ES2275887T3 - Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisoma (ppar). - Google Patents

Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisoma (ppar). Download PDF

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Lynn Stacy Gossett
Jonathan Edward Green
James Robert Henry
Winton Dennis Junior Jones
Donald Paul Matthews
Quan Rong Shen
Daryl Lynn Smith
Jennifer Ann Vance
Alan M. Warshawsky
Maria Rosario Gonzalez-Garcia
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** y sales, solvatos, hidratos o esteroisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: n1 Es 2, 3, 4 ó 5; V es un enlace u O; X es CH2; p es 0 ó 1; m es 1-4, en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo y haloalquiloxi; Y1a es: hidrógeno, alquil (C0-C3)-arilo, C(O)-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi, NR5(CH2)mOR5.

Description

Moduladores de receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR).
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos antagonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), que son útiles para el tratamiento y la prevención de trastornos modulados por un PPAR.
Antecedentes de la invención
Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son miembros de la familia de genes receptores nucleares que se activan mediante ácidos grasos y metabolitos de ácidos grasos. Los PPAR pertenecen al subconjunto de receptores nucleares que funcionan como heterodímeros con el receptor de ácido retinoico 9-cis (RXR). Se han descubierto tres subtipos, denominados PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta en especies que varían desde Xenopus a seres humanos.
PPAR\alpha es el subtipo principal en el hígado y ha facilitado el análisis del mecanismo por el cual los proliferadores de peroxisoma ejercen sus efectos pleiotrópicos. PPAR\alpha se activa mediante varios ácidos grasos de cadena media y larga, y está implicado en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos. PPAR\alpha también está implicado en la actividad de fibratos y ácidos grasos en roedores y seres humanos. Los derivados del ácido fíbrico tales como clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, beclofibrato y etofibrato, así como gemfibrozilo, producen una reducción sustancial de los triglicéridos del plasma junto con reducción moderada en colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), y se usan particularmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia.
PPAR\gamma es el subtipo principal en tejido adiposo y está implicado en la activación del programa de diferenciación de adipocitos. PPAR\gamma no está implicado en la estimulación de la proliferación de peroxisomas en el hígado. Hay dos isómeros de PPAR\gamma: PPAR\gamma1 y PPAR\gamma2, que difieren solamente en que PPAR\gamma2 contiene 28 aminoácidos adicionales presentes en el extremo amino. Las secuencias de ADN para los receptores PPAR\gamma se describen en Elbrecht, y col., BBRC 224;431 - 437 (1996). Aunque los proliferadores de peroxisomas, incluyendo los fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de PPAR, solamente los derivados de prostaglandina J_{2} han sido identificados como ligandos naturales para PPAR\gamma, que también se une a los agentes antidiabéticos tiazolidinedionas con alta afinidad. Las funciones fisiológicas de PPAR\alpha y PPAR\gamma en metabolismo de lípidos y carbohidratos se descubrieron una vez que se admitió que eran los receptores para los fármacos de fibrato y glitazona, respectivamente.
Los receptores PPAR\alpha y PPAR\gamma han estado implicados en diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, obesidad, y enfermedad gastrointestinal, tales como enfermedad inflamatoria del intestino y otras dolencias relacionadas con inflamación. Dichas dolencias relacionadas con inflamación incluyen, aunque sin limitación enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, psoriasis, y lesión isquemia reperfusión.
Por el contrario, no se ha informado que PPAR\delta (también denominado PPAR\beta y NUC1) sea receptor para cualquier clase conocida de moléculas de fármaco, y su papel en el mantenimiento de la fisiología permanece indefinido. El gen receptor nuclear humano PPAR\delta (hPPAR\delta) se ha clonado a partir de una biblioteca de ADNc de células de osteosarcoma humano y se describe en su totalidad en A. Schmidt y col., Molecular Endocrinology, 6:1634 - 1641 (1992).
La diabetes es una enfermedad en que la capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en sangre está alterada porque el mamífero tiene una capacidad reducida para convertir glucosa en glucógeno para almacenar en células musculares y del hígado. En la Diabetes de tipo I, esta capacidad reducida para almacenar glucosa está causada por la producción reducida de insulina. La "Diabetes de tipo II" o "diabetes mellitus no dependiente de insulina" (NIDDM) es la forma de diabetes, que se debe a una profunda resistencia a estimulación o efecto regulador de insulina sobre el metabolismo de glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a insulina, músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la respuesta a insulina da como resultado insuficiente activación por insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el músculo y la inadecuada represión de lipólisis por insulina en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Cuando estas células se vuelven insensibles a insulina, el cuerpo intenta compensarlo produciendo niveles de insulina anormalmente altos y se produce hiperinsulemia. La Hiperinsulinemia se asocia con hipertensión y peso corporal elevado. Puesto que la insulina está implicada en la promoción de la captación celular de glucosa, aminoácidos y triglicéridos de la sangre por células sensibles a insulina, la insensibilidad a insulina puede dar como resultado niveles elevados de triglicéridos y LDL (conocido como el colesterol "malo") que son factores de riesgo en enfermedades cardiovasculares. El conjunto de síntomas que incluyen hiperinsulemia combinada con hipertensión, peso corporal elevado, triglicéridos elevados y LDL elevado se conoce como Síndrome X.
La hiperlipidemia es una afección que se caracteriza por un aumento anormal en lípidos en el suero, tales como colesterol, triglicéridos y fosfolípidos. Estos lípidos no circulan libremente en solución en plasma, sino que se unen a proteínas y se transportan en forma de complejos macromoleculares llamados lipoproteínas. Una forma de hiperlipidemia es hipercolesterolemia, caracterizada por la existencia de niveles de colesterol LDL elevados. El tratamiento inicial para hipercolesterolemia es a menudo una dieta baja en grasas y colesterol junto con ejercicio físico apropiado. La intervención con fármacos se inicia si las metas de rebajar el LDL no se alcanzan sólo con dieta y ejercicio. Es deseable rebajar los niveles elevados de colesterol LDL y aumentar los niveles de colesterol HDL. Generalmente, se ha descubierto que los niveles aumentados de HDL se asocian con bajo riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (CHD). Véase Gordon, y col., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, y col., N. England J. Med., 325, 373- 381 (1991); y Kannel, y col., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Un ejemplo de un agente elevador de HDL es el ácido nicotínico, pero las cantidades necesarias para conseguir Elevación de HDL se asocian con efectos no deseados, tales como dilatación.
Hay varios tratamientos disponibles actualmente para tratar diabetes mellitus pero estos tratamientos siguen siendo insatisfactorios y tienen limitaciones. Aunque el ejercicio físico y la reducción en la toma de calorías en la dieta mejorarán la afección diabética, la conformidad con este procedimiento puede ser poca por causa de los estilos de vida sedentarios y el exceso de consumo de alimentos, en particular alimentos con alto contenido en grasas. Por lo tanto, el tratamiento con fármacos hipoglicémicos, tales como sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida y acetohexamida) y biguanidas (por ejemplo, fenformina y metformina) son a menudo necesarios a medida que progresa la enfermedad. Las sulfonilureas estimulan las células \beta del páncreas para secretar más insulina a medida que progresa la enfermedad. Sin embargo, la respuesta de las células \beta eventualmente falla y es necesario el tratamiento con inyecciones de insulina, además, el tratamiento con sulfonilureas y la inyección de insulina tienen el efecto secundario potencialmente mortal de coma hipoglucémico, y por tanto los pacientes que usan estos tratamientos deben controlar cuidadosamente la dosificación.
Se ha probado a conciencia que el control glucémico mejorado en pacientes con diabetes (Tipo I y Tipo II) se acompaña con complicaciones microvasculares disminuidas (DCCT y UKPDS). Debido a la dificultad para mantener el control glucémico adecuado a lo largo del tiempo en pacientes con diabetes de tipo II, está aumentando el uso de sensibilizantes a insulina en la terapia de diabetes de tipo II. También hay un grupo de pruebas en aumento de que el Agonista de PPAR\gamma, sensibilizante a insulina, puede tener beneficios en el tratamiento de diabetes de tipo II además de sus efectos en mejorar el control glucémico.
En la última década ha surgido una clase de compuestos conocidos como tiazolidinedionas (por ejemplo Patentes de Estados Unidos Nº. 5.089.514; 4.342.771; 4.367.234; 4.340.605; y 5.306.726) como agentes anti-diabéticos eficaces que han demostrado aumentar la sensibilidad a insulina de tejidos sensibles a insulina, tales como músculo esquelético, hígado y adiposo. Aumentar la sensibilidad a insulina en lugar de la cantidad de insulina en la sangre reduce la posibilidad de coma hipoglucémico. Aunque las tiazolidinedionas han demostrado aumentar la sensibilidad a insulina uniéndose a receptores PPAR\gamma, este tratamiento para producir también efectos secundarios no deseados tales como aumento de peso y, para troglitazona, toxicidad al hígado. Además, el documento WO02/18355 (publicado el 7 de marzo de 2002) se refiere a una clase de derivados del ácido oxazolilariloxiacético y su uso como agonistas de PPAR; el documento WO02/16332 (publicado el 28 de febrero de 2002) se refiere a una clase particular de derivados del ácido oxazolil-arilpropiónico y su uso como agonistas de PPAR; el documento WO01/16120 se refiere a una clase de derivados de biariloxa(tia)zol y su uso como moduladores de PPAR; el documento EP-A-1216980 se refiere a compuestos que están indicados para actuar como agonistas de PPAR.
En vista de lo anterior, existe una necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que modulen estos receptores para prevenir, tratar y/o aliviar estas enfermedades o afecciones al tiempo que mejoran los efectos secundarios de los tratamientos actuales.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de nuevos agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas que tienen una fórmula estructural I,
1
y sales, solvatos, hidratos o esteroisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
n^{1} es 2, 3, 4 ó 5; V es un enlace u O;
X es CH_{2};
p es 0 ó 1;
m es 1-4;
Y^{1} es:
2
en el que,
3
es: arilo o heteroarilo, en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo, haloalquilo y haloalquiloxi;
Y^{1a} es:
hidrógeno,
\quad
alquil (C_{0}-C_{3})-arilo,
\quad
C(O)-arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
cicloalquilo,
\quad
heterocicloalquilo,
\quad
ariloxi,
\quad
NR^{5}(CH_{2})_{m}OR^{5},
\quad
aril-Z-arilo,
\quad
aril-Z-heteroarilo,
\quad
aril-Z-cicloalquilo,
\quad
aril-Z-heterocicloalquilo,
\quad
heteroaril-Z-arilo,
\quad
heteroaril-Z-heterocicloalquilo o
\quad
heterocicloalquil-Z-arilo,
en el que arilo, cicloalquilo, ariloxi, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
ciano,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con N(R^{5})_{2},
\quad
haloalquilo,
\quad
N(R^{5})_{2},
\quad
N[C(O)R^{5}]_{2},
\quad
N[S(O)_{2}R^{5}]_{2},
\quad
NR^{5}S(O)_{2}R^{5},
\quad
NR^{5}C(O)R^{5},
\quad
NR^{5}C(O)OR^{5},
\quad
C(O)N(R^{5})_{2},
\quad
C(O)OR^{5} y
\quad
C(O)R^{5};
Z es:
un enlace,
\quad
-oxígeno-
\quad
-C(O)NR5-
\quad
-NR^{5}C(O)-,
\quad
-NR^{5}C(O)O-,
\quad
-C(O)-,
\quad
-NR^{5}-,
\quad
-[O]_{p}(CH_{2})_{m}-,
\quad
-(CH_{2})_{m}[O]_{p}-,
\quad
-NR^{5}(CH_{2})_{m}- o
\quad
-(CH_{2})_{m}NR^{5}-;
Y^{2} e Y^{3} son cada uno independientemente:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6} o
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6};
Y^{4} es:
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquenil (C_{2}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquinil (C_{2}-C_{5})-Y^{7};
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)O-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(S)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{0}-C_{3})-C(O)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-OC(O)NY^{10}Y^{11},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NY^{10}Y^{11},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-S-(C_{0}-C_{5})alquil-Y^{7} o
\quad
CN;
Y^{7} es:
hidrógeno,
\quad
arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{12},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo,
\quad
heterocicloalquilo,
\quad
ariloxi,
\quad
C(O)-heteroarilo o
\quad
SR^{6},
en el que alquilo, arilo, ariloxi, alcoxi, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R^{7}:
Y^{10} e Y^{11} son cada uno independientemente
\quad
hidrógeno,
\quad
arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
cicloalquilo,
\quad
SO_{2}(R^{6}); o
Y^{10} e Y^{11} juntos son un anillo heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo condensado con arilo, y conteniendo opcionalmente el anillo heterocicloalquilo uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en el que, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{7};
R^{5} es:
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es:
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
cicloalquilo,
\quad
arilo, o
\quad
heteroarilo,
en el que alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{7};
R^{7} es:
halo,
\quad
nitro,
\quad
oxo,
\quad
ciano,
\quad
hidroxilo,
\quad
bencilo,
\quad
fenilo,
\quad
fenoxi,
\quad
heteroarilo,
\quad
C(O)R^{6},
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
haloalquilo C_{1}-C_{6},
\quad
haloalquiloxi C_{1}-C_{6},
\quad
O(CH_{2})_{m}-fenilo,
\quad
(CH_{2})_{m}OC(O)-arilo,
\quad
C(O)OR^{5},
\quad
S(O)_{2}R^{5},
\quad
S(O)_{2}N(R^{5})_{2},
\quad
SR^{5} o
\quad
N(R5)_{2},
en el que fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo o trifluorometilo.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones referidas a hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de tipo II, Diabetes de tipo 1, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, obesidad, anorexia bulímica, anorexia nerviosa, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades donde la resistencia a insulina es un componente.
En una realización, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dentro del alcance de esta invención también se incluyen una composición farmacéutica que contiene un agente terapéutico adicional así como al menos un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular un receptor activado por el proliferador de peroxisomas poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se dirigen a agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), que son útiles para el tratamiento y la prevención de trastornos modulados por un PPAR.
Una realización de la presente invención es un compuesto de fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos o estereoisómeros del mismo, en el que:
n^{1} es 2, 3, 4 o 5;
V es un enlace u O;
X es CH_{2};
p es 0 ó 1;
m es 1-4;
Y^{1} es:
5
en el que,
6
es: arilo o heteroarilo,
en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo, haloalquilo y haloalquiloxi;
Y^{1a} es:
hidrógeno,
\quad
alquil (C_{0}-C_{3})-arilo,
\quad
C(O)-arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
cicloalquilo,
\quad
heterocicloalquilo,
\quad
ariloxi,
\quad
NR^{5}(CH_{2})_{m}OR^{5},
\quad
aril-Z-arilo,
\quad
aril-Z-heteroarilo,
\quad
aril-Z-cicloalquilo,
\quad
aril-Z-heterocicloalquilo,
\quad
heteroaril-Z-arilo,
\quad
heteroaril-Z-heterocicloalquilo o
\quad
heterocicloalquil-Z-arilo,
en el que arilo, cicloalquilo, ariloxi, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
ciano,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con N(R^{5})_{2},
\quad
haloalquilo,
\quad
N(R5)_{2},
\quad
N[C(O)R^{5}]_{2},
\quad
N[S(O)_{2}R^{5}]_{2},
\quad
NR^{5}S(O)_{2}R^{5},
\quad
NR^{5}C(O)R^{5},
\quad
NR^{5}C(O)OR^{5},
\quad
C(O)N(R^{5})_{2},
\quad
C(O)OR^{5} y
\quad
C(O)R^{5};
Z es:
un enlace,
\quad
-oxígeno-
\quad
-C(O)NR^{5}-
\quad
-NR^{5}C(O)-,
\quad
-NR^{5}C(O)O-,
\quad
-NR^{5}-,
\quad
-[O]_{p}(CH_{2})_{m}-,
\quad
-(CH_{2})_{m}[O]_{p}-,
\quad
-NR^{5}(CH_{2})_{m}- o
\quad
-(CH_{2})_{m}NR^{5}-;
Y^{2} e Y^{3} son cada uno independientemente:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6} o
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6};
Y^{4} es:
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquenil (C_{2}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquinil (C_{2}-C_{5})-Y^{7};
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)O-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(S)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{0}-C_{3})-C(O)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-OC(O)NY^{10}Y^{11},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NY^{10}Y^{11},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-S-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7} o
\quad
CN;
Y^{7} es:
hidrógeno,
\quad
arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{12},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo,
\quad
heterocicloalquilo,
\quad
ariloxi,
\quad
C(O)-heteroarilo o
\quad
SR^{6},
en el que alquilo, arilo, ariloxi, alcoxi, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R^{7}:
Y^{10} e Y^{11} son cada uno independientemente:
\quad
hidrógeno,
\quad
arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
cicloalquilo,
\quad
SO_{2}(R^{6}); o
Y^{10} e Y^{11} juntos son un anillo heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo condensado con arilo, y conteniendo opcionalmente el anillo heterocicloalquilo uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en el que, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{7};
R^{5} es:
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es:
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
cicloalquilo,
\quad
arilo, o
\quad
heteroarilo,
en el que alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{7};
R^{7} es:
halo,
\quad
nitro,
\quad
oxo,
\quad
ciano,
\quad
hidroxilo,
\quad
bencilo,
\quad
fenilo,
\quad
fenoxi,
\quad
heteroarilo,
\quad
C(O)R^{6},
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
haloalquilo C_{1}-C_{6},
\quad
haloalquiloxi C_{1}-C_{6},
\quad
O(CH_{2})_{m}-fenilo,
\quad
(CH_{2})_{m}OC(O)-arilo,
\quad
C(O)OR^{5},
\quad
S(O)_{2}R^{5},
\quad
S(O)_{2}N(R^{5})_{2},
\quad
SR^{5} o
\quad
N(R^{5})_{2},
en el que fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo o trifluorometilo.
El compuesto de la presente invención como se ha enumerado anteriormente, en el que Y^{1a} se selecciona entre el grupo constituido por: arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi,
7
700
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural
8
en el que E es O o S.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
9
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
10
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
11
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
12
en el que q es 0 ó 1; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
13
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
14
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
15
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
16
en el que Y^{1a} es opcionalmente sustituido fenilo, naftilo,
17
y Z es un enlace, oxígeno, -NH-, -N(CH_{3})-, -NHC(O}- o -C(O)NH-.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
18
en el que Y^{1a} es opcionalmente sustituido fenilo, naftilo o
19
y Z es un enlace, oxígeno, -NH-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)- o -C(O)NH-.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y^{1a} es opcionalmente sustituido arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroaril-Z-heterocicloalquilo o heteroaril-Z-arilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
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en el que, Y^{1a} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o ariloxi; q es 1 ó 2; y n^{1} es 2, 3 ó 4.
Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
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en el que, Y^{1a} es hidrógeno, arilo, heteroarilo o ariloxi; q es 1 ó 2; y n^{1} es 2, 3 ó 4.
Un compuesto preferido es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
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Un compuesto preferido es un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural,
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A continuación se enumeran más compuestos preferidos de la presente invención:
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La presente invención también abarca una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invención o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también abarca una composición farmacéutica que comprende: (I) un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por sensibilizantes a insulina, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, secretagogos de insulina, insulina, agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en plasma, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de acril-CoA:colesterol aciltransferasa, compuestos antiobesidad, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas y aspirina; y (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también abarca el uso de compuestos I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas-gamma que comprende la etapa de administrar un compuesto de Fórmula I o Fórmula Ia.
La presente invención también abarca el uso de compuestos I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad o afección seleccionada entre el grupo constituido por hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, obesidad, anorexia bulímica, anorexia nerviosa, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades donde la resistencia a insulina es un componente, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o fórmula Ia.
La presente invención también abarca el uso de compuestos I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus en un mamífero que comprende la etapa de administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o fórmula Ia.
La presente invención también abarca el uso de compuestos I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende la etapa de administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o fórmula Ia, o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también abarca el uso de compuestos I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de síndrome X en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o fórmula Ia, o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también abarca el uso de compuestos I para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad o afección seleccionada entre el grupo constituido por hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, obesidad, anorexia bulímica, anorexia nerviosa, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades donde la resistencia a insulina es un componente, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o Ia, y una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por sensibilizantes a insulina, sulfonilureas, biguanidas, tiazolsdinedionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, secretagogos de insulina, insulina, agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en plasma, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de acril CoA:colesterol aciltransferasa, compuestos antiobesidad, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas y aspirina.
La presente invención también abarca uso de un compuesto de fórmula I o fórmula Ia y sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección modulada por un PPAR.
Las expresiones usadas para describir la presente invención tienen los siguientes significados.
Como se usa en este documento, el término "alifático" o "grupo alifático" es un no aromático, constituido únicamente por carbono e hidrógeno y puede contener opcionalmente una o más unidades de saturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces (también denominados en este documento "alquenilo" y "alquinilo"). Un alifático o grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada (también denominado en este documento "alquilo") o cíclica (también denominado en este documento "cicloalquilo"). Cuando es de cadena lineal o ramificada, un grupo alifático típicamente contiene entre aproximadamente I y aproximadamente 10 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando es cíclico, un alifático típicamente contiene entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 átomos de carbono. Los alifáticos son preferiblemente grupos alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada (es decir grupos alifáticos completamente saturados), más preferiblemente grupos alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación metilo, etilo, propilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, y terc-butilo. Los ejemplos adicionales incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexililo y similares.
El término "alquilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a los grupos alquilo de un número designado de átomos de carbono o configuración lineal o ramificada saturada. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, hexilo, isopentilo y similares. Alquilo como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con una cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente.
El término "alquenilo" significa cadena hidrocarbonada de un número especificado de átomos de carbono de configuración lineal o ramificada y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede producirse en cualquier punto a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, vinilo, alquilo, 2-butenilo y similares. Alquenilo como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente.
El término "alquinilo" significa cadena hidrocarbonada de un número especificado de átomos de carbono de configuración lineal o ramificada y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede producirse en cualquier punto a lo largo de la cadena. Ejemplo de alquinilo es acetileno. Alquinilo como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado que contiene uno o más anillos de desde 3 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y similares. Cicloalquilo como se ha definido anteriormente también incluye un triciclo, tal como adamantilo. Cicloalquilo como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con una cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, que está sustituido con uno o más átomos de halo seleccionados entre F, Br, Cl y I. Un ejemplo de un grupo haloalquilo es trifluorometilo.
El término "alcoxi" representa un grupo alquilo de número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi, y similares. Alcoxi como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con una cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente.
El término "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo C_{1}-C_{6} unido a través de un puente de oxígeno, tal como OCF_{3}. El "haloalquiloxi" como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con una cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente.
El término "arilo" incluye sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, fenilo), sistemas de anillos aromáticos policíclicos condensados (por ejemplo, naftilo y antracenilo) y sistemas de anillos aromáticos condensados con sistemas de anillos no aromáticos carbocíclicos (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo). "Arilo" como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con una cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente.
El término grupo "heteroarilo", como se usa en este documento, es un sistema de anillos aromáticos que tiene al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno e incluye anillo aromático bicíclico o tricíclico de 5- a 14- átomos de carbono que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S. El "heteroarilo" como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con una cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente. Son ejemplos de heteroarilo, aunque sin limitación, furanilo, tienilo (también denominado en este documento "tiofenilo") tiazolilo, imidazolilo, isoxazoilo, oxazoilo, pirazoilo, pirrolilo, piracinilo, piridilo, pirimidilo, pirimidinilo y purinilo, cinnolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, quinolina, isoxazolilo, isoquinolina y similares.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático que contiene uno o más oxígeno, nitrógeno o azufre en incluyen un anillo no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 átomos de carbono que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S. El "heterocicloalquilo" como se ha definido anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con a cantidad designada de sustituyentes como se muestra en la realización presentada anteriormente. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, y tiomorfolina. El grupo heterocicloalquilo preferido es morfolina.
Un grupo aril-alquilo C_{1}-C_{4}, como se usa en este documento, es un sustituyente arilo que está unido a un compuesto mediante un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
Un grupo heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, como se usa en este documento, es un sustituyente heteroarilo que está unido a un compuesto mediante un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
Un grupo cicloalquil-alquilo C_{1}-C_{4}-, como se usa en este documento, es un sustituyente cicloalquilo que está unido a un compuesto mediante un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono, que está sustituido con al menos una amina representada por NR^{12}R^{12} donde cada R^{12} es independientemente un alquilo C_{1}-C_{6} o los dos R^{12} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros.
A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes para alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo también incluyen halo, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, CHO, hidroxilo, ácido alcanoico C_{1}-C_{6} y -C(O)NR^{13}R^{13} donde cada R^{13} es independientemente hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6}.
Los sustituyentes para tiofen-2,5-diilo y fenileno incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}.
La expresión "ingrediente activo" significa los compuestos descritos generalmente mediante la fórmula I así como las sales, solvatos y profármacos de dichos compuestos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyentes, excipientes y sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la composición, y no perjudiciales para el receptor de la misma. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
"Prevenir" se refiere a reducir la posibilidad de que el receptor contraiga o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas descritas en este documento.
"Tratar" se refiere a mediar una enfermedad o afección, y prevenir o mitigar su posterior desarrollo o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad o afección.
"Cantidad farmacéuticamente eficaz" significa esa cantidad de un compuesto de la presente invención, o de su sal, solvato, hidrato o profármaco del mismo que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o mamífero. Dicha cantidad puede administrarse de forma profiláctica a un paciente que se crea es susceptible al desarrollo de una enfermedad o afección. Dicha cantidad cuando se administra de forma profiláctica a un paciente también puede ser eficaz para prevenir o rebajar la gravedad de la afección mediada. Dicha cantidad pretende incluir una cantidad, que es suficiente para modular un receptor PPAR tal como un receptor PPAR\alpha o PPAR\gamma para mediar en una enfermedad o afección.
Las afecciones mediadas por los receptores PPAR\alpha o PPAR\gamma incluyen, por ejemplo, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, Síndrome X, obesidad y enfermedad gastrointestinal. Afecciones adicionales asociadas con la modulación de un receptor PPAR incluyen afecciones relacionadas con inflamación que incluyen, por ejemplo, IBD (enfermedad inflamatoria del intestino), artritis reumatoide, psoriasis, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de
Chrohn y lesión isquemia reperfusión (apoplejía e infarto de miocardio).
Un "mamífero" es un individuo animal que es un miembro de la clase taxonómica Mammalia. La clase Mammalia incluye seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, vacas, cerdos, caballos, ovejas, perros, gatos, ratones, ratas y similares.
Se prefiere más la administración a un ser humano. Un ser humano al que se le administran los compuestos y composiciones de la presente invención tiene una enfermedad o afección en la que los niveles de glucosa en sangre de control no se controlan adecuadamente sin intervención médica, pero en el que hay insulina endógena presente en la sangre del ser humano. La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) es una enfermedad o afección crónica caracterizada por la presencia de insulina en la sangre, incluso a niveles por encima de lo normal, pero resistencia o falta de sensibilidad a la acción de insulina en los tejidos.
Los especialistas en la técnica entenderán que existen esterocentros en el compuesto de Fórmula I. Por consiguiente, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros e isómeros geométricos de fórmula I incluyendo compuestos racémicos y los isómeros ópticamente activos.
Los compuestos de Fórmula I contienen uno o más centros quirales y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enaioméricas y la presente invención incluye enantiómeros y mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, por ejemplo mediante formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse mediante cristalización; formación de derivados diastereoisoméricos o complejos que pueden separarse mediante cristalización y cromatografía gas-líquido o líquido; la reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero tal como esterificación enzimática; y cromatografía gas-líquido o líquido en un entorno quiral tal como sobre un soporte quiral, por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Véase también Sterochemistry of Carbon Compounds de E.L Eliel (Mcgraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents by S. H. WiLen. Se entenderá que donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica. En una realización más preferida, los compuestos de la presente invención son S-enantiómeros.
Cuando un compuesto de Fórmula I tiene más de un sustituyente quiral, puede existir en formas diaetereoisoméricas. Los pares diaetereoisoméricos pueden separarse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales en cada par pueden separarse como se ha descrito anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisómero de compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría de torsión debida a rotación restringida alrededor de un único enlace asimétrico, por ejemplo por causa de impedimento estérico o deformación del anillo, puede permitir la separación de diferentes conforméros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de fórmula I y Ia y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula I o Ia pueden existir en forma zwitteriónica, y la presente invención incluye cada forma zwitteriónica de los compuestos de fórmula I o Ia y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina. Los polimorfos de compuestos de fórmula I forman parte de la presente invención y pueden preparase mediante cristalización de un compuesto de fórmula I o Ia en diferentes condiciones, tales como usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolvente para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; y diversos modos de refrigeración que varían de refrigeración muy rápida a muy lenta durante la cristalización. Los polimorfos también pueden obtenerse calentando o fundiendo un compuesto de Fórmula I o Fórmula Ia seguido de refrigeración gradual o rápida. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopía RMN de sonda sólida, espectroscopía IR, calorimetría de exploración diferencial, difracción de rayos X sobre polvo u otras técnicas disponibles.
Ciertos compuestos de fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina, y la presente invención incluye cada forma cristalina y mezclas de las mismas.
Ciertos compuestos de fórmula I y sus sales también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de fórmula I o Ia que son sustancialmente no tóxicas para mamíferos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un mineral, ácido orgánico: una base orgánica o base inorgánica. Dichas sales se conocen como sales de adición de bases, respectivamente. Debe apreciarse que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de la presente invención no es de naturaleza crítica siempre que la sal como un todo sea farmacéuticamente aceptable y el contraión no aporta cualidades no deseadas a la sal como un todo.
En virtud de su resto ácido, un compuesto de fórmula 1 forma sales con bases farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales metálicas tales como aluminio; sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, amonio, o sales de amonio sustituidas. Los ejemplos de sales de amonio sustituidas incluyen, por ejemplo, aquellas con alquilaminas inferiores tales como trimetilamina y trietilamina; hidroxialquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina; cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina o dibencilpiperidina, N-bencil-\beta-fenetilamina, deshidro-abietilamina, N,N’-bisdeshidro-abietilamina, glucamina, N-piperazina metilglucamina; bases de tipo
pridina tales como piridina, colidina, quinina o quinolina; y sales de aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, sin limitación, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares.
Los compuestos de fórmula I, que están sustituidos con un grupo básico, pueden existir en forma de sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen clrohidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, malcatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden preparase por métodos conocidos por los especialistas en la técnica.
Ciertos compuestos de fórmula I y sus sales también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención, que se unen a y activan los PPAR, rebajan uno o más de glucosa, insulina, triglicéridos, ácidos grasos y/o colesterol, y son por lo tanto útiles para el tratamiento y/o prevención de hiperglicemia, dislipidemia y en particular diabetes de tipo II así como otras enfermedades incluyendo síndrome X, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, fallo cardíaco, coagulopatía, hipertensión, y enfermedades cardiovasculares, especialmente arteriosclerosis. Además, estos compuestos están indicados como útiles para la regulación del apetito e ingesta de alimento en sujetos que padecen trastornos tales como obesidad, anorexia bulímica y anorexia nerviosa.
Los compuestos y composiciones de la presente invención también son útiles para tratar trastornos agudos o transitorios de sensibilidad a insulina, que algunas veces se producen después de una intervención quirúrgica, trauma, infarto de miocardio y similares. Los compuestos y composiciones de la presente invención también son útiles para rebajar los niveles de triglicéridos en el suero. El nivel de triglicéridos elevado, esté causado por predisposición genética o por una dieta rica en grasas, es un factor de riesgo para el desarrollo de cardiopatía, apoplejía, y trastornos y enfermedades del sistema circulatorio. El especialista en la técnica sabrá identificar seres humanos que puedan beneficiarse de la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención.
La presente invención proporciona además el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperglicemia en un ser humano o mamífero no humano que comprende administrar una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto de fórmula 1, o una forma tautomérica del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano o mamífero no humano hiperglicémico en necesidad del mismo.
Los compuestos de la presente invención son útiles como sustancias terapéuticas para prevenir o tratar Síndrome X, diabetes mellitus y trastornos y enfermedades endocrinas y cardiovasculares relacionadas en seres humanos o animales no humanos.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula 1 como se ha descrito anteriormente para la preparación de un medicamento para tratar una afección mediada por PPAR\alpha o PPAR\gamma, por separado o en combinación.
Puede usarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento útil para tratar Síndrome X, diabetes, tratar obesidad, rebajar los niveles de triglicéridos, elevar el nivel en plasma de lipoproteínas de alta densidad, y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar arteriosclerosis, y para prevenir o reducir el riesgo de tener un primer o posterior episodio de enfermedad aterosclerótica en mamíferos, particularmente en seres humanos. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de la presente invención, típicamente reduce los niveles de glucosa en suero, más específicamente HbA1 c, de un paciente en aproximadamente el 0,7% o más; típicamente reduce los niveles de triglicéridos en el suero de un paciente en aproximadamente el 20% o más; y aumenta los niveles de HDL en suero en un paciente. Preferiblemente, los niveles de HDL pueden aumentar en aproximadamente el 30% o más.
Además, pueden usarse conjuntamente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos seleccionados entre agente antihiperlipidémico, agentes elevadores de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina, secretagogos de insulina, insulina y similares para la preparación de un medicamento útil para los tratamientos descritos anteriormente.
Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de fórmula I o las sales del mismo pueden proporcionarse en forma de dosificación unitaria, preferiblemente conteniendo cada unidad de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg. Se entiende que la cantidad de los compuestos o compuestos de fórmula I que se administrará se determina por un médico considerando todas las circunstancias relevantes.
El síndrome X incluye síndrome pre-diabético de resistencia a la insulina y las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina, diabetes no dependiente de insulina, dislipidemia, hiperglicemia obesidad, coagulopatía, hipertensión y otras complicaciones asociadas con diabetes. Los procedimientos y tratamientos mencionados en este documento incluyen los anteriores y abarcan el tratamiento y/o profilaxis de una cualquiera o cualquier combinación de lo siguiente: síndrome pre-diabético de resistencia a la insulina, las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina, diabetes de tipo II o no dependiente de insulina, dislipidemia, hiperglicemia, obesidad y las complicaciones asociadas con diabetes incluyendo enfermedad cardiovascular, especialmente arteriosclerosis.
Las composiciones se formulan y administran de la misma manera general que se detalla en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden usarse de forma eficaz en solitario o junto con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia diana deseada. La terapia de combinación incluye administración de una única composición de dosificación farmacéutica, que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, así como administración de un compuesto de fórmula I y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica individual. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I o del mismo y un secretagogo de insulina tal como biguanidas, tiazolidinedionas, sulfonilureas, insulina o inhibidores de \alpha-glucosidasa pueden administrarse al paciente conjuntamente en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula, o cada agente administrarse en diferentes formulaciones de dosificación oral. Donde se usan diferentes formulaciones de dosificación, pueden administrarse un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales a esencialmente el mismo tiempo, es decir, de forma concurrente o en diferentes momentos escalonadamente, es decir, secuencialmente; se entiende que terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
Un ejemplo de tratamiento de combinación o prevención de arteriosclerosis puede implicar administración de un compuesto de fórmula 1 o sales del mismo junto con uno o más de segundos agentes activos terapéuticos: agentes antihiperlipidémicos; agentes elevadores de HDL en plasma; agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina y similares. Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden administrarse junto con más de un agente activo adicional.
Puede verse otro ejemplo de terapia de combinación en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados en el que los compuestos de fórmula I o sales del mismo pueden usarse de forma eficaz junto con segundos agentes activos terapéuticos, tales como sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, insulina así como los agentes activos descritos anteriormente para tratar arteriosclerosis.
Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos son sensibilizantes a insulina, Agonistas de PPAR\gamma, glitazonas, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL 49653, biguanidas, metformina, fenformina, insulina, miméticos de insulina, sufonilureas, tolbutamida, glipizida, inhibidores de alfa-glucosidasa, acarbosa, agente rebajante del colesterol, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atrovastatina, rivastatina, otras estatinas, secuestradores, colestiramina, colestipol, dialquilaminoalquilo derivado de un dextrano reticulado, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico: una sal del ácido nicotínico, agonistas de PPAR\alpha, fenoderivados del ácido fíbrico, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato, benzafibrato, inhibidores de la absorción de colesterol, beta-sitosterol, inhibidores de acril CoA:colesterol aciltransferasa, melinamida, probucol, agonistas de PPAR\delta, compuestos antiobesidad, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina, orlistat, inhibidores del neuropéptido Y5, agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3}, e inhibidores del transportador ileal de ácidos biliares.
Los compuestos de la presente invención y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, las sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación vehículos, diluyentes, cargas, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, aglutinates, agentes disgregantes, material encapsulante y otros adyuvantes convencionales. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas típicamente contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo, que es un compuesto de la presente invención.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica es en forma de dosificación unitaria. Una "forma de dosificación unitaria" es una unidad físicamente separada que contiene una dosis unitaria adecuada para administración en sujetos humanos u otros mamíferos. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido, o varias cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede modificarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado.
El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona por un especialista en la técnica médica o veterinaria considerando diversos factores, tales como sin limitación, la especie, edad, peso, sexo, afección médica del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función excretora y metabólica del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto y sal del mismo particulares empleados, y similares.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran en una única dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o más veces por día. Donde el suministro es mediante formas transdérmicas, la administración es continua.
Las vías de administración adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, administración oral, gota ocular, rectal, a través de la mucosa, tópica o intestinal; suministro parenteral (bolo o infusión), incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en un sistema de suministro dirigido por fármaco, tal como en un liposoma revestido con anticuerpo específico para células endoteliales.
Para administración oral, los compuestos de la presente invención pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permite formular los compuestos de la presente invención en forma de comprimidos, píldoras, polvos, sobrecitos, gránulos, grageas, cápsulas, líquidos, elixires, tinturas, geles, emulsiones, jarabes, fluidizaciones, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas.
Para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato sódico, manitol, sorbitol, y similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes, tales como, sin limitación, polivinil pirrolidona reticulada, maíz, almidón, metilcelulosa, goma de agar, bentonita, goma de xantano, ácido algínico: o una sal del mismo tal como alginato sódico, y similares; y, opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma arábiga, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, goma tragacanto, alginato sódico, carboximetil-celulosa, polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico: oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico, talco, y similares. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinates, agentes disgregantes de comprimidos y material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados.
Pueden presentarse diversos materiales diferentes como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden revestirse con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes, y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril, o una mezcla de agua estéril y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado.
Se proporcionan núcleos de grageas con revestimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones de azúcar concentrado, que puede contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que puede usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas cerradas herméticamente hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con carga tal como lactosa, aglutinates tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizan-
tes.
Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Son composiciones particularmente adecuadas para administración oral formas de dosificación unitaria tales como comprimidos y cápsulas.
Para administración parenteral los compuestos de la presente invención o sales del mismo pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, tal como en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista inyectabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse contra cualquier contaminación. El vehículo puede ser disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las soluciones inyectables preparadas de esta manera pueden administrarse después por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, o por vía intramuscular, prefiriéndose la administración intramuscular en seres humanos.
Para administración a través de la mucosa, en la formulación se usan penetradores apropiados para la barrera a penetrar. Dichos penetradores se conocen generalmente en la técnica. Los compuestos activos también pueden administrarse por vía intranasal en forma de, por ejemplo, gotas líquidas o pulverización.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco, o una presentación de aerosol de pulverización en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contengan mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulado, fabricación de grageas, levigación, emulsionado, encapsulado, inmovilización o liofilización.
En la preparación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobrecito, papal u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un sólido, sólido o pasta liofilizada, semi-sólido, o material líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), o pomada, que contenga por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son solamente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de la presente invención de acuerdo con la fórmula I y/o Ia o sales del mismo.
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Formulación 1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes:
40
Formulación 2
Un comprimido se prepara usando los ingredientes a continuación:
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Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos pesando cada uno 665 mg.
Formulación 3
Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes:
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El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a 30°C y se transfiere a un dispositivo de carga. La cantidad requerida se introduce después en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Las válvulas unitarias se ajustan después al recipiente.
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Formulación 4
Se preparan comprimidos, conteniendo cada uno 60 mg de Ingrediente activo, de la siguiente manera:
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El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº. 45 y se mezclan minuciosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante, y la mezcla se pasa después a través de a tamiz U.S. de malla Nº. 14. Los gránulos producidos de este modo se secan a 50°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº. 18. El almidón carboximetilo de sodio, estearato de magnesio y talco, previamente se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº. 60, después se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de formación de comprimidos para producir comprimidos pesando cada uno 150 mg.
Formulación 5
Se preparan cápsulas, conteniendo cada una 80 mg de Ingrediente activo, de la siguiente manera:
45
El ingrediente activo, celulosa, almidón, y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº. 45, y se cargan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Se preparan supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de Ingrediente activo, de la siguiente manera:
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El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla Nº. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorios de capacidades nominales 2 g y se deja enfriar.
Formulación 7
Se preparan suspensiones conteniendo cada una 50 mg de Ingrediente activo por 5 ml dosis de la siguiente manera:
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El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla Nº. 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y jarabe para formar una pasta sin grumos. La solución de ácido benzoico, aroma y colorante se diluyen con una porción del agua y se añaden, con agitación. Después se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Puede preparase una formulación intravenosa de la siguiente manera:
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La solución de los materiales anteriores se administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una tasa de 1 ml por minuto.
En otra realización de la presente invención, el compuesto esta radiomarcado, tal como con carbono-14 o tritiado. Dichos compuestos radiomarcados o tritiados son útiles como patrones de referencia para ensayos in vitro para identificar nuevos agonistas de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
Estudios de Unión y Cotransfección
La potencia in vitro de compuestos en la modulación de receptores PPAR\gamma, PPAR\alpha y PPAR\delta se determina mediante los procedimientos detallados a continuación. La unión dependiente de ADN (Unión ABCD) se realiza usando tecnología de Ensayo de Proximidad por Escintilación (SPA) con receptores PPAR. Se usan Agonistas de PPAR\alpha y PPAR\gamma marcados con tritio como radioligandos para generar curvas de desplazamiento y valores de CI_{50} con compuestos de la presente invención. Los ensayos de cotransfección se realizan en células CV-1. El plásmido informador contiene una acilCoA oxidasa (AOX) PPRE y promotor TK cadena arriba del ADNc informador de luciferasa. Los PPAR y RXR\alpha se expresan de forma constitutiva usando plásmidos que contienen el promotor CMV. Puesto que para PPAR\alpha y PPAR\beta, la interferencia por PPAR\gamma en células CV-1 es un problema, para eliminar dicha interferencia, se usa un sistema quimérico GAL4 en el que el Dominio de unión a ADN del PPAR transfectado se sustituye por el de GAL4, y se utiliza el elemento de respuesta de GAL4 en lugar del AOXPPRE. La eficacia de cotransfección se determina en relación con las moléculas de referencia agonista de PPAR\alpha y agonista de PPAR\gamma. Las eficacias se determinan mediante ajuste por ordenador a una curva de concentración-respuesta, o en algunos casos a una única concentración de agonista (10 \muM). Un intervalo típico para determinación de la concentración (CI_{50}) es de 1 nM a 10 \muM. Para estudios de unión o cotransfección con receptores diferentes de PPAR, se realizan ensayos similares usando ligandos, receptores, construcciones informadoras y etc. apropiados para ese receptor en particular.
Estos estudios se realizan para evaluar la capacidad de los compuestos de la presente invención para unirse a y/o activar diversos factores de transcripción nuclear, particularmente huPPAR\alpha ("hu" indica "humano"), huPPAR\gamma y huPPAR\delta. Estos estudios proporcionan datos in-vitro concernientes a la eficacia y selectividad de los compuestos de la presente invención. Además, los datos de unión y cotransfección de los compuestos de la presente invención se comparan con datos correspondientes para compuestos de referencia que actúan sobre huPPAR\alpha o huPPAR\gamma. El intervalo típico de concentración para unión es de 1 nM a 10 \muM. Se determina la concentración de compuesto de ensayo requerida para producir el 50% de activación máxima de PPAR\alpha (CI_{50}\alpha) y PPAR\gamma(CI_{50}\gamma).
Evaluación del Nivel de Triglicéridos y Colesterol en Ratones Transgénicos HuapoAl
Se alojan ratones macho de cinco a seis semanas de edad, transgénicos para apoAl humano [C57BI/6-tgn(apoal) 1 rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] cinco por jaula (25,20 cm x 50,80 cm x 20,32 cm [10'' x 20'' x 8''] con lecho de astillas de álamo) con alimento (Purina 5001) y agua disponibles en tofo momento. Después de un periodo de aclimatación de 2 semanas, los animales se identifican de forma individual mediante cortes en la oreja, se pesan y asignan a grupos en base al peso corporal. Comenzando a la mañana siguiente, se dosifica a los ratones diariamente mediante una sonda durante 7 días usando una aguja de alimentación desechable curvada 13,97 cm (11/2'') del calibre 20. Los tratamientos son compuestos de ensayo (30 mg/kg), un control positivo (fenofibrato, 100 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/ Tween80 al 0,25% (p/v); 0,2 ml/ ratón]. Antes de la determinación en el día 7, los ratones se pesan y se les administra una dosis. Tres horas después de administrar la dosis, los animales se anestesian mediante inhalación de isoflurano (al 2-4%) y se obtiene sangre mediante punción cardíaca (0,7-1,0 ml). La sangre total se transfiere a tubos separadores de suero (Vacutainer SST), se enfría en hielo y se deja coagular. El suero se obtiene después del centrifugado a 4°C y se congela hasta el análisis de triglicéridos, colesterol total, niveles de compuesto y perfil de lipoproteínas en suero mediante cromatografía líquida rápida de proteínas(FPLC) acoplada con un sistema de detección inline. Después del sacrificio mediante dislocación cervical, el hígado, corazón y las almohadillas grasas del epidídimo se extirpan y se pesan.
Los animales a los que se administró una dosis de vehículo tienen valores de triglicéridos medios de aproximadamente 60 a 80 mg/dl, que se reducen mediante el control positivo fenofibrato (33-58 mg/dl con una reducción media del 37%). Los animales a los que se administró una dosis de vehículo tienen valores de colesterol total en suero medios de aproximadamente 140 a 180 mg/dl, que aumentan mediante fenofibrato (aproximadamente 190 a 280 mg/dl con una elevación media del 41%). Cuando se someten a análisis por FPLC, los sueros reunidos de ratones transgénicos hu apoAl tratados con vehículo tienen un área de pico de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDLc) que varía de 47 v-seg a 62v-seg. El fenofibrato aumenta la cantidad de HDLc (68-96v-seg con un porcentaje de aumento medio del 48%). Los compuestos de ensayo evaluados en términos de porcentaje de aumento en el área bajo la curva. Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan usando los procedimientos anteriores o procedimientos sustancialmente similares.
Evaluación de los Niveles de glucosa en Ratones db/db
Se alojan ratones macho diabéticos (db/db) de cinco semanas de edad [C57B1Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] o cachorros magros de la misma camada (db+) 6 por jaula (25,20 cm x 50,80 cm x 20,32 cm [10'' x 20'' x 8''] con lacho de astillas de álamo) con alimento (Purina 5015) y agua disponibles en todo momento. Después de un periodo de aclimatación de 2 semanas, los animales se identifican individualmente mediante cortes en la oreja, se pesan y se les extrae sangre mediante la vena de la cola para la determinación de los niveles iniciales de glucosa. La sangre se recoge (100 \mul) de animales alimentados envolviendo cada ratón en una toalla, cortando la punta de la cola con un escalpelo, y exprimiendo la sangre desde la cola hasta un tubo capilar heparinizado inclinado al borde del banco. La muestra se descarga en un microtainer heparinizado con gel separador (VWR) y se mantiene en hielo. El plasma se obtiene después del centrifugado a 4°C y la glucosa se mide inmediatamente. El resto del plasma se congela hasta que finaliza el experimento, y se ensayan la glucosa y triglicéridos en todas las muestras. Los animales se agrupan en base a los niveles iniciales de glucosa y pesos corporales. Comenzando a la mañana siguiente, se administra dosis diarias a los ratones mediante una sonda oral durante 7 días usando una aguja de alimentación desechable curvada 13,97 cm (11/2'') del calibre 20. Los tratamientos son compuestos de ensayo (30 mg/kg), un agente de control positivo (30 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween80 al 0,25% (p/v); 0,3 ml/ratón]. En el día 7, los ratones se pesan y se les extrae sangre (vena de la cola) durante aproximadamente 3 horas después de administrar la dosis. Veinticuatro horas después de la 7º dosis (es decir, día 8), se toma sangre a los animales de nuevo (vena de la cola). Se ensaya la glucosa en muestras obtenidas de animales conscientes en los días 0, 7 y 8. Después de 24 horas de la toma de sangre, los animales se pesan y se les administra una dosis de última hora. Tres horas después de administrar la dosis en el día 8, los animales se anestesian mediante inhalación de isoflurano, y se obtiene sangre mediante punción cardíaca (0,5-0,7 ml). la sangre total se transfiere a tubos separadores de suero, se enfría en hielo y se deja coagular. El suero se obtiene después del centrifugado a 4°C y se congela hasta el análisis de niveles de compuesto. Después de sacrificio mediante dislocación cervical, el hígado, corazón y almohadillas grasas del epidídimo se extirpan y se pesan.
Los animales a los que se administró una dosis de vehículo tienen valores medios de triglicéridos de aproximadamente 170 a 230 mg/dl, que se reducen mediante el control positivo PPAR\gamma (aproximadamente 70 a 120 mg/dl con una reducción media del 50%). Los macho ratones db/db son hiperglicémicos (glucosa media de aproximadamente 680 a 730 mg/dl en el 7^{0} día de tratamiento), mientras que los animales magros tienen niveles medios de glucosa entre aproximadamente 190 y 230 mg/dl. El tratamiento con el agente de control positivo reduce significativamente la glucosa (aproximadamente 350 a 550 mg/dl con una disminución media hasta normalización del 56%).
La glucosa se mide por calorimetría usando reactivos adquiridos en el mercado (Sigma Nº 315-500). De acuerdo con los fabricantes, los procedimientos se modifican con respecto a los trabajos publicados (McGowan y col, Clin Chem, 20:470-5 (1974) y Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956)); y dependen de la liberación de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de analito acoplado con una reacción de color descrita en primer lugar por Trinder (Trinder, P. Ann Clin Biochem, 6:24 (1969)). La absorbancia del tinte producido está directamente relacionada con el analito en la muestra. Los ensayos se modifican además para uso en un formato de 96 pocillos. Los patrones (Sigma Nº 339-11, Sigma Nº 16-11, y Sigma Nº CC0534 para glucosa, triglicéridos y colesterol total, respectivamente), control de calidad del plasma (Sigma Nº A2034), y muestras (2 o 5 \mul/pocillo) se miden por duplicado usando 200 \mul de reactivo. Se pipetea una alícuota adicional de muestra a un tercer pocillo y se diluye en 200 \mul de agua, proporcionando un blanco para cada muestra. Las placas se incuban a temperatura ambiente (18, 15, y 10 minutos para glucosa, triglicéridos y colesterol total, respectivamente) en un agitador de placas y se lee la absorbancia a 500 nm (glucosa y colesterol total) o 540 nm (triglicéridos) en un lector de placas. La absorbancia de la muestra se compara con una curva patrón (100-800,10-500, y 100-400 mg/dl para glucosa, triglicéridos y colesterol total, respectivamente). Los valores para la muestra de control de calidad son consistentes dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación para muestras está por debajo del 10%. Todas las muestras de un experimento se ensayan al mismo tiempo para minimizar la variabilidad entre ensayos.
Las lipoproteínas del suero se separan y se cuantifica el colesterol con un sistema de detección inline. La muestra se aplica a una columna de exclusión por tamaño Superose® 6 HR 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) y se eluye con solución salina tamponada con fosfato-EDTA a 0,5 ml/min. Se mezcla reactivo de colesterol (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) a 0,16 ml/min con el efluente de la columna a través de una conexión en T, y la mezcla se pasa a través de un reactor de tubería tejida id de 15 m x 0,5 mm sumergido en un baño de agua a 37°C. el producto coloreado producido en presencia de colesterol se controla en la corriente de flujo a 505 nm, y el voltaje análogo para el monitor se convierte en una señal digital para recogida y análisis. El cambio en voltaje correspondiente al cambio en colesterol se traza contra el tiempo, y se calcula el área bajo la curva correspondiente a la elución de VLDL, LDL y HDL (Perkin Elmer Turbochrome software).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, que pueden ilustrar además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. No debe, sin embrago, interpretarse que los compuestos ilustrados en los esquemas y ejemplos forman el único género de la presente invención.
Esquema de Reacción General
Los compuestos de la presente invención, en general, pueden preparase de acuerdo con los Esquemas de Reacción descritos a continuación. Cuando se describen diversos aspectos de los presentes compuestos, los términos "Cola" y "Cabeza" se usan como se ilustra su concepto a continuación.
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Esquema de Reacción 1
Cola -- Z_{1} + HO -- Cabeza' \rightarrow Cola -- Cabeza
Z_{1} = grupo saliente
Cabeza' = pieza de cabeza modificada para mostrar sustitución de OH
Como se muestra en el Esquema de Reacción I, los compuestos de la presente invención, en general, pueden dividirse en regiones de Cola y Cabeza donde una pieza de cabeza nuceófila se acopla con una pieza de cola electrófila. Estas regiones pueden modificarse adicionalmente como se muestra en los siguientes esquemas de reacción.
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Esquema de reacción 2
Pieza de cola Oxazol
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R1 es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R2 es Y^{1a};
R3 es alquilo (metilo) o tolilo.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, una pieza de cola oxazol intermedio puede prepararse mediante una condensación de dionamonoxima (1) con aldehído (2) tal como bromobenzaldehído en presencia de ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético para dar un compuesto n-óxido de oxazol (3). El n-óxido de oxazol se trata después con oxicloruro de fósforo en un disolvente orgánico para formar oxazol sustituido con clorometilo (4). El compuesto (4) se trata adicionalmente con un cianida para formar compuesto de cianometil oxazol (5). El grupo ciano del compuesto (5) se convierte en un grupo ácido carboxílico por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH para formar oxazol sustituido con carboximetilo (6), que se trata adicionalmente con un agente reductor de ácido carboxílico, tal como borano o hidruro de litio y aluminio (LAH) para formar el compuesto (7). El compuesto (7) puede convertirse en oxazolil sulfonil éster (8) en presencia de una base por tratamiento con un haluro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo (R_{3}SO_{2}Cl o (R_{3}SO_{2})_{2}O), tal como anhídrido de tosilo, anhídrido de mesilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo.
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Esquema de Reacción 3
Pieza de cola Oxazol
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Como alternativa, puede prepararse un intermedio de pieza de cola oxazol como se muestra en el Esquema de Reacción 3. Se hace reaccionar cloruro de ácido (9) con dimetil éster del ácido aspártico-L (10) para dar el compuesto de amida (11), que experimenta ciclación para formar un anillo oxazol (12) por tratamiento con un agente deshidratante tal como P_{2}O_{5}. El compuesto éster (12) se reduce tratando con LAH para dar alcohol (13), que después se convierte en oxazolil sulfonil éster (8a) como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción 4
Pieza de cola Oxazol
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Otra ruta hasta un intermedio de pieza de cola oxazol se muestra en el Esquema de Reacción 4. Se hacen reaccionar cloruro de ácido (9) y monometil éster de ácido aspártico-L (10) para dar compuesto de amida (11), que se hace reaccionar adicionalmente para dar cetona (14). El compuesto de cetona experimenta una ciclación en presencia de agente deshidratante tal como POCl_{3} o H_{2}SO_{4}/ anhídrido acético para formar un anillo oxazol (15). El compuesto (15) experimenta reducción para dar un alcohol (16), que después se convierte en oxazolil sulfonil éster (8) como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción 5
Oxazol pieza de cola 
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Otra ruta hasta un intermedio de la pieza de cola oxazol se muestra en el Esquema de Reacción 5. El compuesto de oxazol (17) puede experimentar una reacción de acoplamiento en presencia de catalizador de paladio con un ácido aril bórico, alcohol arílico o arilo amina seguido de desprotección para producir el correspondiente compuesto (18). El compuesto (18) después se convierte en oxazoli sulfonil éster (19) como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción 6
Pieza de cola Tiazol
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Como se muestra en el Esquema de Reacción 6, puede prepararse un intermedio pieza de cola Tiazol mediante la condensación de un compuesto (20) con bromo alquil éster (21) en presencia de 1,4-dioxano seguido de ciclación para dar el compuesto de tiazol (22). El tiazol (22) experimenta después una reducción de éster para dar alcohol (13), que se convierte adicionalmente en tiazol sulfonil éster (8) como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción 7
Pieza de cola Pirazol
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Como se muestra en el Esquema de Reacción 7, puede prepararse un intermedio pieza de cola pirazol mediante la condensación de arilaldehído (25) con compuesto (26) en presencia de una base seguido de ciclación para dar compuesto de pirazol (27). El compuesto (27) se trata con etileno carbonato en presencia de una base tal como NaH para dar compuesto alquilado (28), que después se convierte en pirazol sulfonil éster (29) como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de reacción 8
Preparación de bromuro de ariléter
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El esquema de reacción 8 muestra la preparación de bromuro de ariléter mediante una reacción de sustitución nucleófila de un alcohol arílico con un dibromuro en presencia de una base.
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Esquema de reacción 9
Preparación de Dihidrocinnamato de aminoetilo
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Z_{2}= COR, CONHR, CSNHR, COOR, SO_{2}R;
donde R se selecciona entre Y^{7}.
El Esquema de Reacción 9 muestra la ruta de síntesis para preparar la pieza de cabeza dihidrocinnamato de aminoetilo. Se hace reaccionar 3-Hidroxibenzaldehído (29) con bromo para dar 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (30), que se acopla después con t-butilacrilato para dar el compuesto (31). El compuesto (31) se trata con NH_{2}OH para dar oxima (32), que experimenta hidrogenación para dar dihidrocinnamato de aminoetilo (33). Pueden introducirse diversos grupos funcionales (Z_{2}) en la porción aminoetilo del compuesto (33) para dar el compuesto (34).
Esquema de reacción 10
Pieza de cabeza N-alquilo 
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58
Como se muestra en el Esquema de Reacción 10, puede modificarse adicionalmente la porción aminoetilo del compuesto pieza de cabeza (34). El fenol (34) se protege con un grupo protector tal como un grupo bencilo para dar el compuesto (35). El compuesto (35) experimenta una reacción de sustitución nucleófila con un haluro de alquilo (RX) en condiciones básicas seguido de una desprotección para dar el compuesto de fenol (36).
Esquema de reacción 11
Transesterificación
59
El esquema de reacción 11 ilustra una reacción de transesterificación del compuesto como se ha mostrado anteriormente. El éster de terc-butilo puede escindirse en condiciones ácidas tales como TFA. El grupo ácido carboxílico correspondiente puede esterificarse de nuevo con un alcohol apropiado, tal como metanol en presencia de un ácido tal como H_{2}SO_{4}.
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Esquema de reacción 12
Acoplamiento Cola-Cabeza con dihidrocinnamatos de aminoetilo
60
Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, la pieza de cabeza y la pieza de cola pueden modificarse para introducir diversos grupos funcionales. En la Ruta A, el grupo protector (TBS) se une primero al fenol del compuesto (37) y después la bromación del radical seguida de alquilación con ftalimida de potasio produce el compuesto (38). El compuesto (38) experimenta una reacción de acoplamiento de Heck con acrilato de terc-butilo en presencia de catalizador de paladio y después desprotección del grupo sililo seguida de hidrogenación para dar el compuesto (39). El compuesto (39) se acopla con una pieza de cola y la retirada del grupo ftaloilo produce el compuesto (40). Después de la neutralización, la función amino de (40) puede modificarse para dar (41). La hidrólisis del éster en condiciones ácidas da (42). Como alternativa, como se muestra en la Ruta B, el compuesto (42) puede obtenerse acoplando la pieza de cabeza (43) con una pieza de cola para dar el compuesto (41) seguido de hidrólisis del éster.
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Esquema de reacción 13
Síntesis de Dihidrocinnamatos de meta-aminometilo 
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61 
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El esquema de reacción 13 muestra una síntesis de dihidrocinnamatos de aminoetilo meta-sustituidos. Un grupo protector tal como bencilo se une al fenol del compuesto (44) para dar el compuesto protegido (45). El compuesto (45) experimenta formación de glicol seguida de reacciones de escisión y oxidación para dar compuesto de ácido carboxílico (46), que después se convierte en compuesto de amida (47). El compuesto (47) experimenta una redisposición y protección de amina posterior con anhídrido Boc seguida de desprotección de éter bencílico para dar fenol (48). El compuesto (48) se acopla con una pieza de cola seguido de desprotección para dar el intermedio, que experimenta después modificación adicional en la porción aminoetilo del compuesto seguido de hidrólisis para dar el compuesto (49).
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Esquema de reacción 14
Síntesis de Dihidrocinnamatos de aminoetilo
62
El esquema de reacción 14 muestra la ruta de síntesis para preparar pieza de cabeza dihidrocinnamato de aminoetilo. Un grupo protector tal como bencilo se une al alcohol arílico del compuesto (50) para dar el compuesto protegido (51), que después se convierte en compuesto de nitro-olefina (52). El compuesto (52) experimenta reducción de la nitro-olefina por tratamiento con LAH seguido de introducción de un grupo amina protector tal como Boc para dar el compuesto (53). El compuesto (53) experimenta una reacción de acoplamiento con acrilato de metilo en presencia de un catalizador de paladio seguido de desprotección del grupo fenol para dar el compuesto de fenol (54). El compuesto (54) se acopla después con una pieza de cola seguida de desprotección del grupo Boc para dar el compuesto intermedio, que puede experimentar después modificación adicional en la porción aminoetilo del compuesto seguido de hidrólisis para dar el compuesto (55). Como alternativa, se desprotege el compuesto (57) seguido de modificación en la porción aminoetilo del compuesto para dar el compuesto (56). El compuesto (56) puede acoplarse con una pieza de cola seguida de hidrólisis del éster para dar el compuesto (55).
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Esquema de Reacción de Referencia 15
Síntesis de Fibratos de aminometilo
63
El Esquema de Reacción de Referencia 15 muestra una ruta de síntesis para preparar compuestos de fibrato de aminometilo. La reacción se realiza siguiendo una ruta de síntesis sustancialmente similar como se ha descrito en el Esquema de Reacción 13.
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Esquema de Reacción 16
Síntesis de Dihidrocinnamatos de carboxamida
64
El Esquema de Reacción 16 muestra las rutas de síntesis de dihidrocinnamatos de carboxamida mediante la Ruta A o la Ruta B. La Ruta A permite la variación rápida de la amida y la Ruta B la variación de la pieza de cola. En la ruta A, el grupo protector tal como bencilo se une al fenol del compuesto (58) para dar el compuesto protegido (59). El compuesto (59) se oxida para dar el compuesto de ácido carboxílico (60), que experimenta después esterification seguida de desprotección del fenol para dar el compuesto (61). El compuesto (61) se acopla con una pieza de cola seguido de desprotección del grupo ácido carboxílico para dar el compuesto (62), que experimenta después formación de amida seguida de hidrólisis del éster para dar el compuesto (63). Como alternativa, como se muestra en ruta B, el compuesto (64) puede experimentar una formación de amida seguida de reducción y desprotección del grupo fenol para dar el compuesto (65). El compuesto (65) puede acoplarse después con una pieza de cola seguida de hidrólisis del éster para dar el compuesto (63).
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Esquema de Reacción 17
Síntesis de Dihidrocinnamatos de ciano
65
Pueden prepararse dihidrocinnamatos de ciano como se muestra en el Esquema de Reacción 17. El compuesto (66) se broma con un agente de bromación tal como NBS para dar el compuesto (67), que experimenta después una reacción de acoplamiento de Heck con acrilato de etilo en presencia de catalizador de paladio seguido de hidrogenación para dar el compuesto (68). El compuesto (68) se acopla con una pieza de cola seguida de hidrólisis del éster para dar el compuesto de ácido carboxílico (69).
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Esquema de reacción 18
Síntesis de Dihidrocinnamatos de alcoxi
66
Pueden prepararse dihidrocinnamatos de alcoxi como se muestra en el Esquema de Reacción 18, en la ruta (a) el compuesto (31) se acopla con una pieza de cola para dar el compuesto (70), que experimenta después reducción secuencial del doble enlace y aldehído para dar el compuesto de alcohol (71). El compuesto (71) experimenta la reacción de condensación con un isocianato o tioisocianato, haluro de alquilo o haluro arílico seguido de hidrólisis del éster para dar el compuesto (72). Como alternativa, el compuesto (71) puede convertirse en el haluro correspondiente (73) usando un tetrahaluro de carbono y trifenilfosfina. Una reacción de sustitución nucleófila seguida de hidrólisis del éster da el compuesto (74).
En la ruta (b), el grupo protector tal como TBDPSi se une al alcohol arílico del compuesto (75) para dar el compuesto (76), que experimenta después una secuencia de reacciones similar a como se ha descrito en la ruta (a) para dar fenol (77). Como alternativa, el compuesto (76) puede experimentar la reacción de condensación con Z_{3}-X seguida de desprotección para dar fenol (78). Los compuestos de fenol (77) y (78) pueden tomarse por separado hasta compuestos finales por reacción con una pieza de cola seguida de hidrólisis ácida.
Esquema de Reacción de Referencia 19
Síntesis de Fibratos de alcoxialquilo
67
El Esquema de Reacción de Referencia19 ilustra una ruta de síntesis para preparar compuestos de fibrato de alcoxialquilo. El compuesto (79) se hace reaccionar con 2-bromoisobutirato de etilo en presencia de una base para dar el compuesto (80). El fenol del compuesto (80) se desprotege seguido de reducción de aldehído en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{4} para dar el compuesto (81). El fenol (81) puede experimentar después reacción con Z_{3}-X seguida de hidrólisis para dar el compuesto de fibrato de alcoxialquilo (82). Como alternativa, el compuesto de fenol (81) puede convertirse en el haluro correspondiente (83) usando un tetrahaluro de carbono y trifenilfosfina. El tratamiento del compuesto (83) con ArZ_{4}H seguido de hidrólisis del éster da el compuesto (84).
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Esquema de Reacción 20
Modificación de la pieza de cola
68
Ar-Y^{7}-Ar; Ar-Ar; Ar-O-Ar = Y^{1a}
R = H, o alquilo
El Esquema de Reacción 20 ilustra las rutas de síntesis de compuestos con piezas de cola modificadas. El compuesto de oxazol (85) puede experimentar una reacción de acoplamiento con un arilbórico, alcohol arílico, aril amina o amina secundaria en presencia de catalizador de paladio para dar el compuesto de pieza de cola modificada (86). Como alternativa, el compuesto (85) experimenta una reacción de acoplamiento con diborano de pinacol en Presencia de catalizador de paladio para dar el compuesto (87), que se acopla después adicionalmente con haluro de arilo para dar el compuesto de biarilo (88). Como alternativa, el compuesto (87) puede oxidarse para dar fenol (89), que se acopla después con haluro de arilo en presencia de catalizador de paladio para dar el compuesto de aril-ariloxi (90) como se muestra en la ruta (a). Como alternativa, el compuesto (89) puede experimentar una reacción nucleófila con un haluro de alquilo o alcohol como se muestra en la ruta (b) para formar el compuesto de éter (91).
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Esquema de Reacción 21
Modificación de la pieza de cola
69 
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Ar-C(O)NRR’ = Y^{1a}
NR’R = sustituyentes definidos en Y^{1a}
El Esquema de Reacción 21 muestra una ruta de síntesis para modificar la pieza de cola de los presentes compuestos. En la ruta (a), el compuesto de pieza de cola oxazol (92) experimenta carbonilación para dar el compuesto de ácido carboxílico (93), que se convierte en el cloruro de ácido seguido de reacción con una amina para formar el compuesto de amida (94). Análogamente en la ruta (b), el compuesto modificado (94) se consigue mediante carbonilación catalizada con paladio para formar un intermedio de éster de hidroxipiridina seguido de una reacción con amina para formar el compuesto de amida.
Esquema de reacción 22
Modificación de la pieza de cola 
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70
NH-Z^{2} = sustituyentes definidos en Y^{1a}
El Esquema de Reacción 22 muestra una ruta de síntesis para modificar la pieza de cola de los presentes compuestos. El compuesto oxazolil sulfonil éster (95) se somete a nitración para dar el compuesto (96), que experimenta después una reacción de acoplamiento con una pieza de cabeza para dar el compuesto (97). El grupo nitro del anillo fenilo se reduce para dar el compuesto de anilina, que se modifica para dar el compuesto (99).
Esquema de Reacción 23
Modificación de la pieza de cabeza N
71
El Esquema de Reacción 23 muestra una ruta de síntesis para modificar la pieza de cabeza de los presentes compuestos. El compuesto de pieza de cabeza (100) puede modificarse acoplando con haluro de arilo (Ar-X) en presencia de catalizador de paladio seguido de hidrólisis del éster para dar el compuesto (101). Como alternativa, el compuesto (100) puede hacerse reaccionar con Z_{2}-X en presencia de una base para dar el compuesto de aminometilo modificado (102). En la ruta (a), el compuesto (102) puede experimentar sustitución nucleófila en la amina seguida de hidrólisis del éster para dar el compuesto ácido (105). Como alternativa, mediante la ruta (b) con Z_{2} como grupo trifluoro acetilo, la alquilación en condiciones básicas seguida de hidrólisis en base acuosa da el compuesto de amina secundaria (104). La posterior funcionalización de la amina con Z_{2}-X seguida de hidrólisis ácida da el compuesto (105).
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Esquema de reacción 24
Pieza de cola Oxazol
72
R2 = Y^{1a} tal como arilo, aril-Z-arilo o heteroaril-Z-arilo, o alquilo
R = alquilo
Una ruta de síntesis alternativa para pieza de cola oxazol se muestra en el Esquema de Reacción 24, se condensa ácido carboxílico (106) con 2-bromo-3-oxopentanoato (preferiblemente éster metílico) (107) para dar cetoéster (108). Éste último se convierte en un intermedio enamina (109) por tratamiento con acetato amónico anhidro. La posterior ciclación del compuesto (109) en ácido acético en presencia de acetato amónico anhidro da el compuesto (110). El uso de acetato amónico anhidro obtenido mediante evaporación azeotrópica con etanol elimina el agua en la reacción, lo que causa la descarboxilación del compuesto (110). Además, una parte del agua liberada en la reacción se retira en la etapa de enamina. Estas modificaciones junto con un procedimiento de aislamiento simplificado conducen a rendimientos de oxazol (110) más altos.
En los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos a continuación, los diversos símbolos de reactivos y abreviaturas tienen los siguientes significados:
BINAP
2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1 ‘-binaftilo
Boc
t-butoxicarbonilo
CBZ
benciloxicarbonilo
DCM
diclorometano
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
DI
desionizado
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA
diisopropiletilamina
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
eq. (equiv.)
equivalente(s)
EDC
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl
IEN/EM
electronebulización-espectroscopía de masas
Et
etilo
EtOAc
acetato de etilo
FMOC
carbamato de 9-flurorenilmetilo
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HOAc
ácido acético
HOAT
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT
1-hidroxibenzotriazol hidrato
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
HRMS
masa de lata resolución
H
hora(s)
LRMS
masa de baja resolución
LAH
hidruro de litio y aluminio
Me
metilo
Ms
metanosulfonilo
NBS
N-bromosuccinimida
Pd_{2}(dba)_{3}
tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(O)
Ph
fenilo
Phe
fenilalanina
Pr
propilo
t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TBS
tercbutildimetilsilil
TFA
ácido trifluoroacético
TEA
trietilamina
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía en capa fina
Procedimiento convencional
Los siguientes procedimientos convencionales (A) a (E) se usan para preparar los compuestos de la presente invención como se ilustra en los siguientes Ejemplos.
Procedimiento Convencional (A)
Se cargó un matraz de 3 bocas de 2 l con éster terc-butílico del ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico (67,9 g, 0,178 mol), 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (76,6 g, 0,214 mol) y DMF (680 ml). Se añadió carbonato de cesio (75,4 g, 0,231 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron acetato de etilo (890 ml) y agua desionizada (1200 ml), la mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (740 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaOH 1 N (375 ml) y después con una solución saturada de NaCl (2 x 375 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite (107 g).
Procedimiento Convencional (B)
Acoplamiento de Mitsunobu de Partes iniciales de Alcohol arílico con Partes finales de Alcohol
Una mezcla de 2-(5-metil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-il)-etanol (112 mg, 0,442 mmol, 1 equiv.), éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico (150 mg, 0,445 mmol, 1,00 equiv.) y trifenilfosfina (116 mg, 0,442 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (10 ml) a temperatura ambiente se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (90 \mul, 92 mg, 0,46 mmol, 1,0 equiv.) durante un periodo de aproximadamente 3 minutos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 23 horas y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
Procedimiento Convencional (C)
Hidrólisis de Éster en Condiciones Ácidas
Una solución del compuesto que contiene éster terc-butílico (0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se trató con ácido trifluoroacético al 90%/agua (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas y después se concentró, dando el compuesto de ácido carboxílico correspondiente. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice cuando fue necesario.
Procedimiento Convencional (D)
Hidrólisis de Éster en Condiciones Ácidas
Una mezcla del compuesto que contiene éster terc-butílico (0,2 mmol) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y se concentró, dando el compuesto de ácido carboxílico correspondiente. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice cuando fue necesario.
Procedimiento Convencional (E)
Hidrólisis de Éster en Condiciones Básicas
Una solución de éster (0,25 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (1,5 ml) se trató con NaOH 2 N (1 ml) y se calentó a 55ºC durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (10 ml), salmuera (5 ml) y HCl 5 N (1 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice cuando fue necesario.
Preparación de intermedios Preparación de Partes finales - Oxazoles Preparación 1 2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
73
Etapa A
Óxido de 4,5-dimetil-2-(4-bromofenil)-oxazol
Una solución de 2,3-butanodiona monooxima (50 g, 0,49 mol) y 4-bromo-benzaldehído (101 g, 0,54 mol) en ácido acético (500 ml) se enfrió a 0ºC y después se burbujeó HCl gaseoso a través de la solución durante 35 min mientras que la reacción se agitaba en un baño de hielo. A la reacción se le añadió éter dietílico (500 ml) para precipitar el producto y la suspensión resultante se agitó durante 45 min a 0ºC antes de filtrarse. Los sólidos se aclararon con Et_{2}O (50 ml), se recogieron en agua (1 l) y a la suspensión se le añadió NH_{4}OH conc. (60 ml). Esta mezcla se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando 97,4 g (74%) de óxido de 4,5-dimetil-2-(4-bromofenil)-oxazol en forma de un sólido blanco. Este compuesto debe usarse directamente en 24-48 h. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 142,1, 131,9, 129,5, 126,3, 124,1, 122,2, 11,1, 6,2; IR (KBr) 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm^{-1}; UV (EtOH)_{máx} 307 nm (24371); EMAR (TOF) m/z calculado para C_{11}H_{11}^{79}BrNO_{2}: 267,997, encontrado 267,9951.
Etapa B
2-(4-Bromofenil-4-(clorometil)-5-metiloxazol
Una solución de óxido de 4,5-dimetil-2-(4-bromofenil)-oxazol (96,6 g, 0,36 mol) en CHCl_{3} (0,90 l) se trató gota a gota con oxicloruro de fósforo (61,1 g, 0,40 mol) dejando que la reacción produjera fuera exotérmica y después se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua (2 x 1 l). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2 x 400 ml). Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando el producto bruto que se recristalizó en hexanos calientes (300 ml) y decantando el sobrenadante caliente de un material oleoso oscuro. El aceite oscuro restante se agitó en más hexanos calientes (200 ml) y los sobrenadantes combinados se enfriaron a 0ºC. El producto se aisló por filtración en forma de un polvo de color verde-lima (74,2 g, 72%): Rf = 0,39 en acetato de etilo al 20%/hexanos. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 7,88-7,86 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 159,2, 146,9, 133,2, 132,0, 127,6, 126,1, 124,7, 37,1, 11,5; IR (KBr) 2970, 1633, 1599, 1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm^{-1}; UV (EtOH)_{máx} 281 nm (21349); EMAR (BAR) m/z calculado para C_{11}H_{10}^{79}BrClNO: 285,9634, encontrado 285,9641; Anál. calculado para C_{11}H_{9}ClBrNO: C, 46,11; H, 3,17; N, 4,89; Cl, 12,37; Br, 27,88. Encontrado C, 46,28; H 3,07; N, 4,81; Cl, 12,36; Br, 27,88,
Etapa C
Ácido 2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético
A una solución de 2-(4-bromofenil-4-(clorometil)-5-metiloxazol (64,8 g, 0,23 mol) en DMF (400 ml) se le añadieron cianuro potásico en polvo (22,1 g, 0,34 mol) y yoduro potásico (28,6 g, 0,17 mol) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se disolvió carbonato potásico (5 g) en agua (800 ml) y se añadió gota a gota a la reacción para precipitar 2-(4-bromofenil-4-(cianometil)-5-metiloxazol (agitar vigorosamente durante 15 min después de la adición) que se aisló por filtración y se lavó con agua (2 x 400 ml). El compuesto 2-(4-bromofenil-4-(cianometil)-5-metiloxazol bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,85 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
El compuesto 2-(4-bromofenil-4-(cianometil)-5-metiloxazol bruto (suponiendo 0,22 mol) se combinó con 2-metoxietanol (630 ml) y a la reacción se le añadió KOH sólido al 85% (74,6 g, 1,33 mol) en agua (360 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió, se inactivó con HCl 2 M (500 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, usando tolueno para retirar azeotrópicamente el 2-metoxietanol residual. El producto bruto (57,3 g) se recristalizó en tolueno (450 ml), dando 39,8 g (60%) de ácido 2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético en forma de un polvo blanquecino. Rf = 0,23 en MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 9,00 (s a, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 173,8, 159,0, 146,2, 132,0, 129,1, 127,6, 125,9, 124,7, 31,5, 10,2; IR (CHCl_{3}) 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306, 1234, 1010, 829, 727 cm^{-1}; UV (EtOH)_{máx} 288 nm (19626).
Etapa D
2-(4-Bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol
74
Una solución de ácido 2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético (39,1 g, 0,13 mol) en THF seco (175 ml) se trató gota a gota con complejo de borano/THF (227 ml de una solución 1,0 M en THF, 1,3 mol) durante 2 h a aproximadamente 35ºC. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}, la reacción se interrumpió mediante la adición lenta de metanol (60 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto (38,7 g) se recristalizó en tolueno (200 ml, lavar el sólido con hexanos fríos), dando 26,9 g (72%) de 2-(4-bromofenil}-5-metil-4-oxazoletanol en forma de un polvo blanco. Rf = 0,37 en MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 7,84-7,82 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 3,91 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 158,7, 144,5; 134,2, 131,9, 127,4, 126,4, 124,3, 61,8, 28,1, 10,1; IR (KBr) 3293, 2948, 1642, 15985, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003, 836, 734 cm^{-1}; UV (EtOH)_{máx} 290 nm (20860); Anál. calculado para C_{12}H_{12}BrNO_{2}: C, 51,09; H, 4,29; N, 4,96; Br, 28,32. Encontrado C, 51,31; H 4,06; N, 4,90; Br, 28,19.
\newpage
Etapa E
2-(Bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)etanol
75
Se disolvieron 2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol (10,0 g, 35,0 mmol) y ácido fenilbórico (4,5 g, 38,0 mmol) en n-propanol (120 ml) antes de la adición de trifenilfosfina (165,2 mg, 0,63 mmol), acetato de paladio (46 mg, 2,1 mmol) y Na_{2}CO_{3} (4,5 g, 42 mmol disuelto en 30 ml de H_{2}O destilada). La solución se calentó a reflujo y se agitó durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y después se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaOH 1 N (100 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida, proporcionando 2-(4-bifenil)-5-metil-4-oxazoletanol (9,5 g, rendimiento del 97%) en forma de un sólido blanco que se usó directamente sin purificación adicional. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) 8,01 (d, 2H), 7,77-7,50 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 3,91 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6 Hz, OH), 2,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
Etapa F
2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución de 2-(bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)etanol (15,8 g, 56,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} se le añadieron en porciones piridina (14,7 g, 185 mmol, 15,0 ml), DMAP (2,03 g, 16,6 mmol) y después anhídrido de tosilo (24,57 g, 75,2 mmol). La reacción elevó su temperatura hasta 32ºC y se agitó durante 30 min antes de que se añadiera más anhídrido de tosilo (2,3 g). La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se agitó vigorosamente con HCl 1 N (150 ml) durante 15 min. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una capa de gel de sílice (100 ml, rellena con CH_{2}Cl_{2}). El gel de sílice se eluyó con acetato de etilo (100 ml) y la solución se concentró, dando 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico en forma de un sólido blanco (23,3 g, 95%). Rf = 0,51 en acetato de etilo al 60%/hexanos. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,97 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (t, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Preparación 2 2-(4-Bromofenil-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
76
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol de acuerdo con el Procedimiento 1, Etapa F: EM (IEN) m/z 436,0 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en las Preparaciones 1 y 2.
2-(3-Bromofenil-5-metil-4-oxazoletanol
77 
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,5 Hz, OH), 3,63 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H);
2-(3-Bromofenil-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
78
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H) 7,80 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (dt, J = 7,6 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); EM (IEN) m/z 436,0 (M+H)^{+}.
2-(2-Bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
79
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
2-(5-Metil-2-tiofen-2-il-4-oxazoletanol
80
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,5 (s, 1H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
2-(5-Metil-2-tiofen-2-iloxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
81
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 4,8, 3,5 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); p.f. 107-109ºC.
2-[2-(4-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
82
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,45-34 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,31 (s, 3H); EM (EN+) Calculado para C_{19}H_{20}NO_{3}: encontrado m/e 310 (M + 1, 100%).
2-[2-(4-Benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
83
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 5H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); EMAR (EN+) m/z masa exacta calculada para C_{26}H_{26}NO_{5}S 464,1532, encontrado 464,1531; Anál. calculado para C_{26}H_{25}NO_{5}S: C, 67,37; H, 5,44; N, 3,02. Encontrado C, 66,59; H 5,33; N, 3,06.
Preparación 3 2-(5-Metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
4-Metil éster del ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-succínico
85
Se combinaron L-aspartato de metilo (15,0 g, 0,082 mol), agua DI (245 ml), acetona (20 ml) y Na_{2}CO_{3} (30,8 g, 0,286 mol) y la solución se enfrió a 5ºC. El compuesto cloruro de 3-fenil-propionilo (13,3 ml, 0,089 mol) se añadió gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A la suspensión pegajosa se le añadió HCl conc. (50 ml) hasta que el pH fue \leq4,0. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El aceite incoloro transparente se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (s a, 1H), 7,28-7,17 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (A de ABX, J_{AB} = 17,6 Hz, J_{AX} = 4,8 Hz, 1H), 2,88 (B de ABX, J_{BA} = 17,6 Hz, J_{BX} = 4,0 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H); EM (IE+) 280 (M+H), 302 (M+H+Na).
Etapa B
Éster metílico del ácido 4-oxo-3-(3-fenil-propionilamino)-pentanoico
86
Se combinaron 4-metil éster del ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-succínico (10 g, 36 mmol), piridina (50 ml) y anhídrido acético (45 ml) en un matraz de 500 ml. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió agua DI (100 ml). La mezcla de reacción se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El material se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,20 (m, 5H), 6,79 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (X de ABX, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 3H), 2,71-2,62 (m, 3H), 2,11 (s, 3H); EM (IE) 278,1 (M+H).
Etapa C
Éster metílico del ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético
87
En un matraz de 100 ml se combinaron éster metílico del ácido 4-oxo-3-(3-fenil-propionilamino)-pentanoico (10 g, 36 mmol) y anhídrido acético (28 ml). Después de la adición de H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml), la solución se calentó a 90ºC durante 30 min y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó lentamente con agua DI (30 ml, exotermia potencial). La mezcla de reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lavó con agua DI, NaHCO_{3} al 10% (ac.) y salmuera (150 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (600 ml de SiO_{2}, EtOAc al 35%/hexanos), proporcionando el producto deseado (3,25 g) en forma de un aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,20 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,08-2,96 (m, 4H), 2,24 (s, 3H); EM (IE+) 260 (M+H).
Etapa D
Ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético
88
Se trató éster metílico del ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético (8,75 g, 33,8 mmol) en MeOH (120 ml) con NaOH 5 N (40 ml) y después la solución se calentó a 40ºC. Después de 40 min, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se suspendió en agua (75 ml) y se acidificó a pH = 1 con HCl 5 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 5,25 g (63%) del producto en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,20 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 3,06-3,03 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
\newpage
Etapa E
2-(5-Metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etanol
89
A una solución de ácido (5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-acético (5,05 g, 20,6 mmol) en THF (35 ml) se le añadió gota a gota complejo de BH_{3}-THF (49 ml de una solución 1,0 M en THF) mediante un embudo de adición durante 50 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se inactivó con MeOH (12 ml). Después de calentar a 50ºC durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, obteniendo un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (500 ml de SiO_{2}, EtOAc al 35%/hexanos), proporcionando 3,99 g (84%) del producto deseado en forma de un aceite incoloro transparente. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,33-7,20 (m, 5H), 3,84 (c, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06-2,67 (m, 4H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H): EM (IE+) 232,19 (M+H); 254,15 (M+H+Na).
Etapa F
2-(5-Metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
Una solución de 2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)-etanol (1,2 g, 5,19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató con piridina (1,64 g, 20,7 mmol, 1,68 ml), DMAP (190 mg, 1,56 mmol) y anhídrido de tosilo (2,2 g, 6,75 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y, después de 90 min, la solución se filtró a través de una capa de gel de sílice (aclarado con CH_{2}Cl_{2}). El producto se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,17 (m, 7H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,01-2,88 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H); 2,19 (s, 3H).
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en la Preparación 3.
2-(2-Ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol
99
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (cd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H); EM (IE+) 210,1 (M+H).
2-(2-Ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
100
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,74 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,41 (cd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,33-1,17 (m, 4H); EM (IE+) 364,1 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]etanol
101
EM (IE+) 224,1 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(1-metilciclohexil)oxazol-4-il]etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
102
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61-2,02 (m, 2H), 1,56-1,30 (m, 8H), 1,19 (s, 3H); EM (IE) 378,2 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-oxazol-4-il]-etanol
103
EM (IE) 212,2 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
104
EM (IE) 366,2 (M+H)^{+}.
2-(2-Bencil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol
105
EM (IE) 218,0 (M+H)^{+}.
2-(2-Bencil-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
106
EM (IE) 372,1 (M+H)^{+}.
2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etanol
107
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,81 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,07 (s a, 1H), 2,73 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,34 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 155,9, 145,0, 140,5, 139,8, 134,5, 129,9, 125,9, 125,1, 124,7, 123,7, 122,7, 61,9, 28,5, 10,4; EM (IE) 260,1 (M+H)^{+}.
2-(2-Benzo[b]tiofen-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
108
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,31 (t, 2 H, J = 2 Hz), 2,83 (t, 2 H, J = 6 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
2-(5-Metil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-il)-etanol
109
EMAR Calculado para C_{16}H_{16}NO_{2}: m/z 254,1181. Encontrado: 254,1167.
2-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etanol
110
EM (IE) 272 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
111
EM (IE) 426 (M+H)^{+}; p.f. 110,2ºC.
2-[2-(4-Butoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
112
EM (IE) 276 (M+H)^{+}.
2-[2-(4-Butoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
113
EM (IE) 430 (M+H)^{+}; p.f. 84,9ºC.
2-(2-Bromofenil-5-metil-oxazol-4-il)-etanol
114
EM (IE) 282,1 (M+H)^{+}.
2-(2-Bromofenil-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
115
EM (IE) 438,1 (M+H)^{+}.
Preparación 4 2-[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
116
Etapa A
Éster metílico del ácido 3-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-acético
117
De acuerdo con la Preparación 3, Etapas A a C, se convirtió ácido 6-cloronicotínico en el compuesto del título. EM (IEN) m/z 267 (M+H)^{+}.
Etapa B
3-[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol
118
Una solución de éster metílico del ácido 3-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-acético (500 mg, 1,88 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se trató con LAH (90 mg, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se inactivó con agua (0,1 ml), NaOH al 15% (0,1 ml) y agua (0,3 ml). La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando el alcohol del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEN) m/z 239 (M+H)^{+}.
Etapa C
2-[2-(6-Cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
Una solución de 3-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol en bruto (1,88 mmol máx.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con cloruro de para-toluenosulfonilo (0,4 g, 2,3 mmol), DMAP (40 mg) y trietilamina (0,4 ml, 2,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla se lavó con agua, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 10/1 a 2/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título (295 mg, 40% en dos etapas). EM (IEN) m/z 393 (M+H)^{+}.
Preparación 5 2-{5-Metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oxazol-4-il}-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
4-(2-Benciloxi-etil)-2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol
120
Una solución de 2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etanol (3,17 g, 11,2 mmol) en DMF (25 ml) se trató con NaH (0,67 g, dispersión al 60% en aceite) a 0ºC y se agitó durante 5 min. Se añadió bromuro de bencilo (2,90 g, 16,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexanos), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (2,50 g, 60%).
\newpage
Etapa B
{4-(4-(2-Benciloxi-etil)-5-metil-oxazol-2-il)-fenil}-metil-fenil-amina
121
Una solución de 4-(2-benciloxi-etil)-2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol (200 mg, 0,538 mmol) en tolueno (5,0 ml) en un tubo cerrado herméticamente en un flujo gaseoso de nitrógeno se trató con Pd(OAc)_{2} (50 mg), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (20 mg), N-metilanilina (11,5 mg, 1,08 mmol) y t-butóxido sódico (104 mg, 1,08 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 105ºC durante 14 h. La mezcla se enfrió y se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 30-50%/hexanos), produciendo el compuesto del título (195 mg, 91%). EM (IEN) m/z 399,3 (M+H)^{+}.
Etapa C
2-{5-Metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oxazol-4-il}-etanol
122
Una solución de {4-[4-(2-benciloxi-etil)-5-metil-oxazol-2-il]-fenil}-metil-fenil-amina (195 mg, 0,490 mmol) en THF (2 ml) y EtOH (10 ml) se trató con una suspensión de Pd/C (200 mg) en EtOH (2 ml). La mezcla resultante se trató con hidrógeno en una columna de presión durante 14 h y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos), produciendo el compuesto del título (91 mg, 60%).
Etapa D
2-{5-metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oxazol-4-il}-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
Una solución de 2-{5-metil-2-[4-(metil-fenil-amino}-fenil]-oxazol-4-il}-etanol (91 mg, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) se trató con cloruro de para-toluenosulfonilo (68 mg, 0,36 mmol), trietilamina (0,20 ml) y algunos cristales de DMAP. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se inactivó con agua (0,2 ml). La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 40%/hexanos), produciendo el compuesto del título (120 mg, 83%). EM (IEN) m/z 463,1 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en la Preparación 5.
2-[5-Metil-2-(4-fenilamino-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
123
EM (IEN) m/z 449,1 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
124
EM (IEN) m/z 443,1 (M+H)^{+}.
Preparación 6 2-[5-Metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
125
Etapa A
4-(2-Benciloxi-etil)-5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol
126
Una mezcla de 4-(2-benciloxi-etil)-2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol (0,025 mol, 9,2 g), fenol (0,03 mol, 2,8 g), K_{3}PO_{4} (0,05 mol, 10,6 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (1,8 mmol, 0,54 g) y Pd(OAc)_{2} (1,2 mmol, 0,28 g) en tolueno (350 ml) se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100ºC durante 18 h. Se añadieron más Pd(OAc)_{2} (0,5 g) y ligando de fosfina (1,0 g) y la mezcla se calentó durante 5 h a 100ºC. La reacción se concentró y se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice (4/1 de hexanos/acetato de etilo), dando el compuesto del título (7,6 g).
Etapa B
2-[5-Metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
De acuerdo con la Preparación 5, Etapas C a D, se convirtió 4-(2-benciloxi-etil)-5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,15 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 4,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,81 (t, 2H, 6,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Preparación 7 2-[5-Metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido 4-metil-3-nitro-bencenosulfónico
127
Una mezcla de nitrato potásico (3,0 g, 30 mmol, 2,7 equiv.) y ácido sulfúrico (10 ml, 18 g, 94 mmol, 17 equiv.) se enfrió a 0ºC. Se añadió 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (4,00 g, 11,2 mmol, 1 equiv.) y el baño de hielo se retiró. La mezcla de reacción se calentó con una pistola de aire caliente hasta que se disolvió el tosilato. Después de 30 min, la solución se vertió en H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró (75ºC) hasta un aceite naranja (4,41 g). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30-50%/hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,64 g, 73%). EM (IEN) m/z 447 (M+H)^{+}.
Preparación 8 2-(5-Metoxi-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
128
Etapa A
Éster dimetílico del ácido 2-benzoilamino-succínico
129
Una mezcla de cloruro de benzoílo (3,20 ml, 27,7 mmol), éster dimetílico del ácido L-aspártico (5,0 g, 25,2 mmol) y trietilamina (5-3 ml, 38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1/1 de hexanos/EtOAc), produciendo un sólido blanco (5,3 g, 79%). EM (IEN) m/z 266 (M+H)^{+}.
Etapa B
Éster metílico del ácido 3-(5-metoxi-2-fenil-oxazol-4-il)-acético
130
Una mezcla de éster dimetílico del ácido 2-benzoilamino-succínico (5,3 g, 20 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se trató con P_{2}O_{5} (5,3 g, 30 mmol) y Celite (3,2 g) y se calentó a 85ºC durante 2 h. El disolvente se decantó y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 10/1 a 3/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título (2,9 g, 59%). EM (IEN) m/z 247 (M+H)^{+}.
Etapa C
3-{5-Metoxi-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol
131
Una suspensión de LAH (0,56 g, 14,1 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC se trató gota a gota con una solución de éster metílico del ácido 3-(5-metoxi-2-fenil-oxazol-4-il)-acético (2,9 g, 11,7 mmol) en THF (100 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se enfrió a -20ºC y se inactivó con H_{2}O (0,8 ml), NaOH al 15% (0,8 ml) y H_{2}O (2,4 ml). La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un aceite. EM (IEN) m/z 220,3 (M+H)^{+}.
Etapa D
2-(5-Metoxi-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
Una solución de 3-(5-metoxi-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol (11,7 mmol máx.) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se trató con cloruro para-toluenosulfonilo (2,7 g, 14,0 mmol), DMAP (100 mg) y trietilamina (2,5 ml, 17,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 10/1 a 1/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título (2,0 g, 46% en dos etapas). EM (IEN) m/z 374 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en la Preparación 8.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metoxi-oxazol-4-il)-etanol
132
EM (IEN) m/z 296,0 (M+H)^{+}.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metoxi-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
133 
\vskip1.000000\baselineskip
EM (IEN) m/z 450,1 (M+H)^{+}.
Preparación 9 2-[5-Metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)tiazol-4-il]etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
134
Etapa A
2-Fenil-5-cianopiridina
135
Se calentaron 5-ciano-2-cloropiridina (5,0 g, 36,1 mmol), ácido fenilbórico (6,6 g, 54 mmol), tetraquis(trifenilfos-
fino)paladio (0) (0,5 g) y Na_{2}CO_{3} acuoso (7,6 g) en tolueno (100 ml) a 90ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H_{2}O. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título (6,1 g, 94%). EM (IEN) m/z 181 (M+H)^{+}.
Etapa B
136
Una mezcla de 2-fenil-5-cianopiridina (6,0 g, 33 mmol) y tioacetamida (4,0 g, 53 mmol) en HCl 4 N en 1,4-dioxano (50 ml) se calentó a 98ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío (60ºC), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (7,0 g, 99%).
Etapa C
Éster metílico del ácido [5-metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-acético
137
Una mezcla de 6-fenil-tionicotinamida (7,0 g) y éster metílico del ácido 4-bromo-3-oxo-pentanoico (9,15 g, 35 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título (6,0 g, 56%). EM (IEN) m/z 325 (M+H)^{+}.
Etapa D
[5-Metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etanol
138
Una solución de éster metílico del ácido [5-metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-acético (6,0 g, 18,5 mmol) en THF (500 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de LAH (0,90 g, 22,2 mmol) en THF (300 ml) a -78ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se enfrió a -20ºC y se inactivó secuencialmente con H_{2}O (1,1 ml), NaOH al 15% (1,1 ml) y H_{2}O (3,3 ml). La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró, dando el compuesto del título en forma de un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa E
2-[5-Metil-2-{6-fenil-piridin-3-il)tiazol-4-il]etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
Una mezcla de [5-metil-2-(6-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etanol (18,5 mmol máx.), cloruro de para-toluenosulfo-
nilo (3,89 g, 20,5 mmol), DMAP (500 mg) y trietilamina (4,0 ml, 28,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 10/1 a 1/1), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (2,0 g, 46% en dos etapas). EM (IEN) m/z 451 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en la Preparación 9.
2-[5-Metil-2-(5-fenil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etanol
139
EM (IEN) m/z 297 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(5-fenil-piridin-3-il)tiazol-4-il]etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
140
EM (IEN) m/z 451 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(6-fenoxi-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
141
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) \delta 8,52 (2, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,2 (m, 5H), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
2-(5-Metil-2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
142
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}) \delta 8,51 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Éster terc-butílico del ácido 4-{5-metil-4-[2-(tolueno-4-sulfoniloxi)-etil]-tiazol-2-il}-piperazin-1-carboxílico
143
EM (IEN) m/z 482 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
144
EM (IEN) m/z 396,1 (M+H)^{+}.
2-[5-Metil-2-(4-fenil-piperazin-1-il)-tiazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
145
EM (IEN) m/z 458,1 (M+H)^{+}
2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
146
EM (IEN) m/z 220 (M+H)^{+}.
2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
147
EM (IEN) m/z 374 (M+H)^{+}.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-tiazol-4-il)-etanol
148
EM (IEN) m/z 296 (M+H)^{+}.
2-(2-Bifenil-4-il-5-metil-tiazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
149
EM (IEN) m/z 450 (M+H)^{+}.
2-(5-Metil-2-piridin-2-iltiazol-4-il) etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
150
EM (IEN) m/z 375,1 (M+H)^{+}.
2-(5-Metil-2-piridin-3-iltiazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
151
EM (IEN) m/z 375,1 (M+H)^{+}.
2-(5-Metil-2-piridin-4-iltiazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
152
EM (IEN) m/z 375 (M+H)^{+}. EM (IEN) m/z 383,1 (M+H)^{+}.
2-[2-(2-Metoxietilamino)-5-metiltiazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
153
EM (IEN) m/z 371 (M+H)^{+}.
Pirazoles Preparación 10 2-(5-Metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
154
Etapa A
5-Metil-3-fenil-1H-pirazol
155
A una solución de benzoilacetona (25,00 g, 154,1 mmol, 1 equiv.) en etanol (250 ml) se le añadió hidrazina hidrato (9,0 ml, 99 mmol, al 35% en peso en H_{2}O; 0,64 equiv.). Después de agitar durante 14 h, se añadió más hidrazina hidrato (8,0 ml, 88 mmol, 0,57 equiv.). Después de 2 h, la solución de reacción se concentró (95ºC), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24,31 g, 99,7%). EMAR Calculado para C_{10}H_{11}N_{2}: m/z 159,0922. Encontrado: 159,0917.
Etapa B
2-(5-Metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etanol
156
Se añadió hidruro sódico (2,5 g, 1,5 g NaH, 62 mmol, 1,1 equiv.) durante un periodo de 3 min a una solución de 5-metil-3-fenil-1H-pirazol (9,00 g, 56,9 mmol, 1 equiv.) en DMF (90 ml) enfriada a 0ºC en un baño de hielo. Después de agitar durante 15 min, se añadió carbonato de etileno (7,6 ml, 10 g, 110 mmol, 2,0 equiv.). El baño se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. La mezcla se trató con K_{2}CO_{3} ac. 4 M (90 ml), se calentó a reflujo durante 5 h y se diluyó con H_{2}O (200 ml). Después de dejar enfriar la mezcla caliente durante 15 min, se añadieron más H_{2}O (100 ml) y después hexanos (100 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y después se dejó que se separara. Se formaron cristales que permanecieron en la fase orgánica superior. La fase acuosa se separó y los cristales se recogieron por filtración al vacío y se lavaron con hexanos (2 x 50 ml). Los cristales se disolvieron en Et_{2}O/EtOAc (1:1; 200 ml) y la solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró (75ºC), dando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino (6,86 g, 59,6%). EMAR Calculado para C_{12}H_{15}N_{2}O: m/z 203,1184. Encontrado: 203,1168.
Etapa C
2-(5-Metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
De acuerdo con la Preparación 9, Etapa E, se convirtió 2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etanol en el compuesto del título. EM (IEN) m/z 357 (M+H)^{+}.
Preparación 11 2-(3-Bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etanol
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
5-Bifenil-4-il-3-metil-1H-pirazol
158
A una mezcla agitada de NaH (1,98 g, 0,049 mol, dispersión al 60% en aceite) en THF seco (30 ml) se le añadió gota a gota una suspensión de dietoxifosforilacetona tosil hidrazona (8,97 g, 0,024 mol; N Almirante Syn. Lett. 1999, 302.) en una mezcla de THF (35 ml) y DMF (5,0 ml) durante 15 min. La suspensión amarilla se agitó a 0-5ºC durante 30 min y se trató con 4-bifenilcarboxaldehído (3,10 g, .0169 mol) en THF seco (30 ml) a 0-5ºC durante 15 min. La solución naranja se calentó, se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en NaH_{2}PO_{4} ac. al 5% (350 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando un semi-sólido amarillo. Este material se trituró con EtOAc caliente (20 ml) y se filtró. El sólido se lavó con EtOAc (2 x 10 ml) y se secó a alto vacío, dando el compuesto del título (2,61 g, 47%): EMAR Calculado para C_{16}H_{15}N_{2}: m/z 235,1235. Encontrado: 235,1230.
Etapa B
2-(3-Bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etanol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bifenil-4-il-3-metil-1H-pirazol de acuerdo con la Preparación 10, Etapa B. EMAR Calculado para C_{18}H_{19}N_{2}O: m/z 279,1497. Encontrado: 279,1496.
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en las Preparaciones 10 y 11.
2-[3-(4-Bromo-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etanol
159
EMAR Calculado para C_{12}H_{14}BrN_{2}O: m/z 281,0289. Encontrado: 281,0288.
3-Metil-5-naftalen-2-il-1H-pirazol
160
EMAR Calculado para C_{14}H_{12}N_{2}: m/z 208,1001. Encontrado: 208,0981.
2-(5-Metil-3-naftalen-2-il-pirazol-1-il)-etanol
161
EMAR Calculado para C_{16}H_{17}N_{2}O: m/z 253,1341. Encontrado: 253,1339.
3-Metil-5-naftalen-1-il-1H-pirazol
162
Anál. calculado para C_{14}H_{12}N_{2}; C, 80,74; H, 5,81; N, 13,45. Encontrado: C, 80,93, H, 5,70; N, 13,42; p.f. 115-117ºC.
2-(5-Metil-3-naftalen-1-il-pirazol-1-il)-etanol
163
Preparaciones de bromuro de ariléter Preparación 12 2-(2-Bromo-etoxi)-6-metoxinaftaleno
164
A una solución de 6-metoxinaftalen-2-ol (1,07 g, 6,14 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron carbonato de cesio (3,11 g, 9,55 mmol) y dibromoetano (2,5 ml, 29 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 55ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó usando cromatografía radial (de 2:98 a 25:75 de EtOAc:Hex), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,52 g, 30%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01-7,08 (m, 4H), 7,56 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en la Preparación 12.
6-(2-Bromoetoxi)-3-fenilbenzofurano
165
El compuesto anterior se prepara a partir de 3-fenilbenzofuran-6-ol (véase Bull. Soc. Chim. Fr., 942 (1962)). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,8 Hz, 2H).
4-(2-Bromoetoxi)-1-fenoxibenceno
166
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H). 6,80-6,90 (m, 6H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H).
4-(3-Bromoetoxi)bifenilo: EM (IEN) m/z 295 (M+NH_{3})^{+}.
3-(2-Bromoetoxi)bifenilo: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H).
6-(4-Bromopropoxi)-3-fenilbenzofurano: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,26-2,33 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H).
2-(4-Bromopropoxi)-6-metoxinaftaleno: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,81 (4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,01-7,14 (m, 4H), 7,52-7,57 (m, 2H).
3-(4-Bromopropoxi)bifenil: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 2,9, 1,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H).
4-(3-Bromopropoxi)-bifenilo
167
^{1}H RMN (200,15 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,57-7,29 (m, 7H), 6,98 (dd, 2H, J = 6,72, 1,88), 4,15 (t, 2H, J = 5,92), 3,62 (t, 2H, J = 6,44), 2,34 (m, 2H, J = 5,92).
4-(3-Bromopropoxi)-1-fenoxibenceno: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,9 (2H, m), 4,1 (2H, m); 3,6 (2H, m), 2,3 (2H, m).
2-(4-Bromobutoxi)-6-metoxinaftaleno
168
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,88-1,97 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,00-7,05 (m, 3H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
6-(4-Bromobutoxi)-3-fenilbenzofurano
169
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,90-1,98 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 3,41-3,44 (m, 2H), 3,94-3,99 (m, 2H), 6,83-6,91 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,53-7,62 (m, 4H).
4-(4-Bromobutoxi)bifenilo
170
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 4H).
3-(4-Bromobutoxi)bifenilo
171
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,86-1,95 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42-7,51 (m, 2H).
4-(4-Bromobutoxi)-1-fenoxibenceno 
\vskip1.000000\baselineskip
172
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,83-2,03 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,76-6,78 (m, 2H), 6,79-6,90 (m, 4H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H).
Preparaciones Principales Preparación 13 Éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
173
Etapa A
2-Bromo-5-hidroxibenzaldehído
174
A una suspensión de 3-hidroxibenzaldehído (1 kg, 8,2 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 l) se le añadió una solución de bromo (1,3 kg, 8,2 mol) en CH_{2}Cl_{2} (620 ml) durante 1 h. Después de agitar durante aproximadamente 22 h, los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con CH_{2}Cl_{2} (4 l) y se secaron al vacío, produciendo 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído en forma de un sólido castaño (1,05 kg, 63%).
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-formil-4-hidroxi-fenil)-acrílico
175
A una solución de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (200 g, 1,0 mol) en propionitrilo (6 l) en una atmósfera de N_{2} se le añadieron tri-o-tolil fosfina (75,4 g, 0,25 mol) y diisopropiletilamina (350 ml, 260 g, 2,0 mol). La solución se desgasificó y se purgó tres veces con N_{2}. A esta solución se le añadieron acrilato de terc-butilo (440 ml, 385 g, 3,0 mol) y trímero de acetato de paladio (27,8 g, 0,12 mol). La mezcla se desgasificó tres veces y se calentó a 80ºC durante 30 min. Después de 30 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se transfirió a un embudo de decantación con acetonitrilo (cantidad total 4 l) y se extrajo con hexanos (4 x 5 l). La fase de propionilo/acetonitrilo se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en tolueno (4 l) y se lavó sucesivamente con HCl 1 N (1 l), agua (1 l) y salmuera (1 l). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, produciendo el producto bruto en forma de un sólido pardo húmedo (293 g). El producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) con agitación. A esta solución se le añadieron hexanos (1,8 l) durante \sim2 h y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se agitó durante 1 h. El producto se aisló por filtración, se lavó con hexanos y se secó al vacío, produciendo el producto en forma de un sólido castaño (199,5 g, 80,6%).
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(hidroxiimino-metil)-fenil]-acrílico
176
Una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (8,33 g, 0,12 mol), piridina (9,49 g, 0,12 mol) y etanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió éster terc-butílico del ácido 3-(2-formil-4-hidroxi-fenil)-acrílico (14,90 g, 0,06 mol) seguido de un aclarado con etanol (49 ml). La solución parda resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El residuo se suspendió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron a través de un lecho de gel de sílice para retirar las impurezas polares traza. El filtrado se concentró, dando el producto bruto (16,04 g). Una muestra de 13,56 g del material bruto se cristalizó en heptano (70 ml) y acetato de etilo (80 ml), dando el compuesto del título (7,41 g, 55%), p.f. 146-149ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,53 (s, 9H), 4,83 (s, 2H), 6,15-6,23 (d, 1H), 6,82-6,87 (dd, 1H), 7,10-7,12 (d, 1H), 7,52-7,55 (d, 1H), 7,98-8,03 (d, 1H), 8,37 (s, 1H). EM (EN+) m/z 286,1 ([M+Na]^{1}). EM (EN^{-}) m/z 262,2 ([M-H]^{-}). Anál. calculado para C_{14}H_{17}NO_{4}: C: 63,8658; H: 6,5081; N: 5,3198. Encontrado: C: 63,71; H: 6,38; N: 5,51.
Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(hidroxiimino-metil)-fenil]-acrílico (0,50 g, 1,9 mmol) en etanol (50 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (0,25 g). La suspensión resultante se trató con hidrógeno usando un aparato agitador Parr a temperatura ambiente y a 344,74 kPa (50 psi) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se aclaró con etanol (20 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución al 10% de K_{2}CO_{3} (2 x 25 ml) y NaOH 1 N (2 x 25 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de isopropilo dando el compuesto del título (0,14 g, 40%), p.f. 154-157ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,37 (s, 9H), 2,44-2,50 (t, 2H), 2,80-2,85 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 6,57-6,63 (dd, 1H), 6,75-6,77 (d, 1H), 6,95-7,00 (d, 1H). EM (EN+) m/z 252,1 ([M+H]^{+}). EM (ES^{-}) m/z 250,2 ([M-H]^{-}). Anál. calculado para C_{14}H_{21}NO_{3}: C: 66,9069; H: 8,4222; N: 5,5731, Encontrado: C: 66,57; H: 8,29; N: 5,60.
Preparación 14 Etandioato del éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (2:1)
177
Como alternativa a la cristalización del éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico a partir de acetato de isopropilo. El compuesto 3-[2-(aminometil)-4-hidroxifenil]propanoato de terc-butilo bruto (0,50 g, 0,002 mol) se disolvió en acetato de etilo a la temperatura de reflujo (10 ml). Se añadió una solución de ácido oxálico (0,18 g, 0,002 mol) disuelto en acetato de etilo (5 ml) y produjo un precipitado inmediatamente. La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se filtró. El producto aislado se suspendió en etanol (5 ml), se enfrió a 0ºC y se filtró dando etandioato del éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (2:1) (0,41 g, 69%). p.f. 188-190ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,36 (s, 18H), 2,39-2,45 (t, 4H), 2,47-2,52 (m, 4H), 2,70-2,76 (t, 4H), 3,83 (s, 4H), 6,61 -6,65 (dd, 2H), 6,77-6,82 (d, 2H), 6,97-7,01 (d, 2H). EM (EN+) m/z 252,1 ([M+H]^{+}). MS (EN^{-}) m/z 250,2 ([M-H]^{-}). Anál. calculado para C_{30}H_{44}N_{2}O_{10}: C: 60,80; H: 7,48; N: 4,73. Encontrado: C: 60,79; H: 7,51; N: 4,81.
Preparación 15 Éster metílico del ácido 3-[2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico
178
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (1,00 g, 3,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con agua (12 gotas) y después con TFA (10 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6,5 h y se concentró. El residuo se diluyó con 2,2-dimetoxipropano (40 ml), HCl conc. (4 ml) y después MeOH (10 ml). La solución se agitó durante 18 h y se concentró hasta ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico: sal HCl en forma de un sólido castaño. MS (EN-) m/z 208 [M-1].
El sólido se diluyó con THF (20 ml) y una solución ac. saturada de NaHCO_{3} (12 ml) y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (1,09 g, 5,00 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (75 ml) y HCl 1 N (30 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el compuesto del título (1,16 g, 94%). MS (EN^{-}) m/z 308 [M-1].
Preparación 16 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
179
Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (75,4 g, 0,3 mol) en CH_{2}Cl_{2} (900 ml) a 1ºC se trató con trietilamina (60,7 g, 0,6 mol). Se añadió cloroformiato de isopropilo (300 ml, 0,3 mol, 1 M en tolueno) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 12ºC. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió más cloroformiato de isopropilo (15 ml, 0,015 mol, 1,0 M en tolueno) y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N (2 x 200 ml) y con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por filtración a través de gel de sílice Merck 62 (750 gramos, de 100/0 a 96/4 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), dando el compuesto del título (95,48 g, 94,3%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20-1,24 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,46-2,52 (t, 2H), 2,81-2,86 (t, 2H), 4,29-4,32 (d, 2H), 4,86-4,97 (m, 1H), 5,19-5,28 (m, 1H), 6,67-6,72 (dd, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,97-7,00 (d, 1H). EM (EN^{-}) m/z 336,1 [M-H]^{-}.
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en la Preparación 16.
Éster terc-butílico del ácido 3-H-hidroxi-2-(isobutoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
180
EM (EN^{-}) m/z 350 [M-H]^{-}.
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(ciclopropilmetoxicarbonilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]propiónico
181
EMAR Calculado para C_{19}H_{26}NO_{5}: m/z 348,1811. Encontrado: 348,1817.
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(ciclobutoxicarbonilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico
182
EMAR Calculado para C_{19}H_{26}NO_{5}: m/z 348,1811. Encontrado: 348,1817.
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(ciclopentiloxicarbonilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico
183
EM (EN^{-}) m/z 362 [M-H]^{-}.
Preparación 17 Éster metílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
184
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (3,0 mmol, 1,0 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con CF_{3}CO_{2}H al 90%/H_{2}O (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se trató con H_{2}SO_{4} conc. (1 ml) y se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua/acetato de etilo y se neutralizó con K_{2}CO_{3}. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el compuesto del título (0,76 g, 86%). EMAR Calculado para C_{15}H_{22}NO_{5}: m/z 296,1498. Encontrado: 296,1504.
Preparación 18 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(3-isopropil-ureidometil)-fenil]-propiónico
185
Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (2,24 g, 8,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se trató con isocianato de isopropilo (1,1 ml, 11 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con agua, el CH_{2}Cl_{2} se retiró a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,6 g, 87%). EM (EN+) m/z 337 [M+H]^{+}.
Preparación 19 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-4-hidroxi-fenil)-propiónico
186 
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Etapa A
Ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-carboxílico
187
Una mezcla del compuesto 1-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-etanona (10 g, 51,26 mmol) y NaOCl al 9,5% (150 ml, 230 mmol, 4,5 equiv., lejía blanqueante comercial) se trató con NaOH 5 N (1 ml, 5 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se agitó vigorosamente y se calentó a 55ºC. La temperatura interna se controló de cerca y el calor se retiró para controlar la exotermia. Después de 6 h a 61ºC, el material de partida se consumió por completo. La mezcla se enfrió a 0ºC y se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa al 20% de NaHSO_{3} (20 ml). Se añadió HCl 6 M (12 ml) a 0ºC para ajustar el pH a 1,5. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml y 3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un sólido blanco (8,8 g).
\newpage
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-4-hidroxi-fenil)-propiónico
Una solución del ácido 2,5-dicloro-tiofeno-3-carboxílico (12,9 g, 65,5 mmol) y 4-metilmorfolina (7,17 ml, 65,2 mmol) en THF seco (400 ml) se enfrió a -15ºC. Se añadió cloroformiato de isobutilo (8,46 ml, 65,2 mmol). La mezcla se agitó 3 min y se añadió trietilamina (9,1 ml, 65 mmol). Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (16,4 g, 65,3 mmol) en DMF (130 ml) pre-enfriado a -15ºC mediante una cánula durante 15 min. Después de agitar durante 1 h, la TLC indicó que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con THF (100 ml). El filtrado se diluyó con Et_{2}O (500 ml) y se lavó con agua (250 ml) y después salmuera (150 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El aceite pardo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2/1 de hexanos/EtOAc) y la recristalización (tolueno) produjo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (22,3 g, 79,6%). EM (EN+) m/z 430,1 [M+H]^{+}.
Preparación 20 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-hidroxi-2-{[(pirazina-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
188
A una solución de ácido pirazina-2-carboxílico (0,570 g, 4,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadieron EDC (0,960 g, 5,01 mmol) y HOSt (0,620 g, 4,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (1,05 g, 4,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se trató con agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, de 1:1 a 1:0), obteniendo el compuesto del título (1,05 g, 70%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,40 (s, 9H), 2,52 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 2,9, 7,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,17 (s a, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 1,5, 2,4 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,41 (d, 1H, J = 1,5 Hz). EM (EN) m/z 356,1 ([M-H]^{-}).
Los siguientes compuestos intermedios se preparan sustancialmente de manera similar a la descrita en la Preparación 20.
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-hidroxi-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
189
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,40 (s, 9H), 2,5 1 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H); EM (EN) m/z 348 (M+H).
Preparación 21 Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(benzoilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]propiónico
190
Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (0,36 g, 1,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se enfrió en un baño de hielo-agua y se trató con trietilamina (0,40 ml, 0,28 mmol) y después gota a gota con cloruro de benzoílo (0,18 ml, 1,55 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min y el baño de refrigeración se retiró. Después de 30 min, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y HCl 1 N (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta un sólido. La mezcla bruta se purificó por cromatografía radial (de 3:1 a 2:1 de hexanos:EtOAc), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (325 mg, 64%): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (s, 9H), 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 2H), 6,68 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,16-7,79 (m, 2H); EM (EN) m/z 356,2 (M+H).
El siguiendo compuesto intermedio se prepara sustancialmente de una manera similar como se ha descrito en la Preparación 21.
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-[(ciclobutancarbonil-amino)-metil]-4-hidroxi-fenil}-propiónico
191
EM (IEN) m/z 334,2 (M+H)^{+}.
Preparación 22 Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico
192
Etapa A
(4-Bromo-3-metil-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano
193
Se cargó un matraz de 12 l con 4-bromo-3-metil fenol (428 g, 2,29 mol), CH_{2}Cl_{2} (7,5 l), trietilamina (480 ml, 3,45 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (324 g, 2,15 mol). A la solución se le añadió 4-dimetilaminopiridina (15,0 g, 0,123 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se lavó con cloruro de amonio saturado (2,2 l) y después con agua DI (0,9 l). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, dando el producto bruto (699 g). Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (heptano), dando el compuesto del título (637 g, 98,5%).
Etapa B
(4-Bromo-3-bromometil-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano
194
Se combinaron (4-bromo-3-metil-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano (255 g, 0,846 mol), dicloroetano (2,5 l), N-bromo-succinimida (165 g, 0,927 mol) y 2,2’-azobisisobutironitrilo (19,0 g, 0,116 mol) en un matraz de 5 l. La mezcla se desgasificó evacuando y purgando con N_{2} (5 veces). La mezcla de reacción se calentó a 47ºC y el calentamiento se interrumpió. Se produjo una exotermia a 76ºC. El análisis CG mostró que aún quedaba sin reaccionar un 6,5% del material de partida. Se aplicó de nuevo calentamiento y la reacción se mantuvo a la temperatura de reflujo (83ºC) durante 15 min. Después de enfriar a 8ºC, se añadió heptano (1,0 l). La suspensión resultante se agitó a 4ºC durante 30 min y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trató con heptano (1 l), se puso en el congelador durante una noche y se filtró. El filtrado se concentró, dando el compuesto del título (326 g, 101%).
Etapa C
2-[2-Bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-bencil]-isoindol-1,3-diona
195
Se cargó un matraz de 12 l con (4-bromo-3-bromometil-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano (568 g 1,49 mol), DMF (3,1 l) y ftalimida potásica (316 g 1,71 mol). Se produjo una exotermia a 34ºC. Después de 40 min, la mezcla de reacción se enfrió a 18ºC. Se añadieron éter (6,2 l) y agua DI (4,9 l) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (2 l), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en heptano (1,5 l), dando el compuesto del título (454 g, 68%).
Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenil]-acrílico
196
Se cargó un matraz de 12 l con 2-[2-bromo-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-bencil]-isoindol-1,3-diona (461 g, 1,03 mol), propionitrilo (7 l), tri-orto-tolil fosfina (76,0 g, 0,250 mol) y diisopropil etil amina (365 ml, 2,10 mol). La mezcla de reacción se desgasificó/purgó con N_{2} (3 x) y se añadió acrilato de terc-butilo (465 ml, 3,17 mol). Después de desgasificar/purgar una vez, se añadió acetato de paladio (II) (28,0 g, 0,125 mol). La mezcla agitada se desgasificó/purgó tres veces con N_{2} y se calentó a 95ºC durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una torta hyflo, se lavó con acetonitrilo y se concentró, dando un aceite pardo (841 g). El residuo se disolvió en THF (3,5 l) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 650 ml, 0,65 mol, 1 M en THF). Después de 1 h, se añadió más TBAF (95 ml). La mezcla se hizo girar en el evaporador rotatorio durante 10 min y se concentró, dando el producto bruto (987 g). Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo, de 100/0 a 75/25), dando el compuesto del título (340 g, 86,8%).
Etapa E
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico
Se cargó un autoclave de 3,79 l (1 galón) con éster terc-butílico del ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenil]-acrílico (196 g, 0,517 mol), acetato de etilo (2,6 l) y paladio al 5% sobre carbono (75 g). El autoclave se mantuvo a 25ºC y a 413,69 kPa (60 psi) de hidrógeno durante 21 h. La temperatura de la reacción se elevó a 40ºC y la presión se aumentó a 517,11 kPa (75 psi) durante 5 h. La mezcla se filtró a través de una capa de hyflo y se concentró, dando el compuesto del título (186 g, 94,4%): EM (IEN) m/z 380,2 (M-H)^{-}.
Preparación 23 Éster terc-butílico del ácido 3-{4-hidroxi-2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propiónico
197 
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Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-[5-benciloxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
198
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[5-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (14,8 mmol) en DMF (100 ml) se le añadieron Cs_{2}CO_{3} (29,6 mmol) y bromuro de bencilo (16,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con salmuera (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite amarillo (6,8 g). EM [EN] m/z 428 (M+H)^{+}.
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Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-{5-hidroxi-2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propiónico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[5-benciloxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (6,3 g, 0,015 mol) en DMF (100 ml) se le añadió NaH (29,4 mmol, dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min, se trató con yoduro de metilo (4,18 g, 29,4 mmol) y se agitó durante una noche en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se trituró con hexanos (200 ml). El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml) y la solución se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite amarillo (5,2 g). El material se disolvió en EtOAc (100 ml) y se añadió Pd al 5%/C (0,725 g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno en un aparato Parr a 413,69 kPa (60 psi) durante una noche a 40ºC. La mezcla se filtró y se concentró, dando el compuesto del título (2,1 g). EM [EN] m/z 352 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto intermedio se preparó sustancialmente de una manera similar a la descrita en la Preparación 23.
Éster terc-butílico del ácido 3-(5-hidroxi-2-{[metil-(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
199
EM [EN] m/z 371 (M+H)^{+}.
Los siguientes Procedimientos generales se usan para preparar los compuestos de la presente invención como se ilustra a continuación.
Procedimientos Generales I y II
Procedimiento General 1
Procedimiento General para la Síntesis Paralela de Carboxamidas a partir de Ácidos Carboxílicos
200
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propióni-
co: sal del ácido acético (704 mg, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml). La fase orgánica se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró, dando éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (636 mg, 1,4 mmol). Esta amina (0,1 mmol, 0,1 M en CH_{2}Cl_{2}) se añadió al ácido carboxílico (1,4 equiv.) en un vial de 3,697 ml (1 dram). Se añadieron N-hidroxibenzotriazol hidrato (1,4 equiv., 0,17 M en 10/1 de CH_{2}Cl_{2}/DMF; HOBt) y EDC (1,4 equiv., CH_{2}Cl_{2} 0,18 M) y los viales se taparon y se agitaron durante 18 h. Se añadieron DMF (0,5 ml) y trietilamina (0,5 ml) y los viales se agitaron durante 72 h. Se añadió salmuera (1 ml), las mezclas se transfirieron a un cartucho ChemElute y se eluyeron con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se retiró en una corriente de N_{2}. El residuo se trató con una mezcla de 60/35/5 de CH_{2}Cl_{2}/TFA/agua (1 ml), se agitó brevemente y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró en una corriente de N_{2}. El residuo se trató con CCl_{4} al 10%/CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se concentró en una corriente de N_{2} (2 x). Los productos brutos se secaron al vacío y se purificaron por HPLC dirigida a masas.
Procedimiento General 11
Procedimiento General para la Síntesis Paralela de Carboxamidas, Carbamatos, Sulfonamidas. Ureas y Tioureas a partir de Cloruros de Ácido Carboxílico, Cloroformiatos, Cloruros de Sulfonilo, Isocianatos e Isotiocianatos
201
Y^{4} es:
202
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propióni-
co: sal del ácido acético (720 mg, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml). La fase orgánica se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró, dando éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (586 mg, 92%). Esta amina (0,1 mmol, 0,1 M en CH_{2}Cl_{2}) y cloruro de ácido carboxílico, cloroformiato, cloruro de sulfonilo, isocianato o tioisocianato (1 equiv.) y trietilamina (0,2 ml) se pusieron en un vial de 3,697 ml (1 dram). Los viales se taparon y se agitaron durante 18 h. Se añadió DMF (0,5 ml) a las mezclas de reacción incompletas y los viales se agitaron durante 2 h. Se añadió salmuera (1 ml), las mezclas se transfirieron a un cartucho ChemElute y se eluyeron con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se retiró en una corriente de N_{2}. El residuo se trató con una mezcla 60/35/5 de CH_{2}Cl_{2}/TFA/agua (1 ml), se agitó brevemente y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró en una corriente de N_{2}. El residuo se trató con CCl_{4} al 10%/CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se concentró en una corriente de N_{2} (2 x). Los productos brutos se secaron al vacío y se purificaron por HPLC dirigida a masas.
Ejemplo 1
203
Y^{4} es:
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204
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]fenil}-propiónico 
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205 
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Se cargó un matraz de 2 l y de 3 bocas con éster terc-butílico del ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico (67,9 g, 0,178 mol), 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (76,6 g, 0,214 mol) y DMF (680 ml). Se añadió carbonato de cesio (75,4 g, 0,231 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron acetato de etilo (890 ml) y agua DI (1200 ml), la mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (740 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaOH 1 N (375 ml) y después con una solución saturada de NaCl (2 x 375 ml). La solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite (107 g). El aceite bruto se disolvió en tolueno (50 ml) y se añadió heptano (\sim100 ml) hasta que permaneció la turbidez incluso con agitación. La mezcla se calentó a 50ºC en un evaporador rotatorio, produciendo una solución. Se añadieron cristales seminales y la rotación se continuó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en suspensión se puso en el congelador durante una noche y se filtró. El compuesto del título se secó en una estufa de vacío a 35ºC (71,4 g, 70,8%).
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-Aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico: sal del ácido acético 
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206 
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Se cargó un matraz de 3 l y de 3 bocas con éster terc-butílico del ácido 3-{2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (71,0 g, 0,125 mol) e isopropanol (IPA, 1,35 l). Después de calentar a 40ºC y de añadir IPA (250 ml), aún no se había obtenido una solución. Después de enfriar a <30ºC, se añadió cuidadosamente en porciones borohidruro sódico (25,6 g, 0,677 mol). Al baño se le añadió agua corriente y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Se usó una espátula para dividir los sólidos en la suspensión pegajosa y se añadió IPA (200 ml). Se añadió gota a gota ácido acético glacial (130 ml, 2,27 mol) durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h, se dejó enfriar durante el fin de semana y se concentró, dando el producto bruto (237 g). Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml), dando un gel pegajoso que se vertió en una columna de gel de sílice 60 equilibrada con CH_{2}Cl_{2}. Se usó metanol para ayudar a disolver el material bruto. La elución con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1/1) dio la mezcla del producto (182 g). Se añadió acetato de etilo (200 ml) y se formó un precipitado. La mezcla se calentó a 40ºC y la solución se enfrió a 0ºC. El producto puro se filtró, se lavó con heptano/EtOAc (1:1, 2 x 100 ml) y se secó para producir un sólido blanco esponjoso (35,4 g, 57%). El filtrado se concentró (116 g) y se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice (de 100/0 a 80/20 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), dando un producto adicional en forma de un aceite ámbar (13,9 g, 22%).
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Ejemplos 2-230
Los Ejemplos 2-230 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo I y los Procedimientos Generales I y II.
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Ejemplo 231 Ácido 3-(4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico 
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Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico 
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247
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-4-hidroxi-fenil)-propiónico (280 mg, 0,651 mmol) y 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (498 mg, 1,15 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el Procedimiento Convencional A dando, después de cromatografía radial (de 98:2 a 90:10 de hexanos/EtOAc), el compuesto del título en forma de un sólido blanco (367 mg, 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,36 (s, 9 H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,96 (t, 2 H, J = 6,6 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 7,10 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,13 (s, 1 H), 7,36 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 7,8 Hz). EM (EN) m/e 691,2 [M+1].
\newpage
Etapa B
Ácido 3-(4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
Una solución del éster terc-butílico del ácido 3-(4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico (367 mg, 0,531 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se trató con anisol (2,0 ml) y después con TFA (6,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se co-evaporó tres veces con CCl_{4}, se secó al vacío, se trituró con éter y se filtró, obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (301 mg, 73%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,25 (s, 3H), 2,38 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,77 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,29 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,63 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz). EM (EN) m/e 635,1 [M+1].
Ejemplos 232-318
Los Ejemplos 232-318 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 231, Procedimiento de acoplamiento convencional A y Procedimientos de hidrólisis convencionales C a E.
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\newpage
Datos de ^{1}H RMN para el Ejemplo 318:
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,97 (1H, m), 4,86 (2H, m), 4,31 (2H, s a), 4,08 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (4H, m), 3,27 (4H, m), 2,86 (4H, m), 2,55 (2H, s a), 2,18 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,16 (6H, d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 319 Ácido {4-[2-(5-metil-2-(4-fenil)fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropilcarbamato)-metil}-propiónico
263 
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Etapa A
Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(5-metil-2-(4-fenil)fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropilcarbamato)metil}-pro- piónico
264
Se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (258 mg, 0,763 mmol) y 2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (654 mg, 1,51 mmol) de acuerdo con el Procedimiento convencional A. La purificación por cromatografía radial (de 98/2 a 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) dio el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,14 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,31 (s, 9 H), 2,30 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,85 (sept., 1H, J = 5,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,26-7,30 (m, 1 H), 7,37 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,53-7,58 (m, 4 H), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz). EM (EN) m/e 599,4 [M+1].
Etapa B
Ácido {4-[2-(5-metil-2-(4-fenil)fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropilcarbamato)metil}-propiónico
Una solución de ácido {4-[2-(5-metil-2-(4-fenil)fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropilcarbamato)metil}-propiónico (414 mg, 0,763 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con anisol (1,0 ml) y después con ácido trifluoroacético (TFA, 3,0 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se co-evaporó dos veces con CCl_{4}, se secó al vacío, se trituró con éter y se filtró, obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (287 mg, 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,46 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,24 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,82 (sept., 1H, J = 6,1 Hz), 5,05 (s a, 1H), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24-7,28 (m, 1 H), 7,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,51-7,56 (m, 4 H), 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz). EM (EN) m/e 543,1 [M+1].
Ejemplo 320 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)etoxi]-fenil}propiónico
265
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
266
Se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (272 mg, 0,806 mmol) y 2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (522 mg, 1,36 mmol) de acuerdo con el Procedimiento convencional A. La purificación usando cromatografía radial (de 98:2 a 75:25 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (387 mg, 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,14 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,32 (s, 9 H), 2,16 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,70 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,83 (sept., 1H, J = 4,9 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz). EM (EN) m/e 548,3 [M+1].
Etapa B
Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)etoxi]-fenil}propiónico
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (387 mg, 0,706 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con anisol (1 ml) y después con TFA (3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El residuo se co-evaporó dos veces con CCl_{4}, se secó al vacío, se trituró con éter y se filtró, obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (236 mg, 60%), aislado en forma de la sal del ácido trifluoracético: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,70 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,82 (sept., 1H, J = 6,1 Hz), 5,07 (s a, 1H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz). EM (EN) m/e 492,1 [M+1].
Ejemplo 321 Ácido 3-(2-(2-isopropoxicarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-fenoxi-piridin-3-il)-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-propiónico
267
Etapa A
Éster t-butílico del ácido 3-(2-(2-isopropoxicarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-cloro-piridin-3-il)-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-propiónico
268
Se convirtieron tosilato de 2-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-5-metil-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (290 mg, 0,74 mmol) y éster t-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(2-isopropoxicarbonil-etil)-fenil]-propiónico (274 mg, 0,81 mmol) en el compuesto del título (183 mg, 44%) de acuerdo con el Procedimiento convencional A. EM (IEN) m/z 559 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido 3-(2-(2-isopropoxicarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-fenoxi-piridin-3-il)-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-propiónico
A una suspensión de NaH (20 mg, 0,48 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió fenol (45 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 min y se añadió éster t-butílico del ácido 3-(2-(2-isopropoxicarbonil-etil)-4-{2-[5-metil-2-(6-cloro-piridin-3-il)-oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-propiónico (180 mg, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante una noche, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua/salmuera (4 x). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 3/1 a 1/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el intermedio de éster en forma de un aceite (60 mg, 30%). El compuesto del título se generó usando el Procedimiento de hidrólisis convencional C. EM (IEN) m/z 560 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 1,25 (d, J = 0,5 Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 4,38 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,80 (m, 1H).
Ejemplo 322 Ácido 3-[4-[2-{3-bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etoxi]-2-(isopropoxicarbonil-aminometil)-fenil]-propiónico
269
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonil-amino-metil)-fenil]-propiónico (Prep 16) y 2-(3-bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etanol (Prep 11) usando el Procedimiento de acoplamiento convencional B seguido del Procedimiento de hidrólisis convencional C. EM [EN] m/e 542 (M+1)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 323 a 333 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 322.
Ejemplo 323 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
270
EMAR Calculado para C_{26}H_{32}N_{3}O_{5}: m/z 466,2342. Encontrado: 466,2331.
Ejemplo 324 Trifluoroacetato del ácido 3-(4-[2-(3-bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
271
EMAR Calculado para C_{28}H_{30}N_{4}O_{4}: m/z 486,2267. Encontrado: 486,2233.
Ejemplo 325 Ácido 3-[4-[2-(5-bifenil-4-il-3-metil-pirazol-1-il)-etoxi]-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico
272
EMAR Calculado para C_{32}H_{36}N_{3}O_{5}: m/z 542,2655. Encontrado: 542,2678
Ejemplo 326 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
273
EMAR Calculado para C_{30}H_{39}BrN_{3}O_{5}: m/z 600,2073. Encontrado: 600,2064.
Ejemplo 327 Ácido 3-[4-{2-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
274
EMAR Calculado para C_{26}H_{31}BrN_{3}O_{5}: m/z 544,1447. Encontrado: 544,1456.
Ejemplo 328 Clorhidrato del ácido 3-(4-[2-(5-metil-3-naftalen-2-il-pirazol-1-il)-etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}- fenil)-propiónico 
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275
El compuesto anterior se prepara usando el Procedimiento de hidrólisis convencional D. EMAR Calculado para C_{32}H_{31}N_{4}O_{4}: m/z 535,2345. Encontrado: 535,2343.
Ejemplo 329 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-3-naftalen-2-il-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
276
EMAR Calculado para C_{30}H_{34}N_{3}O_{5}: m/z 516,2498. Encontrado: 516,2485.
Ejemplo 330 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-3-naftalen-1-il-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
277
EMAR Calculado para C_{30}H_{34}N_{3}O_{5}: m/z 516,2498. Encontrado: 516,2529.
Ejemplo 331 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-naftalen-2-il-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
278
EMAR Calculado para C_{30}H_{33}N_{2}O_{6}: m/z 517,2339. Encontrado: 517,2328.
Ejemplo 332 Ácido 3{4-[2-(3-bifenil-4-il-5-metil-pirazol-1-il)-etoxi]-2-[(isopropoxi-carbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-propiónico
279
EMAR Calculado para C_{33}H_{38}N_{3}O_{5}: m/z 556,2811. Encontrado: 556,2819
Ejemplo 333 Ácido 3-{4-{2-[3-(4-bromo-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-[(isopropoxi-carbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pro- piónico
280
EMAR Calculado para C_{27}H33BrN_{3}O_{6}: m/z 558,1604, Encontrado: 558,1608
Ejemplo 334 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
281
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonil-amino-metil)-fenil]-propiónico (Prep 16) y 2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etanol (J. Med. Chem. 1998, 41 (25), 5037-5054) usando el Procedimiento de acoplamiento convencional B seguido del Procedimiento de hidrólisis convencional D, produciendo un sólido blanquecino finamente cristalino. EMAR Calculado para C_{26}H_{31}N_{3}O_{5}: m/z 466,2342. Encontrado: 466,2355.
Modificaciones de Anillo Arilo de Partes Finales Ejemplo 335 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
282
Se acoplaron 2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (5,06 g, 11,6 mmol) y éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (3,01 g, 8,92 mmol) usando el Procedimiento convencional A, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,41 g, 64%). EM [EN] m/z 601,603 (M+H).
Los siguientes Ejemplos 336 a 337 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 335.
Ejemplo 336 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(3-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
283
EM [EN] m/z 601,603 (M+H).
Ejemplo 337 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(2-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
284
Ejemplo 338 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
285
Acoplamiento de Suzuki Usando Ácidos Arilbóricos: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (450 mg, 0,75 mmol), ácido 3-piridinbórico (120 mg, 0,97 mmol), trifenilfosfina (6 mg, 0,024 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (3 ml) en n-propanol (15 ml) se roció con nitrógeno durante 5 min. Se añadió acetato de paladio (2 mg, 0,008 mmol) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y después se repartió entre agua/EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando el producto bruto (290 mg). Este material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, obteniendo éster terc-butílico del ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de un sólido blanco (230 mg, 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,00 (dt, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,65 (dd, 1H), 8,94 (s, 1H). EM [IE+] m/z 600 (M+H).
Este éster (225 mg, 0,375 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se trató con HCl 1 N (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 h, se enfrió y se concentró. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con acetonitrilo y se secó en una estufa de vacío dando el compuesto del título, aislado en forma de la sal HCl (140 mg, 64%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,17 (solapamiento de t y d, 4H), 4,75 (c, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,02 (m, 4H), 8,73 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,25 (s, 1H). EM [IE+] m/z 544 (M+H).
Los siguientes Ejemplos 339 a 367 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 338
Ejemplo 339 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-3-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
286
EM (EN) m/z 544 (M+1).
Ejemplo 340 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-4-il-fenil)oxazol-4-il]etoxi}-fenil)-propiónico
287
EM (EN) m/z 544 (M+1).
Ejemplo 341 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-ilfenil)oxazol-4-il)etoxi}fenil)-propiónico
288
EM (EN) m/z 544 (M+1).
Ejemplo 342 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-4-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
289
EM (EN) m/z 544 (M+1).
Ejemplo 343 Ácido 3-[4-{2-[2-(4’-fluorobifenil-4-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
290
EM (EN) m/z 559 (M+1).
Ejemplo 344 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4’-trifluorometilbifenil-4-il)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
291
EM (EN) m/z 609 (M+1).
Ejemplo 345 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(2’-trifluorometilbifenil-4-il)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
292
EM (EN) m/z 609 (M+1).
Ejemplo 346 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[2-(4’-metoxibifenil-4-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
293
EM (EN) m/z 571 (M+1).
Ejemplo 347 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3’-metoxibifenil-4-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
294
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,16 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,17 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,74-7,55 (m, 7H), 7,83 (d, 2H), 7,99 (d, 2H).
Ejemplo 348 Ácido 3-(4-{2-[2-(4’-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
295
EM (EN) m/z 559 (M+1).
Ejemplo 349 Ácido 3-[4-{2-[2-(3’-fluorobifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi)-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
296
EM (EN) m/z 546 (M+1).
Ejemplo 350 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4’-trifluorometilbifenil-3-il)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
297
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,17 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,83-8,05 (m, 5H), 8,20 (s, 1H).
Ejemplo 351 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3’-trifluorometilbifenil-3-il)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
298
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,14 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,16 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,47-8,20 (m, 8H).
Ejemplo 352 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(2’-trifluorometilbifenil-3-il)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
299
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,13 (d, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,40-8,00 (m, 8H).
Ejemplo 353 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3’-metoxibifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
300
EM (EN) m/z 573 (M+1).
Ejemplo 354 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[2-(2’-metoxibifenil-3-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
301
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,13 (d, 6H), 2,40 (s, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,16 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,32-8,05 (m, 6H).
Ejemplo 355 Ácido 3-[4-{2-[2-(3'-fluorobifenil-4-il)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
302
EM (EN) m/z 559 (M+1).
Ejemplo 356 Ácido 3-[4-{2-[2-(2’-fluoro-bifenil-4-il)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico
303
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,38 (d a, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,03 (s a, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,19-7,55 (m, 6H), 7,65 (dd, 2H), 8,06 (dd, 2H).
Ejemplo 357 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-5-metil-2-(3’-trifluorometilbifenil-4-il)oxazol-4-il]etoxi}fenil}-pro- piónico
304
EM (EN) m/z 561 (M+1).
Ejemplo 358 Ácido 3-[4-[2-(2-bifenil-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico
305
EM (EN) m/z 543,2 (M+1)^{+}.
Ejemplo 359 Ácido 4’-(4-{2-[4-(2-carboxi-etil)-3-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenoxi]-etil)-5-metil-oxazol-2-il)-bifenil-3-carboxílico
306
El compuesto anterior se prepara después de una etapa de hidrólisis adicional usando el Procedimiento Convencional E. EM (EN) m/z 587,3 (M+1)^{+}.
Ejemplo 360 Ácido 4’-(4-{2-[4-(2-carboxi-etil)-3-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenoxi]-etil}-5-metil-oxazol-2-il)-bifenil-4-carboxílico
307
El compuesto anterior se prepara después de una etapa de hidrólisis adicional usando el Procedimiento convencional E. EM (EN) m/z 587,2 (M+1)^{+}.
Ejemplo 361 Clorhidrato del ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-3-(4-piridin-4-il-fenil)-pirazol-1-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
308
EMAR Calculado para C_{31}H_{35}N_{4}O_{5}: m/z 543,2607. Encontrado: 543,2614.
Ejemplo 362 Clorhidrato del ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-3-(4-piridin-3-il-fenil)-pirazol-1-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
309
EMAR Calculado para C_{31}H_{35}N_{4}O_{5}: m/z 543,2607. Encontrado: 543,2612.
Ejemplo 363 Ácido 3-[4-{2-[3-{4’-fluoro-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
310
EMAR Calculado para C_{28}H_{35}FN_{3}O_{5}: m/z 560,2561. Encontrado: 560,2575.
Ejemplo 364 Ácido 3-[4-{2-[3-(4’-metoxi-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-pro- piónico
311
EMAR Calculado para C_{33}H_{38}N_{3}O_{6}: m/z 572,2761. Encontrado: 572,2752.
Ejemplo 365 Ácido 3-[4-{2-[3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-pro- piónico
312
EMAR Calculado para C_{33}H_{38}N_{3}O_{6}: m/z 572,2761. Encontrado: 572,2776.
Ejemplo 366 Ácido 3-[4-{2-[3-(2’-fluoro-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
313
EMAR Calculado para C_{32}H_{35}FN_{4}O_{5}: m/z 560,2561. Encontrado: 560,2540.
Ejemplo 367 Ácido 3-[4-{2-[3-(2’-metil-bifenil-4-il)-5-metil-pirazol-1-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
314
EMAR Calculado para C_{33}H_{38}N_{3}O_{5}: m/z 556,2811. Encontrado: 556,2802.
Ejemplo 368 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-pro- piónico
315
Etapa A
Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fe- nil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico
316
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-
carbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (4,00 g, 6,65 mmol) en DMSO (50 ml) se trató con bis(pinacolato)diborano (2,20 g, 8,64 mmol) y acetato potásico (1,96 g, 19,95 mmol). La solución se roció con nitrógeno durante 10 min, se añadió Pd(dppf)Cl_{2} (980 mg, 1,20 mmol; complejo 1:1 con CH_{2}Cl_{2}) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (9:1 de hexanos:acetato de etilo) produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,81 g). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 1,25 (d, 6H), 1,26 (s, 9H), 1,37 (s, 12H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,97 (m a, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,99 (d, 2H). EM [IE+] 649 (M+H).
Etapa B
Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirazin-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-pro- piónico
Acoplamiento de Suzuki usando compuestos de haloarilo: A un matraz de 3 bocas se le añadieron ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico (500 g, 0,771 mmol), CsF (258 g, 1,69 mmol), PdCl_{2}(dppf) (0,057 g, 0,07 mmol) y 2-cloropirazina (0,0971 g, 0,85 mmol) y la mezcla se disolvió en dioxano anhidro (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC en una corriente de N_{2} durante aproximadamente 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaCl saturado (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se filtró a través de Celite, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto (1,2 g) se purificó por cromatografía radial (EtOAc al 10-70%/hexanos), dando el intermedio de éster (0,312 g): EM (EN) m/z 601 (M+H)^{+}. El éster se disolvió en HCl 4 M/dioxano (10 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de N_{2} durante 16 h y se concentró, dando el compuesto del título (305 mg, 72%): EM (EN) m/z 545 (M+H)^{+}. Anál. calculado para C 66,16%, H 5,92%, N 10,29%. Encontrado C 65,97%, H 6,07%, N 10,45%.
Los siguientes Ejemplos 369 a 382 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 368.
Ejemplo 369 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piridin-2-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
317
EM (EN) m/z 544 (M+1).
Ejemplo 370 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(5-metilpiridin-2-il)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
318
EM (EN) m/z 558 (M+1).
Ejemplo 371 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
319
EM (EN) m/z 558 (M+1).
Ejemplo 372 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
320
EM (EN) m/z 492 (M+1).
Ejemplo 373 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4-metilpiridin-2-il)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
321
EM (EN) m/z 558 (M+1).
Ejemplo 374 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]oxazol-4-il}etoxi)- fenil]-propiónico
322
EM (EN) m/z 612 (M+1).
Ejemplo 375 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)fenil]oxazol-4-il}etoxi)- fenil]-propiónico
323
EM (EN) m/z 612 (M+1).
Ejemplo 376 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-5-metiloxazol-4-il}etoxi)fenil]- propiónico
324
EM (EN) m/z 574 (M+1).
Ejemplo 377 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{2-[4-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]-5-metiloxazol-4-il}etoxi)fenil]- propiónico
325
EM (EN) m/z 574 (M+1).
Ejemplo 378 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-quinolin-4-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
326
EM (EN) m/z 594 (M+1).
Ejemplo 379 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirazin-2-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
327
EM (EN) m/z 545 (M+1).
Ejemplo 380 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{2-[4-(4-metoxipiridin-2-il)fenil]-5-metiloxazol-4-il}etoxi)fenil]- propiónico
328
EM (EN) m/z 574 (M+1).
Ejemplo 381 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(5-cianopiridin-2-il)fenil]-5-metiloxazol-4-il}etoxi)-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
329
EM (EN) m/z 569 (M+1).
Ejemplo 382 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-pirimidin-2-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
330
EM (EN) m/z 545 (M+H)^{+}. Anál. calculado para C 66,16%, H 5,92%, N 10,29%. Encontrado C 65,87%, H 6,17%, N 10,53%.
Ejemplo 383 Ácido 3[4-(2-{2-[4-(4-fluoro-fenilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
331
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metoxi-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-carbonilamino-metil)-propiónico (0,10 g, 0,17 mmol) en DME (5 ml) en un aparato tubular sellado. Se burbujeó N_{2} a través de la solución y se añadieron 4-fluoroanilina (24 mg, 0,20 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)-bifenilo (20 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg) y K_{3}PO_{4} (50 mg, 0,24 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (de 2/1 a 1/1 de hexanos/EtOAc). Usando el Procedimiento de hidrólisis convencional C, este material se convirtió en el compuesto del título en forma de un aceite (25 mg): EM (IEN) m/z 594 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 384 a 387 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 383.
Ejemplo 384 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(4-ciano-fenilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
332
EM (EN) m/z 583 (M+1).
Ejemplo 385 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3,5-difluoro-fenilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)- fenil]-propiónico
333
EM (EN) m/z 594 (M+1).
Ejemplo 386 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-p-tolilamino-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
334
EM (EN) m/z 572 (M+1).
Ejemplo 387 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{2-[4-{4-metoxi-fenilamino)fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-fe- nil]-propiónico
335
EM (EN) m/z 588 (M+1).
Ejemplo 390 Ácido 3[4-(2-{2-[3-bencilamino-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
336
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-{3-bromo-fenil)-5-metoxi-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-carbonilamino-metil)-propiónico (0,10 g, 0,17 mmol) en tolueno (5 ml) en un aparato tubular sellado. Se burbujeó N_{2} a través de la solución y se añadieron bencilamina (46 \mul, 0,42 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (12 mg), Pd_{2}(dba)_{3} (16 mg) y t-BuONa (23 mg, 0,24 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (de 2/1 a 1/1 de hexanos/EtOAc). Usando el Procedimiento de hidrólisis convencional C, este material se convirtió en el ácido carboxílico correspondiente; el compuesto del título se aisló en forma de la sal HCl por tratamiento con HCl 1 M en éter (15 mg). EM (EN) m/z 572 (M+H)^{+}.
Ejemplo 391 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-dietilamino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
337
El compuesto anterior se prepara siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 390 con la excepción de que la reacción se realiza en DME a 80ºC. EM (EN) m/z 538,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 392 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
338
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-
carbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (60 mg, 0,100 mmol) en tolueno (3,0 ml) en un aparato tubular sellado en una atmósfera de N_{2} se trató con Pd(OAc)_{2} (5 mg), 2-{di-t-butilfosfino)bifenilo (10 mg), morfolina (17 mg, 0,20 mmol) y t-butóxido sódico (19 mg, 0,200 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 105ºC durante 14 h. La mezcla se enfrió y se purificó directamente usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30-50%/hexanos), produciendo el intermedio de éster. Una solución de éster en TFA (1,0 ml)/CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml)/H_{2}O (0,1 ml) se agitó durante 14 h y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02), produciendo el compuesto del título (36 mg, 65%): EM (IEN) m/z 552,3 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 393 a 395 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 392.
Ejemplo 393 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
339
EM (IEN) m/z 552,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 394 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-piperidin-1-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
340
EM (IEN) m/z 550,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 395 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piperidin-1-il-fenil}-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
341
EM (IEN) m/z 550,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 396 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(morfolin-4-ilamino)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico
342
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-(2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-
carbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (120 mg, 0,200 mmol) en tolueno (2,0 ml) en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de N_{2} se trató con Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (10 mg), N-aminomorfolina (29 mg, 0,28 mmol) y t-butóxido sódico (38 mg, 0,40 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante 60 min. La mezcla se enfrió y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-10%/EtOAc), produciendo directamente el compuesto del título (22 mg, 21%): EM (IEN) m/z 567,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 397 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
343
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-
carbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (0,44 mmol, 0,24 g), fenol (0,53 mmol, 0,050 g), K_{3}PO_{4} (0,88 mmol, 0,19 g), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,066 mmol, 0,020 g) y Pd(OAc)_{2} (0,044 mmol, 0,010 g) en tolueno (7 ml) se desgasificó al vacío, se cargó de nuevo con nitrógeno (3 x) y se calentó a 110ºC durante 18 h. Se añadieron más Pd(OAc)_{2} (10 mg) y 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (20 mg) para garantizar que se completara la reacción y la mezcla se calentó durante 5 h. Después de la refrigeración, la mezcla se puso directamente en una columna sobre gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 30%-50%/hexanos, dando éster terc-butílico del ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (0,11 g).
El éster terc-butílico (0,18 mmol, 0,11 g) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se añadió TFA al 90%/agua (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexanos), dando un aceite. La trituración con Et_{2}O dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 mg, 90%): ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,37-7,20 (m, 6H), 7,0-6,93 (m, 2H), 5,11 (sept., 1H, J = 6,3 Hz), 4,53 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,12 (c, 4H, J = 7,3 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,54 (s, 3H), 1,41 (d, 6H, J = 6,3 Hz).
Los siguientes Ejemplos 398 a 405 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en Ejemplos 396 y 397.
Ejemplo 398 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
344
EM (IEN) m/z 559,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 399 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(2-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
345
EM (IEN) 559 (M+H)^{+}. Anál. calculado para C_{32}H_{34}N_{2}O_{7}: C, 68,8; H, 6,1; N, 5,0. Encontrado: C, 67,9; H, 6,2; N, 5,3.
Ejemplo 400 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(4-ciano-fenoxi)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
346
EM (EN) m/z 584.
Ejemplo 401 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4-trifluorometilfenoxi)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico
347
EM (EN) m/z 627 (M+1).
Ejemplo 402 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
348
EM (EN) m/z 577 (M+1).
Ejemplo 403 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
349
EM (EN) m/z 595 (M+1).
Ejemplo 404 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-m-toliloxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
350
EM (EN) m/z 573 (M+1).
Ejemplo 405 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(4-acetil-fenoxi)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
351
EM (EN) m/z 601 (M+1).
Ejemplo 406 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
352
De acuerdo con el procedimiento en Organic Synthesis, vol. V, p. 918, una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico (1,4 g, 2,16 mmol, Ejemplo 368, Etapa A) en THF (8 ml) se trató con ácido acético glacial (194 mg, 3,24 mmol) a 0ºC. Una solución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (4,75 ml) se diluyó con H_{2}O (1 ml) y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se trató con una solución acuosa 1 M de Na_{2}S_{2}O_{3} (50 ml). El THF se retiró al vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1 M (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite (1,21 g). La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos:EtOAc/acetato) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,10 g, 95%). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 1,15 (d, 6H), 1,19 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,28 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,01 (d a, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,74 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,70 (d, 2H); EM [IE+] m/z 539 (M+H).
Ejemplo 407 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
353
El compuesto anterior se prepara siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 406. EM [IE+] m/z 539 (M+H).
Los siguientes Ejemplos 408 a 409 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 406 y los ácidos carboxílicos correspondientes se obtienen a partir del Procedimiento de hidrólisis convencional C:
Ejemplo 408 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-hidroxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
354
EM (EN) m/z 483 (M+1).
Ejemplo 409 Ácido 3-[4-{2-[2-(3-hidroxifenil}-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
355
EM (EN) m/z 483 (M+1).
Ejemplo 410 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
356
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropo-
xicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (300 mg, 0,557 mmol, Ejemplo 406) en etanol (20 ml) se trató con 2-yodopropano (473 mg, 2,78 mmol) y K_{2}CO_{3} (231 mg, 1,67 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con H_{2}O y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, produciendo un aceite. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (3:1 de hexano:acetato de etilo) produjo éster terc-butílico del ácido 3-(2-(iso-propoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[2-(4-isopropoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de un aceite amarillo (210 mg). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 1,28 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,38 (s, 3H) 2,53 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 5,00 (m a, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,87 (d, 1 H), 6,95 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,95 (d, 2H) EM [EN] 581 (M+H).
Este éster se convirtió en el compuesto del título de acuerdo con el Procedimiento Convencional C; un sólido blanco (134 mg). ^{1}H RMN (300 MHz CDCl_{3}) \delta 1,15 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,26 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,99 (s a, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,90 (d, 2H) EM [EN] m/z 525 (M+H).
Los siguientes Ejemplos 411 a 422 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 410.
Ejemplo 411 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(4-propoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
357
EM (EN) m/z 525 (M+1).
Ejemplo 412 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-etoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
358
EM (EN) m/z 511 (M+1).
Ejemplo 413 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
EM (EN) m/z 497 (M+1).
Ejemplo 414 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
EM (EN) m/z 497 (M+1)
Ejemplo 415 Ácido 3-[4-{2-[2-(3-etoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
359
EM (EN) m/z 511 (M+1).
Ejemplo 416 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[2-(3-isopropoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
360
EM (EN) m/z 525 (M+1).
Ejemplo 417 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-{2-[5-metil-2-(3-propoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
361
EM (EN) m/z 525 (M+1).
Ejemplo 418 Ácido 3-[4-{2-[2-(3-butoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
362
EM (EN) m/z 539 (M+1).
Ejemplo 419 Ácido 3-[4-{2-[2-(3-ciclopentiloxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
363
EM (EN) m/z 551 (M+1).
Ejemplo 420 Ácido 3-[4-{2-[2-(3-ciclohexiloxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico
364
EM (EN) m/z 565 (M+1).
Ejemplo 421 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-ciclopentiloxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
365
EM (EN) m/z 551 (M+1).
Ejemplo 422 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-ciclohexiloxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
366
EM (EN) m/z 565 (M+1).
Ejemplo 423 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)- fenil]-propiónico
367
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-
carbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (120 mg, 0,223 mmol, Ejemplo 406), tetrahidro-piran-4-ol (22,7 mg, 0,223 mmol), trifenilfosfina (58,4 mg, 0,223 mmol) y tolueno (10 ml) se trató gota a gota con DIAD (45 mg, 0,223 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía radial (EtOAc al 10-70%/hexanos), dando éster terc-butílico del ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico. El producto de éster se disolvió en HCl 4 M/dioxano (5 ml), se agitó durante 16 h y se concentró, dando el compuesto del título: EM [EN] m/z 525 (M+H).
Los siguientes Ejemplos 424 a 431 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 423.
Ejemplo 424 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
368
EM (EN) m/z 580 (M+1).
Ejemplo 425 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(tetrahidropiran-4-iloxi)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
369
EM (EN) m/z 567 (M+1).
Ejemplo 426 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(1-metilpiperidin-4-iloxi)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
370
EM (EN) m/z 580 (M+1).
Ejemplo 427 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(piperidin-4-iloxi)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-pro- piónico
371
EM (EN) m/z 566 (M+1).
Ejemplo 428 Ácido 3-[4-(2-{2-[3-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]-5-metiloxazol-4-il}etoxi)-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
372
EM (EN) m/z 568 (M+1).
Ejemplo 429 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil)oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propiónico
373
EM (EN) m/z 566 (M+1).
Ejemplo 430 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)-5-metiloxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]- propiónico
374
EM (EN) m/z 554 (M+1).
Ejemplo 431 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil}-5-metiloxazol-4-il}etoxi)-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
375
EM (EN) m/z 568 (M+1).
Ejemplo 432 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-2-iloxi}fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propió- nico
376
Se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-hidroxi- fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxil}-2-(isopro-
poxi-carbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (Ejemplo 406) con 2-bromopiridina por el procedimiento del Ejemplo 397, dando el compuesto del título. EM (EN) m/z 560 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 433 a 435 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 432.
Ejemplo 433 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-4-iloxi)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propió- nico
377
EM (EN) m/z 560 (M+1).
Ejemplo 434 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-propió- nico
378
EM (EN) m/z 560 (M+1).
Ejemplo 435 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(pirimidin-2-iloxi)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]-pro- piónico
379
EM (EN) m/z 561 (M+1).
Ejemplo 436 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-carbamoil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
380
Etapa A
Éster metílico del ácido 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenoxi]-etil}-5-metil-oxazol-2-il)-benzoico
381
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metoxi-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxi-carbonilamino-metil-fenil)-propiónico (0,25 g, 0,42 mmol), cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio (II) (50 mg), MeOH (0,1 ml) y trietilamina (0,12 ml, 0,66 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó y se calentó a 70ºC en una atmósfera de gas CO (globo) durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 5/1 a 1/1), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,12 g, 50%): EM (IEN) m/z 581 (M+H)^{+}.
382
Una solución de éster metílico del ácido 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3-(isopropoxicarbonil-amino-metil)-fenoxi]-etil}-5-metil-oxazol-2-il)-benzoico (100 mg, 0,17 mmol) en metanol (2 ml) se trató con LiOH acuoso 1,5 N (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/ EtOAc, de 1/1 a 0/1), produciendo el compuesto del título (55 mg, 57%). EM (IEN) m/z 567 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-carbamoilfenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Una solución de ácido 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3-(isopropoxicarbonil-amino-metil)-fenoxi]-etil}-5-metil-oxazol-2-il)-benzoico (40 mg, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo (1,0 \mul, 0,12 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se concentró y se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió a un matraz cargado con metilamina 2,0 M en THF (2 M, 0,04 ml) y trietilamina (20 \mul, 0,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se lavó con H_{2}O. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc, de 3:1 a 0:1), produciendo el éster terc-butílico intermedio. El éster se convirtió en el ácido por el Procedimiento convencional C; la purificación por HPLC dirigida a masas produjo el compuesto del título. EM (IEN) m/z 524 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 437 a 448 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 436.
Ejemplo 437 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-metilcarbamoil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-pro- piónico
383
EM (EN) m/z 524 (M+1).
Ejemplo 438 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-propilcarbamoil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
384
EM (EN) m/z 552 (M+1).
Ejemplo 439 Ácido 3-[4-{2-[2-(3-ciclobutilcarbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
385
EM (EN) m/z 564 (M+1).
Ejemplo 440 Ácido 3-[4-{2-[2-(3-isobutilcarbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]- propiónico
386
EM (EN) m/z 566 (M+1).
Ejemplo 441 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-fenilcarbamoil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-pro- piónico
387
EM (EN) m/z 586 (M+1).
Ejemplo 442 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[3-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fe- nil]-propiónico
388
EM (EN) m/z 580 (M+1).
Ejemplo 443 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-propilcarbamoil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
389
EM (EN) m/z 552 (M+1).
Ejemplo 444 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-ciclobutilcarbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
390
EM (EN) m/z 564 (M+1).
Ejemplo 445 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-ciclohexilcarbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
391
EM (EN) m/z 592 (M+1).
Ejemplo 446 Ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-fenilcarbamoil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-pro- piónico
392
EM (EN) m/z 586 (M+1).
Ejemplo 447 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(piridin-3-ilcarbomoil)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico
393
EM (EN) m/z 587 (M+1).
Ejemplo 448 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fe- nil]-propiónico
394
EM (EN) m/z 564 (M+1).
Ejemplo 449 Ácido 4-(4-{2-[4-(2-carboxi-etil)-3-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenoxi]-etil}-5-metil-oxazol-2-il)-benzoico
395
Se convirtió ácido 4-(4-{2-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-3-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenoxi]-etil}-5-metil-oxazol-2-il)-benzoico (50 mg, 0,09 mmol, Ejemplo 436, Etapa B) en el compuesto del título usando el Procedimiento Convencional C (40 mg, 95%): EM (IEN) m/z 525 (M+H)^{+}.
Ejemplo 450 Ácido 3-(4-{2-[4-(2-carboxi-etil)-3-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenoxi]-etil}-5-metil-oxazol-2-il)-benzoico
396
El compuesto anterior se prepara siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 449, EM (IEN) m/z 525 (M+H)^{+}.
Ejemplo 451 Ácido 3-[4-{2-[2-{3-ciclohexilcarbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
397
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metoxi-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopro-
poxi-carbonilamino-metil)-propiónico (230 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (20 ml) en un matraz seco de 3 bocas se trató con 2-hidroxipiridina (44 mg, 0,46 mmol) y cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio (II) (47 mg, 0,057 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos en una atmósfera de N_{2} y se añadió gota a gota trietilamina (58 mg, 0,57 mmol). Se burbujeó gas CO a través de la mezcla y la reacción se calentó a 70ºC durante 4 h. El burbujeo con CO se reemplazó por un globo cargado con CO y la reacción se agitó durante 16 h más. La mezcla se enfrió y se repartió en partes iguales en 2 matraces. Una porción se trató con ciclohexilamina (46 mg, 0,46 mmol) y trietilamina (58 mg, 0,57 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 16 h, se enfrió, se filtró a través de Celite y se concentró hasta un sólido pardo (196 mg). El sólido se purificó por cromatografía radial (EtOAc al 10-70%/hexanos), dando el penúltimo éster terc-butílico (78 mg; EM (IEN) m/z 648,6 (M+H)^{+}). El éster se convirtió en el compuesto del título por el Procedimiento convencional D (72 mg, 64%). EM (IEN) m/z 592,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 452 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3-fluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
398
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]- etoxi}-fenil)-propiónico
399
Se acoplaron 2-[5-metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido 4-metil-3-nitro-bencenosulfónico (Preparación 7) y éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico por el Procedimiento convencional A, dando el compuesto del título.
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
400
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (207 mg, 0,365 mmol) y Pd al 10%-C (27 mg) en EtOAc (20 ml) en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró (75ºC), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (196 mg, 100%): EM (IEN) m/z 538 (M+H)^{4}.
Etapa C
Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3-fluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-me- til)-fenil]-propiónico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[4-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropo-
xicarbonil-amino-metil)-fenil]-propiónico (58 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) y trietilamina (30 \mul, 22 mg, 0,22 mmol, 2,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió cloruro de 3-fluorobenzoílo (31 mg, 0,20 mmol, 1,8 equiv.). Después de 16 h, la solución de reacción se lavó con HCl acuoso 1 M (5 ml) y NaHCO_{3} ac. saturado (5 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró (75ºC), dando el intermedio de éster en forma de un aceite amarillo claro. El aceite se diluyó con HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml), se agitó durante 64 h y se concentró, dando el compuesto del título (73 mg, 110%). EMAR Calculado para C_{33}H_{35}FN_{3}O_{7}: m/z 604,2459. Encontrado: 604,2453.
Los siguientes Ejemplos 453 a 475 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en los Ejemplos 451 y 452.
Ejemplo 453 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(4-fluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
401
EMAR Calculado para C_{33}H_{35}FN_{3}O_{7}: m/z 604,2459. Encontrado: 604,2454.
Ejemplo 454 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3,5-difluoro-benzoilamino)-fenil)-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-me- til)-fenil]-propiónico
402
EMAR Calculado para C_{33}H_{34}F_{2}N_{3}O_{7}: m/z 622,2365. Encontrado: 622,2352.
Ejemplo 455 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-me- til)-fenil]-propiónico
403
EMAR Calculado para C_{33}H_{34}F_{2}N_{3}O_{7}: m/z 622,2365. Encontrado: 622,2382.
Ejemplo 456 Ácido 3-(4-{2-[2-(4-acetilamino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
404
EM (EN) m/z 543 (M+1).
Ejemplo 457 Ácido 3-(4-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
405
EM (EN) m/z 501 (M+1).
Ejemplo 458 Ácido 3-(4-{2-[2-(4-isobutoxicarbonilamino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-me- til}-fenil)-propiónico
406
EM (EN) m/z 601 (M+1).
Ejemplo 459 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
407
EM (EN) m/z 482 (M+1).
Ejemplo 460 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-benzoilamino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
408
EM (EN) m/z 586 (M+1).
Ejemplo 461 Ácido 3-(4-{2-[2-(4-benzoilamino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)- propiónico
409
EM (EN) m/z 661 (M+1).
Ejemplo 462 Ácido 3-(4-(2-{2-[4-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-me- til}-fenil)-propiónico
410
EM (EN) m/z 635 (M+1).
Ejemplo 463 Ácido 3-(4-[2-(5-metil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
411
EM (EN) m/z 606 (M+1).
Ejemplo 464 Ácido 3-(4-[2-(2-{4-[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
412
EM (EN) m/z 680 (M+1).
Ejemplo 465 Ácido 3-(4-(2-{2-[4-(N,N-di-(butano-1-sulfonil)amino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-{[(piridin-2-carbonil)- amino]-metil}-fenil)-propiónico
413
EM (EN) m/z 741 (M+1).
Ejemplo 466 Ácido 3-(4-(2-{2-[4-(butano-1-sulfonilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-me- til}-fenil)-propiónico
414
EM (EN) m/z 621 (M+1).
Ejemplo 467 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-acetilamino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
415
EM (EN) m/z 524 (M+1).
Ejemplo 468 Ácido 3-[4-{2-[2-(4-butirilamino-fenil)-5-metil)-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
416
EM (EN) m/z 552 (M+1).
Ejemplo 469 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(ciclobutanocarbonil-amino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
417
EM (EN) m/z 564 (M+1).
Ejemplo 470 Ácido 3-[2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-(2-{2-[4-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico
418
EM (EN) m/z 616 (M+1).
Ejemplo 471 Ácido 3-[4-(2-{2-[4-(3,5-dimetoxi-benzoilamino)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}-etoxi)-2-(isopropoxicarbonilamino-me- til)-fenil]-propiónico
419
EM (EN) m/z 646 (M+1).
Ejemplo 472 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-{4-[(piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
420
EM (EN) m/z 587 (M+1).
Ejemplo 473 Ácido 3-[4-[2-(2-{4-[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropoxicarbo- nilamino-metil)-fenil]-propiónico
421
EM (EN) m/z 661 (M+1).
Ejemplo 474 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-{4-[(piridin-2-carbonil)-amino]-fenil}-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
422
EM (EN) m/z 587 (M+1).
Ejemplo 475 Ácido 3-[4-[2-(2-{4-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
423
EM (EN) m/z 576 (M+1).
Ejemplo 476 Ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pirimidin-2-ilaminometil)-fenil]-propiónico
424
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico: sal del ácido acético (0,40 mmol, 0,20 g, Ejemplo 1 Etapa B) en DMF (2 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (1,0 mmol, 0,14 g) y 2-cloropirimidina (1,2 mmol, 0,14 g). La mezcla se calentó a 60ºC durante 18 h, se enfrió, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, dando el intermedio de éster terc-butílico. Este material se convirtió en el compuesto del título (80 mg) usando el Procedimiento convencional C. EM (IEN) m/z 459,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 477 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-propiónico
425
El compuesto anterior se prepara siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 476, EM (IEN) m/z 505,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 478 Ácido 3-{2-(benzotiazol-2-ilaminometil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
426
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-
piónico: sal del ácido acético (150 mg, 0,302 mmol; Ejemplo 1 Etapa B) y 2-cloro-benzotiazol (154 mg, 0,907 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (42 mg). La suspensión se calentó a 10ºC durante 48 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25-50%/hexanos), produciendo el intermedio de éster terc-butílico (15 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título (80 mg) usando el Procedimiento convencional C. El intermedio se trató con TFA (0,25 ml)/CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)/H_{2}O (0,1 ml), se agitó durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se lavó con tampón acuoso (pH = 7), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo el compuesto del título (12 mg, 8%). EM (IEN) m/z 514,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 479 Ácido 3-{2-[(2-benzoil-fenilamino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
427
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro-
piónico: sal del ácido acético (290 mg, 0,665 mmol, Ejemplo 1, Etapa B) y 2-benzoil-ciclohexanona (161 mg, 0,797 mmol) en anisol (20 ml) se trató con una suspensión de Pd/C (60 mg) en anisol (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 200ºC con retirada azeotrópica de agua durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y se añadió una suspensión recién preparada de Pd/C (60 mg) en anisol. La mezcla se calentó a 110ºC durante 72 h y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexanos), produciendo una mezcla del material de partida y el intermedio de éster terc-butílico deseado. La mezcla se trató con TFA (1,0 ml)/CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)/H_{2}O (0,1 ml), se agitó durante 3 h y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (1/9 de MeOH/EtOAc), dando el compuesto del título (38 mg, 10%). EM (IEN) m/z 561,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 480 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-fenil}-propiónico
428
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (174 mg, 0,40 mmol, Ejemplo 1 y Procedimiento 1) en tolueno (5,0 ml) en un aparato tubular sellado en una atmósfera de N_{2} se le añadieron Pd(OAc)_{2} (15 mg), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (10 mg), t-butóxido sódico (54 mg, 0,56 mmol) y 4-trifluorometilclorobenceno (29 mg, 0,16 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 110ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua (1,0 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 10-50%/hexanos), produciendo el intermedio de éster terc-butílico (80 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título (40 mg, 48%) usando el Procedimiento convencional C. EM (IEN) m/z 525,4 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 481 a 484 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en los Ejemplos 478 a 480.
Ejemplo 481 Ácido 3-{2-[(4-metanosulfonil-fenilamino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
429
MS (IEN) m/z 535,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 482 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(4-propionil-fenilamino)-metil]-fenil}-propiónico
430
EM (IEN) m/z 513,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 483 Ácido 3-{2-{[bis-(4-metoxi-fenil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
431
EM (IEN) m/z 593,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 484 Ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-propiónico
432
EM (IEN) m/z 458,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 485 Ácido 3-{2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-metil-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil]-propiónico
433
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]- fenil}-propiónico
434
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-{2-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propióni-
co: sal de ácido acético (894 mg, 1,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml). La fase orgánica se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró, dando un aceite amarillo (681 mg). La amina bruta se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se trató con anhídrido trifluoroacético (0,66 ml, 4,7 mmol) y después con piridina (0,37 ml, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 N y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y después con salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un sólido amarillo pálido (839 mg, 88%).
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[metil-(2,2,2-trifluoroacetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico
435
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil}-propiónico (151 mg, 0,28 mmol) en DMF seca (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con NaH (22 mg, 0,55 mmol, dispersión al 60% en aceite). Después de que la mezcla de reacción se agitara durante 25 min, se añadió yodometano (0,15 ml, 3,0 mmol) y la reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 4 h, se añadió más yodometano (0,10 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de LiCl. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (de 100/0 a 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), dando el compuesto del título (11 mg, 73%).
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-metilaminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
436
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{[metil-(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-metil}-fenil)-propiónico (111 mg, 0,20 mmol) en metanol (5 ml) y THF (5 ml) se trató con NaOH 2 N (1,0 ml, 2,0 mmol) y se calentó a 55ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice (de 95/5 a 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/metanol), dando el compuesto del título (37 mg, 42%). EM (EN) m/z 451,3 [M+1].
Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-metil—amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
437
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{2-metilaminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (37 mg, 0,083 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con trietilamina (0,035 ml, 0,25 mmol) y después con cloruro de 2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonilo (0,054 ml, 0,25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el compuesto del título (50 mg, 96%). EM (EN) m/z 629, 631 [M+1].
Etapa E
Ácido 3-{2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-metil-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{2-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-metil-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (50 mg, 0,079 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se trató con anisol (1,0 ml) y después con TFA (0,6 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió más TFA (1,0 ml). Después de 15 min, la reacción se concentró y se co-evaporó con CCl_{4} (3 x). El residuo se trituró con hexanos, produciendo una espuma (43 mg, 95%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,36 (s, 3H), 2,48 (t, 0,6H, J = 7,8 Hz), 2,58 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,72 (t, 0,6H, J = 7,8 Hz), 2,84 (s, 2H), 2,90 (t, 1,4H, J = 7,8 Hz), 2,93 (s, 1H), 2,98 (s a, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,47 (s, 0,6H), 4,71 (s, 1,4H), 6,61 (s a, 0,3H), 6,71-6,76 (m, 2H), 6,79 (s, 0,7H), 7,04 (d, 0,3H, J = 8,3 Hz), 7,08 (d, 0,7H, J = 8,3 Hz), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,94 (s a, 2H).
Los siguientes Ejemplos 486 a 488 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 485.
Ejemplo 486 Ácido 3-{2-[(butiril-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
438
EM (EN) m/z 465 (M+1).
Ejemplo 487 Ácido 3-{2-[(ciclobutanocarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
439
EM (EN) m/z 477 (M+1).
Ejemplo 488 Ácido 3-{2-[(benciloxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
440
EM (EN) m/z 529 (M+1).
Ejemplo 489 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-il)-etoxi]-2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propiónico
441
Se acoplaron éster terc-butílico del ácido 3-{4-hidroxi-2-[(isopropoxicarbonilo-metil-amino)-metil]-fenil}-propió-
nico (500 mg, 1,4 mmol; Preparación 22) y 2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (617 mg, 1,4 mmol; Preparación l/2) usando el Procedimiento convencional A, dando el penúltimo éster terc-butílico. Este éster se convirtió en el compuesto del título usando el Procedimiento convencional D (326 mg): EM (IEN) m/z 557 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 490 a 501 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 489.
Ejemplo 490 Ácido 3-{4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-[(isopropoxicarbonil-metilamino)metil]fenil}-propiónico
442
EM (EN) m/z 560 (M+1).
Ejemplo 491 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]fenil}-propiónico
443
EM (EN) m/z 577 (M+1).
Ejemplo 492 Ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]fenil}-propiónico
444
EM (EN) m/z 487 (M+1).
Ejemplo 493 Ácido 3-{2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
445
EM (EN) m/z 506 (M+1).
Ejemplo 494 Ácido 3-{4-{2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]fenil}-propiónico
446
EM (EN) m/z 560 (M+1).
Ejemplo 495 Ácido 3-{2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]-4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
447
EM (EN) m/z 497 (M+1).
Ejemplo 496 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiltiazol-4-il)etoxi]-2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]fenil}-propiónico
448
EM (EN) m/z 573 (M+1).
Ejemplo 497 Ácido 3-(2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]-4-{2-[5-metil-2-(1-metil)-ciclohexil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-pro- piónico
449
EM (EN) m/z 501 (M+1).
Ejemplo 498 Ácido 3-{2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]-4-[2-(5-metil-2-fenetil-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
450
EM (EN) m/z 509 (M+1).
Ejemplo 499 Ácido 3-{2-[(isopropoxicarbonilmetilamino)metil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
451
EM (EN) m/z 481 (M+1).
Ejemplo 500 Ácido 3-(4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-{[metil(piridin-2-carbonil)amino]metil}fenil)-propiónico
452
EM (EN) m/z 576 (M+1). ç
Ejemplo 501 Ácido 3-[4-{2-[2-(2-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-(isopropoxicarbonilaminometil)fenil]-propiónico
453
EM (EN) m/z 546 (M+1).
Ejemplo 502 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(etil-isopropoxicarbonilamino)-metil]-fenil}-propiónico
454
Etapa A
Éster metílico del ácido 3-[4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
455
Se combinaron éster metílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(isopropoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (Preparación 17) y 2-{2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (Preparación 1) de acuerdo con el Procedimiento convencional A, dando el compuesto del título.
Etapa B
Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(etilisopropoxicarbonil-amino)-metil]-fenil}-propió- nico
Una solución de éster metílico del ácido 3-[4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(isopropoxicarbonila-
mino-metil)-fenil]-propiónico (200 mg, 0,36 mmol) en DMF (15 ml) se trató con bis(trimetilsilil)amida sódica (132 mg, 0,719 mmol). Se añadió yoduro de etilo (112 mg, 0,719 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml) y después con agua (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y concentró, dando el penúltimo éster en forma de un sólido blanco (179 mg). El material se disolvió en EtOH (20 ml), se trató con NaOH 5 N (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidificó con HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, dando un sólido blanco (201 mg). EM [IE+] m/z 571 (M+H)+. Anál. calculado para C_{34}H_{38}N_{2}O_{6}: C, 71,6; H, 6,7; N, 4,9. Encontrado: C, 70,8; H, 6,8; N, 5,0.
Los siguientes Ejemplos 503 a 504 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 502.
Ejemplo 503 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-fenil}-propiónico
456
EM [IE+] m/z 557 (M+H)^{+}. Anál. calculado para C_{33}H_{36}N_{2}O_{6}: C, 71,2; H, 6,5; N, 5,0. Encontrado: C, 70,6; H, 6,6; N, 5,1.
Ejemplo 504 Ácido 3-{2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
457
EM [IE+] m/z 480,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 505 Ácido 3-(2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
458
N -Metilación de carbamatos: En un vial pequeño con tapa a rosca se puso éster terc-butílico del ácido 3-(2-(isopro-
poxicarbonilamino-metil)-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (0,5 mmol). Se añadió una mezcla 1/1 de CHCl_{3}/TFA (1,6 ml) seguido de HCHO al 37% (50 \mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se añadió trietilsilano (110 \mul, 0,7 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h más y se concentró. La mezcla del producto se purificó usando HPLC de fase inversa guiada a masas, produciendo el compuesto del título (85%). EM [IE+] m/z 571 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 506 a 509 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 505.
Ejemplo 506 Ácido 3-(2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
459
EM (EN) m/z 549 (M+H)^{+}
Ejemplo 507 Ácido 3-{4-{2-[2-(4-butoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-[(isopropoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pro- piónico
460
EM (EN) m/z 553 (M+H)^{+}.
Ejemplo 508 Ácido 3-(2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-{2-[5-metil-2-(3-piridin-3-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
461
EM (EN) m/z 558 (M+H)^{+}.
Ejemplo 509 Ácido 3-{2-[(isopropoxicarbonil-metil-amino)-metil]-4-[2-(5-metil-2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
462
EM (EN) m/z 498 (M+H)^{+}.
Ejemplo 510 Ácido 3-{3-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propióni- co
463
Etapa A
Éster metílico del ácido 3-(3-alil-4-benciloxi-fenil)-propiónico
464
Una solución de éster metílico del ácido 3-(3-alil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (20,5 g, 93,0 mmol; Brown GR, y col. Bioorg. and Med. Chem. Lett. 1997, 7, 597) en DMF (50 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (32,6 g, 100 mmol) y después con bromuro de bencilo (12,8 ml, 108 mmol) y se calentó a 55ºC durante 16 h. Se añadieron Cs_{2}CO_{3} (16,3 g, 100 mmol) y bromuro de bencilo (6,4 ml, 54 mmol). La mezcla se agitó a 55ºC durante 23 h, se enfrió y se repartió entre EtOAc (250 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (75 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 1/1 a 100/0 de CH_{2}Cl_{2}/hexanos), dando el compuesto del título (27,0 g, 93%).
\newpage
Etapa B
Éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-carboximetil-fenil)-propiónico
465
Una solución de éster metílico del ácido 3-(3-alil-4-benciloxi-fenil)-propiónico (25,0 g, 80,5 mmol) en acetona (300 ml) y agua (30 ml) se trató con 4-óxido de 4-metilmorfolina (12,96 g, 95,8 mmol) y después con óxido de osmio (IV) (5 fragmentos). El matraz se cubrió con una lámina y se agitó durante 20 h. La solución se diluyó con EtOAc (1 l) y se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N (2 x 150 ml) y salmuera (125 ml). La fase orgánica se concentró, dando un aceite amarillo (28,9 g). El aceite se disolvió en THF (190 ml) y agua (125 ml) y se añadió peryodato sódico (49,0 g, 229 mmol). Se añadieron THF (190 ml) y agua (125 ml). La suspensión blanca pegajosa se agitó durante 2 h y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (1 l). La fase orgánica se lavó sucesivamente con salmuera, Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N y salmuera (150 ml cada uno) y se concentró, dando un aceite naranja (25,3 g). El aceite se diluyó con terc-butanol (400 ml) y 2-metil-2-buteno (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se trató con clorito sódico (68 g, 0,76 mol) y se añadió una solución de NaH_{2}PO_{4} (68 g, 0,49 mol) en agua (250 ml) durante 5 min. Después de 15 min, el baño de hielo se retiró. La mezcla se agitó durante 2 h y se repartió entre EtOAc (1 l) y agua (125 ml). La fase orgánica se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} 1 N (125 ml) y salmuera (125 ml), se secó (NaSO4) y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido castaño (31,4 g, 119%). Este material se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
466
Se combinaron en un matraz éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-carboximetil-fenil)-propiónico (80,5 mmol), cloruro de amonio (7,75 g, 145 mmol), EDC (27,7 g, 144 mmol) y N-hidroxibenzotriazol hidrato (19,6 g, 145 mmol) y la mezcla se diluyó con DMF (320 ml). Se añadió etil-diisopropil-amina (51 ml, 293 mmol). La solución se agitó durante 20 h y se repartió entre EtOAc (1,2 l) y HCl 1 N (250 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (NaSO4) y se concentró. El producto bruto se suspendió con éter etílico y se filtró, dando el compuesto del título (15,9 g, 60%).
Etapa C
Éster metílico del ácido 3-[4-benciloxi-3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico
467
Se disolvió éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-carbamoilmetil-fenil)-propiónico (15,9 g, 48,6 mmol) en CH_{3}CN (850 ml) y DMF (8 ml) con calentamiento. Se añadió agua, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (31,32 g, 72,8 mmol). Después de 30 min, se añadió piridina (8,2 ml) y la solución se agitó durante 17 h. Se añadieron trietilamina (28 ml, 200 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (16,0 g, 73,3 mmol). La mezcla se agitó durante 2,5 h y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (1 l) y salmuera (150 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N enfriada con hielo (150 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml) y salmuera (100 ml), se secó (NaSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 100/0 a 95/5 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), dando un aceite amarillo (11,0 g, 57%).
Etapa D
Éster metílico del ácido 3-[3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico
468
Una solución de éster metílico del ácido 3-[4-benciloxi-3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propiónico (8,50 g, 21,3 mmol) en THF (100 ml) se trató con Pd al 5% sobre carbono (1,1 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 413,69 kPa (60 psi) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando un sólido amarillo pálido (5,63 g, 85%).
Etapa E
Éster metílico del ácido 3-{3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro- piónico
469
Se suspendieron éster metílico del ácido 3-[3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico (5,50 g, 17,8 mmol), 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (7,93 g, 22,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (7,23 g, 22,2 mmol) en DMF (40 ml) y se agitó a 55ºC durante 18 h. Se añadieron más 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (3,00 g, 8,39 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,73 g, 8,39 mmol) y la agitación se continuó durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (125 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (NaSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 97/3 a 80/20 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), dando el producto puro (3,33 g, 38%) y el producto ligeramente impuro (7,08 g).
Etapa F
Éster metílico del ácido 3-{3-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico: sal del ácido trifluoro-acético
470
Una solución de éster metílico del ácido 3-{3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (3,33 g, 6,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (24 ml) se trató a temperatura ambiente con TFA (10 ml) y se agitó durante 3 h. La solución se concentró y se co-evaporó con CCl_{4} (3 x), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma (4,13 g, cuantitativo).
Etapa G
Ácido 3-{3-{[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-metil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-pro- piónico
Procedimiento de Síntesis Paralela General: Se disolvió éster metílico del ácido 3-{3-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico: sal del ácido trifluoroacético (565 mg, 1,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml). La fase orgánica se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró, dando éster metílico del ácido 3-{3-aminometil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico 368 mg, 0,93 mmol, 84%). Una porción de esta base libre (26 mg, 0,071 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se trató con trietilamina (0,075 ml, 0,54 mmol) y después con cloruro de 2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonilo (0,049 ml, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se añadió dimetiletilendiamina (0,15 ml, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se pasó a través de una columna SCX (1 g, equilibrada con 2 ml de MeOH y después con 2 ml de 1/1 de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). El producto de éster metílico-amida se eluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 10 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) y se trató con NaOH 5 N (1 ml). La solución se calentó a 55ºC durante 2,5 h, se enfrió y se acidificó con HCl 5 N (1,5 ml). La mezcla se transfirió a una cartucho ChemElute y se eluyó con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se retiró en una corriente de N_{2}. El producto bruto se secó al vacío y se purificó por HPLC dirigida a masas, dando el compuesto del título en forma de una espuma (9,9 mg, 26%). EM (IEN) m/z 559,1 (M+H)^{+}.
Ejemplos 511-543
Los Ejemplos 511 a 543 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 510.
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Ejemplo 544 Ácido 3-{2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
477 
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Etapa A
5-Benciloxi-2-bromo-(2-nitrovinil)benceno
478
Una solución de 2-bromo-5-hidroxi-benzaldehído (5,99 g, 29,8 mmol, Preparación 13 Etapa A) en DMF (50 ml) se trató con bromuro de bencilo (7,65 g, 44,7 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (15,1 g, 44,7 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 60 min y se inactivó con agua (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un residuo, que se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice (9/1 de hexanos/EtOAc), produciendo 5-benciloxi-2-bromo-benzaldehído en forma de un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo.
Una solución de nitrometano (2,02 ml, 37,3 mmol) en etanol (10 ml) se trató con NaOH 10 N (3,0 ml) a temperatura ambiente. Precipitó inmediatamente un sólido blanco y se añadió una solución de 5-benciloxi-2-bromo-benzaldehído (8,67 g, 29,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y se inactivó con agua (100 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un residuo, que después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (8/2 de hexanos/EtOAc), produciendo 1-(5-benciloxi-2-bromo-fenil)-2-nitro-etanol en forma de un aceite amarillo.
Este intermedio se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,55 ml, 60,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió trietilamina (8,41 ml) y la mezcla se agitó durante 60 min. La reacción se interrumpió con agua (200 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (8/2 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título (8,60 g, 86%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,04 (s, 2 H), 6,93 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 7,11 (d,1H, J = 3,2 Hz), 7,34-7,37 (m, 5H), 7,48 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 13,7 Hz).
Etapa B
2-(5-Benciloxi-2-bromo-fenil)-etilamina
479
A una solución de 5-benciloxi-2-bromo-(2-nitrovinil)benceno (8,60 g, 25,6 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC se le añadió en porciones LAH (4,1 g, 102 mmol) durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se inactivó cuidadosamente y sucesivamente con agua (4 ml), NaOH 2 N (4 ml) y agua (12 ml). La suspensión se filtró y el precipitado se lavó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc, después 10/1/0,01 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (3,36 g, 43%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,84 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 5,03 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,33-7,43 (m, 6H).
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 2-(5-benciloxi-2-bromo-fenil)-etil]-carbámico
480
Una solución de 2-(5-benciloxi-2-bromo-fenil)-etilamina (3,36 g, 10,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se trató con Et_{3}N (3,08 ml, 21,9 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,87 g, 13,2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h mientras se dejaba calentar gradualmente a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 65:35), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (4,45 g, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 9H), 2,90 (t,2H, J = 6,7 Hz), 3,39 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,7 Hz), 5,02 (s, 2 H), 6,72 (dd, 1H, J = 3,1 Hz, 8,6 Hz), 6,87 (s a, 1H), 7,33-7,43 (m, 6H).
\newpage
Etapa D
Éster metílico del ácido 3-[4-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]-acrílico
481
Una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(5-benciloxi-2-bromo-fenil)-etil]-carbámico (4,40 g, 10,8 mmol) en propionitrilo (100 ml) se desgasificó (purga con vacío/Ar, 3 x). Se añadieron tri-orto-tolilfosfina (0,660 g, 2,17 mmol), acrilato de metilo (2,93 ml, 32,5 mmol) y diisopropiletilamina (3,76 ml, 21,6 mmol). La mezcla se desgasificó (purga con vacío/Ar, 3 x). Se añadió Pd(OAc)_{2} (242 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo. La mezcla se agitó a 95ºC durante 18 h y se concentró, dando un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 7/3), produciendo el compuesto del título (4,15 g, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (isómero principal): \delta 1,43 (s, 9H), 2,94 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,33 (dt, 2H, J = 6,3 Hz, 6,8 Hz), 3,79 (s, 3H), 5,08 (s, 2 H), 6,28 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,84 (s a, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34-7,43 (m, 5 H), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 15,6 Hz).
Etapa E
Éster metílico del ácido 3-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico
482
A una solución de éster metílico del ácido 3-[4-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-fenil]-acrílico (4,15 g, 10,1 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (10 ml) se le añadió Pd al 5%-C (200 mg) en THF (10 ml). La suspensión resultante se trató con hidrógeno en una columna de presión durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 6/4), produciendo el compuesto del título (1,20 g, 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 9H), 2,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,33 (s a, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,65 (s a, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz). EM (EN+) m/z 324,1 [M+H]+.
Etapa F
Éster metílico del ácido 3-{2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}- propiónico
483
A una solución de éster metílico del ácido 3-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-hidroxifenil]-propiónico (0,807 g, 2,50 mmol) y 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (1,34 g, 3,74 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (1,22 g, 3,74 mmol). La suspensión se agitó a 65ºC durante 48 h, se inactivó con H_{2}O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un residuo, que se purificó sobre cromatografía sobre gel de sílice (de 9/1 a 8/2 a 6/4 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,90 g, 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,42 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,33 (\simdt, 2H, J = 6,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,70 (s a, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39-7,44 (m, 3H), 7,95-7,98 (m, 2H). EM (EN+) m/z [M+H]+.
Etapa G
Éster metílico del ácido 3-{2-(2-amino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
484
Una solución de éster metílico del ácido 3-{2-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (0,90 g, 1,77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se trató con TFA (5,0 ml) y agua (0,2 ml). La solución resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y NaOH 5 N (2 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron, dando un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH, 8/2/0,05), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,42 g, 58%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,34 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,91 (t, 4H, J = 6,4 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,68 (s a, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37-7,39 (m, 3H), 7,89-7,92 (m, 2H).
Etapa H
Ácido 3-{2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
485
Una solución de éster metílico del ácido 3-{2-(2-amino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi)-fenil}-pro-
piónico (26 mg, 0,064 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0ºC se trató con TEA (0,2 ml) y cloroformiato de isopropilo (0,13 ml, 1,0 M en éter). La mezcla resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se concentró, dando un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (7/3 de hexanos/EtOAc), produciendo el carbamato de isopropilo en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,42 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,05 (s a, 2H), 3,38 (s a, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,26 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,68 (s a, 1H), 4,89 (c, 11H, J = 6,4 Hz), 6,70 (s a, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (m, 3H), 8,10 (m, 2H).
Este compuesto se disolvió en THF (1,0 ml) y MeOH (0,5 ml). La solución se trató con NaOH 2 N (0,32 ml) y se calentó a 60ºC durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con HCl 2 N (0,40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (9/1 de hexanos/EtOAc, después 95/5 de EtOAc/MeOH), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 mg, 32% en dos etapas). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,17 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,52 (s a, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,31 (s a, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,68 (s a, 1H), 4,89 (c, 1H, J = 6,4 Hz), 6,67 (s a, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,47 (m, 3H), 8,10 (m, 2H). EM [EN] m/z 481,4 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 545 a 552 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 544.
Ejemplo 545 Ácido 3-{2-[2-(butano-1-sulfonilamino)-etil]-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
486
EM [EN] m/z 515,3 (M+1).
Ejemplo 546 Ácido 3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-{2-[(piridin-2-carbonil)-amino]-etil)-fenil)-propiónico
487
EM [EN] m/z 500,3 (M+1).
Ejemplo 547 Ácido 3-{2-{2-[(2,5-dicloro-tiofeno-3-carbonil)-amino]-etil}-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propióni- co
488
EM [EN-] m/z 573,0 (M-1).
Ejemplo 548 Ácido 3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-fenilacetilamino-etil)-fenil]-propiónico
489
EM [EN] m/z 513,2 (M+1).
Ejemplo 549 Ácido 3-{2-[2-(ciclobutanocarbonil-amino)-etil]-4-[2-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
490
EM [EN] m/z 477,1 (M+1).
Ejemplo 550 Ácido 3-(2-(2-benzoilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
491
EM [EN] m/z 499,3 (M+1).
Ejemplo 551 Ácido 3-{2-(2-isobutoxicarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
492
EM [EN] m/z 495,3 (M+1).
Ejemplo 552 Ácido 3-{2-(2-benciloxicarbonilamino-etil)-4-[2-{5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
493
EM [EN] m/z 529,0 (M+1).
Ejemplo 553 Ácido 3-(2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
494 
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Etapa A
Éster metílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-fenil]-propiónico
495
Una solución de éster metílico del ácido 3-[2-{2-terc-butoxicarbonilamino-etil}-4-hidroxi-fenil]-propiónico (282 mg, 0,876 mmol; Ejemplo 544, Etapa E) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente se trató con TFA (5,0 ml), se agitó durante 60 min y se concentró. El residuo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con trietilamina (2,0 ml) y cloroformiato de isopropilo (0,97 ml, 1,0 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El material bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos), produciendo el compuesto del título (180 mg, 67%).
Etapa B
Ácido 3-(2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
Una solución de 2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (44 mg, 0,10 mmol; Preparación 5) y éster metílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-fenil]-propiónico (31 mg, 0,10 mmol) en DMF (1,0 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (30 mg). La suspensión resultante se agitó a 65ºC durante 16 h y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos), produciendo éster metílico del ácido 3-(2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-il-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
Este intermedio de éster se disolvió en THF (0,6 ml) y MeOH (0,4 ml) y se trató con LiOH acuoso 2 M (1,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se neutralizó con HCl (1,0 ml, 2,0 M) y se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc/HOAc, 5/5/0,02), produciendo el compuesto del título (10 mg, 18%). EM (EN+) m/z 566,2 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos 554 a 560 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 553.
Ejemplo 554 Ácido 3-[4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-isopropoxicarbonil-aminoetil)-fenil]-propiónico
496
EM [EN] m/z 557,5 (M+1).
Ejemplo 555 Ácido 3-[4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-isopropoxicarbonil-aminoetil)-fenil]-propiónico
497
EM [EN] m/z 557,2 (M+1).
Ejemplo 556 Ácido 3-{2-(2-isopropoxicarbonil-amino-etil)-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
498
EM [EN] m/z 506,2 (M+1).
Ejemplo 557 Ácido 3-{2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
499
EM [EN] m/z 498,3 (M+1).
Ejemplo 558 Ácido 3-{2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-[2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
500
EM [EN] m/z 480,3 (M+1).
Ejemplo 559 Ácido 3-(2-{2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-{2-[5-metil-2-(4-fenilamino-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
501
EM [EN] m/z 572,2 (M+1).
Ejemplo 560 Ácido 3-[2-(2-isopropoxicarbonilamino-etil)-4-(2-{5-metil-2-[4-(metil-fenil-amino)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenil]-propiónico
502
EM [EN] m/z 586,2 (M+1).
Ejemplo 571 Ácido 3-(2-ciano-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
503
Etapa A
2-Bromo-5-hidroxi-benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
504
A una solución agitada de 3-cianofenol (2,00 g, 18,0 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) en una atmósfera de N_{2} a -30ºC se le añadió gota a gota HBF_{4}\cdotEt_{2}O al 54% (2,48 ml, 18,0 mmol). La temperatura se mantuvo por debajo de -20ºC durante la adición. A esta solución agitada se le añadió gota a gota NBS (3,27 g, 18,0 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC. Después de que se completara la adición, la solución se dejó calentar a 19ºC. La mezcla de reacción se diluyó con NaHSO_{3} al 38% (10 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, dando un sólido blanco (3,15 g). La purificación de una porción de este producto (1,0 g) por cromatografía radial (EtOAc al 30%/hexano) dio 0,51 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 183-184ºC. Anál. calculado para C_{7}H_{4}BrNO: C, 42,46; H, 2,04; N, 7,07. Encontrado: C, 42,44; H, 1,93; N, 6,90.
Etapa B
2-(3-Etoxi-buta-1,3-dienil)-5-hidroxi-benzonitrilo
505
A una solución agitada de 2-bromo-5-hidroxi-benzonitrilo (1,4 g, 7,1 mmol), acrilato de etilo (2,12 g, 21,2 mmol), acetato de paladio (11) (0,159 g, 7,0 mmol), diisopropiletilamina (0,82 g, 14,1 mmol) y tri-orto-tolilfosfina (0,430 g, 14,1 mmol) se le añadió propionitrilo (50 ml). La reacción se agitó durante una noche a 80ºC en una corriente de N_{2}. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró. El material bruto (3,0 g) se purificó por cromatografía radial (EtOAc al 10-70%/hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,1 g). EM [IE] m/z 216 (M+H)^{+}.
Etapa C
2-(3-Etoxi-but-3-enil)-5-hidroxi-benzonitrilo
506
A una solución de 2-(3-etoxi-buta-1,3-dienil)-5-hidroxi-benzonitrilo (600 mg) en EtOAc (50 ml) se le añadió Pd al 5%/C (0,3 g). La reacción se expuso a gas hidrógeno en un aparato Parr a 413,69 kPa (60 psi) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, dando el compuesto del título (410 mg). EM [IE] m/z 218 (M+H)^{+}.
Etapa D
Ácido 3-(2-ciano-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)-propiónico
Una mezcla de 2-{3-etoxi-but-3-enil)-5-hidroxi-benzonitrilo (220 mg, 1,00 mmol), 2-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (450 mg, 1,00 mmol; Preparación 6) y CsCO_{3} (978 mg, 3,00 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante una noche a 60ºC en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La mezcla del producto se purificó por cromatografía radial (EtOAc al 10-70%/hexanos), dando éster etílico del ácido 3-(2-ciano-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil) propiónico (201 mg). Una solución de este éster en EtOH (10 ml) y NaOH 5 N (10 ml) se calentó a 70ºC durante una noche, se concentró, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el compuesto del título (192 mg). EM [EN] m/z 469 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 572 a 573 y 575 a 581 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 571.
Ejemplo 572 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-cianofenil}-propiónico:
507
EM [EN] m/z 453 (M+1).
Ejemplo 573 Ácido 3-{4-[3-(bifenil-4-iloxi)propoxi]-2-cianofenil}-propiónico
508
EM [EN] m/z 402 (M+1).
Ejemplo 575 Ácido 3-(4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-cianofenil)-propiónico
509
EM [EN] m/z 456 (M+1).
Ejemplo 576 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-cianofenil}-propiónico
510
EM [EN] m/z 453 (M+1).
Ejemplo 577 Ácido 3-{2-ciano-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
511
EM [EN] m/z 402 (M+1).
Ejemplo 578 Ácido 3-{2-ciano-4-[2-(5-metil-3-fenilpirazol-1-il)etoxi]fenil}-propiónico
512
EM [EN] m/z 376 (M+1).
Ejemplo 579 Ácido 3-(4-{2-[2-(4-butoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-cianofenil)-propiónico
513
EM [EN] m/z 449 (M+1).
Ejemplo 580 Ácido 3-(2-ciano-4-{2-[5-metil-2-(6-fenilpiridin-3-il)tiazol-4-il]etoxi}fenil)- propiónico
514
EM [EN] m/z 470 (M+1).
Ejemplo 581 Ácido 3-{2-ciano-4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
515
EM [EN] m/z 393 (M+1).
Ejemplo 582 Ácido 3-{2-bencilcarbamoil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
516 
\newpage
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-formil-fenil)-acrílico
517
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(2-formil-4-hidroxi-fenil)-acrílico (4,97 g, 20,0 mmol) en DMF (40 ml) se le añadieron bromuro de bencilo (2,85 ml, 24,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (7,82 g, 24,0 mmol). La suspensión se agitó a 80ºC durante 30 min y la TLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con H_{2}O (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (9/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (6,70 g, 99%).
Etapa B
Ácido 5-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonil-vinil)-benzoico
518
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-formil-fenil)-acrílico (6,70 g, 19,8 mmol) en terc-butanol (150 ml) se trató con 2-metil-2-buteno (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de NaClO_{2} (17,0 g, 188 mmol) y NaN_{2}PO_{4} (17,0 g, 142 mmol) en H_{2}O (200 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 9/1 a 0/10 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,78 g, 96%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,52 (s, 9 H), 5,12 (s, 2 H), 6,20 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 3,6, 9,0 Hz), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 16,2 Hz).
Etapa C
2-Trimetilsilanil-etil éster del ácido 5-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonil-vinil)-benzoico
519 
\newpage
A una solución de ácido 5-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonil-vinil)-benzoico (5,50 g, 15,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió 2-trimetilsilil-etanol (3,67 g, 31,0 mmol), EDC (5,36 g, 27,9 mmol) y DMAP (3,67 g, 31,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se lavó con NH_{4}Cl acuoso (150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (9/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (5,90 g, 84%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,07 (s, 9H), 1,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,52 (s, 9 H), 4,41 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,10 (s, 2 H), 6,20 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 3,0,8,3 Hz), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,50 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 16,1 Hz).
Etapa D
2-Trimetilsilanil-etil éster del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-5-hidroxi-benzoico
520
Una solución de 2-trimetilsilanil-etil éster del ácido 5-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonil-vinil)-benzoico (6,20 g, 13,6 mmol) en EtOH (95 ml) se trató con Pd/C (al 5%, 0,775 g). La suspensión resultante se trató con hidrógeno a 413,69 kPa (60 psi) durante 6 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró hasta un aceite (4,30 g, 86%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,07 (s, 9H), 0,96 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 1,12 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 1,40 (s, 9 H), 2,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,73 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 4,36 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 5,00 (s a, 1H), 6,88 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
Etapa E
2-Trimetilsilanil-etil éster del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzoico
521
A una solución de 2-trimetilsilanil-etil éster del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-5-hidroxi-benzoico (4,30 g, 11,7 mmol) y 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (4,61 g, 12,9 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (4,59 g, 14,1 mmol). La suspensión se agitó a 55ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un residuo, que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (de 9/1 a 8/2 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,04 g, 78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,06 (s, 9H), 1,11 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,40 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,12 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
\newpage
Etapa F
Ácido 2-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzoico
522
Una solución de 2-trimetilsilaniletil éster del ácido 2-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzoico (5,04 g, 9,13 mmol) en THF (100 ml) se trató con TBAF (20 ml, 1,0 M) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (1/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (4,04 g, 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,38 (s, 9 H), 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 7,8 Hz). EM (EN) m/z 522,3 [M+H]+.
Etapa G
Ácido 3-{2-bencilcarbamoil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
A una solución de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-5-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzoico (93 mg, 0,200 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadieron bencilamina (52 mg, 0,49 mmol), EDC (54 mg, 0,28 mmol), trietilamina (0,057 ml, 0,40 mmol) y DMAP (catalizador). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se lavó con NH_{4}Cl acuoso (2 ml). La fase orgánica se purificó usando una columna de gel de sílice (columna Sep-Pak, 10 g; 1/1 de hexanos/EtOAc), produciendo el intermedio de éster terc-butílico. El éster se trató con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml), TFA (0,8 ml) y agua (0,1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío, produciendo el producto del título en forma de un sólido blanco (35 mg, 36%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,32 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,88-2,98 (m, 4H, J = 6,5 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,52 (s, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,88-7,91 (m, 2H). EM (EN) m/z 485,2 [M+H]+, m/z 483,4 [M-H]-.
Ejemplo 583 Ácido 3-{2-bencilcarbamoil-4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
523
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-bencilaminocarbonil-4-benciloxi-fenil)-acrílico
524
A una solución de ácido 5-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonil-vinil)-benzoico (1,45 g, 4,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se le añadió bencilamina (0,613 g, 5,73 mmol), EDC (1,254 g, 6,54 mmol) y DMAP (1,00 g, 8,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se lavó con NH_{4}Cl acuoso (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Después, el residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (8/2 de hexanos/EtOAc), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (720 mg, 40%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,52 (s, 9 H), 4,63 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,09 (s, 2 H), 5,97 (s a, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,28-7,42 (m, 10H), 7,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 16,0 Hz).
525
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(2-bencilaminocarbonil-4-benciloxi-fenil)-acrílico (720 mg, 1,625 mmol) en EtOH (15 ml) y THF (5 ml) se trató con Pd/C (5%, 70 mg). La suspensión resultante se trató con hidrógeno usando un globo durante 4 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró hasta un aceite (450 mg, 78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,34 (s, 9 H), 2,56 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 2,7, 8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,36 (m, 5H). EM (EN) m/z 356,2 [M+H]^{+}, m/z 354,0 [M-H]^{-}.
Etapa C
Ácido 3-(2-bencilcarbamoil-4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil)-propiónico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(2-bencilaminocarbonil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (50 mg, 0,140 mmol) y 2-(5-metil-2-(4-fenilfenil)-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (73 mg, 0,168 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (100 mg, 0,724 mmol). La suspensión se agitó a 65ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un residuo, que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (7/3 de hexanos/EtOAc), produciendo el intermedio de éster terc-butílico en forma de un aceite. El éster se trató con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml), TFA (0,8 ml) y agua (0,1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío, produciendo el producto del título en forma de un sólido blanco (37 mg, 47%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,36 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,94 (t, 4H, J = 7,2 Hz). 4,20 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,55 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 2,9, 8,2 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,20-7,36 (m, 6H), 7,42 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz). EM (EN) m/z 561,3 [M+H]^{+}, m/z 559,5 [M-H]^{-}.
Ejemplos 584-643
Los Ejemplos 584 a 643 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en los Ejemplos 582 y 583. Los Ejemplos 584 a 628 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 582. Los Ejemplos 629 a 643 de preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 583.
526
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Ejemplo 644 Ácido 3-{2-ciclopentilcarbamoiloximetil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
541
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-formil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}acrílico
542
Un matraz de fondo redondo de 100 ml secado a la llama se cargó con 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (3,74 g, 10,5 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-(2-formil-4-hidroxifenil)acrílico (2,0 g, 8,05 mmol) y DMF anhidra (40 ml). Se añadió carbonato de cesio (3,94 g, 12,1 mmol) y la reacción se calentó a 55ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo bruto se disolvió en EtOAc (250 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite amarillo (1,70 g, 49%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,54 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 10,3 (s, 1H). EM (EN) m/e 434 (M+1).
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-formil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}acrílico
543
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-formil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]fenil}acrílico (1,69 g, 3,90 mmol), THF (40 ml) y después con catalizador de Pd al 10%/C (0,17 g). La reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno a una presión de una atmósfera durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando un sólido amarillo (1,70 g, cuantitativo). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (d, J = 4,9 Hz, 9H), 2,37 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 2H), 10,2 (s, 1H). EM (EN) m/e 436 (M+1).
\newpage
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-hidroximetil-4-[2-(2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
544
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-formil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico (1,82 g, 4,18 mmol) y etanol absoluto (20 ml). La solución en agitación se enfrió en un baño de hielo/etanol y se trató con borohidruro sódico (0,31 g, 8,36 mmol). El baño frío se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (100 ml) y en agua enfriada con hielo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite amarillo (1,62 g, 88%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,23 (1, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,78 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 2H). EM (EN) m/e 438 (M+1).
Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-ciclopentilcarbamoiloximetil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
545
Un matraz de fondo redondo de 15 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-hidroximetil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico (0,10 g, 0,23 mmol), isocianato de ciclopentilo (0,15 ml, 1,38 mmol) y CH_{2}Cl_{2} anhidro (0,75 ml). Se añadió una solución 1,0 M de HCl en éter (0,115 ml, 0,115 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta un aceite. El producto bruto se purificó usando cromatografía radial (de 10:90 a 35:65 de EtOAc:hexanos), dando un aceite incoloro (0,105 g, 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42 (s, 9H), 1,56-1,65 (m, 4H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,97 (s a, 1H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,76 (s a, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,96-7,98 (m, 2H). EM (EN) m/e 549 (M+1).
Etapa E
Ácido 3-{2-ciclopentilcarbamoiloximetil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
Un matraz de fondo redondo de 15 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-ciclopentilcarbamoiloximetil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico (0,097 g, 0,18 mmol), CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml) y después con ácido trifluoroacético (1,2 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía radial (de 2:98 a 10:90 de McOH:CH_{2}Cl_{2}), dando un sólido blanco (0,085 g, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (s a, 2H), 1,63 (s a, 4H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,64 (s a, 2H), 2,91-3,18 (m, 4H), 3,99 (s a, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,87 (s a, 1H), 5,10 (s a, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,00-7,25 (s a, 1H), 7,36-7,52 (m, 3H), 7,95 (s, 2H). EM (EN) m/e 493 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 645 a 651 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 644.
Ejemplo 645 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-isopropilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
EM (EN) m/e 523 (M+1).
Ejemplo 646 Ácido 3-{2-isopropilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
546
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,13 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,92-2,98 (m, 4H), 3,80 (s a, 1H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,66 (s a, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 4,4, 2,9 Hz, 2H). EM (EN) m/e 467 (M+1).
Ejemplo 647 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-bencilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
EM (EN) m/e 571 (M+1).
Ejemplo 648 Ácido 3-{2-bencilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
547
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,92-2,97 (m, 4H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,18 (s a, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 5H), 7,42 (s, 3H), 7,97 (s, 2H). EM (EN) m/e 515 (M+1).
Ejemplo 649 2-(2-Carboxietil)-5-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]bencil éster del ácido morfolin-4-carboxílico
548
EM (EN) m/e 495 (M+1).
Ejemplo 650 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
EM (EN) m/e 563 (M+1)
Ejemplo 651 Ácido 3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
549
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08-1,18 (m 3H), 1,21-1,42 (m, 2H), 1,57 (s a, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,90 (s a, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (s a, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,74 (s a, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,79-6,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 2H). EM (EN) m/e 507 (M+1).
Ejemplo 652 Ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil)-propiónico
550 
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Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-formilfenil]acrílico
551
Un matraz de fondo redondo de 200 ml secado a la llama se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-(2-formil-4-hidroxifenil)acrílico (10,0 g, 40,3 mmol), terc-butilclorodifenilsilano (12,6 ml, 48,3 mmol) y CH_{2}Cl_{2} seco (150 ml). Se añadieron trietilamina (11,2 ml, 80 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (1,0 g, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con más CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta un aceite. El producto bruto se purificó usando el sistema de cromatografía Biotage a media presión (5:95 de EtOAc:hexanos) dando un aceite amarillo pálido (18,3 g, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12 (s, 9H), 1,51 (d, J = 15,1 Hz, 9H), 6,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,34-7,47 (m, 7H), 7,68-7,73 (m, 5H), 8,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 10,1 (s, 1H). EM (EN) m/e 487 (M+1).
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-hidroximetilfenil]propiónico
552
Un recipiente de hidrogenación Parr de 500 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsila-
niloxi)-2-formilfenil]acrílico (18,3 g, 37,6 mmol), THF (60 ml) y metanol (120 ml). Se añadieron trietilamina (2 ml) y después Pd al 5%/C (5,9 g). La mezcla se agitó con hidrógeno a una presión de 413,69 kPa (60 psi) durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró hasta un aceite. Este aceite se purificó usando la cromatografía Biotage a media presión (15:85 de EtOAc:hexanos), dando un aceite amarillo pálido (12,8 g, 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 6H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 4H). EM (EN) m/e 508 (M+NH_{4}).
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil]propiónico
553 
\newpage
Un matraz de fondo redondo de 100 ml en una atmósfera de N_{2} se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-hidroximetilfenil]propiónico (3,0 g, 6,11 mmol), ciclohexilisocianato (4,7 ml, 36,7 mmol) y CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml). Se añadió una solución 1,0 M de HCl en éter (3,06 ml, 3,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite pardo. Este aceite bruto se purificó usando el sistema de cromatografía Biotage a media presión (5:95 de EtOAc:hexanos), dando un aceite incoloro (3,1 g, 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08-1,24 (m, 1H), 1,26-1,40 (m, 11H), 1,56-1,62 (m, 2H), 1,68-1,72 (m, 2H), 2,41 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,47 (s a, 1H), 4,56 (s a, 1H), 4,95 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33-7,44 (m, 6H), 7,69-7,72 (m, 4H). EM (EN) m/e 616 (M+1).
Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-hidroxifenil)propiónico
554
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil]propiónico (3,1 g, 5,03 mmol) y THF anhidro (180 ml). Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (15,1 ml, 15,1 mmol, 1,0 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite. Este aceite bruto se purificó usando el sistema de cromatografía Biotage a media presión (de 10:90 a 50:50 de EtOAc:hexanos), dando un aceite incoloro (1,67 g, 88%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,04-1,19 (m, 3H), 1,24-1,38 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,91-2,05 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,48-3,50 (m, 1H), 4,77-4,78 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,84(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H). EM (EN) m/e 378 (M+1).
Etapa E
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propió- nico
555
Un tubo Carousel de 40 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-hidroxifenil)propiónico (0,10 g, 0,26 mmol) en DMF anhidra (1,0 ml). Se añadieron 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,104 g, 0,292 mmol) y carbonato de cesio (0,13 g, 0,40 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 55ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 30 h y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó dos veces con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo bruto se purificó usando cromatografía radial (de 2:98 a 5:95 de EtOAc:CH_{2}Cl_{2}), dando un sólido blanco (0,085 g, 57%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07-1,19 (m, 3H), 1,24-1,38 (m,2H), 1,42 (s,9H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,91-1,93 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,48-3,50 (m, 1H), 4,22 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,69-4,71 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 4,2, 2,2 Hz, 2H). EM (EN) m/e 563 (M+1).
Etapa F
Ácido 3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-(2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico (0,080 g, 0,14 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. La solución se concentró, dando un sólido blanco (0,068 g, 94%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08-1,18 (m 3H), 1,21-1,42 (m, 2H), 1,57 (s a, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,90 (s a, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (s a, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,74 (s a, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,79-6,89 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 2H). EM (EN) m/e 507 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 653 a 661 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 652.
Ejemplo 653 Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil}pro- piónico
556
EM (EN) m/e 639 (M+1).
Ejemplo 654 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil}propiónico
557
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,14-1,25 (m, 3H), 1,31-1,34 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,69-1,70 (m, 2H), 1,89 (s a, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,47 (s a, 1H), 4,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,83 (s a, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H). EM (EN) m/e 583 (M+1).
Ejemplo 655 Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil}pro- piónico
EM (EN) m/e 639 (M+1)
Ejemplo 656 Ácido 3-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil}propiónico
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26-1,41 (m, 3H), 1,44-1,56 (m, 2H), 1,75 (s a, 1H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,08-2,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,66 (s a, 4,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,97 (s a, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55-7,76 (m, 4H), 7,85-7,86 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H). EM (EN) m/e 583 (M+1).
Ejemplo 657 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)etoxi]fenil}pro- piónico
EM (EN) m/e 588 (M+1)
Ejemplo 658 Ácido 3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
558
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11-1,37 (m, 5H), 1,57-1,61 (m, 1H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H). EM (EN) m/e 532 (M+1).
Ejemplo 659 Éster terc-butílico del ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico
EM (EN) m/e 655 (M+1)
Ejemplo 660 Ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
559
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,15-1,24 (m, 3H), 1,26-1,34 (m, 2H), 1,57 (s a, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,90 (s a, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,61 (t, 7,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47-3,52 (m, 1H), 4,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,84 (s a, 1H, 1H), 6,79 (d, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00-7,12 (m, 5H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,99 (d, 8,8 Hz, 2H). EM (EN) m/e 599 (M+1).
Ejemplo 661 Éster terc-butílico del ácido 3-(4-(2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxil-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil)propiónico
560
EM (EN) m/e 641 (M+1).
Ejemplo 662 Ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico
561
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico
562
Un microvial de 1 ml en una atmósfera de nitrógeno se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-(4-{2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-2-ciclohexilcarbamoiloximetilfenil)-propiónico (0,30 g, 0,468 mmol; Ejemplo 39), tolueno anhidro (0,5 ml) y después con morfolina (0,053 ml, 0,61 mmol). Se añadieron secuencialmente tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (0,004 g, 0,0044 mmol), 2-(di-terc-butilfosfina)bifenilo (0,006 g, 0,020 mmol) y terc-butóxido sódico (0,063 g, 0,655 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h y se vertió en EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite amarillo oscuro. Este producto bruto se purificó usando cromatografía radial (de 15:85 a 50:50 de EtOAc:hexanos) dando un aceite amarillo (0,058 g, 19%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07-1,18 (m, 3H), 1,29-1,40 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1,91 -1,93 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,86 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 2H). EM (EN) m/e 648 (M+1).
Etapa B
Ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico
Un matraz de fondo redondo de 15 ml se cargó con ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-morfolin-4-ilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico (0,058 g, 0,09 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. La mezcla se concentró dando un sólido amarillo (0,052 g, 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03-1,11 (m, 3H), 1,18-1,30 (m, 2H), 1,45-1,50 (m, 1H), 1,60-1,63 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,39 (s a, 1H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 4,17 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,86 (s a, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H). EM (EN) m/e 592 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 663 a 664 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 662.
Ejemplo 663 Ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenilaminofenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico
563
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11-1,42 (m, 5H), 1,56 (s a, 1H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,86 (s a, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H). EM (EN) m/e 598 (M+1).
Ejemplo 664 Ácido 3-[2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-(2-{5-metil-2-[4-(metilfenilamino)fenil]oxazol-4-il}etoxi)fenil]propiónico
564
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,02-1,35 (m, 5H), 1,56 (s a, 1H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,89 (s a, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,47 (s a, 1H), 4,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,95 (s a, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H). EM (EN) m/e 612 (M+1).
Ejemplo 665 Ácido 3-{2-metoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
565
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-metoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
566
Un matraz de fondo redondo de 15 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-hidroximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico (0,10 g, 0,23 mmol) y yoduro de metilo (0,21 ml, 2,3 mmol) en DMF anhidra (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató en una porción con NaH (0,018 g, 0,25 mmol, dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se concentró y se diluyó con EtOAc (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó usando cromatografía radial (de 10:90 a 25:75 de EtOAc:hexanos), dando un aceite amarillo (0,060 g, 58%). EM (EN) m/e 648 (M+1).
Etapa B
Ácido 3-{2-metoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
Un matraz de fondo redondo de 15 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-metoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico (0,060 g, 0,13 mmol), CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml) y después con ácido trifluoroacético (0,6 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h y se concentró. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, dando un sólido blanco (0,046 g, 89%). EM (EN) m/e 648 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 666 a 673 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 665.
Ejemplo 666 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-benciloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
EM (EN) m/e 528 (M+1)
Ejemplo 667 Ácido 3-{2-benciloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
EM (EN) m/e 472 (M+1).
Ejemplo 668 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-etoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
EM (EN) m/e 466 (M+1)
Ejemplo 669 Ácido 3-{2-etoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
567
EM (EN) m/e 4 10 (M+1).
Ejemplo 670 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-(4-terc-butil-benciloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
EM (EN) m/e 584 (M+1)
Ejemplo 671 Ácido 3-{2-(4-terc-butil-benciloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
568
EM (EN) m/e 410 (M+1).
Ejemplo 672 Éster terc-butílico del ácido 3-{2-(bifenil-4-ilmetoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
EM (EN) m/e 604 (M+1)
Ejemplo 673 Ácido 3-{2-(bifenil-4-ilmetoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
569
EM (EN) m/e 410 (M+1).
Ejemplo 674 Ácido 3-{2-sec-butoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
570
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{2-bromometil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
571
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-hidroximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico (1,0 g, 2,29 mmol), THF anhidro (25 ml) y después con trifenilfosfina (1,20 g, 4,57 mmol) y CBr_{4} (1,52 g, 4,57 mmol). La mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h y se vertió en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó usando cromatografía radial (de 15:85 a 25:75 de EtOAc:hexanos), dando un aceite incoloro (0,95 g, 83%). EM (EN) m/e 501 (M+1).
Etapa B
Ácido 3-{2-sec-butoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico
Un matraz de fondo redondo de 15 ml secado a la llama se cargó con 2-butanol (0,92 ml, 1,0 mmol), DMF anhidra (1 ml) y después con NaH (0,013 g, 0,2 mmol, dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 min y se añadió éster terc-butílico del ácido 3-{2-bromometil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico (0,050 g, 0,10 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se formó una mezcla del producto de ácido libre y éster terc-butílico. La reacción se vertió en EtOAc (40 ml), se lavó con salmuera (3 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Después, el aceite bruto se disolvió directamente en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se trató con TFA (1,5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El residuo del producto bruto se purificó usando cromatografía radial (de 15:85 a 1:1 de EtOAc:hexanos), dando un aceite amarillo (0,012 g, 27%). EM (EN) m/e 438 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 675 a 680 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 674.
Ejemplo 675 Ácido 3-{2-isopropoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenil}propiónico
572
EM (EN) m/e 424 (M+1).
Ejemplo 676 Ácido 3-{2-ciclohexiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
573
EM (EN) m/e 464 (M+1).
Ejemplo 677 Ácido 3-{2-isobutoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
574
EM (EN) m/e 438 (M+1).
Ejemplo 678 Ácido 3-{2-ciclohexilmetoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
575
EM (EN) m/e 478 (M+1).
Ejemplo 679 Ácido 3-{2-(bifenil-4-iloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
576
EM (EN) m/e 534 (M+1).
Ejemplo 680 Ácido 3-{2-(3-metilbutoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
577
EM (EN) m/e 452 (M+1).
Ejemplo 681 Ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-fenil]propiónico
578
Procedimiento general para síntesis paralela usando el aparato DynaVac Carousel. Un tubo de vidrio de 50 ml con tapa a rosca y entrada de nitrógeno se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-{2-bromometil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}-propiónico (0,040 g, 0,080 mmol), 4-trifluorometilfenol (0,019 g 0,12 mmol), DMF anhidra (0,5 ml) y después con carbonato de cesio (0,039 g, 0,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por EM de la reacción indicó la formación del producto intermedio de éster [EM (EN) m/e 582 (M+1)]. La mezcla de reacción se vertió en éter (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadió ácido trifluroacético (0,25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se concentró. La mezcla del producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa dirigida a masas, proporcionando el compuesto del título (0,045 g, 64%). EM (EN) m/e 526 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 682 a 691 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 681.
Ejemplo 682 Ácido 3-{2-(4-fluorofenoximetil)-4-|2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
579
EM (EN) m/e 476 (M+1).
Ejemplo 683 Ácido 3-{2-(3-fluorofenoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
580
EM (EN) m/e 476 (M+1).
Ejemplo 684 Ácido 3-{2-(2-fluorofenoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
581
EM (EN) m/e 476 (M+1).
Ejemplo 685 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-p-toliloximetilfenil}propiónico
582
EM (EN) m/e 472 (M+1).
Ejemplo 686 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-m-toliloximetilfenil}propiónico
583
EM (EN) m/e 472 (M+1).
Ejemplo 687 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-o-toliloximetilfenil}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
584
EM (EN) m/e 472 (M+1).
Ejemplo 688 Ácido 3-{2-(4-metoxifenoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
585
EM (EN) m/e 488 (M+1).
Ejemplo 689 Ácido 3-{2-(bifenil-2-iloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
586
EM (EN) m/e 534 (M+1).
Ejemplo 690 Ácido 3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-fenilsulfanilmetilfenil}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
587
EM (EN) m/e 474 (M+1).
Ejemplo 691 Ácido 3-{2-bencenosulfonilmetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
588
EM (EN) m/e 506 (M+1).
Ejemplo 692 Ácido 3-[4-[2-{2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-fenil}-propiónico
589
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-bromometil-4-(terc-butildifenilsilaniloxi)fenil]propiónico
590
Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-hidroximetilfenil]-propiónico (3,03 g, 6,18 mmol), THF anhidro (75 ml) y después con trifenilfosfina (3,24 g, 12,4 mmol) y CBr_{4} (4,10 g, 12,4 mmol). La mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta un sólido. El producto bruto se purificó usando un sistema de cromatografía Biotage a media presión (10:90 de EtOAc:hexanos) dando un aceite amarillo (2,95 g, 86%), EM (EN) m/e 572 (M+NH_{4}).
\newpage
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]-propiónico
591
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[2-bromometil-4-(terc-butildi-
fenilsilaniloxi)fenil]propiónico (1,0 g, 1,81 mmol), DMF anhidra (10 ml) y después con 4-trifluorometilfenol (0,44 g, 2,7 mmol) y carbonato de cesio (0,88 g, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite amarillo. El residuo bruto se purificó usando cromatografía radial (de 15:85 a 50:50 de EtOAc:hexanos), dando un aceite amarillo (0,66 g, 58%). EM (EN) m/e 635 (M+1).
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico
592
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico (0,65 g, 1,02 mmol), THF anhidro (40 ml) y después fluoruro de tetrabutilamonio (3,1 ml, 3,1 mmol, 1,0 M en THF). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite naranja. El aceite bruto se purificó usando cromatografía radial (15:85 de EtOAc:hexanos), dando un sólido blanco (0,31 g, 77%). EM (EN) m/e 395 (M-1).
Etapa D
Ácido 3-[4-[2-(2-bifenilo-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoxi-metil)-fenil]-propiónico
Procedimiento general para síntesis paralela usando el aparato DynaVac Carousel: Un tubo de vidrio de 50 ml con tapa a rosca y entrada de nitrógeno se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[4-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico (0,050 g, 0,146 mmol), 2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,078 g, 0,18 mmol), DMF anhidra (0,5 ml) y después carbonato de cesio (0,072 g, 0,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por EM de la reacción indicó la formación del intermedio de éster EM (EN) m/e 658 (M+1). La mezcla de reacción se vertió en éter (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y después con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró en una corriente de N_{2}. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa dirigida a masas, proporcionando el compuesto del título (0,053 g, 71%). ^{1}H RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41-7,72 (m, 9H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
EM (EN) m/e 602 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 693 a 697 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 692.
Ejemplo 693 Ácido 3-[4-[2-(2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico
593
EM (EN) m/e 532 (M+1).
Ejemplo 694 Ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico
594
EM (EN) m/e 551 (M+1).
Ejemplo 695 Ácido 3-[4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico
595
EM (EN) m/e 602 (M+1).
Ejemplo 696 Ácido 3-[4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-il]etoxi}-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico
596
EM (EN) m/e 618 (M+1).
Ejemplo 697 Ácido 3-[4-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-ilmetoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenil]propiónico
EM (EN) m/e 596 (M+1)
Ejemplo 698 Ácido 3-{2-benciloximetil-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
597
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-[2-benciloximetil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-fenil]-propiónico
598
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-2-hidroximetilfenil]propiónico (1,52 g, 3,10 mmol), DMF anhidra (15 ml) y después con bromuro de bencilo (1,84 ml, 15,5 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -10ºC y se añadió NaH (0,124 g, 3,10 mmol, dispersión al 60% en aceite). La mezcla se agitó durante 5 h y se vertió en EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite pardo. El aceite bruto se purificó usando cromatografía radial (de 2:98 a 5:95 de EtOAc:hexanos), dando un aceite amarillo pálido (1,04 g, 58%). EM (EN) m/e 598 (M+NH_{4}).
\newpage
Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-benciloximetil-4-hidroxi-fenil)-propiónico
599
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-[2-benciloximetil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-fenil]-propiónico (1,03 g, 1,77 mmol), THF anhidro (60 ml) y después con fluoruro de tetrabutilamonio (5,3 ml, 5,3 mmol, 1,0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, se concentró y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando un aceite. El aceite bruto se purificó usando cromatografía radial (de 10:90 a 50:50 de EtOAc:hexanos), dando un sólido blanco (0,52 g, 86%). EM (EN) m/e 343 (M-1).
Etapa C
Ácido 3-{2-benciloximetil-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
Procedimiento general para la síntesis paralela de análogos usando el aparato DynaVac Carousel: Un tubo de vidrio de 50 ml con tapa a rosca y entrada de nitrógeno se cargó con éster terc-butílico del ácido 3-(2-benciloximetil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (0,050 g, 0,146 mmol), 2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0,078 g, 0,18 mmol), DMF anhidra (0,5 ml) y después con carbonato de cesio (0,072 g, 0,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El análisis por EM de la reacción indicó que se había formado el intermedio de éster, EM (EN) m/e 534 (M+1). La reacción bruta se vertió en éter (30 ml), se lavó con salmuera (2 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró en una corriente de N_{2}. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa dirigida a masas, proporcionando 0,053 g (71%) de ácido 3-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-fenoximetilfenil}propiónico. EM (EN) m/e 478 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 699 a 704 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 698.
Ejemplo 699 Ácido 3-{2-benciloximetil-4-[2-(5-metil-2-morfolin-4-iltiazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
600
EM (EN) m/e 497 (M+1).
Ejemplo 670 Ácido 3-{2-benciloximetil-4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
601
EM (EN) m/e 548 (M+1).
Ejemplo 671 Ácido 3-{2-benciloximetil-4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-fenil}propiónico
602
EM (EN) m/e 548 (M+1).
Ejemplo 672 Ácido 3-(2-benciloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-il]etoxi)fenil)propiónico
603
EM (EN) m/e 564 (M+1).
Ejemplo 673 Ácido 3-(2-benciloximetil-4-{2-[2-(4-butoxifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico
604
EM (EN) m/e 544 (M+1).
Ejemplo 674 Ácido 3-(2-benciloximetil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenil)propiónico
605
EM (EN) m/e 540 (M+1).
Ejemplo 705 Ácido 3-{4-[3-(bifenil-4-iloxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico
606
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[3-(bifenil-4-iloxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico
607
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (50 mg, 0,13 mmol; Ejemplo 652 Etapa D), 4-(3-bromo-propoxi)-bifenilo (58 mg, 0,2 mmol; Tetrahedron 1994, 50, 3427) y carbonato potásico (53 mg, 0,39 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 80ºC durante una noche. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y H_{2}O (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4/1 de hexano/acetato de etilo), dando el compuesto del título (50 mg, 65%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,54 (m, 4H), 7,42 (t, 2H, J = 7,6), 7,32 (d, 1H, J = 8,4), 7,12 (d, 1H, J = 8,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,7), 6,93 (d, 11H, J = 2,2), 6,82 (dd, 1H, J = 8,4, 2,7), 5,09 (s, 2H), 4,74 (d, 1H, J = 7,5), 4,18 (m, 4H), 3,56-3,42 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 7,8), 2,48 (t, 2H, J = 7,8), 2,28 (c, 2H, J = 6,0), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,75-1,08 (m, 8H), 1,44 (s, 9H).
\newpage
Etapa B
Ácido 3-{4-[3-(bifenil-4-iloxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{4-[3-(bifenil-4-iloxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico (50 mg, 0,085 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,032 ml, 0,42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (41 mg, 90%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,4 (s a, 1H), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 8,3), 7,00-6,93 (m, 3H), 6,84 (dd, 1H, J = 7,8, 2,7), 5,11 (s, 2H), 4,76 (s a, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,57-3,35 (m, 1H), 2,95 (t, 2H, J = 7,8), 2,63 (t, 2H, J = 7,8), 2,27 (c, 2H, J = 6,0), 1,99-1,05 (m, 10H).
Ejemplo 706 Ácido 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico
608
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico
609
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-hidroxi-fenil)-propiónico (50 mg, 0,13 mmol; Ejemplo 652 Etapa D), [4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-fenil-metanona (64 mg, 0,2 mmol, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 1342) y carbonato potásico (53 mg, 0,39 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 80ºC durante una noche. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y H_{2}O (20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4/1 de hexano/acetato de etilo), dando el compuesto del título (50 mg, 62%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,74 (d, 2H, J = 8,5), 7,68 (d, 2H, J = 7,7), 7,48 (d, 1H, J = 8,4), 7,40 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5), 6,90 (d, 2H, J = 8,6), 6,85 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2), 5,04 (s, 2H), 4,68 (d, 1H, J = 7,3), 4,17 (t, 2H, J = 5,9), 4,09 (t, 2H, J = 5,9), 3,43 (m, 1H), 2,82 (t, 2H, J = 7,8), 2,40 (t, 2H, J = 7,8), 2,21 (c, 2H, J = 5,9), 1,85 (m, 2H), 1,67-1,02 (m, 8H), 1,36 (s, 9H).
Etapa B
Ácido 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoxi)-propoxi]-2-ciclohexilcarbamoiloximetil-fenil}-propiónico (50 mg, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,031 ml, 0,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se concentró al vacío, dando el compuesto del título. (39 mg, 88%). ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83-7,72 (m, 4H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6), 6,98-82 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,82 (s a, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,9), 4,15 (t, 2H, J = 5,9), 3,57-3,36 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,28 (c, 2H, J = 5,9), 1,98-1,02 (m, 10H).
Ejemplo 724 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[3-(bifenil-4-iloxi)propoxi]fenil}-propiónico
610
Una solución de 4-(3-bromo-propoxi)-bifenilo (291 mg, 1,00 mmol; Preparación 12) y éster terc-butílico del ácido 3-[2-(benzoilamino-metil)-4-hidroxi-fenil]-propiónico (320 mg, 0,90 mmol; Preparación 21) en DMF (5 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (100 mg) y se calentó a 60ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10-30%/hexanos), dando éster terc-butílico del ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[3-(bifenil-4-iloxi)propoxi]fenil}-propiónico (450 mg). Este material se trató con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml)/TFA (0,8 ml)/agua (0,1 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío, produciendo el producto del título en forma de un sólido blanco (380 mg, 75%). EM (EN) m/e 510,1 (M+1).
Los siguientes Ejemplos 725 a 757 se preparan siguiendo un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Ejemplo 724.
Ejemplo 725 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[2-(4-fenoxi-fenoxi)etoxi]fenil}-propiónico
611
EM [EN] m/z 512 (M+1).
Ejemplo 726 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[2-(3-fenilbenzofuran-6-iloxi)etoxi]-fenil}-propiónico
612
EM [EN] m/z 536 (M+1).
Ejemplo 727 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[2-(6-metoxinaftalen-2-iloxi)etoxi]-fenil)-propiónico
613
EM [EN] m/z 500 (M+1).
Ejemplo 728 Ácido 3-{2-[(ciclobutanocarbonilamino)metil]-4-[2-(4-fenoxifenoxi)-etoxi]fenil}-propiónico
614
EM [EN] m/z 490 (M+1).
Ejemplo 729 Ácido 3-[4-[2-(bifenilo-4-iloxi)etoxi]-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico
615
EM [EN] m/z 473 (M+1).
Ejemplo 730 Ácido 3-(4-[2-(bifenil-4-iloxi)etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]metil}-fenil)-propiónico
616
EM [EN] m/z 497 (M+1).
Ejemplo 731 Ácido 3-(4-[2-(bifenil-3-iloxi)etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]metil}-fenil)propiónico
617
EM [EN] m/z 497 (M+1).
Ejemplo 732 Ácido 3-(4-[2-(4-fenoxi-fenoxi)etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]-metil}fenil)-propiónico
618
EM [EN] m/z 501 (M+1).
Ejemplo 733 Ácido 3-(4-[2-{3-fenilbenzofuran-6-iloxi)etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]metil}fenil)-propiónico
619
EM [EN] m/z 537 (M+1).
Ejemplo 734 Ácido 3-(4-[2-(6-metoxinaftalen-2-iloxi)etoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]metil}fenil)-propiónico
620 
\vskip1.000000\baselineskip
EM [EN] m/z 501 (M+1).
Ejemplo 735 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[4-(bifenil-4-iloxi)butoxi]fenil}-propiónico
621 
\vskip1.000000\baselineskip
EM [EN] m/z 524 (M+1).
Ejemplo 736 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[4-(bifenil-3-iloxi)butoxi]fenil}-propiónico
622 
\vskip1.000000\baselineskip
EM [EN] m/z 524 (M+1).
Ejemplo 737 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[4-(4-fenoxifenoxi)butoxi]fenil}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
623
EM [EN] m/z 540 (M+1).
Ejemplo 738 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[4-(3-fenilbenzofuran-6-iloxi)butoxi]fenil}-propiónico
624 
\vskip1.000000\baselineskip
EM [EN] m/z 564 (M+1).
Ejemplo 739 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-[4-(4-fenoxifenoxi)butoxi]fenil}-propiónico
625
EM [EN] m/z 522 (M+1).
Ejemplo 740 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-[4-(3-fenilbenzofuran-6-iloxi)butoxi]fenil}-propiónico
626
EM [EN] m/z 546 (M+1).
Ejemplo 741 Ácido 3-(4-[4-(bifenil-3-iloxi)butoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]metil}-fenil)-propiónico
627
EM [EN] m/z 525 (M+1).
Ejemplo 742 Ácido 3-(4-[4-(4-fenoxifenoxi)butoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]-metil}fenil)-propiónico
628
EM [EN] m/z 541 (M+1).
Ejemplo 743 Ácido 3-(4-[4-(3-fenilbenzofuran-6-iloxi)butoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]metil}-fenil)-propiónico
629
EM [EN] m/z 565 (M+1).
Ejemplo 744 Ácido 3-(4-[4-(6-metoxinaftalen-2-iloxi)butoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]metil}fenil)-propiónico
630
EM [EN] m/z 529 (M+1).
Ejemplo 745 Ácido 3-(4-(4-(bifenil-3-iloxi)butoxi]-2-{[(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)-amino]metil}fenil)-propiónico
631
EM [EN] m/z 599 (M+1).
Ejemplo 746 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[3-(bifenil-3-iloxi)propoxi]fenil}-propiónico
632
EM [EN] m/z 510 (M+1).
Ejemplo 747 Ácido 3-[4-[3-(bifenil-3-iloxi)propoxi]-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil]-propiónico
633
EM [EN] m/z 492 (M+1).
Ejemplo 748 Ácido 3-(4-[3-(bifenil-4-iloxi)propoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]metil}-fenil)-propiónico
634
EM [EN] m/z 511 (M+1).
Ejemplo 749 Ácido 3-(4-[3-(bifenil-3-iloxi)propoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]metil}-fenil)-propiónico
635
EM [EN] m/z 511 (M+1).
Ejemplo 750 Ácido 3-(4-[3-(6-metoxinaftalen-2-iloxi)propoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]metil}fenil)-propiónico
636
EM [EN] m/z 515 (M+1).
Ejemplo 751 Ácido 3-(4-[3-(bifenil-4-iloxi)propoxi]-2-{[(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)-amino]metil}fenil)-propiónico
637
EM [EN] m/z 585 (M+1).
Ejemplo 752 Ácido 3-{2-{[(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)amino)metil}-4-[3-(3-fenil-benzofuran-6-iloxi)propoxi]fenil}-propiónico
638
EM [EN] m/z 625 (M+1).
Ejemplo 753 Ácido 3-[4-[3-(bifenil-4-iloxi)propoxi]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilmetil)fenil]-propiónico
639
EM [EN] m/z 536 (M+1).
Ejemplo 754 Ácido 3-[4-[3-(bifenil-4-iloxi)propoxi]-2-(isopropoxicarbonilaminometil)-fenil] propiónico
640
EM [EN] m/z 492 (M+1).
Ejemplo 755 Ácido 3-{2-(benzoilaminometil)-4-[3-(4-fenoxifenoxi)propoxi]fenil}-propiónico
641
EM [EN] m/z 526 (M+1).
Ejemplo 756 Ácido 3-{2-(isopropoxicarbonilaminometil)-4-[3-(4-fenoxifenoxi)propoxi]-fenil}-propiónico
642
EM [EN] m/z 508 (M+1).
Ejemplo 757 Ácido 3-(4-[3-(4-fenoxifenoxi)propoxi]-2-{[(piridin-2-carbonil)amino]-metil}fenil)-propiónico
643
EM [EN] m/z 527 (M+1).
Ejemplo de Referencia 758
Éster metílico del ácido (2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-acético
644
Etapa 1
Éster metílico del ácido 4-bromo-3-oxo-pentanoico
645
A una solución de propionilacetato de metilo (23,5 g, 0,177 mol) en cloroformo (155 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromo (28,3 g, 0,177 mol) en cloroformo (30 ml) durante 2 h a 0-5ºC. La mezcla se agitó durante 30 min y el baño de refrigeración se retiró. La mezcla se agitó durante 18 h y se añadió agua enfriada con hielo (200 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó con agua fría (2 x 200 ml), tiosulfato sódico acuoso al 10% (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml). La solución filtrada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando 36,5 g del compuesto del título en forma de un líquido transparente.
Etapa 2
3-Metoxicarbonil-1-metil-2-oxo-propil éster del ácido bifenil-4-carboxílico
646
Una mezcla de ácido bifenil-4-carboxílico (800 g, 4,03 mol) en acetona (4,6 l) se trató gota a gota con trietilamina (0,6 l, 4,3 mol, 1,07 equiv.) durante 13 min mientras la temperatura se mantenía a 15-30ºC. Se añadió gota a gota éster metílico del ácido 4-bromo-3-oxo-pentanoico (880 g, 4,21 mol, 1,04 equiv.) durante 21 min a 15-30ºC. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota agua (9,6 l) durante 85 minutos a 15-30ºC. La mezcla se agitó durante 2 h. El producto precipitado se recogió por filtración y se lavó dos veces con agua (1 l). El producto se secó al vacío a 50ºC, produciendo 1291 g (rendimiento del 98%, pureza por HPLC de 96%) del compuesto del título.
Etapa 3
2-Amino-3-metoxicarbonil-1-metil-alil éster del ácido bifenil-4-carboxílico
647
Una mezcla de 3-metoxicarbonil-1-metil-2-oxo-propil éster del ácido bifenil-4-carboxílico (1275 g, 3,9 mol, 1 equiv.) y acetato amónico (640 g, 8,3 mol) en etanol (10 l) se calentó con agitación a 70-75ºC hasta que el compuesto de cetoéster se había consumido por completo (1-2 h). Después, la mezcla se mantuvo a 0-5ºC durante 1,5 h. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con hexanos (2,5 l). El producto se secó durante una noche al vacío a 50ºC, obteniendo 1244 g (rendimiento del 90%, pureza por HPLC del 98%) del compuesto del título.
Etapa 4
Éster metílico del ácido (2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)-acético
Una mezcla de 2-amino-3-metoxicarbonil-1-metilalil éster del ácido bifenil-4-carboxílico (566 g, 1,74 mol, 1 equiv.) y acetato amónico (283 g, 3,67 mol) en ácido acético glacial (11,3 l) se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se concentró. El residuo se co-evaporó con tolueno (2 x 2,5 l) y EtOAc (2,5 l). La mezcla se diluyó con EtOAc (6,6 l) y se transfirió con EtOAc (2,2 l) a un matraz de separación con salida en el fondo. La mezcla se lavó dos veces con agua (2,2 l), NaHCO_{3} acuoso saturado (1,1 l) y salmuera (2 x 2,2 l). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}, 550 g), se filtró con la ayuda de EtOAc (1,1 l) y se concentró. El residuo se disolvió en isopropanol (2 l) a 50ºC y se dejó enfriar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo de 0ºC a 5ºC durante 1 h. El sólido precipitado se dividió y se recogió por filtración. El sólido se lavó con isopropanol frío (4 x 0,55 l) y se secó durante una noche en una estufa de vacío a 50ºC, produciendo 428 g del compuesto del título (72% de la Etapa 2).

Claims (34)

1. Un compuesto de fórmula I,
648
y sales, solvatos, hidratos o esteroisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:
n^{1} es 2, 3, 4 ó 5;
V es un enlace u O;
X es CH_{2};
p es 0 ó 1;
m es 1-4;
Y^{1} es:
649
en el que,
650
es: arilo o heteroarilo,
en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo, haloalquilo y haloalquiloxi;
Y^{1a} es:
hidrógeno,
\quad
alquil (C_{0}-C_{3})-arilo,
\quad
C(O)-arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
cicloalquilo,
\quad
heterocicloalquilo,
\quad
ariloxi,
\quad
NR^{5}(CH_{2})_{m}OR^{5},
\quad
aril-Z-arilo,
\quad
aril-Z-heteroarilo,
\quad
aril-Z-cicloalquilo,
\quad
aril-Z-heterocicloalquilo,
\quad
heteroaril-Z-arilo,
\quad
heteroaril-Z-heterocicloalquilo o
\quad
heterocicloalquil-Z-arilo,
en el que arilo, cicloalquilo, ariloxi, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por:
\quad
halo,
\quad
hidroxilo,
\quad
nitro,
\quad
ciano,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con N(R^{5})_{2},
\quad
haloalquilo,
\quad
N(R^{5})_{2},
\quad
N[C(O)R^{5}]_{2},
\quad
N[S(O)_{2}R^{5}]_{2},
\quad
NR^{5}S(O)_{2}R^{5},
\quad
NR^{5}C(O)R^{5},
\quad
NR^{5}C(O)OR^{5},
\quad
C(O)N(R^{5})_{2},
\quad
C(O)OR^{5} y
\quad
C(O)R^{5};
Z es:
un enlace,
\quad
-oxígeno-
\quad
-C(O)NR5-
\quad
-NR^{5}C(O)-,
\quad
-NR^{5}C(O)O-,
\quad
-C(O)-,
\quad
-NR^{5}-,
\quad
-[O]_{p}(CH_{2})_{m}-,
\quad
-(CH_{2})_{m}[O]_{p}-,
\quad
-NR^{5}(CH_{2})_{m}- o
\quad
-(CH_{2})_{m}NR^{5}-;
Y^{2} e Y^{3} son cada uno independientemente:
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{6} o
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6};
Y^{4} es:
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquenil (C_{2}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)-alquinil (C_{2}-C_{5})-Y^{7};
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)O-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(O)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NR^{5}C(S)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{0}-C_{3})-C(O)NR^{5}-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-OC(O)NY^{10}Y^{11},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-NY^{10}Y^{11},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-O-alquil (C_{0}-C_{5})-Y^{7},
\quad
alquil (C_{1}-C_{3})-S-(C_{0}-C_{5})alquil-Y^{7} o
\quad
CN;
Y^{7} es:
hidrógeno,
\quad
arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{12},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
cicloalquilo,
\quad
heterocicloalquilo,
\quad
ariloxi,
\quad
C(O)-heteroarilo o
\quad
SR^{6},
en el que alquilo, arilo, ariloxi, alcoxi, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre R^{7}:
Y^{10} e Y^{11} son cada uno independientemente
\quad
hidrógeno,
\quad
arilo,
\quad
heteroarilo,
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
cicloalquilo,
\quad
SO_{2}(R^{6}); o
Y^{10} e Y^{11} juntos son un anillo heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o un anillo heterocicloalquilo condensado con arilo, y conteniendo opcionalmente el anillo heterocicloalquilo uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S; y en el que, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{7};
R^{5} es:
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{6} es:
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
cicloalquilo,
\quad
arilo, o
\quad
heteroarilo,
en el que alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{7};
R^{7} es:
halo,
\quad
nitro,
\quad
oxo,
\quad
ciano,
\quad
hidroxilo,
\quad
bencilo,
\quad
fenilo,
\quad
fenoxi,
\quad
heteroarilo,
\quad
C(O)R^{6},
\quad
alquilo C_{1}-C_{10},
\quad
alcoxi C_{1}-C_{6},
\quad
haloalquilo C_{1}-C_{6},
\quad
haloalquiloxi C_{1}-C_{6},
\quad
O(CH_{2})_{m}-fenilo,
\quad
(CH_{2})_{m}OC(O)-arilo,
\quad
C(O)OR^{5},
\quad
S(O)_{2}R^{5},
\quad
S(O)_{2}N(R^{5})_{2},
\quad
SR^{5} o
\quad
N(R5)_{2},
en el que fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo o trifluorometilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y^{1a} se selecciona entre el grupo constituido por: arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ariloxi,
651
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
652
en el que E es O o S.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
653 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
654
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
655 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
656 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
657 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es 0 ó 1; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
9. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
658 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
659
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
11. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se representa mediante la siguiente fórmula estructural,
660
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
12. El compuesto de la reivindicación 3 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
661
en el que Y^{1a} es fenilo, naftilo, opcionalmente sustituido
662
y Z es un enlace, oxígeno, -NH-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)- o -C(O)NH-.
13. El compuesto de la reivindicación 3 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
663
en el que Y^{1a} es fenilo, naftilo opcionalmente sustituido o
\vskip1.000000\baselineskip
664 
\vskip1.000000\baselineskip
y Z es un enlace, oxígeno, -NH-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)- o -C(O)NH-.
14. El compuesto de la reivindicación 3 representada mediante la siguiente fórmula estructural,
665
en el que Y^{1a} es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroaril-Z-heterocicloalquilo o heteroaril-Z-arilo opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
666
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
667
en el que q es 1 ó 2; y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o metilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
668
en el que,
Y^{1a} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o ariloxi; q es 1 ó 2; y n^{1} es 2, 3 ó 4.
18. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
669 
\newpage
en el que,
Y^{1a} es hidrógeno, arilo, heteroarilo o ariloxi; q es 1 ó 2; y n^{1} es 2, 3 ó 4.
19. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante la siguiente fórmula estructural,
670
o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante una siguiente fórmula estructural,
671
21. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante una siguiente fórmula estructural,
672
22. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
673
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
685
23. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-22 o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por sensibilizantes a insulina, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, secretagogos de insulina, insulina, agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en plasma, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de acril CoA:colesterol aciltransferasa, compuestos antiobesidad, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas y aspirina.
25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección modulada por un receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR).
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el receptor activado por el proliferador de peroxisomas es un receptor-alfa.
\newpage
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el receptor activado por el proliferador de peroxisomas es un receptor-gamma.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la preparación de un medicamento para rebajar glucosa en sangre.
30. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo constituido por hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, obesidad, anorexia bulímica, anorexia nerviosa, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades donde la resistencia a insulina es un componente.
31. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir diabetes mellitus en un mamífero.
32. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedad cardiovascular en un mamífero.
33. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal, solvato, hidrato o esteroisómero farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir síndrome X en un mamífero.
34. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo constituido por hiperglicemia, dislipidemia, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, fallo cardíaco, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, obesidad, anorexia bulímica, anorexia nerviosa, enfermedad cardiovascular y otras enfermedades donde la resistencia a insulina es un componente, comprendiendo dicho tratamiento o prevención la etapa de administrar a un paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-22 y una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo constituido por: sensibilizantes a insulina, sulfonilureas, biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, secretagogos de insulina, insulina, agentes antihiperlipidémicos, agentes elevadores de HDL en plasma, Inhibidores de HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de acril CoA:colestrol aciltransferasa, compuestos antiobesidad, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas y aspirina.
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