ES2276433T7 - Indol-3-glioxilamidas n-sustituidas con efecto antiasmatico, antialergico e inmunosupresor/inmunomodulador. - Google Patents

Indol-3-glioxilamidas n-sustituidas con efecto antiasmatico, antialergico e inmunosupresor/inmunomodulador. Download PDF

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Description

Indol-3-glioxilamidas N-sustituidas con efecto antiasmático, antialérgico e inmunosupresor/inmunomodulador.
Las indol-3-glioxilamidas tienen una aplicación múltiple como compuestos farmacodinámicamente activos y como elementos constitutivos de síntesis en la química farmacéutica.
En la solicitud de patente NL 6502481 se describen compuestos que presentan un perfil de propiedades antipiréticas y actividad analgésica.
En la solicitud de patente británica GB-PS 1 028 812 se mencionan derivados de ácido indolil-3-glioxílico y sus amidas como compuestos con efecto analgésico, anticonvulsivo y \beta-adrenérgico.
G. Domschke y col. (Ber. 94, 2353 (1961)) describen 3-indolilglioxilamidas que no están caracterizadas farmacológicamente.
E. Walton y col. se refieren, en J. Med. Chem. 11, 1252 (1968), a derivados de ácido indolil-3-glioxílico que tienen un efecto inhibidor de la glicerofosfato-deshidrogenasa y la lactato-deshidrogenasa.
En el documento de patente europea EP 0 675 110 A1 se describen amidas de ácido 1H-indol-3-glioxílico que se perfilan como inhibidores de sPLA2 y se utilizan en el tratamiento del shock séptico, pancreatitis, en el tratamiento de rinitis alérgicas y de artritis reumática. El documento FR-A-2 689 888 describe perhidroisoindoles que presentan un efecto antagónico específicamente dirigido. El documento DE-A-1 595 924 describe compuestos ácido \alpha-hidroxi-, \alpha-alcoxi- y \alpha-aciloxi-3-indolilacético que contienen, en el átomo de nitrógeno del anillo indol, un grupo acilo derivado de un ácido carboxílico aromático (resto aroílo o heteroaroílo) con menos de tres anillos condensados, y también sus efectos antiinflamatorios.
El objetivo de la presente invención consiste en poner a disposición nuevos compuestos del grupo de los ácidos indolil-3-glioxílicos que posean efectos antiasmáticos e inmunomoduladores.
Además se describen los procedimientos químicos para la preparación de estos compuestos y también procedimientos galvánicos para transformar los nuevos compuestos en medicamentos y sus formas de preparación.
El objeto de la invención comprende compuestos de fórmula general I
1
donde los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el siguiente significado:
R =
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), pudiendo el grupo alquilo estar sustituido de forma simple o múltiple con un anillo fenilo. Este anillo fenilo puede estar sustituido a su vez de forma simple o múltiple con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, benciloxi y también con un grupo bencilo sustituido de forma simple o múltiple en la parte fenilo con grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), con átomos de halógeno o con grupos trifluorometilo.
R_{1}
puede ser el anillo de fenilo sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, benciloxi, nitro, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6}) y con el grupo carboxilo o el grupo carboxilo esterificado con un alcanol((C_{1}-C_{6}), o una estructura piridina de fórmula II
2
\quad
donde la estructura de piridina está opcionalmente unida a los átomos de carbono 2, 3 y 4 del anillo y puede estar sustituida con los sustituyentes R_{5} y R_{6}. Los grupos R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o diferentes y significar alquilo(C_{1}-C_{6}) y también cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxilo, halógeno y trifluorometilo, y además representar un grupo etoxicarbonilamino o un carboxialquiloxi donde el grupo alquilo puede tener de 1 a 4 átomos de C.
R_{1}
también puede ser un heterociclo 2 ó 4-pirimidinilo o un grupo piridilmetilo en el que CH_{2} puede estar en la posición 2, 3, 4, pudiendo el anillo 2-pirimidinilo estar sustituido de forma simple o múltiple con un grupo metilo, también puede significar una estructura 2-, 3- y 4-quinolilo sustituida con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo nitro, amino y alquilamino(C_{1}-C_{6}), y representar un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, pudiendo los carbonos del anillo piridilmetilo y quinolilmetilo estar sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6}).
R_{1}
también puede ser la parte ácido de un aminoácido natural o sintético cuando R significa hidrógeno o un grupo bencilo, por ejemplo puede representar un grupo \alpha-glicilo, \alpha-sarcosilo, \alpha-alanilo, \alpha-leucilo, \alpha-iso-leucilo, \alpha-serilo, \alpha-fenilalanilo, \alpha-histidilo, \alpha-prolilo, \alpha-arginilo, \alpha-lisilo, \alpha-asparagilo y \alpha-glutamilo, pudiendo los grupos amino de los aminoácidos correspondientes estar desprotegidos o protegidos. Como grupos protectores de la función amino entran en consideración los grupos carbobenzoxi (grupo Z) y terc-butoxicarbonilo (grupo BOC), y también el grupo acetilo. En el caso de los grupos asparagilo y glutamilo reivindicados para R_{1}, el segundo grupo carboxilo, no unido, se encuentra como un grupo carboxilo libre o en forma de éster con alcanoles(C_{1}-C_{6}), por ejemplo como metil, etil o terc-butil éster. R_{1} también puede representar un grupo alilaminocarbonil-2-metilprop-1-ilo. Además, R y R_{1}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo piperazina de fórmula III o un anillo homopiperazina siempre que R_{1} represente un grupo aminoalquileno,
3
\quad
donde R_{7} representa un grupo alquilo, un anillo fenilo que puede estar sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo nitro, una función amino, con alquilamino(C_{1}-C_{6}), un grupo benzhidrilo y un grupo bis-p-fluorobenzhidrilo.
R_{2}
es el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), estando el grupo alquilo sustituido de forma simple o múltiple con halógeno y fenilo, el cual puede estar sustituido a su vez de forma simple o múltiple con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi. El grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) válido para R_{2} también puede estar sustituido con un grupo 2-quinolilo y con la estructura 2-, 3- y 4-piridilo, los cuales pueden estar sustituidos en cada caso de forma simple o múltiple con halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4}).
R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes y significar hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alcanoílo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi. R_{3} y R_{4} también pueden representar un grupo nitro, amino, amino sustituido con mono o dialquilo(C_{1}-C_{4}), y la función alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3}) o alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}).
Z
representa O y S.
Para los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, por el concepto "grupo alquilo", "alcanol", "alcoxi" o "alquilamino" se han de entender normalmente grupos alquilo tanto "de cadena lineal" como "ramificados". Grupos alquilo de cadena lineal pueden ser, por ejemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y grupos alquilo ramificados pueden ser, por ejemplo, isopropilo o terc-butilo. Por "cicloalquilo" se han de entender grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. La designación "grupo alcoxi" representa grupos como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi.
Los compuestos según la invención también se pueden encontrar en forma de sales de adición de un ácido, por ejemplo en forma de sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, de sales con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido succínico.
Tanto los compuestos de fórmula I como sus sales son biológicamente activos. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar en forma de compuesto libre o en forma de sal con un ácido fisiológicamente compatible. La administración se puede realizar vía peroral, parenteral, intravenosa, transdérmica o por inhalación.
La invención también se refiere a preparados farmacéuticos que contienen como mínimo un compuesto de fórmula I o su sal con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente compatibles y, dado el caso, los materiales de soporte y/o diluyentes o las sustancias auxiliares utilizadas en farmacia.
Formas de administración adecuadas consisten en, por ejemplo, pastillas, grageas, cápsulas, soluciones o ampollas, supositorios, emplastos, preparados en polvo para inhalación, suspensiones, cremas y pomadas.
Los compuestos según la invención presentan un buen efecto antiasmático, antialérgico e inmunosupresor/inmuno-
modulador, por ejemplo en caso de trasplantes y enfermedades como psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica, en los siguientes modelos farmacológicos:
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Inhibición de eosinofilia "late phase" (fase tardía) en BAL 24 horas después de la provocación con alergenos en cobayas
Cobayas macho (200 - 250 g, Dunkin Hartley Shoe) fueron sensibilizadas activamente con ovoalbúmina (10 \mug ovoalbúmina + 1 mg Al(OH)_{3}) y durante 2 semanas se les administró una dosis de refuerzo. Una semana después de la dosis de refuerzo de ovoalbúmina, los animales fueron sometidos a una provocación por inhalación de ovoalbúmina (solución al 0,5%) durante 20 - 30 segundos. Veinticuatro horas después, los animales fueron sacrificados con una sobredosis de uretano y desangrados, y se llevó a cabo un lavado broncoalveolar (BAL) con 2 x 5 ml de una solución fisiológica de sal común al 0,9%.
El líquido de lavado se recogió y se centrífugó durante 10 minutos a 400 g. La pella se suspendió en 1 ml de una solución fisiológica de sal común al 0,9%. Los eosinófilos se recontaron microscópicamente en una cámara Neubauer después de su tinción mediante el kit de ensayo Becton Dickinson nº 5877. Este kit de ensayo contiene floxina B como colorante selectivo para eosinófilos. En este proceso se recontaron los eosinófilos de BAL de cada animal y se expresaron como eosinófilos (millones/animal). En cada grupo se determinó el valor medio y la desviación estándar. La inhibición porcentual de la eosinofilia en el grupo tratado con la sustancia de ensayo se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
(A - B) - (B - C) \ / \ (A - C) \ x \ 100 = % \ de \ inhibición
en la que A corresponde a los eosinófilos del grupo provocado y no tratado, B a los eosinófilos del grupo tratado y C a los eosinófilos del grupo control no provocado.
Para evitar el éxitus, 2 horas antes de la provocación con el alergeno los animales fueron tratados con un antagonista de histamina H_{1} (azelastina; 0,01 mg/kg p.o.). La administración de las sustancias de ensayo o del vehículo se llevó a cabo 4 horas después de la provocación con el alergeno. La inhibición porcentual de la eosinofilia en BAL se calculó en grupos de 6 - 10 animales.
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TABLA Inhibición de la eosinofilia "late phase" 24 horas después de la provocación con alergenos en cobayas
4 
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Ensayos para determinar la actividad e inhibición de la peptidilpropil-isomerasa (PPIasa)
La actividad de PPIasa de las ciclofilinas se midió enzimáticamente de acuerdo con Fischer y col. (1984). Después de la isomerización del sustrato mediante peptidilpropil-isomerasa, éste es accesible para la quimotripsina, que disocia el cromóforo p-nitroanilina. Para determinar la inhibición de la actividad de PPIasa debida a la sustancia se utilizó Cyp B humano recombinante. La interacción de Cyp B con un inhibidor potencial se llevó a cabo de la siguiente manera: una concentración determinada de Cyp B purificado se incubó durante 15 minutos con 1 \muM de sustancia. La reacción de PPIasa se inició añadiendo la solución de sustrato a la mezcla de reacción, que contenía tampón HEPES, quimotripsina y o bien muestras de ensayo o bien muestras control. Bajo estas condiciones se obtuvo una cinética de primer orden con una constante K_{observada} = K_{0} + K_{enz}, siendo K_{0} la isomerización espontánea y K_{enz} la velocidad de la isomerización de la actividad de PPIasa. Los valores de extinción, que corresponden a la cantidad de cromóforo disociado, se midieron con un espectrofotómetro Beckman DU 70 a una temperatura de reacción constante de 10ºC. La actividad residual observada en presencia de diferentes sustancias se comparó con las ciclofilinas tratadas únicamente con el disolvente. Los resultados se indican como % de actividad residual. Como compuesto de referencia se utilizó ciclosporina A (CsA). Además se controló la inhibición de la actividad de PPIasa mediante SDS-PAGE.
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Ensayo colorimétrico (basado en el test MTT) para la cuantificación no radiactiva de la proliferación celular y de la capacidad de supervivencia
La MTT se utiliza para la determinación cuantitativa de la proliferación celular y la activación, por ejemplo en la reacción frente a factores de crecimiento y citoquinas como IL-2 e IL-4, y también para la cuantificación de los efectos antiproliferativos o tóxicos.
El ensayo se basa en la disociación de sal de tetrazolio amarilla MMT en cristales de formazán de color púrpura por células metabólicamente activas.
Las células, cultivadas en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos, se incuban durante aproximadamente 4 h con una solución de MTT amarilla. Después de este período de incubación se forman cristales de sal de formazán de color púrpura. Estos cristales de sal son insolubles en soluciones acuosas, pero se pueden disolver por la adición de solubilizadores e incubación de las placas a lo largo de la noche.
El producto de formazán disuelto se cuantifica por espectrofotometría utilizando un lector ELISA. Un aumento de la cantidad de células vivas conduce a un aumento de la actividad metabólica total en la muestra. Este aumento está en correlación directa con la cantidad de cristales de formazán púrpura formados, que se miden mediante
absorción.
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5 
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Los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención se describen en los siguientes Esquemas de reacción 1 y 2 y también en las instrucciones generales. Todos los compuestos se pueden preparar tal como se describe o de forma análoga.
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Los compuestos de fórmula general I se pueden obtener de acuerdo con el siguiente Esquema 1, que representa la síntesis del compuesto del Ejemplo 1:
Esquema 1
6
Instrucciones generales para la síntesis de los compuestos de fórmula general I según el Esquema 1
1ª Etapa
El derivado indol, que puede estar no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple en el C-2 o en la estructura fenilo, se disuelve en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico, por ejemplo en isopropanol, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno, y se añade gota a gota a una suspensión de una base, por ejemplo de hidruro de sodio, hidróxido de potasio en polvo, terc-butilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida sódica, en un disolvente adecuado, preparada en un matraz de tres cuellos bajo atmósfera de N_{2} y utilizada en proporción molar o en exceso. Acto seguido se añade, por ejemplo, el haluro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, en caso dado bajo adición de un catalizador como cobre, y se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo de 30 minutos a 12 horas, manteniendo la temperatura dentro de un intervalo de 0ºC a 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en particular entre 50ºC y 65ºC. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua, la solución se extrae, por ejemplo, con dietil éter, diclorometano, cloroformo, metil terc-butil o tetrahidrofurano, y la fase orgánica obtenida en cada caso se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentra en vacío, el residuo restante se cristaliza por molienda o el residuo oleaginoso se purifica mediante recristalización, destilación o cromatografía en columna o cromatografía flash en gel de sílice u óxido de aluminio. Como diluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla diclorometano y dietil éter en una proporción 8:2 (vol/vol) o una mezcla diclorometano y etanol en una proporción 9:1 (vol/vol).
2ª Etapa
El indol N-sustituido obtenido de acuerdo con las instrucciones de la 1ª Etapa arriba mostrada se disuelve, bajo atmósfera de nitrógeno, en un disolvente aprótico o apolar orgánico, por ejemplo dietil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo y se añade a una solución, preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de cloruro de oxalilo, en una cantidad desde la cantidad molar simple hasta un exceso de un 60 por ciento, en un disolvente aprótico o apolar, por ejemplo en dietil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 20ºC. Acto seguido, la solución de reacción se calienta a una temperatura de entre 10ºC y 130ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en particular entre 30ºC y 50ºC, durante un período de 30 minutos a 5 horas, y a continuación se evapora el disolvente. El residuo de "cloruro de ácido indolil-3-glioxílico" así formado se disuelve en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno, o también en un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, se enfría a una temperatura de entre 10ºC y -15ºC, preferentemente de entre -5ºC y 0ºC, y se combina con una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente, en presencia de un captador de ácido.
Como diluyentes entran en consideración los disolventes arriba utilizados para disolver el cloruro de ácido indolil-3-glioxílico. Como captador de ácido se puede utilizar trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores iónicos básicos, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio en polvo y también la amina primaria o secundaria en exceso utilizada para la reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura entre 0ºC y 120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC y en particular entre 40ºC y 60ºC. Después de 1-3 horas de reacción y 24 horas de reposo a temperatura ambiente, el clorhidrato del captador de ácido se filtra, el filtrado se concentra en vacío y el residuo se recristaliza a partir de un disolvente orgánico o se purifica mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla diclorometano y etanol
(95:5, vol/vol).
Ejemplos de realización
De acuerdo con esta instrucciones generales para las Etapas 1 y 2, que se basan en el Esquema de síntesis 1, se sintetizaron los siguientes compuestos, que se desprenden de la siguiente sinopsis con la indicación de la denominación química correspondiente. En la Tabla 1 a continuación se pueden observar las estructuras de estos compuestos y sus puntos de fusión, a partir de la fórmula general I y los sustituyentes R_{1}-R_{4} y Z.
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Ejemplo 1 N-(piridin-4-il)-[1-(fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
1ª Etapa
1-(4-fluorobencil)indol
A una mezcla de 2,64 g de hidruro de sodio (0,11 mol, suspensión en aceite mineral) en 100 ml de sulfóxido de dimetilo se añade una solución de 11,72 g (0,1 mol) de indol en 50 ml de sulfóxido de dimetilo. Se calienta durante 1,5 horas a 60ºC, después se deja enfriar y se añaden, gota a gota, 15,9 g (0,11 mol) de cloruro de 4-fluorobencilo. La solución se calienta a 60ºC, se deja reposar durante la noche y acto seguido se vierte en 400 ml de agua agitando. Se extrae varias veces con un total de 150 ml de cloruro de metileno, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El residuo se destila en alto vacío: 21,0 g (96% del valor teórico).
Punto de fusión (0,5 mm): 140ºC.
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2ª Etapa
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
A una solución de 2,25 ml de cloruro de oxalilo en 25 ml de éter se le añade, gota a gota, a 0ºC y bajo N_{2}, una solución de 4,75 g (21,2 mmol) de 1-(4-fluorobencil)indol en 25 ml de éter. Se calienta durante 2 horas a reflujo y a continuación se evapora el disolvente. Acto seguido se añaden 50 ml de tetrahidrofurano al residuo, la solución se enfría a -5ºC y se combina gota a gota con una solución de 4,66 g (49,5 mmol) de 4-aminopiridina en 200 ml de THF. Se calienta a reflujo durante 3 horas y se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. El clorhidrato de 4-aminopiridina se aspira, el precipitado se lava con THF, el filtrado se concentra en vacío y el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo.
7 
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Ejemplo 2 N-(piridin-4-il)-(1-metilindol-3-il)glioxilamida 
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Ejemplo 3 N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluoro-bencil)-indol-3-il]-glioxil-amida 
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Ejemplo 4 N-(piridin-3-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida 
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Ejemplo 5 N-(piridin-3-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 6 N-(4-fluorofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 7 N-(4-nitrofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 8 N-(2-cloropiridin-3-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 9 N-(piridin-4-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida 
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Ejemplo 10 N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 11 N-(4-fluorofenil)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 12 N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 13 N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 14 N-(piridin-4-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 15 N-(piridin-2-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 16 N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 17 (4-fenilpiperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 18 N-(piridin-2-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida 
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Ejemplo 19 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 20 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 21 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-ciclopentiloxicarbonil aminoindol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 22 4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 23 N-(3,4,5-trimetoxibencil)-N-(alilaminocarbonil-2-metilprop-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 24 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-metoxiindol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 25 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxiindol-3-il]glioxilamida 
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Ejemplo 26 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminometil indol-3-il]glioxilamida 
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TABLA 1 Nuevas indolilglioxilamidas según el Esquema de reacción 1
8 
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TABLA 1 (continuación)
9 
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TABLA 1 (continuación)
10 
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TABLA 1 (continuación)
11 
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Etapas iniciales para los compuestos de fórmula general I preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis 1, que se desprenden de la Tabla 1
Todas las etapas previas para las etapas finales de síntesis de los Ejemplos 1 a 22 y 24 a 26 se pueden adquirir en el mercado.
Además, los compuestos de fórmula general I también se pueden obtener de acuerdo con el método de síntesis del Esquema 2, que representa la síntesis del compuesto del Ejemplo 27:
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Esquema 2
12 
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Instrucciones generales de síntesis de los compuestos de fórmula general I según el Esquema 2
1ª Etapa
A una solución, preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de cloruro de oxalilo en una cantidad desde la cantidad molar simple hasta un exceso de un 60% en un disolvente aprótico o apolar, por ejemplo en dietil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano o también diclorometano, se añade, gota a gota a una temperatura entre -5ºC y +5ºC, el derivado indol disuelto en un disolvente, por ejemplo tal como se indica más arriba para el cloruro de oxalilo, el cual puede no estar sustituido o estar sustituido en C-2 o en el anillo fenilo. Acto seguido, la solución de reacción se calienta durante 1 a 5 horas a una temperatura entre 10ºC y 120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en particular entre 30ºC y 60ºC, y a continuación se evapora el disolvente. El residuo de cloruro de ácido (indol-3-il)glioxílico se disuelve o suspende en un disolvente aprótico, por ejemplo en tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno, o también en un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo, se enfría a una temperatura entre -10ºC y +10ºC, preferentemente entre -5ºC y 0ºC, y se combina, en presencia de un captador de ácido, con una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyentes entran en consideración los disolventes utilizados para la disolución del cloruro de ácido indolil-3-glioxílico. Como captador de ácido se puede utilizar trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores iónicos básicos, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio en polvo, y también la amina primaria o secundaria en exceso utilizada para la reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura entre 0ºC y 120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC y en particular entre 40ºC y 60ºC. Después de 1-4 horas de reacción y 24 horas de reposo a temperatura ambiente, el precipitado se digiere con agua, se aspira y se seca en vacío. El compuesto deseado se purifica mediante recristalización en un disolvente orgánico o mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla diclorometano y etanol (10:1, vol/vol).
2ª Etapa
La "indol-3-ilglioxilamida" obtenida de acuerdo con las instrucciones de la 1ª Etapa anterior se disuelve en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico, por ejemplo isopropanol, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno, y se añade gota a gota a una suspensión de una base, por ejemplo de hidruro de sodio, hidróxido de potasio en polvo, terc-butilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida sódica, en un disolvente adecuado, preparada en un matraz de tres bocas bajo atmósfera de N_{2} y utilizada en proporción molar o en exceso. Acto seguido se añade el haluro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, no diluido o diluido en un diluyente, por ejemplo el que también se ha utilizado para la disolución de la indol-3-ilglioxilamida, en caso dado bajo adición de un catalizador, por ejemplo cobre, y se deja reaccionar durante un tiempo, por ejemplo de 30 minutos a 12 horas, manteniendo la temperatura dentro de un intervalo entre 0ºC y 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en particular entre 50ºC y 70ºC. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua, la solución se extrae con dietil éter, diclorometano, cloroformo, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano o n-butanol, por ejemplo, y la fase orgánica obtenida en cada caso se seca sobre sulfato de sodio anhidro.
La fase orgánica se concentra en vacío, el residuo se cristaliza por molienda o el residuo oleaginoso se purifica por destilación o mediante cromatografía en columna o cromatografía flash en gel de sílice u óxido de aluminio. Como diluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla cloruro de metileno y dietil éter en una proporción 8:2 (vol/vol) o una mezcla cloruro de metileno y etanol en una proporción 9:1 (v/v).
Ejemplos de realización
De acuerdo con esta instrucciones generales para las Etapas 1 y 2, que se basan en el Esquema de síntesis 2, se sintetizaron compuestos que ya habían sido preparados de acuerdo con la vía de síntesis del Esquema de reacción 1 y que se indican en la Tabla 1. En la Tabla 2 se muestran las etapas previas correspondientes para estos compuestos.
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Ejemplo 27 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il)glioxilamida (etapa final, idéntica al Ejemplo 1)
1ª Etapa
N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida
A una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de éter anhidro se añade, gota a gota a 0ºC, una solución de 10 g (85,3 mmol) de indol en 100 ml de éter. La mezcla se mantiene a reflujo durante 3 horas. A continuación se añade, gota a gota a -5ºC, una suspensión de 12 g (127,9 mmol) de 4-aminopiridina en 500 ml de tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se calienta durante 3 horas a temperatura de reflujo bajo agitación y se deja reposar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado de filtra y se trata con agua y el compuesto seco se purifica mediante columna de gel de sílice (Kieselgel 60, firma Merck AG, Darmstadt) utilizando el eluyente cloruro de metileno/etanol (10:1, v/v).
Rendimiento: 9,8 g (43,3% del valor teórico)
Punto de fusión: a partir de 250ºC
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2ª Etapa
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
La N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida obtenida de acuerdo con la 1ª Etapa se somete a reacción con cloruro de 4-fluorobencilo de acuerdo con las "Instrucciones de bencización" (página 11), y el compuesto obtenido se aísla.
Rendimiento: 41% del valor teórico
Punto de fusión: 224-225ºC
Análisis elemental: Calculado C 70,77 H 4,32 N 11,25
Hallado C 70,98 H 4,40 N 11,49 
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Ejemplo 28 N-(4-nitrofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida (etapa final, idéntica al Ejemplo 7) 
\newpage
Ejemplo 29 N-(4-fluorofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida (etapa final, idéntica al Ejemplo 6) 
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Ejemplo 30 N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida (etapa final, idéntica al Ejemplo 3)
De acuerdo con el citado Esquema 2 se obtuvieron las siguientes etapas previas (1ª Etapa del Esquema de reacción 2, Tabla 2).
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Ejemplo 31 N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida 
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Ejemplo 32 N-(4-nitrofenil)-(indol-3-il)glioxilamida 
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Ejemplo 33 N-(4-fluorofenil)-(indol-3-il)glioxilamida 
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Ejemplo 34 N-(piridin-3-il)-(indol-3-il)glioxilamida TABLA 2 Nuevas indolilglioxilamidas según el Esquema de reacción 2
14

Claims (8)

1. Indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de fórmula I
15
y sus sales de adición de ácido,
donde los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el siguiente significado:
R =
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), pudiendo el grupo alquilo estar sustituido de forma simple o múltiple con un anillo fenilo. Este anillo fenilo puede estar sustituido a su vez de forma simple o múltiple con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, benciloxi y también con un grupo bencilo sustituido de forma simple o múltiple en la parte fenilo con grupos alquilo(C_{1}-C_{6}), con átomos de halógeno o con grupos trifluorometilo;
R_{1}
puede ser el anillo de fenilo sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), hidroxilo, benciloxi, nitro, amino, alquilamino(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6}) y con el grupo carboxilo o el grupo carboxilo esterificado con un alcanol((C_{1}-C_{6}), o una estructura piridina de fórmula II
16
\quad
donde la estructura de piridina está opcionalmente unida a los átomos de carbono 2, 3 y 4 del anillo y puede estar sustituida con los sustituyentes R_{5} y R_{6}. Los grupos R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o diferentes y significar alquilo(C_{1}-C_{6}) y también cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino, hidroxilo, halógeno y trifluorometilo, y además representar un grupo etoxicarbonilamino o un carboxialquiloxi donde el grupo alquilo puede tener de 1 a 4 átomos de C;
R_{1}
también puede ser un heterociclo 2 ó 4-pirimidinilo o un grupo piridilmetilo en el que CH_{2} puede estar en la posición 2, 3, 4, pudiendo el anillo 2-pirimidinilo estar sustituido de forma simple o múltiple con un grupo metilo, también puede significar una estructura 2-, 3- y 4-quinolilo sustituida con alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo nitro, amino y alquilamino(C_{1}-C_{6}), y representar un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, pudiendo los carbonos del anillo piridilmetilo y quinolilmetilo estar sustituidos con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), nitro, amino y alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{6});
R_{1}
también puede ser la parte ácido de un aminoácido natural o sintético cuando R significa hidrógeno o un grupo bencilo, por ejemplo puede representar un grupo \alpha-glicilo, \alpha-sarcosilo, \alpha-alanilo, \alpha-leucilo, \alpha-iso-leucilo, \alpha-serilo, \alpha-fenilalanilo, \alpha-histidilo, \alpha-prolilo, \alpha-arginilo, \alpha-lisilo, \alpha-asparagilo y \alpha-glutamilo, pudiendo los grupos amino de los aminoácidos correspondientes estar desprotegidos o protegidos. Como grupos protectores de la función amino entran en consideración los grupos carbobenzoxi (grupo Z) y terc-butoxicarbonilo (grupo BOC), y también el grupo acetilo. En el caso de los grupos asparagilo y glutamilo reivindicados para R_{1}, el segundo grupo carboxilo, no unido, se encuentra como un grupo carboxilo libre o en forma de éster con alcanoles(C_{1}-C_{6}), por ejemplo como metil, etil o terc-butil éster. R_{1} también puede representar un grupo alilaminocarbonil-2-metilprop-1-ilo. Además, R y R_{1}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo piperazina de fórmula III o un anillo homopiperazina siempre que R_{1} represente un grupo aminoalquileno,
17
\quad
donde R_{7} representa un grupo alquilo, un anillo fenilo que puede estar sustituido de forma simple o múltiple con alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno, un grupo nitro, una función amino, con alquilamino(C_{1}-C_{6}), un grupo benzhidrilo y un grupo bis-p-fluorobenzhidrilo;
R_{2}
es el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}), estando el grupo alquilo sustituido de forma simple o múltiple con halógeno y fenilo, el cual puede estar sustituido a su vez de forma simple o múltiple con halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), con grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles(C_{1}-C_{6}), grupos trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi. El grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) válido para R_{2} también puede estar sustituido con un grupo 2-quinolilo y con la estructura 2-, 3- y 4-piridilo, los cuales pueden estar sustituidos en cada caso de forma simple o múltiple con halógeno, grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) o alcoxi(C_{1}-C_{4});
R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes y significar hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alcanoílo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), halógeno y benciloxi. R_{3} y R_{4} también pueden representar un grupo nitro, amino, amino sustituido con mono o dialquilo(C_{1}-C_{4}), y la función alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3}) o alcoxicarbonilamino(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
Z
representa O y S,
\quad
y por la denominación "grupo alquilo", "alcanol", "alcoxi" o "alquilamino" para los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, se han de entender normalmente grupos alquilo tanto "de cadena lineal" como "ramificados", pudiendo ser los grupos alquilo de cadena lineal, por ejemplo, grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y los grupos alquilo ramificados, por ejemplo, isopropilo o terc-butilo; y por "cicloalquilo" se han de entender grupos como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo,;además, el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo y la designación "grupo alcoxi" representa grupos como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi.
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2. Compuestos según la reivindicación 1,
N-(piridin-4-il)-[1-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-(1-metilindol-3-il)glioxilamida
N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-3-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
N-(piridin-3-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-fluorofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-nitrofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(2-cloropiridin-3-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-fluorofenil)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-2-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
(4-fenilpiperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-2-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-ciclopentiloxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
N-(3,4,5-trimetoxibencil)-N-(alilaminocarbonil-2-metilprop-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-metoxiindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxiindol-3-il]glioxilamida
N-(piridin-4-il-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminometilindol-3-il]glioxilamida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Utilización de los compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 y 2 para la producción de un medicamento, pudiendo ser R_{2} en la fórmula I también hidrógeno.
4. Utilización de los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, bien individualmente o combinados entre sí, para la producción de un medicamento con efecto antiasmático, antialérgico e inmunosupresor/inmunomodu-
lador para trasplantes y enfermedades como por ejemplo psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica, pudiendo ser R_{2} en la fórmula I también hidrógeno.
5. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 y 2 además de materiales de soporte y/o diluyentes o las sustancias auxiliares habituales, pudiendo ser R_{2} en la fórmula I también hidrógeno.
6. Procedimiento para la producción de un medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque un compuesto de fórmula I se procesa con materiales de soporte y/o con los diluyentes farmacéuticos habituales o con otras sustancias auxiliares para obtener preparados farmacéuticos, o se dispone en una forma terapéuticamente aplicable.
7. Medicamento según la reivindicación 5 en forma de pastillas, grageas, cápsulas, soluciones o ampollas, supositorios, emplastos, preparados en polvo para inhalación, suspensiones, cremas y pomadas.
8. Procedimiento para la producción de indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de fórmula I según las reivindicaciones 1 y 2, teniendo R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z el significado indicado en la reivindicación 1, caracterizado porque
a)
un derivado indol de fórmula IV
18
\quad
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado arriba indicado,
\quad
se añade en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico a una base en suspensión, se somete a reacción con un compuesto reactivo que porta el grupo R_{2}, teniendo R_{2} el significado arriba indicado,
\quad
el derivado 1-indol de fórmula V
19
\quad
donde R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado arriba indicado,
\quad
se somete a reacción en un disolvente aprótico o apolar inorgánico con un compuesto reactivo de fórmula VI
VI(C(Z)-Hal)_{2}
\quad
donde Z significa oxígeno y Hal representa uno de los halógenos flúor, cloro, bromo o yodo, y después con una amina primaria o secundaria de fórmula VII
VIIHNRR_{1}
\quad
donde R y R_{1} tienen el significado arriba mencionado,
\quad
en un disolvente aprótico o dipolar aprótico, y se aísla el producto buscado de fórmula I,
\quad
o
b)
un derivado indol de fórmula IV
20
\quad
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado arriba indicado,
\quad
se somete a reacción en un disolvente aprótico o apolar con un compuesto reactivo de fórmula VI
VI(C(Z)-Hal)_{2}
\quad
donde Z significa oxígeno y Hal representa uno de los halógenos flúor, cloro, bromo o yodo, y después en un disolvente aprótico o dipolar aprótico con una amina primaria o secundaria de fórmula VII
VIIHNRR_{1}
\quad
donde R y R_{1} tienen el significado arriba mencionado,
\quad
y después, el derivado 3-indol de fórmula VIII
21
\quad
donde R, R_{1}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el significado arriba indicado,
\quad
se somete a reacción, en un disolvente prótico, dipolar aprótico o apolar orgánico, en presencia de una base en suspensión, con un compuesto reactivo que porta el grupo R_{2}, teniendo R_{2} el significado arriba indicado, y se aísla el producto buscado de fórmula I.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6214991B1 (en) * 1998-03-31 2001-04-10 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted indolealkanoic acids
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
CZ302588B6 (cs) * 1998-04-02 2011-07-27 Ziopharm Oncology, Inc. Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
PL198983B1 (pl) 1998-04-28 2008-08-29 Elbion Ag Nowe hydroksyindole, ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy 4 oraz sposoby ich wytwarzania
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
RU2337906C2 (ru) * 2001-12-03 2008-11-10 Уайт Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2
TWI323658B (en) * 2001-12-06 2010-04-21 Nat Health Research Institutes Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same
CA2493755A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted indolealkanoic acids derivative and formulations containing same for use in treatment of diabetic complications
CN1325490C (zh) * 2002-08-01 2007-07-11 埃尔比昂股份公司 制备高纯度羟基吲哚基乙醛酰胺的方法
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
DE10334040A1 (de) * 2003-07-25 2005-03-10 Zentaris Gmbh Neue N-substituierte Indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
ES2424255T3 (es) * 2004-11-08 2013-09-30 Baxter International Inc. Composiciones particuladas de inhibidores de tubulina
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
JP2006247963A (ja) * 2005-03-09 2006-09-21 Oji Paper Co Ltd インクジェット記録用シート
EP2363128B1 (en) * 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
KR20080025366A (ko) 2005-04-29 2008-03-20 텐딕스 디벨롭먼트, 엘엘씨 래디얼 임펄스 엔진, 펌프 및 압축기 시스템과 관련 동작방법
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
ES2443342T3 (es) 2006-07-05 2014-02-19 Takeda Gmbh Combinación de inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast, roflumilast-N-óxido para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias
SG176477A1 (en) * 2006-08-07 2011-12-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Indole compounds
EP2066619A2 (en) * 2006-11-02 2009-06-10 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2670778A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN109000634B (zh) * 2018-06-04 2022-06-03 上海智蕙林医疗科技有限公司 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797258A (en) * 1955-04-11 1958-06-25 Upjohn Co 3-substituted indoles
GB944443A (es) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
SU457698A1 (ru) * 1972-10-20 1975-01-25 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе Способ получени производных индолил-2-уксусной кислоты
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL180523B1 (pl) * 1994-04-01 2001-02-28 Eli Lilly & Co Nowy zwiazek, pochodna 1H-indolo-3-glioksylamidu i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect

Also Published As

Publication number Publication date
HU227797B1 (en) 2012-03-28
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