ES2275683T3 - Inhibidores de la serino proteasa. - Google Patents

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Sarah Elizabeth Lively
Bohdan Waszkowycz
Martin James Harrison
Christopher Neil Farthing
Keith Michael Johnson
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Abstract

Un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I). donde: R5 representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno; R6a representa hidrógeno o metilo; X-X es -CONR1a; R1a representa hidrógeno, alquilo(C1-6) o fenilalquilo(C1-6); L es CO o CONR1d(CH2)m en el que m es 0 ó 1 y R1d es hidrógeno, alquilo(C1-6) o fenilalquilo(C1-6); Cy representa un grupo cicloalquilo, piperidinilo, 3, 4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, indolilo, benzofurilo o benzo[b]tienilo, opcionalmente sustituido con R3a o R3iXi en el que Xi es un enlace, O, NH, CO, CONH, NHCO, SO2, NHSO2 o SO2NH y R3i es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con R3a; cada R3a es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-6), alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcanoílo(C1-6), alquilaminoalquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), carboxi, alcoxialquilo(C1-6), alcoxicarbonilo(C1-6), alquilaminocarbonilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), CONH2, CH2CONH2, aminoacetilo, alcanoilamino(C1-6), hidroxialcanoilamino(C1-6), aminoalcanoilamino(C1-6), alquilamino(C1-6)alcanoilamino(C1-6), dialquilamino(C1-6)alcanoilamino(C1-6), alcoxicarbonilamino(C1-6), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), alquilsulfenilo(C1-6), imidazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C1-6), alquilsulfonamido(C1-6), alquilaminosulfonilo(C1-6), aminosulfonilo, haloalcoxi(C1-6), o haloalquilo(C1-6); y Lp es un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por medio de un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlace C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO2, CONR1e, NR1e-CO- o NR1e (donde R1e es como se definió para R1a), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R3 en el que R3 es un resto aminoácido, N-alquilaminocarbonilo(C1-6), N, N-dialquilaminocarbonilo(C1-6), N-alquilamino(C1-6) alcanoílo(C1-6); N-alcanoilamino(C1-6)alcanoílo(C1-6), C-hidroxiaminoalcanoílo(C1-6), hidroxialcanoilamino(C2-6) alcanoílo(C1-6), dialquilaminosulfonilo(C1-6), hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-6), alcanoíloxi(C1-6), alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6) alquinilo(C2-6), alqueniloxicarbonilo(C3-6), alcanoílo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), amido(CONH2), aminoalcanoílo(C1-6), aminocarbonilalcanoílo(C1-5), hidroxialquilo(C1-6), carboxi, hidroxialcanoílo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), alcoxicarbonil(C1-6) alquilo(C1-5), alcoxicarbonilo(C1-6), alcanoilamino(C1-6), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), alquilsulfenilo(C1-6) o hidrazido; o una sal fisiológicamente tolerable de los mismos.

Description

Inhibidores de la serino proteasa.
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la serino proteasa, triptasa, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento de seres humanos o animales. Más particularmente se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por células cebadas tales como asma u otras afecciones alérgicas e inflamatorias, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en el tratamiento de seres humanos o animales.
El asma, la afección con más prevalencia de todas las mediadas por células cebadas afecta aproximadamente al 5% de la población en países industrializados y hay evidencias de que su incidencia y gravedad están en aumento. Además, está aumentando la incidencia de asma infantil y hay indicios que relacionan a los contaminantes ambientales con el establecimiento de la enfermedad.
Inicialmente, se creyó que la broncoconstricción, es decir, el estrechamiento de las vías aéreas en los pulmones, era la principal característica del asma. Sin embargo, actualmente se reconoce que la inflamación en los pulmones es una parte integral del desarrollo de la enfermedad.
En un asmático, la inhalación de un alergeno genera una fuerte respuesta del sistema inmune que provoca la liberación de diversos mediadores inflamatorios, incluyendo histamina y leucotrienos desde células inflamatorias. Éstos aumentan la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos, atraen células inflamatorias dentro de los tejidos y contraen el músculo liso alrededor de las vías aéreas. Como resultado, se pierde fluido desde la sangre y los tejidos se hinchan, estrechando además las vías aéreas. Las células inflamatorias causan daño a las células epiteliales que recubren las vías aéreas exponiendo terminaciones nerviosas que estimulan la secreción de mucosidad así como también aumentan la inflamación causando la liberación de neuroquininas.
Por ello el asma es una enfermedad compleja caracterizada frecuentemente por desarrollos progresivos de hiperreactividad de la tráquea y bronquios como resultado de reacciones de inflamación crónicas que irritan el epitelio que recubre la vía aérea y causa engrosamiento patológico de los tejidos subyacentes.
Los leucocitos y las células cebadas están presentes en el tejido epitelial y en músculo liso de los bronquios donde son inicialmente activados por la unión a receptores de IgE de antígenos específicos inhalados. Las células cebadas activadas liberan una cantidad de mediadores químicos preformados o primarios de la respuesta inflamatoria en el asma así como también enzimas. Además, por medio de reacciones enzimáticas de células cebadas activadas se generan mediadores secundarios de inflamación y se libera una cantidad de moléculas grandes por desgranulación de las células cebadas.
Se ha propuesto, por lo tanto, que la liberación química desde células cebadas probablemente explica la respuesta temprana de constricción bronquiolar que tiene lugar en individuos susceptibles tras la exposición a alergenos transportados en el aire. La reacción asmática temprana es máxima aproximadamente a los 15 minutos tras la exposición al alergeno, la recuperación se produce en las subsiguientes 1 a 2 horas. En aproximadamente el 30% de los individuos, la reacción asmática temprana es seguida por otro descenso en la función respiratoria que comienza normalmente en el transcurso de unas pocas horas y es máximo entre 6 y 12 horas tras la exposición. Esta reacción asmática tardía está acompañada por un aumento marcado en la cantidad de células inflamatorias que infiltran el músculo liso y el tejido epitelial de los bronquios e invaden las vías aéreas. Estas células son atraídas hacia el sitio por la liberación de agentes quimiotácticos derivados de las células cebadas.
La manera más simple de abordar un ataque de asma es con un fármaco broncodilatador que causa la expansión de las vías aéreas. Los broncodilatadores más eficaces son los agonistas \beta-adrenérgicos que imitan las acciones de la adrenalina. Éstos son muy usados y se administran a los pulmones de manera simple por medio de inhaladores. Sin embargo, los fármacos broncoconstrictores son ante todo para uso en el alivio sintomático a corto plazo y no previenen ataques de asma ni el deterioro de la función pulmonar a largo plazo.
Los fármacos antiinflamatorios tales como el cromoglicato y los corticoides se usan también ampliamente en el tratamiento del asma. El cromoglicato tiene actividad antiinflamatoria y se vio que es extremadamente seguro. Aunque tales cromolinas tienen efectos laterales mínimos y resultan actualmente de preferencia para el tratamiento preventivo inicial en niños, se sabe muy bien que tienen una eficacia limitada.
El uso de corticoides en el tratamiento del asma fue un avance importante ya que existen agentes antiinflamatorios muy eficaces, pero sin embargo, los esteroides son agentes antiinflamatorios muy potentes, de amplio espectro y su potencia e inespecificidad implica que están seriamente limitados por efectos colaterales adversos.
La localización del tratamiento con esteroides en los pulmones usando tecnología de inhaladores redujo los efectos laterales pero la reducida exposición sistémica tras la inhalación todavía da como resultado algunos efectos indeseables. Por eso, existe una renuencia a usar esteroides de forma temprana en el curso de la enfermedad.
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Por lo tanto continúa existiendo una necesidad de un tratamiento alternativo para el asma, que es un agente antiinflamatorio o inmunomodulador seguro, eficaz que pueda usarse para tratar el asma crónico.
La triptasa es la principal proteasa secretoria de las células cebadas humanas y se propuso que está involucrada en el procesamiento de neuropéptidos y en la inflamación tisular. La triptasa es una de una gran cantidad de enzimas serino proteasas que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos fisiológicos incluyendo coagulación, fibrinolisis, fertilización, desarrollo, neoplasias, patrones neuromusculares e inflamación. Aunque se han investigado una gran cantidad de serino proteasas, la triptasa continúa relativamente sin explorar aún.
La triptasa humana madura es un tetrámero glicosilado, asociado a heparina de subunidades catalíticamente activas. Su estructura de aminoácidos no parece tener estrecha homología con las otras serino proteasas que ya se han caracterizado. La triptasa está almacenada en gránulos secretorios de las células cebadas y tras la activación de las células cebadas, puede medirse fácilmente la triptasa humana en una diversidad de fluidos biológicos. Por ejemplo, tras la anafilaxia, la triptasa aparece en el torrente sanguíneo donde es fácilmente detectable durante varias horas. La triptasa también aparece en muestras de fluido de lavado nasal y pulmonar de sujetos atópicos expuestos a un antígeno específico. Se implicó a la triptasa en una diversidad de procesos biológicos en los que tiene lugar la activación y desgranulación de células cebadas. De acuerdo con esto, la inhibición de triptasa de células cebadas puede ser de gran valor en la profilaxis y tratamiento de una diversidad de afecciones mediadas por células cebadas. Las células cebadas pueden desgranularse por medio de mecanismos dependientes de IgE y por mecanismos independientes de IgE implicando por lo tanto triptasa en afecciones inflamatorias atópicas y no atópicas. La triptasa puede activar proteasas tales como prouroquinasa y pro-MMP3 (prometaloproteasa 3 de matriz, proestromelisina), indicando por lo tanto un papel patológico en la inflamación y remodelación tisular. Además, la evidencia reciente de que la triptasa puede activar ciertos receptores acoplados a proteína G (por ejemplo, PAR2) e inducir inflamación neurogénica apunta a un papel fisiológico más amplio, por ejemplo en la modulación de mecanismos del dolor. Dados los múltiples mecanismos de acción de la triptasa, se ha propuesto que los inhibidores de triptasa pueden ser beneficiosos en un amplio espectro de enfermedades. Éstas incluyen afecciones tales como: asma (influenciando específicamente el componente inflamatorio, la hiperreactividad subyacente y el daño fibrótico crónico debido al engrosamiento del músculo liso); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades pulmonares fibróticas; rinitis; soriasis; urticaria; dermatitis; artritis; enfermedad de Crohn; colitis; angiogénesis; aterosclerosis; esclerosis múltiple; cistitis intersticial; dolor de cabeza por migraña; inflamación neurogénica y mecanismos del dolor; cicatrización de heridas; cirrosis del hígado, enfermedad de Kimura; preeclampsia; problemas de sangrado asociados con la menstruación y menopausia; cáncer (particularmente melanoma y metástasis tumoral); pancreatitis y ciertas infecciones virales (Yong, Exp. Toxic Pathol, 1997, 49, 409; Steinhoff y col., Nat. Med., 2000, 6, 151; Downing y Miyan, Immunol. Today, 2000, 21, 281; Tetlow y Wooley, Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 549; Jeziorska, Salamonsen y Wooley, Biol. Reprod., 1995, 53, 312; Brain, Nat. Med., 2000, 6, 134; Olness y col., Headache, 1999, 39, 101). El principio subyacente es que un inhibidor de triptasa debería tener utilidad donde las células cebadas fueron inducidas para desgranular por cualquier mecanismo, incluyendo reacciones anafilácticas debidas a sustancias exógenas, por ejemplo broncoconstricción inducida por morfina (Bowman and Rand, Textbook of Farmacology, 2º ed., 1980).
En los documentos WO96/09297, WO95/32945, WO94/20527 y en la Patente de EEUU Nº 5.525.623 se sugieren una diversidad de compuestos basados en péptidos como inhibidores potenciales de la proteasa triptasa de células cebadas. En el documento WO95/03333 se provee un inhibidor de triptasa por un polipéptido obtenible a partir de la sanguijuela Hirudo medicinalis. En el documento WO96/08275 se vio que el inhibidor de proteasa secretoria de leucocitos (SLPI) y restos activos del mismo inhiben la actividad proteolítica de la triptasa. En el documento WO99/55661 se proponen ciertos derivados del éster 4-aminometilbenzoico como inhibidores potenciales de triptasa.
El documento WO 99/11658 describe en la página 2, líneas 20 a 25 que se ha descubierto que ciertos derivados de meta-benzamidina son particularmente inhibidores de serino proteasas, en especial proteasas con bolsas de especificidad P1 cargadas negativamente y, más en especial, las serino proteasas trombina, tripsina, uroquinasa y factor Xa. También indica, en la página 5, líneas 19 a 22, que "en los compuestos de fórmula (I) se contempla que el grupo amidino sustituido o no sustituido puede estar reemplazado por un grupo aminometilo sustituido o no sustituido, aunque se prefiere un grupo amidino".
Los inventores han encontrado ahora que ciertos compuestos aromáticos que tienen cadenas laterales lipófilas son particularmente eficaces como inhibidores de la serino proteasa, triptasa. Se ha visto también que ciertos de estos compuestos tienen buena biodisponibilidad oral.
Se prevé que los compuestos de la invención serán útiles no sólo en el tratamiento y profilaxis del asma sino también de otras afecciones alérgicas e inflamatorias mediadas por triptasa tales como rinitis alérgica, afecciones de piel tales como eczema, soriasis, dermatitis atópica y urticaria, artritis reumatoide, conjuntivitis, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación neurogénica, aterosclerosis y cáncer.
Por ello, desde un punto de vista la invención provee un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I)
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donde:
R_{5} representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno;
R_{6a} representa hidrógeno o metilo;
X-X es -CONR_{1a}-;
R_{1a} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
L es CO o CONR_{1d}(CH_{2})_{m} en el que m es 0 ó 1 y R_{1d} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
Cy representa un grupo cicloalquilo, piperidinilo, 3,4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, indolilo, indanilo, 3,4-dihidrobenzofurilo, benzofurilo o benzo[b]tienilo, opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH, CH_{2}, CO, CONH, NHCO, CO_{2}, NHSO_{2} o SO_{2}NH y R_{3i} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} es alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquilaminoalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), aminoalquilo
(C_{1-6}) CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcanoilamino(C_{1-6}), hidroxialcanoilamino(C_{1-6}), aminoalcanoilamino
(C_{1-6}), alquilamino(C_{1-6})alcanoilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6})alcanoilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}),
amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), imidazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}); y
Lp es un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por medio de un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlace C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R_{3} en el que R_{3} es un resto aminoácido, N-alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N,N-dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N-alquilamino(C_{1-6}) alcanoílo(C_{1-6}); N-alcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcanoilamino(C_{2-6}) alcanoílo(C_{1-6}), dialquilaminosulfonilo(C_{1-6}), hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alqueniloxicarbonilo(C_{3-6}), alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonil(C_{1-6})alquilo(C_{1-5}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), alcanoilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}) o hidrazido.
o una sal fisiológicamente tolerable de los mismos, por ejemplo una sal de haluro, fosfato o sulfato o una sal con amonio o una amina orgánica tal como etilamina o meglumina.
Sorprendentemente se descubrió que los compuestos de fórmula I son particularmente eficaces como inhibidores de triptasa y muestran una selectividad sorprendente para triptasa sobre otras serino proteasas.
En los compuestos de la invención R_{5} de preferencia representa amino o hidrógeno, de más preferencia hidrógeno.
R_{6a} de preferencia representa hidrógeno.
En los compuestos de la invención, el átomo alfa (*) tiene de preferencia la conformación que resultaría de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde el NH_{2} representa parte de X-X.
En los compuestos de la invención, a menos que se indique de otra manera, los grupos arilo contienen de preferencia de 5 a 10 átomos de anillo incluyendo opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o restos alquileno de preferencia contienen hasta 6 carbonos, por ejemplo C_{1-6} o C_{1-3}; los grupos cíclicos de preferencia tienen tamaños de anillo de 3 a 8 átomos; y los grupos multicíclicos condensados de preferencia contienen de 8 a 16 átomos de anillo.
R_{1a} es de preferencia hidrógeno.
De preferencia, el resto X más cercana al átomo alfa es un grupo NH. El resto X alfa al anillo aromático es CO.
Por ello un conector X-X de preferencia es -CONH-. Los siguientes son ejemplos particulares de R_{1d}:
hidrógeno;
para alquilo(C_{1-6}): metilo o etilo; y
para fenilalquilo(C_{1-6}): bencilo o feniletilo.
R_{1d} es de preferencia hidrógeno.
CO, CONH, CON(CH_{3}) y CONHCH_{2} son ejemplos de valores particulares para L, de más preferencia CO, CONH o CON(CH_{3}).
El grupo Lp puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por un enlace espiro o un enlace simple o doble o con enlaces C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R_{3} en el que R_{3} es un resto aminoácido, N-alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N,N-dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N-alquilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}); N-alcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcanoilamino(C_{2-6})alcanoílo(C_{1-6}), dialquilaminosulfonilo(C_{1-6}), hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alqueniloxicarbonilo(C_{3-6}), alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonil (C_{1-6})alquilo(C_{1-5}), alcoxicarbonil (C_{1-6}), alcanoilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}) o hidra-
zido.
De preferencia el grupo Lp es un grupo carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de un grupo carbocíclico o heterocíclico con uno o más grupos alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, unidos por un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlaces C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituidos con uno o más grupos oxo o R_{3}.
R_{1e} es de preferencia un átomo de hidrógeno.
Cuando el Lp comprende un grupo alquilo, éste puede ser, por ejemplo un grupo alquilo(C_{1-3}), tales como metilo, etilo o propilo. De preferencia un grupo alquilo no está sustituido.
Cuando el Lp comprende un grupo carbocíclico, éste puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarburo mono- o policíclico, no aromático o aromático conteniendo hasta 25 átomos de carbono, de más preferencia hasta 10 átomos de carbono. El grupo carbocíclico puede ser por ello, por ejemplo, un grupo cicloalquilo, policicloalquilo, fenilo o naftilo, o un grupo cicloalquilo condensado con un grupo fenilo.
Son ejemplos de valores particulares para un grupo cicloalquilo los grupos cicloalquilo(C_{3-6}), tales como ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}, de preferencia un grupo amino o alquilo.
Los ejemplos de valores particulares para grupo policicloalquilo son grupos policicloalquilo(C_{6-10}), tales como bicicloalquilo, por ejemplo decalinilo o norbornilo. Un grupo policicloalquilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres grupos R_{3}, por ejemplo alquilo tal como metilo. Un ejemplo de un grupo policicloalquilo sustituido con alquilo es isopinocanfeilo.
Un grupo fenilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3}.
Un grupo naftilo de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}.
Son ejemplos de grupo cicloalquilo o cicloalquenilo condensados con un grupo fenilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Este grupo de preferencia no está sustituido o está sustituido con oxo o uno o dos grupos R_{3}. Los ejemplos de grupos sustituidos con oxo son 1-oxoindan-5-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo.
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Cuando el grupo Lp comprende un grupo heterocíclico, éste puede ser, por ejemplo, un grupo mono- o policíclico, no aromático o aromático conteniendo uno o dos átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el sistema del anillo y en total hasta 25, de más preferencia hasta 10 átomos en el sistema del anillo.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo monocíclico no aromático los grupos azacicloalquilo, tales como pirrolidinilo y piperidinilo; grupos azacicloalquenilo, tal como pirrolinilo; grupos diazacicloalquilo, tal como piperazinilo; grupos oxacicloalquilo, tal como tetrahidropiranilo; grupos oxaazacicloalquilo, tal como morfolino; y grupos tiacicloalquilo, tal como tetrahidrotiopiranilo. Un grupo monocíclico no aromático de preferencia contiene 5, 6 ó 7 átomos de anillo y de preferencia no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{3}.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo policíclico no aromático los grupos bicíclicos, tal como azacicloalquilo condensado con fenilo, por ejemplo dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo; azacicloalquilo condensado con cicloalquilo, tal como decahidroisoquinolinilo; y tienilo condensado con cicloalquilo, tales como tetrahidrobenzo[b]tienilo o 4H-ciclopenta(b)tienilo. Los ejemplos de tienilo condensado con cicloalquilo son 4H-ciclohepta(b)tienilo y tetrahidro-4,7-metanbenzo(b)tiofenilo. Otros ejemplos de grupos bicíclicos son tienilo condensado con un grupo heterocicloalquilo, tales como 4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piranilo, 4,5-dihidro-5H-tieno[2,3-c]tiopiranilo y 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-b]piridinilo.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo monocíclico aromático son furilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolil piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, de preferencia no sustituidos o sustituidos con uno o dos grupos R_{3}.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico cuando es un grupo policíclico aromático son grupos bicíclicos tales como benzofurilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, indolilo y benzotiazolilo.
Cuando Lp comprende una combinación de al menos dos grupos, de preferencia comprende una combinación de dos o tres de tales grupos. Los grupos están de preferencia unidos por un enlace simple, C=O, OCO, COO, O o NR_{1e}. Los siguientes son ejemplos de valores particulares para R_{3}:
para un resto aminoácido: N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo o glutamoílo;
para N-alquilaminocarbonilo(C_{1-6}): N-(1,3-dimetil)butilaminocarbonilo;
para N,N-dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}): N-metil-N-etilaminocarbonilo;
para N-alquilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}): N-metilacetilo;
para N-alcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}): 2-N-acetilaminoacetilo, 2-N-acetilaminopropanoílo o 2-N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo;
para C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}): 2-amino-3-hidroxipropanoílo o 2-amino-3-hidroxibutanoílo;
para hidroxalcanoilamino(C_{2-6})alcanoílo(C_{1-6}): 2-hidroxiacetilaminoacetilo;
para dialquilaminosulfonilo(C_{1-6}): dimetilaminosulfonilo; hidrógeno; hidroxilo;
para alcoxi(C_{1-6}): metoxi;
para alcanoíloxi(C_{1-6}): acetoxi;
para alquilo(C_{1-6}): metilo, etilo, propilo, 2-propilo o 2,2-dimetiletilo;
para alquenilo(C_{2-6}): alilo;
para alquinilo(C_{2-6}): propinilo;
para alqueniloxicarbonilo(C_{3-6}): aliloxicarbonilo;
para alcanoílo(C_{1-6}): acetilo, propionilo o isobutirilo;
para aminoalquilo(C_{1-6}): aminometilo; amido (CONH_{2});
para aminoalcanoílo(C_{1-6}): aminoacetilo (COCH_{2}NH_{2}), aminopropionilo (COCH_{2}CH_{2}NH_{2}) o 2-aminopropionilo (COCH(CH_{3})NH_{2});
para aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}): aminocarbonilacetilo;
para hidroxialquilo(C_{1-6}): hidroximetilo o 1-hidroxietilo; carboxi;
para hidroxialcanoílo(C_{1-6}): 2-hidroxiacetilo o 2-hidroxipropanoílo;
para alcoxi(C_{1-6}) alquilo(C_{1-6}): metoximetilo;
para alcoxicarbonilo(C_{1-6}) alquilo(C_{1-6}): metoxicarbonilmetilo;
para alcoxicarbonilo(C_{1-6}): metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alcanoilamino(C_{1-6}): formilamino o acetilamino; amino;
para halo: cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio(C_{1-6}): metiltio;
para alquilsulfonilo(C_{1-6}): metilsulfonilo o etilsulfonilo;
para alquilsulfenilo(C_{1-6}): metilsulfenilo; e hidrazido.
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Otros ejemplos de valores particulares para R_{3} son:
para N-alquilaminocarbonilo(C_{1-6}): N-metilaminocarbonilo o N-isobutilaminocarbonilo; y
para N,N-dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}): N,N-dimetilaminocarbonilo o N,N-dietilaminocarbonilo.
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De mayor preferencia, el grupo Lp se selecciona de
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en los que R_{3} es como se definió anteriormente; y
X representa CH o N.
En los grupos Lp descritos anteriormente, de preferencia L representa CO cuando el grupo Lp está unido a L a través de N, o CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) cuando el grupo Lp está unido a L a través de C.
Un grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que L representa CO y Lp representa
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En este grupo de compuestos, R_{3} de preferencia representa hidrógeno, hidroxilo o alquilaminocarbonilo(C_{1-6}).
Son ejemplos particulares para Lp en este subgrupo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, N-metilo, N-etilaminocarbonilpiperidin-1-ilo, decahidroisoquinolin-2-ilo y 2,3-dihidroindol-1-ilo.
Otro grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
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en los que X es CH o N.
En este grupo de compuestos, cada R_{3} se selecciona de preferencia independientemente de hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-5})alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}) o ciano.
Por ello, valores para R_{3} en este grupo incluyen hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo o aminoalquilo.
Son ejemplos de valores particulares:
(i)
2-aminociclohexilo;
(ii)
2-aminobenzotiazol-6-ilo;
(iii)
quinolin-3-ilo o 8-acetoxiquinolin-2-ilo;
(iv)
4-piperidin-1-ilfenilo o 4-piperazin-1-ilfenilo;
(v)
1-oxoindan-5-ilo;
(vi)
indan-5-ilo;
(vii)
tetrahidronaft-6-ilo o 1-metiltetrahidronaft-6-ilo;
(viii)
1-oxotetrahidronaft-6-ilo o 1-oxotetrahidronaft-7-ilo;
(ix)
2,3-dimetilindol-5-ilo;
(x)
N-bencil-3-acetilindol-5-ilo o N-bencil-3-acetilindol-7-ilo;
(xi)
3-etoxicarbonil-4,5-dimetiltien-2-ilo;
(xii)
2-metoxicarbonil-5-(t-butil)tien-3-ilo;
(xiii)
2-acetil-5-feniltien-3-ilo; y
(xiv)
5,6-dihidro-3-metoxicarbonil-4H-ciclopenta(b)tiofen-2-ilo.
Otro grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
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en el que R_{3} es alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N-alquilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), N-alcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo
(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidrógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), aminocarbonilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), aciloximetoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), tiazolilo, alquiltiazolilo(C_{1-6}), alquiloxazolilo(C_{1-6}), oxazolilo, alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}).
De preferencia el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3}.
Los siguientes son ejemplos de valores particulares, fenilo, 3-ciano-4-metilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonilfenilo, 4-cloro-3-aminocarbonilfenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-aminometilfenilo, 4-metil-3-acetilaminofenilo, 4-(1-hidroxetil)fenilo y 4-isopropilfenilo.
Otro grupo particular de compuestos de fórmula I es aquel en el que L representa CONR_{1d} (tal como CONH o CONCH_{3}) y Lp representa
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en el que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(X_{1y})_{p}-(G_{1})-R_{j}
en el que p es 0 ó 1; X_{1y} representa CO, COO, CONH o SO_{2}; G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}), CH_{2}OCH_{2} o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}.
Dentro de este grupo de compuestos, puede identificarse un subgrupo de compuestos en el que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(CO)_{p}-(G_{1})-R_{j}
en el que p es 0 ó 1 y G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}) o, cuando p es 1, un enlace.
Se entenderá que cuando Lp representa un grupo como se describió anteriormente, éste corresponde a un grupo en el que Lp es una combinación de un grupo heterocíclico (2,3-dihidroindolilo), un grupo carbocíclico o heterocíclico (R_{j}) y opcionalmente un grupo alquilo (G_{1}), cuyos grupos están unidos por un enlace simple o un grupo carbonilo. De acuerdo con esto, son ejemplos particulares para R_{j} los presentados anteriormente para un grupo carbocíclico o heterocíclico formando parte de Lp. Debe hacerse una mención particular de pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo o pirrolidin-2-ilo; piperidinilo, tal como piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo; aminocicloalquilo, tal como 2-aminociclohexilo o 4-aminociclohexilo; fenilo; 2-hidroxifenilo; 3-hidroxifenilo; 4-hidroxifenilo; 4-aminometilfenilo; 4-acetilaminometilfenilo; 4-isopropilfenilo; 3,4-dihidroxifenilo; naftilo, tal como 1-naftilo; quinolinilo, tal como 8-quinolinilo; aminotiazolilo, tal como 2-aminotiazol-4-ilo; formamidotiazolilo, tal como 2-formamidotiazol-4-ilo; imidazolilo, tal como imidazol-4-ilo; y piridilo, tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo.
Ejemplos de valores para G_{1} son, un enlace, -CH_{2}-, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}OCH_{2}.
El grupo 2,3-dihidroindolilo en la formula anterior es de preferencia un grupo 2,3-dihidroindol-5-ilo o -6-ilo, especialmente un grupo 2,3-dihidroindol-6-ilo.
Los siguientes son ejemplos de estructuras de compuestos que comprenden un grupo 2,3-dihidroindolilo como se describió anteriormente:
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Cuando R_{3} es un sustituyente en la posición 1 de un grupo 2,3-dihidroindolilo, representa de preferencia un residuo aminoácido; alquilaminocarbonilo(C_{1-6}); N-alquilamino(C_{1-6}) alcanoílo(C_{1-6}); N-alcanoilaminoalcanoílo; C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}); hidroxialcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}); dialquilaminosulfonilo(C_{1-6}); hidrógeno; alquilo(C_{1-6}); alcanoílo(C_{1-6}); alcoxicarbonilo(C_{1-6}); aciloximetoxicarbonilo(C_{1-6}); aminoalquilo(C_{1-6}); amido (CONH_{2}); aminoalcanoílo(C_{1-6}); aminocarbonilalcanoílo(C_{1-6}); hidroxialquilo(C_{1-6}); hidroxialcanoílo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}); alcoxicarbonil(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}); alcoxicarbonilo(C_{1-6}); alcanoilamino(C_{1-6}); o alquilsulfonilo(C_{1-6}). Los siguientes son ejemplos particulares: grupo N-metilaminoacetilo, N-acetilaminoacetilo, N-acetilaminopropanoílo, N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo, N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo, glutamoílo, 2-hidroxiacetilaminoacetilo, dimetilaminosulfonilo, hidrógeno, metilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, 3-metilbutirilo, 2-hidroxipropanoílo, hidroxiacetilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarbonilo, amido, aminoacetilo, aminocarbonilacetilo, alaninoílo, metilsulfonilo o etilsulfonilo. Otro ejemplo es el etilo.
En consecuencia, son ejemplos de valores particulares para Lp: 1-(N-metilaminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(N-acetilaminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(N-acetilaminopropanoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-N-(2-metilpropanoilaminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(N-acetilalaninoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(serinoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(treoninoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(aspartoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(glutamoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(2-hidroxiacetilamino)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(2-hidroxiacetilamino)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-amido-2,3-dihidroindol-6-ilo, 2,3-dihidroindol-5-ilo; 1-metil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-aliloxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-ilo; 1-acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-propanoil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(2-metilpropanoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(3-metilbutiril)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-hidroxacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-metoxicarbonilmetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-metoxicarbonil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-aminoacetil-2,3-dihi-
droindol-6-ilo; 1-aminocarbonilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-alaninoil-2,3-dihidroindol-6-ilo; 1-metilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo o 1-etilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo. Otro ejemplo es 1-etil-2,3-dihidroindol-5-ilo.
Cuando R_{3} es un sustituyente en un grupo ciclohexilo, fenilo, naftilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo o quinolinilo, es de preferencia hidrógeno, hidroxi, amino, alcanoilamino, alquilo, aminoalquilo o alcanoilaminoalquilo. Los siguientes son ejemplos particulares, hidrógeno, hidroxi, amino, formilamino, isopropilo, aminometilo y acetilaminometilo.
En consecuencia, otros ejemplos de valores particulares para Lp son: 2,3-dihidroindol-5-ilo, 1-(2-aminociclohexil)-carbonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-aminociclohexil)-acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-prolinoil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-pirrolidin-2-ilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-piperidin-3-ilcarbonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-piperidin-3-ilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(2-hidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(3-hidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-hidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(3,4-dihidroxi)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-aminometil)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-acetilaminometil)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-isopropil)fenilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-fenilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-bencilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-naft-1-ilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-quinolin-8-ilsulfonil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(4-piridil)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(3-piridil)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-imidazol-4-ilacetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, 1-(2-aminotiazol-4-il)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, y 1-(2-formamidotiazol-4-il)acetil-2,3-dihidroindol-6-ilo, y 1-bencil-2,3-dihidroindol-6-ilo.
El grupo cíclico unido al carbono alfa es de preferencia un grupo ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 3,4-metilendioxifenilo, fur-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, parid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, indol-5-ilo, indan-5-ilo, 3,4-dihidrobenzofur-5-ilo, benzofur-2-ilo o benzo[b]tien-2-ilo, opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}.
Los siguientes son ejemplos de valores particulares para R_{3a}:
hidrógeno;
hidroxilo;
para alcoxi(C_{1-6}): metoxi, etoxi o isopropoxi;
para alquilo(C_{1-6}): metilo, etilo o isopropilo;
para alcanoílo(C_{1-6}): acetilo, propanoílo o isopropanoílo;
para alquilaminoalquilo(C_{1-6}): metilaminometilo o dimetilaminometilo;
para hidroxialquilo(C_{1-6}): hidroximetilcarboxi;
para alcoxialquilo(C_{1-6}): metoximetilo;
para alcoxicarbonilo(C_{1-6}): metoxicarbonilo o etoxicarbonilo;
para alquilaminocarbonilo(C_{1-6}): metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo;
para aminoalquilo(C_{1-6}): aminometilo;
CONH_{2};
CH_{2}CONH_{2};
aminoacetilo;
para alcanoilamino(C_{1-6}): formilamino o acetilamino;
para hidroxialcanoilamino(C_{1-6}): hidroxiacetilamino;
para aminoalcanoilamino(C_{1-6}): aminoacetilamino;
para alquilamino(C_{1-6})alcanoilamino(C_{1-6}): alquilaminoacetilo(C_{1-6}), tal como metilaminoacetilo;
para dialquilamino(C_{1-6})alcanoilamino(C_{1-6}): dimetilaminoacetilamino;
para alcoxicarbonilamino(C_{1-6}): metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o t-butoxicarbonilamino;
amino;
para halo: flúor o cloro;
ciano;
nitro;
tiol;
para alquiltio(C_{1-6}): metiltio;
para alquilsulfonilo(C_{1-6}): metilsulfonilo o etilsulfonilo;
para alquilsulfenilo(C_{1-6}): metilsulfenilo;
para imidazolilo: imidazol-4-ilo;
hidrazido;
para alquilimidazolilo(C_{1-6}): 2-metilimidazol-4-ilo;
para alquilsulfonamido(C_{1-6}): metilsulfonilamido o etilsulfonilamido;
para alquilaminosulfonilo(C_{1-6}): metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo;
aminosulfonilo;
para haloalcoxi(C_{1-6}): trifluorometoxi; y
para haloalquilo(C_{1-6}): trifluorometilo.
Un ejemplo particular para R_{3i} es fenilo. Son ejemplos de valores particulares para R_{3i}X_{i} son fenilo, fenoxi, fenilamino y bencilo.
Cy de preferencia no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R_{3a}.
De preferencia R_{3a} es hidrógeno, hidroxilo, metilo, etilo, isopropilo, acetilo, propanoílo, isopropanoílo, isopropoxi, amino, aminometilo, hidroximetilo, carboxi, amido, formilamino, acetilamino, aminoacetilo o carboxi.
Son ejemplos de valores particulares para Cy, ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-propanoilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-aminoacetilpiperidin-4-ilo, 5-metilfur-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo, 2-formilaminotiazol-5-ilo, 2-feniltiazol-4-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-aminopirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo o 3-metilbenzotien-2-ilo. Otros ejemplos de valores particulares para Cy son 6-aminopirid-3-ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-benciltiazol-4-ilo, 2-metilsulfonamidotiazol-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 2-hidroxiacetilaminotiazol-4-ilo, 2-N,N-dimetilaminoacetilaminotiazol-4-ilo, indol-5-ilo, indan-5-ilo y 3,4-dihidrobenzofur-2-ilo.
En un grupo de compuestos, el grupo cíclico unido al carbono alfa es un grupo cicloalquilo (tal como ciclohexilo), piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo), 3,4-metilenedioxifenilo, furilo (tal como fur-2-ilo), tienilo (tal como tien-2-ilo o tien-3-ilo), imidazolilo (tal como imidazol-4-ilo), tiazolilo (tal como tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo), piridilo (tal como pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo), naftilo (tal como naft-1-ilo o naft-2-ilo), benzofurilo (tal como benzofur-2-ilo), benzo[b]tienilo (tal como benzo[b]tien-2-ilo), opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que_{} X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{3} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}; y cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquilaminoalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6})CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcanoilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), imidazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}), o haloalquilo(C_{1-6}).
Dentro de este grupo, son ejemplos de valores para R_{3a}, hidrógeno, hidroxilo; metoxi; etioxi; isopropoxi; metilo; etilo; isopropilo; acetilo; propanoílo; isopropanoílo; metilaminometilo; dimetilaminometilo; hidroximetilo; carboxi; metoximetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; metilaminocarbonilo; dimetilaminocarbonilo; aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; aminoacetilo; formilamino; acetilamino; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; t-butoxicarbonilamino; amino; fluoro; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; imidazol-4-ilo; hidrazido; 2-metilimidazol-4-ilo; metilsulfonilamido; etilsulfonilamido; metilaminosulfonilo; etilaminosulfonilo; aminosulfonilo; trifluorometoxi o trifluorometilo; y R_{3i}X_{i} es fenilo, fenoxi, fenilamino o bencilo.
Ejemplos de valores de Cy en este grupo son, ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-propanoilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-aminoacetilpiperidin-4-ilo, 3,4-metilendioxifenilo, 5-metilfur-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo, 2-formilaminotiazol-5-ilo, 2-feniltiazol-4-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-aminopirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo y 3-metilbenzotien-2-ilo.
En otro grupo de compuestos, el grupo cíclico unido al carbono alfa es un grupo cicloalquilo (tal como ciclohexilo), piperidinilo (tal como piperidin-4-ilo), tienilo (tal como tien-2-ilo o tien-3-ilo), tiazolilo (tal como tiazol-4-ilo o tiazol-5-ilo), piridilo (tal como pirid-3-ilo o pirid-4-ilo) o naftilo (tal como naft-1-ilo) opcionalmente sustituido con R_{3a} y cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquilaminoalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}) CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcanoilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), imidazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}), o haloalquilo(C_{1-6}). Dentro de este grupo, son ejemplos de valores para R_{3a}, hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilo, etilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, formilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, amino, fluoro, cloro, ciano, nitro, tiol, metiltio, metilsulfenilo, imidazol-4-ilo, hidrazido, 2-metilimidazol-4-ilo, metilsulfonilamido, etilsulfonilamido, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, aminosulfonilo, trifluorometoxi y trifluorometilo.
Son ejemplos de valores para Cy en este grupo, ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiiazol-5-ilo, 2-formilamino-tiazol-5-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 3-aminopirid-4-ilo y naft-1-ilo.
Un grupo de compuestos de particular interés es aquel en el que Cy es un grupo de fórmula
42
en el que uno de X^{a} y X^{b} es N y el otro es NH o S, y cada uno de R_{3r} y R_{3s} es como se definió para R_{3a}.
Se vio que los compuestos que pertenecen a este subgrupo presentan buena biodisponibilidad.
De preferencia X^{a} es S o NH y X^{b} es N. Debe hacerse una mención particular de los compuestos en los que X^{a} es S y X^{b} es N.
De preferencia R_{3s} es hidrógeno.
De preferencia R_{3r} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), amino, alcanoilamino(C_{1-6}), hidroxialcanoilamino(C_{1-6}), N,N-dialquilaminoalcanoilamino(C_{1-6}), alquilsulfonilamino(C_{1-6}), fenilo o bencilo.
Otro grupo de compuestos en los que se encontró buena biodisponibilidad son los compuestos de fórmula I en los que Cy es pirid-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo u oxazol-4-ilo, opcionalmente sustituidos con R_{3a} o R_{3xi}.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por medio de vías sintéticas químicas convencionales, por ejemplo por formación de enlace amida para acoplar la función aromática con el átomo alfa y para acoplar la función lipófila con el átomo alfa. La combinación grupo cíclico-átomo alfa puede derivar convenientemente de un aminoácido alfa (de preferencia de configuración D) con el aromático derivando de por ejemplo un derivado ácido de un compuesto basado en R_{2}, por ejemplo un ácido aminometilbenzoico (que es fácilmente disponible). La formación de amida a partir de tales reactivos (en la que cualquier función amino o hidroxilo (especialmente en un grupo aminometilo) puede si se desea protegerse durante algunas o todas las etapas de la síntesis) rinde un compuesto de fórmula (V).
(V)R-CONH-CH(Cy)-COOH
(donde R_{2} representa
43
y Cy es como se definió anteriormente).
Previo a la reacción, el grupo amino en un grupo aminoalquilo debería estar protegido por medio de un grupo protector adecuado, PG, por ejemplo Boc, Z, Fmoc o Bpoc. El uso de grupos protectores está descrito en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 y Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981.
Se cree que los compuestos de formula (V) son nuevos. De acuerdo con otro aspecto, por lo tanto, la presente invención provee un compuesto de fórmula
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en el que PG' representa hidrógeno o un grupo protector de amino (PG) y R_{5a} y R_{6a} son como se definieron anteriormente en este documento, o una sal de los mismos.
El grupo Lp puede posteriormente introducirse de manera conveniente mediante reacción de un compuesto de fórmula (V) (u otro ácido carboxílico análogo) opcionalmente tras la transformación en una forma activada, por ejemplo un cloruro ácido o éster activo, con un grupo Lp que lleva o contiene un grupo amina para producir un compuesto con el enlace -CO- o -CO-NR_{1d}(CH_{2})_{m}- desde el átomo alfa hasta el grupo Lp. Posteriormente se elimina el grupo protector, PG.
Como alternativa puede transformarse un compuesto de fórmula V u otro ácido carboxílico análogo en un alcohol por reacción con isobutilcloroformiato y reducción con borohidruro de sodio.
Tal alcohol, por ejemplo de formula (VI)
(VI)R_{2}-CONH-CH(C_{y})CH_{2}OH
puede reaccionar para introducir el grupo Lp por medio de reacciones tales como:
oxidación del alcohol para formar un aldehído correspondiente (por ejemplo por oxidación con dióxido de manganeso o DMSO/cloruro de oxalilo o DMSO/SO_{3} o reactivo de Dess-Martin) que puede reaccionar para introducir el grupo lipófilo por medio de reacciones tales como:
reacción con un organometálico, po ej. un reactivo de Grignard, opcionalmente seguido por oxidación del grupo hidroxilo resultante (por ejemplo con MnO_{2}, DMSO/ cloruro de oxalilo o reactivo de Dess-Martin).
De esta manera pueden producirse compuestos con el enlace de -CO- entre el carbono alfa y el grupo Lp.
Una vía alternativa para estos compuestos es llevar a cabo cualquiera de las reacciones químicas anteriores para incorporar el grupo Lp dentro de un intermedio protegido tal como un compuesto de fórmula (VII).
45
El grupo protector puede posteriormente eliminarse previo a acoplar el ácido 3-aminometilbenzoico (opcionalmente protegido).
La protección de los grupos amino y ácido carboxílico está descrita en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973, y Greene y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2º Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{6} tales como grupos metilo, etilo, t-butilo y t-amilo; arilalquilo(C_{1}-C_{4}) tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, benzhidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Los ejemplos de grupos protectores de amina (PG) incluyen grupos acilo, tales como grupos de fórmula RCO en los que R representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, fenilalquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenilalcoxi C_{1-6}, o un cicloalcoxi C_{3-10}, en los que un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo con uno o dos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}. Los grupos protectores de amino de preferencia incluyen t-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo.
Los \alpha-aminoácidos de formula (VII) no disponibles comercialmente pueden sintetizarse por medio de procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo como los descritos en "Synthesis of Optically Active \alpha-Amino Acids" por Robert M. Williams (Pergamon Press, 1989) y "Asymmetric Synthesis of ArylGlycines", Chem. Rev. 1992, 889-917.
Pueden prepararse compuestos del tipo (VII) (por ejemplo) mediante uno o más de los siguientes procedimientos.
(i)
a partir de aldehídos de arilo o heteroarilo vía síntesis de Strecker o modificaciones de la misma, vía síntesis de hidantoína de Bucherer-Bergs, o vía metodología de Ugi (Isonitrile Chemistry, Ugi I. Ed.; Academic: Nueva York, 1971; págs. 145-199) con eliminación y reemplazo de los grupos protectores;
(ii)
a partir de estirenos vía metodología de Sharpless (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 1207-1217);
(iii)
a partir de ácidos arilborónicos vía metodología de Petasis (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) con eliminación y reemplazo de los grupos protectores;
(iv)
a partir de ácidos acéticos de arilo y heteroarilo vía azidación de Evan (Synthesis, 1997, 536-540) o por oximación, seguida por reducción y adición de grupos protectores;
(v)
a partir de arilglicinas existents por manipulación de grupos funcionales, por ejemplo, alquilación de grupos hidroxi, carbonilación de triflatos derivados de grupos hidroxi asistida con paladio y posterior manipulación de los ésteres carboxílicos para dar ácidos carboxílicos por hidrólisis, carboxamidas por activación del ácido carboxílico y acoplamiento con aminas, aminas vía reacción de Curtius reaction en el ácido carboxílico; o
(vi)
a partir de aldehídos y cetonas alifaticos, carbocíclicos y no aromáticos heterocíclicos usando una reacción de Horner-Emmons con N-benciloxicarbonil)-\alpha-fosfonoglicina trimetil éster (Synthesis, 1992, 487-490).
A continuación se muestran ejemplos de esquemas de síntesis:
Síntesis de 4-piperidilglicina protegida
Ver ejemplo 3
46 
\newpage
Síntesis de 2-aminotiazol-4-ilglicina protegida
Ver ejemplos 4 y 5
47
Alquilo/Ariltiazolil Glicinas
Ver ejemplos 12-13 y 26-27
J. Med. Chem. 1976, 18, 978
48 
\newpage
Otras glicinas heterocíclicas
Usando metodología Ugi
Ver ejemplos 6-11 y 21-25
49
Síntesis de Ugi para los grupos Lp con cualquier grupo Cy
Tetrahedron, 1999, 55, 7411
50 
\newpage
Síntesis de aminotiazolilglicina usada para otros compuestos con enlaces 2-NH
Ver ejemplos 30-32
51
Por consiguiente, desde otro punto de vista, la invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención cuyo procedimiento comprende acoplar un grupo Lp a un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII)R_{2}-(X)_{2}-CH(Cy)-Z_{1}
o un derivado protegido del mismo (en el que R_{2}, X y Cy son como se definieron anteriormente y Z_{1} es un grupo funcional reactivo).
En lugar de introducir el grupo L-Lp como la etapa final del procedimiento, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse como alternativa por medio de un procedimiento en el que el grupo R_{2} se introduce en la etapa final del procedimiento.
Por consiguiente desde otro punto de vista, la invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
(IX)Z_{2}-CH(Cy)-L-Lp
en el que Cy, L y Lp son como se definieron anteriormente y Z_{2} es HX o un grupo functional reactivo), o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (X)
(X)R_{2}-Z_{3}
(en el que R_{2} es como se definió anteriormente y Z_{3} es un grupo reactivo adecuado), o un derivado protegido del mismo, seguido si es necesario por la eliminación de cualquier grupo protector.
Por consiguiente, para un compuesto de fórmula I en el que X-X representa CONH, puede hacerse reaccionar un compuesto de formula (IX) en el que Z_{2} es H_{2}N con compuestos de fórmula (X) en los que Z_{3} es COOH o un derivado reactivo del mismo, tal como un haluro de acilo o un anhídrido, por ejemplo como se describe en los Ejemplos en este documento.
En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I que comprende desproteger un compuesto de fórmula (I’):
(I')R^{2{'}}-X-X-CH(Cy')-L-Lp
en el que R^{2{'}} es R^{2} (como se definió anteriormente en este documento) o R^{2} protegido, Cy' es Cy (como se definió anteriormente en este documento) o Cy protegido y Lp' es Lp (como se definió anteriormente en este documento) o Lp protegido; a condición de que esté presente al menos un grupo protector.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I') en los que L representa CONH y X-X representa CONR_{1a}, donde R_{1a}, es un grupo bencilo opcionalmente sustituido, tal como 2,4-dimetoxibencilo, usando la metodología de Ugi, comenzando a partir de un aldehído de fórmula CyCHO, una bencilamina opcionalmente sustituida de fórmula R_{1a},NH_{2}, un nitrilo de fórmula NC-Lp y un ácido 3-aminometilbenzoico N-protegido, tal como ácido 3-BOC-aminometilbenzoico. Los grupos protectores pueden elmiminarse usando ácido trifluoroacético. El procedimiento puede realizarse, por ejemplo, como se describe en el Procedimiento 2 en la Sección Experimental a continuación.
Si es necesario pueden formarse sales fisiológicamente tolerables usando procedimiento conocidos en la técnica.
Cuando el grupo Lp comprende más de un grupo, puede estar formado generalmente acoplando estos grupos juntos en una etapa adecuada en la preparación del compuesto de fórmula I usando procedimientos convencionales o como los se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier via conveniente, por ejemplo, dentro del tracto gastrointestinal (por ejemplo por via rectal u oral), la nariz, pulmones, musculatura o vasculatura o por via transdérmica. Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, jarabes, vaporizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y otros agentes activos. De preferencia las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión. Tales composiciones forman otro aspecto de la invención.
Los siguientes ejemplos son composiciones farmacéuticas de compuestos de acuerdo con la invención.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo 250
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio 10
Total \hskip0.45cm 460 mg
Se mezclan los ingredientes anteriores y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
\newpage
Formulación 2
Cada comprimido conteniendo 60 mg de ingrediente activo se fabrica de la siguiente manera:
Ingrediente Activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona 4,0 mg
Carboximetilalmidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 150,0 mg
Se pasa el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de una tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan exhaustivamente. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los polvos resultantes y posteriormente se pasan a través de un tamiz U.S. Nº 14. Se secan los gránulos producidos de esta manera a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 y posteriormente se agregan a los gránulos que, tras mezclarlos, se comprimen en una máquina de comprimidos para obtener comprimidos con un peso de 150 mg cada uno.
Desde este punto de vista la invención provee una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de serino proteasa (triptasa) de acuerdo con la invención junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede también opcionalmente comprender al menos otro agente antiinflamatorio.
Considerando otro aspecto la invención provee el uso de un inhibidor de triptasa de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento de seres humanos o animales no humanos (por ejemplo un mamífero, ave o reptil) para combatir (es decir tratar o prevenir) una afección que responde a dicho inhibidor, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención.
La dosificación del compuesto inhibidor de la invención dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se trata, la vía de administración y el tamaño y especie del paciente. Sin embargo, en general se administrarán cantidades desde 0,01 hasta 100 \mumol/kg peso corporal.
La invención se describirá además a continuación con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Parte experimental
Las abreviaturas usadas siguen la nomenclatura IUPAC-IUB. Son abreviaturas adicionales, BOC, t-butiloxicarbonilo; HPLC, cromatografía líquida de alto rendimiento; LC, cromatografía líquida; MS, espectrometría de masas; Rt, tiempo de retención; NMR, resonancia magnética nuclear; DMF, dimetilformamida; Quant, cuantitativo; DMAP, dimetilaminopiridina; TFA, ácido trifluoroacético; Sat., saturado; Aq., acuoso; DCM, diclorometano; PyBroP, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio; Fg, fenilglicina; Chex, ciclohexilo; THF, tetrahidrofurano; DiBal, hidruro de diisobutilaluminio; KHMDS, bis(trimetilsilil)amida de potasio; Trisil, tri-isopropilbencensulfonilo; Z, benciloxicarbonilo; y EDC, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Los materiales de inicio se adquirieron en Aldrich (Gillingham, R.U.), Lancaster (Morecambe, R.U.), Avocado (Heysham, R.U.), Maybridge (Tintagel, R.U.), Nova Biochem (Nottingham, R.U.) o Bachem.
Purificación
La cromatografía en columna de resolución rápida se realizó usando gel de sílice Merck Si60 (40-63 \mum, 230-400 malla). La purificación de los productos finales se realizó por cristalización, cromatografía en columna de resolución rápida o HPLC en gradiente de fase inversa en un Deltaprep Waters 4000 a un caudal de 50 ml/minuto usando una columna de compresión radial Deltapak C18 (40 mm x 210 mm, tamaño de partícula 10-15 mm). El eluyente A está constituido por ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) y el eluyente B 90% acetonitrilo en ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) con gradiente de elución (Gradiente, 0 minutos 5% B durante 1 minuto, posteriormente 5% B a 20% B durante 4 minutos, posteriormente 20% B a 60% B durante 32 minutos). Las fracciones se analizaron por medio de HPLC analítica y LC/MS previo a combinar aquellas con una pureza >95% para liofilización.
Análisis
Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear protónica ^{1}H NMR en un Bruker DPX300 (300 MHz). Se realizaron HPLC analíticas en un sistema de gradiente Shimadzu LC6 equipado con un muestreador automático. El eluyente A está constituido por ácido trifluoroacético acuoso (0,1%) y el eluyente B está constituido por 90% acetonitrilo y 10% de agua, conteniendo ácido trifluoroacético (0,1%). El gradiente de elución 1 comenzó con 5% de B y aumentó hasta 100% de B en el transcurso de siete minutos. El gradiente de elución 2 comenzó con 5% de B y aumentó hasta 100% de B en el transcurso de diez minutos El gradiente de elución 3 comenzó con 5% de B durante un minuto, aumentando hasta 20% de B tras el cuarto minuto, 40% de B tras el 14º minuto y posteriormente 100% de B tras el 15º minuto. Las columnas usadas fueron Luna 2 C18 (3 \mu, 30 mm x 4,6 mm), Luna 2 C18 (5 \mu, 150 mm x 2 mm) y una Symmetry Rp8 (3,5 \mu, 50 x 2,1 mm).
LC/MS se realizó en un instrumento API-150EX con cuadrupolo simple PESCIEX, equipado con una columna Luna 2 C18 (3 \mu, 30 mm x 4,6 mm) eluyendo con 20% hasta 100% de acetonitrilo en agua en el transcurso de cinco minutos (gradiente 4).
Procedimiento 1 Sal bis(trifluoroacetato) de la aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina 2,6-Diaminobenzotiazol
Se disolvió 2-amino-6-nitrobenzotiazol (500 mg, 2,56 mmol) en metanol (20 ml) y se agregó 10% de paladio sobre carbono (50 mg) como una suspensión en metanol (1 ml). Se reemplazó la atmósfera con hidrógeno y se agitó la suspensión durante la noche. Se eliminó el catalizador por filtración con succión y se evaporó el disolvente para dar 2,6-diaminobenzotiazol (420 mg, 99%) como un sólido de color amarillo pálido.
2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina
Se agitaron N-BOC-D-fenilglicina (250 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (190 mg, 1,0 mmol) y 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (3 ml) durante 10 minutos. Posteriormente se agregó 2,6-diaminobenzotiazol (160 mg, 1,0 mmol) y se agitó la solución durante la noche a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó acetato de etilo (15 ml) y se lavó la solución con agua (5 ml), solución saturada de ácido cítrico (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y agua (5 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,93 (1 H, s a, C(O)NHAr); 7,72 (1 H, s, benzotiazol C(7)H); 7,35 (2 H, s a, Ph); 7,23-7,05 (3 H, m, Ph); 6,93 (1 H, d, J=10 Hz, benzotiazol C(4)H o C(5)H); 6,72 (1 H, d, J=10 Hz, benzotiazol C(4)H o C(5)H); 6,05 (1 H, d, J=7 Hz, CHPh); 5,92 (2 H, s a, NH_{2}); 5,45 (1 H, s a, BOCNH); 1,27 (9 H, s, ^{t}Bu).
2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina
Se trató una solución de 2-aminobenzotiazol-6-amida de N-BOC-D-fenilglicina en diclorometano (5 ml) con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se eliminaron el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético bajo presión reducida y se trituró el residuo con éter dietílico para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina como su sal trifluoroacetato (350 mg, 89%).
Sal trifluoroacetato de la 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina
Se agitaron ácido N-BOC-3-aminometilbenzoico (250 mg, 1,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (190 mg, 1,0 mmol) y 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml) durante cinco minutos. Posteriormente se agregó sal trifluoroacetato de la 2-aminobenzotiazol-6-amida de D-fenilglicina (350 mg, 0,85 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se vertió la solución en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con 5% de HCl (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y agua (5 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se extrajo el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía de resolución rápida en columna en gel de sílice (60% acetato de etilo/40% hexano hasta 100% acetato de etilo) para dar 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D-fenilglicina. Se disolvió en diclorometano (5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (5 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se eliminaran el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético bajo presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico para dar la 2-aminobenzotiazol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-fenilglicina como su sal trifluoroacetato (150 mg, 32%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,21 ppm (1 H, s, benzotiazol C(7)H); 7,97 (1 H, s, aminometilbenzoílo C(2)H); 7,94 (1 H, d, J=5 Hz, 3-(aminometil)benzoílo C(6)H); 7,80-7,48 (5 H, m, Ar); 7,47-7,32 (4 H, m, Ar); 5,81 (1 H, s, CHPh); 4,22 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,80 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,40 minutos, 432 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 1-5 se sintetizaron de la misma manera que el compuesto del Procedimiento 1 usando el aminoácido indicado en lugar de fenilglicina y la amina indicada en lugar de 2,6-diaminobenzotiazol.
Ejemplo 1 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D-ciclohexilglicina
Preparado a partir de N-BOC-D-ciclohexilglicina y 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,88-7,02 ppm (7 H, m, Ar); 4,43 (1 H, d, J=9 Hz, CH(cHex)); 4,04 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,78-2,68 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,04-1,82 (4 H, m, indano C(2)H_{2}, cHex CH_{2}); 1,77-1,56 (4 H, m, 2 x cHex CH_{2}); 1,36-0,95 (5 H, m, 2 x cHex CH_{2} y CH).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,27 minutos.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,21 minutos, 406 (MH)^{+}.
Ejemplo 2 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-1-naftilglicina
Preparado a partir de N-BOC-D/L-1-naftilglicina y 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,25 ppm (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 8,04-7,84 (4 H, m Ar); 7,75-7,44 (7 H, m, Ar); 7,33 (1 H, d, J=7,25 Hz, Ar); 7,16 (1 H, d, J=7,25 Hz, Ar); 6,72 (1 H, s, CHAr); 4,15 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,94-2,78 (4 H, m, indano C(1)H_{2} C(3)H_{2}); 2,17-1,98 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,37 minutos.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,37 minutos, 450 (MH)^{+}.
Ejemplo 3 Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-piperidin-4-ilglicina Metiléster de (N-BOC-piperidin-4-iliden)-(N-benciloxicarbonil)glicina
Se agitaron N-BOC-4-piperidona (2,0 g, 10 mmol), trimetiléster de N-(benciloxicarbonil)-\alpha-fosfonoglicina (3,64 g, 2,20 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,57 ml, 2,10 mmol) en acetonitrilo durante la noche. Se extrajo el disolvente y se suspendió el residuo en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 40%/60%) para dar el éster insaturado (3,63 g, 90%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,36 ppm (5 H, s a, Ph); 6,05 (1 H, s a, NH); 5,12 (2 H, s, CH_{2}Ph); 3,73 (3 H, s a, OMe); 3,50 (4 H, s a, piperidina C(2)H_{2} y C(6)H_{2}); 2,86 (2 H, s a, piperidina C(3) H_{2} o C(5) H_{2}); 2,45-2,36 (2 H, m, piperidina C(3)
H_{2} o C(5) H_{2}); 1,47 (9 H, s, ^{t}Bu)
(N-BOC-Piperidin-4-iliden)-(N-benciloxicarbonil)glicina
Se trató una solución del éster metílico (391 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) con 1 M LiOH (2 ml, 2 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se extrajo el disolvente bajo presión reducida y se diluyó el residuo con agua (20 ml). Se acidificó la solución acuosa hasta pH 4 con HCl acuoso 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida para obtener el ácido como un sólido marrón (305 mg, 78%) que se utilizó sin otra purificación.
Indan-5-amida de (N-BOC-Piperidin-4-ilidene)-(N-benziloxicarbonil)glicina
Se trató una solución del ácido (253 mg, 0,65 mmol) en dimetilformamida (20 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (124 mg, 0,65 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol), 5-aminoindano (86 mg, 0,65 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (10 mg) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), se separó y se lavó la fase orgánica con HCl acuoso 5% (30 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml) y agua (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido incoloro. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo/hexano 1:1) para dar la indanamida como un sólido incoloro (215 mg, 65%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,31 (1 H, s a, NH); 7,43 (9 H, m, 8 Ar, NH); 5,01 (2 H, s, CH_{2}Ph); 3,34 (4 H, s a, piperidina
C(2)H_{2} y C(6)H_{2}); 2,83-2,71 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,54 (2 H, s a, piperidina C(3)H_{2} o C(5)H_{2}); 2,23-2,14 (2 H, m, piperidina C(3)H_{2} o C(5)H_{2}); 2,05-1,92 (2 H, m, indano C(2)H_{2}); 1,38 (9 H, s, ^{t}Bu).
Indan-5-amida de D/L-(N-BOC-Piperidin-4-il)glicina
Se agregó 10% de paladio sobre carbono (50 mg) a una solución del alqueno (215 mg, 0,43 mmol) en etanol (20 ml) y se agitó la suspensión bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla y se lavó el filtrado con etanol (20 ml) previo a la concentración de los disolventes combinados bajo presión reducida para dar la amina saturada desprotegida como un aceite incoloro (97 mg, 60%). La amina cruda se usó sin otra purificación.
El resto de las etapas de la síntesis son idénticas a aquellas del compuesto en el procedimiento 1.
Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-piperidin-4-ilglicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,04-7,92 ppm (2 H, m, Ar); 7,73-7,55 (2 H, m, Ar); 7,49 (1 H, s, Ar); 7,32 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 7,18 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 4,68 (1 H, d, J=9 Hz, CH(Pip)); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,54-3,40 (2 H, m, piperidina C(2)H y C(6)H); 3,13-2,96 (2 H, m, piperidina C(2)H y C(6)H); 2,94-2,81 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,41-2,23 (1 H, m, piperidina C(4)H); 2,20-1,95 (4 H, m, indano C(2)H_{2}, piperidina C(3)H y C(4)H); 1,84-1,60 (2 H, m, piperidina C(3)H y C(4)H).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,08 minutos.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,27 minutos, 407 (MH)^{+}.
Ejemplo 4 Sal trifluoroacetato de la 5-indanamida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-(N-formilamino)tiazol-4-ilglicina
Preparado a partir de D/L-\alpha-(N-^{t}butiloxicarbonil)-[2-(N-formilamino)tiaz-4-il]glicina (sintetizada como se describe a continuación) y 5-aminoindano.
\alpha-Azido-[2-(N-formilamino)tiaz-4-il]acetato de etilo
Se agitó una solución de [2-(N-formilamino)tiaz-4-il]acetato de etilo (1 g, 0,0047 mol) en THF (10 ml) bajo argón a -78ºC y se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (2,8 g, 0,014 mol) en THF (10 ml). Tras agitar durante 30 minutos, se agregó 2,4,6-triisopropilbenzenesulfonil azida (3,6 g, 0,012 mol) como un sólido en una porción. Tras 5 minutos, se agregó ácido acético (1,4 ml, 0,018 mol) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente. Posteriormente se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), se separó y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente y purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó la azida (0,95 g, 80%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,78 ppm (1 H, s, NHCHO); 6,98 (1 H, s, C(5)H); 5,95 (1 H, s, CHN_{3}); 4,18 (2 H, m, CH_{2}CH_{3}); 1,20 (3 H, m, CH_{2}CH_{3}).
\alpha-(N-^{t}butiloxicarbonilamino)-[2-(N-formilamino)tiaz-4-il]acetato de etilo
Se agregaron dicarbonato de di-^{t}butilo (0,9 g, 0,004 mol) y 5% paladio sobre carbono (cantidad catalítica) a una solución de azida (0,95 g, 0,0037 mol) en metanol (25 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 8 horas. Posteriormente se filtró la mezcla a través de celite, lavando con metanol (25 ml). La evaporación del disolvente y la purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó la ^{t}butiloxicarbonilamina como un sólido oleoso claro (1,1 g, 90%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,53 ppm (1 H, s, NHCHO); 6,89 (1 H, s, C(5)H); 6,18 (1 H, d, J=8 Hz, NHBoc); 5,38 (1 H, d, J=8 Hz, CHN); 4,06 (2 H, m, CH_{2}CH_{3}); 1,28 (9 H, s, tBu); 1,12 (3 H, m, CH_{2}CH_{3}).
D/L-\alpha-N-^{t}butiloxicarbonil-[2-(N-formilamino)tiaz-4-il]glicina
Se trató una solución del éster (1,1 g, 0,0031 g) en THF (25 ml) con LiOH acuoso 1M (5 ml, 0,005 mol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se diluyó el residuo con agua (100 ml). Se bajó el pH hasta 2 usando HCl acuoso 5% y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar el ácido como un sólido blanco (0,8 g, 84%).
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,38 ppm (1 H, s, NHCHO); 7,01 (1 H, s, C(5)H); 5,21 (1 H, s, CHN); 1,39 (9 H, s, ^{t}Bu).
Sal trifluoroacetato de la 5-indanamida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-[2-(formilamino)tiazol-4-il]glicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 10,10 ppm (1 H, s, NHCHO); 8,80 (1 H, d, J=8 Hz, NH); 8,48 (1 H, s, NHCHO); 7,97 (2 H, s a, Ar); 7,58 (2 H, m, Ar); 7,42 (1 H, s, aminotiazol C(5)H); 7,37 (1 H, d, J=7 Hz, indano C(6)H); 7,18 (1 H, s, indano C(4)H); 7,10 (1 H, d, J=7 Hz, indano C(7)H); 5,92 (1 H, m, CHAr); 4,18 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,83 (4 H, m, indano
C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,02 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, gradiente 1): rt = 3,71 minutos.
LC/MS (Luna 2, gradiente 4): rt = 2,05 minutos; 450 (MH)^{+}.
Ejemplo 5 Sal bis(clorhidrato) de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-aminotiazol-4-ilglicina-5-indanamida
Preparado a partir de D/L-\alpha-N-^{t}butiloxicarbonil-[2-(N-formilamino)tiaz-4-il]glicina y sintetizado usando el procedimiento del Ejemplo 4 excepto en que la desprotección final se efectuó usando HCl acuoso 3 M en THF, con el fin de eliminar los grupos protectores ^{t}butiloxicarbonilo y formilo.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,87 ppm (2 H, m, Ar); 7,51 (1 H, m, Ar); 7,48 (1 H, t, J=7 Hz, (aminometil)benzoílo C(3)H); 7,40 (1 H, s, aminotiazol C(5)H); 7,20 (1 H, d, J=8 Hz, indano C(6)H); 7,05 (1 H, d, J=8 Hz, indano C(7)H); 6,73 (1 H, s, indano C(4)H); 5,78 (1 H, s, CHAr); 4,12 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,79 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,00 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, gradiente 1): rt = 3,21 minutos.
LC/MS (Luna 2, gradiente 4): rt = 1,78 minutos; 422 (MH)^{+}.
Procedimiento 2 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina N-Formil-5-aminoindano
A una solución de 5-aminoindano (7,53 g, 56,5 mmol) en DMF (100 ml) se le agregó ácido fórmico (2,2 ml, 58,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,94 g, 57 mmol) y diisopropiletilamina (19,7 ml, 0,11 mol). Se agitó la solución resultante durante la noche y posteriormente se repartió entre ácido cítrico acuoso (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) y agua (3 x 100 ml), posteriormente se concentró bajo presión reducida para dar la formamida como un sólido oleoso espeso (8,5 g, 93%).
Indan-5-isonitrilo
Se agregó a una solución de N-formil-5-aminoindano (12 g, 74,5 mmol) en diclorometano (100 ml), trietilamina (23 ml, 0,17 mol) y se enfrió la solución bajo nitrógeno hasta 0ºC. Se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (7 ml, 75 mmol) durante 10 minutos manteniendo la temperatura a 0ºC. Se agitó la muestra a esta temperatura durante 1 hora. Posteriormente se agregó gota a gota una solución de carbonato de sodio (15,6 g, 0,18 mol) en agua (50 ml) manteniendo la temperatura por debajo de los 30ºC. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y posteriormente se separó. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 50 ml) y posteriormente los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el aceite bruto mediante destilación en vacío para dar el producto como un aceite transparente que solidificó a temperatura baja (7,8 g, 72%); pe. 100-105ºC. (0,05 mBar).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 7,10 (4 H, m, Ar); 2,82 (4 H, t, J=8 Hz, C(1)H_{2}, C(3)H_{2}); 2,03 (2 H, quinteto, J=8 Hz, C(2)H_{2}).
Indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-metilfenilglicina
Se dejó en reposo durante la noche una solución de p-tolualdehído (168 mg, 1,4 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (207 \mul, 230 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (1 ml). Se diluyó la solución hasta 5 ml con diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio. Se decantó el disolvente y se eliminó, se aclararon los sólidos con diclorometano (2 x 1 ml) y se diluyó la solución nuevamente hasta 10 ml. Se agregó ácido 3-(N-BOC-aminometil)benzoico (350 mg, 1,4 mmol) e indan-5-isonitrilo (4 ml de una solución de 5 g/100 ml en diclorometano, 200 mg, 1,4 mmol). Se agitó la solución bajo argón durante 14 días previo a la evaporación bajo presión reducida en gel de sílice (5 g). Se purificó mediante cromatografía Biotage De resolución rápida 40, eluyendo con hexano:acetato de etilo 2:1 a 1:1 para dar indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-metilfenilglicina como un sólido espumoso blanco (297 mg, 32%)
Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina
Se agitó una solución de indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)-4-metilfenilglicina (290 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente y se agregó ácido trifluoroacético (3 ml). Tras 90 minutos se eliminó el exceso de ácido trifluoroacético y de diclorometano a presión reducida. Se suspendió el residuo oleoso de color púrpura en metanol (2 ml) y se purificó mediante cromatografía ácida de intercambio iónico SCX, se eluyó con metanol y posteriormente NH_{3} 2N /metanol 5%-10% en diclorometano, para dar indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina como su base libre. Se suspendió en acetonitrilo (5 ml) y se agregó agua (10 ml), seguido por HCl (aq.) 5% para dar una solución de color amarillo claro. Se eliminó el acetonitrilo bajo presión reducida y se liofilizó la solución acuosa para dar indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-4-metilfenilglicina como su sal clorhidrato (92 mg, 0,20 mmol, 48%).
^{1}H NMR (CD_{3}CN): 8,47 ppm (1 H, s a, Ar); 7,72 (1 H, s, Ar); 7,67-7,53 (2 H, m, Ar); 7,46-7,28 (4 H, m, Ar); 7,13 (2 H, d, J=10 Hz, tolilo C(2)H's o C(3)H's); 7,07 (1 H, d, J=10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 5,55 (1 H, S, CHTol); 3,74 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,81 (2 H, t, J=6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,77 (2 H, t, J=6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,27 (3 H, s, CH_{3}Ar); 2,10-1,95 (2 H, m, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,53 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,13 min, 414 (MH)^{+}.
Los ejemplos 6-11 se sintetizaron de la misma manera que el compuesto del procedimiento 2 usando el aldehído indicado.
Ejemplo 6 Sal bis(clorhidrato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-metilpiridin-2-ilglicina
A partir de 6-metilpiridina-2-carboxaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 9,70 ppm (1 H, s a, NH-Indano); 8,27 (1 H, d, J=7 Hz, NHCHAr); 7,97 (1 H, S, Ar); 7,89 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,67-7,48 (4 H, m, Ar); 7,27-7,10 (4 H, m, Ar); 5,85 (1 H, d, J=7 Hz, CHPy); 4,00 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,90 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,88 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,66 (3 H, S, CH_{3}Py); 2,09 (2 H, quinteto, J=7 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,64 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,28 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 min, 415 (MH)^{+}.
Ejemplo 7 Sal bis(clorhidrato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-imidazol-4-ilglicina
A partir de imidazol-4-carboxaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 9,90 ppm (1 H, s a, NH-Indano); 8,39 (1 H, s a, NH); 7,83 (1 H, s, Ar); 7,72 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,40 (2 H, d, J=10 Hz, Ar); 7,36-7,25 (2 H, m, Ar); 7,24 (1 H, d, J=8 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 7,04 (1 H, d, J=8 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,93 (1 H, s, Ar); 6,02 (1 H, d a, J=5 Hz, CH-Im); 3,78 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,80 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,78 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,00 (2 H, quinteto, J=7 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,65 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,45 min, 390 (MH)^{+}.
Ejemplo 8 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-1,3-benzodioxazol-5-ilglicina
A partir de piperonal.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 9,32 ppm (1 H, s a, NH); 7,97 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,79 (1 H, s, Ar); 7,75 (1 H, d, J=10 Hz, Ar); 7,47 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,41-7,30 (2 H, m, Ar); 7,08-6,98 (2 H, m, Ar); 6,68 (1 H, d, J=10 Hz, Ar); 6,16 (1 H, d, J=8 Hz, CH-Np); 5,85 (2 H, d, J=11 Hz, OCH_{2}O); 3,84 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,80 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,76 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,00 (2 H, quinteto, J=7 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,85 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,59 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,13 min, 444 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo 9 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-5-metilfuran-2-ilglicina
A partir de 5-metilfuran-2-carboxaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 9,02 ppm (1 H, s a, NH); 7,78 (2 H, s a, NH y Ar); 7,65 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,39 (1 H, s, Ar); 7,37 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,28 (1 H, t, J=7 Hz, 3-aminometilfenilo C(5)H); 7,19 (1 H, d, J=10 Hz, Ar); 7,00 (1 H, d, J=9 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,29 (1 H, d, J=3 Hz, furilo C(3)H o C(4)H); 6,15 (1 H, d, J=8 Hz, CH-Fur); 5,79 (1 H, d, J=3 Hz, furilo C(3)H o C(4)H); 3,82 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,75 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,72 (2 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3) H_{2}); 2,40 (2 H, s a, NH_{2}); 2,10 (3 H, s, CH_{3}-Fur); 1,93 (2 H, quinteto, J=7 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,09 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,05 min, 404 (MH)^{+}.
Ejemplo 10 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-benzofuran-2-ilglicina
A partir de benzofuran-2-carboxaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 9,27 ppm (1 H, s a, NH); 7,96 (1 H, d, J=8 Hz, NHCHAr); 7,72 (1 H, s, Ar); 7,66 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,40-7,23 (5 H, m, Ar); 7,18-7,04 (2 H, m, Ar); 6,97 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 6,92 (1 H, d, J=9 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,76 (1 H, s, benzofuran C(3)H); 6,45 (1 H, d, J=8 Hz, CHAr); 3,76 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,77-2,60 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,10 (3 H, s, CH_{3}-Fur); 2,01-1,89 (2 H, m, indano C(2)H_{2}); 1,64 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,13 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,15 min, 440 (MH)^{+}.
Ejemplo 11 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-3-metilbenzotiofen-2-ilglicina
A partir de 3-metilbenzotiofeno-2-carboxaldehído.
^{1}H NMR (Base libre, CDCl_{3}): 8,39 ppm (1 H, s a, NH); 7,74-7,62 (4 H, m, NH y Ar); 7,58 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,38 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,35-7,23 (4 H, m, Ar); 7,09, (1 H, d, J=10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,99 (1 H, d, J=10 Hz, indano C(6)H o C(7)H); 6,40 (1 H, d, J=8 Hz, CHAr); 3,79 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,75 (2 H, t, J=6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,73 (2 H, t, J=6 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,50 (3 H, s, CH_{3}Ar); 2,00-1,88 (2 H, m, indano C(2)H_{2}); 1,55 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,33 min.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,34 min, 470 (MH)^{+}.
Ejemplo 12 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 1 usando \alpha-N-BOC-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina (sintetizada como se describe a continuación) y 5-aminoindano.
Oximinoacetoacetato de etilo
Se preparó a partir de acetoacetato de etilo (10,00 g) usando el método de Fisher (Organic Synthesis Coll. Vol. 3, 513-516) para producir el compuesto del título (12,45 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,25 (3 H, t), 2,35 (3 H, s), 4,3 (2 H, q), 8,8 (1 H, a).
Etil-\gamma-cloro-\alpha-oximinoacetoacetato
Se preparó a partir de oximinoacetoacetato de etilo (1,73 g) usando el método de Hatanaka y col. (Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16(9), 978-984) para producir el compuesto del título (1,44 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,25 (3 H, t), 4,3 (2 H, q), 4,55 (2 H, s), 9,45 (1 H, s), contiene 20% material de partida mediante NMR.
N-BOC-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina
Se calentó a reflujo una solución de \gamma-chloro-\alpha-oximinoacetoacetato de etilo (2,10 g, 10,8 mmol) y tiobenzamida (1,49 g, 10,8 mmol) en benceno seco (15 ml). Tras 4 horas, se vertió la mezcla de reacción sobre NaHCO_{3} (sat., aq., 50 ml); se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 x 50 ml); y se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4} y se evaporaron bajo presión reducida. Posteriormente una cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo:hexano 1:4, R_{f} 0,30) dio \alpha-oximino-2-feniltiazol-4-acetato de etilo impuro (3,22 g). Posteriormente se disolvió la oxima bruta en metanol (15 ml) y se agregó ácido fórmico (50% aq., 15 ml). Se enfrió la mezcla a 0ºC, se agregó polvo de zinc (2,00 g, 30,6 mmol) en porciones durante 30 minutos. Se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 6 horas. Posteriormente la solución se filtró, se alcalinizó hasta pH 9 con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Posteriormente se secaron y evaporaron los extractos combinados para dar feniltiazol-4-ilglicina etil éster (1,43 g, 5,45 mmol, 50% proveniente de la clorooxima). Posteriormente se disolvió el éster (194 mg, 0,74 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agregó trietilamina (120 \mul, 87 mg, 0,86 mmol), seguido por dicarbonato de di-t-butilo (180 mg, 0,82 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 días, se agregó agua (20 ml) y se extrajo la solución con diclorometano (2 x 20 ml). Se evaporaron los extractos combinados y se purificaron mediante cromatografía de resolución rápida en columna (acetato de etilo:hexano 1:4, R_{f} 0,45) para dar N-t-butiloxicarbonil-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina etil éster (158 mg, 0,44 mmol, 59%) como un aceite transparente. Se disolvió el aceite en tetrahidrofurano (2 ml) y se agregó LiOH\cdotH_{2}O (80 mg como una solución en 2 ml de agua). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua (10 ml), y se extrajo la solución con acetato de etilo (5 ml). Posteriormente se acidificó la capa acuosa hasta pH 4 con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml); Se combinaron los últimos extractos y se evaporaron para dar N-BOC-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina (116 mg, 0,35 mmol, 75%) como un polvo blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 10,81 (1 H, s a, CO_{2}H); 7,80-7,71 & 7,30-7,22 (2 H & 3 H, m, Ph); 7,21 (1 H, s, tiazol CH); 5,99 (1 H, d a, J=6 Hz, NHBoc); 5,39 (1 H, d a, J=6 Hz, \alpha-CH); 1,31 (9 H, S, C(CH_{3})_{3}).
Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,00 (1 H, s, NHAr); 8,15 (1 H, d, J=6 Hz, NHCH); 8,02 (1 H, s, Ar); 7,99-7,88 (2 H, m, Ar); 7,59-7,40 (7 H, m, Ar); 7,25 & 7,11 (2 x 1 H, 2 x d, 2 x J=7 Hz, indanilo CHCH); 6,01 (1 H, d, J=6 Hz); 4,15 (2 H, s a, CH_{2}NH_{2}); 2,90-2,79 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,00 (2 H, quinteto, J=6 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,22 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,29 minutos, 483 (MH)^{+}.
Ejemplo 13 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(2-metiltiazol-4-il)glicina
Sintetizada como se describió para el ejemplo 12 usando N-BOC-D/L-2-metiltiazol-4-ilglicina, la que se preparó de manera análoga a N-BOC-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina, excepto en que se usó tioacetamida en lugar de tiobenzamida y 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,00 ppm (2 H, m, Ar); 7,8-7,57 (2 H, m, Ar); 7,48 (2 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,30 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,16 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 6,01 (1 H, s, CHPh); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,90 (2 H, t, J=8 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,88 (2 H, t, J=8 Hz, indano C(1)H_{2} o C(3)H_{2}); 2,74 (3 H, s, Me); 2,10 (2 H, quinteto, J=8 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna, Gradiente 3): rt = 5,92 (92%)
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,88 minutos, 421 (MH)^{+}.
Ejemplo 14 4-isopropilanilida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-piperidin-4-ilglicina
Preparada de forma análoga al Ejemplo 3, excepto en que se usó 4-isopropilanilina en lugar de 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,04-7,93 ppm (2 H, m, Ar); 7,73-7,50 (4 H, m, Ar); 7,20 (2 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 4,67 (1 H, d, J=7,5 Hz, CH); 4,19 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,56-3,41 (2 H, m, CH_{2} pip); 3,12-2,97 (2 H, m, CH_{2} pip); 2,87 (1 H, quinteto, CH ipr); 2,44-2,26 (1 H, m, Ar); 2,22-1,98 (2 H, m, CH_{2} pip); 1,87-1,58 (2 H, m, CH_{2} pip); 1,28-1,21 (6 H, d ap., 2 x CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,18 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,37 minutos, 409 (MH)^{+}.
Ejemplo 15 Sal bis(trifluoroacetato) de la 1-acetil-2,3-dihidroindol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-piperidin-4-ilglicina
Preparada de forma análoga al Ejemplo 3, excepto en que se usó 1-acetil-2,3-dihidroindol-6-amina en lugar de 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 8,65 ppm (1 H, s a, NH); 8,34-8,17 (3 H, m, NH); 8,00 (1 H, s, Ar); 7,93 (1 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 7,63 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 7,55-7,46 (3 H, m, Ar); 7,15 (1 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 4,58 (1 H, d, J=7,5 Hz, CH); 4,14-4,01 (4 H, m, CH_{2}NH_{2}, CH_{2} indolina); 3,40-3,27 (2 H, m, CH_{2} pip); 3,15-3,02 (2 H, m, CH_{2} indolina); 2,96-2,73 (2 H, m, CH_{2} pip); 2,16 (3 H, s, COCH_{3}); 2,02-1,89 (1 H, m, CH pip); 1,80-1,68 (1 H, m, CH pip); 1,64-1,33 (3 H, m, CH, CH_{2} pip).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,65 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,54 minutos, 450 (MH)^{+}.
Ejemplo 16 Sal tris(trifluoroacetato) de la 1-(aminoacetl)-2,3-dihidro-indol-6-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-piperidin-4-glicina
Preparada de manera análoga al Ejemplo 3 excepto en que se usó 1-(N-BOC-aminoacetil)-2,3-dihidroindol-6-amina en vez de 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 8,46 ppm (1 H, s, Ar); 8,03-7,91 (2 H, m, Ar); 7,70 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 7,65-7,54 (1 H, m, Ar); 7,40 (1 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 7,21 (1 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 4,65 (1 H, d, J=7,5 Hz, CH); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,16-4,07 (2 H, m, CH_{2} indolina); 4,02 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,55-3,40 (2 H, m, CH_{2} pip); 3,28-3,17 (2 H, m, CH_{2} indolina); 3,10-2,92 (2 H, m, CH_{2} pip); 2,40-2,25 (1 H, m, CH pip); 2,23-1,93 (2 H, m, CH_{2} pip); 1,86-1,60 (2 H, m, CH_{2} pip).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,03 minutos. LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 0,64 minutos, 465 (MH)^{+}.
Ejemplo 17 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-1-acetilpiperidin-4-ilglicina Indan-5-amida de 3-(N-Z-aminometil)benzoil-D/L-1-BOC-piperidin-4-ilglicina
Este compuesto se prepare de una manera análoga a la indan-5-amida 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-(N-BOC-piperidin-4-il)glicina, un producto intermedio en la síntesis del Ejemplo 3, excepto en que se usó ácido 3-(N-Z-aminometil)benzoico en la reacción de acoplamiento final.
Indan-5-amida de 3-(N-Z-aminometil)benzoil-D/L-1-acetilpiperidin-4-ilglicina
Se agitó una solución de indan-5-amida de 3-(N-Z-aminometil)benzoil-D/L-1-BOC-piperidin-4-ilglicina (65 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente y se agregó ácido trifluoroacético (2 ml). Se continuó la agitación durante una hora y se eliminaron los disolventes bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en diclorometano (5 ml) y se trató con trietilamina (0,055 ml, 0,4 mmol) y cloruro de acetilo (0,014 ml, 0,2 mmol) y se dejó en agitación durante 1 hora. Se lavó la solución con agua (3 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de resolución rápida usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente para dar un sólido incoloro (45 mg, 78%).
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,82-7,68 ppm (2 H, m, Ar); 7,51-7,20 (9 H, m, Ar); 7,16 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 5,09 (2 H, s, OCH_{2}Ph); 4,65-4,47 (2 H, m, CH y NH); 4,31 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,00-3,85 (1 H, m, CH pip); 3,14-2,97 (1 H, m, CH pip); 2,92-2,77 (4 H, m, 2 x CH_{2} indano); 2,66-2,48 (1 H, m, CH pip); 2,32-2,17 (1 H, m, CH pip); 2,15-1,90 (6 H, m, COCH_{3}, CH_{2} nd, CH pip); 1,85-1,67 (1 H, m, CH pip); 1,53-1,20 (2 H, m, CH_{2} pip).
Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-1-acetilpiperidin-4-ilglicina
Se agregó 10% de paladio sobre carbono (20 mg) a una solución de indan-5-amida de 3-(N-carbobenciloxiaminometil)benzoil-D/L-1-acetilpiperidin-4-ilglicina (45 mg, 0,08 mmol) en metanol (20 ml) y se agitó la suspensión bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se filtró la mezcla y se lavó el filtrado con metanol (20 ml). Se concentraron los filtrados combinados bajo presión reducida y se purificó la amina por cromatografía de resolución rápida usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente para dar un sólido incoloro. Se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) y se concentró la solución bajo presión reducida para dar la sal TFA (16 mg, 36%).
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,98-7,87 ppm (2 H, m, Ar); 7,73-7,20 (4 H, m, Ar); 7,10 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 4,55 (1 H, s, CH); 4,15 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,00-3,82 (2 H, m, CH_{2} pip); 3,15-2,95 (1 H, m, CH pip); 2,89-2,71 (4 H, m, 2 x CH_{2} indano); 2,66-2,48 (1 H, m, CH pip); 2,29-2,11 (1 H, m, CH pip); 2,10-1,85 (6 H, m, COCH_{3}, CH_{2} ind, CH pip); 1,81-1,62 (1 H, m, CH pip); 1,50-1,19 (2 H, m, CH_{2}pip).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,64 minutos.
LC/MS (Luna2, Gradiente 4): rt = 1,75 minutos, 449 (MH)^{+}.
Los Ejemplos 18-20 se prepararon en una manera análoga al Ejemplo 17, excepto en que se usó el derivado de ácido carboxílico indicado para formar la amida de la piperidina de nitrógeno, bajo condiciones adecuadas.
Ejemplo 18 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(1-propanoil)piperidin-4-ilglicina
A partir de cloruro de propanoílo.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,80 ppm (2 H, s, Ar); 7,59-7,41 (2 H, m, Ar); 7,36 (1 H, s, Ar); 7,16 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 7,03 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 4,53-4,39 (2 H, m, CH, CH pip); 4,04 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,07-2,90 (1 H, m, CH pip); 2,86-2,70 (4 H, m, 2 x CH_{2} ind); 2,61-2,43 (1 H, m, CH pip); 2,36-2,22 (2 H, m, COCH_{2}CH_{3}); 2,19-2,04 (1 H, m, CH pip); 2,01-1,79 (3 H, m, CH_{2} ind, CH pip); 1,76-1,60 (1 H, m, CH pip); 1,41-1,10 (2H, m, CH_{2} pip); 0,93 (3 H, t, J =7,5 Hz, COCH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,54 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,96 minutos, 463 (MH)^{+}.
Ejemplo 19 Indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(1-isobutiril)piperidin-4-ilglicina
A partir de cloruro de isobutirilo.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,75 ppm (1 H, s, Ar); 7,67 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 7,42 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 7,38-7,29 (2 H, m, Ar); 7,18 (1 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 7,03 (1 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 4,57-4,41 (1 H, m, CH); 4,09-3,95 (1 H, m, CH pip); 3,81 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,10-2,94 (1 H, in, CH pip); 2,91-2,67 (5 H, m, CH ipr, 2 x CH_{2} ind); 2,62-2,43 (1 H, m, CH pip); 2,25-2,07 (1 H, m, CH pip); 2,04-1,59 (4 H, m, CH_{2} ind, 2 x CH pip); 1,43-1,12 (2 H, m, CH_{2} pip); 0,98 (6 H, m, 2 x CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,39 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,88 minutos, 477 (MH)^{+}.
Ejemplo 20 Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-(1-aminoacetil)piperidin-4-ilglicina
A partir de N-BOC-glicina.
^{1}H NMR (d_{4} metanol): 7,94-7,81 ppm (2 H, m, Ar); 7,58 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 7,54-7,44 (1 H, m, Ar); 7,38 (1 H, s, Ar); 7,20 (1 H, d, J=7,5 Hz, Ar); 7,08 (1 H, d, J=7,2 Hz, Ar); 4,54-4,40 (1 H, m, CH); 4,10 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,95-3,76 (2 H, m, COCHe_{2}NH_{2}); 3,74-3,65 (1 H, m, CH pip); 3,12-2,96 (1 H, m, CH pip); 2,84-2,58 (5 H, m, 2 x CH_{2} ind, CH pip); 2,26-2,07 (1 H, m, CH pip); 2,04-1,84 (3 H, m, CH_{2} ind, CH pip); 1,79-1,69 (1 H, m, CH pip); 1,53-1,04 (2 H, m, CH_{2} pip).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,65 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,35 minutos, 464 (MH)^{+}.
Ejemplo 21 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-indan-5-ilglicina Ácido indan-5-carboxílico
Se agitó una solución de 5-acetilindano (2,0 g, 12,5 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente. Posteriormente se agregó hidróxido de sodio (5,0 g, 125 mmol) en agua (20 ml), seguido por una cantidad suficiente de una solución de hidróxido de potasio y yodo en agua (20 g KOH, 10 g I_{2}, 50 ml H_{2}O) para dar un color yodo permanente aproximadamente 10 ml). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 1,5 horas, se agregó más solución de I_{2} y KOH (5 ml) y se siguió calentando durante otras 16 horas. Se enfrió la solución, se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). Posteriormente se acidificó la solución acuosa con HCl 6 N, provocando la separación de un aceite marrón. Se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó para dar el ácido bruto como un sólido marrón (1,41 g, 70%).
Indan-5-carboxilato de metilo
Se enfrió una solución del ácido bruto (1,41 g, 8,7 mmol) en metanol (25 ml) bajo Ar hasta 0ºC. Se agregó cloruro de tionilo (0,76 ml, 1,24 g, 10,4 mmol) por medio de jeringa y se agitó la solución durante 48 horas, calentando lentamente hasta temperatura ambiente. Se evaporó el metanol, se repartió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) y se agregó NaHCO_{3} (s) hasta que se detuvo la emisión de gas. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), NH_{4}Cl saturado (aq., 30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente dio como producto un aceite marrón oscuro, que se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida en columna (gel de sílice, eluyente 10% EtOAc/Hexano) para dar el éster como un sólido amarillo claro de bajo punto de fusión (490 mg, 32%).
5-(Hidroximetil)indano
Se enfrió una solución del éster (480 mg, 2,7 mmol) en THF (30 ml) bajo Ar hasta 0ºC y se agregó DIBAL-H (1M en tolueno, 6,8 ml, 6,8 mmol) por medio de jeringa. Se agitó la solución durante la noche, calentando hasta la temperatura ambiente. La Tlc no indicó presencia de material de partida, por lo que se enfrió la solución nuevamente hasta 0ºC y se extinguió agregando Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}O (s, aproximadamente 2 g) y agitando vigorosamente durante dos horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (25 ml) y se filtró, aclarando bien el sólido con acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio como producto el alcohol como un sólido amarillo claro (375 mg, 93%).
Indan-5-carboxaldehído
Se agitó una solución del alcohol (370 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente. Se agregó N-metilmorfolin-N-óxido (307 mg, 2,62 mmol) y tamices moleculares pulverizados de 4 Å (aproximadamente 1 g) y se agitó la mezcla bajo Ar durante 30 minutos. Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (44 mg, 0,12 mmol) en una porción y se continuó la agitación durante 30 minutos. Una Tlc indicó algo de material de partida restante, por lo que se agregó más N-metilmorfolin-N-óxido (100 mg, 0,85 mmol) y continuó la agitación durante otros 30 minutos. Se evaporó la mezcla en SiO_{2} (aproximadamente 2 g) y se purificó por medio de cromatografía de resolución rápida en columna (SiO_{2}, eluyente EtOH 10%/Hexano) para dar el aldehído como un aceite amarillo claro (299 mg, 82%).
Indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-N-(2,4-dimetoxibencil)indan-5-ilglicina
Se mezclaron el aldehído (208 mg, 1,4 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (215 \mul, 238 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (2 ml) y se dejó en reposo durante una hora. Se diluyó la solución hasta 5 ml, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se agregó al ácido 3-(BOC-aminometil)benzoico (360 mg, 1,4 mmol). Posteriormente se agregó una solución de indan-5-isonitrilo (0,29 M in CH_{2}Cl_{2}, 5 ml, 1,4 mmol) y se agitó la mezcla durante 26 días a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente en SiO_{2} (aproximadamente 5 g) y se purificó por medio de cromatografía De resolución rápida 40 Biotage, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 a 1:1) para dar la amida protegida como un sólido espumoso amarillo claro (385 mg, 40%).
Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(BOC-aminometil)benzoil-D/L-indan-5-ilglicina
Se agitó una solución de la amida protegida (385 mg, 0,55 mmol) y trietilsilano (180 \mul, 130 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente y se agregó ácido trifluoroacético (5 ml). Tras 1,5 horas se evaporaron el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético y se purificó el residuo por medio de cromatografía de intercambio iónico SCX, eluyendo con 5% NH_{3} 2N /MeOH en DCM, para dar la amina libre como un sólido vítreo amarillo claro. Se suspendió en metanol (30 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (5 gotas). Se evaporaron el metanol y el exceso de ácido trifluoroacético y se suspendió el residuo en agua y se liofilizó para dar la sal trifluoroacetato de amina como un polvo blanco marfil (178 mg, 58%).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,15 ppm (1 H, s, NH); 8,70 (1 H, d, J=9 Hz, NH); 8,09 (3 H, s a, NH_{3}+); 7,95 (1 H, s, Ar); 7,88 (1 H, d, J=10 Hz, Ar); 7,53 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,50-7,38 (2 H, m, Ar); 7,31 (1 H, s, Ar); 7,24-7,17 (2 H, m, Ar); 7,11 (1 H, d, J=9 Hz); 7,03 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 5,68 (1 H, d, J=8 Hz, CHPh); 4,00 (2 H, s a, CH_{2}NH_{3}^{+}); 2,82-2,58 (8 H, m, 2 x indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 1,98-1,80 (4 H, m, 2 x indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 2): rt = 2,83 min.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,37 min, 440 (MH)^{+}.
Ejemplo 22 Sal bis(clorhidrato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-amino-3-piridilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 21, usando 6-(N-BOC-amino)piridin-3-carboxaldehído, sintetizado como se describe a continuación.
6-Aminonicotinato de metilo
Se calentó una suspensión de ácido 6-aminonicotínico (2,0 g, 14,5 mmol) y ácido sulfúrico (2 ml) en metanol (125 ml) a reflujo durante la noche. Se enfrió la solución, se evaporó el metanol y se suspendió el residuo en agua (100 ml) y se alcalinizó con NaHCO_{3} (s), produciendo un precipitado sólido blanco. Se extrajo la mezcla con cloroformo (3 x 40 ml), se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el éster como un sólido blanco marfil (1,04 g, 30%).
6-(N-BOC-amino)nicotinato de metilo
Se agitó una solución de la amina (1,0 g, 6,6 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente y se agregaron 4-N,N-dimetilaminopiridina (40 mg, 0,33 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (1,51 g, 6,9 mmol) y trietilamina (970 \mul, 700 mg, 6,9 mmol). Se agitó la solución durante dos horas previo a evaporar el diclorometano y se purificó el residuo oleoso por medio de cromatografía de resolución rápida en columna (SiO_{2}, eluyente 20% acetato de etilo/hexano) para dar la amina protegida como un sólido blanco cristalino (1,6 g, cuantitativo).
6-(N-BOC-Amino)-3-(hidroximetil)piridina
Se enfrió una solución del éster (1,36 g, 5,4 mmol) en THF seco (90 ml) hasta 0ºC bajo argón. Se agregó DIBAL-H (1 M en tolueno, 11,3 ml, 11,3 mmol) por medio de jeringa y se agitó la solución durante 1,5 horas. Una Tlc indicó que aún estaba presente material de partida, por lo que se agregó más solución DIBAL-H (6 ml) y nuevamente tras otras dos horas. Tras otra hora se extinguió la reacción por el agregado de Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O (s, aproximadamente 3 g) a 0ºC y se agitó vigorosamente. Se diluyó la mezcla con éter dietílico (80 ml) y se filtró, aclarando bien con éter dietílico. La evaporación de los disolventes dio el alcohol como un sólido blanco (1,20 g, 98%).
6-(N-BOC-Amino)piridin-3-carboxaldehído
Se agitó una solución del alcohol (780 mg, 3,5 mmol) en diclorometano (40 ml) a temperatura ambiente y se agregaron tamices moleculares pulverizados de 4 Å (aproximadamente 1 g) y N-metilmorfolin-N-óxido (510 mg, 4,35 mmol). Tras treinta minutos se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (61 mg, 0,17 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Debió agregarse más N-metilmorfolin-N-óxido (500 mg) y perrutenato de tetrapropilamonio (50 mg) previo a que se completara la reacción, tras agitar durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un lecho corto de sílica, eluyendo con hexano/acetato de etilo 2:1. La evaporación de los disolventes dio el aldehído como un sólido blanco marfil (524 mg, 68%).
Sal bis(clorhidrato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-6-amino-3-piridilglicina
^{1}H NMR (D_{2}O): 7,97-7,84 ppm (2 H, m, Ar); 7,75 (2 H, s, Ar); 7,57 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,53-7,42 (1 H, m, Ar); 7,28-7,12 (2 H, m, Ar); 7,06 (1 H, d, J=10 Hz, Ar); 6,95 (1 H, d, J=11 Hz, Ar); 5,56 (1 H, s, CHPy); 4,09 (2 H, CH_{2}NH_{2}); 2,80-2,68 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 1,90 (2 H, quinteto, J=8 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 2): rt = 3,27 min.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,63 min, 416 (MH)^{+}.
Ejemplo 23 Sal bis(clorhidrato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-cloro-3-piridilglicina
Preparada de manera similar al Ejemplo 21, usando 2-cloropiridin-3-carboxaldehído, sintetizado como se describe a continuación.
2-Cloronicotinato de metilo
Se agitó a reflujo una solución de ácido 2-cloronicotínico (1,61 g, 10,2 mmol) y ácido sulfúrico (0,5 ml) en metanol (30 ml) durante la noche. Se vertió la solución en agua (100 ml) y se neutralizó con NaHCO_{3} (s) previo a extraerla con hexano/acetato de etilo 1:1 (3 x 40 ml). Se secaron los disolventes (MgSO_{4}) y se evaporaron, se purificó el residuo por medio de cromatografía de resolución rápida en columna (SiO_{2}, eluyente acetato de etilo 25%/hexano) para dar el éster como un aceite incoloro (700 mg, 40%).
2-Cloro-3-(hidroximetil)piridina
Se agitó una solución del éster (460 mg, 2,45 mmol) en THF seco (25 ml) a 0ºC bajo Ar. Se agregó una solución de DIBAL-H en tolueno (1M, 5,2 ml, 5,2 mmol) por medio de jeringa, se agitó la solución durante 1,5 horas y posteriormente se agregó más DIBAL-H (1,2 ml) y se siguió agitando durante la noche permitiendo que la temperatura ascienda hasta la temperatura ambiente. Posteriormente se enfrió la solución nuevamente hasta 0ºC y se extinguió agregando Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}0 (s, aproximadamente 2 g) y agitando vigorosamente durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (20 ml) y se filtró, aclarando bien el sólido con más acetato de etilo. La evaporación de los disolventes dio el alcohol como un aceite viscoso amarillo claro (360 mg, cuant.) que se usó sin otra purificación.
2-Cloropiridin-3-carboxaldehído
Se agitó una solución del alcohol (350 mg, 2,45 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente y se agregaron tamices moleculares pulverizados de 4Å (aproximadamente 1 g) y N-metilmorfolin-N-óxido (500 mg, 3,68 mmol). Tras treinta minutos se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (43 mg, 0,12 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se filtró la mezcla a través de un lecho corto de sílica, se eluyó con hexano/acetato de etilo 1:1. La evaporación de los disolventes dio el aldehído como un sólido amarillo claro (236 mg, 68%).
Sal bis(clorhidrato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-cloro-3-piridilglicina
^{1}H NMR (D_{2}O): 8,18 ppm (1 H, d, J=3 Hz, Piridina C(6)H); 7,82 (1 H, d, J=10 Hz, Ar); 7,66 (2 H, s, Ar); 7,49 (1 H, d, J=10 Hz, Ar); 7,45-7,36 (1 H, m, Ar); 7,35-7,28 (1 H, m, Piridina C(5)H); 7,18-7,05 (2 H, m, Ar); 6,96 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 5,95 (1 H, s, CHPh); 4,06 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,65 (4 H, s a, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 1,78 (2 H, quinteto, J=8 Hz, indano C(2)H_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 2): rt = 3,84 min.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,97 min, 435 (MH)^{+}.
Ejemplo 24 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-indol-5-ilglicina
Preparado a partir de N-BOC-indol-5-carboxaldehído de manera similar al ejemplo 21. Se sintetizó el aldehído a partir de indol-5-carboxilato de metilo mediante la protección adecuada y manipulación del grupo funcional como se describió para el ejemplo 22.
^{1}H NMR (CDCl_{3} - base libre): 8,32 ppm (1 H, d, J=8 Hz, NH); 7,88-7,62 (4 H, m, Ar y NH); 7,47-7,26 (5 H, m, Ar y NH); 7,15 (1 H, s, Ar); 7,13-6,99 (2 H, m, Ar); 6,44 (1 H, s, Ar); 5,91 (1 H, t, J=6 Hz, indol C(2)H); 4,38 (1 H, s, CHAr); 3,80 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,76 (4 H, t, J=7 Hz, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,00-1,88 (2 H, m, indano C(2)H_{2}); 1,65 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 2): rt = 4,09 min.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,12 min, 439 (MH)^{+}.
Ejemplo 25 Sal clorhidrato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilglicina
Preparada usando el procedimiento 2 a partir de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído disponible comercialmente.
^{1}H NMR (CDCl_{3} - base libre): 9,14 ppm (1 H, s, NH); 7,91 (1 H, d, J=8 Hz, NH); 7,84 (1 H, s, Ar); 7,80 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,52 (1 H, d, J=7 Hz, Ar); 7,48-7,31 (3 H, m, Ar); 7,23 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,08 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 6,72 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 6,20 (1 H, d, J=8 Hz, CHAr); 4,54 (2 H, t, J=11 Hz, dihidrobenzofuran C(2)H_{2}); 3, 92 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,16-2,98 (2 H, m, dihidrobenzofuran C(3) H_{2}); 2,92-2,80 (4 H, m, indano C(1)H_{2} y C(3)H_{2}); 2,07 (2 H, quinteto, J=8 Hz, indano C(2)H_{2}); 1,66 (2 H, s a, NH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 2): rt = 4,13 min.
LCMS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,00 min, 442 (MH)^{+}.
Ejemplo 26 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina
Sintetizada como se describió para el ejemplo 12 usando N-BOC-D/L-2-benciltiazol-4-ilglicina (que se preparó de manera análoga a N-BOC-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina, excepto en que se usó tiobencilamida en lugar de tiobenzamida) y 5-aminoindano.
^{1}H NMR (d_{3} acetonitrilo): 9,17 (1 H, s a, NH); 8,26 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 8,08 (1 H, s, Ar); 7,91 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,62 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,52 (1 H, t, J=8 Hz, Ar); 7,43 (1 H, s, Ar); 7,4-7,26 (5 H, m, Ar); 7,23 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,15 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 5,94 (1 H, d, J=7 Hz, CH-tiazol), 4,32 (2 H, s, CH_{2}Ph); 4,19 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,87 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,07 (2 H, quinteto, J=5 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,67 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,40 minutos, 497 (MH)^{+}.
Ejemplo 27 Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina
Sintetizada como se describió para el ejemplo 12 usando N-BOC-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina (que se preparó como se describió anteriormente) y 5-aminoindano.
N-t-butiloxicarbonil-DL-2-etiltiazol-4-ilglicina
Se calentó a reflujo una solución de \gamma-cloro-\alpha-oximinoacetoacetato de etilo (2,00 g, 10,3 mmol) y tiopropionamida (0,92 g, 10,3 mmol) en benceno seco (15 ml). Tras 4 horas, se vertió la mezcla de reacción en NaHCO_{3} (sat., aq., 50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 x 50 ml), y se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. Posteriormente la cromatografía de resolución rápida (acetato de etilo:hexano 1:4) dio \alpha-oximino-2-etiltiazol-4-acetato de etilo (0,83 g). Posteriormente se disolvió la oxima bruta en metanol (25 ml) y se agregó ácido fórmico (50% aq., 10 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se agregó polvo de zinc (1,00 g, 15,3 mmol) en porciones durante 30 min.. Posteriormente se dejó calendar la mezcla de reacción hasta temperature ambiente y se agitó durante 6 horas. Posteriormente se filtró la solución, se alcalinizó hasta pH 9 con NaHCO_{3} sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Posteriormente se secaron y evaporaron los extractos combinados para dar DL-2-etiltiazol-4-ilglicina etil éster (0,56 g, 2,6 mmol). Posteriormente se disolvió el éster (560 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se agregó trietilamina (0,4 ml, 3,9 mmol), seguida por dicarbonato de di-t-butilo (0,57 g, 2,6 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, se concentró la mezcla, se agregó agua (20 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se evaporaron los extractos combinados para dar N-t-butiloxicarbonil-D/L- 2-etiltiazol-4-ilglicina etil éster (824 mg), como un aceite dorado. Se disolvió el aceite en metanol (25 ml) y se agregó hidróxido de sodio acuoso (2 M, 5 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró la solución, se agregó agua (30 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (30 ml). Posteriormente se acidificó la capa acuosa hasta pH 4 con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se combinaron y evaporaron los últimos extractos para dar N-t-butiloxicarbonil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina (450 mg) como un sólido
blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 10,1 (1 H, s a, CO_{2}H), 7,20 (1 H, s, tiazol CH), 5,85 (1 H, d a, J=6 Hz, NHBoc), 5,52 (1 H, d a, J=6 Hz, \alpha-CH), 3,05 (2 H, q, J=5 Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,49 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}), 1,42 (3 H, t, J=5 Hz, CH_{2}CH_{3}).
Sal trifluoroacetato de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-etiltiazol-4-ilglicina
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,0 (2 H, d, Ar); 7,68 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,60 (1 H, t, J=8 Hz, Ar); 7,50 (2 H, s, Ar); 7,30 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,15 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 6,00 (1 H, s, CH-tiazol); 4,2 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,07 (2 H, q, J=6 Hz, CH_{2}CH_{3}); 2,88 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,09 (2 H, quinteto, J=6 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,40 (3 H, t, J=6 Hz, CH_{2}CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,15 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 2,07 minutos, 435 (MH)^{+}.
Ejemplo 28 Sal trifluoroacetato de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2 etiltiazol-4-ilglicina 1-acetil-2,3-dihidroindol-6-amida
Sintetizada como se describió para el ejemplo 12 usando N-BOC-D/L-2-metiltiazol-4-ilglicina (que se preparó de manera análoga a N-BOC-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina, excepto en que se usó tioacetamida en lugar de tiobenzamida) y N-acetil-6-aminoindolina.
\newpage
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,3 (1 H, m. Ar); 8,01 (2 H, m, Ar); 7,68 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,62 (1 H, t, J=9 Hz, Ar); 7,51 (1 H, s, Ar); 7,45 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,19 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 6,00 (1 H, s, CH-tiazol); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 4,17 (2 H, t, J=6 Hz, CH_{2}indolina); 3,18 (2 H, t, J=6 Hz, CH_{2}indolina); 2,73 (3 H, s, tiazol-CH_{3}); 2,25 (3 H, s, COCH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,14 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,67 minutos, 464 (MH)^{+}.
Ejemplo 29 Sal bis(trifluoroacetato) de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-metiltiazol-4-ilglicina 2,3-dihidroindol-6-amida
Sintetizada como se describió para el ejemplo 12 usando N-BOC-D/L-2-metiltiazol-4-ilglicina (que se preparó de manera análoga a N-BOC-D/L-2-feniltiazol-4-ilglicina, excepto en que se usó tioacetamida en lugar de tiobenzamida) y 6-aminoindolina usando una estrategia de grupo protector adecuada.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,9 (2 H, s a, Ar); 7,78-(1 H, s, Ar); 7,58 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,52 (1 H, t, J=8 Hz, Ar); 7,38 (1 H, s, Ar); 7,26 (2 H, s, Ar); 5,88 (1 H, s, CH-tiazol); 4,11 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,69 (2 H, t, J=7 Hz, CH_{2}indolina); 3,15 (2 H, t, J=7 Hz, CH_{2}indolina); 2,62 (3 H, s, tiazol-CH_{3}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 2,358 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,19 minutos, 422 (MH)^{+}.
Ejemplo 30 Sal bis(trifluoroacetato) de la indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-(dimetilaminoacetilamino)tiazol-4-ilglicina 5-indanamida de 3-(N-BOC-aminometil)benzoil-D/L-2-aminotiazol-4-ilglicina
A una solución de N-BOC-D/L-(2-Z-amino-4-tiazoil)glicina (la amina se prepraró por el método de Hardy, K.; Harrington, F. y Stachulski, A., J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1984), 1227-1235 y posteriormente se protegió usando condiciones convencionales) (1,0 g, 2,45 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcabodiimida (565 mg, 2,95 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (401 mg, 2,95 mmol) y DMAP (cat) en dimetilformamida (10 ml) se le agregó una solución de 5-aminoindano (393 mg, 2,65 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla durante la noche. Se evaporó la dimetilformamida bajo presión reducida, y se repartió el aceite resultante entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se lavó la capa de acetato de etilo con ácido clorhídrico al 5% (10 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó bajo presión reducida para dar una espuma marrón (1,0 g). Se disolvió la espuma en ácido acético (27 ml) y a esta solución en agitación se le agregó HBr 30%/ácido acético (13,5 ml), posteriormente se calentó hasta 60ºC durante 4 horas. Posteriormente se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo (30 ml) y NaHCO_{3} (sat., aq., 20 ml). Posteriormente se lavó la capa de acetato de etilo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Se evaporó la capa de acetato de etilo seca (MgSO_{4}) bajo vacío para dar una goma marrón (490 mg).
Se disolvió la goma marrón en diclorometano (20 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) durante 2 horas. Posteriormente se evaporó la mezcla bajo vacío para dar un aceite. El aceite, disuelto en dimetilformamida (10 ml), se agregó posteriormente a una solución de ácido 3-(N-BOC-aminometil)benzoico (480 mg, 1,91 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcabodiimida (441 mg, 2,3 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (313 mg, 2,3 mmol) y trietilamina (0,70 ml, 5 mmol) en dimetilformamida (15 ml) en agitación y se dejó agitando la solución durante 2,5 horas. Se evaporó la dimetilformamida bajo presión reducida y se repartió el aceite resultante entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se lavó la capa de acetato de etilo con ácido clorhídrico al 5% (10 ml) y NaHCO_{3} (sat., aq., 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó bajo presión reducida. Se absorbió el residuo en sílice y se purificó por medio de cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano 30-50%. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporaron para dar la amina como una espuma de color marrón claro (270 mg).
^{1}H NMR (d_{6} DMSO): 10,2 (1 H, s, NH-indano); 8,62 (1 H, d, J=8 Hz, NHCH-tiazol); 7,77 (2 H, m, Ar); 7,55 (1 H, s, Ar); 7,43 (2 H, t, J=6 Hz, NHBoc); 7,40 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,30 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,13 (1 H, d, J=9 Hz, Ar); 7,03 (2 H, s, NH_{2}); 6,48 (1 H, s, Ar); 5,67 (1 H, s, CH-tiazol); 4,18 (2 H, d, J=6 Hz, CH_{2}NH_{2}); 2,80 (4 H, m, J=7 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,00 (2 H, quinteto, J=7 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,38 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}).
Indan-5-amida de 3-(aminometil)benzoil-D/L-2-(dimetilamino-acetilamino)tiazol-4-ilglicina
Se agregó una solución de la amina (154 mg, 0,30 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a una solución de N,N-dimetilglicina (56 mg, 0,54 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcabodiimida (86 mg, 0,45 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (80 mg, 0,59 mmol) y DMAP (cat) en dimetilformamida (15 ml) en agitación y se la dejó agitando durante 24 horas. Se agregó más clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcabodiimida (29 mg, 0,15 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (20 mg, 0,15 mmol) y se calentó la solución hasta 50ºC durante 6 días. Se enfrió la mezcla, se evaporó el disolvente bajo presión reducida y se disolvió el residuo en diclorometano (10 ml). Posteriormente se trató la solución en agitación con ácido trifluoroacético (1 ml). Tras 2 horas se evaporaron el diclorometano y el exceso de ácido trifluoroacético bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,02 (2 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,72-7,58 (2 H, m, Ar); 7,50 (1 H, s, Ar); 7,32 (2 H, m, Ar); 7,17 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 6,01 (1 H, s, CH-tiazol); 4,28 (2 H, s, CH_{2}NMe_{2}); 4,21 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 3,04 (6 H, s, CH_{2}NMe_{2}); 2,90 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 2,10 (2 H, quinteto, J=6 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,40 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,47 minutos, 507 (MH)^{+}.
Los ejemplos 31 y 32 se sintetizaron de la misma manera que el ejemplo 30 pero usando el reactivo indicado en lugar de N,N-dimetilglicina.
Ejemplo 31 Indan-5-amida de 3-(Aminometil)benzoil-D/L-2-(hidroxiacetilamino)tiazol-4-ilglicina
Preparada usando ácido acetoxiacético y condiciones de desprotección adecuadas.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 8,37 (1 H, s, Ar); 8,13 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 8,02 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,60 (1 H, m, Ar); 7,38 (2 H, s, Ar); 7,18 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 7,07 (1 H, m, Ar); 5,85 (1 H, s, CH-tiazol); 4,15 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,78 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,95 (2 H, quinteto, J=7 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 4,55 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 3,04 minutos, 479 (M^{+}).
Ejemplo 32 Indan-5-amida de 3-(Aminometil)benzoil-D/L-2-(metansulfonilamino)tiazol-4-ilglicina
Preparada usando cloruro de metansulfonilo.
^{1}H NMR (d_{4} MeOH): 7,77 (2 H, m, Ar); 7,48-7,32 (2 H, m, Ar); 7,26 (1 H, s, Ar); 7,08 (2 H, d, J=8 Hz, Ar); 6,95 (1 H, d, J=8 Hz, Ar); 6,58 (1 H, s, Ar); 5,61 (1 H, s, CH-tiazol); 3,98 (2 H, s, CH_{2}NH_{2}); 2,78 (3 H, s, SO_{2}Me); 2,65 (4 H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}); 1,85 (2 H, quinteto, J=5 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
HPLC (Luna 2, Gradiente 1): rt = 3,76 minutos.
LC/MS (Luna 2, Gradiente 4): rt = 1,89 minutos, 500 (MH)^{+}.

Claims (33)

1. Un compuesto inhibidor de triptasa de fórmula (I).
52
donde:
R_{5} representa amino, hidroxi, aminometilo, hidroximetilo o hidrógeno;
R_{6a} representa hidrógeno o metilo;
X-X es -CONR_{1a};
R_{1a} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
L es CO o CONR_{1d}(CH_{2})_{m} en el que m es 0 ó 1 y R_{1d} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}) o fenilalquilo(C_{1-6});
Cy representa un grupo cicloalquilo, piperidinilo, 3,4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, indolilo, benzofurilo o benzo[b]tienilo, opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH, CO, CONH, NHCO, SO_{2}, NHSO_{2} o SO_{2}NH y R_{3i} es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con R_{3a};
cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquilaminoalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcanoilamino(C_{1-6}), hidroxialcanoilamino(C_{1-6}), aminoalcanoilamino(C_{1-6}), alquilamino(C_{1-6})alcanoilamino(C_{1-6}), dialquilamino(C_{1-6})alcanoilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), imidazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}), o haloalquilo(C_{1-6}); y
Lp es un grupo alquilo, alquenilo, carbocíclico o heterocíclico, o una combinación de dos o más de tales grupos unidos por medio de un enlace espiro o un enlace simple o doble o por enlace C=O, O, OCO, COO, S, SO, SO_{2}, CONR_{1e}, NR_{1e}-CO- o NR_{1e} (donde R_{1e} es como se definió para R_{1a}), opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo o R_{3} en el que R_{3} es un resto aminoácido, N-alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N,N-dialquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N-alquilamino(C_{1-6}) alcanoílo(C_{1-6}); N-alcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidroxialcanoilamino(C_{2-6}) alcanoílo(C_{1-6}), dialquilaminosulfonilo(C_{1-6}), hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}) alquinilo(C_{2-6}), alqueniloxicarbonilo(C_{3-6}), alcanoílo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), amido(CONH_{2}), aminoalcanoílo(C_{1-6}), aminocarbonilalcanoílo(C_{1-5}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, hidroxialcanoílo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonil(C_{1-6}) alquilo(C_{1-5}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), alcanoilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}) o hidrazido;
o una sal fisiológicamente tolerable de los mismos.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en el que R_{5} es amino o hidrógeno.
3. Un compuesto según la Reivindicación 2, en el que R_{5} es hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{6a} es hidrógeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que X-X es CONH.
6. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que el átomo de carbono alfa (*) tiene la conformación que resultaría de la construcción a partir de un D-\alpha-aminoácido NH_{2}-CH(Cy)-COOH donde el NH_{2} representa parte de X-X.
7. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que Cy es ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 3,4-metilendioxifenilo, fur-2-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, indol-5-ilo, indan-5-ilo, 3,4-dihidrobenzofur-5-ilo, benzofur-2-ilo o benzo[b]tien-2-ilo, opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{3a} es hidrógeno; hidroxilo; metoxi; etoxi; isopropoxi; metilo; etilo; isopropilo; acetilo; propanoílo; isopropanoílo; metilaminometilo; dimetilaminometilo; hidroximetilo; carboxi; metoximetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; metilaminocarbonilo; dimetilaminocarbonilo; aminometilo; CONH_{2}; CH_{2}CONH_{2}; aminoacetilo; formilamino; acetilamino; hidroxiacetilamino; aminoacetilamino; metilaminoacetilamino; dimetilaminoacetilamino; metoxicarbonilamino; etoxicarbonilamino; t-butoxicarbonilamino; amino; fluoro; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; imidazol-4-ilo; hidrazido; 2-metilimidazol-4-ilo; metilsulfonilamido; etilsulfonilamido; metilaminosulfonilo; etilaminosulfonilo; aminosulfonilo; trifluorometoxi o trifluorometilo; y R_{3i}X_{i} es fenilo, fenoxi, fenilamino o bencilo.
9. Un compuesto según la Reivindicación 8, en el que Cy se selecciona de ciclohexilo, piperidin-4-ilo, 1-acetilpiperidin-4-ilo, 1-propanoilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-aminoacetilpiperidin-4-ilo, 5-metilfur-2-ilo, imidazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 2-formilaminotiazol-4-ilo, 2-aminotiazol-5-ilo, 2-formilaminotiazol-5-ilo, 2-feniltiazol-4-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 3-aminopirid-4-ilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, benzofur-2-ilo, 3-metilbenzotien-2-ilo, 6-aminopirid-3-ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-benciltiazol-4-ilo, 2-metilsulfonamidotiazol-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 2-hidroxiacetilaminotiazol-4-ilo, 2-N,N-dimetilaminoacetilaminotiazol-4-ilo, indol-5-ilo, indan-5-ilo y 3,4-dihidrobenzofur-2-ilo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que Cy es un grupo de fórmula
53
en el que uno de X^{a} y X^{b} es N y el otro es NH o S, y cada uno de R_{3r} y R_{3s} es como se definió para R_{3a}.
11. Un compuesto según la Reivindicación 10, en el que X^{a} es S y X^{b} es N.
12. Un compuesto según la Reivindicación 10 o la Reivindicación 11, en el que R_{3s} es hidrógeno y R_{3r} es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), amino, alcanoilamino(C_{1-6}), hidroxialcanoilamino(C_{1-6}), N,N-dialquilaminoalcanoilamino(C_{1-6}), alquilsulfonilamino(C_{1-6}), fenilo o bencilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que Cy es pirid-2-ilo, pirimid-2-ilo, pirimid-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo u oxazol-4-ilo, opcionalmente sustituidos con R_{3a} o R_{3xi}.
14. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, en el que Cy es cicloalquilo, piperidinilo, 3,4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, naftilo o benzofurilo opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2}, R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{3a} o R_{3i}X_{i} en el que X_{i} es un enlace, O, NH o CH_{2} y R_{3i} es fenilo opcionalmente sustituido por R_{3a} o y cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alquilaminoalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), carboxi, alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}) alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcanoilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), imidazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}), o haloalquilo(C_{1-6}).
15. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, en el que Cy es un grupo cicloalquilo piperidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o naftilo opcionalmente sustituido con R_{3a} y cada R_{3a} es independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), alquilaminoalquilo(C_{1-6}), hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxialquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2}, aminoacetilo, alcanoilamino(C_{1-6}), alcoxicarbonilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), imidazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}).
16. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, en el que L representa CO, CONH, CONCH_{3} o CONHCH_{2}.
17. Un compuesto según la Reivindicación 16, en el que L es CO, CONH o CONCH_{3}.
18. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, en el que:
(a) L representa CO y Lp representa
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(b) L representa CONH y Lp representa
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en el que X es CH o N;
(c) L representa CONR_{1d} y Lp representa
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en el que R_{3} es alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N-alquilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), N-alcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo
(C_{1-6}), C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}), hidrógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), aminocarbonilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), aciloximetoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), tiazolilo, alquiltiazolilo(C_{1-6}), alquiloxazolilo(C_{1-6}), oxazolilo, alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}); o
(d) L representa CONR_{1d} y Lp representa
64
en el que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(X_{1y})_{p}-(G_{1})-R_{j}
en el que p es 0 ó 1; X_{1y} representa CO, COO, CONH o SO_{2}; G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}), CH_{2}OCH_{2} o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}.
19. Un compuesto según la Reivindicación 18, en el que R_{3} se selecciona de N-acetilalaninoílo, serinoílo, treoninoílo, aspartoílo, glutamoílo, N-(1,3-dimetil)butilaminocarbonilo; N-metil-N-etilaminocarbonilo; N-metilacetilo; 2-N-acetilaminoacetilo; 2-N-acetilaminopropanoílo; 2-N-(2-metilpropanoil)aminoacetilo; 2-amino-3-hidroxipropanoílo; 2-amino-3-hidroxibutanoílo; 2-hidroxiacetilaminoacetilo; dimetilaminosulfonilo; hidrógeno; hidroxilo; metoxi; acetoxi; metilo; etilo; propilo; 2-propilo; 2,2-dimetiletilo; allilo; propinilo; alliloxicarbonilo; acetilo, propionilo; isobutirilo; aminometilo; CONH_{2}; aminoacetilo; aminopropionilo; 2-aminopropionilo; aminocarbonilacetilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; carboxi; 2-hidroxiacetilo; 2-hidroxipropanoílo; metoximetilo; metoxicarbonilmetilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; formilamino; acetilamino; amino; cloro; ciano; nitro; tiol; metiltio; metilsulfonilo; etilsulfonilo; metilsulfenilo; e hidrazido.
20. Un compuesto según la Reivindicación 18 o la Reivindicación 19, en el que L representa CO y Lp representa
65
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21. Un compuesto según la Reivindicación 20, en el que R_{3} representa hidrógeno, hidroxilo o alquilaminocarbonilo(C_{1-6}).
22. Un compuesto según la Reivindicación 18 o la Reivindicación 19, en el que L representa CONH y Lp representa
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en el que X es CH o N.
23. Un compuesto según la Reivindicación 22, en el que cada R_{3} se selecciona independientemente de hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo(C_{1-6}), alcanoílo(C_{1-6}), alcanoíloxi(C_{1-6}), alcoxicarbonil(C_{1-5})alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}) y ciano.
24. Un compuesto según la Reivindicación 18 o la Reivindicación 19, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
74
en el que R_{3} es alquilaminocarbonilo(C_{1-6}), N-alquilamino(C_{1-6}) alcanoílo(C_{1-6}), N-alcanoilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}), C-hidroxiamiloalcanoílo(C_{1-6}), hidrógeno, alcoxi(C_{1-6}), alquilo(C_{1-6}), aminoalquilo(C_{1-6}), aminocarbonilo, hidroxialquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6})alquilo(C_{1-6}), alcoxicarbonilo(C_{1-6}), aciloximetoxicarbonilo(C_{1-6}), alquilamino(C_{1-6}), amino, halo, ciano, nitro, tiol, alquiltio(C_{1-6}), alquilsulfonilo(C_{1-6}), alquilsulfenilo(C_{1-6}), triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, hidrazido, alquilimidazolilo(C_{1-6}), tiazolilo, alquiltiazolilo(C_{1-6}), alquiloxazolilo(C_{1-6}), oxazolilo, alquilsulfonamido(C_{1-6}), alquilaminosulfonilo(C_{1-6}), aminosulfonilo, haloalcoxi(C_{1-6}) o haloalquilo(C_{1-6}).
25. Un compuesto según la Reivindicación 24, en el que Lp es fenilo, 3-ciano-4-metilfenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 4-aminocarbonilfenilo, 4-cloro-3-aminocarbonilfenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-aminometilfenilo, 4-metil-3-acetilaminofenilo, 4-(1-hidroxetil)fenilo y 4-isopropilfenilo.
26. Un compuesto según la Reivindicación 18 o la Reivindicación 19, en el que L representa CONR_{1d} y Lp representa
75
en el que R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(X_{1y})_{p}-(G_{1})-R_{j}
en el que p es 0 ó 1; X_{1y} representa CO, COO, CONH o SO_{2}; G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}), CH_{2}OCH_{2} o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}.
27. Un compuesto según la Reivindicación 26, en el que L representa CONH y R_{3x} representa R_{3} o un grupo de fórmula
-(CO)_{p}-(G_{1})-R_{j}
en el que p es 0 ó 1 y G_{1} representa alcandiilo(C_{1-3}) o, cuando p es 1, un enlace; y R_{j} representa un grupo carboxíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido con R_{3}.
28. Un compuesto según la Reivindicación 26, en el que Lp se selecciona de
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en el que (i) cuando R_{3} es un sustituyente en la posición 1 de un grupo 2,3-dihidroindolilo, representa un resto aminoácido; alquilaminocarbonilo(C_{1-6}); N-alquilamino(C_{1-6})alcanoílo(C_{1-6}); N-alcanoilaminoalcanoílo; C-hidroxiaminoalcanoílo(C_{1-6}); hidroxialcanoilamino(C_{1-6}) alcanoílo(C_{1-6}); dialquilaminosulfonilo(C_{1-6}); hidrógeno; alquilo(C_{1-6}); alcanoílo(C_{1-6}); alcoxicarbonilo(C_{1-6}); aciloximetoxicarbonilo(C_{1-6}); aminoalquilo(C_{1-6}); amido (CONH_{2}); aminoalcanoílo(C_{1-6}); aminocarbonilalcanoílo(C_{1-6}); hidroxialquilo(C_{1-6}); hidroxialcanoílo(C_{1-6}); alcoxi(C_{1-6}) alquilo(C_{1-6}); alcoxicarbonil (C_{1-6}) alquilo(C_{1-6}); alcoxicarbonilo(C_{1-6}); alcanoilamino(C_{1-6}); o alquilsulfonilo(C_{1-6}); y (ii) cuando R_{3} es un sustituyente en un grupo ciclohexilo, fenilo, naftilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo o quinolinilo, es un hidrógeno, hidroxi, amino, alcanoilamino, alquilo, aminoalquilo o alcanoilaminoalquilo.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 28 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. Un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 28 para uso en terapia.
31. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 28 en la fabricación de un medicamento para uso en un procedimiento de tratamiento de un ser humano o animal no humano para combatir una afección que responde a un inhibidor de triptasa, cuyo procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto.
32. El uso según la Reivindicación 31, en el que dicha afección se selecciona de asma, rinitis alérgica, eccema, soriasis, dermatitis atópica, urticaria, artritis reumatoide, conjuntivitis, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación neurogénica, aterosclerosis y cáncer.
33. El uso según la Reivindicación 31, en el que dicha afección es asma.
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