyen a aquéllas como las descritas en las siguientes patentes estadounidenses y solicitudes publicadas de patentes estadounidenses y PCT: US 6.531.509; US 6.255.526; US 6.054.482; US2003055109; US2002045662; US2002009115; WO 01/97782; WO 01/97612; EP 2001946364; WO 99/59573; y WO 99/59572.

Las formulaciones adicionales y composiciones que incluyen oxibutinina y son útiles en la presente invención incluyen a aquéllas descritas en las siguientes patentes estadounidenses y solicitudes publicadas de patentes estadounidenses y PCT: US 5.834.010; US 5.601.839; y US 5.164.190.

Dosificación y Administración

La concentración del agente activo en cualquiera de las formas de dosificación anteriormente mencionadas y composiciones puede variar bastante y dependerá de una variedad de factores, incluido el tipo de la composición o la forma de dosificación, la forma de administración correspondiente, la naturaleza y actividad del agente activo específico, y del perfil pretendido de liberación de la droga. Las formas de dosificación preferidas contienen una dosis unitaria de agente activo, esto es, una dosis única terapéuticamente efectiva. Para las cremas, ungüentos, etc., una "dosis unitaria" requiere de una concentración de agente activo que proporcione una dosis unitaria en una cantidad especificada de la formulación que va a ser aplicada. La dosis unitaria de cualquier agente activo particular dependerá, por supuesto, del agente activo y de la forma de administración.

Para los agentes activos de la presente invención (incluidos los moduladores de la subunidad \alpha2\delta del canal de calcio, gabapentina o pregabalina en combinación con un antimuscarínico), la dosis unitaria para administración oral, transmucosal, tópica, transdérmica, y parenteral estará en el rango aproximadamente desde 1 ng hasta aproximadamente 10,000 mg, aproximadamente 5 ng hasta aproximadamente 9,500 mg, aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 9,000 mg, aproximadamente 20 ng hasta aproximadamente 8,500 mg, aproximadamente 30 ng hasta aproximadamente 7,500 mg, aproximadamente 40 ng hasta aproximadamente 7,000 mg, aproximadamente 50 ng hasta aproximadamente 6,500 mg, aproximadamente 100 ng hasta aproximadamente 6,000 mg, aproximadamente 200 ng hasta aproximadamente 5,500 mg, aproximadamente 300 ng hasta aproximadamente 5,000 mg, aproximadamente 400 ng hasta aproximadamente 4,500 mg, aproximadamente 500 ng hasta aproximadamente 4,000 mg, aproximadamente 1 \mug hasta aproximadamente 3,500 mg, aproximadamente 5 \mug hasta aproximadamente 3,000 mg, aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 2,600 mg, aproximadamente 20 \mug hasta aproximadamente 2,575 mg, aproximadamente 30 \mug hasta aproximadamente 2,550 mg, aproximadamente 40 \mug hasta aproximadamente 2,500 mg, aproximadamente 50 \mug hasta aproximadamente 2,475 mg, aproximadamente 100 \mug hasta aproximadamente 2,450 mg, aproximadamente 200 \mug hasta aproximadamente 2,425 mg, aproximadamente 300 \mug hasta aproximadamente 2,000, aproximadamente 400 \mug hasta aproximadamente 1,175 mg, aproximadamente 500 \mug hasta aproximadamente 1,150 mg, aproximadamente .5 mg hasta aproximadamente 1,125 mg, aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1,100 mg, aproximadamente 1.25 mg hasta aproximadamente 1,075 mg, aproximadamente 1.5 mg hasta aproximadamente 1,050 mg, aproximadamente 2.0 mg hasta aproximadamente 1,025 mg, aproximadamente 2.5 mg hasta 1,000 mg, aproximadamente 3.0 mg hasta aproximadamente 975 mg, aproximadamente 3.5 mg hasta aproximadamente 950 mg, aproximadamente 4.0 mg hasta aproximadamente 925 mg, aproximadamente 4.5 mg hasta aproximadamente 900 mg, aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 875 mg, aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 850 mg, aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 825 mg, aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 800 mg, aproximadamente 40 mg hasta aproximadamente 775 mg, aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 750 mg, aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 725 mg, aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 700 mg, aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 675 mg, aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 650 mg, aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 525 mg hasta aproximadamente 625 mg.

Alternativamente, para los agentes activos de la presente invención (incluidos los moduladores de la subunidad \alpha2\delta del canal de calcio, gabapentina o pregabalina en combinación con un antimuscarínico), la dosis unitaria para administración oral, transmucosal, tópica, transdérmica, y parenteral será igual a, o superior aproximadamente a 1 ng, aproximadamente 5 ng, aproximadamente 10 ng, aproximadamente 20 ng, aproximadamente 30 ng, aproximadamente 40 ng, aproximadamente 50 ng, aproximadamente 100 ng, aproximadamente 200 ng, aproximadamente 300 ng, aproximadamente 400 ng, aproximadamente 500 ng, aproximadamente 1 \mug, aproximadamente 5 \mug, aproximadamente 10 \mug, aproximadamente 20 \mug, aproximadamente 30 \mug, aproximadamente 40 \mug, aproximadamente 50 \mug, aproximadamente 100 \mug, aproximadamente 200 \mug, aproximadamente 300 \mug, aproximadamente 400 \mug, aproximadamente 500 \mug, aproximadamente .5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.25 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 4.0 mg, aproximadamente 4.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2525 mg, aproximadamente 2550 mg, aproximadamente 2575 mg, aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 3.000 mg, aproximadamente 3.500 mg, aproximadamente 4.000 mg, aproximadamente 4.500 mg, aproximadamente 5.000 mg, aproximadamente 5.500 mg, aproximadamente 6.000 mg, aproximadamente 6.500 mg, aproximadamente 7.000 mg, aproximadamente 7.500 mg, aproximadamente 8.000 mg, aproximadamente 8.500 mg, aproximadamente 9.000 mg, o aproximadamente 9.500 mg.

Para los agentes activos de la presente invención (incluidos los moduladores de la subunidad \alpha2\delta del canal de calcio, gabapentina o pregabalina en combinación con un antimuscarínico), la dosis unitaria de administración intratecal estará en el rango aproximadamente desde 1 fg hasta aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 fg hasta aproximadamente 500 \mug, aproximadamente 10 fg hasta aproximadamente 400 \mug, aproximadamente 20 fg hasta aproximadamente 300 \mug, aproximadamente 30 fg hasta aproximadamente 200 \mug, aproximadamente 40 fg hasta aproximadamente 100 \mug, aproximadamente 50 fg hasta aproximadamente 50 \mug, aproximadamente 100 fg hasta aproximadamente 40 \mug, aproximadamente 200 fg hasta aproximadamente 30 \mug, aproximadamente 300 fg hasta aproximadamente 20 \mug, aproximadamente 400 fg hasta aproximadamente 10 \mug, aproximadamente 500 fg hasta aproximadamente 5 \mug, aproximadamente 1 pg hasta aproximadamente 1 \mug, aproximadamente 5 pg hasta aproximadamente 500 ng, aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 400 ng, aproximadamente 20 pg hasta aproximadamente 300 ng, aproximadamente 30 pg hasta aproximadamente 200 ng, aproximadamente 40 pg hasta aproximadamente 100 ng, aproximadamente 50 pg hasta aproximadamente 50 ng, aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 40 ng, aproximadamente 200 pg hasta aproximadamente 30 ng, aproximadamente 300 pg hasta aproximadamente 20 ng, aproximadamente 400 pg hasta aproximadamente 10 ng, aproximadamente 500 pg hasta aproximadamente 5 ng.

Alternativamente, para los agentes activos de la presente invención (incluidos los moduladores de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, gabapentina o pregabalina en combinación con un antimuscarínico), la dosis unitaria para administración intratecal será igual o superior aproximadamente a 1 fg, aproximadamente 5 fg, aproximadamente 10 fg, aproximadamente 20 fg, aproximadamente 30 fg, aproximadamente 40 fg, aproximadamente 50 fg, aproximadamente 100 fg, aproximadamente 200 fg, aproximadamente 300 fg, aproximadamente 400 fg, aproximadamente 500 fg, aproximadamente 1 pg, aproximadamente 5 pg, aproximadamente 10 pg, aproximadamente 20 pg, aproximadamente 30 pg, aproximadamente 40 pg, aproximadamente 50 pg, aproximadamente 100 pg, aproximadamente 200 pg, aproximadamente 300 pg, aproximadamente 400 pg, aproximadamente 500 pg, aproximadamente 1 ng, aproximadamente 5 ng, aproximadamente 10 ng, aproximadamente 20 ng, aproximadamente 30 ng, aproximadamente 40 ng, aproximadamente 50 ng, aproximadamente 100 ng, aproximadamente 200 ng, aproximadamente 300 ng, aproximadamente 400 ng, aproximadamente 500 ng, aproximadamente 1 \mug, aproximadamente 5 \mug, aproximadamente 10 \mug, aproximadamente 20 \mug, aproximadamente 30 \mug, aproximadamente 40 \mug, aproximadamente 50 \mug, aproximadamente 100 \mug, aproximadamente 200 \mug, aproximadamente 300 \mug, aproximadamente 400 \mug, o aproximadamente 500 \mug.

En las formulaciones farmacéuticas de la presente invención que abarcan oxibutinina, la dosis unitaria para administración oral, transmucosal, tópica, transdérmica, y parenteral de dicha oxibutinina estará en una cantidad igual o menor aproximadamente a 5 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,0 mg, o aproximadamente .5 mg. Debido a la acción sinergística de los moduladores de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, gabapentina, pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacológicamente activos y farmacéuticamente aceptables cuando se combinan con antimuscarínicos, las dosis de los moduladores de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y los antimuscarínicos que se ha conocido en el estado del arte o se ha predicho que no son efectivos para tratar y/o aliviar los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada son efectivas cuando se administran como se describe aquí.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo particular administrada a un individuo dado, desde luego, dependerá de un cierto número de factores, incluida la concentración del agente activo específico, de la composición o de la forma de dosificación, el modo seleccionado de administración, la edad y de la condición general del individuo que está siendo tratado, del sexo del individuo, de la severidad de la condición del individuo, y de otros factores conocidos por el médico que hace la prescripción.

En una modalidad preferida, la administración de la droga se hace con base en la necesidad, y no implica la administración crónica en la droga. Con una forma de dosificación de liberación inmediata, la administración requerida puede involucrar que la droga se administre inmediatamente antes del inicio de una actividad en donde sería deseable la supresión de los síntomas de la vejiga interactiva, pero sería generalmente en el rango aproximadamente desde 0 minutos hasta aproximadamente 10 horas antes del inicio de cada tal actividad, preferiblemente en el rango aproximadamente desde 0 minutos hasta aproximadamente 5 horas antes del inicio de cada tal actividad, más preferiblemente en el rango aproximadamente desde 0 minutos hasta aproximadamente 3 horas antes del inicio de cada tal actividad. Con una forma de dosificación de liberación sostenida, una dosis única puede proveer eficacia terapéutica durante un período extendido de tiempo en el rango aproximadamente desde 1 hora hasta aproximadamente 72 horas, típicamente en el rango desde aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 48 horas, dependiendo de la formulación. Esto es, el período de liberación puede ser variado por medio de la selección y cantidad relativa de los polímeros particulares de liberación sostenida. Si es necesario, sin embargo, la administración de la droga se puede llevar a cabo dentro del contexto de un régimen de dosificación que marcha hacia adelante, esto es, sobre una base semanal, de dos veces a la semana, diaria, etc.

En otra modalidad preferida, se disminuye al menos uno de los efectos secundarios nocivos asociado corrida administración sencilla del modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, gabapentina, pregabalina o el ácido, la sal, el éter o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos o se disminuye un antimuscarínico por medio de la administración actual del modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, gabapentina o pregabalina con un antimuscarínico. Por ejemplo, los efectos secundarios para la oxibutinina, un modulador antimuscarínico para el músculo liso, incluyen boca seca, sensibilidad a la luz brillante, visión borrosa, ojos secos, disminución de la transpiración, rubor, trastornos estomacales, constipación, y somnolencia. Sin embargo, cuando se la administra en combinación con un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio total como gabapentina, se requiere la disminución significativa de cada agente para lograr eficacia terapéutica (por ejemplo, menos de la dosis de 5 mg de oxibutinina actualmente comercializada en los Estados Unidos y también menos de la dosis de 2,5 mg de oxibutinina actualmente comercializada en Europa). Debido a que disminuyen los efectos secundarios nocivos, la presente invención también aporta el beneficio de mejorar la complacencia del paciente.

Kits Empacados

En otra modalidad, se suministra un kit empacado que contiene la formulación farmacéutica que va a ser administrada, esto es, una formulación farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, gabapentina o pregabalina en combinación con un antimuscarínico para tratar y/o aliviar los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior, incluidos los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con la médula espinal lesionada, un contenedor, preferiblemente sellado, para alojar la formulación durante el almacenamiento y antes de usarla, e instrucciones para realizar la administración de la droga en una forma efectiva para tratar y/o aliviar los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior, incluidos los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con la médula espinal lesionada. Las instrucciones típicamente serán instrucciones escritas sobre un inserto en el empaque y/o sobre una marquilla. Dependiendo del tipo de formulación y de la forma pretendida de administración, el kit puede incluir también un dispositivo para administrar la formulación. Las formulaciones pueden ser cualquiera de las formulaciones apropiadas que se describen aquí. Por ejemplo, las formulaciones pueden ser una forma de dosificación oral que contiene una dosis unitaria de un agente activo seleccionado.

El kit puede contener múltiples formulaciones de diferentes dosificaciones del mismo agente. El kit puede contener también múltiples formulaciones de agentes activos diferentes. El kit puede contener formulaciones adecuadas para uso secuencial, separado y/o simultaneo para el tratamiento y/o el alivio de los síntomas asociados con desordenes del tracto urinario inferior, e instrucciones para llevar a cabo la administración de la droga en donde las formulaciones se administran en forma secuencial, separada y/o simultanea para el tratamiento y/o el alivio de los síntomas asociados con desordenes del tracto urinario inferior.

El kit puede contener también al menos un componente seleccionado entre los moduladores de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, gabapentina y pregabalina y un antimuscarínico; un contenedor para albergar a dicho componente o componentes durante el almacenamiento y antes de su administración; e instrucciones para llevar a cabo la administración de la droga gabapentina o pregabalina con un antimuscarínico en una forma efectiva para tratar dichos desordenes del tracto urinario inferior. Tal kit puede ser útil, por ejemplo, donde la gabapentina o pregabalina o el antimuscarínico ya están siendo administrados al paciente, y el componente adicional va a ser añadido al régimen de la droga del paciente. Tal kit puede ser útil también donde diferentes individuos (por ejemplo, médicos u otros profesionales médicos) administran los componentes separados de la combinación de la presente invención.

Las partes del kit se pueden mantener en forma independiente en uno o más contenedores tales como botellas, jeringas, placas, cajas, empaques tipo ampolla, o cualquier otro tipo de empaque farmacéutico.

Muchas modificaciones y otras modalidades de las invenciones expuestas aquí vendrán a la mente de alguien entrenado en la técnica para quien estas invenciones tienen el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y los dibujos asociados con ellas. Por lo tanto, se entiende que las invenciones no están limitadas a las modalidades específicas divulgadas y que las modificaciones y otras modalidades están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de las modalidades anexas. Aunque se emplean términos específicos aquí, ellos son utilizados únicamente en sentido genérico y descriptivo y no con propósitos de limitación.

Ejemplos

Métodos Para Tratar y/o Aliviar los Síntomas Asociados con Desordenes del Tracto Urinario Inferior Usando los Moduladores de la Subunidad \alpha_{2}\delta del Canal de Calcio gabapentina, pregabalina o los ácidos, sales, ésteres o amidas de los mismos farmacéuticamente aceptables o farmacológicamente activos, con Moduladores del Músculo
Liso.

La invención será descrita además en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones. Los siguientes ejemplos ilustran los efectos de la administración de la combinación de los moduladores de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio gabapentina o pregabalina y un antimuscarínico sobre la capacidad de la vejiga en un modelo de vejiga irritada. Se espera que estos resultados demostrarán la eficacia de la combinación de los moduladores de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio gabapentina o pregabalina y un antimuscarínico para tratar y/o aliviar los síntomas asociados con desordenes dolorosos y no dolorosos del sistema urinario inferior en pacientes normales y con la médula espinal lesionada como se describe aquí.

Estos métodos incluyen el uso de un modelo bien aceptado para los desordenes el tracto urinario que involucra a la vejiga que utiliza ácido acético administrado en forma intravesical como se describe en Sasaki y colaboradores, (2002) J. Urol. 168: 1259-64 y Thor y Katofiasc (1995) J. Pharmacol. Exptl. Ther. 274: 1014-24. La eficacia del tratamiento para los pacientes con la médula espinal lesionada puede ser analizada utilizando métodos como se describe en Yoshiyama y colaboradores, (1999) Exp. Neurol. 159: 250-7.

La presente invención abarca el uso de antimuscarínicos excepto para atropina, escopolamina, y cloruro de trospio. Se observa que cada uno de estos compuestos contiene una amina embebida en un esqueleto 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol.

Ejemplo 1 Modelo con Ácido Acético Diluido: Gabapentina y Oxibutinina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para reversar la reducción en la capacidad de la vejiga observada después de la infusión continua de ácido acético diluido, un modelo comúnmente utilizado de vejiga hiperactiva. En particular, el estudio actual utilizó gabapentina como ejemplo del modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y oxibutinina como un ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio ratas hembra normales anestesiadas con uretano (1,2 g/kg). Los grupos de las ratas fueron tratados solo con oxibutinina (n=13), solo con gabapentina (n=11), y las respectivas combinaciones ajustadas de las dosis de oxibutinina y gabapentina (n=11). Posteriormente, se llevaron a cabo tres series con dosis marcadamente inferiores y con diferentes proporciones de dosis para los propósitos de la construcción del isobolograma (n=4/grupo). Se utilizaron los protocolos acumulativos de dosis-respuesta con incrementos de medio logaritmo para todos los estudios.

Drogas y Preparación

Las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal a razón de 1, 3 y 10 mg/ml para oxibutinina y 30, 100 y 300 mg/ml para gabapentina. En estos estudios, las dosis individuales y las combinaciones pueden ser denominadas posteriormente como Bajas, Medias y Altas.

Los estudios posteriores apuntaron a la construcción del isobolograma combinando las drogas en combinaciones de dosis como las mostradas en la tabla siguiente (dosis baja, media y alta para cada pareja de drogas). Los animales fueron dosificados por el volumen de la inyección = peso corporal en kg.

TABLA 1 Combinaciones de Dosis para el Isobolograma (mg/kg)

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Modelo In Vivo Anestesiado Agudo

Preparación de los Animales: Se anestesiaron ratas hembra (250-300 g de peso corporal) con uretano (1,2 g/kg) y se les insertó un catéter lleno con suero fisiológico (PE-50) dentro de la vena yugular para la administración intravenosa de la droga. A través de una incisión abdominal en la línea media inferior, se insertó un catéter PE 50 con punta cónica dentro de la cúpula de la vejiga para registrar la presión y el llenado de la vejiga. Se humedeció la cavidad abdominal con suero fisiológico y se la cerró cubriéndola con una lámina plástica delgada con el propósito de mantener acceso a la vejiga para poder desocuparla. Se insertaron electrodos finos de alambre de plata o de acero inoxidable dentro del esfínter uretral externo (EUS) en forma percutánea para electromiografía (EMG).

Diseño Experimental: Se hizo una infusión continua de suero fisiológico a una velocidad de 0,055 ml/min a través del catéter para llenado de la vejiga durante 60 minutos para obtener una línea base de la actividad del tracto urinario inferior (citometría continua: CMG). Después del período de control, se hizo infusión de una solución de ácido acético al 0,25% en suero fisiológico en la vejiga a la misma velocidad de flujo para inducir irritación en la vejiga. Después de 30 minutos de infusión de AA, se hicieron 3 inyecciones del vehículo a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si los hay. Posteriormente, se administraron dosis crecientes de un agente activo seleccionado, o combinación de agentes, en incrementos de medio logaritmo en forma intravenosa a intervalos de 30 minutos con el propósito de construir una relación acumulativa dosis-respuesta. Al final del período de control de la cistometría en suero fisiológico, el tercer vehículo, y 20 minutos después de cada tratamiento subsiguiente, se detuvo la bomba de infusión, se desocupó la vejiga por medio del retiro del fluido a través del catéter de infusión y se llevó a cabo un cistometrograma sencillo de llenado a la misma velocidad de flujo con el propósito de determinar los cambios en la capaci-
dad de la vejiga causados por medio del protocolo de irritación y la administración intravenosa posterior de la droga.

Análisis de Datos

Los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal fueron normalizados como el "% de Recuperación de la Irritación", y se utilizó este índice como la medida de la eficacia. Los datos de los experimentos en los cuales cada una de las drogas fue administrada sola fueron utilizados para crear poblaciones teóricas de efectos acumulativos para cada dosis (baja, media y alta), y estos fueron comparados por medio de una prueba t de una cola (comparaciones de dosis individuales) y por medio de ANOVA de 2 Vías (dosis cruzadas) con la combinación real de datos de la droga. Se añadieron las desviaciones media y estándar de cada una de las respuestas "ajustadas de la dosis" (baja, media y alta) del tratamiento individual para estimar la desviación media y estándar de las poblaciones acumulativas teóricas con las cuales se compararon los datos reales obtenidos a partir de los experimentos de combinación. El efecto acumulativo teórico de la población N = (N_{\text{antimuscarínico}} + N_{modulador \ de \ la \ subunidad \ \alpha 2 \delta }) - 1. P<0,050 fue considerado significativo. Únicamente se utilizaron para análisis numérico las ratas que mostraron entre 50-90% de reducción en la capacidad de la vejiga en la tercera medición del vehículo, cuando se la comparó con los valores de control del suero fisiológico antes de la irritación.

La construcción del isobolograma consta de dos métodos, ambos utilizan los mismos datos, pero representan gráficamente los resultados ya sea como medias de grupo o por medio de respuestas individuales. Cuando se utilizan los datos de la media de grupo, el efecto máximo común alcanzado por ambas drogas solas y la combinación enlistada en la tabla anterior fue un retorno al 43% de los valores de control con suero fisiológico de capacidad de la vejiga. Cuando se utilizan las respuestas individuales para ambas drogas individuales y las combinaciones enlistadas en la tabla anterior, el valor objetivo fue del 31% del control con suero fisiológico. Estos valores bajos reflejan la modesta efectividad de la oxibutinina y de la gabapentina solos. Para propósitos estadísticos, se analizaron los datos haciendo comparaciones para cada droga, haciendo caso omiso de si están solas o en combinación.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=13), de gabapentina (n=11) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y de 1 mg/kg de oxibutinina; n=11) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 1. Se normalizaron los datos para los controles con suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=13), de gabapentina (n=11) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y de 1 mg/kg de oxibutinina; n=11) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Recuperación de la Irritación) es descrito en la Figura 2. Obsérvese que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior con las dosis Baja (P=0,0031) y Media (P=0,0403), sobre la reducción en la capacidad de la vejiga causada por la exposición intravesical continua al ácido acético diluido. También se sugirió sinergia por las diferencias significativas entre los efectos Acumulativo y de Combinación por medio de ANOVA de dos vías (P=0,0046). Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

Los resultados de los estudios del isobolograma como se determinó por medio de la utilización de medias de grupo para determinar las dosis efectivas son descritos en la Figura 3. Utilizando esta técnica, el efecto máximo común para cualquiera de las drogas solas retornó al 43% del control con suero fisiológico. La línea que conecta a los dos ejes en la dosis efectiva para cada droga sola representa la capacidad acumulativa teórica. Los tres puntos aislados agrupados en el campo inferior izquierdo de la gráfica por debajo de la línea de la capacidad acumulativa representan los rangos de las dosis de tres conjuntos de experimentos que utilizan relaciones de dosis bajas de las combinaciones de la droga. Como se puede ver fácilmente por medio de este isobolograma, se requirieron dosis dramáticamente bajas de ambas drogas en combinación para lograr el mismo punto final de cualquiera de las drogas solas.

Se determinó un efecto máximo común de animales individuales (un retorno al 31% de los valores de control con suero fisiológico; Figura 4). Utilizando esta aproximación, fue posible mostrar que no existió superposición entre las dosis de la oxibutinina sola y aquellas utilizadas en los estudios de combinación con el isobolograma, en términos de desviación estándar, y que todos los rangos de combinaciones efectivas de oxibutinina fueron significativamente menores que el rango de la oxibutinina sola. En forma similar, los rangos efectivos de gabapentina utilizados en las combinaciones fueron significativamente menores que cuando se utilizó gabapentina sola. Los datos se presentan como la Media \pm SD.

La capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para producir un cambio dramático en la reducción inducida por la irritación con ácido acético en la capacidad de la vejiga indica fuertemente la eficacia en las formas mamíferas de desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con lesiones de la médula espinal. Además, la combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico, produjo un efecto sinergístico que fue mayor que el que se esperaría si los efectos fueran simplemente acumulativos, y también demostró eficacia utilizando cantidades de los agentes individuales que son mucho menores de lo que se esperaría para producir un efecto silos agentes fueran administrados solos.

Ejemplo 2 Análisis Farmacocinético: Gabapentina y Oxibutinina Objetivo y Exposición Razonada

El propósito de este estudio fue determinar las concentraciones de gabapentina, oxibutinina y desetil oxibutinina en muestras de plasma de rata durante un período de 2 horas ya sea después de 3 mg/kg de oxibutinina, 100 mg/kg de gabapentina, o la combinación de estas dos drogas en aquellas dosis utilizando cromatografía líquida con un método de detección espectrométrica de masas en tándem (LC/MS/MS).

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio ratas hembra normales anestesiadas con uretano (1,2 g/kg). Los grupos de ratas fueron tratados con oxibutinina sola (n=6), gabapentina sola (n=8) y las respectivas combinaciones ajustadas de dosis de oxibutinina y gabapentina (n=8).

Drogas y Preparación

Se disolvieron las drogas en suero fisiológico normal a razón de 3 mg/ml para la oxibutinina y 100 mg/ml para gabapentina. Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = peso corporal en kg.

Preparación Farmacocinética In Vivo

Preparación de los Animales: Se anestesiaron ratas hembra (250-300 g de peso corporal) con uretano (1,2 g/kg) y se les insertó un catéter lleno con suero fisiológico (PE-50) dentro de la vena yugular para la administración intravenosa de la droga.

Diseño Experimental: Las muestras de plasma (200 \mul; K3 EDTA) fueron tomadas sobre hielo en 4 momentos (15, 30, 60 y 120 minutos) después de la administración intravenosa de la droga. Las muestras fueron sometidas a rotación a 1.600 rpm durante 7 min, se retiró el plasma y se lo almacenó a -80ºC hasta el análisis cromatográfico.

Análisis Farmacocinético Cromatográfico

Estándares Internos: Se utilizaron cloruro de oxibutinina-D_{11} y baclofén como estándares internos.

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Análisis de la Muestra por medio de LC/MS/MS

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Resumen del Método

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Preparación de la Solución Patrón

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Preparación de las Soluciones de Trabajo del Estándar Intermedio y del Estándar Interno

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Preparación de los Estándares de Calibración

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Todas las soluciones patrón y el estándar interno de trabajo fueron almacenados a 2-8ºC. El estándar inicial fue almacenado congelado aproximadamente a -20ºC.

Procedimiento de Extracción

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Condiciones Cromatográficas

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(Continuación)

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Condiciones para la Espectrometría de Masas (Sciex)

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Cálculos: Los cálculos se realizaron utilizando Excel Versión 8.0e. Algunos valores reportados pueden diferir en el último dígito reportado a partir de los valores calculados directamente de las tablas para reporte debido al redondeo que se ha aplicado.

Análisis Farmacocinético: La concentración máxima (C_{máx}) en plasma de rata y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (T_{máx}) se obtuvieron por medio de inspección visual de los datos no procesados. Los parámetros farmacocinéticos calculados incluyeron el tiempo de vida media (t_{1/2}) para la concentración máxima en plasma (T_{máx}), el área bajo la curva concentración-tiempo a partir del tiempo 0 hasta el último punto de tiempo (AUC_{0-t}), el área bajo la curva concentración-tiempo a partir del tiempo 0 hasta infinito (AUC_{0-\infty }), el volumen de distribución (V_{z}), y el aclaramiento (CL). Los parámetros farmacocinéticos se calcularon por medio del uso de WinNonlin Professional Edition (Pharsight Corporation, versión 3.3).

Resultados y Conclusiones

Para la gabapentina (Tabla 2), la fase de eliminación de los perfiles de concentración versus tiempo no estaban bien definidos. Con base en la comparación de los datos C_{máx} y AUC_{0-t}, parece que no existe una diferencia apreciable entre el grupo de la oxibutinina (Oxi) y el grupo de combinación (Com). No se encontró evidencia de la interacción droga-droga entre la oxibutinina y la gabapentina con el diseño actual del estudio.

Para la oxibutinina (Tabla 3), los parámetros farmacocinéticos (C_{máx}, AUC_{0-t}, AUC_{0-\infty }, t_{1/2}, V_{z} y CL) obtenidos a partir del grupo de combinación (Com) no parecieron ser apreciablemente diferentes que aquellos del grupo de la oxibutinina (Oxi). No se encontró evidencia de la interacción droga-droga entre la oxibutinina y la gabapentina con el diseño actual del estudio.

Para la desetiloxibutinina (Tabla 4), la fase de eliminación del perfil de concentración versus tiempo no estaba bien definido. Sin embargo, con base en la comparación de los datos de C_{máx} y AUC_{0-t}, nuevamente pareció no existir una diferencia apreciable entre el grupo de la oxibutinina (Oxi) y el grupo de combinación (Com).

Los resultados del estudio farmacocinético indican que las influencias farmacocinéticas de una droga sobre la otra no cuentan para la naturaleza sinergística de la combinación oxibutinina-gabapentina como se observa en el Ejemplo 1. Esto significa que la naturaleza sinergística del efecto positivo de la combinación sobre el funcionamiento del tracto urinario inferior no es debida a alguna interacción farmacocinética.

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Ejemplo 3 Modelo con Ácido Acético Diluido: Pregabalina y Oxibutinina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para anular la reducción en la capacidad de la vejiga observada después de la infusión continua de ácido acético diluido, un modelo comúnmente utilizado de vejiga hiperactiva. En particular, el presente estudio utilizó pregabalina como ejemplo de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y oxibutinina como ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio ratas hembra normales anestesiadas con uretano (1,2 g/kg). Los grupos de ratas fueron tratados solo con oxibutinina, solo con pregabalina, y las combinaciones respectivas de dosis ajustadas de oxibutinina y pregabalina.

Drogas y Preparación

En una serie de estudios, las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal en proporciones de 1, 3 y 10 mg/mL para oxibutinina y de 10, 30 y 100 mg/mL para pregabalina. En estos estudios, las dosis individuales y las combinaciones pueden mencionarse posteriormente como Baja, Media y Alta. Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = peso corporal en kg.

En otra serie de estudios, las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal a razón de 0,625; 1,25; 2,5; 5,0 y 10 mg/mL para oxibutinina y 3,75; 7,5; 15; 30 y 60 mg/mL para pregabalina. En estos estudios, las dosis individuales y las combinaciones pueden mencionarse posteriormente como Baja, Media Baja, Media, Media Alta y Alta. Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = peso corporal en kg.

Modelo In Vivo Anestesiado en Forma Aguda

Preparación del Animal: Las ratas hembra (250-300 g de peso corporal) fueron anestesiadas con uretano (1,2 g/kg) y se les insertó un catéter lleno con suero fisiológico (PE-50) dentro de la vena yugular para la administración intravenosa de la droga. A través de una incisión abdominal en la línea media inferior, se insertó un catéter PE 50 con punta cónica dentro de la cúpula de la vejiga para registrar la presión y el llenado de la vejiga. Se humedeció la cavidad abdominal con suero fisiológico y se la cerró cubriéndola con una lámina plástica delgada con el propósito de mantener acceso a la vejiga para poder desocuparla. Se insertaron electrodos finos de alambre de plata o de acero inoxidable dentro del esfínter uretral externo (EUS) en forma percutánea para electromiografía (EMG).

Diseño Experimental: Se hizo una infusión continua de suero fisiológico a una velocidad de 0,055 ml/min a través del catéter para llenado de la vejiga durante 60 minutos para obtener una línea base de la actividad del tracto urinario inferior (citometría continua: CMG). Después del período de control, se hizo infusión de una solución de ácido acético al 0,25% en suero fisiológico en la vejiga a la misma velocidad de flujo para inducir irritación en la vejiga. Después de 30 minutos de infusión de AA, se hicieron 3 inyecciones del vehículo a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si los hay. Posteriormente, se administraron dosis crecientes de un agente activo seleccionado, o combinación de agentes, en incrementos de medio logaritmo en forma intravenosa a intervalos de 30 minutos con el propósito de construir una relación acumulativa dosis-respuesta. Al final del período de control de la cistometría en suero fisiológico, el tercer vehículo, y 20 minutos después de cada tratamiento subsiguiente, se detuvo la bomba de infusión, se desocupó la vejiga por medio del retiro del fluido a través del catéter de infusión y se llevó a cabo un cistometrograma sencillo de llenado a la misma velocidad de flujo con el propósito de determinar los cambios en la capacidad de la vejiga causados por medio del protocolo de irritación y la administración intravenosa posterior de la droga.

Análisis de Datos

Los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal fueron normalizados como el "% de Recuperación de la Irritación", y se utilizó este índice como la medida de la eficacia. Los datos de los experimentos en los cuales cada una de las drogas fue administrada sola fueron utilizados para crear poblaciones teóricas de efectos acumulativos para cada dosis (baja, media y alta), y estos fueron comparados por medio de una prueba t de una cola (comparaciones de dosis individuales) y por medio de ANOVA de 2 Vías (dosis cruzadas) con la combinación real de datos de la droga. Se añadieron las desviaciones media y estándar de cada una de las respuestas "ajustadas de la dosis" (baja, media y alta) del tratamiento individual para estimar la desviación media y estándar de las poblaciones acumulativas teóricas con las cuales se compararon los datos reales obtenidos a partir de los experimentos de combinación. El efecto acumulativo teórico de la población N = (N_{\text{antimuscarínico}} + N_{modulador \ de \ la \ subunidad \ \alpha 2 \delta }) - 1. P<0,050 fue considerado significativo. Únicamente se utilizaron para análisis numérico las ratas que mostraron entre 50-90% de reducción en la capacidad de la vejiga en la tercera medición del vehículo, cuando se la comparó con los valores de control del suero fisiológico antes de la irritación.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=13), de pregabalina (n=7) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y de 1 mg/kg de oxibutinina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 5. Se normalizaron los datos para los controles con suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=13), de pregabalina (n=7) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y de 1 mg/kg de oxibutinina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Recuperación de la Irritación) es descrito en la Figura 6. Los datos se presentan como la Media \pm SEM. Obsérvese que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior con las dosis Baja (P=0,0386) y Media (P=0,0166) y Alta (P=0,0098), sobre la reducción en la capacidad de la vejiga causada por la exposición intravesical continua al ácido acético diluido. También se sugirió sinergia por las diferencias significativas entre los efectos Acumulativo y de Combinación por medio de ANOVA de dos vías (P=0,004).

El efecto de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=4), de pregabalina (n=7) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 3,75 mg/kg de pregabalina y de 0,625 mg/kg de oxibutinina; n=4) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 7. Los datos se normalizaron para los controles en suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=4), de pregabalina (n=7) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 3,75 mg/kg de pregabalina y de 0,625 mg/kg de oxibutinina; n=4) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Recuperación de la Irritación) es descrito en la Figura 8. Los datos se presentan como la Media \pm SEM. Obsérvese también que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior con las dosis Media Alta (P=0,04) y Alta (P=0,004), sobre la reducción en la capacidad de la vejiga causada por la exposición intravesical continua al ácido acético diluido. También se sugirió sinergia por las diferencias significativas entre los efectos Acumulativo y de Combinación por medio de ANOVA de dos vías (P=0,0037).

La capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para producir un cambio dramático en la reducción inducida por la irritación con ácido acético en la capacidad de la vejiga indica fuertemente la eficacia en las formas mamíferas de desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con lesiones de la médula espinal. Además, la combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico, produjo un efecto sinergístico que fue mayor que el que se esperaría si los efectos fueran simplemente acumulativos.

Ejemplo 4 Modelo del Ácido Acético Diluido: Gabapentina y Tolterodina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para anular la reducción en la capacidad de la vejiga observada después de la infusión continua de ácido acético diluido, un modelo comúnmente utilizado de vejiga hiperactiva. En particular, el presente estudio utilizó gabapentina como ejemplo de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y tolterodina como ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio ratas hembra normales anestesiadas con uretano (1,2 g/kg). Los grupos de ratas fueron tratados solo con tolterodina (n=9), solo con gabapentina (n=11), y dos estudios de combinación caracterizados por una dosis inicial única de combinaciones de tolterodina (Media y Alta) junto con la dosis Baja de gabapentina, seguido a su vez por las dosis Media y Alta de gabapentina sola (n=4 y n=3, respectivamente).

Drogas y Preparación

Las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal en proporciones de 1, 3 y 10 mg/mL para tolterodina y de 10, 30 y 100 mg/mL para gabapentina. En estos estudios, las dosis individuales pueden mencionarse posteriormente como Baja, Media y Alta. Las combinaciones son mencionadas como 3 mg/kg de Combinación de Tolt. y como 10 mg/kg de Combinación de Tolt. Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = peso corporal en kg.

Modelo In Vivo Anestesiado Agudo

Preparación de los Animales: Se anestesiaron ratas hembra (250-300 g de peso corporal) con uretano (1,2 g/kg) y se les insertó un catéter lleno con suero fisiológico (PE-50) dentro de la vena yugular para la administración intravenosa de la droga. A través de una incisión abdominal en la línea media inferior, se insertó un catéter PE 50 con punta cónica dentro de la cúpula de la vejiga para registrar la presión y el llenado de la vejiga. Se humedeció la cavidad abdominal con suero fisiológico y se la cerró cubriéndola con una lámina plástica delgada con el propósito de mantener acceso a la vejiga para poder desocuparla. Se insertaron electrodos finos de alambre de plata o de acero inoxidable dentro del esfínter uretral externo (EUS) en forma percutánea para electromiografía (EMG).

Diseño Experimental: Se hizo una infusión continua de suero fisiológico a una velocidad de 0,05 ml/min a través del catéter para llenado de la vejiga durante 60 minutos para obtener una línea base de la actividad del tracto urinario inferior (citometría continua: CMG). Después del período de control, se hizo infusión de una solución de ácido acético al 0,25% en suero fisiológico en la vejiga a la misma velocidad de flujo para inducir irritación en la vejiga. Después de 30 minutos de infusión de AA, se hicieron 3 inyecciones del vehículo a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si los hay. Posteriormente, se administraron dosis crecientes de un agente activo seleccionado, o combinación de agentes, en incrementos de medio logaritmo en forma intravenosa a intervalos de 30 minutos con el propósito de construir una relación acumulativa dosis-respuesta. Al final del período de control de la cistometría en suero fisiológico, el tercer vehículo, y 20 minutos después de cada tratamiento subsiguiente, se detuvo la bomba de infusión, se desocupó la vejiga por medio del retiro del fluido a través del catéter de infusión y se llevó a cabo un cistometrograma sencillo de llenado a la misma velocidad de flujo con el propósito de determinar los cambios en la capacidad de la vejiga causados por medio del protocolo de irritación y la administración intravenosa posterior de la droga.

Análisis de Datos

Los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal fueron normalizados como el "% de Recuperación de la Irritación", y se utilizó este índice como la medida de la eficacia. Los datos de los experimentos en los cuales cada una de las drogas fue administrada sola fueron utilizados para crear poblaciones teóricas de efectos acumulativos para cada dosis (baja, media y alta), y estos fueron comparados por medio de una prueba t de una cola (comparaciones de dosis individuales) y por medio de ANOVA de 2 Vías (dosis cruzadas) con la combinación real de datos de la droga. Se añadieron las desviaciones media y estándar de cada una de las respuestas "ajustadas de la dosis" (baja, media y alta) del tratamiento individual para estimar la desviación media y estándar de las poblaciones acumulativas teóricas con las cuales se compararon los datos reales obtenidos a partir de los experimentos de combinación. El efecto acumulativo teórico de la población N = (N_{\text{antimuscarínico}} + N_{modulador \ de \ la \ subunidad \ \alpha 2 \delta }) - 1. P<0,050 fue considerado significativo. Únicamente se utilizaron para análisis numérico las ratas que mostraron entre 50-90% de reducción en la capacidad de la vejiga en la tercera medición del vehículo, cuando se la comparó con los valores de control del suero fisiológico antes de la irritación.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de tolterodina (n=9), de gabapentina (n=11) y de las dos combinaciones analizadas (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación 1 fue de 30 mg/kg de gabapentina y de 3 mg/kg de tolterodina; n=4 y 3 para 3 y 10 mg/kg de tolterodina, respectivamente) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 9. Se normalizaron los datos para los controles con suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de tolterodina (n=9), de gabapentina (n=11) y las dos combinaciones (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y de 3 mg/kg de tolterodina; n=4 y 3 para 3 y 10 mg/kg de tolterodina, respectivamente) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Recuperación de la Irritación) es descrito en la Figura 10. Los datos se presentan como la Media \pm SEM. Obsérvese que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior para la Combinación de 3 mg/kg de Tolt. (P=0,0099) y la Combinación de 10 mg/kg de Tolt. (P=0,0104).

La capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para producir un cambio dramático en la reducción inducida por la irritación con ácido acético en la capacidad de la vejiga indica fuertemente la eficacia en las formas mamíferas de desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con lesiones de la médula espinal. Además, la combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico, produjo un efecto sinergístico que fue mayor que el que se esperaría si los efectos fueran simplemente acumulativos.

Ejemplo 5 Modelo del Ácido Acético Diluido: Pregabalina y Tolterodina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para anular la reducción en la capacidad de la vejiga observada después de la infusión continua de ácido acético diluido, un modelo comúnmente utilizado de vejiga hiperactiva. En particular, el presente estudio utilizó pregabalina como ejemplo de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y tolterodina como ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio ratas hembra normales anestesiadas con uretano (1,2 g/kg). Los grupos de ratas fueron tratados solo con tolterodina (n=9), solo con pregabalina (n=7), y las respectivas combinaciones ajustadas de la dosis de tolterodina y de pregabalina (n=9).

Drogas y Preparación

Las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal en proporciones de 1, 3 y 10 mg/mL para tolterodina y de 10, 30 y 100 mg/mL para pregabalina. En estos estudios, las dosis individuales y las combinaciones pueden mencionarse posteriormente como Baja, Media y Alta. Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = peso corporal en kg.

Modelo In Vivo Anestesiado Agudo

Preparación de los Animales: Se anestesiaron ratas hembra (250-300 g de peso corporal) con uretano (1,2 g/kg) y se les insertó un catéter lleno con suero fisiológico (PE-50) dentro de la vena yugular para la administración intravenosa de la droga. A través de una incisión abdominal en la línea media inferior, se insertó un catéter PE 50 con punta cónica dentro de la cúpula de la vejiga para registrar la presión y el llenado de la vejiga. Se humedeció la cavidad abdominal con suero fisiológico y se la cerró cubriéndola con una lámina plástica delgada con el propósito de mantener acceso a la vejiga para poder desocuparla. Se insertaron electrodos finos de alambre de plata o de acero inoxidable dentro del esfínter uretral externo (EUS) en forma percutánea para electromiografía (EMG).

Diseño Experimental: Se hizo una infusión continua de suero fisiológico a una velocidad de 0,055 ml/min a través del catéter para llenado de la vejiga durante 60 minutos para obtener una línea base de la actividad del tracto urinario inferior (citometría continua: CMG). Después del período de control, se hizo infusión de una solución de ácido acético al 0,25% en suero fisiológico en la vejiga a la misma velocidad de flujo para inducir irritación en la vejiga. Después de 30 minutos de infusión de AA, se hicieron 3 inyecciones del vehículo a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si los hay. Posteriormente, se administraron dosis crecientes de un agente activo seleccionado, o combinación de agentes, en incrementos de medio logaritmo en forma intravenosa a intervalos de 30 minutos con el propósito de construir una relación acumulativa dosis-respuesta. Al final del período de control de la cistometría en suero fisiológico, el tercer vehículo, y 20 minutos después de cada tratamiento subsiguiente, se detuvo la bomba de infusión, se desocupó la vejiga por medio del retiro del fluido a través del catéter de infusión y se llevó a cabo un cistometrograma sencillo de llenado a la misma velocidad de flujo con el propósito de determinar los cambios en la capacidad de la vejiga causados por medio del protocolo de irritación y la administración intravenosa posterior de la droga.

Análisis de Datos

Los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal fueron normalizados como el "% de Recuperación de la Irritación", y se utilizó este índice como la medida de la eficacia. Los datos de los experimentos en los cuales cada una de las drogas fue administrada sola fueron utilizados para crear poblaciones teóricas de efectos acumulativos para cada dosis (baja, media y alta), y estos fueron comparados por medio de una prueba t de una cola (comparaciones de dosis individuales) y por medio de ANOVA de 2 Vías (dosis cruzadas) con la combinación real de datos de la droga. Se añadieron las desviaciones media y estándar de cada una de las respuestas "ajustadas de la dosis" (baja, media y alta) del tratamiento individual para estimar la desviación media y estándar de las poblaciones acumulativas teóricas con las cuales se compararon los datos reales obtenidos a partir de los experimentos de combinación. El efecto acumulativo teórico de la población N = (N_{\text{antimuscarínico}} + N_{modulador \ de \ la \ subunidad \ \alpha 2 \delta }) - 1. P<0,050 fue considerado significativo. Únicamente se utilizaron para análisis numérico las ratas que mostraron entre 50-90% de reducción en la capacidad de la vejiga en la tercera medición del vehículo, cuando se la comparó con los valores de control del suero fisiológico antes de la irritación.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de tolterodina (n=9), de pregabalina (n=7) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y de 1 mg/kg de tolterodina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 11. Se normalizaron los datos para los controles con suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de tolterodina (n=9), de pregabalina (n=7) y las combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de pregabalina y de 1 mg/kg de tolterodina; n=9) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Recuperación de la Irritación) es descrito en la Figura 12. Los datos se presentan como la Media \pm SEM. Obsérvese que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior para las dosis Medias (P=0,0353) sobre la reducción en la capacidad de la vejiga causada por la exposición intravesical continua al ácido acético diluido. También se sugirió sinergia por las diferencias significativas entre los efectos Acumulativo y de Combinación por medio de ANOVA de dos vías (P<0,0234).

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La capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para producir un cambio dramático en la reducción inducida por la irritación con ácido acético en la capacidad de la vejiga indica fuertemente la eficacia en las formas mamíferas de desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con lesiones de la médula espinal. Además, la combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico, produjo un efecto sinergístico que fue mayor que el que se esperaría si los efectos fueran simplemente acumulativos.

Ejemplo 6 Modelo del Ácido Acético Diluido: Gabapentina y Propiverina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para anular la reducción en la capacidad de la vejiga observada después de la infusión continua de ácido acético diluido, un modelo comúnmente utilizado de vejiga hiperactiva. En particular, el presente estudio utilizó gabapentina como ejemplo de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y propiverina como ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio ratas hembra normales anestesiadas con uretano (1,2 g/kg). Los grupos de ratas fueron tratados solo con propiverina (n=7), solo con gabapentina (n=11), y las respectivas combinaciones ajustadas de la dosis de propiverina y de gabapentina (n=10).

Drogas y Preparación

Las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal en proporciones de 3, 10 y 30 mg/mL para propiverina y de 10, 30 y 100 mg/mL para gabapentina. En estos estudios, las dosis individuales y las combinaciones pueden mencionarse posteriormente como Baja, Media y Alta. Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = peso corporal en kg.

Modelo In Vivo Anestesiado Agudo

Preparación de los Animales: Se anestesiaron ratas hembra (250-300 g de peso corporal) con uretano (1,2 g/kg) y se les insertó un catéter lleno con suero fisiológico (PE-50) dentro de la vena yugular para la administración intravenosa de la droga. A través de una incisión abdominal en la línea media inferior, se insertó un catéter PE 50 con punta cónica dentro de la cúpula de la vejiga para registrar la presión y el llenado de la vejiga. Se humedeció la cavidad abdominal con suero fisiológico y se la cerró cubriéndola con una lámina plástica delgada con el propósito de mantener acceso a la vejiga para poder desocuparla. Se insertaron electrodos finos de alambre de plata o de acero inoxidable dentro del esfínter uretral externo (EUS) en forma percutánea para electromiografía (EMG).

Diseño Experimental: Se hizo una infusión continua de suero fisiológico a una velocidad de 0,055 ml/min a través del catéter para llenado de la vejiga durante 60 minutos para obtener una línea base de la actividad del tracto urinario inferior (citometría continua: CMG). Después del período de control, se hizo infusión de una solución de ácido acético al 0,25% en suero fisiológico en la vejiga a la misma velocidad de flujo para inducir irritación en la vejiga. Después de 30 minutos de infusión de AA, se hicieron 3 inyecciones del vehículo a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si los hay. Posteriormente, se administraron dosis crecientes de un agente activo seleccionado, o combinación de agentes, en incrementos de medio logaritmo en forma intravenosa a intervalos de 30 minutos con el propósito de construir una relación acumulativa dosis-respuesta. Al final del período de control de la cistometría en suero fisiológico, el tercer vehículo, y 20 minutos después de cada tratamiento subsiguiente, se detuvo la bomba de infusión, se desocupó la vejiga por medio del retiro del fluido a través del catéter de infusión y se llevó a cabo un cistometrograma sencillo de llenado a la misma velocidad de flujo con el propósito de determinar los cambios en la capacidad de la vejiga causados por medio del protocolo de irritación y la administración intravenosa posterior de la droga.

Análisis de Datos

Los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal fueron normalizados como el "% de Control de la Irritación", y se utilizó este índice como la medida de la eficacia. Los datos de los experimentos en los cuales cada una de las drogas fue administrada sola fueron utilizados para crear poblaciones teóricas de efectos acumulativos para cada dosis (baja, media y alta), y estos fueron comparados por medio de una prueba t de una cola (comparaciones de dosis individuales) y por medio de ANOVA de 2 Vías (dosis cruzadas) con la combinación real de datos de la droga. Se añadieron las desviaciones media y estándar de cada una de las respuestas "ajustadas de la dosis" (baja, media y alta) del tratamiento individual para estimar la desviación media y estándar de las poblaciones acumulativas teóricas con las cuales se compararon los datos reales obtenidos a partir de los experimentos de combinación. El efecto acumulativo teórico de la población N = (N_{\text{antimuscarínico}} + N_{modulador \ de \ la \ subunidad \ \alpha 2 \delta }) - 1. P<0,050 fue considerado significativo. Únicamente se utilizaron para análisis numérico las ratas que mostraron entre 50-90% de reducción en la capacidad de la vejiga en la tercera medición del vehículo, cuando se la comparó con los valores de control del suero fisiológico antes de la irritación.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de propiverina (n=7), de gabapentina (n=11) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y de 3 mg/kg de propiverina; n=10) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 13. Se normalizaron los datos para los controles con suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de propiverina (n=7), de gabapentina (n=11) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y de 3 mg/kg de propiverina; n=10) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Recuperación de la Irritación) es descrito en la Figura 14. Los datos se presentan como la Media \pm SEM. Obsérvese que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior para las dosis Baja (P=0,0087) y Media (P=0,0253) sobre la reducción en la capacidad de la vejiga causada por la exposición intravesical continua al ácido acético diluido. También se sugirió sinergia por las diferencias significativas entre los efectos Acumulativo y de Combinación por medio de ANOVA de dos vías (P<0,0067).

La capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para producir un cambio dramático en la reducción inducida por la irritación con ácido acético en la capacidad de la vejiga indica fuertemente la eficacia en las formas mamíferas de desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con lesiones de la médula espinal. Además, la combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico, produjo un efecto sinergístico que fue mayor que el que se esperaría si los efectos fueran simplemente acumulativos.

Ejemplo 7 Modelo del Ácido Acético Diluido: Gabapentina y Solifenacina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para anular la reducción en la capacidad de la vejiga observada después de la infusión continua de ácido acético diluido, un modelo comúnmente utilizado de vejiga hiperactiva. En particular, el presente estudio utilizó gabapentina como ejemplo de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y solifenacina como ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio ratas hembra normales anestesiadas con uretano (1,2 g/kg). Los grupos de ratas fueron tratados solo con solifenacina (n=7), solo con gabapentina (n=11), y las respectivas combinaciones ajustadas de la dosis de solifenacina y de gabapentina (n=10).

Drogas y Preparación

Las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal en proporciones de 1, 3 y 10 mg/mL para solifenacina y de 10, 30 y 100 mg/mL para gabapentina. En estos estudios, las dosis individuales y las combinaciones pueden mencionarse posteriormente como Baja, Media y Alta. Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = (peso corporal en kg) * 1,5.

Modelo In Vivo Anestesiado Agudo

Preparación de los Animales: Se anestesiaron ratas hembra (250-300 g de peso corporal) con uretano (1,2 g/kg) y se les insertó un catéter lleno con suero fisiológico (PE-50) dentro de la vena yugular para la administración intravenosa de la droga. A través de una incisión abdominal en la línea media inferior, se insertó un catéter PE 50 con punta cónica dentro de la cúpula de la vejiga para registrar la presión y el llenado de la vejiga. Se humedeció la cavidad abdominal con suero fisiológico y se la cerró cubriéndola con una lámina plástica delgada con el propósito de mantener acceso a la vejiga para poder desocuparla. Se insertaron electrodos finos de alambre de plata o de acero inoxidable dentro del esfínter uretral externo (EUS) en forma percutánea para electromiografía (EMG).

Diseño Experimental: Se hizo una infusión continua de suero fisiológico a una velocidad de 0,055 ml/min a través del catéter para llenado de la vejiga durante 60 minutos para obtener una línea base de la actividad del tracto urinario inferior (citometría continua: CMG). Después del período de control, se hizo infusión de una solución de ácido acético al 0,25% en suero fisiológico en la vejiga a la misma velocidad de flujo para inducir irritación en la vejiga. Después de 30 minutos de infusión de AA, se hicieron 3 inyecciones del vehículo a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si los hay. Posteriormente, se administraron dosis crecientes de un agente activo seleccionado, o combinación de agentes, en incrementos de medio logaritmo en forma intravenosa a intervalos de 30 minutos con el propósito de construir una relación acumulativa dosis-respuesta. Al final del período de control de la cistometría en suero fisiológico, el tercer vehículo, y 20 minutos después de cada tratamiento subsiguiente, se detuvo la bomba de infusión, se desocupó la vejiga por medio del retiro del fluido a través del catéter de infusión y se llevó a cabo un cistometrograma sencillo de llenado a la misma velocidad de flujo con el propósito de determinar los cambios en la capacidad de la vejiga causados por medio del protocolo de irritación y la administración intravenosa posterior de la droga.

Análisis de Datos

Los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal fueron normalizados como el "% de Recuperación de la Irritación", y se utilizó este índice como la medida de la eficacia. Los datos de los experimentos en los cuales cada una de las drogas fue administrada sola fueron utilizados para crear poblaciones teóricas de efectos acumulativos para cada dosis (baja, media y alta), y estos fueron comparados por medio de una prueba t de una cola (comparaciones de dosis individuales) y por medio de ANOVA de 2 Vías (dosis cruzadas) con la combinación real de datos de la droga. Se añadieron las desviaciones media y estándar de cada una de las respuestas "ajustadas de la dosis" (baja, media y alta) del tratamiento individual para estimar la desviación media y estándar de las poblaciones acumulativas teóricas con las cuales se compararon los datos reales obtenidos a partir de los experimentos de combinación. El efecto acumulativo teórico de la población N = (N_{\text{antimuscarínico}} + N_{modulador \ de \ la \ subunidad \ \alpha 2 \delta }) - 1. P<0,050 fue considerado significativo. Únicamente se utilizaron para análisis numérico las ratas que mostraron entre 50-90% de reducción en la capacidad de la vejiga en la tercera medición del vehículo, cuando se la comparó con los valores de control del suero fisiológico antes de la irritación.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de solifenacina (n=4), de gabapentina (n=11) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y de 3 mg/kg de solifenacina; n=12) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 15. Se normalizaron los datos para los controles con suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de solifenacina (n=4), de gabapentina (n=11) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 10 mg/kg de gabapentina y de 3 mg/kg de solifenacina; n=12) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Control de la Irritación) es descrito en la Figura 16. Los datos se presentan como la Media \pm SEM. Obsérvese que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior para las dosis Baja (P<0,05) y Alta (P<0,05) sobre la reducción en la capacidad de la vejiga causada por la exposición intravesical continua al ácido acético diluido. También se sugirió sinergia por las diferencias significativas entre los efectos Acumulativo y de Combinación por medio de ANOVA de dos vías (P<0,0022).

La capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para producir un cambio dramático en la reducción inducida por la irritación con ácido acético en la capacidad de la vejiga indica fuertemente la eficacia en las formas mamíferas de desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con lesiones de la médula espinal. Además, la combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico, produjo un efecto sinergístico que fue mayor que el que se esperaría si los efectos fueran simplemente acumulativos.

Ejemplo 8 Modelo del Ácido Acético Diluido en Gatos: Gabapentina y Oxibutinina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para anular la reducción en la capacidad de la vejiga observada después de la infusión continua de ácido acético diluido en un modelo de gato, un modelo comúnmente utilizado de vejiga hiperactiva. En particular, el presente estudio utilizó gabapentina como ejemplo de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y oxibutinina como ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Se utilizaron en este estudio gatos hembra normales (2,5-3,5 kg; Harlan) anestesiados con alfa-cloralosa (50-100 mg/kg). Los grupos de gatos fueron tratados solo con oxibutinina (n=5), solo con gabapentina (n=5), y las combinaciones seleccionadas ajustadas de la dosis de oxibutinina y de gabapentina (n=6).

Drogas y Preparación

Las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal en proporciones de 0,01; 0,03; 0,1; 0,3; 1,0; 3,0 y 10 mg/mL para oxibutinina y de 3,0; 10, 30, 100 y 300 mg/mL para gabapentina. Se formaron parejas de combinaciones de 0,1 mg/kg de oxibutinina y 3 mg/kg de gabapentina (Baja), 0,3 mg/kg de oxibutinina y 10 mg/kg de gabapentina (Media), y 1,0 mg/kg de oxibutinina y 30 mg/kg de gabapentina (Alta). Los animales fueron dosificados por medio de un volumen de inyección = peso corporal en kg.

Modelo In Vivo Anestesiado Agudo

A los gatos hembra (2,5-3,5 kg; Harlan) se les retiró la comida la noche anterior al experimento. A la mañana siguiente, los gatos fueron anestesiados con isoflurano y preparados para la cirugía utilizando una técnica aséptica. Se colocaron quirúrgicamente los catéteres de polietileno para permitir la medición de la presión de la vejiga, la presión uretral, la presión arterial, la velocidad de la respiración, así como para el suministro de las drogas. Se implantaron electrodos finos de alambre a lo largo del esfínter anal uretral externo. Después de la cirugía, los gatos fueron cambiados lentamente del gas anestésico isoflurano (2-3,5%) a alfa-cloralosa (50-100 mg/kg). Durante la cistometría de control, se hizo infusión lentamente de suero fisiológico dentro de la vejiga (0,5-1,0 ml/min) durante 1 hora. La cistometría de control fue seguida por ácido acético al 0,5% en suero fisiológico durante la duración del experimento. Después de evaluar las variables cistométricas bajo estas condiciones de línea base, se determinaron los efectos de
la(s) droga(s) de prueba sobre la micción a través de protocolos de dosis-respuesta en 3-5 puntos.

Análisis de Datos

Para los propósitos de evaluar la sinergia utilizando todos los datos simultáneamente, se normalizaron los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal como el % de Recuperación de la Irritación, y se utilizó este índice como la medida de la eficacia. Los datos de los experimentos en los cuales cada una de las drogas fue administrada sola fueron utilizados para crear poblaciones teóricas de efectos acumulativos para cada dosis (baja, media y alta), y estos fueron comparados por medio de una prueba t de una cola (comparaciones de dosis individuales) y por medio de ANOVA de 2 Vías (dosis cruzadas) con la combinación real de datos de la droga. Para estos propósitos, se añadieron las desviaciones media y estándar de cada una de las respuestas "ajustadas de la dosis" (baja, media y alta) del tratamiento individual para estimar la desviación media y estándar de las poblaciones acumulativas teóricas con las cuales se compararon los datos reales obtenidos a partir de los experimentos de combinación. El efecto acumulativo teórico de la población N = (N_{\text{antimuscarínico}} + N_{modulador \ de \ la \ subunidad \ \alpha 2\delta}) - 1. P<0,050 fue considerado significativo. Únicamente se utilizaron para análisis numérico las ratas que mostraron entre 50-90% de reducción en la capacidad de la vejiga en la tercera medición del vehículo, cuando se la comparó con los valores de control del suero fisiológico antes de la irritación.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=5), de gabapentina (n=5) y de sus combinaciones correspondientes (n=6) sobre la capacidad de la vejiga es descrito en la Figura 17. Se normalizaron los datos para los controles con suero fisiológico y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto acumulativo teórico de dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=5), y de gabapentina (n=5) y de sus combinaciones correspondientes (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 3 mg/kg de gabapentina y de 0,1 mg/kg de oxibutinina; n=6) sobre la capacidad de la vejiga (normalizada como el % de Recuperación de la Irritación) es descrito en la Figura 18. Los datos se presentan como la Media \pm SEM. Obsérvese que la combinación de drogas produjo un efecto acumulativo superior para las dosis Medias (P=0,0490) sobre la reducción en la capacidad de la vejiga causada por la exposición intravesical continua al ácido acético diluido.

El efecto de las dosis acumulativas crecientes de oxibutinina (n=5), de gabapentina (n=5) sobre la eficiencia de la micción es descrita en la Figura 19 (oxibutinina en la Figura 19A, gabapentina en la Figura 19B). Obsérvese la disminución en la eficiencia de la micción que depende de la dosis causada por la oxibutinina. Obsérvese también que la gabapentina no tiene efecto.

El efecto de las dosis acumulativas crecientes de oxibutinina y de gabapentina en combinación (n=6) sobre la eficiencia en la micción es descrita en la Figura 20. Obsérvese que la disminución en la eficiencia de la micción dependiente de la dosis causada por la oxibutinina es virtualmente evitada por medio de la administración conjunta de gabapentina.

Con la combinación de la dosis más alta de oxibutinina (1 mg/kg) y de gabapentina (30 mg/kg) probada en el gato, la eficiencia en la micción disminuyó únicamente en 16,7%. Esto está en notable contraste con el efecto de la oxibutinina sola con la misma dosis, que resulta en una disminución en la eficiencia de la micción del 78,4%. Se concluye que la adición de gabapentina (que solo con esta dosis causó un incremento del 10,1% en la eficiencia de la micción) contrarresta los efectos negativos indeseables de la oxibutinina sobre la eficiencia de la micción mientras que simultáneamente provee un efecto sinergístico positivo y deseable sobre el incremento en la capacidad de la vejiga.

La capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico para producir un cambio dramático en la reducción inducida por la irritación con ácido acético en la capacidad de la vejiga indica fuertemente la eficacia en las formas mamíferas de desordenes dolorosos y no dolorosos del tracto urinario inferior y los síntomas irritativos asociados en pacientes normales y con lesiones de la médula espinal. Además, la combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico, produjo un efecto sinergístico que fue mayor que el que se esperaría si los efectos fueran simplemente acumulativos.

Ejemplo 9 Modelo con lesión en la médula espinal: Gabapentina y Oxibutinina Objetivo y Exposición Razonada

El objetivo de este estudio fue determinar la capacidad de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio en combinación con un antimuscarínico sobre la capacidad para incrementar la capacidad de la vejiga en ratas con la médula espinal lesionada (SCI), un modelo comúnmente utilizado de vejiga neurogénica. En particular, el presente estudio utilizó gabapentina como ejemplo de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio, y oxibutinina como ejemplo de un antimuscarínico.

Materiales y Métodos

Las ratas hembra con SCI que reprimieron la vigilia fueron tratados con combinaciones de oxibutinina y gabapentina (n=3). Se utilizaron los protocolos acumulativos dosis-respuesta con incrementos de medio logaritmo para todos los estudios.

Drogas y Preparación

Las drogas fueron disueltas en suero fisiológico normal en proporciones de 1, 3 y 10 mg/mL para oxibutinina y de 30, 100 y 300 mg/mL para gabapentina. En estos estudios, las combinaciones pueden mencionarse posteriormente como Baja, Media y Alta.

Modelo In Vivo con SCI que Reprimieron la Vigilia

Preparación de los Animales: Las ratas hembra (250-300 g de peso corporal) fueron anestesiadas con isofluorano al 4% (2% para mantenimiento) y se les realizó una laminectomía en el nivel T9-10 de la espina. La médula espinal fue completamente transectada, y la herida fue cerrada en capas. Los animales recibieron antibiótico (100 mg/kg de ampicilina) inmediatamente después de eso y cada tercer día durante la recuperación hasta el día en que se terminó la experimentación. Las ratas con SCI tenían sus vejigas exprimidas en forma manual dos veces al día por medio de la maniobra externa de Crede, y fueron mantenidas en alojamientos sencillos durante 2-3 semanas hasta que se observó evidencia de recuperación de la función de la micción. El día del experimento, los animales fueron anestesiados con isofluorano al 4% (2% para mantenimiento) y se insertó un catéter (PE-50) lleno con suero fisiológico dentro de la vena yugular para administración intravenosa de la droga. Este catéter fue sacado a través de la región escapular media y la herida ventral fue cerrada con seda. A través de una incisión en la línea media abdominal inferior, se insertó un catéter PE 50 de punta cónica dentro de la cúpula de la vejiga para registrar la presión y el llenado de la vejiga. La cavidad abdominal fue cerrada en capas, con el catéter de la vejiga saliendo por el vértice de la herida. Se insertaron electrodos finos de alambre de plata o de acero inoxidable dentro del esfínter uretral externo (EUS) en forma percutánea para electromiografía (EMG). El animal fue montado en una jaula de restricción de Ballman y se le permitió recuperarse de la anestesia durante 1 hora antes de la recolección de los datos de control.

Diseño Experimental: Se hizo una infusión continua de suero fisiológico a una velocidad de 0,100 ml/min a través del catéter para llenado de la vejiga durante 60 minutos para obtener una línea base de la actividad del tracto urinario inferior (citometría continua: CMG). Después del período de control, se hicieron 3 inyecciones del vehículo a intervalos de 20 minutos para determinar los efectos del vehículo, si los hay. Posteriormente, se administraron dosis crecientes de un agente activo seleccionado, o combinación de agentes, en incrementos de medio logaritmo en forma intravenosa a intervalos de 30 minutos con el propósito de construir una relación acumulativa dosis-respuesta. Al final del período de control de la cistometría, el tercer vehículo (Veh 3), y 20 minutos después de cada tratamiento subsiguiente, se detuvo la bomba de infusión, se desocupó la vejiga por medio del retiro del fluido a través del catéter de infusión y se llevó a cabo un cistometrograma sencillo de llenado a la misma velocidad de flujo con el propósito de determinar los cambios en la capacidad de la vejiga, como se determinó por medio de la reducción de la micción, causada por la administración intravenosa de la droga.

Análisis de Datos

Los datos de la capacidad de la vejiga para cada animal fueron normalizados como el "% del Veh 3", y se analizaron los datos utilizando mediciones no paramétricas ANOVA de 1 Vía (prueba de Friedman) con la Comparación Múltiple de Dunn Posterior al ensayo. P<0,050 fue considerado significativo.

Resultados y Conclusiones

El efecto de dosis acumulativas crecientes de la combinación de oxibutinina y gabapentina (por ejemplo, la Dosis 1 para la combinación fue de 30 mg/kg de gabapentina y de 1 mg/kg de oxibutinina; n=3) sobre la capacidad de la vejiga en ratas con SIC crónica es descrito en la Figura 21. Obsérvese que el marcado incremento dependiente de la dosis en la capacidad de la vejiga (P=0,0278). Se normalizaron los datos para los controles del vehículo y se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de la combinación de oxibutinina y gabapentina (n=3) sobre la inestabilidad de la vejiga, como el medido por medio de una disminución significativa en el número de contracciones sin micción superior a 8 cm de H_{2}O (P=0,0174), es descrito en la Figura 22. Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

El efecto de dosis acumulativas crecientes de la combinación de oxibutinina y gabapentina (n=3) sobre la inestabilidad de la vejiga, como el medido por medio del incremento significativo en la latencia para la aparición de contracciones sin micción (P=0,0017), es descrito en la Figura 23. Los datos se presentan como la Media \pm SEM.

La combinación de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y un antimuscarínico fue capaz casi de doblar la capacidad de la vejiga y de reducir significativamente la inestabilidad de la vejiga en un modelo de rata de vejiga neurogénica. Este hallazgo contrasta con los efectos de los agentes vaniloides, tales como la capsaicina, que han mostrado que reducen la inestabilidad de la vejiga en ratas con SCI, pero no afectan la capacidad de la vejiga para la micción (Cheng y colaboradores, 1995, Brain Res. 678:40-48). Ya que tanto la lesión en la médula espinal como la hiperplasia prostática benigna se caracterizan por obstrucción a la salida, hipertrofia de la vejiga e inestabilidad de la vejiga, estos hallazgos indican fuertemente la eficacia tanto para lesiones en la médula espinal como para la hiperplasia prostática benigna, incluidos los síntomas irritativos y/o los síntomas obstructivos asociados con la hiperplasia prostática benigna.

Claims (24)

1. El uso de un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síntoma de un desorden del tracto urinario inferior en combinación con un antimuscarínico.

2. El uso de un antimuscarínico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síntoma de un desorden del tracto urinario inferior en combinación con un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos.

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde el modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio es gabapentina o pregabalina.

4. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el antimuscarínico se selecciona de oxibutinina, tolterodina, propiverina, y el monoclorhidrato de solifenacina.

5. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y dicho antimuscarínico están contenidos dentro de una formulación farmacéutica única.

6. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y dicho antimuscarínico están contenidos dentro de formulaciones farmacéuticas separadas, y en donde dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y dicho antimuscarínico son para administración concurrente o separada.

7. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el síntoma de un desorden del tracto urinario inferior es frecuencia urinaria, urgencia urinaria, o nocturia.

8. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde el síntoma de un desorden del tracto urinario inferior es incontinencia.

9. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde al menos un efecto secundario nocivo asociado con la administración única de dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio o la administración única de dicho antimuscarínico es aliviado por medio de la administración concurrente de dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y de dicho antimuscarínico.

10. Una composición farmacéutica que contiene un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos y un antimuscarínico.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10, en donde el modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio es gabapentina o pregabalina.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 10 o a la reivindicación 11, en donde el antimuscarínico se selecciona de oxibutinina, tolterodina, propiverina, y monoclorhidrato de solifenacina.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio está presente en una cantidad aproximadamente desde 50 mg aproximadamente hasta 2400 mg, y en donde el antimuscarínico está presente en una cantidad igual o menor aproximadamente a 5 mg.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 13, en donde el modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio está en una cantidad aproximadamente de 200 mg.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 13, en donde dicho antimuscarínico está en una cantidad aproximadamente de 2,5 mg.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 13, en donde dicho antimuscarínico está en una cantidad aproximadamente de 1,25 mg.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en donde dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio es gabapentina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos y dicho antimuscarínico es oxibutinina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables, y en donde dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y dicho antimuscarínico están presentes en una relación aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 800:1 o aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 1:800, respectivamente, con base en una fracción de sus respectivos valores de ED_{50}.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en donde dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio es gabapentina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos y dicho antimuscarínico es oxibutinina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables, y en donde dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y dicho antimuscarínico están en una relación peso/peso aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 800:1 o aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 1:800, respectivamente.

19. Un kit empacado para uso en el tratamiento de un síntoma de un desorden del tracto urinario inferior, que comprende:

(a)

un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos;

(b)

un antimuscarínico;

(c)

un contenedor para alojar a dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y a dicho antimuscarínico durante el almacenamiento y antes de su administración; y

(d)

instrucciones para llevar a cabo la administración de la droga de dicho modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio y de dicho antimuscarínico en una forma efectiva para tratar dicho síntoma de un desorden del tracto urinario inferior.

20. Un producto que contiene un modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio que es gabapentina o pregabalina o un ácido, sal, éster o amida de los mismos farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente activos y un antimuscarínico para uso concurrente o secuencial en el tratamiento de un síntoma de un desorden del tracto urinario inferior.

21. Un producto de acuerdo a la reivindicación 20 en donde el modulador de la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio es gabapentina o pregabalina.

22. Un producto de acuerdo a la reivindicación 21 en donde el antimuscarínico se selecciona de oxibutinina, tolterodina, propiverina, y el monoclorhidrato de solifenacina.

23. Un producto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en donde el síntoma de un desorden del tracto urinario inferior es frecuencia urinaria, urgencia urinaria, o nocturia.

24. Un producto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en donde el síntoma de un desorden del tracto urinario inferior es incontinencia.