ES2276344T3 - Sintesis selectiva de pirimidinas sustituidas con cf3. - Google Patents

Sintesis selectiva de pirimidinas sustituidas con cf3. Download PDF

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Abstract

Un método de preparar un compuesto de la fórmula en la que X2 es un grupo lábil, y R3 y R4 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto que consta de hidrógeno, un grupo aromático y un grupo alifático, o tomados conjuntamente -NR3R4 pueden formar un anillo aromático o alifático de 4-11 miembros, en que el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10 con una amina de fórmula 3 (HNR3R4) en la presencia de un Ácido de Lewis y de una base no nucleófila para formar un compuesto de fórmula 11, en la que X1 es un grupo lábil.

Description

Síntesis selectiva de pirimidinas sustituidas con CF_{3}.
Antecedentes del invento
1
El resto de 2,4-diamino-pirimidina (1) es un componente corriente en una diversidad de moléculas biológicamente activas del tipo de fármacos. Se ha encontrado que ciertos derivados de pirimidina son útiles en el tratamiento de un crecimiento anormal de células, tal como un cáncer, en mamíferos. Estos restos son sintetizados corrientemente partiendo de un compuesto intermedio de pirimidina 2 (en el que "X" es un grupo lábil, lo más corrientemente un halógeno) y un equivalente de una amina 3, HNR^{3}R^{4} (véase el Esquema 1 siguiente). Para la enorme mayoría de las reacciones que implican a pirimidinas de fórmula 2 y a aminas de fórmula 3 es bien conocido que esta primera reacción por adición con una amina se realiza de manera preferente (o exclusiva) en la posición 4, más reactiva, de la pirimidina (Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, [Química de los Compuestos Heterocíclicos, Las Pirimidinas], volumen 52, Wiley, Nueva York 1994, página 371) para proporcionar el compuesto intermedio 4. Los factores principales que influyen sobre la selectividad de esta inicial reacción por adición con una amina son los efectos estéreo-electrónicos asociados con ciertos sustituyentes presentes tanto en la pirimidina 2 como en la amina 3 y, en una menor extensión, el disolvente de la reacción. El subsiguiente calentamiento de 4 con una segunda amina (5) proporciona la deseada 2,4-diamino-pirimidina 1.
Esquema 1
2
Un ejemplo representativo de las reacciones químicas antes mencionadas se puede encontrar en el documento de solicitud de patente internacional WO 00391901 y se explica en el Esquema 2. Otros ejemplos que utilizan este esquema general de síntesis incluyen las citas de Montebugnoli y colaboradores, Tetrahedron 2002, (58), página 2147. Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, volumen 52, Wiley, Nueva York 1994, páginas 371-417). Una reacción por adición selectiva de una amina con 2,4-dicloro-5-carboxamido-pirimidinas se describe en el documento WO 02/04429. Ciertas reacciones selectivas por adición de aminas con 2,4-dicloro-5-halo-pirimidinas se describen en el documento WO 01/65655.
Esquema 2
3
Si bien hay un cierto número de ejemplos generales en los que unas específicas pirimidinas (2), aminas (3) o condiciones de reacción proporcionan mezclas no selectivas de la 2-cloro-4-amino-pirimidina (4) y de la 2-amino-4-cloro-pirimidina isómera (6) (Esquema 3), estas reacciones presentan una utilidad limitada, no solamente debido a su carencia de selectividad (y a su impacto sobre el rendimiento global) sino también puesto que la separación de los resultantes isómeros es por lo general extremadamente difícil. Una HPLC preparativa es requerida generalmente como un medio de aislar individualmente los isómeros puros (4 y 6), que se pueden transformar luego ulteriormente en compuestos tales como el 1 o su isómero 7 respectivamente.
Esquema 3
4
Un ejemplo de dicha reacción que proporciona mezclas de isómeros es la reacción por adición de 4-metil-anilina con 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina (Esquema 4). Esta pirimidina deficiente en electrones tiene una ligera preferencia para una reacción por adición de una amina con la posición 2 de la pirimidina. Un análisis por HPLC de la mezcla de reacción bruta muestra una mezcla de 1,4 por 1 de (4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina (8) y de (2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-p-tolil-amina (9). Otros ejemplos de reacciones no selectivas por adición de aminas con 2,4-dihalógeno-pirimidinas se describen en Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, volumen 52, Wiley, Nueva York 1994, páginas 371-417. Luo y colaboradores Tetrahedron Lett. 2002, (43) página 5739. Yoshida y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I: Organic and Bioorganic Chemistry [Química orgánica y bioorgánica], 1992 (7), página 919. El documento de patente europea EP 647639 describe reacciones por adición de piperidinas con 2,4-dicloro-pirimidina.
Esquema 4
5
En contraste con las reacciones antes descritas, hay solamente unos pocos ejemplos muy específicos en los que una amina (3) se adiciona a una pirimidina de fórmula 2 en una manera selectiva para proporcionar de manera preferente la 2-amino-4-cloro-pirimidina 6. El ejemplo más notable de este tipo de reacción es la reacción por adición de N-metil-piperidina con 2,4-dicloro-5-metil-pirimidina para proporcionar 4-cloro-5-metil-2-piperidino-pirimidina (Esquema 5) encontrado en: Yoshida y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I: Organic and Bioorganic Chemistry [Química Orgánica y Bioorgánica], 1992 (7), página 919. En este caso, el efecto estérico del sustituyente 5-metilo de la pirimidina, acoplado con el hecho de que el compuesto nucleófilo de amina es una amina terciaria (en vez de una primaria o secundaria) proporciona una adición selectiva de piperidina a la posición 2 de la pirimidina.
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Esquema 5
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6 
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Sumario del invento
Se ha encontrado de modo sorprendente que añadiendo un ácido de Lewis al medio de reacción se puede añadir selectivamente una funcionalidad de amina a la posición C-2 de un anillo de pirimidina sustituido con CF_{3}. Por lo tanto, el presente invento se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 11
7
en el que X^{2} es un grupo lábil tal como un haluro, arilsulfonato, alquilsulfonato, perfluoroalquilsulfonato, arilsulfinato o alquilsulfinato; y
R^{3} y R^{4} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto que consta de hidrógeno, un grupo aromático y un grupo alifático o, tomados conjuntamente, -NR^{3}R^{4} pueden formar un anillo aromático o alifático de 4-11 miembros;
en que el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10
8
con una amina de fórmula 3 (HNR^{3}R^{4}) en la presencia de un Ácido de Lewis y de una base no nucleófila para formar un compuesto de fórmula 11, en la que X^{1} es un grupo lábil tal como un haluro, arilsulfonato, alquilsulfonato, perfluoroalquilsulfonato, arilsulfinato o alquilsulfinato.
En una realización preferida, la amina 3 es una amina aromática y se usan 0,25-10 equivalentes de un Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10, y preferiblemente se usan 0,5-3,0 equivalentes de un Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
En una realización preferida alternativa, la amina 3 es una amina alifática y se usan 0,5-10 equivalentes de un Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10, y preferiblemente se usan 1-4 equivalentes de Ácido de Lewis en relación con la pirimidina 10.
En una realización preferida adicional, X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y, cada uno independientemente, son haluros y el Ácido de Lewis es una sal de zinc o magnesio.
En la realización sumamente preferida, X^{1} y X^{2} son cloruros y el Ácido de Lewis es cloruro de zinc.
Los compuestos preparados por el método del presente invento incluyen todos los estereoisómeros (p.ej. isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de compuestos de la fórmula 11 (p.ej., los enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoisómeras y de otros tipos de tales isómeros.
Los compuestos y las sales, que se preparan por el método del presente invento, pueden existir en varias formas tautómeras, inclusive la forma de enol y la de imina, y la forma de ceto y la de enamina e isómeros geométricos, y sus mezclas. La preparación de todas dichas formas tautómeras está incluida dentro del alcance del presente invento. Los tautómeros existen en forma de mezclas de un conjunto tautómero en solución. En una forma sólida, usualmente predomina uno de los tautómeros. Incluso aunque se pueda describir la preparación de uno de los tautómeros, el presente invento abarca la preparación de todos los tautómeros de los presentes compuestos.
El presente invento incluye también la preparación de atropisómeros del presente invento. El término de atropisómeros se refiere a compuestos de la fórmula 11 que pueden ser separados en isómeros restringidos en su rotación.
Los compuestos preparados por el método del invento pueden contener dobles enlaces similares a los de olefinas. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas, y el presente invento considera la preparación de dichos compuestos.
Como se utiliza en el presente contexto, el término "aromático", y específicamente el de un "grupo aromático" se refiere a un radical arilo o heteroarilo como aquí se ha definido.
Además, una "amina aromática" o un "radical de amina aromática" se refiere a cualquier amina o radical de amina que se una a por lo menos un átomo de carbono en sp^{2}, que sea parte de un grupo arilo o heteroarilo. Una amina o un radical de amina se citará como una amina aromática o un radical de amina aromática, incluso si el nitrógeno de la amina está unido a un hidrógeno o a un átomo de carbono en sp^{3}, además del átomo de carbono en sp^{2}. Así, por ejemplo, -HN-arilo (C_{6}-C_{10}) y -N(alquil (C_{1}-C_{6}))(arilo (C_{6}-C_{10})) se refieren en cada caso a radicales de aminas aromáticas como aquí se han definido, a pesar del hecho de cada uno de los nitrógenos de amina está unido a sustituyentes no aromáticos.
El término "arilo" se refiere a radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares. Un grupo "arilo" puede opcionalmente estar sustituido con 1-3 apropiados sustituyentes, como aquí se definen. El término "arilo" se refiere a un radical fenilo condensado con un heterociclo no aromático. Ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, 2-oxo-indolinilo, cromanilo, indolinilo y 2-oxo-3,4-dihidro-quinolinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 apropiados sustituyentes.
Como se usa en el presente contexto, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático usualmente con un heteroátomo seleccionado entre O, S y N en el anillo, en que el grupo heterocíclico aromático puede estar sustituido con hasta tres apropiados sustituyentes, como aquí se definen. Además de dicho heteroátomo, el grupo heterocíclico aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (p.ej., 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (p.ej., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (p.ej., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (p.ej., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p.ej., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes apropiados. Alternativamente, cualquiera de los carbonos de anillo, -CH-, del grupo heteroarilo antes mencionado, puede estar reemplazado por un grupo seleccionado entre -C=O ó -SO_{2}. El término "heteroarilo" se refiere también a uno de los grupos heteroarilo antes mencionados, que está condensado con un heterociclo no aromático. Ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona, 3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-2-ona, 1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridina.
El término "grupo alifático" se refiere a un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, como aquí se ha definido. Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos con hasta tres apropiados sustituyentes, como aquí se definen.
Como se utiliza en el presente contexto, el término "amina alifática" o "radical amino alifático" se refiere a cualquier amina o radical amino, en que la amina o el átomo de nitrógeno del radical está unido a un carbono en sp^{3} que es parte de un grupo alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los grupos amino alifáticos pueden estar sustituidos con hasta tres sustituyentes apropiados como aquí se han definido.
El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados C_{1}-C_{10} (tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, etc.) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes apropiados, como aquí se definen.
El término "cicloalquilo" o "ciclilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico C_{3}-C_{12} (p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.) que opcionalmente está sustituido con 1 a 3 apropiados sustituyentes como aquí se definen. Las especies bicíclicas o tricíclicas pueden estar condensadas, puenteadas o ser espirocíclicas. Por lo tanto, ejemplos de grupos "cicloalquilo" o "ciclilo", como aquí se definen, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, biciclo-[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[3.1.0]hexilo y espiro[2.4]heptilo.
El término "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre -N, -NR, -O-, -S-, -SO ó -SO_{2}, en que el radical cíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 apropiados sustituyentes como aquí se definen. Las especies bicíclicas o tricíclicas pueden estar condensadas, puenteadas o ser espirocíclicas. Ejemplos de dichos grupos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo y 3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo.
Como se utiliza en el presente contexto, el término "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo, o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
Como se usa en el presente contexto, el término "carbonilo" o "(C=O)" (como se usa en expresiones tales como alquil-carbonilo, alquil-(C=O)- o alcoxi-carbonilo) se refiere a la unión del resto >C=O a un segundo resto tal como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido).
Cuando -NR^{3}R^{4} o -NR^{5}R^{6} tomados conjuntamente, forman una amina cíclica, dicha amina puede ser un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprenda de 3 a 9 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre -N, -O-, -S-, -SO ó -SO_{2} (excluyendo al átomo de nitrógeno en -NR^{3}R^{4} o -NR^{5}R^{6}). La amina cíclica puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 apropiados sustituyentes como aquí se han definido. Las especies bicíclicas o tricíclicas pueden estar condensadas, puenteadas o ser espirocíclicas. Ejemplos de dichas aminas cíclicas incluyen, pero no se limitan a, morfolina, azetidina, piperazina, piperidina, pirrolidina, indolina y tiomorfolina.
Se pretende que un "sustituyente apropiado" signifique un grupo funcional aceptable química y farmacéuticamente. Dichos sustituyentes apropiados para los antes mencionados grupos arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo se pueden describir rutinariamente por los expertos en la especialidad. Ejemplos ilustrativos de dichos sustituyentes apropiados incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, grupos halo, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo, grupos heteroarilsulfonilo, grupos alquilsulfonato, grupos arilsulfonato, grupos perfluoroalquilsulfonato, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo, grupos ariloxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos HO-(C=O)-, grupos amino, grupos alquilamino y dialquilamino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos sulfonamido, grupos alquilsulfonamido, grupos dialquilsulfonamido, grupos amido, grupos N-acilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo y similares. Los grupos metileno pueden sustituir también a un grupo carbonilo (C=O). Los expertos en la especialidad apreciarán que muchos sustituyentes pueden estar sustituidos con sustituyentes adicionales.
El término "realización", como se utiliza en el presente contexto, se refiere a agrupaciones específicas de compuestos o usos en subgéneros discretos. Dichos subgéneros pueden ser reconocibles de acuerdo con un sustituyente particular tal como un grupo R^{3} o R^{4} específico. Otros subgéneros son reconocibles de acuerdo con combinaciones de diversos sustituyentes, tales como todos los compuestos en los que R^{3} es hidrógeno y R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con un ciclilo (C_{3}-C_{10}).
Descripción detallada del invento
9
Los compuestos de la fórmula 11 se pueden preparar por reacción de una pirimidina 10 y de un compuesto nucleófilo de amina primaria o secundaria (3) en la presencia de un ácido de Lewis y de una base no nucleófila en el seno de un disolvente orgánico o una mezcla de tales disolventes. Los grupos lábiles (X^{1}, X^{2}, que pueden ser iguales o diferentes) en la pirimidina 10, apropiados para su desplazamiento, incluyen pero no están limitados a, haluros, sulfonatos y sulfinatos. De manera preferente, cada uno de los grupos lábiles es un haluro. En una realización adicionalmente preferida, el haluro es cloruro. Apropiados compuestos nucleófilos de aminas primarias y secundarias incluyen aminas aromáticas, alifáticas o cíclicas como antes se han descrito. Los ácidos de Lewis incluyen, pero no se limitan a, las sales de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag, Na, K, Ca, Va, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, In, Zr, Sm y Cu. En una realización preferida, se prefieren las sales de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag y Cu. Lo más preferiblemente, se usa una sal de Zn o Mg como el ácido de Lewis. Equivalentes apropiados de un ácido de Lewis en relación con la pirimidina 10, necesarios para efectuar una adición selectiva de una amina, fluctúan entre 0,25 y 10 equivalentes y preferiblemente entre 0,5 y 3 equivalentes cuando el compuesto nucleófilo de amina es aromático, o entre 0,5 y 10 equivalentes y de modo preferido entre 1 y 4 equivalentes cuando la amina es alifática (o una amina aromática capaz de formar un ligando multidentado con el Ácido de Lewis). Apropiados disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 1,2-dicloro-etano, t-butanol, éter dietílico, cloruro de metileno, acetonitrilo, metanol, etanol, 2-propanol, dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, tolueno, cloroformo, acetato de etilo o sus mezclas, de modo preferido una mezcla de un disolvente halogenado y un disolvente alcohólico. Bases no nucleófilas apropiadas incluyen, pero no se limitan a, trietil-amina, N,N-diisopropil-etilamina, diaza-biciclo-undeceno (DBU) o bases unidas a resinas tales como MP-carbonato. Las temperaturas para este proceso fluctúan entre -30ºC y 50ºC; de modo preferible la reacción se realiza a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura ambiente.
La reacción se puede llevar a cabo en una única etapa o en varias etapas consecutivas, sin ningún efecto desfavorable sobre el rendimiento global o sobre la selectividad de la reacción.
Los compuestos de la fórmula 11, cuando se combinan con una amina primaria o secundaria HNR^{5}R^{6} (5), son útiles en la preparación de compuestos de fórmula 12, en que R^{5} y R^{6}, independientemente, representan hidrógeno, un grupo aromático o un grupo alifático, o NR^{5}R^{6} tomados conjuntamente pueden formar un anillo aromático o alifático de 4-11 miembros. Alternativamente, los compuestos de fórmula 11 son útiles en la preparación de compuestos de fórmula 13a o 13b mediante adición de un compuesto nucleófilo de oxígeno o azufre, respectivamente. Los compuestos de fórmula 11 (en que X es un haluro o perfluoroalquilsulfonato) son también útiles para preparar compuestos de fórmula 14 ó 15a/b en que R^{7} es un grupo aromático o alifático, mediante una formación de enlaces de carbono con carbono, catalizada por paladio.
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10 
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Los compuestos de fórmulas 12-15 son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de un crecimiento anormal de células, tal como un cáncer, en mamíferos. Por ejemplo, los compuestos 12-15 son agentes inhibidores de cinasas de proteínas. En particular, los compuestos de fórmula 12 son agentes inhibidores selectivos de ciertas cinasas de tirosina, receptoras y no receptoras, p.ej. una FAK (focal adhesion kinase = cinasa de adhesión focal). Compuestos tales como éstos se describen en las Solicitudes de Patentes en los EE.UU. Números de serie 10/734.039 (número de expediente de agente PC25339) y 10/733.215 (número de expediente de agente PC25937).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos del presente invento. Los datos de NMR se informan en partes por millón y hacen referencia a la señal de bloqueo de deuterio procedente del disolvente de la muestra. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano y DMF se refiere a N,N-dimetil-formamida. El término cromatografía se refiere a una cromatografía en columna, realizada usando un gel de sílice de 0,040 mm y ejecutada en condiciones de cromatografía de resolución rápida. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS, de Low Resolution Mass Spectra) se registraron en una plataforma de Ionización Química a Presión Atmosférica de Fisons, que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo y agua con 0,1% de ácido fórmico como el agente de ionización. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por razones de conveniencia y para llevar al máximo los rendimientos. La expresión "concentración bajo presión reducida" significa que se usó un evaporador rotatorio. Los compuestos nucleófilos de aminas aromáticas o alifáticas, o bien se adquirieron y usaron sin purificación adicional o se prepararon por métodos clásicos de síntesis de aminas conocidos por los expertos en la especialidad.
Cuando se hace referencia a una cromatografía HPLC analítica (de High Performance Liquid Chromatography = cromatografía en fase líquida de alto rendimiento) en las preparaciones y en los ejemplos siguientes, las condiciones generales usadas, a menos que se indique otra cosa distinta, son las siguientes. La columna usada es una columna ZORBAX RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) con una distancia de 150 mm y un diámetro interior de 4,6 mm. Las muestras se hacen pasar por un sistema Hewlett Packard-1100. Un método de gradiente de disolventes se usa tratando un tampón de desde 100 por ciento de acetato de amonio y ácido acético (0,2 M) hasta 100 por ciento de acetonitrilo, durante 10 minutos. El sistema sigue a continuación en un ciclo de lavado con 100 por ciento de acetonitrilo durante 1,5 minutos y luego con 100 por ciento de una solución tamponadora durante 3 minutos. El caudal durante este período es uno constante de 3 ml/minuto.
Ejemplo 1
Preparación de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina
5-trifluorometil-uracilo (250 g, 1,39 mol) y oxicloruro de fósforo (655 ml, 6,94 mol, 5 equivalentes) se cargaron en un matraz de 4 bocas con una capacidad de 3 l, equipado con un agitador situado en la parte superior, un condensador de reflujo, un embudo para adiciones y un termopar interno. El contenido se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno cuando se añadía ácido fosfórico concentrado (85% en peso, 9,5 ml, 0,1 equivalentes) en una porción a la suspensión, dando como resultado una moderada exotermia (desprendimiento de calor). Se añadió luego gota a gota diisopropil-etil-amina (245 ml, 1,39 mol, 1 equivalente) durante 15 min a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción alcanzase los 85-90ºC al final de la adición. Hacia el final de la adición de la amina, la mezcla de reacción era una solución homogénea de color anaranjado claro. El calentamiento se inició y la solución de color anaranjado se mantuvo a 100ºC durante 20 h, en cuyo momento el análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que se había consumido el material de partida. Se retiró el calentamiento externo y el contenido del matraz se enfrió a 40ºC y luego se añadió gota a gota a una mezcla enfriada de HCl 3 N (5 l, 10 equivalentes) y éter dietílico (2 l) manteniendo la temperatura del recipiente de enfriamiento rápido entre 10 y 15ºC. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez con éter dietílico (1 l). Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se lavaron con agua hasta que los líquidos de lavado fuesen neutros (5 lavados x 1,5 l) se secaron con MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar 288 g (rendimiento 95%) de un aceite de color anaranjado-amarillento claro con una pureza de 96% (según la HPLC). Este material se puede purificar ulteriormente por destilación (p.e. (= punto de ebullición) 109ºC a 79 mm
de Hg).
Ejemplo 2
Procedimiento general para la reacción por adición no selectiva de aminas
Método A
Una mezcla de (2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-p-tolil-amina (9) y de (4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina (8). A una solución de 5-trifluorometil-2,4-dicloro-pirimidina (500 mg; 2,3 mmol) en una mezcla de DCE y t-butanol (20 ml) se le añadió 4-metil-anilina (247 mg; 1 eq.) seguido por una adición gota a gota de trietil-amina (1,1 eq.). Después de haber agitado durante una noche, la mezcla de reacción se concentró y se recogió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se eliminó. Un análisis por HPLC analítica reveló que la mezcla de reacción bruta contenía una mezcla 1,4:1 de los compuestos 8 y 9. La mezcla resultante de isómeros se separó en un sistema de HPLC preparativa de Shimadzu usando un gradiente patrón (columna Waters XTerra Prep MS C_{18} 5m, 50 x 50 mm; 0,1% de NH_{4}OH en una elución en gradiente de 40-90% de ACN/H_{2}O 75 ml/min, durante 15 min) para proporcionar: (2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-il)-p-tolil-amina (9) (122 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,35 (s, 3H), 6,99 (s ancho, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 163,9, 157,6, 156,0 (q, J = 5 Hz), 136,1, 133,7, 130,0, 123,8 (q, J = 270 Hz), 122,8, 106,6 (q, J = 32 Hz), 21,2: HPLC tiempo de retención: 7,236 min. LRMS (M+): 288,1, 290,1, y ((4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina (8) (205 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,33 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (s ancho, 1H), 8,52 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 160,9, 157,6 (ancho), 134,9, 134,8, 129,9, 122,8 (q, J = 269 Hz), 121,1, 113,7 (q, J = 34 Hz), 21,1; HPLC tiempo de retención: 8,137 min. LRMS (M+): 288,1, 290,1. La confirmación de las estructuras de los dos isómeros se obtuvo mediante un análisis por rayos X de un solo cristal.
Procedimientos generales para la reacción por adición selectiva de aminas usando un Ácido de Lewis
Método B
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-p-tolil-amina (8). A una solución de 5-trifluorometil-2,4-dicloro-pirimidina (2 g; 9,2 mmol) en una mezcla 1:1 de DCE y t-BuOH (80 ml) se le añadió cloruro de zinc (11 ml de una solución 1 M en éter dietílico; 1,2 eq.) a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió 4-metil-anilina (988 mg; 1 eq.) seguido por la adición gota a gota de una solución de trietil-amina (1,03 g; 1 eq.) en 10 ml de una mezcla de DCE y t-BuOH. Después de haber agitado durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentró. Un análisis por HPLC analítica reveló que la mezcla de reacción bruta contenía <5% del isómero 9. El deseado producto 8 se obtuvo con un material sólido de color blanco (2,25 g; 85%) después de una cristalización a partir de metanol. HPLC, tiempo de retención: 8,169 min. LRMS (M+): 288,2, 290,1.
La aplicación del Método B con una diversidad de otras aminas permite la preparación de una diversidad de otras 2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-pirimidinas incluyendo, pero sin limitarse a, las señaladas más abajo.
5-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il-amino)-1,3-dihidro-indol-2-ona: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 3,29 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz), 7,51 (s ancho, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 177,0, 161,3, 158,7 (ancho), 140,7, 132,8, 126,9, 123,7 (q, J = 268 Hz), 121,0, 118,7, 111,2 (q, J = 32 Hz), 109,6, 36,7; HPLC tiempo de retención: 5,759 min. LRMS (M+): 329,1, 331,1
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,80 (s, 3H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 161,1, 157,6 (ancho), 157,2, 130,3, 123,2, 122,9 (q, J = 269 Hz), 114,5, 113,5 (q, J = 34 Hz), 112,5, 55,7; HPLC tiempo de retención: 7,550 min. LRMS (M+): 304,2, 306,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-nitro-fenil)-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,80 (s ancho, 1H), 7,82 (d, J = 24 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 23 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 160,7, 158,9 (q, 4,5 Hz), 158,6, 145,7, 142,7, 125,6, 123,3 (q, J = 269 Hz), 120,0, 113,8 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 7,720 min. LRMS (M+) 318,3, 320,3.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(3,4-dicloro-fenil)-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,39 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,60 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 160,2, 159,8, 157,6 (q, J = 5 Hz), 137,2, 133,2, 130,9, 127,9, 112,6 (q, J = 270 Hz), 121,9, 119,5, 115,0 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 8,837 min. LRMS (M+) 342,1, 344,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-o-tolil-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,30 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H),; ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 161,5, 159,7, 157,8 (q, J = 4,5 Hz), 135,4, 131,1, 127,0, 126,3, 124,0, 122,8 (q, J = 270 Hz), 113,8 (q, J = 34 Hz), 18,3; HPLC tiempo de retención: 7,663 min. LRMS (M+) 288,1, 290,1.
(3-Cloro-fenil)-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 160,4, 159,7, 157,6 (q, J = 4,5 Hz), 138,8, 135,1, 124,6, 122,6 (q, J = 269 Hz), 120,4, 118,3, 114,7 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 8,301 min. LRMS (M+) 308,1, 310,1.
(4-Cloro-fenil)-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 160,5, 159,7, 157,6 (q, J = 5 Hz), 136,2, 129,8, 129,4, 122,7 (q, J = 270 Hz), 118,6, 114,4 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 8,316 min. LRMS (M+) 308,1, 310,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-metil-p-tolil-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,36 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,39 (s ancho, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 162,4, 159,1, 157,2, 141,3, 137,3, 130,4, 126,4, 123,2 (q, J = 269 Hz), 111,7 (q, J = 34 Hz), 39,6, 21,4; HPLC tiempo de retención: 8,708 min. LRMS (M+) 302,2, 304,1.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(oxazol-5-il-fenil)-amina: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,44 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,78 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 161,2, 158,9 (ancho), 158,4, 152,6, 151,0, 139,8, 130,2, 128,5, 123,6 (q, J = 269 Hz), 122,9, 121,2, 120,1, 116,4, 112,3 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 7,374 min. LRMS (M+) 341,2, 343,1.
4-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il-amino)-benzamida: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,26 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,44 (s ancho, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 168,0, 161,0, 158,9 (ancho), 158,4, 141,8, 129,6, 129,0, 123,5 (q, J = 268 Hz), 119,9, 112,6 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 5,605 min. LRMS (M+) 317,1, 319,3.
(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 3,15 (s, 3H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,89 (s, 1H), 11,10 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 160,9, 158,9 (ancho), 158,5, 143,9, 135,3, 128,8, 123,4 (q, J = 269 Hz), 120,4, 113,3 (q, J = 34 Hz); HPLC tiempo de retención: 6,542 min. LRMS (M+) 352,1, 354,1.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il-amino)-bencenosulfonamida: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,25 (s, 2H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,1, 2 H), 8,85 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 161,0, 158,9 (ancho), 158,5, 142,2, 139,2, 127,3, 123,5 (q, J = 269 Hz), 120,3, 113,0 (q, J = 33 Hz); HPLC tiempo de retención: 5,983 min. LRMS (M+) 353,2, 355,2.
Para aquellos casos en los que el compuesto nucleófilo de amina es una amina alifática o una amina aromática capaz de servir como un ligando multidentado para el Ácido de Lewis, se necesitan equivalentes adicionales del Ácido de Lewis para que la reacción se desarrolle de una manera selectiva.
Método C
N-(4-Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-N',N'-dimetil-benceno-1,4-diamina: A una solución de 5-trifluorometil-2,4-dicloro-pirimidina (500 mg; 2,3 mmol) en una mezcla 1:1 de DCE y t-BuOH (20 ml) se le añadió cloruro de zinc (5,1 ml de una solución 1 M en éter dietílico; 2,2 eq.) a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió N,N-dimetil-1,4-fenilen-diamina (313 mg; 1 eq.) seguida por la adición gota a gota de una solución de trietil-amina (279 mg; 1,1 eq.) en 5 ml de una mezcla de DCE y t-BuOH. Después de haber agitado durante 24 horas, la mezcla de reacción se concentró. El producto se obtuvo como un material sólido de color verde pálido (531 mg; 73%) a continuación de una cristalización a partir de una mezcla de 25% de H_{2}O y metanol. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,83 (s, 6H), 6,69 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 8,65 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta161,3, 158,8 (ancho), 158,5 (ancho), 148,3, 128,2, 123,8 (q, J = 268 Hz), 123,0, 113,1, 110,8 (ancho), 41,0; HPLC tiempo de retención: 7,901 min. LRMS (M+): 317,3, 319,3.
La aplicación del Método C con una diversidad de otras aminas permite la preparación de una diversidad de otras 2-amino-4-cloro-5-trifluorometil-pirimidinas incluyendo, pero sin limitarse a, las señaladas seguidamente.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(2-metoxi-fenil)-amina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,90 (s, 3H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 160,4, 159,3, 157,5 (q, J = 4,5 Hz), 148,6, 127,4, 124,1, 122,9 (q, J = 269 Hz), 121,1, 119,8, 113,7 (q, J = 34 Hz), 110,4, 56,0; HPLC tiempo de retención: 8,151 min. LRMS (M+) 304,2, 306,2.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(4-metil-bencil)-amina: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 2,23 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,57 (2s, 1H), 8,98 (m, 1H); HPLC tiempo de retención: 8,238 min. LRMS (M+) 302,0, 304,0.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-ciclohexil-amina: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,10 (m, 1H), 1,23 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,55 (2 s anchos, 1H); HPLC tiempo de retención: 8,548 min. LRMS (M+) 280,1, 282,1.
4-(Cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-ciclohexil-metil-amina: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 0,86 (m, 2H), 1,11 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,64 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 8,55 (m, 2H); HPLC tiempo de retención: 9,039 min. LRMS (M+) 294,1, 296,1.
4-Cloro-2-piperidin-1-il-5-trifluorometil-pirimidina: ^{1}H NMR (CDCl_{3}-d_{6}, 400 MHz) \delta 1,60 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 8,36 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 161,5, 159,1, 157,2 (q, J = 4,5 Hz), 123,4 (q, J = 268 Hz), 109,8 (q, J = 34 Hz), 45,4, 25,9, 24,7; HPLC tiempo de retención: 8,915 min. LRMS (M+) 266,1, 268,2.
El presente invento no ha de ser limitado en su alcance por las realizaciones específicas que aquí se han descrito. Desde luego, diversas modificaciones del invento, además de las aquí descritas, resultarán evidentes para los expertos en la especialidad a partir de la precedente descripción y de las figuras acompañantes. Se pretende que dichas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anejas.
Todas las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones, métodos de ensayo, bibliografía y otros materiales aquí citados, se incorporan a la presente por su referencia en su totalidad.

Claims (14)

1. Un método de preparar un compuesto de la fórmula
11
en la que X^{2} es un grupo lábil, y
R^{3} y R^{4} son sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto que consta de hidrógeno, un grupo aromático y un grupo alifático, o tomados conjuntamente -NR^{3}R^{4} pueden formar un anillo aromático o alifático de 4-11 miembros,
en que el método comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula 3 (HNR^{3}R^{4}) en la presencia de un Ácido de Lewis y de una base no nucleófila para formar un compuesto de fórmula 11, en la que X^{1} es un grupo lábil.
2. Un método de la reivindicación 1 en el que X^{1} y X^{2} son el mismo grupo lábil o diferentes grupos lábiles, seleccionados independientemente entre el conjunto que consta de haluro, arilsulfonato, alquilsulfonato, perfluoroalquilsulfonato, arilsulfinato o alquilsulfinato.
3. Un método de la reivindicación 2 en el que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes y son, cada uno de ellos independientemente, haluros.
4. Un método de la reivindicación 3 en el que X^{1} y X^{2} son cloruros.
5. Un método de la reivindicación 1 en el que dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina aromática y se usan 0,25-10 equivalentes de un Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
6. Un método de la reivindicación 1 en el que dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina aromática y se usan 0,5-3 equivalentes de un Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
7. Un método de la reivindicación 5 en el que el Ácido de Lewis es una sal de un ion metálico seleccionado entre el conjunto que consta de iones de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag y Cu.
8. Un método de la reivindicación 7 en el que dicho Ácido de Lewis es una sal de Zn ó Mg.
9. Un método de la reivindicación 7 en el que dicho Ácido de Lewis es ZnCl_{2}.
10. Un método de la reivindicación 1 en el que dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina alifática o es una amina aromática capaz de servir como un ligando multidentado para el Ácido de Lewis y se usan 0,5-10 equivalentes del Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
11. Un método de la reivindicación 1 en el que dicha amina, HNR^{3}R^{4}, es una amina alifática o es una amina aromática capaz de servir como un ligando multidentado para el Ácido de Lewis y se usan 1-4 equivalentes del Ácido de Lewis en relación con la cantidad de pirimidina 10.
12. Un método de la reivindicación 10 en el que el Ácido de Lewis es una sal de un ion metálico seleccionado entre el conjunto que consta de iones de Zn, Mg, Sn, Ti, Al, B, Li, Ag y Cu.
13. Un método de la reivindicación 12 en el que dicho Ácido de Lewis es una sal de Zn ó Mg.
14. Un método de la reivindicación 12 en el que dicho Ácido de Lewis es ZnCl_{2}.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH072586Y2 (ja) 1988-11-25 1995-01-25 日東紡績株式会社 ガラス繊維紡糸用冷却フィン装置
PT1625121E (pt) * 2002-12-20 2010-03-11 Pfizer Prod Inc Derivados de piridina para o tratamento de crescimento celular anormal
US20060205945A1 (en) * 2004-05-14 2006-09-14 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4778717B2 (ja) * 2005-03-25 2011-09-21 富士フイルム株式会社 複素環式化合物の製造方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AU2008240359B2 (en) * 2007-04-18 2014-06-26 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
WO2009115583A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of substituted pyrimidines
UY31714A (es) * 2008-03-20 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Preparación selectiva de pirimidinas sustituidas
DE102009006643A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Saltigo Gmbh Herstellung von halogenierten N-heteroaromatischen Polyhalogenderivaten
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
PL2646448T3 (pl) 2010-11-29 2017-12-29 OSI Pharmaceuticals, LLC Makrocykliczne inhibitory kinazy
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
US9174946B2 (en) 2011-02-17 2015-11-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selective FAK inhibitors
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
WO2014126954A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 OSI Pharmaceuticals, LLC Regioselective synthesis of substituted pyrimidines
WO2015170600A1 (ja) * 2014-05-08 2015-11-12 東ソー・エフテック株式会社 ５－（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
JP6391985B2 (ja) * 2014-05-16 2018-09-19 東ソー・ファインケム株式会社 ２−置換−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
JP6391988B2 (ja) * 2014-05-21 2018-09-19 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法及び新規５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体
CN108440499A (zh) * 2018-03-22 2018-08-24 盐城师范学院 一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法
CN114213339B (zh) * 2021-12-20 2023-10-31 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2896532B2 (ja) * 1994-08-13 1999-05-31 ユーハン コーポレーション 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
JP4460292B2 (ja) * 2001-10-17 2010-05-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法

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