ES2288982T3 - Derivados de acido oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas ppar. - Google Patents
Derivados de acido oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas ppar. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: es una cadena de polimetileno, que está saturada o puede contener un doble enlace carbono-carbono; n es 2, 3 ó 4; W es O ó S; R1 es un grupo insustituido o sustituido seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o cicloalquilalquilo C1-C4; en el que los sustituyentes para los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo se seleccionan de halo, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4 saturado o insaturado, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, carbamoílo, dioxaborolan-2-ilo, benzoílo, arilalquilo C1-C4, ariloxi, cicloalquilo y heterociclo-oxi; y además bifenilo, para heteroarilo; R2 es H, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; Y es un grupo insustituido o sustituido seleccionado de fenileno, naftileno o 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftileno; R3 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R4 es H, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, o un bencilo sustituido o insustituido; y R5 es H, alquilo C1-C4 o aminoalquilo.
Description
Derivados de ácido
oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas
PPAR.
Los Receptores Activados del Proliferador de
Peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptores de
hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por
ligandos que regulan la expresión genética. Se han descubierto
diversos subtipos de PPAR. Éstos incluyen PPAR\alpha, PPAR\gamma
y PPAR\delta.
Se ha informado que los subtipos de receptores
PPAR\alpha son activados por ácidos grasos de cadena media y
larga. Están involucrados en la estimulación de beta oxidación de
ácidos grasos y con la actividad de fibratos que según se ha
informado producen una reducción sustancial en los triglicéridos
plasmáticos y una reducción moderada en el colesterol de
lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se ha informado que los
subtipos de receptores PPAR\gamma están involucrados en la
activación del programa de diferenciación de adipocitos y no están
involucrados en la estimulación de la proliferación de peroxisomas
en el hígado.
La diabetes es una enfermedad en la que la
capacidad de un mamífero para regular los niveles de glucosa en
sangre está afectada porque el mamífero tiene una capacidad
disminuida para convertir glucosa en glucógeno para almacenamiento
en músculos y células hepáticas. En la Diabetes Tipo I, esta
capacidad disminuida para almacenar glucosa es causada por la
producción disminuida de insulina. La "Diabetes Tipo II" o
"diabetes melitus no dependiente de insulina" (NIDDM) es la
forma de diabetes debida a una profunda resistencia al efecto
estimulante o regulador de la insulina sobre el metabolismo de la
glucosa y de los lípidos en los principales tejidos sensibles a la
insulina, músculo, hígado y tejido adiposo. Esta resistencia a la
respuesta a la insulina da como resultado una insuficiente
activación por insulina de la captación, oxidación y almacenamiento
de glucosa en músculo y una represión inadecuada de lipólisis por
insulina en el tejido adiposo y de la producción y secreción de
glucosa en el hígado. Cuando estas células se vuelven insensibles a
la insulina, el cuerpo del mamífero trata de compensar produciendo
niveles anormalmente altos de insulina y esto da como resultado la
hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia está asociada con hipertensión
y peso corporal elevado. Puesto que la insulina está involucrada en
la promoción de la captación celular de glucosa, aminoácidos y
triglicéridos desde la sangre por células sensibles a la insulina,
la insensibilidad a la insulina puede dar como resultado niveles
elevados de triglicéridos y LDL que son factores de riesgo en
enfermedades cardiovasculares. A la constelación de síntomas que
incluyen hiperinsulinemia combinada con hipertensión, peso corporal
elevado, triglicéridos elevados y LDL elevado se la conoce como
Síndrome
X.
X.
El tratamiento actual para la diabetes melitus
generalmente incluye en primer lugar el tratamiento con dieta y
ejercicio. Sin embargo, la conformidad del paciente puede ser pobre
y a medida que la enfermedad progresa, es frecuentemente necesario
el tratamiento con hipoglucémicos, típicamente sulfonilureas. Las
sulfonilureas estimulan las células \beta del hígado para
secretar más insulina. Sin embargo, la respuesta de las células
\beta eventualmente falla y resulta necesario el tratamiento con
inyección de insulina. Además, tanto el tratamiento con
sulfonilurea como la inyección de insulina tienen el efecto lateral
de coma hipoglucémico, con riesgo para la vida. Por consiguiente,
los pacientes que usan estos tratamientos deben controlar la
dosificación cuidadosamente.
Las tiazolidindionas son una clase de compuestos
que se ha demostrado que aumentan la sensibilidad de las células
sensibles a la insulina. El aumento de la sensibilidad a la
insulina, más que la cantidad de insulina en sangre, reduce la
probabilidad de coma hipoglucémico. Se ha demostrado que las
tiazolidindionas aumentan la sensibilidad a la insulina mediante la
unión a los receptores PPAR\gamma. Sin embargo, los efectos
laterales asociados con el tratamiento con tiazolidindionas
incluyen aumento de peso y, para troglitazona, toxicidad
hepática.
El documento WO 97/31907 está dirigido a
derivados de ácido C-hidroxifenilalcanoico
sustituidos como agonistas de PPAR\gamma. J. Med. Chem. vol. 41
Nº 11, páginas 1927-1933 está dirigido a compuestos
de isoxazolidin-3,5-diona y
1,3-dicarbonilo no cíclicos como agentes
hipoglucémicos. S. Immunological Methods, vol. 207, Nº 1, páginas
23-31 está dirigido al desarrollo de inmunoensayos
para medir el nivel de fármacos en plasma de rato-
nes.
nes.
El documento WO 01/16120, publicado el 8 de
marzo de 2001, describe derivados
biaril-oxa(tia)zol y su usa como
moduladores de PPAR.
Se ha implicado a los receptores PPAR\alpha y
PPAR\gamma en diabetes melitus, enfermedad cardiovascular,
obesidad y enfermedad gastrointestinal, tal como, enfermedad
intestinal inflamatoria. Existe una necesidad de nuevos agentes
farmacéuticos que modulen estos receptores para prevenir, tratar y/o
aliviar estas enfermedades o afecciones mejorando a la vez los
efectos secundarios de los tratamientos actuales.
\newpage
La presente invención está dirigida a compuestos
representados por la Fórmula Estructural I y a sales, solvatos e
hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula estructural
I
\vskip1.000000\baselineskip
En la Fórmula Estructural I, R1 es un grupo
insustituido o sustituido seleccionado de arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo
C1-C4 o cicloalquialquilo C1-C4 en
los que los sustituyentes para los grupos arilo, heteroarilo y
cicloalquilo se seleccionan de halo, hidroxi, carboxialquilo
C1-C4 saturado o insaturado, alcoxi
C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi
C1- C4, ciano, carbamoílo,
dioxaborolan-2-ilo, benzoílo,
arilalquilo C1-C4, ariloxi, cicloalquilo,
cicloalcoxi y heterociclo-oxi; y además bifenilo o
heteroarilo. R2 es H, alquilo C1-C4 o haloalquilo
C1-C4. La cadena de polimetileno,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
está saturada o puede contener un
doble enlace carbono-carbono, mientras que n es 2, 3
ó 4. W es O o S. Y es un grupo insustituido o sustituido
seleccionado de fenileno, naftileno o 1,2,3,4 tetrahidronaftileno.
R3 es alquilo C1-C6 o haloalquilo
C1-C6. R4 es H, alquilo C1-C10,
haloalquilo C1-C10, o un bencilo sustituido o
insustituido. R5 es H, alquilo C1-C4 o
aminoalquilo.
En una forma de realización, la presente
invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o una
sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de la presente
invención, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de una afección modulada por un receptor activado por el
proliferador de peroxisoma.
En otra forma más de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto
representado por la Fórmula Estructural I.
Se cree que los compuestos de la presente
invención y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
aceptables de los mismos son eficaces en el tratamiento del
Síndrome X, diabetes Tipo II, hiperglucemia, hiperlipidemia,
obesidad, coagulopatías, hipertensión, aterosclerosis y otros
trastornos relacionados con el Síndrome X y enfermedades
cardiovasculares porque provocan la disminución de uno o más de los
siguientes en mamíferos: glucosa, insulina, triglicéridos, ácidos
grasos y/o colesterol. Además, los compuestos exhiben menos efectos
laterales que los compuestos usados actualmente para tratar estas
afecciones.
Los términos usados para describir la presente
invención tienen los siguientes significados en este documento.
Como se usa en este documento, los grupos
alquilo incluyen hidrocarburos C1-C6 de cadenas
lineales o ramificadas que están completamente saturadas.
Grupos cicloalquilo, como se usa en este
documento, incluye hidrocarburos C3-C8 que están
parcial o completamente saturados.
Como se usa en este documento, grupos arilo
incluye sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos (por ejemplo
fenilo), sistemas de anillos policíclicos aromáticos condensados
(por ejemplo naftilo y antracenilo) y sistemas de anillos
aromáticos condensados con sistemas de anillos carbocíclicos no
aromáticos (por ejemplo,
1,2,3,4-tetrahidronaf-
tilo).
tilo).
Grupos heteroarilo, como se usa en este
documento, es un sistema de anillos aromáticos que tiene al menos
un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos
heteroarilo incluyen tienilo (también llamado "tiofenilo" en
este documento), piridilo, pirrolilo, benzofuranilo, isoxazolilo y
pirimidinilo.
Un grupo arilalquilo C1-C4, como
se usa en este documento, es un sustituyente arilo que está unido a
un compuesto por un grupo alquilo que tiene desde uno hasta cuatro
átomos de carbono.
Un grupo heteroarilalquilo
C1-C4, como se usa en este documento, es un
sustituyente heteroarilo que está unido a un compuesto por un grupo
alquilo que tiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono.
Un grupo cicloalquilalquilo
C1-C4, como se usa en este documento, es un
sustituyente cicloalquilo que está unido a un compuesto por un
grupo alquilo que tiene desde uno hasta cuatro átomos de
carbono.
Un grupo aminoalquilo es un grupo alquilo que
tiene desde uno hasta seis átomos de carbono que está sustituido
con al menos una amina representada por -NR12R12 en la que cada R12
es, independientemente, un alquilo C1-C6 o ambos
R12 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman un
heterocicloalquilo de cinco o seis miembros.
Un heterocicloalquilo es un anillo no aromático
que contiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (por
ejemplo, mofolina, piperidina, pirrolidina, y tiomorfolina). El
grupo heterocicloalquilo de preferencia es morfolina.
Los sustituyentes para los grupos arilo,
heteroarilo y cicloalquilo se seleccionan de halo, hidroxi, carboxi,
alquilo C1-C4 saturado o insaturado, alcoxi
C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi
C1-C4, ciano, carbamoílo,
dioxaborolan-2-ilo, benzoílo, o un
grupo sustituido o insustituido seleccionado de arilalquilo
C1-C4, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi o
heterociclo-oxi. Los sustituyentes para grupos
heteroarilo además incluyen bifenilo. Los sustituyentes de
preferencia para arilo se seleccionan independientemente de CF3,
carboxi, alquilo C1-C4 saturado o insaturado,
alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4,
haloalcoxi C1-C4, ciano, carbamoílo,
dioxaborolan-2-ilo, benzoílo, o un
grupo sustituido o insustituido seleccionado de arilalquilo
C1-C4, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi o
heterociclo-oxi.
Los sustituyentes para los grupos fenileno,
naftileno o 1,2,3,4 tetrahidronaftileno incluyen halo, alquilo
C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo
C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilalquilo C1-C4, o arilalquilo
C1-C4.
De preferencia, los compuestos de la presente
invención, y con sus respectivas composiciones farmacéuticas,
tienen una estructura representada por la Fórmula Estructural
II:
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula estructural
IIa
Fórmula estructural II y
IIa
En la Fórmula Estructural II y IIa, R1 y R5 son
como se definieron para la Formula Estructural I. R6 son cada uno,
independientemente, H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi
C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo
C1-C4, arilalquilo C1-C4, o junto
con el fenilo al que están unidos forman naftilo o
1,2,3,4-tetrahidronaftilo. R7 son cada uno,
independientemente, H, halo, alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi
C1-C6, cicloalquilalquilo C1-C4, o
arilalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C6
bencilo, alcoxi C1-C6 arilo o un grupo de
fórmula
R8 es un alquilo C1-C4 o
haloalquilo C1-C4. R9 es alquilo
C1-C6 o haloalquilo C1-C6, R10 es
alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10,
o un bencilo sustituido o insustituido. R13 se selecciona del grupo
constituido por bencilo, bencilo sustituido, cicloalquilo
C1-C6, alquilo C1-C6.
Los sustituyentes para bencilo incluyen, por
ejemplo, alquilo C1-C4, alquiloxi
C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi
C1-C4 o fenilo.
Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula
Estructural II incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en
los Ejemplos 1-2, 6-7,
9-32, 37-39HH y Ejemplos 45, 46,
48-63. Los ejemplos de compuestos que tienen Fórmula
estructural IIa incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en
los Ejemplos 40, 41, 42, 43, 44 y 47.
De más preferencia, los compuestos de la
presente invención, y con sus respectivas composiciones
farmacéuticas, tienen una estructura representada por la Fórmula
Estructural III:
Fórmula estructural
III
En la Fórmula Estructural III, R5, R6, R7 y R10
son como se definieron para las Fórmulas Estructurales I y II
mientras que R11 es halo, hidroxi, carboxi, alquilo
C1-C4 saturado o insaturado, alcoxi
C1-C4, haloalquilo C1-C4,
haloalcoxi C1-C4, ciano, carbamoílo,
dioxabololan-2-ilo, benzoílo, o un
grupo seleccionado de arilalquilo C1-C4, ariloxi,
cicloalquilo, cicloalquiloxi o heterociclo-oxi.
En otra forma de realización de preferencia, los
compuestos de la presente invención, y con sus respectivas
composiciones farmacéuticas, tienen una estructura representada por
la Fórmula Estructural IV:
Fórmula estructural
IV
\vskip1.000000\baselineskip
En la Fórmula Estructural IV, R5, R6, R7 y R10
son como se definieron para las Fórmulas Estructurales I y II
mientras que R12, que es un sustituyente en la posición de carbono
1, 2, 3 ó 4 del ciclohexilo, es H, arilo o alquilo
C1-C4.
Los compuestos de Fórmula Estructural I
contienen uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas
ópticamente activas. Cuando los compuestos de Fórmula Estructural I
contienen un centro quiral, el compuesto existe en dos formas
enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y
mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. Los
enantiómeros pueden resolverse por medio de procedimientos conocidos
por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo por formación de
sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, por
cristalización; formación de derivados o complejos
diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por
cristalización, cromatografía líquida o gas-líquido;
reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de
enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía
líquida o gas-líquido en un medio quiral, por
ejemplo en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando
quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará
que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad
química por uno de los procedimientos de separación descritos
anteriormente, es necesaria otra etapa para liberar la forma
enantiomérica deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse
enantiómeros específicos por medio de síntesis asimétrica usando
reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente
activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación
asimétrica.
Cuando un compuesto representado por la Fórmula
Estructural I tiene más de un sustituyente quiral, puede existir en
formas diastereoméricas. Los pares diastereoméricos pueden separarse
mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la
técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización y los
enantiómeros individuales dentro de cada par pueden separarse como
se describió anteriormente. La presente invención incluye cada
diastereoisómero de compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas
de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I
pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que
pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotación
restringida alrededor de un enlace asimétrico único, por ejemplo
por impedimento estérico o deformación de anillo, puede permitir la
separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye
cada isómero conformacional de compuestos de Fórmula Estructural I
y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I
pueden existir en forma bipolar y la presente invención incluye
cada forma bipolar de compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas
de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y
sus sales pueden existir en más de una forma cristalina. Las formas
polimorfas de los compuestos representados por la Fórmula
Estructural I forman parte de esta invención y pueden prepararse
por cristalización de un compuesto de Fórmula Estructural I bajo
diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes
o mezclas de diferentes disolventes para recristalización;
cristalización a diferentes temperaturas; diversas maneras de
enfriamiento, que varían desde enfriamiento muy rápido hasta muy
lento durante la cristalización. También pueden obtenerse formas
polimorfas calentando o derritiendo un compuesto de Fórmula
Estructural I seguido por el enfriamiento rápido o gradual. La
presencia de formas polimorfas puede determinarse por medio de
espectroscopia rmn de sonda sólida, espectroscopía ir, calorimetría
diferencial de barrido, difracción de rayos X de polvo u otras
técnicas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y
sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la
presente invención incluye cada forma cristalina y mezclas de las
mismas.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y
sus sales pueden también existir en la forma de solvatos, por
ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y
mezclas de los mismos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales de los compuestos de la Fórmula Estructural I que
son sustancialmente no tóxicas para los mamíferos. Las típicas
sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas sales
preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención
con un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica.
Se conoce a tales sales como sales de adición de bases,
respectivamente. Debería reconocerse que el contraión particular
que forma parte de cualquier sal de esta invención no es un tema
crítico, siempre que la sal sea como en su totalidad
farmacéuticamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya
con cualidades no deseadas a la sal en su totalidad.
En virtud de su resto ácido, un compuesto de
Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente
aceptables. Algunos ejemplos de sales de adición de bases incluyen
sales de metales tales como aluminio; sales de metales alcalinos
tales como litio, sodio o potasio; y sales de metales
alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, amonio, o sales de
amonio sustituido. Los ejemplos de sales de amonio sustituido
incluyen, por ejemplo, aquellas alquilaminas inferiores tales como
trimetilamina, trietilamina; hidroxialquilaminas tales como
2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)-amina o
tri-(2-hidroxietil)-amina,
cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina o dibencilpiperidina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
dehidroabietilamina,
N,N'-bisdehidro-abietilamina,
glucamina, N-metilglucamina; bases del tipo
piridina tales como piridina, colidina, quinina o quinolina; y sales
de aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, sin
limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares.
Los compuestos de Fórmula Estructural I, que
están sustituidos con un grupo básico, pueden existir como sales
con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención
incluye tales sales. Los ejemplos de tales sales incluyen
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos, nitratos,
maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo
(+)-tartratos, (-)-tartratos o
mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos,
benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico.
Estas sales pueden prepararse por medio de
procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I y
sus sales pueden también existir en la forma de solvatos, por
ejemplo hidratos, y la presente invención incluyen cada solvato y
mezclas de los mismos.
El término "ingrediente activo" significa
los compuestos genéricamente descritos por la Fórmula Estructural I
así como las sales, solvatos y profármacos de tales compuestos.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sales deben ser
compatibles con los otros ingredientes de la composición, y no deben
ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Las composiciones
farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante
procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien
conocidos y fácilmente disponibles.
"Prevenir" se refiere a reducir la
probabilidad de que el receptor sufra o desarrolle cualquiera de las
afecciones patológicas descritas en este documento.
"Tratar" se refiere a intervenir en una
enfermedad o afección y prevenir, o mitigar, además su progresión o
mejorar los síntomas asociados con la enfermedad o afección.
"Cantidad farmacéuticamente eficaz"
significa aquella cantidad de un compuesto, o de su sal, solvato,
hidrato o profármaco del mismo, que provocará la respuesta
biológica o médica de un tejido, sistema o mamífero. Puede
administrarse tal cantidad de manera profiláctica a un paciente, que
se sospecha pueda ser susceptible de desarrollar una enfermedad o
afección. Cuando se administra tal cantidad de manera profiláctica a
un paciente puede también ser eficaz para prevenir o disminuir la
gravedad de la afección mediada. Tal cantidad intenta incluir una
cantidad suficiente para modular un receptor PPAR, tal como un
receptor PPAR\alpha o PPAR\gamma, que media una enfermedad o
afección. Las afecciones mediadas por receptores PPAR\alpha o
PPAR\gamma incluyen diabetes melitus, enfermedad cardiovascular,
Síndrome X, obesidad y enfermedad gastrointestinal.
Un "mamífero" es un animal que es un
miembro de la clase taxonómica Mammalia. La clase Mammalia incluye
seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado vacuno, porcinos,
caballos, ovejas, perros, gatos, ratones y ratas.
Resulta de mayor preferencia la administración a
seres humanos. El ser humano al que se le administran los
compuestos y composiciones de la presente invención tiene una
enfermedad o afección en la que el control de los niveles
sanguíneos de glucosa no está adecuadamente controlada sin
intervención médica, pero en la que existe insulina endógena
presente en la sangre del ser humano. La diabetes melitus no
dependiente de insulina (NIDDM) es una enfermedad o afección
crónica caracterizada por la presencia de insulina en la sangre,
inclusive en niveles superiores a los normales, pero que presenta
resistencia o falta de sensibilidad a la acción de la insulina en
los tejidos. Los compuestos y composiciones de la presente invención
son también útiles para tratar trastornos agudos o transitorios en
la sensibilidad a la insulina, tales como los que se presentan
algunas veces tras una cirugía, trauma, infarto de miocardio, y
similares. Los compuestos y composiciones de la presente invención
son también útiles para disminuir los niveles séricos de
triglicéridos. Los niveles elevados de triglicéridos, ya sean
causados por predisposición genética o por una dieta elevada en
grasas, es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad
cardíaca, ictus, y trastornos y enfermedades del sistema
circulatorio. El médico o el experto sabrá cómo identificar a los
seres humanos que se beneficiarán por la administración de los
compuestos y composiciones de la presente invención.
La presente invención además proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula general (I), o una forma tautomérica
del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hiperglucemia
en un ser humano o mamífero no humano hiperglucémico que necesite
del mismo.
Estos medicamentos son útiles como sustancias
terapéuticas en la prevención o tratamiento del Síndrome X,
diabetes melitus y enfermedades y trastornos endocrinos y
cardiovasculares relacionados en seres humanos o animales no
humanos.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de Fórmula I como se describió anteriormente, para la
fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por
PPAR\alpha o PPAR\gamma, por separado o en combinación.
Puede usarse una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula Estructural I para la preparación
de un medicamento útil para tratar el Síndrome X, diabetes, para
tratar la obesidad, disminuyendo los niveles de triglicéridos,
elevando el nivel plasmático de lipoproteína de alta densidad, y
para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar
aterosclerosis, y para prevenir o reducir el riesgo de tener un
primer o un posterior acontecimiento de enfermedad aterosclerótica
en mamíferos, particularmente en seres humanos. En general, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente
invención (1) típicamente reduce los niveles séricos de glucosa, o
más específicamente HbA1c, de un paciente en aproximadamente 0,7% o
más; (2) típicamente reduce los niveles séricos de triglicéridos de
un paciente en aproximadamente 20% o más, y (3) aumenta los niveles
séricos de HDL en un paciente. De preferencia, los niveles de HDL se
incrementarán en aproximadamente 30% o más.
Además, pueden usarse una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula Estructural I y una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o más agentes activos seleccionados de un grupo
constituido por: agente antihiperlipidémico, agentes que elevan el
HDL plasmático, agentes antihipercolesterolémicos, fibratos,
vitaminas, aspirina, secretagogos de insulina, insulina y
similares, juntos para la preparación de un medicamento útil para
los tratamientos descritos anteriormente.
De manera ventajosa, pueden proporcionarse
composiciones que contienen el compuesto de Fórmula Estructural I o
las sales del mismo en formas de dosificación unitaria, de
preferencia cada unidad de dosificación administrada contiene desde
1 hasta aproximadamente 500 mg aunque, por supuesto, se entenderá
fácilmente que la cantidad de compuesto o compuestos de Fórmula
Estructural I administrada realmente la determinará un médico, en
función de todas las circunstancias relevantes.
Cuando se usa en este documento, Síndrome X
incluye el síndrome prediabético de resistencia a la insulina y las
complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina,
diabetes no dependiente de insulina, dislipemia, obesidad por
hiperglucemia, coagulopatía, hipertensión y otras complicaciones
asociadas con la diabetes. Los procedimientos y tratamientos
mencionados en este documento incluyen los anteriores y abarcan el
tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las combinaciones
siguientes: síndrome prediabético de resistencia a la insulina, las
complicaciones resultantes del mismo, diabetes Tipo II o no
dependiente de insulina, dislipidemia, hiperglucemia, obesidad y
las complicaciones asociadas con la diabetes incluyendo enfermedad
cardiovascular, especialmente
aterosclerosis.
aterosclerosis.
Las composiciones se formulan y administran de
la misma manera general que se detalló en este documento. Pueden
usarse los compuestos de la presente invención eficazmente solos o
en combinación con uno o más agentes activos adicionales
dependiendo del objetivo de tratamiento deseado. El tratamiento de
combinación incluye la administración de una única composición de
dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula
Estructural I y uno o más agentes activos adicionales, así como la
administración de un compuesto de Fórmula Estructural I y cada
agente activo en su propia formulación separada de dosificación
farmacéutica. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto de
Fórmula Estructural I o del mismo y un secretagogo de insulina tal
como biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureas, insulina o
inhibidores de \alpha-glucosidasa a un paciente
juntos en una composición única de dosificación oral tal como un
comprimido o cápsula, o puede administrarse cada agente en
formulaciones de dosificación oral por separado. Cuando se usan
formulaciones de dosificación por separado, puede administrarse un
compuesto de Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos
adicionales esencialmente al mismo tiempo, es decir,
simultáneamente, o en tiempos escalonadamente separados, es decir,
de manera secuencial; se entiende que el tratamiento de combinación
incluye todos estos regímenes.
Un ejemplo de tratamiento de combinación o
prevención de aterosclerosis puede ser aquel en el que se administra
un compuesto de Fórmula Estructural I o sales del mismo en
combinación con uno o más de los siguientes agentes activos:
agentes antihiperlipidémicos; agentes que elevan el HDL plasmático;
agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina, y
similares. Como se indicó anteriormente, los compuestos de Fórmula
Estructural I pueden administrarse en combinación con uno o más
agentes activos adicionales.
Otro ejemplo de terapia de combinación puede
verse en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados en el
que los compuestos de Fórmula Estructural I, y sales de los mismos
pueden usarse eficazmente en combinación con, por ejemplo,
sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, inhibidores de
\alpha-glucosidasa, otros secretagogos de
insulina, insulina así como los agentes activos nombrados
anteriormente para el tratamiento de la aterosclerosis.
Los compuestos de la presente invención, y las
sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse
en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o
sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin
limitación, vehículos, diluyentes, cargas, agentes aromatizantes,
edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión,
agentes humectantes, ligantes, agentes desagregantes, material de
encapsulado y otros adyuvantes convencionales. La formulación
adecuada depende de la vía de administración elegida. Las
composiciones farmacéuticas típicamente contienen desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso del
ingrediente activo que es un compuesto de la presente
invención.
invención.
De preferencia, la formulación farmacéutica es
una forma farmacéutica monodosis. Una "forma farmacéutica
monodosis" es una unidad físicamente discreta que contiene una
monodosis, adecuada para administración en sujetos humanos u otros
mamíferos. Por ejemplo, una forma farmacéutica monodosis puede ser
una cápsula o comprimido, o una cantidad de cápsulas o comprimidos.
Una "monodosis" es una cantidad predeterminada del compuesto
activo, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. La cantidad de ingrediente activo en una monodosis
puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento
particular involucrado.
Es experto en la técnica médica o veterinaria
selecciona el régimen de dosificación que usa los compuestos de la
presente invención en base a una diversidad de factores, que
incluyen, sin limitación, la especie, edad, peso, sexo, y condición
médica del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de
administración, el nivel de función metabólica y excretora del
receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular
y la sal del mismo usada, y similares.
De preferencia, los compuestos de la presente
invención se administran en una única dosis diaria, o puede
administrarse la dosis total diaria en dosis divididas, dos, tres, o
más veces por día. Cuando la administración es a través de una
forma transdérmica, por supuesto, la administración es continua.
Las vías de administración adecuadas de las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por
ejemplo, administración oral, mediante gotas oculares, rectal,
transmucosa, tópica, o intestinal; administración parenteral (en
bolo o infusión), incluyendo inyección intramuscular, subcutánea,
inyecciones intramedulares, así como intratecal, intraventricular
directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, o intraocular.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también en un
sistema de administración de fármacos marcados, tal como, por
ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico de
células endoteliales.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con
vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica.
Tales vehículos permiten formular los compuestos de la invención
como comprimidos, píldoras, polvos, sacos, gránulos, grageas,
cápsulas, líquidos, elixires, tinturas, geles, emulsiones, jarabes,
suspensiones y similares, para ingestión oral por parte del
paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral
pueden obtenerse combinando el componente activo con un excipiente
sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando
la mezcla de gránulos, tras la adición de coadyuvantes adecuados,
si se desea, obteniéndose comprimidos o grageas recubiertas.
Para la administración oral en la forma de
comprimido o cápsula, el ingrediente activo puede combinarse con un
vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como, sin
limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa,
carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato
de sodio, manitol, sorbitol, y similares; junto con, opcionalmente,
agentes desagregantes, tales como, sin limitación,
polivinilpirrolidona entrecruzada, almidón de maíz, metilcelulosa,
agar, bentonita, goma arábiga, ácido algínico, o una sal de los
mismos tal como alginato de sodio, y similar; y, opcionalmente,
agentes ligantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma
arábiga, azúcares naturales, beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia,
tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes
lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio,
estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco, y similares.
Cuando la forma farmacéutica monodosis es una cápsula, puede
contener, además de los materiales anteriores, un vehículo líquido
tal como un ácido
graso.
graso.
Las formulaciones de formas sólidas incluyen
polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o
más sustancias que pueden también actuar como agentes aromatizantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, ligantes,
agentes desagregantes de comprimidos y material de encapsulado.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo está
mezclado con un vehículo que tiene las propiedades ligantes
necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y
tamaño deseado.
Pueden estar presentes otros diversos materiales
como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad
de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar
recubiertos con laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede
contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente
edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un
colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de
naranja.
Las formulaciones líquidas estériles incluyen
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo
puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o
una mezcla de agua y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo puede disolverse también
en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol
acuoso. Pueden obtenerse otras composiciones dispersando el
ingrediente activo finamente dividido en solución acuosa de almidón
o carboximetilcelulosa o en un aceite adecuado.
Se proveen grageas con recubrimientos adecuados.
Para este fin, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que
pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o
dióxido de titanio, soluciones de lacas, y disolventes orgánicos
adecuados o mezclas de disolventes. Los colorantes o pigmentos
pueden agregarse a los comprimidos o recubrimientos de las grageas
para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de
dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden
usarse oralmente incluyen cápsulas duras de gelatina, así como
cápsulas blandas, suaves de gelatina y un plastificante, tal como
glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los
ingredientes activos en una mezcla con un relleno tal como lactosa,
ligantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o
estearato de magnesio y, opcionalmente estabilizantes. En las
cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o
suspenderse en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos,
parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden
añadirse estabilizantes.
Todas las formulaciones para administración oral
deberían estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.
Las composiciones particularmente adecuadas para administración oral
son las formas de dosificación unitarias tales como comprimidos y
cápsulas.
Para administración parenteral los compuestos de
la presente invención, o sales de los mismos, pueden combinarse con
un medio acuoso u orgánico estéril para formar soluciones o
suspensiones inyectables. Las formulaciones para inyección pueden
presentarse en forma farmacéutica monodosis, tal como en ampollas o
en envases de dosis múltiples, con el añadido de un conservante.
Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o de dispersión. Las formas farmacéuticas adecuadas
para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas
estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de
soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos,
la forma debe ser estéril y debe ser fluida para permitir el paso a
través de la jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de
fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra cualquier
contaminación. El vehículo puede ser un medio disolvente o de
dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, de preferencia en
tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks,
solución de Ringer, o tampón salino fisiológico, etanol, poliol (por
ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido),
mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Bajo
condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones
contienen un conservante para prevenir el crecimiento de
microorganismos.
Las soluciones inyectables preparadas de esta
manera pueden a continuación administrarse por vía intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, siendo la
administración intramuscular la de preferencia en seres
humanos.
Para administración transmucosa, en la
formulación se usan penetrantes adecuados para la barrera a
atravesar. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la
técnica. Los compuestos activos pueden también administrarse por
vía intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o vaporización.
Para administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o píldoras formuladas de
manera convencional.
Para administración por inhalación, los
compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se
administran convenientemente en la forma de un inhalador de polvo
seco, o una presentación de vaporizador en aerosol desde envases
presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado,
por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono y otro gas adecuado. En
el caso de aerosol presurizado la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para administrar una
cantidad medida. Las cápsulas o cartuchos de gelatina para uso en
un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla
en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa
o almidón.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden fabricarse de una manera conocida por sí misma,
por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, disolución,
granulado, producción de grageas, levigación, emulsionamiento,
atrapamiento o liofilización convencionales.
En la fabricación de las composiciones de la
presente invención, usualmente se mezclará el ingrediente activo
con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro
de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre,
sello u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente,
puede ser un sólido, sólido liofilizado o pasta, semisólido, o
material líquido que actúa como un vehículo, o puede estar en la
forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), o ungüento, conteniendo, por ejemplo,
hasta 10% en peso del componente activo. Los compuestos de la
presente invención de preferencia se formulan previo a la
administración.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8
son sólo ilustrativas y no tienen la intención de limitar de
ninguna manera el alcance de la invención. "Ingrediente
Activo", se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula
Estructural I o sales del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Las cápsulas duras de gelatina se preparan
usando los siguientes ingredientes:
| Cantidad | ||
| (mg/cápsula) | ||
| Ingrediente Activo | 250 \hskip0,5cm | |
| Almidón, seco | 200 \hskip0,5cm | |
| Estearato de magnesio | 10 \hskip0,5cm | |
| Total | \overline{460\ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Un comprimido se prepara usando los ingredientes
a continuación:
| Cantidad | ||
| (mg/comprimido) | ||
| Ingrediente Activo | 250 \hskip1cm | |
| Celulosa, microcristalina | 400 \hskip1cm | |
| Dióxido de sílice, de pirólisis | 10 \hskip1cm | |
| Total | \overline{665\ mg} \hskip0,5cm |
Se mezclan los componentes y se comprimen para
formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Una solución de aerosol se prepara conteniendo
los siguientes componentes:
| Peso | ||
| Ingrediente Activo | 0,25 | |
| Etanol | 25,75 | |
| Propulsor 22 (Clorodifluorometano) | 74,00 | |
| Total | \overline{100.00} |
El Ingrediente Activo se mezcla con etanol y se
añade la mezcla a una porción del propulsor 22, se enfría hasta
30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. A continuación se
llena el envase de acero inoxidable con la cantidad necesaria y se
diluye con el resto del propulsor. Posteriormente se coloca la
válvula en el envase.
\newpage
Formulación
4
Los comprimidos, que contienen 60 mg de
Ingrediente Activo, se fabrican de la siguiente manera:
| Ingrediente Activo | 60,0 mg |
| Almidón | 45,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
| Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) | 4,0 mg |
| Carboximetilalmidón sódico | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1,0 mg |
| Total | \overline{150.0\ mg} |
El Ingrediente Activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezcla
meticulosamente. Se mezcla la solución acuosa que contiene
polivinilpirrolidona con el polvo resultante, y a continuación se
pasa la mezcla a través de un tamiz U.S. de malla Nº 14. se secan
los gránulos producidos de esa manera a 50ºC y se pasan a través de
un tamiz U.S. de malla Nº 18. A continuación se agregan el
carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco,
previamente pasado a través de un tamiz U.S. de malla Nº 60, a los
gránulos que, tras mezclar, se comprimen en una máquina para
fabricar comprimidos dando comprimidos de 150 mg cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Las cápsulas, que contienen 80 mg de Ingrediente
Activo cada una, se fabrican de la siguiente manera:
| Ingrediente Activo | 80 mg |
| Almidón | 59 mg |
| Celulosa microcristalina | 59 mg |
| Estearato de magnesio | 2 mg |
| Total | \overline{200\ mg} |
El Ingrediente Activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz
U.S. de malla Nº 45 y se introducen cantidades de 200 mg en cápsulas
duras de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Los supositorios, que contienen 225 mg de
Ingrediente Activo cada uno, se fabrican de la siguiente manera:
| Ingrediente Activo | 225 mg |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados | 2.000 mg |
| Total | \overline{2 . 225\ mg} |
Se pasa el Ingrediente Activo a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados previamente fundidos usando la menor cantidad
posible de calor. A continuación se vierte la mezcla en un molde de
supositorios con capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
7
Las suspensiones, que contienen 50 mg de
Ingrediente Activo por dosis de 5 ml, se fabrican de la siguiente
manera:
| Ingrediente Activo | 50 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica | 50 mg |
| Jarabe | 1,25 ml |
| Solución de ácido benzoico | 0,10 ml |
| Aroma | c.d. |
| Color | c.d. |
| Agua purificada hasta el total | 5 ml |
Se pasa el Ingrediente Activo a través de un
tamiz U.S. de malla Nº 45 y se mezcla con carboximetilcelulosa
sódica y jarabe para formar una pasta suave. Se diluye la solución
de ácido benzoico, el aroma y color con una porción de agua y se
agrega, con agitación. Posteriormente se agrega el agua suficiente
obteniéndose el volumen requerido.
Formulación
8
Puede prepararse una formulación intravenosa de
la siguiente manera:
| Ingrediente Activo | 100 mg |
| Solución salina isotónica | 1,000 ml |
Generalmente se administra la solución de los
materiales anteriores por vía intravenosa a un sujeto a una
velocidad de 1 ml por minuto.
En otra forma más de realización de los
compuestos de la presente invención, se marca radiactivamente el
compuesto, tal como con carbono-14, o se tritia.
Dichos compuestos marcados radiactivamente o tritiados son útiles
como patrones de referencia para ensayos in vitro para
identificar nuevos agonistas de PPAR\alpha y PPAR\gamma.
Los compuestos de la presente invención se
formaron haciendo reaccionar un sulfoniléster de
2-(R1-sustituido)-5-(R2-sustituido-oxazol-4-il)etilo
con un éster de ácido
2-R4-sustituido-(4-fenoxi)-alcanoico.
Generalmente, los intermedios químicos sulfoniléster se
sintetizaron mediante dos rutas diferentes, que se muestran en los
Esquemas IA y IB, mientras que el Esquema II es típico del
procedimiento sintético usado para producir el intermedio químico de
ácido propiónico. En el Esquema III se muestra la formación de los
compuestos de la presente invención a partir de estos intermedios
químicos.
En el Esquema IA, la primera etapa es una
condensación de una dionamonooxima representada por la Fórmula
Estructural IA-1 con un aldehído
R1-sustituido representado por la Fórmula
Estructural IA-2 en presencia de un ácido tal como
ácido clorhídrico acuoso concentrado o, de preferencia ácido acético
saturado con gas cloruro de hidrógeno. Típicamente, se burbujea
cloruro de hidrógeno a través de una solución de la dionamonooxima y
el aldehído R1-sustituido en ácido acético, que se
mantiene a una temperatura constante de aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 15 minutos hasta
aproximadamente 1 hora. El producto de la condensación es un
n-óxido de oxazol representado por la Fórmula Estructural
IA-3.
Posteriormente se trata el n-óxido de oxazol con
oxhaluro de fósforo, tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de
fósforo en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo
para formar un
2-(R1-sustituido)-4-halometil-oxazol
representado por la Fórmula Estructural IA-4. La
reacción se realiza típicamente a temperatura de reflujo del
disolvente usado y está completa en aproximadamente 15 minutos hasta
aproximadamente 1 hora.
El
2-(R1-sustituido)-4-clorometil-oxazol
se trata a continuación con una sal cianuro y una sal yoduro para
formar un
2-(R1-sustituido)-4-cianometil-oxazol
representado por la Fórmula Estructural IA-5. La
reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar,
aprótico tal como dimetilformamida a una temperatura desde
aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 120ºC durante
aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas. De
preferencia, las sales cianuro y yoduro son cianuro de potasio y
yoduro de potasio.
El grupo ciano del
2-(R1-sustituido)-4-cianometil-oxazol
se convierte en un grupo ácido carboxílico por medio del
tratamiento con un hidróxido de metal alcalino para formar un
2-(R1-sustituido)-4-carboximetil-oxazol
representado por la Fórmula Estructural IA-6. La
reacción se lleva a cabo generalmente en una solución acuosa a
aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 100ºC. La concentración
del hidróxido de metal alcalino en la solución acuosa es
típicamente de aproximadamente 25% hasta aproximadamente 85%
(peso/volumen). De preferencia, el hidróxido de metal alcalino es
hidróxido de potasio.
A continuación se trata el
2-(R1-sustituido)-4-carboximetil-oxazol
con un agente reductor de ácido carboxílico, tal como borano o
hidruro de litio y aluminio, para formar el intermedio
2-(R1-sustituido)-4-(2-hidroxietil)-oxazol
representado por la Fórmula Estructural IA-7. La
reacción se lleva a cabo típicamente bajo condiciones anhidras en
un disolvente éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, o éter
etílico. Cuando el agente reductor usado es borano, éste forma
típicamente un complejo con el disolvente éter tal como un complejo
BH_{3}-THF. Se agrega una solución que tiene una
concentración de desde aproximadamente 0,5 M hasta aproximadamente
1,5 M de complejo de borano en el disolvente éter, gota a gota a
una solución del
2-(R1-sustituido)-4-carboximetil-oxazol
de 0,1 M a 1,3 M en el disolvente éter. La temperatura de reacción
es de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 40ºC. Típicamente,
la reacción está completa en aproximadamente 1 hora hasta
aproximadamente 5 horas.
El intermedio químico, representado por la
Fórmula Estructural IA-7, se convierte a
continuación en un sulfoniléster de
2-(R1-sustituido-oxazol-4-il)
etilo representado por la Fórmula Estructural IA-8
mediante el tratamiento con un anhídrido de sulfonilo, tal como
anhídrido de tosilo o anhídrido de mesilo, o un haluro de sulfonilo,
tal como cloruro de tosilo o cloruro de mesilo, en presencia de una
base. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente
aprótico tal como cloruro de metileno en presencia de una base
aprótica tal como piridina o
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). La reacción está
completa en aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 5
horas.
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Esquema
IA
En el Esquema IB, la primera etapa es una
condensación de \beta-metil
L-aspartato representada por la Fórmula Estructural
IB-1 con un cloruro ácido
R1-sustituido en presencia de una base débil para
formar la amida representada por la Fórmula Estructural
IB-3. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en un
medio de acetona/agua en presencia de una base carbonato, tal como
carbonato de potasio o de sodio. Se añade el cloruro ácido
R1-sustituido a una solución de
\beta-metil L-aspartato en
acetona/agua a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 10ºC y se
calienta la reacción hasta temperatura ambiente durante
aproximadamente 60 minutos hasta aproximadamente 2
horas.
horas.
Posteriormente se trata el ácido con una base
tal como piridina y un anhídrido tal como anhídrido acético,
anhídrido n-propílico o trifluoroacético para formar
la cetona R2-sustituida representada por la Fórmula
Estructural IB-4. La reacción se lleva a cabo
típicamente a 90ºC y está completa en aproximadamente 90 minutos
hasta aproximadamente 2 horas.
La ciclodeshidratación de la cetona
R2-sustituida se completa con un ácido prótico tal
como ácido sulfúrico en presencia de anhídrido acético para formar
el 2-
(R1-sustituido)-5-(R2-sustituido)-oxazol
representado por la Fórmula Estructural IB-5. Como
alternativa, la cetona puede tratarse con un oxhaluro de fósforo,
tal como oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en un
disolvente polar, aprótico tal como dimetilformamida. En ambos
procedimientos, la reacción se calienta hasta aproximadamente 90ºC y
está completa en aproximadamente 15 minutos hasta 30
minutos.
minutos.
Se trata el
2-(R1-sustituido)-5-(R2-sustituido)-oxazol
se trata con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso en
un disolvente alcohol a aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente
45ºC durante aproximadamente 30 minutos para formar el ácido
correspondiente. Se trata el ácido con un agente reductor de ácido
carboxílico, tal como borano o hidruro de litio y aluminio, para
formar el intermedio
2-(R1-sustituido)-4-(2-hidroxietil)-oxazol
representado por la Fórmula Estructural IA-7. La
reacción se lleva a cabo típicamente como se describió para la
formación del intermedio representado por la Fórmula Estructural
IA-7 en el Esquema IA.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
IB
En un procedimiento, mostrado en el Esquema IIA,
se hace reaccionar un sulfoniléster de
2-(bromofenil-5-R2-sustituido-oxazol-4-il)etilo
(Fórmula Estructural IIA-1) con un fenol (Fórmula
Estructural IIA-2) en presencia de carbonato de
cesio para formar un éster de ácido
2-(3-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanoico
(Fórmula Estructural IIA-3).
En la Fórmula Estructural IIA-3,
R_{2}, R_{3} y R_{4} son términos como se definieron
previamente para las Fórmulas Estructurales I-III.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar,
aprótico, tal como dimetilformamida a aproximadamente 40ºC hasta
aproximadamente 70ºC y se deja continuar durante aproximadamente 10
horas hasta aproximadamente 24 horas. Los reactivos
IIA-1 y IIA-2 están presentes en
cantidades molares aproximadamente iguales o con un exceso de
aproximadamente 0,1 M hasta 0,5 M del compuesto sulfoniléster. El
carbonato de cesio está presente en aproximadamente un equivalente
molar hasta aproximadamente 1,5 equivalentes molares con respecto
al sulfoniléster.
Puede tratarse el éster de ácido
2-(3-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanoico
con un alquenilo sustituido o insustituido o alquiniltributil
estaño en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} para
formar éster de ácido
2-(3-{2-[2-(alquenilfenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanoico
o éster de ácido
2-(3-{2-[2-(alquinilfenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanoico.
La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura de reflujo en
un disolvente polar, aprótico, tal como THF, y está completa en
aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 20 horas.
Opcionalmente, la funcionalidad saturada de la sustitución de R11
puede reducirse por medio de hidrógeno en presencia de un
catalizador de paladio sobre carbono para formar el intermedio
representado por la Fórmula Estructural IIA-5, donde
R13 es alquilo C1-C4, arilalquilo
C1-C4 o heteroarilalquilo C1-C4.
Esquema
IIA
\newpage
Esquema IIA
(continuación)
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\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo procedimiento, mostrado en el
Esquema IIB, el éster de ácido
2-(3-{2-[2-(bromofenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanoico
puede tratarse con un arilalcohol en presencia de acetato de
paladio,
2-(di-terc-butil-fosfino)bifenilo
y fosfonato de potasio para formar un éster de ácido
2-(3-{2-[2-(ariloxifenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanoico.
La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente no polar
tal como tolueno a temperatura de reflujo durante aproximadamente 2
horas hasta aproximadamente seis horas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
IIB
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En un tercer procedimiento, mostrado en el
Esquema IIC, se trata un éster de ácido
2-(3-{2-[2-(benciloxifenil)-5-sustituido-oxazol-4-il]etoxi}-2-fenoxi)-alcanoico,
formado como se describió en el Esquema IA y en el Esquema IIA,
para formar un fenol representado por la Fórmula Estructural
IIC-2. A continuación se trata el fenol con un
alquilyoduro en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio
acuoso, y un catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro
de tetrabutilamonio, para formar un alcoxifenol representado por la
Fórmula Estructural IIC-3, donde R14 es alquilo
C1-C6, cicloalquilo, arilalquilo
C1-C4 o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
Un procedimiento alternativo usa un alcohol en presencia de
trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato.
\newpage
Esquema
IIC
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto representado por la Fórmula
Estructural IIA-2 puede prepararse por medio del
procedimiento representado en el Esquema III. En este
procedimiento, se hace reaccionar el benciloxifenol representado por
la Fórmula Estructural III-1 con un
\alpha-haloéster representada por la Fórmula
Estructural III-2 en presencia de carbonato de
cesio para formar un compuesto representado por la Fórmula
Estructural III-3. La reacción se lleva a cabo bajo
condiciones anhidras en un disolvente polar, aprótico, tal como
dimetilformamida a aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 80ºC.
El \alpha-haloéster y el carbonato de cesio están
presentes en aproximadamente 1,5 hasta aproximadamente 2,5
equivalentes molares con respecto al benciloxifenol. Típicamente, la
reacción está completa en aproximadamente 10 horas hasta
aproximadamente 24 horas. La sustitución de R4 se introduce por
formación del enolato con una base de alquilamida de litio, tal como
LDA, a -78ºC seguida por la adición de un alquilo insustituido o
sustituido o haluro de bencilo y TBAI para formar el intermedio
representado por la Fórmula Estructural III-4.
El compuesto representado por la Fórmula
Estructural III-4 se trata a continuación para
eliminar el grupo protector de bencilo para formar el fenol
representado por la Fórmula Estructural IIA-2. Los
procedimientos para eliminar el grupo protector de bencilo de un
fenol pueden encontrarse en Protective Group in Organic Syntesis,
2º edición, (1991), John Wiley y Sons, Inc. Nueva York, páginas
156-158, de Green y col. Un procedimiento de
preferencia para eliminar un grupo protector de bencilo es por
tratando el compuesto representado por la Fórmula Estructural
III-4 con hidrógeno en presencia de un catalizador
de paladio sobre carbono (Pd-C).
Esquema
III
Cuando se desea preparar un compuesto
representado por la Fórmula Estructural IIA-2 en el
que al menos un grupo R6 o R7 es diferente de hidrógeno, el
compuesto puede prepararse por medio del procedimiento representado
en el Esquema IV. Se trata un
benciloxi-hidroxibenzaldehído con un reactivo de
Wittig para formar un alquenil-benciloxifenol
representado por la Fórmula Estructural XXVII. R16 del reactivo de
Wittig es un alquilo C1-C5, un arilalquilo
C1-C5, un cicloalquilalquilo C1-C3,
o un cicloalquilo. Los expertos en la técnica conocen las
condiciones para llevar a cabo una reacción de Wittig. A
continuación se hace reaccionar el
alquenil-benciloxifenol como se describió en el
Esquema III para formar el compuesto representado por la Fórmula
Estructural IV-4.
Esquema
IV
La hidrólisis de ésteres de ácido alcanoico se
lleva a cabo típicamente en un disolvente alcohol en presencia de
un exceso de solución acuosa de hidróxido de metal alcalino. La
reacción se calienta aproximadamente a 50ºC hasta aproximadamente
60ºC y se deja que tenga lugar durante aproximadamente 10 horas
hasta aproximadamente 24 horas para formar los ácidos alcanoicos de
la presente invención.
Los espectros de infrarrojo se registraron en un
espectrómetro Perkin Elmer 781. Los espectros de RMN de ^{1}H se
registraron en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura a
ambiente. Se presentan los datos de la siguiente manera:
desplazamiento químico en ppm a partir de un patrón interno
tetrametilsilano en la escala \delta, multiplicidad (a = ancho, s
= singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuatriplete, qn =
quintuplete y m = multiplete), integración, constante de
acoplamiento (Hz) y asignación. Los espectros de RMN de ^{13}C se
registraron en un espectrómetro Varian 400 MHz a temperatura
ambiente. Los desplazamientos químicos se presentan en ppm a partir
de tetrametilsilano en la escala \delta, usando la resonancia del
disolvente como patrón interno (CDCl_{3} a 77,0 ppm y
DMSO-d_{6} a 39,5 ppm). Los análisis de combustión
se realizaron en Eli Lilly & Company Microanalytical
Laboratory. Se obtuvieron espectros de masas de alta resolución en
espectrómetros VG ZAB 3F o VG 70 SE. La cromatografía analítica en
capa fina se realizó en placas 60-F de gel de sílice
de 0,25 mm con Reactivo EM. La visualización se llevó a cabo con
luz UV.
Los derivados de ácido acético de los siguientes
ejemplo, es decir, los compuestos de la fórmula de la reivindicación
1 en los que R3 y R4 son H, no son parte de la invención.
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Ejemplo
1
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Etapa
A
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Se calentó una mezcla de
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (Véase
Japan Tobacco lnc. Solicitud Internacional documento WO 9518125)
(24 g, 66,9 mmol), etiléster del ácido
2-(4-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico
(Véase American Home Products, Patente de EEUU Nº 3795691) (12,5 g,
55,71 mmol) y Cs_{2}CO_{3}, (22,7 g, 69,6 mmol) a 55ºC en DMF
(45 ml) durante 18 horas. Se repartió la reacción entre EtOAc (160
ml) y H_{2}O (180 ml), y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (150
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida dando un aceite que se purificó por
cromatografía en columna (1500 ml SiO_{2}, EtOAc al 10%/hexanos
hasta EtOAc al 20%/hexanos) proporcionando etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}propiónico
(17,8 g, 78%) como un aceite viscoso, incoloro: Rf = 0,48 en EtOAc
al 35%/hexanos; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,99-7,96 (m, 2H), 7,43-7,40 (m,
3H), 6,83-6,75 (m, 4H), 4,22 (q, J = 9,2 Hz, 2H),
4,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H),
1,52 (s, 6H), 1,27 (t, J = 9,2 Hz,
3H).
3H).
Etapa
B
Se disolvió etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}propiónico
(6,4 g, 15,6 mmol) en MeOH (200 ml) y se añadió NaOH 2 N (150 ml).
Tras 30 minutos la solución turbia resultante se volvió
transparente y se agitó la reacción vigorosamente durante la noche.
Se concentró la solución bajo presión reducida, se diluyó con
H_{2}O (100 ml) y se acidificó hasta pH = 1 con HCl 5 N. La mezcla
se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}), y se
concentró bajo presión reducida proporcionando un sólido blanco. Se
recristalizó el compuesto a partir de CH_{3}CN (85 ml) dando el
producto (4,50 g, 75%) como agujas incoloras tras secar a 50ºC bajo
vacío durante 6 horas: Rf = 0,14 en EtOAc al 35%/hexanos; p.f.:
129-130ºC: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,98-7,96 (m, 2H),
7,44-7,41 (m, 3H), 6,91-6,79 (m,
4H), 4,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,99 (C J = 8,8 Hz, 2H), 2,38 (s,
3H), 1,53 (s, 6H); ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 177,2,
159,7, 154,7, 146,3, 1453, 132,4, 130,1, 128,7, 127,2, 126,1, 122,1,
114,9, 79,9, 67,0, 26,1,25,1, 10,2; IR (CHCl_{3}) 2991, 1775,
1718, 1554, 1506, 1469, 1237, 1145, 1023 cm^{-1}; EMAR (TOF) m/e
calculada para C_{22}H_{24}NO_{5} (M^{+}+1) 382,1654,
hallada 382,1628.
Ejemplo
2
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Etapa
A
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Se disolvieron
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol
[Hulin, y col., J. Med. Chem. (1992) 35(10),
1853-1864] (7,42 g, 36,0 mmol),
4-benciloxifenol (7,3 g, 36,0 mmol) y
trifenilfosfina (9,57 g, 36,0 mmol) en THF anhidro (500 ml) y se
trató añadiendo gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (7,18
ml, 36,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 18
horas bajo una atmósfera de presión positiva de N_{2}, Se repartió
la reacción entre EtOAc (100 ml) y NaOH 0,1 N (100 ml), y se lavó
la fase orgánica con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró dando un
residuo que se purificó por cromatografía en columna de gradiente
(columna de sílice, hexanos al 100% hasta EtOAc al 20%/hexanos)
proporcionando un sólido blanco (10,5 g, 76%). Rf = 0,3 (EtOAc al
10%/hexanos); RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,86 (d, 2H), 7,41-7,48 (m, 3H),
7,22-7,38 (m, 5H), 6,66 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,97
(s, 2H), 4,07 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,30 (s, 3H).
Etapa
B
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-[2-(4-benciloxifenoxi)etil]-2-feniloxazol
(7,0 g, 18,8 mmol) en metanol (150 ml) y se trató con paladio sobre
carbono (1,0 g, 10 mol%) y formiato de amonio (20,0 g, 0,32 mol). Se
calentó la suspensión a reflujo durante 8 horas y a continuación se
enfrió hasta temperatura ambiente. Se filtró la suspensión
resultante a través de Celite con un lavado de metanol, y se
concentró el filtrado proporcionando un aceite incoloro (3,72 g,
70%). RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84 (s 1H),
7,81-7,87 (m, 2H), 7,41-7,49 (m,
3H), 6,72 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,30
(s, 3H); ES(EI): 282 (M+H), 280 (M-H).
\newpage
Etapa
C
Se trató una solución de
4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenol
en DMF seco (3,0 ml) bajo argón con Cs_{2}CO_{3} (483 mg, 1,5
mmol), y a continuación con etiléster del ácido
2-bromobutírico (350 \mul, 2,4 mmol). Se agitó la
mezcla de reacción a 55ºC durante 18 horas, se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O, se saturó con NaCl, y
se repartió con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con
NaHCO_{3}, a continuación con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y concentró en vacío dando un aceite amarillo
(394 mg). se purificó el producto por medio de cromatografía radial
usando una placa de 1 mm y acetato de etilo al 0,2% en
CH_{2}Cl_{2} dando un aceite amarillo (216 mg, 88%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07 (t, 3H, J = 7,33 Hz),
1,22-1,26 (m, 3H), 1,91-1,99 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 6,60 Hz),
4,18-4,25 (m, 5H), 4,44 (t, 1H, J = 6,35 Hz), 8,81
(s, 4H), 7,42-7,48 (m, 3H),
7,98-8,00 (m, 2H); EM (ES) m/e 410,2 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento usando el bromoéster adecuado:
aceite incoloro: RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,60 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,43 (s,
3H), 3,10 (t a, 2H, J = 5,9 Hz), 4,19 (t a, 2H, J= 5,6 Hz), 4,66
(q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 9,3
Hz), 7,42-7,53 (m, 3H), 8,18 (d, 2H, J = 6,4
Hz).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,13 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz),
3,14-3,20 (m, 2H), 4,61-4,64 (m,
4H), 4,63 (dd, 1H, J = 5,6, 7,6 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,71
(d, 2H, J = 9,8 Hz), 7,17-7,25 (m, 5H),
7,35-7,40 (m, 3H), 7,92-7,94 (m,
2H).
Etapa
D
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}butírico
(216 mg, 0,53 mmol) en etanol (2,5 ml) y THF (2,5 ml) bajo N_{2},
con NaOH 2,0 N (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 55ºC
durante 1 hora y se concentró en vacío. Se suspendió la suspensión
resultante en acetato de etilo, se acidificó hasta pH 1 con HCl 1
N, y se repartió. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró en vacío dando un sólido blanco
(155 mg, 77%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,05
(t, 3H, J = 7,57 Hz), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,35 (s,
3H), 2,94 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,60 Hz), 4,41 (t,
1H, J = 6,11 Hz), 6,76-6,83 (m, 4H),
7,39-7,41 (m, 3H), 7,97-7,99 (m,
2H); EM (ES) m/e 382,0 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento:
Ejemplo
2A
p.f.: 135ºC; RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,57 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H),
2,98 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,73 (s, 3H),4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
4,63 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 6,80 (s, 4H), 7,42-7,45
(m, 3H), 8,00-8,03 (m, 2H).; EM (FIA) m/e 368,1 (M +
1). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,28 (s, 3H),
2,87 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,18 (d, 2H, J = 6,8 Hz),
3,88-3,97 (m, 2H), 4,63 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 6,59
(d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
7,13-7,26 (m, 5H),
7,34-7,35(m, 3H), 7,85-7,87
(m, 2H); EM (FIA) m/e 444,2 (M + 1); Anal. Calculado para
C_{27}H_{25}NO_{5}: C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16. Hallado C,
73,06; H, 5,99; N,
3,25.
Ejemplo
2B
MS (ES+) m/e 430,1 (M + 1), (ES-) m/e 428,2 (M -
1)
Ejemplo
2C
MS (ES+) m/e 354,1 (M + l), (ES-) m/e 352,1 (M -
1)
Ejemplo
2D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+) m/e 382,1 (M + 1), 396,1 (M +
NH_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+) m/e 409,1 (M + 1), 424,2 (M +
NH_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+) Me 438,1 (M + 1), 452,2 (M +
NH_{4}).
Ejemplo
2G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES+) m/e 494,1 (M + 1), 508,3 (M +
NH_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
4-[2-(4-benciloxifenoxi)etil]-2-feniloxazol
(Eli Lilly & Company, documento WO 9613264) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa A. RMN de ^{1}H (250
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92 (s, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,90-8,02 (m, 2H), 7,48-7,56 (m,
3H), 6,78 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), EM
(EI): 190 (M+H), 188 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenol
(3,7 g, 13,0 mmol) y carbonato de cesio (4,71 g, 14,5 mmol) en DMF
anhidro (100 ml) y se trató adicionando gota a gota
2-bromoisobutirato de etilo (2,54 g, 13,0 mmol,
1,93 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 24 horas y a continuación se repartió entre éter (200 ml) y
HCl 1,0 N (200 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml), se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró dando un aceite marrón, que se
purificó por cromatografía en columna de gradiente (200 ml de
SiO_{2}, hexanos al 100% hasta EtOAc al 20%/hexanos)
proporcionando etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}propiónico
(2,54 g,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
50%) como un aceite viscoso,
incoloro: Rf = 0,5 en EtOAC al 20%/hexanos; RMN de ^{1}H (250 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,96-8,02 (m, 2H),
7,37-7,46 (m, 3H), 6,81 (s, 4H), 4,32 (q, 2H), 4,20
(t, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,27 (t,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disolvió etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi)-propiónico
(2,5 g, 63,2 mmol) en MeOH (200 ml) y se añadió NaOH 2 N (100 ml).
La solución turbia resultante se volvió transparente tras 30
minutos y se agitó la reacción vigorosamente durante 6 horas. Se
eliminaron los disolventes y se trituraron los sólidos residuales
con agua. A continuación se recogieron los sólidos suspendidos y se
trituraron con pentano produciendo un sólido blanco (2,38 g, 97%).
p.f.: 199-200ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,90-7,93
(m, 2H), 7,46-7,49 (m, 3H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J
= 6,4 Hz, 2H), 1,26 (s, 3H); ES(EI): 390 (M+H), 366
(M-Na).
\newpage
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
(5-metil-2-feniloxazol-4-il)metanol
[Overman, y col., J. Org. Chem. (1979), 44(13),
2323-2325] y
2-(4-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoato
de etilo (American Home Products, Patente de EEUU Nº 3795691) por
medio de un procedimiento análogo al informado para el Ejemplo 2,
Etapa A: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,03-8,09 (m, 2H), 7,45-7,52 (m,
3H), 6,94 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,37 (q, 2H), 2,47
(s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
\newpage
Etapa
B
Se llevó a cabo la hidrólisis del etiléster del
ácido
2-metil-2-[4-(5-metil-2-feniloxazol-4-ilmetoxi)fenoxi]propiónico
en la manera descrita en el Ejemplo 2, Etapa D: p.f.:
136-138ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,88-7,91
(m, 2H), 7,46-7,49 (m, 3H). 6,90 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,40 (s,
6H); ES(EI): 368 (M+1), 366 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
5-metil-2-feniloxazol-4-carbaldehído
[Hulin, y col., J. Med. Chem. (1992) 35(10),
1853-1864] (5,62 g, 30 mmol), trietilfosfonoacetato
(6,55 ml, 33 mmol), y LiOH (1,38 g, 33 mmol) en THF anhidro (150 ml)
y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno. A continuación se diluyó la mezcla de
reacción con éter (100 ml) y se lavó con solución saturada de
NH_{4}Cl (100 ml), a continuación con agua (100 ml). Se
extrajeron nuevamente las fases acuosas con éter (100 ml) y las
fases orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con agua (100 ml).
Se secó la fase de éter sobre MgSO_{4} y se concentró. Se
purificaron los sólidos residuales resultantes por cromatografía en
columna (250 mg sílice, hexanos al 100% hasta EtOAc al 10%/hexanos)
proporcionando un sólido blanco cristalino (3,46 g, 45%): R_{f} =
0,55 (hexanos al 50%/EtOAc); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,97-8,05 (m, 2H), 7,50 (d, 1H),
7,40-7,44 (m, 3H), 6,63 (d, 2H) 4,26 (q, 2H), 2,43
(s, 3H), 1,33 (t, 3H); ES(EI): 258
(M+1).
(M+1).
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (480
mg, 12,6 mmol) en THF anhidro (15 ml) y se trató adicionando gota a
gota una solución de etiléster del ácido
3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-acrílico,
(2,60 g, 10,1 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante
1,5 horas a esta temperatura y a continuación se trató adicionando
gota a gota isopropanol (1,0 ml) seguido por agua (10 ml). Se
acidificó la suspensión bifásica con HCl 0,1 N (10 ml), se diluyó
con éter (20 ml) y se repartió. Se extrajo la fase acuosa una vez
con éter (15 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentró proporcionando un aceite incoloro (1,13
g, 52%): Rf = 0,18 (hexanos al 50%/EtOAc); RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,99-8,03 (m, 2H),
7,42-7,48 (m, 3H), 6,60 (dt, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,35
(m, 2H), 3,76 (b, 1H), 2,37 (s, 3H); ES(EI): 216 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sintetizado a partir de
3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-prop-2-en-1-ol
y
2-(4-hidroxifenoxi)-2-metil-propanoato
de etilo (American Home Products, Patente de EEUU Nº 3795691) por
medio de un procedimiento análogo al informado para el Ejemplo 2,
Etapa A: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7 957,99 (m,
2H), 7,36-7,43 (m, 3H), 6,80 (s, 4H), 6,61 (dt,
1H), 6,49 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,49
(s, 6H), 1 23 (t, 3H); EM (EI): 422
(M+1).
(M+1).
\newpage
Etapa
D
Se llevó a cabo la hidrólisis del etiléster del
ácido
2-metil-2-{4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-aliloxi]fenoxi}pro-
piónico en la manera descrita en el Ejemplo 2, Etapa D: RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,87-7,93 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,41 (dt, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); EM (EI): 394 (M+1), 392 (M-1).
piónico en la manera descrita en el Ejemplo 2, Etapa D: RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,87-7,93 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,41 (dt, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,37 (s, 6H); EM (EI): 394 (M+1), 392 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió etiléster del ácido
2-(4-benciloxifenoxi)propiónico [American
Cyanamid, Patente de EEUU Nº 42096511 (2,0 g, 6,66 mmol) disuelto
en THF anhidro (16 ml) hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno,
y se trató adicionando gota a gota diisopropilamida de litio (4,16
ml de a 2,0 M en THF). Tras 15 minutos, se añadió bromuro de
bencilo (1,03 ml, 8,66 mmol) gota a gota rápidamente seguido
inmediatamente por la adición de yoduro de tetrabutilamonio (246
mg, 0,7 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó la mezcla
de reacción en agitación durante 14 horas calentándose gradualmente
hasta temperatura ambiente. Se repartió la mezcla de reacción bruta
entre EtOAc (15 ml) y solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (15
ml), y se extrajo la fase acuosa una vez con éter (20 ml). Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (25 ml), se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró dando un residuo oleoso. Se
purificó este material por cromatografía en columna de gradiente
(100 g SiO_{2}, hexanos al 100% hasta EtOAc al 20%/hexanos)
proporcionando un aceite incoloro (2,22 g, 85%): Rf = 0,45 (EtOAc
al 20%/hexanos); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,10-7,40 (m, 10H). 6,80 (d, 2H), 6,76 (d, 2H),
4,97 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,13 (d, 1H), 1,28 (s,
3H), 1,21 (t, 3H); EM (EI): 391 (M+1).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La desbencilación del etiléster del ácido
2-(4-benciloxifenoxi)-2-metil-3-fenilpropiónico
se realizó en la manera descrita en el Ejemplo 2, Etapa B. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20-7,28 (m,
5H), 6,73 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,71 (b, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,26
(d, 1H), 3,12 (d, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (t, 3H); EM (EI): 301
(M+1), 299
(M-1).
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el acoplamiento de Mitsunobu de
etiléster del ácido
2-(4-hidroxifenoxi)-2-metil-3-fenilpropiónico
y
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol
[Hulin, y col., J. Med. Chem. (1992) 35(10),
1853-1864] en la manera descrita en el Ejemplo 2,
Etapa A. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6
7,89-7,93 (m, 2H), 7,33-7,41 (m,
3H), 7,19-7,23 (m, 5H), 6,74 (d, 2H), 6,70 (d, 2H),
4,17 (q, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,24 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,91 (t,
2H), 2,32 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (t, 3H): EM (EI): 486
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se llevó a cabo la hidrólisis del etiléster del
ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi]-3-fenilpropiónico
en la manera descrita en el Ejemplo 2, Etapa D. RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,0 (b, 1H),
7,88-7,93 (m, 2H), 7,48-7,55 (m,
3H), 7,22-7,32 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 6,74 (d, 2H),
4,13 (t, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,34 (s,
3H), 1,21 (s, 3H); EM (EI): 458 (M+1).
\newpage
Ejemplo
7
Etapa
A
A una solución de
2-(2-feniloxazol-4-il)-etanol
(Eli Lilly y Co. documento WO 9613264) (500 mg, 2,64 mmol) en THF
(8 ml) se le añadió NaH (215 mg, 5,28 mmol), seguido por yoduro de
tetrabutilamonio (96 mg, 0,26 mmol). Tras 10 minutos, se añadió
bromuro de bencilo (677 mg, 3,96 mmol, 0,47 ml) mediante una
jeringa. Tras 3 horas, se repartió la reacción entre H_{2}O (20
ml) y éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera
y a continuación se extrajeron las fases acuosas nuevamente con éter
(50 ml). Se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró. Se purificó el producto por medio de cromatografía en
columna de resolución rápida (80 ml SiO_{2}, EtOAc al
25%/hexanos) y se obtuvo como un aceite incoloro (690 mg, 93%): Rf =
0,46 en EtOAc al 25%/hexanos; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,03-8,01 (m, 2H), 7,52 (t, J = 1,0 Hz,
1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,34-7,33
(m, 3H), 7,29-7,26 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,60 (t, J
= 7,0 Hz 2H), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H); ^{13}C (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 161,3, 139,3, 136,2, 135,0, 130,1, 128,7,
128,4, 127,7, 127,6, 726,3, 73,0, 68,5, 27,3.
Etapa
B
Se disolvió
4-(2-benciloxietil)-2-feniloxazol
(670 mg, 239 mmol) en THF (10 ml) y se enfrió hasta -78ºC previo a
añadir n-butil litio (1,15 ml de una solución 2,5 M
en hexanos). Se calentó la solución naranja resultante hasta -65ºC,
se agitó 45 minutos y a continuación se añadió yoduro de propilo
(1,22 g, 7,17 mmol, 0,70 ml) mediante una jeringa. Se calentó la
solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos.
La mezcla se concentró y el producto se purificó por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida (100 ml SiO_{2},
hexanos hasta EtOAc al 20%/hexanos) y se obtuvo como un aceite
incoloro (340 mg, 44%): Rf = 0,49 en EtOAc al 20%/hexanos: RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00-7,96 (m,
2H), 7,42-7,26 (m, 8H), 4,54 (s, 2H), 3,76 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 1,68
(sextuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-(2-benciloxietil)-2-fenil-5-propiloxazol
(340 mg, 1,05 mmol) en THF (5 ml) y se trató con catalizador de
Pearlman (170 mg). Se agitó la solución vigorosamente bajo una
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 90 minutos y a continuación
se filtró la mezcla a través de celite. Se aclaró el celite con
CH_{2}Cl_{2} y se secó la solución (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró dando un aceite incoloro, transparente: Rf = 0,25 en
EtOAc al 60%/hexanos: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,00-7,96 (m, 2H), 7,44-7,22 (m,
2H), 3,92 (s a, 2H), 2,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz,
2H) 1,70 (sextuplete, J = 7,0 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz,
3H).
Etapa
D
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
2-(2-fenil-5-propiloxazol-4-il)-etanol
(225 mg, 0,97 mmol) y trietilamina (167 mg, 1,65 mmol, 0,23 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (3,5 ml) a 0ºC y se trató con cloruro de
metanosulfonilo (167 mg, 1,46 mmol, 0,11 ml). Tras 1 hora, se
añadió NH_{4}Cl (25 ml de una solución acuosa al 10%) y a
continuación se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró dando un aceite. Se combinó el mesilato intermedio con
Cs_{2}CO_{3} (383 mg, 1,18 mmol), y etiléster del ácido
2-(4-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico
(American Home Products, Patente de EEUU Nº 3795691) (190 mg, 0,84
mmol) en DMF (4 ml) y se calentó hasta 55ºC. Tras 18 horas, la
mezcla de reacción se repartió entre H_{2}O (25 ml) y EtOAc (25
ml) y a continuación se lavó la fase orgánica con H_{2}O (2
veces), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó
el producto por medio de cromatografía en columna de resolución
rápida (70 ml SiO_{2} hexanos hasta EtOAc al 20%/hexanos) y se
obtuvo como un aceite incoloro (170 mg, 46%): Rf = 0,49 en EtOAc al
20%/hexanos; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,00-7,96 (m, 2H), 7,42-7,38 (m,
3H), 6,83-6,76 (m, 4H), 4,22 (q, J = 7,0 MHz, 2H),
4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,0
Hz, 2H) 1,71 (sextuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 6H), 1,26 (t, J
= 7,0 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa
E
Se hidrolizó el etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(2-fenil-5-propiloxazol-4-il)-etoxi]fenoxi}propiónico
(170 mg, 0,39 mmol) como se describió en el Ejemplo 1
proporcionando el producto como un aceite amarillo pálido: RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,85 (s a, 1H),
8,04-8,00 (m, 2H), 7,44-7,42 (m,
3H), 6,91-6,72 (m, 4H), 4,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H),
3,04 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2 70 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 1,73 (sextuplete,
J = 7,0 Hz, 2 H), 1,53 (s, 6H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
\newpage
Ejemplo
8
Etapa
A
Se acopló
2-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol-4-il]etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (Eli
Lilly y Co, Solicitud de Patente Europea 98-308063)
(490 mg, 1,04 mmol) a etiléster del ácido
2-(4-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico
(American Home Products, Patente de EEUU Nº 3795691) (203 mg, 0,90
mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1
proporcionando el producto (330 mg, 70%) como un aceite incoloro,
transparente: Rf = 0,55 en EtOAc al 35%/hexanos; RMN de ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 6
83-6,80 (m, 4H), 5,50 (s, OH), 4,23 (q, J = 7,0
MHz, 2H), 4,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,53
(s, 6H), 1,48 (s, 18 H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa
B
Se hidrolizó el etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)oxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
(320 mg, 0,61 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 proporcionando el producto (191 mg, 63%) como un sólido
blanco: Rf = 0,07 en EtOAc al 40%/hexanos; RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,83 (s, 2H), 7,50 (s, 1H),
6,92-6,80 (m, 4H), 5,51 (s, OH), 4,19 (t, J = 6,5
Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,48 (s, 18H).
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Ejemplo
9
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Etapa
A
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Se enfrió una solución de monooxima de
2,3-butanediona (50 g, 0,49 mol) y
4-bromobenzaldehído (101 g, 0,54 mol) en ácido
acético (500 ml) hasta 0ºC y a continuación se burbujeó HCl gas a
través de la solución durante 35 minutos mientras se agitaba la
reacción en un baño de hielo. Se añadió posteriormente éter
dietílico (500 ml) a la reacción para precipitar el producto y la
suspensión resultante se agitó 45 minutos a 0ºC previo a filtrar.
Se aclararon los sólidos con Et_{2}O (50 ml), se resuspendió en
agua (1 l) y se añadió NH_{4}OH conc. (60 ml) a la suspensión. Se
extrajo esta mezcla con CHCl_{3}, se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente en vacío dando 97,4 g
(74%) de
2-(4-bromofenil)-4,5-dimetiloxazol-3-óxido
como un sólido blanco. El compuesto podría usarse directamente a
las 24-48 horas: RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3})
\delta 142,1, 131,9, 129,5, 126,3, 124,1, 122,2, 11,1, 6,2; IR
(KBr) 1685, 1529, 1418, 1377, 1233, 1165 cm^{-1}; UV (EtOH)
\lambda_{máx} 307 nm (\varepsilon 24371); EMAR (TOF) m/z
calculada para C_{11}H_{11}^{79}BrNO_{2}: 267,997, hallada
267,9951.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento, usando 3-bromobenzaldehído,
2-tiofencarboxaldehído, y
4-benciloxibenzaldehído, respectivamente:
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RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,06 (s, 1H), \delta 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
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RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,40-8,38 (m, 2H), 7,40-7,29 (m,
5H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,29 (s, 3H),
2,16 (s, 3H).
Etapa
B
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Se trató una solución de
2-(4-bromofenil)-4,5-dimetil-oxazol-3-óxido
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(96,6 g, 0,36 mol) en CHCl_{3}
(0,90 l) gota a gota con oxicloruro de fósforo (61,1 g, 0,40 mol)
dejando que la reacción fuera exotérmica y a continuación se agitó
bajo reflujo durante 30 minutos. A continuación se enfrió la
reacción hasta temperatura ambiente y se lavó con agua (2 veces 1
litro). Los lavados acuosos combinados se extrajeron nuevamente con
CH_{2}Cl_{2} (2 veces 400 ml). Se secaron las fases orgánicas
(MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente en vacío dando el producto
bruto que se recristalizó a partir de hexanos calientes (300 ml),
decantando el sobrenadante caliente a partir de un oleoso material
oscuro. Se agitó el aceite oscuro restante en más hexanos calientes
(200 ml) y se enfriaron los sobrenadantes combinados hasta 0ºC
cristalizando el producto que se aisló por filtración dando 74,2 g
(72%) de
2-(4-bromofenil)-4-(clorometil)-5-metiloxazol
como un polvo verde lima: Rf = 0,39 en EtOAc al 20%/hexanos; RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88-7,86
(m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,42 (s,
3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,2, 146,9, 133,2,
132,0, 127,6, 126,1, 124,7, 37,1, 11,5; IR (KBr) 2970, 1633, 1599,
1481, 1401, 1258, 1117, 1008 cm^{-1}; UV (EtOH)
\lambda_{máx}281 nm (\varepsilon 21349); EMAR (FAB) m/z
calculada para C_{11}H_{10}^{79}BrClNO: 285,9634, hallada
285,9641; Anal. Calculado para C_{11}H_{9}ClBrNO: C, 46,11; H,
3,17; N, 4,89; Cl, 12,37; Br, 27,88. Hallado C, 46,28; H 3,07; N,
4,81; Cl, 12,36; Br,
27,88.
Los siguientes compuestos se prepararon también
mediante este procedimiento:
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RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,19 (s, 1H), 7,93 (d, J =
8,0, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45
(s, 2H), 2,41 (s, 3H).
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RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,92-7,90 (m, 2H), 7,42-7,31 (m,
5H), 7,00-6,98 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,51 (s, 2H),
2,37 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 160,61, 45,9,
136,5, 132,5, 128,9, 128,5, 128,1, 127,9, 127,5, 120,1, 115,1,
70,1, 37,2, 11,2; IR(CHCl3) 1637, 1611, 1499, 1454, 1246,
1168, 1010, 1004, 836, 750,696 cm^{-1}; UV (EtOH)
\lambda_{máx} 2825 nm (\varepsilon 32622); EMAR (ES+) masa
exacta m/z calculada para C_{18}H_{17}NO_{2}Cl 314,0948,
hallada 314,0939: Anal. Calculado para C_{18}H_{16}NO_{2}Cl:
C, 68,90; H, 5,14; N, 4,46; Cl, 11,30. Hallado C, 68,70; H 5,00; N,
3,97; Cl, 11,32.
Etapa
C
A una solución de
2-(4-bromofenil)4-(clorometil)-5-metiloxazol
(64,8 g, 0,23 mol) en DMF (400 ml)
se le añadió cianuro de potasio en polvo (22,1 g, 0,34 mol) y yoduro
de potasio (28,6 g, 0,17 mol) y la mezcla resultante se calentó
hasta 85ºC durante 3,5 horas. A continuación se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente. Se disolvió carbonato de
potasio (5 g) en agua (800 ml) y se añadió gota a gota a la
reacción para precipitar el producto (con agitación vigorosa durante
15 minutos tras la adición) que se aisló por filtración y se lavó
con agua (2 x 400 ml). Se llevó el
[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il-acetonitrilo
bruto tal cual a la siguiente etapa sin purificación. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 2H), 7,58 (m, 2H),
3,64 (s, 2H), 2,43 (s,
3H).
Se combinó el
[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]-acetonitrilo
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(asumir 0,22 mol) con
2-metoxietanol (630 ml) y se añadió KOH sólido al
85% (74,6 g, 1,33 mol) en agua (360 ml) a la reacción. La mezcla se
calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, se extinguió con HCl 2
M (500 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente en vacío, usando
tolueno para eliminar azeotropicamente el
2-metoxietanol residual. Se recristalizó el producto
bruto (57,3 g) a partir de tolueno (450 ml) dando 39,8 g (60%) de
ácido
2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético
como un polvo blancuzco: Rf = 0,23 en MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2};
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,00 (s a, 1H),
7,85-7,83 (m, 2H), 7,58-7,56 (m,
2H), 3,62 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3})
\delta 173,8, 159,0, 146,2, 132,0, 129,1, 127,6, 125,9, 124,7,
31,5, 10,2; IR (CHCl_{3}) 2923, 1699, 1641, 1481, 1428, 1306,
1234, 1010, 829, 727
cm^{-1}.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento.
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RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 8,00 (t, J = 1,83 Hz, 1H),
7,90 (dt, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,2 Hz,
1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
RMN de ^{1}H (300 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 7,99(t, J = 1,83 Hz,
1H), 7,88 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,1, 1,8, 1,5
Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
(5-Metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)-acetonitrilo.
p.f.: 82-84ºC; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 3,60 (s, 2H)
2,40 (s, 3H).
Ácido
(5-metil-2-tiofen-2-il-4)-oxazolacético.
p.f.: 185ºC; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (m,
1H), 7,40 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). Ácido
[2-(4-Benciloxifenil)-5-metil-oxazol4-il]-acético
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,91 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,45-7,27 (m, 5H), 7,03
(d, 2H, J = 8,21 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,34 (s, 3H);
^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,5, 159,8, 158,2, 144,9,
138,6, 129,9, 128,4, 127,9, 127,7, 127,1, 119,9, 115,2, 69,4, 31,6,
9,7; IR (CHCl_{3}) 1711, 1611, 1501, 1293, 1257, 1216, 834, 742
cm^{-1}; UV (EtOH) \lambda_{máx} 285 nm (\varepsilon 25018),
EMAR (ES+) masa exacta m/z calculada para C_{19}H_{18}NO_{4}
324,1236, hallada 324,1265; Anal. Calculado para
C_{19}H_{17}NO_{4}: C, 70,58; H, 5,30; N, 4,33. Hallado C,
69,69; H 5,26; N, 4,34.
Etapa
D
Se trató una solución de ácido
2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazolacético
(39,1 g, 0,13 mol) en THF seco (175 ml) con complejo
borano-THF (227 ml de a 1,0 M solución en THF, 1,3
mol) gota a gota durante 2 horas (temperatura de reacción hasta
35ºC). Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente bajo
N_{2}, se extinguió la reacción añadiendo lentamente metanol (60
ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó
la reacción con NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 200 ml). Se lavó la fase orgánica con H_{2}O (3 veces 100
ml), se secó (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente en vacío dando
38,7 g de producto bruto que se recristalizó a partir de tolueno
(200 ml, se lavó el sólido con hexanos fríos) dando 26,9 g (72%) de
2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol
dando un polvo blanco: Rf = 0,37 en MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2};
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,84-7,82 (m, 2H), 7,57-7,55 (m,
2H), 3,91 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 6,0 Hz, OH), 2,72 (t, J
= 5,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H); ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
158,7, 144,5, 134,2, 131,9, 127,4, 126,4, 124,3, 61,8, 28,1, 10,1;
IR (KBr) 3293, 2948, 1642, 15985, 1480, 1472, 1401, 1053, 1003,
836, 734 cm^{-1}; Anal. Calculado para C_{12}H_{12}BrNO_{2}:
C, 51,09; H, 4,29; N, 4,96; Br, 28,32. Hallado C, 51,31; H, 4,06;
N, 4,90; Br, 28,19.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento.
p.f.: 92-93ºC; RMN
de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,99 (s,
1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J
= 7,7 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,5 Hz, OH), 3,63 (q, J = 5,5 Hz, 2H),
2,60 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (s,
3H).
pf 71ºC; RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,87
(t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,5 (s, 1H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,25
(s,
3H).
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,91 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,45-34 (m, 5H), 7,02 (d,
2H, J = 8,60 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,71 (t,
2H, J = 5,7 Hz), 2,31 (s, 3H); EM (ES+) Calculada para
C_{19}H_{10}NO_{3}: Hallada m/e 310 (M + 1,100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
A una solución de
2-(4-bromofenil)-5-metil-4-oxazoletanol
\vskip1.000000\baselineskip
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(8,89 g, 31,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}, se le
añadió piridina (8,74 g, 110 mmol, 8,9 ml) y DMAP (0,97 g, 7,88
mmol) seguida por la adición en porciones de anhídrido de tosilo
(12,7 g, 37,8 mmol). La reacción resultó exotérmica hasta 32ºC y se
agitó 1 hora previo a añadir HCl 1 N (200 ml). Se agitó la mezcla
vigorosamente durante 15 minutos, y a continuación se secó la fase
orgánica (MgSO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de
gel de sílice (200 ml, empaquetado con CH_{2}Cl_{2}). Tras
aclarar el gel de sílice con EtOAc (100 ml) se concentró la solución
a
2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico que se
usó sin otra purificación (p.f.:
136ºC).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento, usando los alcoholes correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0
Hz, 1H), 4,30 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30
(s, 3H), 2,23 (s, 3H).
\newpage
p.f.: 107-109ºC;
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,67 (d, J = 8,3 Hz,
2H), 7,51 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz,
1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 4,8, 3,5 Hz, 1H), 4,28
(t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,26
(s, 3
H).
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m,
2H), 7,45-7,34 (m, 5H), 7,25-7,17
(m, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (t,
2H, J = 6,45 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s,
3H); 13C (125 MHz, CDCl,) 6 160,25, 144,8, 144,6, 136,5,
132,8, 130,8, 130,2, 129,6, 128,6, 128,1, 127,8, 127,6, 127,4,
127,0, 115,1, 70,1, 68,9, 25,9, 21,4, 10,0; IR (KBr) 1645, 1613,
1499, 1351, 1248, 1190, 1173, 900, 665, 556 cm^{-1}; UV (EtOH)
\lambda_{máx} 286 nm (\varepsilon 22658); EMAR (ES+) masa
exacta m/z calculada para C_{26}H_{26}NO_{5}S 464,1532,
hallada 464,1531; Anal. Calculado para C_{26}H_{25}NO_{5}S:
C, 67,37; H, 5,44; N, 3,02, Hallado C, 66,59; H, 5,33; N, 3,06.
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Etapa
F
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Se calentó una mezcla de
2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etiléster
ácido toluen-4-sulfónico (preparado
como se describió anteriormente en E), etiléster del ácido
2-(4-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico
(American Home Products, Patente de EEUU Nº 3795691) (7,06 g, 31,5
mmol) y Cs_{2}CO_{3} (13,3 g, 41,0 mmol) a 55ºC en DMF (45 ml)
durante 18 horas. Se repartió la reacción entre EtOAc (250 ml) y
H_{2}O (250 ml), y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 veces
100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y
se concentró bajo presión reducida dando aceite que se purificó por
cromatografía en columna (1500 ml SiO_{2}, hexanos hasta EtOAc al
10%/hexanos) proporcionando etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi)fenoxi)-2-metil
propiónico (6,81 g, 44%) dando un sólido blancuzco: Rf = 0,48 en
EtOAc al 35%/hexanos; p.f.: 78-79ºC; RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85-7,82 (m, 2H),
7,57-7,53 (m, 2H), 6,83-6,75 (m,
4H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J
= 6,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,52 (S, 6H), 1,27(t, J = 7,0
Hz, 3H) y subproducto
2-(4-Bromofenil)-5-metil-4-viniloxazol
(1,81 g, 22%) como un sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,92-7,87 (m, 2H),
7,58-7,55 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 17,3, 10,8 Hz, 1
H), 5,94 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz,
1H), 2,41 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento usando
2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico y
2-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico,
respectivamente:
Rf = 0,39 en EtOAc:hexanos 1:4 RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11 (t, J = 1,6 Hz, 1H),
7,89-7,86 (m, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz,
1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80-6,72 (m, 4H),
4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
EM (EI) 510,1 (M+Na)+, 488,1 (M+H)^{+}.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,91 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,45-7,33 (m, 5H), 7,01
(d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,83-6,69 (m, 4H), 5,10 (s,
2H), 4,25-4,09 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 6,65 Hz),
2,34 (s, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,29 (t, 3H, J = 9,2 Hz); 13C (125 MHz,
CDCl_{3}) S 174,3, 160,3, 159,5, 154,4, 148,9, 144,5, 136,5,
132,1, 128,6, 128,1, 127,7, 127,5, 121,9, 121,6, 115,7, 115,1,
114,9, 79,7, 70,1, 67,0, 61,2, 26,3, 25,3, 14,1, 10,1; IR (KBr)
2987, 2874, 1729, 1614, 1505, 1287, 1245, 1228, 1171, 1142, 1022,838
cm^{-1}; UV (EtOH) \lambda_{máx}286 nm (\varepsilon 24476);
EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para
C_{31}H_{34}NO_{6} 516,2386, hallada 516,2362; Anal.
Calculado para C_{31}H_{33}NO_{6}: C, 72,21; H, 6,45; N, 2,71.
Hallado C, 71,90; H 6,62; N, 2,51
Etapa
G
Se hidrolizó el etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
como se describió en el Ejemplo 1 proporcionando el producto: RMN
de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,85-7,82 (m, 2H), 7,57-7,53 (m,
2H), 6,83-6,75 (m, 4H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
Los siguientes compuestos se hidrolizaron por el
mismo procedimiento:
Ejemplo
9A
p.f.: 158-159ºC; Rf
= 0,1 en EtOAc:hexanos 6:4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (t, 1H),
6,86-6,76 (m, 4H), 4,17 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,35
(s, 3H), 1,46 (s, 6H); EM (EI) 461,0
(M+H)^{+}.
Ejemplo
9B
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,94 (d, 2H, J = 7,82 Hz), 7,44-7,34 (m, 5H), 7,01
(d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,90-6,84 (m, 2H),
6,80-6,74 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J =
6,65 Hz), 2,934 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,37(s, 3H), 1,52 (s,
6H); EMAR (ES+) masa exacta m/z calculada para
C_{29}H_{30}NO_{6}, 488,2073, hallada 488,2058.
Ejemplo
10
Etapa
A
Se calentó una solución de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico
(780 mg, 1,6 mmol), tributil-(etinil)estannano (1,02 g, 3,2
mmol, 0,934 ml), y Pd(PPh_{3})_{4} (92 mg, 0,08
mmol) en THF (80 ml) a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla
de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró dando una
pasta verde oscuro, y se filtró a través de un tapón de gel de
sílice (50 g, EtOAc:hexanos 1:4). Este material se purificó además
por dos iteraciones de cromatografía en columna (40 g SiO_{2},
EtOAc:hexanos 1:4) proporcionando el producto (550,6 mg, 79%) como
un aceite verde tenue: Rf = 0,30 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, 1H),
7,44 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,81-6,72 (m, 4H),
4,22-4,12 (m, 4H), 3,09 (s, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,32
(s, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,22 (t, 3H): EM (EI) 456,2
(M+Na)^{+}, 434,2 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento, usando tributil(vinil)estaño y
tributil(feniletinil)estaño, respectivamente:
Rf = 0,29 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (s, 1H),
7,85-7,81 (m, 1H), 7,50-7,34 (m,
3H), 6,80-6,69 (m, 4H), 5,82 (d, 1H), 5,28 (d, 1H),
4,22-4,10 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,44
(s, 6H), 1,24 (t, 3H); EM (EI) 436,2 (M+H)^{+}.
Rf = 0,46 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14 (s, 1H), 7,90 (d, 1H),
7,53-7,49 (m, 3H), 7,40-7,28 (m,
4H), 6,81-6,72 (m, 4H), 4,21-4,14
(m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (s, EH), 1,23 (t, 3H); EM
(EI) 532,2 (M+Na)^{+}, 510,2 (M+H)^{+}.
Etapa
B
Se hidrolizó etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(3-etinilfenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi])fenoxi)-2-metil
propiónico (94,7 50 mg, 0,218 mmol) según el procedimiento del
Ejemplo 2, Etapa D proporcionando el producto (67,2 mg, 76%) como
un sólido blanco: Rf = 0,10 en EtOAc:hexanos 6:4; p.f.: =
131-134ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,09 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,44 (d, 1 H), 7,36 (t, 1H),
6,83-6,74 (m, 4H), 4,18 (t, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,96
(t, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); EM (EI) 428,1
(M+Na)^{+}, 406,2 (M+H)^{+}.
Se hidrolizaron los ésteres correspondientes
según el procedimiento mencionado anteriormente:
Ejemplo
10A
Rf = 0,19 en EtOAc:hexanos 6:4; p.f.: =
137-139ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,98 (s, 1H), 7,813-7,80 (m,1H),
7,46-738 (m, 3H), 6,88-6,77 (m, 4H),
5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,38 (s,
3H),1,42 (s, 6H); EM (EI) 430,2 (M+Na)^{+}, 408,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
10B
Rf = 0,15 en EtOAc:hexanos 6:4; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,13 (s,1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,35-7,31 (m,3H), 6,89-6,76 (m, 4H),
4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H),
1,49 (s, 6H); EM (EI) 504,1 (M+Na)^{+}, 462,1
(M+H)^{+}.
Ejemplo
11
\newpage
Etapa
A
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\vskip1.000000\baselineskip
Se acopló etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metil-propiónico
(298 mg, 0,610 mmol) con tributil(etinil)estannano
según el procedimiento del Ejemplo 10 Etapa A, proporcionando el
producto (224,6 mg, 49%) como un sólido blancuzco: Rf = 0,43 en
EtOAc:hexanos 1:4: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,88 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 6,80-6,68 (m, 4H),
4,20-4,11 (m, 4H), 3,12 (s, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,32
(s, 3H), 2,46 (s, 6H). t.21 (t, 3H): EM (EI) 456,2
(M+Na)^{+}, 434,2 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento, usando
tributil(feniletinil)estannano:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rf = 0,38 en 1,4 EtOAc:hexanos; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H), 7,58 (d, 2H) 7,48, (m,
2H), 7,33-7,32 (m, 3H) 6,81-6,74 (m,
4H), 4,1-4,15 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,34 (s, 3H),
1,53 (s, 6H), 1,24 (t, 3H); EM (EI) 532,2 (M+Na)^{+},
510,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hidrolizó etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-etinilfenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
(53,2 mg, 0,123 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa D
proporcionando el producto (31,7 mg, 64%) como un sólido blanco: Rf
= 0,11 en 6:4 EtOAc:hexanos; p.f.: = 137-139ºC; RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 2H), 7,50 (d,
2H), 6,86-6,78 (m, 4H), 4,17 (t, 2H), 3,18 (s, 1H),
2,97 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,51 (s, 6H): EM (EI) 428,1
(M+Na)^{+}, 406,1 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento:
\newpage
Ejemplo
11A
Rf = 0,12 en 6:4 EtOAc:hexanos; EM (EI) 504,2
(M+Na)^{+}, 482,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
12
Etapa
A
En un matraz de 250 ml de pared delgada, se
purgó una solución agitada magnéticamente de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(3-etinilfenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi)fenoxi)-2-metilpropiónico
(4,72 g, 10,9 mmol) en EtOH:EtOAc (136 ml de una solución 9:1) con
nitrógeno (3 veces), a continuación se trató con Pd/C al 10% (630
mg, 0,592 mmol de Pd). Se purgó la mezcla con H_{2} (3 veces),
seguido por la aplicación de H_{2} a 3,52 atmósferas (50 p.s.i.)
durante 14 horas. Tras una posterior purga de nitrógeno (3 veces),
se filtró la mezcla a través de celite y se concentró dando un
aceite, que se purificó por cromatografía en columna (350 g
SiO_{2} 1:9 EtOAc:hexanos hasta 1:4 EtOAc:hexanos) proporcionando
el producto (3,36 g, 70%) como un aceite incoloro: Rf = 0,34 en 1,4
EtOAc:hexanos; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81
(s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80-6,73 (m, 4H), 4,20 (q, J =
6,8 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,67 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,49 (s, 6H).
1,26-1,23 (m, 6H); EM (EI) 460,2
(M+Na)^{+}, 438,2 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento, usando etiléster del ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(3-feniletinilfenil)oxazol-4-il]etoxi}fenoxi)propiónico:
\vskip1.000000\baselineskip
Rf = 0,36 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 7,79 (d, 1H),
7,32-7,20 (m, 3H), 7,19-7,13 (m,
4H), 6,60-6,72 (m, 4H), 4 23-4,16
(m, 4H), 2,94-2,86 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 1,43 (s,
6H). 1,24-1,19 (m, 6H); EM (EI) 536,2
(M+Na)^{+}, 514,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hidrolizó etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(3-etifenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi]fenoxi)-2-metilpropiónico
(3,36 g. 7,66 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa D
proporcionando el producto (2,78 g, 89%) como un sólido blanco: Rf
= 0,12 en EtOAc:hexanos 6:4; p.f.: = 134-135ºC; RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J
= 8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H),
6,88-6,77 (m, 4H), 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,67 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,49 (s,
6H) 1,24 (t, J = 8 Hz, 3H); EM (EI) 432,1 (M+Na)^{+},
410,1 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó según el mismo
procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rf = 0,2 en EtOAc:hexanos 6:4; p.f.: =
124-125ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,83 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,32-7,21 (m,
3H). 7,20-7,16 (m, 4H), 6,88-6,76
(m, 4H), 4,16 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H),
1,51 (s, 6H); EM (EI) 508,2 (M+Na)^{+}, 486,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
13
Etapa
A
Se hidrogenó el etiléster del ácido
2-(4-{2-[4-etilfenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
según el procedimiento en el Ejemplo 12, Etapa A proporcionando el
producto (196 mg, 87%) como un aceite incoloro: Rf = 0,35 en EtOAc
1:4: hexanos; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d,
2H), 7,21 (d, 2H), 6,80-6,74 (m, 4H),
4,22-4,18 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,32
(s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1 24-1,19 (m, 6H); EM (EI)
460,2 (M+Na)^{+}, 438,2 (M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó a partir del
etiléster del ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(4-feniletinilfenil)-oxazol-4-il]etoxi)fenoxi)propiónico,
por el mismo procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Rf = 0,38 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (d, 2H),
7,24-7,16 (m, 7H), 6,82-6,74 (m,
4H), 4,22-4,16 (m, 4H), 2,95-2,86
(m, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,24-1,20 (m,
6H); EM (EI) 536,2 (M+Na)^{+}, 514,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hidrolizó el etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-etilfenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metil-propiónico
(196 mg, 0,449 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa D
proporcionando el producto (162 mg, 88%) como un sólido blanco: Rf
= 0,08 en EtOAc:hexanos 6:4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,23 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,84-6,70 (m,
4H), 4,18 (t, 2H), 2,98 (t, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,52
(s, 6H), 1,22 (t, 3H); EM (EI) 432,2 (M+Na)^{+}, 410,2
(M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó según el mismo
procedimiento:
Ejemplo
13A
Rf= 0,18 en EtOAc:hexanos 6:4; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,83 (d, 2H),
7,22-7,10 (m, 7H), 6,88-6,78 (m,
4H), 4,18 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,47
(s, 6H); EM (EI) 508,2 (M+Na)^{+}, 486,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
14
Etapa
A
Se disolvieron etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
(170 mg, 0,35 mmol), cianuro de cobre (I) (96 mg, 1,07 mmol), y
yoduro de cobre (I) (120 mg, 0,63 mmol) en dimetilformamida (1,5
ml) y se calentó hasta 150ºC durante20 horas. Se enfrió la mezcla
hasta temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc (20 ml) y
solución saturada acuosa de FeCl_{3} (20 ml). La fase orgánica se
lavó con solución de FeCl_{3}, H_{2}O, salmuera y a continuación
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se purificó el
producto por medio de cromatografía en columna de resolución rápida
(15 ml SiO_{2}, EtOAc al 40%/hexanos) y se obtuvo como un aceite
incoloro, transparente (132 mg, 87%). Rf = 0,32 en EtOAc al
35%/hexanos, RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,81-6,76 (m, 4H), 4,21 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 4,18
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,51
(s, 6H), 1,26(t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (EI) 457,2
(M+Na)^{+}; 435,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
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Se disolvieron etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-cianofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
(60 mg, 0,14 mmol) y carbonato de potasio (30 mg, en exceso) en
dimetilsulfóxido (1 ml). Tras enfriar hasta 0ºC, se trató la mezcla
con peróxido de hidrógeno (120 ml de una solución acuosa al 30%) y a
continuación se calentó hasta temperatura ambiente. Tras agitar
durante1 hora, se repartió la mezcla entre EtOAc (15 ml) y
H_{2}O. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 veces), y a
continuación se secaron las fases orgánicas combinadas
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró proporcionando el producto
como un sólido blanco (58 mg, 93%): p.f.: 112ºC RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 6,81-6,77 (m, 4H), 6,12 (s a, 1H), 5,66 (s
a, 1H), 4,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,2
Hz, 3H); EM (EI) 475,2 (M+Na)^{+}, 453,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se hidrolizó el etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-carbamoilfenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
como se describió en el Ejemplo 1 proporcionando el producto como
un sólido blanco (42 mg, 90%): Rf = 0,7 en EtOAc al 100%; p.f.:
126-127ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,05 (s a, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,42 (s a, 1H), 6,77 (m,
4H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,32 (s,
3H), 1,37 (s, 6H); EM (EI) 448,2 (M+Na)^{+}, 425,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Se hidrolizó el etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-Cianofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
(preparado como se describió en el Ejemplo 14) según el
procedimiento del Ejemplo 1 proporcionando el producto como un
sólido blanco: RMN de ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75-6,74 (m, 4H), 4,09
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,34
(s, 6H); EM (EI) 407 (M+H)^{+}.
Ejemplo
16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgaseó una mezcla de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metil-propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(0,30 g, 0,614 mmol), fosfato de
potasio (0,26 g, 1,22 mmol),
2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo
(0,014 g, 0,0469 mmol) y fenol (0,069 g, 0,733 mmol) en tolueno (6
ml) tres veces por medio de aplicación sucesiva de vacío al
recipiente de reacción seguido por purga de nitrógeno. Se añadió
acetato de paladio (II) (0,007 g, 0,0312 mmol) a la reacción y la
mezcla se calentó hasta reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. Se
enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con
Et_{2}O, y se extrajo con agua y a continuación con NaOH 1 N (10
ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), y se eliminó el
disolvente en vacío dando 0,316 g de etiléster del ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol4-il]-etoxi)-fenoxi)-propiónico
bruto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES^{+}) Calculada para
C_{30}H_{31}NO_{6}: Hallada m/e 502,3 (M + 1, 100%).
Se combinó etiléster del ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-propiónico
bruto (0,316 g, 0,614 mmol) con NaOH 5 N (0,61 ml, 3,05 mmol) en
EtOH absoluto (20 ml) y se calentó a reflujo durante3 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de hyflo, y se
eliminó el disolvente en vacío del filtrado. Se acidificó el
residuo con HCl 1 N (3,2 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc y
agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), y se eliminó el
disolvente en vacío dando 0,282 g de ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-propiónico
bruto. Se purificó aproximadamente 1/3 del material mediante
LC-EM dando 0,014 g de ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(4-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-propiónico
analíticamente puro: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,90 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 7,36-7,32 (m, 2H),
7,18-7,12 (m, 1H), 7,03-6,99 (m,
3H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,79-6,77
(m, 3H), 4,16 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 2,34
(s, 3H), 1,44 (s, 6H). EMAR (ES+) masa exacta m/z calculada para
C_{28}H_{28}NO_{6} 474,1917, hallada 474,1929.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el mismo procedimiento usando 4-metoxifenol,
4-hidroxibenzotrifluoruro,
o-cresol, guayacol,
3-terc-butilfenol, y
3-metoxifenol, respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,92 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 7,00-6,96 (m, 4H),
6,91-6,85 (m, 4H), 6,77 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 4,17
(t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,04 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,40
(s, 3H), 1,47 (s, 6H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada
para C_{29}H_{30}N_{7}, 504,2022, hallada 504,2046.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16B
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,98 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 7,61 (d, 2H, J= 8,80 Hz),
7,11-7,08 (m, 4H), 6,87-6,86 (m,
2H), 6,78-6,75 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 5,87 Hz),
3,04 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,48 (s, 6H). EMAR
(ES^{+}) masa exacta m/z calculada para
C_{29}H_{27}NO_{6}F_{3} 542,1790, hallada 542,1806.
\newpage
Ejemplo
16C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,84 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 7,21-7,04 (m, 3H),
6,90-6,80 (m, 5H), 6,72-6,70 (m,
2H), 4,09 (t, 2H, J = 6,60 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,60 Hz), 2,29 (s,
3H), 2,14 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). EMAR (ES) masa exacta m/z
calculada para C_{29}H_{30}NO_{6} 488,2073, hallada
488,2072.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,20-7,18 (m, 1H),
7,07-6,85 (m, 5H), 6,87-6,85 (m,
2H), 6,77-6,75 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 5,87 Hz),
3,76(s, 3H), 3,06 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,41 (s, 3H), 1,48
(s, 6H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para
C_{29}H_{30}NO_{7}, 504,2022, hallada 504,2021.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16E
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
RMN de ^{1}H (500 MHz,CDCl_{3}) \delta
7,97(d, 2H, J= 8,60 Hz), 7,30-7,27 (m, 1H),
7,23-7,18 (m, 1H), 7,08-7,02 (m,
3H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,78-6,75
(m, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 2,41
(s, 3H), 1,48 (s, 6H). 1,29 (s, 9H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z
calculada para C_{32}H_{36}NO_{6} 530,2543, hallada
530,2538.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,08
(d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
6,79-6,77 (m, 3H), 6,76-6,62 (m,
2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,10 (t, 2H, J= 5,87
Hz), 2,45(s, 3H), 1,50 (s, 6H). EMAR (ES^{+}) masa exacta
m/z calculada para C_{29}H_{30}NO_{7} 504,2022, hallada
504,2009.
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Ejemplo
17
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Etapa
A
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\newpage
Se combinaron una solución de estiléster del
ácido
2-(4-{2-[2-(3-bromofenil)-5-metiloxazol-4-il]etoxi}fenoxi)-2-metilpropiónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(303 mg, 0,620 mmol), fenol (116,7
mg, 1,24 mmol), fosfato de potasio (276,4 mg, 1,302 mmol), acetato
de paladio (13,9 mg, 0,062 mmol), y
2-(di-t-butilofosfino)bifenilo
(27,6 mg, 0,093 mmol) bajo N_{2}, y se añadió tolueno (6,2 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre Et_{2}O (20 ml)
y H_{2}O (10 ml). Se separaron las fases, y la fase orgánica se
lavó con NaOH 1 M (10 ml), que a continuación se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró dando un residuo marrón. Se
purificó el producto por cromatografía en gel de sílice (20 g
SiO_{2}, EtOAc:hexanos 1:4) dando 104,9 mg (34%) como un aceite.
Rf = 0,45 en EtOAc:hexanos 1:4; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,98-7,96 (m, 1H).
7,74-7,71 (m, 1H), 7,63-7,62 (m,
1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,14-7,10
(m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H),
6,82-6,74 m, 4H), 4,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,52
(s, 6H), 1,28-1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H); EM (EI)
540,0 (M+K)^{+}, 502,0
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento, usando 2-metilfenol:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rf = 0,45 en EtOAc:hexanos 1:4; EM (EI) 554,1
(M+K)^{+}, 516,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hidrolizó etiléster del ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(3-fenoxi-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
(104,9 mg, 0,209 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 2, Etapa
D proporcionando el producto bruto, que se purificó por LC/EM dando
el producto (3,8 mg, 3,8%) como un sólido liofilizado. Rf = 0,10 en
EtOAc: hexanos 6:4 RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,76-7,61 (m, 1H), 7,69-7,66 (m,
1H), 7,42-7,29 (m, 3H), 7,13-6,97
(m, 3H), 6,66-6,74 (m, 4H), 4,13 (t, J = 6,2 Hz,
2H), 2,94 (s, J = 6,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); EM (EI)
474,1
(M + H)^{+}.
(M + H)^{+}.
\newpage
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento, usando etiléster del ácido
2-metil-2-(4-{2-[5-metil-2-(3-o-toliloxi-fenil)-oxazol4-il-etoxi}-fenoxi)propiónico
Ejemplo
17A
Rf = 0,11 en EtOAc:hexanos 6:4; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,62 (m, 1H),
7,47-7,46 (m, 1H), 7,35-7,31 (m,
1H), 7,23 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H)
7,07-7,03 (m, 1H) 6,94-6,82 (m, 4H),
6,75-6,72 (m, 2H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,47 (s, 6H); EM
(EI) 488,1 (M + H)^{+}.
Ejemplo
18
Se mezcló etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-bromo-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,20 g, 0,410 mmol), ácido fenil bórico (0,055 g, 0,451 mmol),
K_{2}CO_{3} en polvo (0,169 g, 1,22 mmol), yoduro de potasio
(0,20 g, 1,20 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)
ferroceno (0,023 g, 0,0414 mmol) y cloruro de paladio (II) (0,007
g. 0,0395 mmol) en anisol (4 ml) y a continuación se burbujeó
monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción para saturar
la mezcla. A continuación se calentó la reacción a 80ºC en un baño
de aceite bajo un balón de monóxido de carbono durante 2 horas. Se
enfrió la reacción, se diluyó con Et_{2}O, y se extrajo con agua
y salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el
disolvente en vacío dando un aceite que se pasó sobre un tapón de
gel de sílice para eliminar la mayor parte del anisol
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH, relación 98:2). Se disolvió el aceite
resultante en EtOH (8 ml) y se trató con NaOH 5 N (0,1 ml) a
reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se
acidificó con HCl 1 N (1 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con
EtOAc y agua dando 0,061 g de ácido
2-[4-(2-{2-[4-(4-benzoil-fenoxi)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}etoxi)-fenoxi]-2-metilpropiónico
bruto que se purificó por LC-EM dando 0,017 g de
ácido
2-[4-(2-{2-[4-(4-benzoil-fenoxi)-fenil]-5-metil-oxazol-4-il}etoxi)-fenoxi]-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,10 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 7,80 (d, 2H,
J = 8,21 Hz), 7,63-7,60 (m, 1H),
7,53-7,49 (m, 2H), 6,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,80
(d, 2H, J = 8,60), 4,21 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 5,87
Hz), 2,45 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z
calculada para C_{29}H_{28}NO_{6} 486,1917, hallada
486,1904.
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se purgó una mezcla de ácido
2-(4-{2-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico
(8,16 g. 15,8 mmol) y paladio sobre carbono al 5% (1,63 g) en
tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (100 ml) sucesivamente con
nitrógeno y a continuación con hidrógeno, y posteriormente se agitó
bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se filtró la mezcla de reacción a través de hyflo y se eliminó el
disolvente del filtrado en vacío dando un aceite que se disolvió en
EtOAc y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente en vacío
dando 6,40 g (95%) de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (sa, 1H), 7,32
(d, 2H, J = 8,79 Hz), 6,75-6,67 (m, 4H), 6,65 (d,
2H, J = 8,79 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 6,84 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 6,35
Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,21
(t, 3H, J = 6,84 Hz); 13C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta 174,4,
160,2, 159,0, 154,3, 148,9, 144,7, 131,5, 128,1, 122,0, 121,6,
118,7, 115,9, 115,7, 114,9, 79,8, 66,8, 61,3, 25,9, 25,2, 14,1,
10,1; IR(KBr) 2985, 2941, 2809, 2606, 1742, 1731, 1507,
1442, 1277, 1233, 1213, 1170,1137 cm^{-1}; UV (EtOH)
\lambda_{máx}285 nm (\varepsilon 21145), 219 nm (15842); EMAR
(ES^{+}) masa exacta m/z calculada 426,1917, hallada 426,1896;
Anal. Calculado para C_{24}H_{27}NO_{6}: C, 67,75; H, 6,40; N,
3,29. Hallado C, 67,22; H 6,50: N, 2,79
\newpage
Etapa
B
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\vskip1.000000\baselineskip
Se purgó una mezcla de ácido
2-(4-{2-[2-(4-benciloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,238 g, 0,490 mmol) y paladio sobre carbono al 5% (0,10 g) en
tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) sucesivamente con
nitrógeno y a continuación con hidrógeno, y posteriormente se agitó
bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se filtró la mezcla de reacción a través de hyflo y se eliminó el
disolvente del filtrado en vacío dando un aceite que se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el disolvente
en vacío dando un aceite bruto que se purificó por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1) dando 0,072 g (37%) de ácido
2-(4-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
10,08 (sa, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,84-6,72
(m, 6H), 4,08 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,28
(s, 3H), 1,33 (s, 6H); EM (ES^{+}). Calculada para
C_{22}H_{23}NO_{6}: Hallada m/e 398 (M + 1, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
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Etapa
A
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-(4{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,15 g, 0,352 mmol), yoduro de metilo (0,15 g, 1,06 mmol), bromuro
de tetrabutilamonio (0,023 g, 0,0713 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8
ml) con una solución de NaOH al 50% en peso (0,1 ml), y se agitó a
temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con agua y
más CH_{2}Cl_{2} y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}). Se
eliminó el disolvente en vacío dando un aceite bruto que se purificó
por medio de cromatografía en columna de resolución rápida
(hexanos/EtOAc 2/1) dando 0,038 g (25%) de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,87-7,85 (m, 2). 6,90-6,88 (m, 2H),
6,78-6,71 (m, 4H), 4,21-4,06 (m,
4H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (t, 2H. J = 6,60 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,47 (s,
6H), 1,23 (t, 3H, J = 7,33 Hz); EM (ES^{+}) Calculada para
C_{25}H_{30}NO_{6}: Hallada m/e 440 (M + 1, 100%).
Etapa
B
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,036 g, 0,0819 mmol) en etanol (5 ml) con NaOH 5 N (0,1 ml) y se
calentó la reacción a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla
de reacción y se eliminó el disolvente en vacío. Se acidificó el
aceite resultante con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc y agua. Se
secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente en
vacío dando 0,034 g (100%) de ácido
2-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H, J = 8,60
Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,60 Hz), 6,90-6,87 (m, 2H),
6,79-6,77 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 3,85
(s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 6,45 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,52 (s, 6H);
EMAR (ES^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{23}H_{26}NO_{6} 412,1760, hallada 412,1783. Los compuestos
siguientes se prepararon siguiendo el mismo procedimiento, usando
yoduro de etilo, 2-yodopropano,
1-yodopropano, y 1-yodohexano,
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20A
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,90-7,88 (m, 2H), 6,93-6,88 (m,
4H), 6,80-6,77 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,65 Hz),
4,07 (q, 2H, J = 6,65 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,35 (s, 3H),
1,52 (s, 6H), 1,43 (t, 3H, J = 6,65 Hz); EMAR (ES^{+}) masa
exacta m/z calculada para C_{24}H_{28}NO_{6} 426,1917, hallada
426,1945
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20B
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,82-7,80 (m, 2H). 6,85-6,80 (m,
4H), 6,71-6,69 (m, 2H), 4,53 (septuplete, 1H, J =
6,25 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,28
(s, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,28 (d, 6H, J = 6,25 Hz); EMAR (ES^{+})
masa exacta m/z calculada para C_{25}H_{30}NO_{6} 440,2073,
hallada 440,2104.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20C
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,83-7,80 (m, 2H), 6,87-6,81 (m,
4H), 6,73-6,71 (m, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 6,65 Hz),
3,89 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,28 (s, 3H),
1,78-1,73 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,98 (t, 3H, J =
7,43 Hz); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z calculada para
C_{25}H_{30}NO_{6} 440,2073, hallada 440,2047
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,82 (d, 2H, J = 8,21 Hz), 6,86-6,81 (m, 4H), 6,71
(m, 2H, J = 9,00 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 3,92 (t, 2H, J =
6,65 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,28 (s, 3H),
1,74-1,68 (m, 2H), 1,45 (s, 6H),
1,43-1,35 (m, 2H), 1,351,25 (m, 4H),
0,88-0,71 (m, 3H); EMAR (ES^{+}) masa exacta m/z
calculada para C_{28}H_{36}NO_{6} 482,2543, hallada
482,2552.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
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Etapa
A
A una solución de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,60 g, 1,41 mmol), ciclohexanol (0,212 g, 2,11 mmol) y
trifenilfosfina (0,55 g, 2,10 mmol) en THF (18 ml) a 0ºC se le
añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,43 g, 2,12 mmol) en THF
(2 ml). Se calentó la reacción hasta temperatura ambiente y se
agitó bajo N_{2} durante 18 horas. Se añadió gel de sílice
directamente a la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente en
vacío para absorber el producto bruto sobre el gel de sílice.
Posteriormente se purificó el producto bruto por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida (hexanos/EtOAc 3/1)
dando 0,339 g (47%) etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-ciclohexiloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94-7,85 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
6,82-6,75 (m, 4H), 4,32-4,23 (m,
1H), 4,21-4,16 (m, 4H), 2,98-2,90
(m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H),
1,85-1,78 (m, 2H), 1,62-1,51 (m,
3H), 1,52 (s, 6H), 1,42-1,25 (m, 3H), 1,27 (t, 3H, J
= 7,23 Hz); EM (ES^{+}) Calculada para C_{30}H_{38}NO_{6}:
Hallada m/e 508,3 (M + 1, 100%).
\newpage
Etapa
B
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-(4-{2-[2-(4-ciclohexiloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico
(0,339 g, 0,667 mmol) en etanol (40 ml) con NaOH 5 N (0,8 ml) y la
reacción se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Se enfrió la
mezcla de reacción y se eliminó el disolvente en vacío. Se acidificó
el aceite resultante con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc y agua. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el disolvente en
vacío dando 0,304 g (95%) de ácido
2-(4-{2-[2-(4-ciclohexiloxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94-7,85 (m, 2H), 6,89-6,73 (m,
4H), 6,71 (d, 2H, J = 9,28 Hz), 4,30-4,23 (m, 1H),
4,14-4,05 (m, 2H), 2,95-2,85 (m,2H),
2,29 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H),
1,80-1,75 (m, 2H), 1,58-1,40 (m,
8H), 1,38-1,20 (m, 4H); EMAR (ES^{+}) m/z masa
exacta calculada para C_{28}H_{34}NO_{6} 480,2386, hallada
480,2381. El siguiente compuesto se preparó usando
tetrahidro-2H-piran-4-ol:
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Ejemplo
21A
\vskip1.000000\baselineskip
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RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,88-7,83 (m, 2H), 6,89 (d, 2H, J = 8,79 Hz),
6,84-6,80 (m, 2H), 6,79-6,72 (m,
2H), 4,51-4,46 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,35 Hz),
3,94-3,89 (m, 2H). 3,56-3,50 (m,
2H), 2,92 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,29 (s, 3H),
2,00-1,95 (m, 2H), 1,78-1,70 (m,
2H), 1,45 (s, 6H); EMAR (ES^{+}) m/z masa exacta calculada para
C_{27}H_{32}NO_{7} 482,2179, hallada 482,2189.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
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\newpage
Etapa
A
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Se lavó y se purgó con N_{2} tres veces un
matraz cargado con etiléster del ácido
2-(4{2-[2-(4-bromofenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metil-propiónico
(3,00 g, 6,155 mmol), KOAc (1,81 g, 18,466 mmol), y
bis(pinacolato) de diboro (1,87 g, 7,387 mmol) en DMSO (31,2
ml). Se añadió a continuación
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro
paladio (II), acomplejado con diclorometano (1:1) (905 mg, 1,108
mmol). Tras agitar a 80ºC durante 2 horas, se controló la reacción
por HPLC. Se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y se
lavó con H_{2}O. Se extrajo la fase acuosa nuevamente con
CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas
con H_{2}O (50 ml), se secó sobre NaCl, y se eliminó el
disolvente en vacío. La cromatografía en columna de resolución
rápida usando hexanos, EtOAc al 10%, EtOAc al 20%, posteriormente
EtOAc al 40% proporcionó el producto en rendimiento cuantitativo:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,94 (d, 2 H), 7,82
(d, 2H). 6,76 (d, 2 H), 6,73 (d, 2H), 4,22 (q, 2H), 4,18 (t, 2H),
2,93 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,31 (s, 12H), 1,21 (t,
3H); EM (EI) 536,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvió una muestra de etiléster del ácido
2-metil-2-[4-(2-{5-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-oxazol-4-il}-etoxi)-fenoxi]-propiónico
(55 mg, 0,103 mmol) en 10 ml de EtOH con 3 ml de NaOH 5 N. Se dejó
esta mezcla en agitación a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente y a continuación se acidificó hasta pH 2
adicionando gota a gota HCl 5 N. Se diluyó esta mezcla ácida con 10
ml de H_{2}O y a continuación se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2
veces 25 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre
NaCl, y se eliminó el solvente en vacío lo que proporcionó 49 mg
(94%) del ácido deseado: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,32 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H), 6,82 (d, 2 H), 6,74 (d, 2 H),
4,35 (t, 2 H), 3,25 (t, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,44 (s, 6 H), 1,32
(s, 12 H); EM (EI) 508,0 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
23
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió
2-fenil-5-metil-4-oxazoletanol
en
2-(2-fenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. Etapa E (p.f.:
132-134ºC).
Etapa
B
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\vskip1.000000\baselineskip
Se acoplaron
2-(2-fenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (382
mg, 1,07 mmol) y etiléster del ácido
2-(3-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoico
(Universidad de Columbia, documento WO 9731530) (200 mg, 0,89 mmol)
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 proporcionando
el producto (276 mg, 76%) como un aceite incoloro: Rf = 0,59 en
EtOAc al 20%/hexanos; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94 (m, 2H) 7,40-7,38 (m, 3H), 7,06 (t, J = 8,0
Hz), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,36 (d, 8,0 Hz),
4,22-4,15 (m, 4H), 2,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,34
(s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,21 (t, J = 9,4 Hz, 3H): EM (EI) 410 1
(M+H)^{+}.
Etapa
C
Se hidrolizó el etiléster del ácido
2-metil-2-{3-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}propiónico
(276 mg) siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 2 proporcionando
el producto (4,30 g, 99%) como un sólido blanco: p.f.:
140-141ºC; Rf = 0,11 en EtOAc al 60%/hexanos; RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (m, 2H),
7,43-7,41 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71
(s, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19
(t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,58
(s, 6H); EM (EI) 381,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo
24
Etapa
A
Se calentó
5-benciloxi-2-hidroxi-benzaldehído
(Kappe, T.; Witoszynskyj. T. Arch. Pharm., 1975, 308 (5),
339-346) (2,28 g, 10,0 mmol), bromoisobutirato de
etilo (2,2 ml, 15 mmol), y carbonato de cesio (3,26 g, 10,0 mmol)
en DMF seco (25 ml) a 80ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción y se repartió entre agua (30 ml) y éter (75 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera (15 ml). Se extrajeron nuevamente las
fases acuosas con acetato de etilo (30 ml), y la fase orgánica se
lavó con salmuera (20 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un aceite marrón.
Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía en columna
de resolución rápida usando hexanos:acetato de etilo (2,5: 1) dando
un sólido amarillo pálido (3,04 g, 89%): p.f.: 65ºC; RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,62 (s,
6H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd,
1H, J = 4,6, 9,0 Hz), 7,30-7,43 (m, 6H); EM (ES)
m/e 343,1 [M+1].
Etapa
B
Se trató ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}propiónico
(9,00 g, 26,3 mmol) en etanol (250 ml) con Pd/C al 5% (1,25 g) e
hidrógeno (4,22 atm (60 psi), temperatura ambiente, durante la
noche). Se añadió más Pd/C al 5% (1,25 g), y la reacción se continuó
durante 6 horas a 40ºC. La mezcla se filtró y se concentró dando un
aceite color bronce (6,25 g). Este aceite contenía 9 mol% de
etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-fenoxi)-2-metil-propiónico.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26 (t, 3H, J = 7,3
Hz), 1,51 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 4,24 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 5,68 (s
a, 1H), 6,47 (dd, 1H, J = 3,4, 8,8 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
6,60 (s a, 1H).
Etapa
C
Se calentó una mezcla de etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-2-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}propiónico
(4,50 g, 18,9 mmol),
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (Japan
Tobacco Inc documento WO 9518125) (8,43 g, 23,6 mmol), y
Cs_{2}CO_{3} (7,68 g. 23,6 mmol) a 55ºC en DMF (45 ml) durante
20 horas. Se añadió más
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (2,81
g, 7,86 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,56 g, 7,86 mmol), y la mezcla se
calentó a 55ºC en DMF (45 ml) durante 6 horas. Se enfrió la mezcla
de reacción y se repartió entre EtOAc (200 ml) y H_{2}O (100 ml).
La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml). Se extrajeron las
fases acuosas además con EtOAc (200 ml). Se secaron las fases
orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se purificó
el producto bruto por medio de cromatografía en columna de
resolución rápida usando hexanos: acetato de etilo (6:1 hasta 4:1)
dando un aceite (5,81 g, 73%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,51 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,36
(s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,24
(q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J
= 9,3 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,38-7,45 (m,
3H), 7,98-8,00 (m, 2H); EM (ES) m/e 424,2
[M+1].
Etapa
D
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}pro-
piónico (5,00 g, 11,8 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (60 ml) con solución acuosa de NaOH 5 N (20 ml). Se calentó la solución a 55ºC durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en vacío. El residuo se trató con agua helada (20 ml), se acidificó con HCl 5 N acuoso (25 ml), y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró dando un sólido blanco (4,46 g, 96%): p.f.: 117ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,53 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,58 (dd, 1 H, J = 3,4, 8,8 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,97-8,00 (m, 2H); EM (FIA) m/e 394,2 [M-1].
piónico (5,00 g, 11,8 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (60 ml) con solución acuosa de NaOH 5 N (20 ml). Se calentó la solución a 55ºC durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en vacío. El residuo se trató con agua helada (20 ml), se acidificó con HCl 5 N acuoso (25 ml), y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró dando un sólido blanco (4,46 g, 96%): p.f.: 117ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,53 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,58 (dd, 1 H, J = 3,4, 8,8 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,97-8,00 (m, 2H); EM (FIA) m/e 394,2 [M-1].
Ejemplo
25
Etapa
A
Se preparó etiléster del ácido
(4-benciloxi-2-formilfenoxi)acético
a partir de bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 24, Etapa A. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,0
Hz), 4,71 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,17 (dd,
2H, J = 3,2, 9,0 Hz), 7,46-7,33 (m, 5H), 10,54 (s,
1H); EM (ES) m/e 315 (M + 1).
Etapa
B
Se desbenciló el etiléster del ácido
(4-benciloxi-2-formilfenoxi)acético
siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, Etapa B. RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz),
2,24 (s, 3H), 4,25 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,55 (s, 2H), 6,56 (dd, 1H,
J = 2,7, 8,5 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 2,9
Hz).
Etapa
C
Se acoplaron el etiléster del ácido
(4-hidroxi-2-metilfenoxi)acético
y
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico como
se describió en el Ejemplo 24, Etapa C. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,25 (5, 3H), 2,36
(s, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,23
(q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,55 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,72 (s, 1H),
7,38-7,44 (m, 3H), 7,94-7,97 (m,
2H); EM (ES) m/e 396,2 (M + 1).
Etapa
D
Se hidrolizó el etiléster del ácido
{2-metil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}acético
como se describió en el Ejemplo 24, Etapa D. p.f.: 133ºC: RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,39 (s, 3H),
3,00 (t, 2H, J = 6,2), 4,16 (t, 2H, J = 6,587), 4,58 (s, 2H), 8,60
(dd, 1H, J = 2,9, 9,0), 6,72 (d, 1H, J = 8,8), 8,72 (d, 1H, J =
2,9), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,98-8,03
(m, 2H); EM (FIA) m/e 368,2 (M + 1).
Ejemplo
26
Etapa
A
Se trató
2-alil-4-benciloxifenol
(Documento WO 9728137 A1 19970807, Adams, A.D. y col.) (5,00 g, 20,6
mmol) en acetato de etilo (40 ml) con Pd/C al 5% (0,25 g) e
hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto en un
sistema de cromatografía de presión media Biotage usando un
cartucho de fase normal de 40 l y eluyendo con acetato de etilo en
hexanos al 10% dando un sólido color bronce (2,8 g, 56%). Rf = 0,33
(EtOAc al 25%/Hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,44-7,31 (m, 5H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (d, J
= 1,5 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 2,550, J = 7,6 Hz, 2H),
1,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa
B
Se enfrió una solución de
4-benciloxi-2-propilfenol
(0,50 g, 1,94 mmol) en DMF seco (7 ml) en un baño de hielo y se
trató con NaH (0,15 g, 3,8 mmol, aceite dispersión al 60%). Se
retiró el baño de hielo, se añadió bromoacetato de etilo (0,43 ml,
3,9 mmol), y se colocó la mezcla en un baño de aceite (T = 85ºC).
Tras 18 horas, se enfrió la mezcla de reacción y se concentró en
vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc, se lavó con salmuera (2
veces), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se purificó el
producto bruto por medio de cromatografía radial usando acetato de
etilo en hexanos al 10% dando un sólido color bronce (0,62 g, 97%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,44-7,31 (m, 5H), 6,82 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,72
(dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H),
4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
1,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J =
7,3 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 329 (M+1).
Etapa
C
Se trató una solución de etiléster del ácido
(4-benciloxi-2-propilfenoxi)acético
(0,60 g, 1,83 mmol) en THF (15 ml) con Pd/C al 5% (75 mg) e
hidrógeno (4,22 atm (60 psi)) a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla se filtró y se concentró. Se purificó el producto
bruto por medio de cromatografía radial usando acetato de etilo al
15% en hexanos dando un sólido color bronce (0,25 g, 57%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
6,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,56 (s,
1H), 4,40 (s, 1H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz,
2H), 1,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J
= 7,3 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 239 (M+1).
Etapa
D
Se calentó una mezcla de etiléster del ácido
(4-hidroxi-2-propilfenoxi)acético
(0,23 g, 0,965 mmol),
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (Japan
Tobacco Inc documento WO 9518125) (0,41 g, 1,16 mmol), y carbonato
de cesio (0,41 g, 1,25 mmol) a 55ºC en DMF (45 ml) durante 18
horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se concentró en vacío, y se
repartió entre EtOAc (60 ml) y H_{2}O (40 ml). La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se
purificó el producto bruto por medio de cromatografía radial usando
acetato de etilo al 15% en hexanos dando un sólido color bronce
(0,25 g, 61%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl), 6 7,97, (dd, J =
8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,73 (s, 3H),
6,65 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H),
1,62 (q, J = 7,5 Hz,2H), 1,52 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 424 (M+1).
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento usando bromoisobutirato de etilo en la etapa B:
Etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-propilfenoxi}acético:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 8,3,
2,4 Hz, 2H), 7,43-7,41 (m, 3H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz,
1H), 6,63-6,58 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J =
7,6 Hz, 2H), 2,36(s, 3H), 1,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,53 (s,
6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM (FIA)
m/e 452 (M+1).
Etapa
E
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-propilfenoxi}pro-
piónico (0,21 g, 0,5 mmol) en MeOH (10 ml) con NaOH acuoso 2,5 N (1,2 ml). Se calentó la solución a 55ºC durante 1,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml) y se acidificó hasta pH = 1 con HCl acuoso 5 N. La fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró dando un sólido blanco (0,17 g, 86%). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,68-6,59 (m, 2H), 4,59 (5, 2H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,61 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (ES) m/e 396 (M+1).
piónico (0,21 g, 0,5 mmol) en MeOH (10 ml) con NaOH acuoso 2,5 N (1,2 ml). Se calentó la solución a 55ºC durante 1,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml) y se acidificó hasta pH = 1 con HCl acuoso 5 N. La fase orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró dando un sólido blanco (0,17 g, 86%). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,68-6,59 (m, 2H), 4,59 (5, 2H), 4,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,61 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (ES) m/e 396 (M+1).
El siguiente compuesto se preparó también a
partir del éster correspondiente:
Ejemplo
26A
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H),
6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J =
8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8,6 Hz,
2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,59 (q, J = 7,5 Hz,
2H), 1,54 (s, 6H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM (ES) m/e 424
(M+1).
Ejemplo
27
Etapa
A
Se trató una solución de
4-benciloxi-2-propilfenol
(1,00 g, 4,13 mmol),
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol
(Japan Tobacco Inc documento WO 9518125) (0,84 g, 4,13 mmol), y
trifenilfosfina (1,41 g, 5,37 mmol) en THF (17 ml) gota a gota a
temperatura ambiente con azodicarboxilato de diisopropilo (0,96 ml,
5,0 mmol). Tras 18 horas, se concentró la mezcla de reacción en
vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc, se lavó con salmuera (40
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se purificó el
producto bruto por medio de cromatografía radial usando acetato de
etilo al 10-15% en hexanos dando el producto (1,2 g,
68%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, J =
7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,45-7,30 (m, 8H),
6,78-6,69 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,19 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38
(s, 3H), 1,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H); EM (FIA)
m/e 428 (M+1).
Etapa
B
Se trató una solución de
4-[2-(4-benciloxi-2-propilfenoxi)etil]-5-metil-2-feniloxazol
(1,2 g, 2,8 mmol) en THF (50 ml) con Pd/C al 5% (0,15 g) e
hidrógeno (4,22 atm (60 psi)) a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se filtró y se concentró. Se purificó el producto
bruto por medio de cromatografía radial usando acetato de etilo al
15% en hexanos dando un sólido color bronce (0,74 g, 78%): RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (dd, J = 7,8 Hz, 2,4
Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H),
6,65-6,47 (m, 3H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,39(s,
3H),1,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H).
Etapa
C
Se enfrió una solución de
4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-3-propilfenol
(0,37 g, 1,10 mmol) en DMF seco (4 ml) en un baño de hielo y se
trató con NaH (0,13 g, 3,3 mmol, dispersión de aceite al 60%). Tras
10 minutos, se añadió bromoacetato de etilo (0,37 ml, 3,3 mmol). Se
retiró el baño de hielo, y la mezcla se colocó en un baño de aceite
(T = 85ºC). Tras 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se
concentró en vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc (70 ml) y
agua (40 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía
radial usando acetato de etilo al 5% en diclorometano dando un
sólido blanco (0,34 g, 73%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,97 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,41-7,39
(m, 3H), 6,77-6,73 (m, 2H),
6,61-6,63 (m, 1H), 4,54 (s, 1H),
4,28-4,24 (m,2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H),
1,31-1,29 (m, 5H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 3H): EM
(FIA) m/e 424 (M+1).
Etapa
D
Se trató una solución de etiléster del ácido
{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-3-propilfenoxi}acético
(0,10 g, 0,24 mmol) en MeOH (5 ml) con solución acuosa de NaOH 2,5
N (0,52 ml). La solución se calentó a 55ºC durante 2 horas, se
enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en vacío. Se
diluyó el residuo con EtOAc (40 ml) y agua (40 ml) y se acidificó
hasta pH = 1 con HCl acuoso 5 N. La fase orgánica se lavó con
salmuera (40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró dando
un sólido blanco (0,080 g, 86%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 2H),
7,44-7,40 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,72
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H),
4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39(s,
3H), 1,51 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,68 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
ES(FIA) m/e 396 (M+1).
El siguiente compuesto también se preparó por
medio del mismo procedimiento usando bromoisobutirato de etilo en
la etapa C:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H),
6,75-6,72 (m, 3H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H),
1,53-1,48 (m, 8H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); Rf =
0,59 (MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentó una mezcla de
2-alil-4-benciloxi-fenol
(ER2-YYR-17) (35,56 g, 148 mmol),
bromuro de alilo (21,5 g, 178 mmol), carbonato de cesio (58 g, 178
mmol) y metiletil cetona (400 ml) a reflujo con agitación en un
matraz de 1 litro de fondo redondo. Tras 23 horas, la reacción se
enfrió y se concentró. Se repartió el residuo entre agua (500 ml) y
EtOAc (400 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró
dando un aceite color bronce, 39,37 (95%)
ERO-LKW-190A: RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3,45 (dd, 2H), 4,54 (dd, 2H), 5,04 (s, 2H),
5,18 (m, 2H), 5,29 (dd, 1H), 5,46 (dd, 1H),
5,94-6,18 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,88 (s, 1H),
7,30-7,48 (m, 5H), EM (ES) m/e 281 [M+1].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
2-alil-1-aliloxi-4-benciloxi-benceno
(5,45 g, 19,44 mmol) y N,N-dimetilanilina (DMA) (5
ml) a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la reacción y se añadió
H_{2}SO_{4} 1 N (50 ml). Se extrajo el producto en EtOAc (100
ml) y se lavó con H_{2}SO_{4} 1 N (2 veces 100 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 5,45 g de un
aceite marrón oscuro. Se purificó el producto bruto por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida (300 g de gel de
sílice/EtOAc al 6%/hexano) dando un aceite amarillo 3,10 (57%): RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,44 (dd, 4H), 4,83 (s, 1H), 5,04
(s, 2H), 5,19 (dd, 4H), 5,97-6,14 (m, 2H), 6,72 (s,
2H), 7,33-7,52 (m, 5H), EM (ES) m/e 281 [M+1].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se calentó
2,6-dialil-4-benciloxi-fenol
(1,507 g, 5,37 mmol), bromoacetato de etilo (0,89 ml, 8,0 mmol), y
carbonato de cesio (2,75 g, 5,37 mmol) en DMF seco (15 ml) a 85ºC
durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se repartió
entre agua (25 ml) y acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se
lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró dando un aceite (2,08 g, 105%): RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 3,41 (d, 2H, J = 6,3
Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,34 (s, 2H), 4,98 (s, 2H),
5,02-5,09 (m, 4H), 5,94 (ddt, 2H, J = 5,1, 10,3,
16,6 Hz), 6,68 (s, 2H), 7,29-7,42 (m, 5H).
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento: Etiléster del ácido
2-(2,6-dialil-4-benciloxi-fenoxi)-2-metilpropiónico:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,30 (t, 3H, J = 7,3
Hz), 1,41 (s, 6H), 3,29 (d, 4H, J = 6,8 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,1
Hz), 4,92 (s, 2H), 5,02-5,06 (m, 2H), 5,06 (s, 2H),
5,80-5,90 (m, 2H), 6,61 (s, 2H),
7,27-7,38 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se trató etiléster del ácido
(2,6-dialil-4-benciloxi-fenoxi)-acético
(2,07 g, 5,65 mmol) en etanol (35 ml) con Pd/C al 5% (0,25 g) e
hidrógeno (4,22 atm (60 psi), temperatura ambiente, 6 horas). La
mezcla se filtró y se concentró dando un aceite viscoso incoloro
(1,21 g, 76%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,28 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 1,61 (sextuplete, 4H,
J = 7,3 Hz), 2,53-2,57 (m, 4H), 4,29 (q, 2H, J =
7,2 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,46 (s a, 1H), 6,49 (s, 2H).
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento: etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-2,6-dipropil-fenoxi)-2-metilpropiónico:
623 mg (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se calentó una mezcla de etiléster del ácido
(4-hidroxi-2,6-dipropil-fenoxi)-acético
(240 mg, 0,89 mmol),
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (Japan
Tobacco Inc. documento WO 95181251 (400 mg, 1,12 mmol), y
Cs_{2}CO_{3} (360 mg, 1,10 mmol) a 55ºC en DMF (5 ml) durante 20
horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc
(30 ml) y H_{2}O (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera
(15 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía radial
usando hexanos:acetato de etilo (8:1 hasta 6:1) dando un aceite (244
mg, 59%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t,
6H, J = 7,3 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,60 (sextuplete, 4H, J
= 7,6 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,53-2,56 (m, 4H), 3,05 (t
a, 2H), 4,20 (t a, 2H), 4,28 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,30 (s, 2H),
6,54 (s, 2H), 7,45-7,50 (m, 3H),
8,02-8,09 (m, 2H).
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento: Etiléster del ácido
2-metil-2-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2,6-dipropil-fenoxi)-propiónico:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (t, 6H, J = 7,3
Hz), 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,41 (s, 6H), 1,59 (sextuplete, 4H,
J = 7,3 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 4H), 2,94
(t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,26 (q, 2H, J = 7,3
Hz), 6,52 (s, 2H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,96 (dd, 2H,
J = 1,5, 7,8 Hz).
\newpage
Etapa
F
Se trató una solución de etiléster del ácido
{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-2,6-dipropil-fenoxi}-acético
(244 mg, 0,524 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (6 ml) con solución
acuosa de NaOH 2,5 N (2 ml). Se calentó la solución a 55ºC durante
2,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en
vacío. Se trató el residuo con agua helada (1 ml) y se acidificó
con HCl acuoso 5 N (2 ml). Se transfirió la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a un cartucho ChemElute (5 g) y se eluyó
con CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se concentró el eluido dando una
espuma blanca (228 mg, 100%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,60 (sextuplete, 4H, J = 7,6
Hz), 2,37 (s, 3H), 2,50-2,54 (m, 4H), 2,98 (t a,
2H), 4,19 (t a, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,56 (s, 2H),
7,42-7,43 (m, 3H), 7,98-7,99 (m,
2H); EM (ES) m/e 438,2 [M+1].
El siguiente compuesto se hidrolizó por el mismo
procedimiento:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28A
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (t, 6H, J = 7,3 Hz),
1,28 (s, 6H), 1,51 (sextuplete, 4H, J = 7,3 Hz), 2,34 (s, 3H),
2,41-2,46 (m, 4H), 2,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,51
(t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,54 (s, 2H), 7,46-7,54 (m,
3H), 7,94-7,96 (m, 2H); EM (FIA) m/e 466,4
[M+1].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
y Ácido
2-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-3,5-dipropil-fenoxi}-2-metil-propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentó una mezcla de
2,6-dialil-4-benciloxi-fenol
(520 mg, 1,85 mmol),
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (Japan
Tobacco Inc. documento WO 9518125) (828 mg, 2,32 mmol), y
Cs_{2}CO_{3} (604 mg, 1,85 mmol) a 55ºC en DMF (5 ml) durante
20 horas. Se añadió más
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (300
mg, 0,839 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (200 mg, 0,614 mmol), y la mezcla
se calentó durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se
repartió entre EtOAc (40 ml) y H_{2}O (10 ml). La fase orgánica
se lavó con salmuera (15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía
radial usando hexanos:acetato de etilo (8:1) dando un aceite
incoloro (722 mg, 83%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,38 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,33 (d, 2H, J =
6,3 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,96 (s, 2H),
4,97-5,02 (m, 2H), 5,03 (s, 2H),
5,84-5,94 (m, 1 H), 6,65 (s, 2H),
7,28-7,45 (m, 8H), 7,99 (dd, 2H, J = 2,0, 7,8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se trató
4-[2-(2,6-dialil-4-benciloxi-fenoxi)-etil]-5-metil-2-fenil-oxazol
(722 mg, 1,54 mmol) en etanol (35 ml) se trató con Pd/C al 5% (0,90
g) e hidrógeno (4,22 atm (60 psi), temperatura ambiente, 18 horas).
La mezcla se filtró y se concentró dando un aceite viscoso incoloro
(377 mg, 76%) como una mezcla molar aproximadamente 1:1 de los
compuestos del título: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz),
1,20-1,40 (m, 1,5H), 1,45-1,58 (m,
6H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,78-1,82
(m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,26 (s, 1,5H), 2,39
(s, 1,5H), 2,37-2,45 (m, 4H),
2,82-2,88 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,84
(t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,93 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 6,44 (s a, 2H),
7,38-7,42 (m, 1,5H), 7,98-8,00 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se calentó una mezcla de
4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-3,5-dipropil-fenol
y
4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)-etoxi]-3,5-dipropil-fenol
(377 mg, 0,993 mmol), bromoisobutirato de etilo (0,29 ml, 2,0
mmol), y Cs_{2}CO_{3} (326 mg, 1,00 mmol) a 55ºC en DMF (5 ml)
durante 16 horas. Se añadió más bromo éster (0,29 ml) y
Cs_{2}CO_{3} (326 mg), y la mezcla se calentó durante 7 horas.
Se enfrió la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc (30 ml) y
H_{2}O (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se purificó el producto
bruto por medio de cromatografía en columna de resolución rápida
usando hexanos:acetato de etilo (100:0 hasta 5:1) dando un aceite
incoloro (450 mg, 92%), una proporción molar de aproximadamente 1:1
de los compuestos del título: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,24
(2t, 3H, J = 7 Hz), 1,2-1,4 (m, 1,5H),
1,45-1,58 (m, 6H), 1,52 (s, 6H),
1,65-1,75 (m, 1H), 1,78-1,82 (m,
1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,25 (s, 1,5H), 2,38 (s,
1,5), 2,37-2,45 (m, 4H), 2,82-2,88
(m, 1H), 2,94 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,85 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,95 (t,
1H, J = 6 Hz), 4,18 (2q, 2H, J = 7 Hz), 6,44 (s, 2H),
7,38-7,42 (m, 1,5H), 7,98-8,00
(m,1H).
\newpage
Etapa
D
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-3,5-dipropil-fenoxi}-propiónico
y etiléster del ácido
2-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-3,5-dipropil-fenoxi}-2-metil-propiónico
(450 mg, 0,966 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (12 ml) con solución
acuosa de NaOH 2 N (3 ml). Se calentó la solución a 55ºC durante 2
horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en
vacío. Se acidificó el residuo con HCl acuoso 5 N (1 ml) y se
repartió entre EtOAc (30 ml) y H_{2}O (5 ml). La fase orgánica se
lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró dando un aceite incoloro (450 mg). La mezcla se separó
usando HPLC dando los compuestos del título como espumas
blancas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29A
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,85 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,5 (s, 6H), 1,51 (sextuplete, 4H, J =
7,8 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,42-2,46 (m, 4H), 2,96 (t,
2H, J = 6,4 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,57 (s, 2H),
7,41-7,43 (m, 3H), 7,98-8,01 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29B
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,86 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,20-1,40 (m, 3H),
1,24-1,60 (m, 6H), 1,52 (s, 6H),
1,68-1,71 (m, 1H), 1,78-1,83 (m,
2H), 2,00-2,03 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,40 (t, 4H,
J = 7,8 Hz), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 6,1
Hz), 3,86 (t, 2H, J = 6 Hz), 6,56 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A un matraz de 3 bocas de 500 ml secado a la
llama bajo atmósfera de argón, se le añadió bromuro de
metiltrifenilfosfonio (43,8 mmol) disuelto en THF anhidro (120 ml),
seguido por la adición gota a gota de n-butillitio
(21,9 ml, 35,04 mmol). Se agitó la mezcla de color rojo oscuro a
temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadió
5-benciloxi-2-hidroxibenzaldehído
(2,0 g, 8,76 mmol) (Acta. Chem. Scand., Ser. B, B40(5),
400-401, (1986) seguido por la adición de
diclorometano anhidro (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se eliminaron los disolventes en vacío,
y el residuo se repartió entre EtOAc y agua (500 ml de cada uno).
La fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró en vacío. Se purificó el
producto bruto usando el sistema de cromatografía Biotage FlashElute
usando un cartucho de fase normal 65M, eluyendo con EtOAc al
15%/Hexanos dando un sólido amarillo (1,75 g, 88%). RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,30, (m, 4H),
7,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,79
(dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,71 (dd, J =
17,6, 1,5 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,2, 0,98 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H),
4,60 (s, 1H); EM (FIA) m/e 227 (M+1).
Etapa
B
Se disolvió
4-benciloxi-2-vinilfenol
(0,40 g, 1,77 mmol) en DMF anhidro (4 ml), seguido por la
incorporación de bromoacetato de etilo (0,29 ml, 2,65 mmol), y
carbonato de cesio (0,75 g, 2,30 mmol). A continuación se calentó
la mezcla durante 18 horas (55ºC). Posteriormente se enfrió la
mezcla de reacción y se concentró en vacío. El residuo bruto se
repartió entre EtOAc (70 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó en
vacío dando 0,56 g (100%) de un sólido amarillo: RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,31 (m, 4H),
7,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,82
(dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,76 (dd, J =
17,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 11,2, 1,5 Hz, 1H), 5,03 (s,
2H), 4,58 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz,
3H); EM (FlA) m/e 313 (M+1).
Etapa
C
Se trató una solución de etiléster del ácido
(4-benciloxi-2-vinilfenoxi)acético
(0,55 g, 1,77 mmol) en etanol (15 ml) con Pd/C al 5% (70 mg) e
hidrógeno (4,22 atm (60 psi)) a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se filtró y se concentró en vacío dando un aceite
color bronce (0,31 g, 77%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57
(dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,7 Hz, 2H),
1,34-0,92 (m, 6H); EM (FIA) m/e 225 (M+1).
Etapa
D
Se calentó una mezcla de etiléster del ácido
(2-etil-4-hidroxifenoxi)acético
(0,29 g, 1,29 mmol),
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (0,55
g, 1,55 mmol), y carbonato de cesio (0,55 g, 1,7 mmol) en DMF
anhidro (4 ml) durante 18 horas (55ºC). La mezcla se concentró en
vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (50
ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
eliminó en vacío dando un aceite bruto que se purificó usando
radial cromatografía eluyendo con EtOAc al
10-15%/Hexanos dando 0,24 g (38%) de un sólido
blanco. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J =
7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 6,75 (s, 1H),
6,65 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2 95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (t, J =
7,6 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 424 (M+1).
Los siguientes compuestos también se prepararon
por este procedimiento:
Etiléster del ácido
2-{2-etil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}2-metilpropiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,8,
2,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz,
1H), 6,64-6,52 (m, 2H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 438 (M+1).
Etiléster del ácido
{2-isobutil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}acético,
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,69-6,62 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 7,1 Hz), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H). 2,50 (t, 6,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 6H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,69-6,62 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 7,1 Hz), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H). 2,50 (t, 6,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 6H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{2-isobutil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,8,
2,0 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,66 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 6,18-6,53 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,00 Hz,
2H), 4,17 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,43 (d, J
= 7,3 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H),1,96-1,89 (m, 1H), 1,53
(s, 6H), 1,26 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 7 Hz, 6H); EM (ES)
m/e 466 (M+1).
Etiléster del ácido
[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-(5-fenilpentil)fenoxi]acético,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, J = 8,3,
2,9 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H),
7,31-7,21 (m, 2H), 7,17-7,14 (m,
3H), 6,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,55 (s,
2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J
= 6,6 Hz, 2H), 2,64-2,58 (m, 4H), 2,37 (s, 3H),
1,87-1,49 (m, 4H), 1,25-1,35 (m,
2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ES) m/e 528 (M+1).
Etiléster del ácido
2-metil-2-[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-(5-fenilpentil)fenoxi}propiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,8,
2,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H),
7,28-7,25 (m, 3H), 7,18-7,14 (m,
3H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,63-6,56 (m, 2H),
4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 2,62-2,53 (m, 4H), 2,36 (s, 3H),
1,68-1,47 (m, 4H), 1,51 (s, 6H),
1,27-1,42 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES)
m/e 556 (M+1).
Etiléster del ácido
{2-butil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}acético,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, J = 7,8,
2,4 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 6,73 (s, 1H),
6,67-6,58 (m, 2H), 4,56 (s, 2H) 4,25 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63
(t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37(s, 3H), 1,61-1,54
(m, 2H), 1,35 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,95
(t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{2-butil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, 8,3, 2,0
Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz,
1H), 6,61 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,23
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 2,56 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H),
1,58-1,48 (m, 8H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 (t,
J = 7,2 Hz, 3H); EM (ES) m/e 466 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{2-ciclohexilmetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico,
EM
(ES) m/e 506,3 (M+1).
(ES) m/e 506,3 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-2-ciclohexilmetil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
EM (ES) m/e 582,3 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-2-ciclohexilmetil-fenoxi}-2-metil-propiónico,
EM (ES) m/e 582,3 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{2-ciclohexilmetil-4-[2-(5-metil-2-tiofen-2-il-oxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (d, 1H, J = 3,9
Hz), 7,36 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, J = 4,9
Hz), 6,57-6,64 (m, 3H), 4,23 (q, 2H, J = 7,0), 4,15
(t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,43 (d, 2H, J =
6,8), 2,34 (s, 3H), 1,56-1,67 (m, 6H), 1,53 (s, 6H),
1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,12-1,19 (m, 3H),
0,89-0,98 (m, 2H), EM (ES) m/e 512,3 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{2-ciclohexilmetil-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico,
EM (ES) m/e 512,4 (M+1).
Etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-fenetilfenoxi}propiónico,
EM (ES) m/e 515 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-fenetilfenoxi}-2-metil-propiónico,
EM (ES) m/e 520 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-fenetilfenoxi}-2-metil-propiónico,
EM (ES) m/e 590 (M + 1).
Etiléster del ácido
2-{4-[2-(2-bifenil-3-il-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-fenetilfenoxi}-2-metil-propiónico,
EM (ES) m/e 590 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se trató una solución de etiléster del ácido
{etil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}acético
(0,22 g, 0,54 mmol) en etanol (10 ml) con solución acuosa de NaOH
2,5 N (0,4 ml), y se calentó a 55ºC durante 2 horas. Se enfrió la
reacción hasta temperatura ambiente y se concentró hasta casi
sequedad. A continuación se diluyó el residuo con EtOAc (40 ml) y
agua (20 ml) y se acidificó hasta pH = 1 con HCl acuoso 1 N. La fase
orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró en vacío dando un sólido blanco (0,18 g, 87%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz,
2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
6,69-6,60 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,38
(s, 3H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 382 (M+1).
\newpage
Los siguientes compuestos también se prepararon
a partir de los ésteres correspondientes:
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Ejemplo
30A
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
(dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H),
6,79-6,58 (m, 3H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,98
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,55
(s, 6H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (FIA) m/e 410 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H),
6,69-6,61 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38
(s, 3H), 1,95-1,86 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz,
6H); EM (ES) m/e 410 (M+1).
\newpage
Ejemplo
30C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H),
6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J =
8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 2,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H),
1,93-1,86 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 0,89 (d, J = 6,4
Hz, 6H), EM (FIA) m/e 424
(M+1).
(M+1).
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Ejemplo
30D
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7
97 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H),
7,27-7,21 (m, 2H), 7,17-7,14 (m,
3H), 6,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J
= 2,9, 2,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,62-2,56 (m, 4H), 2,37 (s,
3H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,42-1,33
(m, 2H); EM (ES) m/e 500 (M+1).
\newpage
Ejemplo
30E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H),
7,31-7,28 (m, 2H), 7,25-7,15 (m,
3H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J
= 8,8, 3,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 2,61-2,52 (m, 4H), 2,37 (s, 3H),
1,70-1,50 (m, 8H), 1,23-1,33 (m,
2H); EM (ES) m/e 528
(M+1).
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H),
6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,55
(quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H),
0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM (ES) m/e 410 (M+1).
\newpage
Ejemplo
30G
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H),
6,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J =
8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,38 (s,
3H), 1,58-1,50 (m, 8H), 1,34 (quintuplete, J = 7,5
Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
Ejemplo
30H
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94-7,96 (m, 2H), 7,41-7,45 (m,
3H), 6,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,57 (dd,
1H, J = 8,8 Hz, H = 2,9 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,00 (t, 2H,
J = 6,1 Hz), 2,37 (s, 3H), 1,59-1,61 (m, 4H) 1,49
(s, 6H), 1,21 (s, 2H), 1,10-1,14 (m, 5H),
0,84-0,90 (m, 2H), EM (ES) m/e 478,2 (M+1).
Ejemplo
30I
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,57 (dd, 1H, J
= 8,8 H=, J = 2,9 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,99 (t, 2H, J =
5,6 Hz), 2,39 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 2,33 (s, 3H),
2,01-2,04 (m, 1H), 1,80-1,83 (m,
1H), 1,58-1,64 (m, 5H), 1,51 (s, 6H),
0,85-1,41 (m, 15H), EM (ES) m/e 484,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,99 (dd, J = 6,8, 2,9 Hz, 2H), 7,47-7,46 (m, 3H),
7,31-7,14 (m, 5H), 6,75-6,71 (m,
2H), 6,62 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,02
(t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,85 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), EM
(ES) m/e 486 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30K
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,31-7,15 (m, 5H), 6,74-6,68 (m,
3H), 6,58 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,95
(t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,31 (s, 3H),
2,26-2,02 (m, 2H), 1,84-1,81 (m,
2H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,61-1,58
(m, 7H), 1,49-1,25 (m, 4H), EM (ES) m/e 492
(M+1).
\newpage
Ejemplo
31
Etapa
A
Se calentó una mezcla de
4-benciloxi-2-vinilfenol
(0,88 g, 3,89 mmol),
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (1,67
g, 4,67 mmol) y carbonato de cesio (1,65 g, 5,06 mmol) en DMF
anhidro (8 ml) durante 18 horas a 55ºC. La mezcla se concentró en
vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (50
ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
eliminó en vacío dando un aceite bruto que se purificó usando el
sistema de cromatografía Biotage FlashElute usando un cartucho de
fase normal de 40 l, eluyendo con EtOAc al
10-15%/Hexanos dando un sólido blanco (1,35 g, 84%):
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 8,3,
2,4 Hz, 2H), 7,45-7,30 (m, 8H) 7,11 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 7,10-6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 2H),
5,68 (dd, J= 18,1, 1,5 Hz. 1H), 5,22 (dd, J = 11,2, 1,5 Hz, 1H),
5,02 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,37 (s, 3H); ES(FD) m/e 411 (M+).
Etapa
B
Se trató una solución de
4-[2-(4-benciloxi-2-vinilfenoxi)etil]-5-metil-2-feniloxazol
(1,30 g, 3,16 mmol) en etanol (100 ml) con Pd/C al 5% (160 mg) e
hidrógeno (4,22 atm (60 psi)) a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se filtró y se concentró en vacío dando un sólido
color bronce (0,65g, 64%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,99 (dd. J = 8,3 Hz, 2,0 Hz, 2H),
7,45-7,38 (m, 3H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
6,50-6,41 (m, 2H), 5,98 (s a, 1H), 4,10 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85-2,51 (m,
2H), 2,39 (s, 3H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H); EMAR: Calculada =
324,1599; Hallada = 324,1597.
Etapa
C
Se calentó una mezcla de
3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]fenoxiloxazol
(0,29 g, 0,90 mmol), bromoacetato de etilo (0,25 ml, 2,25 mmol) y
carbonato de cesio (0,45 g, (1,38 mmol) en DMF anhidro (4 ml)
durante 24 horas a 55ºC. La mezcla se concentró en vacío, y el
residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (40 ml), se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se eliminó en vacío dando un
aceite bruto que se purificó usando cromatografía radial eluyendo
con EtOAc al 2%/MeCl_{2} dando un sólido blanco (0,25 g, 68%):
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 dd, J = 8,3, 2,4
Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,75 (dd, J = 8,3, 2,0
Hz, 2H), 2H),6,64 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,24 (q,
J = 6,5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz,
3H), 1,12 (t, J = 6,5 Hz, 3H); EM (ES) m/e 410 (M+1).
Los siguientes compuestos también se prepararon
por este procedimiento:
Etiléster del ácido
2-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}2-metilpropiónico:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,3,
2,9 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H),
6,72-6,61 (m, 3H), 4,25-4,17 (m,
4H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52 (s,
6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz); EM (FIA) m/e
438(M+1).
Etiléster del ácido
{3-isobutil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}acético:
RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,26
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 5H), 0,82 (d, J = 7 Hz, 6H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,70-6,64 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,26
(q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 5H), 0,82 (d, J = 7 Hz, 6H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
\newpage
Etiléster del ácido
2-{3-isobutil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 6,72-6,65 (m, 3H), 4,23 (q, J = 7,1, 2,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37-2,35 (m, 5H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,27 (t, 6,8 Hz, 3H), 0,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H); EM (ES) m/e 466 (M+1).
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 6,72-6,65 (m, 3H), 4,23 (q, J = 7,1, 2,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37-2,35 (m, 5H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,51 (s, 6H), 1,27 (t, 6,8 Hz, 3H), 0,61 (d, J = 6,8 Hz, 6H); EM (ES) m/e 466 (M+1).
Etiléster del ácido
[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-3-(5-fenilpentil)fenoxi]acético,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (dd, J = 7,8,
2,4 Hz, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H),
7,28-7,21 (m, 2H), 7,19-7,12 (m,
3H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 3,4 Hz, 1H),
6,66-6,63 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 4,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7 Hz, 2H),
2,58-2,48 (m, 4H), 2,33 (s, 3H),
1,63-1,45 (m, 4H), 1,35-1,03 (m,
5H); EM (ES) m/e 528 (M+1).
Etiléster del ácido
2-metil-2-[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-3-(5-fenil-pentil)fenoxi]propiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (dd, J = 7,3,
2,4 Hz, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H),
7,28-7,24 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13
(d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,71-6,62 (m, 3H), 4,22 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,56-2,46 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,61 (s, 8H),
1,38-1,23 (m, 5H); EM (FIA) m/e 556 (M+1).
Etiléster del ácido
{3-butil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}acético,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 7,8,
2,0 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H),
6,77-6,72 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H),
4,54 (s, 2H), 4,26(q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s,
3H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,35-1,23
(m, 5H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
Etiléster del ácido
{3-butil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 8,3,
2,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz,
2H), 6,63 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz,
2H),1,32-1,25 (m, 5H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM
(ES) m/e 466 (M+1).
Etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi}-3-fenetilfenoxi}propiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, J = 5,9 Hz,
2H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H),
6,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,24-4,11 (m, 4H), 2,96
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,27
(t, J = 7,1 Hz, 3H), ES(ES) m/e 514(M+1).
Etiléster del ácido
2-{3-ciclohexilmetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, J = 5,4,
2,4 Hz, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H),
6,72-6,63 (m, 3H), 4,25-4,17 (m,
4H), 2,95 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,97-2,93 (m, 5H),
1,59-1,52 (m, 10 H), 1,46-1,38 (m,
2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10-1,03 (m, 3H),
0,90-0,73 (m, 2H), EM (ES) m/e 506 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico.
( ES) m/e 416,3 (M+1).
Etapa
D
Se trató una solución de etiléster del ácido
{3-etil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}acético
(0,23 g, 0,57 mmol) en etanol (1,10 ml) con solución acuosa de NaOH
2,5 N (1,1 ml), y se calentó a 55ºC durante 2 horas. Se enfrió la
reacción hasta temperatura ambiente y se concentró hasta casi
sequedad. A continuación se diluyó el residuo con EtOAc (40 ml) y
agua (20 ml) y se acidificó hasta pH = 1 con HCl acuoso 1 N. La fase
orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró en vacío dando un sólido blanco (0,18 g, 81%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz,
2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 6,79 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,58 (s,
2H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,56 (q, J
= 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (ES) m/e
382 (M+1).
Los siguientes compuestos también se prepararon
a partir de los ésteres correspondientes:
Ejemplo
31A
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,98 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H),
6,77-6,69 (m, 3H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,53
(s, 6H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM (ES) m/e 410 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97(dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 2H), 7,45-7,42 (m,
3H), 6,74-6,63 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,15 (t, J =
6,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45-2,38 (m,
5H), 1,83-1,75 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 6H);
EM (ES) m/e 410 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H),
6,78-6,70 (m, 3H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39-2,34 (m, 5H),
1,83-1,76 (m, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,81 (d, J = 6,8
Hz, 6H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
\newpage
Ejemplo
31D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta,
96 (dd, J= 7,8, 2,0 Hz, 2H), 7,43-7,39 (m, 3H),
7,28-7,24 (m, 2H), 7,18-7,12 (m,
3H), 6,74 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 8,8, 2,9
Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 2,56-2,51 (m, 4H), 2,49 (s, 3H),
1,61-1,48 (m, 4H), 1,38-1,25 (m,
2H); EM (ES) m/e 500 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta,
96 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 3H),
7,28-7,24 (m, 2H), 7,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,14
(d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,73 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00
(t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,52 (quintuplete, J = 8,1 Hz, 4H), 2,35 (s,
3H), 1,61-1,46 (m, 10H), 1,34-1,25
(m, 2H); EM (ES) m/e 528 (M+1).
\newpage
Ejemplo
31F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H),
6,74-6,69 (m, 3H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00
(t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,52
(s, 6H), 1,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,86
(t, J = 7,3 Hz, 3H); EM (ES) m/e 438 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,96 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 2H). 7,45-7,40 (m, 3H),
6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J =
8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 (t,
J = 6,1 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,45 (q, J
= 7,8 Hz, 2H), 1,28 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); EM
(ES) m/e 410 (M+1).
\newpage
Ejemplo
31H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,96 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H),
7,26-7,22 (m, 2H), 7,15 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,08
(d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,66-2,79 (m,
4H), 2,33 (s, 3H), 1,43 (s, 6H), EM (ES) m/e 486 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 5,6, 2,7 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H),
6,74 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,20 (t, J =
6,1 Hz, 2H); 2,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,40-2,34 (m,
5H), 1,60-1,51 (m, 10H), 1,46-1,39
(m, 1H), 1,30-1,27 (m, 2H),
1,08-1,06 (m, 2H), 0,98-0,82 (m,
2H), EM (ES) m/e 478 (M+1).
\newpage
Ejemplo
31J
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,11 (t, 2H, J
= 6,1 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,31 (s, 3H),
1,99-2,29 (m, 2H), 1,78-1,81 (m,
2H), 1,68-1,71 (m, 1H), 1,48-1,59
(m, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,21-1,39 (m, 3H), EM (ES)
m/e 388,4 (M+1).
Ejemplo
32
Etapa
A
Se enfrió una solución de fenol (Kappe, T.;
Witoszynskyj, T. Arch. Pharm., 1975, 308 (5),
339-346) (1,14 g, 5,00 mmol) en THF (15 ml) en baño
de hielo seco/acetona y se trató gota a gota con fenil litio (7,5
ml, 13,5 mmol, 1,8 M en ciclohexano/éter etílico 70/30). Se dejó
calentar la mezcla de reacción gradualmente hasta temperatura
ambiente. Tras 18 horas, la reacción se extinguió con solución
saturada acuosa de NH_{4}Cl (1 ml) y se repartió entre EtOAc (50
ml) y HCl 1 N (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (75
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró dando un aceite
marrón (2,3 g). Se purificó el producto bruto por medio de
cromatografía en columna de resolución rápida usando
hexanos:acetato de etilo (3:1 hasta 2:1) dando un aceite amarillo
pálido (1,42 g, 93%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,79 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,95, (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,81 (d,
3H, J = 1,5 Hz), 7,28-7,38 (s, 10H); EM (ES) m/e 305
[M-1].
Etapa
B
Se trató
2-[4-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-fenol
(690 mg, 2,25 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (734 mg, 2,25 mmol) en DMF
(7 ml) con bromoisobutirato de etilo (0,66 ml, 4,5 mmol) y se
calentó a 55ºC durante 16 horas. Se añadió más bromo éster (0,40
ml, 1,23 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (400 mg, 1,23 mmol) y se calentó
la mezcla de reacción durante 40 horas. Se enfrió la mezcla y se
repartió entre EtOAc (30 ml) y H_{2}O (10 ml). La fase orgánica
se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía
en columna de resolución rápida usando hexano:acetato de etilo dando
un aceite amarillo pálido (615 mg, 65%): RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,39 (s, 3H), 1,43
(s, 3H), 4,19 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,97 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,61
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,74 (dd, 2H, J = 3,2, 9,0 Hz), 6,96 (d, 1H, J
= 2,9 Hz), 7,22-7,39 (m, 10).
Etapa
C
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-[4-benciloxi-2-(hidroxi-fenil-metil)-fenoxi-2-metil-propiónico
(1,67 g, 3,97 mmol máximo) en etanol (50 ml) con Pd/C al 5% (0,42
g) e hidrógeno (4,22 atm (60 psi), temperatura ambiente, 18 horas).
La mezcla se filtró y se concentró dando un aceite viscoso incoloro
(1,15 g, 91%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32
(t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,51 (s, 6H), 3,99 (s, 2H), 4,30 (q, 2H, J =
7,0 Hz), 4,93 (s a, 1H), 6,58-6,66 (m, 3H),
7,22-7,34 (m, 5H); EM (ES) m/e 315 [M+1].
Etapa
D
Se calentó una mezcla de etiléster del ácido
2-(2-bencil-4-hidroxi-fenoxi)-2-metilpropiónico
(1,14 g, 3,63 mmol),
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (Japan
Tobacco Inc. documento WO 9518125) (1,68 g, 4,71 mmol), y
Cs_{2}CO_{3} (1,77 g, 5,45 mmol) a 55ºC en DMF (10 ml) durante
72 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc
(30 ml) y H_{2}O (10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera
(15 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía en columna
de resolución rápida usando hexanos:acetato de etilo(8:1)
dando un aceite (1,2 g, 66%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,96 (dd, 2H, J = 7,8, 2,9 Hz), 7,45-7,37
(m, 3H), 7,26-7,37 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,65 (d,
2H, J = 1,5 Hz), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 3,94 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,42 (s,
6H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM (ES) m/e 500 [M+1].
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento:
Etiléster del ácido
2-{2-bencil-4-[2-(2-ciclohexil-5-metil-oxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metil-propiónico,
EM (ES) m/e 506 (M+1).
Etapa
E
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-{2-bencil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico
(1,15 g, 2,30 mmol) en THF (15 ml) y MeOH (30 ml) con solución
acuosa de NaOH 2,5 N (10 ml). Se calentó la solución a 55ºC durante
2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró en
vacío. Se acidificó el residuo con HCl acuoso 5 N (5 ml) y se
repartió entre EtOAc (125 ml) y H_{2}O (25 ml). La fase orgánica
se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró dando un aceite incoloro (1,1 g, 100%): RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (dd, 2H, J = 7,6, 2,2 Hz),
7,44-7,40 (m, 3H), 7,27-7,15 (m,
5H), 6,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,62 (dd,
1H, J = 8,8, 2,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,93 (s, 2H), 2,96
(t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,45 (s, 6H); EM (ES) m/e 472
[M+1].
El siguiente compuesto se preparó por el mismo
procedimiento a partir del éster correspondiente:
Ejemplo
32A
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,22-7,24 (m, 2H), 7,10-7,17 (m,
3H), 6,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,61 (dd,
1H, J = 8,8 Hz, J = 2,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,90 (s, 2H),
2,96 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,81 (m, 2H),
1,71 (m, 1H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,44 (s, 6H),
1,23-1,40 (m, 4H), EM (ES) m/e 478,3 (M+1).
Ejemplo
33
Etapa
A
A un matraz de 3 bocas de 500 ml secado a la
llama bajo una atmósfera de argón, se añadió bromuro de
n-propiltrifenilfofonio (12,66 g, 32,85 mmol)
disuelto en THF anhidro (85 ml), seguido por la adición gota a gota
de n-butil litio 16,4 ml, 26,28 mmol). Se agitó la
mezcla de color rojo oscuro a temperatura ambiente durante 1 hora 15
minutos. A continuación se añadió
4-benciloxi-2-hidroxibenzaldehído
(1,5 g, 6,57 mmol) (Synth. Commun., 26(3),
593-601, (1996)) seguido por la adición de
diclorometano anhidro (27 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se eliminaron los disolventes en vacío,
y el residuo se repartió entre EtOAc y agua (500 ml de cada uno).
La fase orgánica se lavó con salmuera (500 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío. Se purificó el producto
bruto usando el sistema de cromatografía Biotage FlashElute usando
un cartucho de fase normal 65 M, eluyendo con EtOAc al 15%/Hexanos
dando un sólido amarillo (1,50 g, 90%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,43-7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 6,43 (s, 1H), 6,14-6,07 (m, 1H), 5,03 (s, 2H),
4,98 (s, 1H ), 2,25 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,3
Hz, 3H), EM (ES) m/e 255 (M+1).
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
5-benciloxi-2-but-1-enilfenol
(0,090 g, 0,35 mmol),
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (0,164
g, 0,46 mmol) y carbonato de cesio (0,173 g, 0,53 mmol) en DMF
anhidro (0,5 ml) durante 18 horas a 55ºC. La mezcla se concentró en
vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (60 ml) y agua (40 ml),
se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
eliminó en vacío dando un aceite bruto que se purificó usando
radial cromatografía eluyendo con EtOAc al 5%/Hexanos como un sólido
blanco (0,11 g, 72%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97 (dd, J = 6,8, 2,9 Hz, 2H), 7,44-7,25 (m, 9H),
6,58-6,50 (m, 3H), 6,13-6,06 (m,
1H), 5,03 (s, 2H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,06 (t, J =
7,3 Hz, 3H).
Etapa
C
Se trató una solución de
4-[2-(5-benciloxi-2-but-1-enilfenoxi)etil]-5-metil-2-feniloxazol
(0,15 g, 0,34 mmol) en etanol (10 ml) con Pd/C al 5% (30 mg) bajo
un balón con hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La
mezcla se filtró y se concentró en vacío dando un sólido blanco
(0,12 g, cuantitativo). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,98 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 2H), 7,44-7,39
(m, 3H), 6,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32
(dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 5,54 (s a, 1H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H),
1,43 (quintuplete, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (sextuplete, J = 7,3 Hz,
2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa
D
Se calentó una mezcla de
4-butil-3-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenol
(0,11 g, 0,313 mmol), bromoisobutirato de etilo (0,18 ml, 1,25
mmol) y carbonato de cesio (0,41 g, 1,25 mmol) en DMF anhidro (2 ml)
durante 18 horas a 55ºC. La mezcla se concentró en vacío, y el
residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (40 ml), se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó en vacío dando un
aceite bruto que se purificó usando cromatografía radial eluyendo
con EtOAc al 5-15%/Hexanos como un aceite amarillo
(0,12 g, 68%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97
(dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 6,90
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,3,
2,0 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 4H), 2,97 (t, J = 6,4
Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,43
(quintuplete, J = 7,7 Hz, 2H), 1,30-1 22 (m, 5H),
0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), EM (ES) m/e 466 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-{4-butil-3-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico
(0,12 g, 0,258 mmol) en etanol (3 ml) con solución acuosa de NaOH 2
N (0,64 ml), y se calentó a 55ºC durante 8 horas. Se enfrió la
reacción a temperatura ambiente y se concentró hasta casi sequedad.
A continuación se diluyó el residuo con EtOAc (25 ml) y agua (20
ml) y se acidificó a pH = 1 con solución acuosa de HCl 1 N. Se lavó
la fase orgánica con salmuera (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró en vacío dando un sólido blanco (0,10 g, 88%). RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99-7,97 (m,
2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd,
J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,6
Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,50
(quintuplete, J = 7,8 Hz, 2H), 1,32 (sextuplete, J = 7,5 Hz, 2H),
0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), EM (ES) m/e 438
(M+1).
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió
5-benciloxi-2-but-1-enilfenol
(0,70 g, 275 mmol) en DMF anhidro (12 ml), seguido por la adición
bromoisobutirato de etilo (1,62 ml, 11,0 mmol), y carbonato de cesio
(3,58 g, 11,0 mmol). A continuación se calentó la mezcla durante 18
horas (55ºC). Posteriormente se enfrió la mezcla de reacción y se
concentró en vacío. El residuo bruto se repartió entre EtOAc (70
ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó en vacío. Se purificó el residuo
bruto usando cromatografía radial, eluyendo con EtOAc al 5%/Hexanos
dando 0,77 g (76%) de un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,41-7,28 (m, 6H),
6,65-6,59 (m, 2H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
6,14-6,07 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 2,22 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,26 (t,
J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H), EM (ES) m/e 369
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se trató una solución de etiléster del ácido
2-(5-benciloxi-2-but-1-enilfenoxi)-2-metilpropiónico
(0,76 g, 2,06 mmol) en etanol (50 ml) con Pd/C al 5% (0,10 g) e
hidrógeno (4,22 atm (60 psi)) a temperatura ambiente durante 6
horas. Se filtró la mezcla y se concentró en vacío dando un aceite
incoloro (0,52 a. 90%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H),
6,20 (s, 1H), 4,66 (s a, 1H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 (t, J
= 7,8 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,53 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H),
1,34 (sextuplete, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,92
(t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (ES) m/e 281 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El siguiente ejemplo ejemplifica el
procedimiento general para la síntesis paralela de análogos usando
el carrusel DynaVac. Se cargó un tubo de vidrio de 50 ml con tapón
a rosca y entrada para nitrógeno con etiléster del ácido
2-(2-butil-5-hidroxifenoxi)-2-metilpropiónico,
(0,050 g, 0,178 mmol),
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (0,067
g, 0,187 mmol), y carbonato de potasio en polvo (0,050 g, 0,36 mmol)
en 1 ml de etanol absoluto. La mezcla se calentó hasta reflujo
durante 18 horas. El análisis de EM de la reacción indicó la
formación de etiléster del ácido
2-{2-butil-5-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
EM (ES) m/e 466 (M+1). A continuación se añadieron 0,4 ml de
hidróxido de sodio 5 N y la reacción se calentó durante 3 horas a
55ºC. Se eliminó el etanol en vacío y se trató el residuo con 1 ml
de ácido clorhídrico 5 N y 1 ml de diclorometano y se vertió en una
columna de 3 ml ChemElute para eliminar la fase acuosa. Se eluyó la
columna con más diclorometano hasta que no quedó actividad UV en la
columna. Se eliminó el disolvente en vacío. El residuo bruto se
purificó por HPLC en fase inversa dirigida por masas proporcionando
0,038 g (49%) de ácido
2-{2-butil-5-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (dd, J = 6,4,
2,4 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 5,9, 2,4 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,18
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz,
2H), 2,36 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,53 (quintuplete, J = 7,6 Hz, 2H),
1,35 (sextuplete, J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H), EM
(ES) m/e 438 (M+1). Los siguientes compuestos también se prepararon
por este procedimiento:
Etiléster del ácido
2-{2-butil-5-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
EM (ES) m/e 472 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,06-3,00
(m, 1H), 2,96 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33
(s, 3H), 2,08-2,05 (m, 2H),
1,86-1,82 (m, 2H), 1,75-1,72 (m,
1H), 1,63-1,40 (m, 10H), 1,37-1,25
(m, 5H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), EM (ES) m/e 444 (M+1).
Etiléster del ácido
2-{5-[2-(2-ciclohexil-5-metiloxazol-4-il)etoxi]-2-propilfenoxi}-2-metilpropiónico,
EM (ES) m/e 558 (M+1)
\newpage
Ejemplo
34B
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,17 (t, J =
6,1 Hz, 2H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,93 (t, J = 5,9,
2H), 2,31 (s, 3H), 2,18-2,05 (m, 2H),
1,85-1,87 (m, 2H), 1,75-1,72 (m,
1H), 1,63-1,51 (m, 9H), 1,43-1,26
(m, 4H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H), EM (ES) m/e 430 (M+1).
Etiléster del ácido
2-metil-2-{5-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-propilfenoxi}propiónico,
EM (ES) m/e 452 (M+1).
Ejemplo
34C
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,01-7,98(m, 2H),7,49-7,46
(m, 3H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51
(dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,97 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,62 (s, 6H), 1,58 (sextuplete, J = 7,3
Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H), EM (ES) m/e 424 (M+1).
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentó tiobenzamida (7,39) en tolueno a
reflujo durante 1 hora en un matraz equipado con una trampa de
Dean-Stark. Tras obtener 1,2 ml de agua, se calentó
la tioamida seca (6,0 g, 28 mmol) y metiléster del ácido
4-bromo-3-oxo-pentanoico
(9,0 g, 43 mmol) en tolueno (200 ml) durante 3 horas. Se concentró
la reacción enfriada y se purificó por cromatografía de paso corto
(400 g gel de sílice, EtOAc al 15%/hexanos, posteriormente EtOAc al
20%/hexanos). Se concentraron las fracciones que contenían producto
puro dando 3,53 g (39%) de éster como un aceite amarillo: RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,78 (s,
2H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,85 (d, 2H); EM (m/e) 248
(M+H).
Etapa
B
Según el método general de Collins y col. J.
Med. Chem. 41 5037-5054 (1998), se enfrió una
solución de metiléster del ácido
2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-acético
(3,5 g,16 mmol) en THF (100 ml) hasta 0ºC y se añadió lentamente
LiAIH_{4} 1 M (16 ml, 16 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente
durante 45 minutos, el análisis TLC (EtOAc al 15%/hexano) mostró
que se había consumido todo el éster de partida. Se enfrió la
reacción y se extinguió cuidadosamente con 4 ml de agua, 2,6 ml de
NaOH 5 N y 2 ml de agua. Se filtró el sólido color bronce y se secó
dando 3,29 g de producto bruto. La recristalización (60 ml tolueno)
dio 2,36 g (50%) de alcohol como un aceite color bronce claro: RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,42 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 4,03
(t, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H),
7,85-7,93 (m, 2H).
Etapa
C
Como se describió en el Ejemplo 9, Etapa E, se
convirtió
2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
(2,0 g, 6,77 mmol) en el derivado tosilato 2,87 g (94%) con un
producto bruto (EM (m/e) 375 (MH)) y se usó sin otra purificación.
Se calentó una mezcla de
2-(5-metil-2-fenil-tioxazol-4-il)-etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (2,8 g,
6,2 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,8 g, 5,5 mmol), fenol (1,0 g, 4,4
mmol) en DMF (100 ml) a 55ºC durante 18 horas. Se repartió la
reacción entre EtOAc/agua. Se lavó la solución orgánica por segunda
vez con agua y a continuación se secó (MgSO_{4}). Tras
concentrar, se obtuvieron 3,2 g de producto bruto. La purificación
por medio de cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al
15%/hexano) dio 420 mg (19%) de éster como un aceite incoloro:
2-(5-Metil-2-fenil-tioxazol-4-il)-etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico, 90%
como un semi-sólido blanco: RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,07 (t, 2H),
4,42(t, 2H), 7,18, (d, 2H), 7,35-7,47 (m,
3H), 7,66 (d, 2H), 7,75-7,84 (m, 2H); EM (m/e) 374
(M+H).
Etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenoxi}propiónico
rendimiento, 19% como un aceite incoloro: RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,31 (t, 3H), 1,54 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,22
(t, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,31 (t, 2H), 6,78-6,88 (m,
4H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,87-7,94
(m, 2H); EM (m/e) 426 (M+H).
Etapa
D
Se disolvió una muestra de éster (400 mg, 0,8
mmol) en EtOH (15 ml) y se añadió NaOH 5 N (5 ml). Se calentó la
reacción a 40ºC durante 1,5 horas y a continuación se enfrió hasta
temperatura ambiente. Tras eliminar parte del EtOH, la reacción se
acidificó con HCl. Tras agitar en un baño de hielo durante 1 hora,
se recogió el sólido amarillo y se secó dando 328 mg (76%) como un
sólido amarillo pálido: p.f.: 163,5ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1,53 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,32 (t, 2H),
6,82-6,95 (m, 4H), 7,40-7,47 (m,
3H), 7,88-7,95 (m, 2H); EM (m/e) 398
(M+H).
(M+H).
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se cargó una solución en DMF (100 ml) de
etiléster del ácido
2-(4hidroxifenoxi)-2-metilpropiónico
(15,2 g, 67,7 mmol) y DABCO (15,2 g, 135,5 mmol) gota a gota con
cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoílo (16,7 g, 135,5
mmol) en 20 ml de DMF durante 15 minutos. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se extinguió
con agua. Se repartió la reacción entre agua (1 l) y EtOAc (500 ml)
y se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (500 ml). Tras secar
(MgSO_{4}) y concentrar, se obtuvo el producto bruto como un
aceite color bronce. La purificación por medio de cromatografía en
columna de resolución rápida (EtOAc al 15%/hexano) proporcionó el
producto (15,8 g, 75%) como un aceite amarillo pálido: RMN de
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,32 (t, 3H), 1,65 (s, 6H), 3,37 (s,
3H), 3,50 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 6,93 (dd, 4H); EM (m/e) 312.
Etapa
B
Se calentó etiléster del ácido
2-(4-dimetiltiocarbamoiloxifenoxi)-2-metil-propiónico
(15 g, 48,2 mmol) puro a 200ºC durante 1 hora. El análisis TLC
(EtOAc al 20%/hexano) mostró que no se había producido reacción. Se
elevó la temperatura hasta 240ºC durante 30 minutos. Por TLC, habían
desaparecido los materiales de partida y había descomposición
significativa. La purificación por columna de paso corto (EtOAc al
20%/hexano) seguida por HPLC preparativa dio el producto (2,69)
como un aceite amarillo pálido: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,27 (t, 3H), 1,63 (s, 6H), 3,05 (s a, 6H), 4,24 (q, 2H), 6,86 (d,
2H), 7,35 (d, 2H); EM (m/e) 312.
Etapa
C
Se cargó NaOEt recién preparado (a partir de 50
mg (2,2 mmol) de Na) con etiléster del ácido
2-(4-dimetilcarbamoilsulfanil-fenoxi)-2-metil-propiónico
(420 mg, 1,35 mmol) y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se
añadió
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (572
mg, 2,2 mmol) y la mezcla se dejó bajo reflujo durante otras 3
horas. Se enfrió la reacción y se concentró. Se agitó el residuo
con EtOAc/agua. Tras un segundo lavado con agua, la fase orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 500 mg de producto bruto.
La purificación por medio de cromatografía en columna de resolución
rápida (EtOAc al 15%/hexano) proporcionó el producto (98 mg, 17%):
Rf = 0,32 en EtOAc al 15%/hexano; EM m/e 426 (MH^{+}).
Etapa
D
Se disolvió etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilsulfanil]fenoxi}propiónico
(98 mg, 0,23 mmol) en EtOH (10 ml) y se añadió NaOH 5 N (0,5 ml).
Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se
acidificó la reacción con HCl 5 N y el producto se extrajo en EtOAc,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 96 mg de producto bruto.
La purificación por HPCL en fase inversa dio 47,5 mg (52%) como un
sólido color bronce claro: p.f.: 104-106ºC, RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,47 (s, 6H), 2,26
(s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,30 (d, 2H),
7,48 (m, 3H), 7,90 (m, 2H), 13,08 (s a, 1H)
\newpage
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se preparó una solución de
naftalen-1,4-diol (30,0 g, 187 mmol)
en DMF (60 ml, anhidro), se enfrió hasta 0ºC, y se trató con NaH
(7,50 g de una solución al 60% en aceite, 168 mmol) en porciones,
durante un período de 5 minutos. Se retiró el baño de hielo y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. Se trató la suspensión negra
resultante con 2-bromoisobutirato de etilo (27,6 ml,
188 mmol) y se agitó a 95ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente, a continuación se vertió en hielo molido
que contenía HCl (acuoso, 1 N, 200 ml). Se extrajo la fase acuosa
con éter etílico (3 veces 500 ml) y las fases orgánicas se lavaron
con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el filtrado (40ºC, 20 mm Hg). Se sometió el residuo a
cromatografía en SiO_{2} (Biotage, columna 65M; EtOAc al
18%/hexanos) dando un total de 19,2 g de etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-naftalen-1-iloxi)-2-metil-propiónico
como un aceite negro, rendimiento: 37%: Rf = 0,31 (EtOAc al
20%/hexanos); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,2 (m, 1H), 8,1
(m, 1H), 7,5 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 15,4, 8,4 Hz, 2H), 4,22 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ES+) m/e
(intensidad relativa %) 275,1 (M^{+} + 1,21), 230,1 (33), 229,0
(100), 201,0 (60).
Etapa
B
Se preparó una solución de etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-naftalen-1-iloxi)-2-metil-propiónico
(450 mg, 1,64 mmol) y
2-(5-metil-2-fenil-tioxazol-4-il)-etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (700
mg, 1,96 mmol) en DMF (4 ml, anhidro) bajo N_{2}, se trató con
Cs_{2}CO_{3} (638 mg, 1,96 mmol), y se agitó a 60ºC durante 18
horas. Se vertió la solución en H_{2}O/salmuera 1/1 y se extrajo
dos veces con 2/1 EtOAc/tolueno. Las fases orgánicas se lavaron con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el filtrado
(40ºC, 20 mm Hg) dando un residuo. Se sometió el residuo a
cromatografía en SiO_{2} (Biotage, columna 40L; EtOAc al
20%/hexanos) dando 440 mg de etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-iloxi)propiónico
como un sólido incoloro, rendimiento: 58%: RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,1 (m 2H), 7,94 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H),
7,4 (m, 5H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
4,33 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (t, J =
6,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
EM (ES+) m/e (intensidad relativa %) 462,2 (16), 461,2 (72), 460,1
(M^{+} + 1,
100).
100).
Etapa
C
Se preparó una solución de etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-iloxi)propiónico
(440 mg, 91 \mumol) en THF (10 ml) y metanol (2 ml), se trató con
NaOH (2,0 ml de una solución acuosa 1 N, 2,0 mmol), y se agitó
durante 4 horas. Se acidificó la solución con HCl (400 \mul,
acuoso, 5 N, 2,0 mmol), y se repartió entre agua y EtOAc. Se
separaron las fases y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el filtrado (40ºC, 20 mm Hg). Se trituró el
residuo con éter etílico dando 260 mg (2 recogidas) de ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-iloxi)propiónico
como un polvo rosa, rendimiento: 63%: RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,1 (m 2H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,4 (m,
5H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J
= 6,1 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,62 (s,
6H); EM (ES+) m/e (intensidad relativa %) 433,2 (50), 432, 1,20 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 2 (M^{+} + 1, 100).
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se preparó una solución de
naftalen-1,4-diol (4,00 g, 25,0
mmol) en etanol (95 ml) y ácido acético (25 ml), se trató con
PtO_{2} (0,60 g, 2,6 mmol), se cargó con H_{2} (4,22 atm (60
psi)), y se agitó durante 18 horas a 40ºC. Se filtró y se retiró el
catalizador y se evaporó el filtrado (40ºC, 20 mm Hg). Se disolvió
el residuo en EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (solución
saturada acuosa, 100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó el filtrado (40ºC, 20 mm Hg) dando un total
de 2,6 g de
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,4-diol
como un sólido negro, rendimiento: 63%: RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 6,45 (s, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,9 (m, 4H); EM (ES+) m/e
(intensidad relativa %) 327,2 (100), 165,1 (M^{+} + 1,26).
Etapa
B
Se preparó una solución de
5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1,4-diol
(2,60 g, 15,8 mmol) en DMF (20 ml, anhidro), se enfrió hasta 0ºC, y
se trató con NaH (0,63 g de una solución al 60% en aceite, 15,8
mmol) en una porción. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Se trató la suspensión negra resultante
con 2-bromoisobutirato de etilo (2,33 ml, 15,9 mmol)
y se agitó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente, a continuación se vertió en hielo molido que
contenía HCl (acuoso, 1 N, 20 ml). Se extrajo la fase acuosa con
éter etílico (3 veces 50 ml) y las fases orgánicas se lavaron con
salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
filtrado (40ºC, 20 mm Hg). El residuo se sometió a cromatografía en
SiO_{2} (Biotage, columna 40L; EtOAc al 15%/hexanos) dando un
total de 1,2 g de etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)-2-metilpropiónico
como un aceite negro, rendimiento: 27%: Rf = 0,27 (EtOAc al 15% en
hexanos); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,42 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 6,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J
= 6,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,49 (s, 6H),
1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ES+) m/e (intensidad relativa %) 301,1
(28), 279,2 (M^{+} + 1,49), 233,1 (100), 205,1 (470), 165,1
(88).
Etapa
C
Se preparó una solución de etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-2-metilpropiónico
(400 mg, 1,44 mmol) y
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico (608
mg, 1,70 mmol) en DMF (4 ml, anhidro) bajo N_{2}, se trató con
Cs_{2}CO_{3} (555 mg, 1,70 mmol), y se agitó a 55ºC durante 24
horas, a continuación se agitó durante el fin de semana a
temperatura ambiente. Se vertió la solución en HCl acuoso diluido y
se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánicas se lavaron con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el filtrado
(40ºC, 20 mm Hg) dando un residuo. El residuo se sometió a
cromatografía en SiO_{2} (Biotage, columna 40S: EtOAc al
15%/hexanos) dando 350 mg de etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propiónico
como un sólido incoloro, rendimiento: 52%: RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,92 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 2H), 7,3 (m, 3H),
6,4 (m, 2H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2
91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,7 (m, 4H),
1,48 (s, 6H), 22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES+) m/e (intensidad
relativa %) 466,3 (16), 465,3 (70), 464,3 (M^{+} + 1, 100).
\newpage
Etapa
D
Se preparó una solución de etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propiónico
(350 mg, 755 \mumol) en THF (10 ml) y metanol (3 ml), se trató
con NaOH (3,0 ml de una solución acuosa 1 N, 3,0 mmol), y se agitó
durante 18 horas. Se acidificó la solución con HCl (1,0 ml, acuoso,
5 N, 5,0 mmol), y se repartió entre agua y EtOAc. Se separaron las
fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y se evaporó el filtrado (40ºC, 20 mm Hg). Se
recristalizó el sólido resultante a partir de EtOAc/hexanos dando
179 mg (2 recogidas) de ácido
2-metil-2-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-propiónico
como un polvo incoloro, rendimiento: 54%: RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,9 (m 2H), 7,4 (m, 3H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 6,50 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J
= 6,0 Hz, 2H). 237 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,7 (m, 4H), 1,51 (s,
6H); EM (ES+) m/e (intensidad relativa %) 437,3 (52). 436,2
(M^{+} + 1, 100).
Otros compuestos de la presente invención, que
tienen la fórmula estructural que se muestra a continuación, se
sintetizaron por procedimientos similares a los descritos en los
ejemplos previos.
Estos otros compuestos se ejemplifican además en
la tabla siguiente.
Ejemplo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentó una mezcla de
2-alil-fenol (10 g, 74,5 mmol),
2-bromoacetato de etilo (12,4 ml, 112 mmol) y
carbonato de cesio (36,5 g, 112 mmol) en DMF (180 ml) a 60ºC
durante la noche. Se enfrió la mezcla y se filtró a través de una
almohadilla de celite. Se diluyó el filtrado con agua y se extrajo
con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. Se
purificó el material bruto por cromatografía en columna en gel de
sílice dando 14,5 g del compuesto del título. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19-7,14 (m, 2H),
6,97-6,92 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,09-5,95 (m, 1H), 5,11-5,02 (m,
2H), 4,54 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
\newpage
Etapa
B
Se trató una solución de etiléster del ácido
(2-alil-fenoxi)-acético
(5,8 g, 26,3 mmol) en etanol (200 ml) con Pd/C al 5% (59 mg) e
hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se
filtró y se concentró dando el compuesto del título (5,7 g, 98%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,16-7,10 (m, 2H), 6,94-6,89 (m,
1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H),
1,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES) m/e
406,18 (M^{+} + 1).
Etapa
C
Se añadió gota a gota etiléster del ácido
(2-propil-fenoxi)-acético
(5,0 g, 22,4 mmol) a ácido clorosulfónico (6,6 ml) a 0ºC. Tras la
adición, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente lentamente
y se agitó durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en
hielo y se agitó durante 1 hora, se filtró y se lavó el producto
sólido con agua, se secó en un horno de vacío durante la noche dando
el compuesto del título (6,0 g, 83,5%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO) \delta 7,35 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa
D
Se sometió a reflujo una mezcla de etiléster del
ácido
(4-clorosulfonil-2-propil-fenoxi)-acético
(1,12 g, 3,5 mmol), estaño en polvo (2,1 g), y HCl (4,0 M en
dioxano, 4,4 ml) en etanol (4,4 ml) durante 4 horas, se vertió la
mezcla en hielo, se extrajo cloruro de metileno. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio, se concentró dando el compuesto del título, que se usó el la
siguiente etapa sin purificación.
Etapa
E
A una mezcla de etiléster del ácido
(4-mercapto-2-propil-fenoxi)-acético
(127 mg, 0,5 mmol) y
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol
(131 mg, 0,48 mmol) en acetonitrilo (2 ml), se le añadió carbonato
de cesio (326 mg, 1 mmol). Tras 4 horas a temperatura ambiente, se
extinguió la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo. Se
lavaron las fase orgánicas combinadas con salmuera, se secó
(sulfato de sodio) y se concentró. Se resuspendió el residuo en THF
(2 ml) y se trató con hidróxido de litio (1 N, 0,5 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se evaporó el THF, se trató el residuo
con agua (0,5 ml) y se extrajo con éter. Se acidificó la fase acuosa
con HCl 5 N, se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de sodio y
se concentró. Se purificó el producto bruto mediante HPLC en fase
inversa dando el compuesto del título (125 mg, 53,7%)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 8,08 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15-7,12
(m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,57 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,50-2,42 (m, 2H),
2,00 (s, 3H), 1,52-1,41 (m, 2H), 0,79 (t, J = 8,0
Hz, 3H); EM (ES) m/e: 466,07 (M^{+} + 1).
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera sustancialmente similar.
Ejemplo
41
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta
7,89-7,85 (m, 2H), 7,49-7,47 (m,
3H), 7,14 (dd, J = 2,4, 8,2 HZ, 1H), 7 1 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
6,76(d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,92 (s, 2H),
2,55-2,41 (m, 2H), 1,98 (s, 3H),
1,52-1,40 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ES)
m/e 398,12 (M^{+} + 1).
Ejemplo
42A
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta
12,93(a, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H),
7,47-7,30 (m, 5H), 7,16-7,08 (m,
4H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,89 (s,
2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 1,96 (s, 3H),
1,52-1,43 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,8 Hz, 3H); EM
(ES) m/e: 504,11 (M^{+} + 1).
Ejemplo
42
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 12,91
(sa, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,16-7,11 (m, 1H), 7,10-7,07 (m,1),
6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,92 (s, 2H),
2,51-2,44 (m, 2H), 1,98 (s, 3H),
1,53-1,44 (m, 2H), 0,80 (t, J = 8,0 Hz, 3H): EM (ES)
m/e: 476,02 (M^{+} + 1, ^{79}Br), 478,03 (M^{+} + 1,
^{81}Br).
Ejemplo
43
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 12,91
(a, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,29 (m,
5H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (m, 1H),
6,79-6,71 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,59
(s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); EM (ES) m/e: 460,2 (M^{+} +
1).
Ejemplo
44
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta 12,93
(a, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,25 (m,
7H), 7,11 (d, J = 8,4 H, 2 Hz), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,15 (s,
2H), 4,65 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,99 (s, 3H); EM (ES) m/e: 462,09
(M^{+} + 1).
Ejemplo
45
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H),
7,32-7,30 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,88
(s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H): EM (ES) m/e 446,2 (M^{+}+1),
444,1 (M^{+}-1).
Ejemplo
46
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (s, 4H), 6,75 (m, 3H),
4,91 (s, 2H), 2,43 (s, 3 Hz, 2,16 (s, 3H); ESMS m/e 398,2 (M^{+}
+ H^{+}, 100).
Ejemplo
47
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,918 (t, J = 7,34 Hz, 3H),
1,39-1,45 (m, 2H), 1,65-1,76 (m,
2H), 2,13 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,09 Hz, 2H), 3,10 (t,
J = 7,09 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,09 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,36 Hz,
2H), 4,63 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,18,
2H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9,28 Hz, 2H),
12,9 (s a, 1H); EM (ES, m/z) C_{25}H_{29}NO_{5}S: 456,2
(M^{+}+1), 454,1 (M^{+} - 1).
\newpage
Ejemplo
48
Procedimiento
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 25 ml de base redonda bajo una
atmósfera de nitrógeno se le añadieron 0,77 g (2,17 mmol) de
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etiléster
del ácido toluen-4-sulfónico, y 0,5
g (1,97 mmol) de etiléster del ácido
2-(4-hidroxi-2-hidroximetilfenoxi)-2-metilpropiónico
disueltos en 10 ml de etanol absoluto. A continuación, se añadieron
0,54 g (3,94 mmol) de carbonato de potasio (malla 325) y se calentó
la reacción hasta 80ºC durante 12 horas. Se eliminaron los
volátiles en vacío y se disolvió el residuo bruto en 75 ml de EtOAc
y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y
se eliminó en vacío dando un aceite bruto. Se purificó este residuo
bruto usando cromatografía radial con una placa de gel de sílice de
fase normal de 2 mm, eluyendo con un gradiente de etapas de
EtOAc:Hexanos 5:95 hasta EtOAc:Hexanos 35:65 dando un aceite
incoloro (0,17 g, 20%). EM (ES) m/e 452 (M+1).
A un matraz de 25 ml de base redonda bajo una
atmósfera de nitrógeno se le añadieron 0,075 g (0,17 mmol) de
etiléster del ácido
2-{2-hidroximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
disueltos en 1 ml de DMF anhidro, seguido por la adición de 0,16 ml
(1,7 mmol) de yoduro de metilo. Se enfrió la solución de reacción
en un baño de hielo y se trató con 0,014 g (0,34 mmol) de NaH. Se
agitó la reacción fría durante 2 horas. A continuación se vertió la
reacción en 6 ml de EtOAc y 10 ml de salmuera, y a continuación se
acidificó usando ácido sulfúrico diluido. Se separó y se retiró la
fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se eliminó en
vacío dando un aceite bruto. Se purificó este residuo bruto usando
cromatografía radial con una placa de gel de sílice de fase normal
de 1 mm, eluyendo con EtOAc:Hexanos 15:85 dando un aceite incoloro
(0,039 g, 51%). EM (ES) m/e 454
(M+1).
(M+1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
A un matraz de 25 ml de base redonda se le
añadieron 0,039 g (0,087 mmol) de etiléster del ácido
2-{2-metoximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico
disueltos en 2 ml de etanol, seguido por la adición de 0,22 ml
(0,44 mmol) de NaOH 2 N. Se calentó la solución hasta 55ºC durante
1 hora. Se eliminaron los volátiles en vacío y se resuspendió
residuo en 10 ml de EtOAc y 5 ml de salmuera y se acidificó usando
HCl 1 N dando un sólido blanco (0,024 g, 66%). EM (ES) m/e 426
(M+1).
El siguiente compuesto también se preparó por
este procedimiento:
Ejemplo
49
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Procedimiento
2
Esquema
2
A un matraz de 15 ml de base redonda bajo
N_{2} se le añadieron 0,075 g (0,17 mmol) de etiléster del ácido
2-{2-hidroximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
y 0,13 ml (1,0 mmol) de ciclohexilisocianato disueltos en 0,5 ml de
MeCl_{2} anhidro, seguido por la adición de 0,086 ml (0,086 mmol)
de HCl 1,0 N en éter. Se agitó la reacción a TA durante 18 horas. A
continuación, se diluyó la reacción con 10 ml de MeCl_{2}, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó en
vacío dando 0,10 g de un aceite bruto que se usó directamente en la
siguiente etapa. EM (ES) m/e 564 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A un matraz de 15 ml de base redonda se le
añadieron 0,10 g (0,17 mmol) de etiléster del ácido
3-{2-ciclohexilcarbamoiloximetil-4-[2-(2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenil}propiónico
disueltos en 2 ml de etanol. A continuación se trató esta solución
con 0,48 ml (0,96 mmol) de NaOH 2 N y a continuación se calentó
hasta 55ºC durante 2 horas. Se eliminaron los volátiles en vacío y
se resuspendió este residuo bruto en 20 ml de EtOAc y 10 ml
salmuera y se acidificó con 1 ml de HCl 5 N. Se descartó la fase
acuosa y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
eliminó en vacío. Se sometió el residuo bruto a purificación por
HPLC dirigida por masas dando un sólido blanco (0,058 g, 63%). EM
(ES) m/e 537 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos también se prepararon
por este procedimiento:
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Procedimiento
3
Esquema
3
El siguiente ejemplo ejemplifica el
procedimiento general para la síntesis paralela de análogos usando
el carrusel DynaVac. Se cargó un tubo de vidrio de 50 ml con tapón
a rosca y entrada de nitrógeno con etiléster del ácido
2-{2-bromometil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi2-metilpropiónico
(0,040 g, 0,080 mmol), y 0,012 ml (0,12 mmol) de
m-cresol disuelto en 1 ml de etanol absoluto,
seguido por la adición de carbonato de potasio en polvo (malla 325)
(0,022 g, 0,16 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80ºC durante 4
horas. El análisis de EM de la reacción indicó la formación del
etiléster del ácido
2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-m-toliloximetilfenoxi}propiónico,
EM (ES) m/e 530 (M+1). A continuación se añadieron 0,4 ml de NaOH 5
N y se calentó la reacción durante 3 horas a 55ºC. Se eliminó el
etanol en vacío y se trató residuo con 0,75 ml de HCl 5 N y 1 ml de
MeCl_{2} y se vertió en una columna de 3 ml ChemElute para
eliminar la fase acuosa. Se eluyó la columna con más MeCl_{2}
hasta que no quedó actividad UV en la columna. Se eliminó el
disolvente en vacío. Se purificó el residuo bruto por HPLC en fase
inversa dirigida por masas proporcionando 0,032 g (38%) de ácido
2-{2-bromometil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi2-metilpropiónico,
EM (ES) m/e 502 (M+1).
Los siguientes compuestos también se prepararon
por este procedimiento:
Ejemplo
55
Ejemplo
56
Ejemplo
57
Ejemplo
58
Ejemplo
59
Ejemplo
60
Ejemplo
61
Ejemplo
62
Ejemplo
63
Se determinó la potencia in vitro de los
compuestos para modular los receptores PPAR\alpha y PPAR\gamma
mediante los procedimientos que se detallan a continuación. La unión
dependiente de ADN (unión de ABCD) se realizó usando tecnología SPA
con receptores PPAR. Se usaron agonistas de PPAR\alpha y
PPAR\gamma marcados con tritio como radiolingandos para generar
curvas de desplazamiento y valores de CI_{50} con los compuestos
de la invención. Los ensayos de cotransfección se llevaron a cabo en
células CV-1. El plásmido informador contenía un
promotor TK y PPRE de acilCoA oxidasa (AOX) secuencia arriba del
ADNc informador de luciferasa. Los RXR\alpha y PPAR adecuados se
expresaron de manera constitutiva usando plásmidos que contenían el
promotor de CMV. Para PPAR\alpha y PPAR\beta la interferencia
por PPAR\gamma en células CV-1 fue un hecho. Con
el objetivo de eliminar tal interferencia, se usó un sistema
quimérico GAL4 en el que el dominio de unión de ADN del PPAR
transfectado se reemplazó por el de GAL4, y el elemento de respuesta
de GAL4 se usó en lugar de AOX PPRE. La eficacia de cotransfección
se determinó con relación a las moléculas de referencia agonistas
de PPAR\alpha y PPAR\gamma. Las eficacias se determinaron por
ordenador con una curva de concentración-respuesta,
o en algunos casos a una única concentración elevada agonista (10
\muM). Para los estudios de unión o cotransfección con receptores
diferentes de PPAR, se realizaron ensayos similares usando ligandos,
receptores, construcciones informadoras adecuados, etc. para el
receptor particular.
Se realizaron estos estudios para evaluar la
capacidad de los compuestos de la invención para unirse y/o activar
diversos factores nucleares de transcripción, particularmente
huPPAR\alpha ("hu" indica "humano") y huPPAR\gamma.
Estos estudios proporcionan datos in vitro con respecto a la
eficacia y selectividad de los compuestos de la invención. Además,
se compararon los datos de unión y cotransfección para compuestos de
la invención con datos correspondientes para compuestos
comercializados que actúan sobre huPPAR\alpha o
huPPAR\gamma.
Los datos de unión y cotransfección para
compuestos representativos de la invención se comparan con los datos
correspondientes para compuestos de referencia en la Tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
Se alojaron ratones macho de cinco a seis
semanas de edad, transgénicos para apoAI
[C57B1/6-tgn(apoa1)1 rub, Jackson
Laboratory, Bar Harbor, ME] cinco por jaula (25,40 cm x 50,80 cm x
20,32 cm con lecho de virutas de álamo), con alimentación (Purina
5001) y agua disponible en todo momento. Tras un período de
aclimatación de 2 semanas, se identificaron individualmente los
animales por medio de muescas en las orejas, se pesaron y se
asignaron a grupos en base al peso corporal. A la mañana siguiente,
se dosificó a los ratones mediante alimentación forzada oral
durante 7 días usando una aguja de alimentación descartable curvada
3,81 cm, de diámetro 20 (Popper & Sons). Los tratamientos
fueron los compuestos de prueba (30 mg/kg), un control positivo
(fenofibrato, 100 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1%
(p/v)/Tween 80 al 0,25% (p/v); 0,2 ml/ratón]. Previo a la
finalización en el día 7, se dosificaron y pesaron los ratones. Tres
horas tras la dosificación, se anestesió a los animales mediante
inhalación de isoflurano (2-4%; Abbott Laboratories,
Chicago, IL) y se obtuvo sangre por punción cardíaca
(0,7-1,0 ml). La sangre completa se transfirió a
tubos separadores de suero (Vacutainer SST), se enfriaron sobre
hielo y se dejó coagular. Se obtuvo suero tras centrifugar a 4ºC y
se congeló hasta la realización de análisis para triglicéridos,
colesterol total, niveles de los compuestos y perfil sérico de
lipoproteínas mediante cromatografía líquida de separación rápida de
proteínas (FPLC) acoplada a un sistema de detección interno. Tras
sacrificar los animales por dislocación cervical, se escindieron y
pesaron el hígado, corazón y almohadillas grasas del
epidídimo.
epidídimo.
Los animales dosificados con vehículo tuvieron
valores promedio de triglicéridos de 60-80 mg/dl,
que se redujeron por el control positivo fenofibrato
(33-58 mg/dl con una reducción media de 37%). Los
animales dosificados con vehículo tuvieron valores promedio de
colesterol sérico total de 140-180 mg/dl, que
aumentaron por fenofibrato (190-280 mg/dl, con un
elevación media de 41%). Los niveles séricos de triglicéridos para
los animales que recibieron compuestos de la invención se informan
en la Tabla IV en mg/dl. Cuando se sometió a análisis FPLC, los
sueros combinados de ratones transgénicos hu apoAI tratados con
vehículo tuvieron un área de pico de colesterol de lipoproteína de
alta densidad (HDLc) en el intervalo desde 47 v-seg
hasta 62 v-seg. El fenofibrato aumentó la cantidad
de HDLc (68-96 v-seg con un
incremento medio por ciento de 48%). Los compuestos de prueba se
informan en términos de incremento por ciento en el área bajo la
curva como se indica en la Tabla IV.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se alojaron ratones diabéticos (db/db) macho de
cinco semanas de edad [C57BIKs/j-m +/+
Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] o las camadas
flacas (db+) de a 6 por jaula (25,40 cm x 50,80 cm x 20,32 cm con
lecho de virutas de álamo), con alimentación (Purina 5015) y agua
disponible en todo momento. Tras un período de aclimatación de 2
semanas, se identificaron individualmente los animales por medio de
muescas en las orejas, se pesaron y se les extrajo sangre de la
vena del rabo para la determinación de niveles iniciales de glucosa.
Se recogió sangre (100 \mul) de animales sin ayuno envolviendo a
cada ratón en una toalla, cortando la punta del rabo con un
escalpelo y colocando la sangre desde el rabo dentro de un tubo
capilar heparinizado (Fisher) equilibrado en el borde del banco. Se
descargaron las muestras en un micro contenedor heparinizado con gel
separador (VWR) y se mantuvieron sobre hielo. Se obtuvo plasma tras
centrifugar a 4ºC y se midió inmediatamente la glucosa. El plasma
remanente se congeló hasta el final del experimento, cuando se
ensayaron los niveles de glucosa y triglicéridos en todas las
muestras. Los animales se agruparon en base a los niveles iniciales
de glucosa y pesos corporales. A la mañana siguiente, se dosificó a
los ratones mediante alimentación forzada oral durante 7 días
usando una aguja de alimentación descartable curvada 3,81 cm, de
diámetro 20. Los tratamientos fueron los compuestos de prueba (30
mg/kg), un agente de control positivo (30 mg/kg) o vehículo
[carboximetilcelulosa al 1% (p/v)/Tween 80 al 0,25% (p/v); 0,3
ml/ratón]. En el día 7, se pesaron los ratones y se obtuvieron
muestras de sangre (vena del rabo) 3 horas tras la dosificación.
Veinticuatro horas tras la 7º dosis (es decir, el día 8), se
obtuvieron muestras de sangre nuevamente (vena del rabo). Las
muestras obtenidas de animales concientes en los días 0, 7 y 8 se
ensayaron para glucosa. Tras la obtención de sangre de la hora 24,
se pesaron los animales y se dosificaron por última vez. Tres horas
tras la dosificación del día 8, se anestesió a los animales
mediante inhalación de isoflurano y se obtuvo sangre por punción
cardiaca (0,5-0,7 ml). La sangre completa se
transfirió a tubos separadores de suero, se enfriaron sobre hielo y
se dejó coagular. Se obtuvo suero tras centrifugar a 4ºC y se
congeló hasta la realización de análisis para los niveles de
compuestos. Tras sacrificar los animales por dislocación cervical,
se escindieron y pesaron el hígado, corazón y almohadillas grasas
del
epidídimo.
epidídimo.
Los animales dosificados con vehículo tuvieron
valores promedio de triglicéridos de 170-230 mg/dl,
que se redujeron por el control positivo PPAR\gamma
(70-120 mg/dl con una reducción media de 50%). Los
ratones db/db macho eran hiperglucémicos (glucosa promedio de
680-730 mg/dl en el 7º día de tratamiento), mientras
que los animales flacos tuvieron niveles promedio de glucosa de
entre 190 y 230 mg/dl. El tratamiento con el agente de control
positivo redujo significativamente la glucosa
(350-550 mg/dl con una disminución media hacia la
normalización de 56%). Los compuestos de prueba se informan en la
Tabla V en términos de normalización de glucosa (es decir, una
normalización de 100% serían niveles de glucosa en ratones db/db
tratados que no difieren de los valores de los animales
flacos).
flacos).
La glucosa se midió colorimétricamente usando
reactivos adquiridos comercialmente (Sigma Nº
315-500). Según los fabricantes, los procedimientos
se modificaron a partir del trabajo publicado (McGowan, M. W.
Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem,
20:470-475 (1974) y Keston, A. Specific colorimetric
enzymatic analytical reagents for glucose. Resumen de trabajos de
la 129ª Reunión de ACS, 31C (1956).); y dependen de la liberación
de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de analito, acoplado
con una reacción de color descrita en primer lugar por Trinder
(Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase
with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6:24
(1969)). La absorbancia de la tinción producida tiene relación
lineal con el analito en la muestra. Los ensayos se modificaron
además en el laboratorio de los investigadores para uso en un
formato de 96 pocillos. Los patrones (Sigma Nº
339-11, Sigma Nº 16-11 y Sigma Nº
CC0534 para glucosa, triglicéridos y colesterol total,
respectivamente), el plasma de control de calidad (Sigma Nº A2034)
y las muestras (2 ó 5 \mul/pocillo) se midieron por duplicado
usando 200 \mul de reactivo. Una alícuota adicional de muestra,
pipeteada en un tercer pocillo y diluida en 200 \mul de agua,
proporcionó un blanco para cada espécimen. Las placas se incubaron a
temperatura ambiente (18, 15 y 10 minutos para glucosa,
triglicéridos y colesterol total, respectivamente) en un agitador de
placas (DPC Micormix 5) y se leyó la absorbancia a 500 nm (glucosa
y colesterol total) o 540 nm (triglicéridos) en un lector de placas
(Wallac Victor 1420). Las absorbancias de las muestras se compararon
con una curva patrón (100-800,
10-500 y 100-400 mg/dl para glucosa,
triglicéridos y colesterol total, respectivamente). Los valores
para la muestra de control de calidad estuvieron siempre dentro del
intervalo esperado y el coeficiente de variación para las muestras
fue inferior al 10%. Todas las muestras de un experimento se
ensayaron al mismo tiempo para minimizar la variabilidad
inter
ensayo.
ensayo.
Se separaron las lipoproteínas séricas y se
cuantificó el colesterol con un sistema de detección interno. Se
aplicó la muestra a una columna de exclusión Superose® 6 HR de
tamaño 10/30 (Amersham Pharmacia Biotech) y se eluyó con solución
salina tamponada con fosfato-EDTA a 0,5 ml/min. El
reactivo de colesterol (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) a 0,16
ml/min se mezcló con el efluente de la columna a través de una
conexión T y se hizo pasar la mezcla a través de un reactor de
tuberías de 15 mm x 0,5 mm de diámetro interno sumergido en un baño
de agua a 37ºC. Se controló el producto coloreado producido en
presencia de colesterol en la corriente de flujo a 505 nm y se
convirtió el voltaje analógico del control en una señal digital para
recogida y análisis. Se graficó el cambio de voltaje
correspondiente al cambio en la concentración de colesterol contra
el tiempo y se calculó el área bajo la curva correspondiente a la
elución de VLDL, LDL y HDL usando el programa Turbochrome de
Perkin
Elmer.
Elmer.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (19)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula estructural:
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\vskip1.000000\baselineskip
y sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es una cadena de polimetileno, que
está
saturada
o puede contener un doble enlace
carbono-carbono;
n es 2, 3 ó 4;
W es O ó S;
R1 es un grupo insustituido o sustituido
seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo
C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o
cicloalquilalquilo C1-C4;
en el que los sustituyentes para los grupos
arilo, heteroarilo y cicloalquilo se seleccionan de halo, hidroxi,
carboxi, alquilo C1-C4 saturado o insaturado, alcoxi
C1-C4, haloalquilo C1-C4,
haloalquilo C1-C4, ciano, carbamoílo,
dioxaborolan-2-ilo, benzoílo,
arilalquilo C1-C4, ariloxi, cicloalquilo y
heterociclo-oxi; y además bifenilo, para
heteroarilo;
R2 es H, alquilo C1-C4 o
haloalquilo C1-C4;
Y es un grupo insustituido o sustituido
seleccionado de fenileno, naftileno o
1,2,3,4-tetrahidronaftileno;
R3 es alquilo C1-C6 o
haloalquilo C1-C6;
R4 es H, alquilo C1-C10,
haloalquilo C1-C10, o un bencilo sustituido o
insustituido; y
R5 es H, alquilo C1-C4 o
aminoalquilo.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
n es 2.
3. Un compuesto de las Reivindicaciones 1 ó 2 en
el que W es O.
4. Un compuesto de las Reivindicaciones 1, 2 ó 3
en el que Y es fenileno.
5. Un compuesto de las Reivindicaciones 1, 2, 3
ó 4 en el que R1 es fenilo sustituido o insustituido.
6. Un compuesto de las Reivindicaciones 1, 2, 3
ó 4 en el que R1 es ciclohexilo sustituido o insustituido.
7. Un compuesto de las Reivindicaciones 1, 2, 3
ó 4 en el que R1 es 2-tienilo sustituido o
insustituido.
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8. Un compuesto según la Reivindicación 1
representado por la siguiente fórmula estructural:
y sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que:
R1 es un grupo sustituido o insustituido
seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo
C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o
cicloalquiloalquilo C1-C4; en el que los
sustituyentes para los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo se
seleccionan de halo, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4
saturado o insaturado, alcoxi C1-C4, haloalquilo
C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano,
carbamoílo, dioxaborolan-2-ilo,
benzoílo, arilalquilo C1-C4, ariloxi, cicloalquilo
y heterociclo-oxi; y además bifenilo, para
heteroarilo;
R5 es H, alquilo C1-C4 o
aminoalquilo;
R6 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C4, arilalquilo
C1-C4, o junto con el fenilo al que están unidos
forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
R7 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilalquilo C1-C4, o arilalquilo
C1-C4 o alcoxi C1-C6 bencilo, alcoxi
C1-C6 arilo o un grupo de fórmula
R8 es alquilo C1-C4 o
haloalquilo C1-C4;
R9 es alquilo C1-C6 o
haloalquilo C1-C6;
R10 es alquilo C1-C10,
haloalquilo C1-C10, o un bencilo sustituido o
insustituido; y
R13 se selecciona del grupo constituido por
bencilo, bencilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo
C1-C6 sustituido, cicloalquilo C1-C6
y alquilo C1-C6.
9. Un compuesto según la Reivindicación 8 en el
que R7 es cada uno, independientemente H, halo, alquilo
C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo
C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilalquilo C1-C4, o arilalquilo
C1-C4.
10. Un compuesto según la Reivindicación 1
representado por la siguiente fórmula estructural:
y sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que:
R5 es H, alquilo C1-C4 o
aminoalquilo;
R6 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C4, arilalquilo
C1-C4, o junto con el fenilo al que están unidos
forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
R7 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilalquilo C1-C4 o arilalquilo
C1-C4;
R10 es alquilo C1-C10,
haloalquilo C1-C10, o un grupo bencilo sustituido o
insustituido; y
R11 son cada uno, independientemente, halo,
hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4 saturado o
insaturado, alcoxi C1-C4, haloalquilo
C1-C4, haloalcoxi C1-C4, ciano,
carbamoílo, dioxaborolan-2-ilo,
benzoílo, o un grupo seleccionado de aril-alquilo
C1-C4, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi o
heterociclo-oxi.
11. Un compuesto según la Reivindicación 1
representado por la siguiente fórmula estructural:
y sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que:
R5 es H, alquilo C1-C4 o
aminoalquilo;
R6 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C4, arilalquilo
C1-C4, o junto con el fenilo al que están unidos
forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
R7 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilalquilo C1-C4, o arilalquilo
C1-C4;
R10 es alquilo C1-C10,
haloalquilo C1-C10, o un grupo bencilo sustituido o
insustituido; y
R12 es H, arilo o alquilo
C1-C4.
12. Un compuesto según la Reivindicación 1 de la
Fórmula:
y sales, solvatos e hidratos
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que:
n es 1, 2 ó 3;
R1 es un grupo sustituido o insustituido
seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo
C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o
cicloalquiloalquilo C1-C4; en el que los
sustituyentes para los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo se
seleccionan de halo, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4
saturado o insaturado, alcoxi C1-C4, haloalquilo
C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano,
carbamoílo, dioxaborolan-2-ilo,
benzoílo, arilalquilo C1-C4, ariloxi, cicloalquilo
y heterociclo-oxi; y además bifenilo, para
heteroarilo;
R5 es H, alquilo C1-C4 o
aminoalquilo;
R6 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C4, arilalquilo
C1-C4, o junto con el fenilo al que están unidos
forman naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
R7 son cada uno, independientemente, H, halo,
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6,
cicloalquilalquilo C1-C4, o arilalquilo
C1-C4 o alcoxi C1-C6 bencilo, alcoxi
C1-C6 arilo o un grupo de fórmula
R8 es alquilo C1-C4 o
haloalquilo C1-C4; R9 es alquilo
C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R10 es
alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10
o un bencilo sustituido o insustituido; y R13 se selecciona del
grupo constituido por bencilo, bencilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, cicloalquilo C1-C6 sustituido,
cicloalquilo C1-C6 y alquilo
C1-C6.
13. Un compuesto según la Reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por
Ácido
2-{2-(4-fluorofenoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-{2-(3-fluorofenoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido 2-{2-(2-fluorofenoxime-
til)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-p-toliloximetilfenoxi}propiónico, ácido 2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-o-toliloximetilfenoxi} propiónico, ácido 2-{2-(4-metoxifenoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenoxi}propiónico, ácido 2-{2-(bifenil-2-iloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-(bifenil-4-iloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico; ácido 2-{2-benciloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-isopropil-carbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-bencilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)
etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-(4-fluorobencilcarbamoiloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
til)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-p-toliloximetilfenoxi}propiónico, ácido 2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-o-toliloximetilfenoxi} propiónico, ácido 2-{2-(4-metoxifenoximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-metil-2-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]-2-(4-trifluorometilfenoximetil)fenoxi}propiónico, ácido 2-{2-(bifenil-2-iloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-(bifenil-4-iloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico; ácido 2-{2-benciloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-isopropil-carbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-bencilcarbamoiloximetil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)
etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, ácido 2-{2-(4-fluorobencilcarbamoiloximetil)-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi]fenoxi}-2-metilpropiónico, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Una composición farmacéutica, que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de
las Reivindicaciones 1-13, o una sal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 13 para uso en un procedimiento de tratamiento
del cuerpo del ser humano o de un animal por medio de terapia o
diagnóstico.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 13 o una sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir la diabetes melitus en un
mamífero.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular en
un mamífero.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir el Síndrome X en un
mamífero.
19. El uso de un compuesto para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una afección modulada por
un receptor activado del proliferador de peroxisomas, en el que el
compuesto o sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo, es un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 13.
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