JPH11501640A - ５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類 - Google Patents
５−ｈｔ▲下４▼拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類Info
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Abstract
(57)【要約】
薬理学的に活性で新規な、一般式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲは、詳細な説明に記載したものである）の、５−ＨＴ4抗体としての、ジ−置換１，４−ピペリジンのエステル及びアミド。
Description
【発明の詳細な説明】
５−ＨＴ4拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド
類
本発明は、新規で薬理学的に活性な、ジ−置換１，４−ピペリジンの誘導体、
それらの製造方法、及びそれらを含む薬理学的組成物に関するものである。
本発明の対象たる新規化合物は、５−ＨＴ4セロトニン性受容体に対する高い
親和性及び特異性を有する。それらは、この受容体サブタイプの活性化による作
用を、中央レベル又は周辺レベルのいずれかで阻害することが可能なものである
。従って、本発明の対象たる化合物は、新規な、５−ＨＴ4受容体の“インビト
ロ”及び“インビボ”での抗体と定義することができる。
５−ＨＴ4受容体は、多種のセロトニン性受容体群に属し、かつそれらは、よ
り最近、発見され、薬理学的に特徴付けられ、クローニングされたものである。
モルモットＣＮＳの離散領域(discrete areas)の最初の確立〔Ｄｕｍｕｉｓら；
Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９２）１３，１４１〕の後、５−
ＨＴ4セロトニン性受容体は、他の部分、ヒトを含む異なる種の中央又は周辺（
回腸、心房、食道、結腸、膀胱及び副腎）に位置づけられた〔Ｃｒａｉｇら；Ｂ
ｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）９６，２４６ｐ；Ｃｒａｉｇら
；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９０）３５２，１３７８
；Ｋａｕｍａｎら；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９），９８，
６６４ｐ；Ｈｏｙｅｒら；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ（
１９９４），４６，１５７〕。異なる器官及び組織におけるこれらの受容体の存
在により、該化合物が、それらの高刺激作用をブロックすることを可能にし、該
化合物が有利には、異なる病的状態の治療及び予防に使用可能となる。
従って、例えば、５−ＨＴ4心房受容体(atrial cardiac receptor)の刺激は、
変力性及び変時性の正作用を引き起こすのみならず、ある実験条件で見られる不
整脈に対して応答性であるので〔Ｋａｕｍａｎら；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅ
ｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９４）３４９，
３３１〕、これらの受容体に対する抗体は、心臓周期疾患（心房細胞及び他のタ
イプの不整脈等）の特定の治療に用いることができる。胃腸管においては、５−
ＨＴ4受容体は、セロトニンのプロカイネティック(prokinetic)及び分泌作用に
関わるので〔Ｋｉｌｂｉｎｇｅｒら；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ
’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９２）３４５，２７０；Ｂｕｒｌ
ｅｉｇｈ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１），２０２，２７７〕
、Ｉ．Ｂ．Ｓ．（過敏腸症候群）などの変性腸運動又は分泌に関わる疾患者の治
療における、より具体的には、下痢状態に関わる過敏腸症候群における、５−Ｈ
Ｔ4抗体の使用が示唆され得る。ラット及びヒトにおける中枢神経系中の５−Ｈ
Ｔ4受容体の存在は、偏在的なものではないが、海馬、前頭皮質、基底核及び辺
縁構造などの領域に限定される〔Ｗａｅｂｅｒら；Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｐｏｒｔ（
１９９３），４，１２３９；Ｍｏｎｆｅｒｉｎｉら；Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９
９３），５２，６１〕。中枢神経系中の５−ＨＴ4の変性刺激を調節可能な化合
物は、従って、精神不安、うつ病、精神病、認知的疾患、運動疾患及び片頭痛の
治療処理などの精神医学及び神経学分野において使用することができる。更に、
５−ＨＴ4受容体は、エタノール摂取の調節の際の５−ＨＴ4の作用に特に関連す
るものであるので〔Ｐａｎｏｃｋａら；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｅｈａｖ．（１９９５）５２，２５５〕、５−ＨＴ4抗体は、アルコール常用
の治療に有用であり得る。５−ＨＴ4受容体は、また、ステロイド系ホルモンの
放出に関連すると考えられている尿生殖器及び副腎系の他の機能の調節にも関連
する〔Ｌｅｆｅｂｒｅら；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９２），４７，９
９９〕。従って、ホルモン又は尿失調症の変性分泌により特徴付けられる病理は
、５−ＨＴ4受容体をブロック可能な化合物を用いて取り扱うことができる。
５−ＨＴ4セロトニン性受容体に対する高い親和性及び特異性を有し、従って
、心臓周期の疾患、腸運動の疾患（Ｉ．Ｂ．Ｓ．等）、精神不安、うつ病、精神
病、認知的疾患、運動性疾患、アルコール常用及び片頭痛の治療に使用可能な新
規化合物類を見出し、これが本発明の対象である。
本発明は、以下の一般式（Ｉ）の化合物に関する：
〔式中、Ａは、
構造式（ａ）の置換フェニル
（式中、Ｒ1はＣ1-3アルコキシであり、Ｒ2はハロゲンである）、
から選択されたビ−又はトリ−環状の複素環（式中、Ｒ3は水素又はハロゲンで
あり、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ5は水素又はＣ1-3アルコキシであ
り、Ｒ6は水素又は線状若しくは分枝状Ｃ1-6アルキルである）
から選択された基を表し；
Ｘは、酸素又はＮＨを表し；
Ｙは、式−ＯＲ7又はＮＨＲ7の基を表し（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキル、アリー
ル又はアラルキルである）；
Ｒは、水素、フェニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、メチルチオメチル、
３−インドリル、メトキシカルボニル又はカルバモイルを表す〕
及び薬理学的に受入れ可能な酸によるそれらの酸付加塩。
本明細書において、用語Ｃ1-3アルキルは、直鎖又は分枝鎖（メチル、エチル
、ｎ−プロピル又はi-プロピル等）を示す。用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素を示す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、臭素であり、特に好
ましくはフッ素、塩素である。用語Ｃ1-3アルコキシは、メトキシ、エトキシ又
はプロポキシを意味する。式（Ｉ）の化合物中のＲ6が線状又は分枝状Ｃ1-6アル
キルを表す場合には、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル又は２−メチルペンチル等であってもよい
。Ｒ7がアリールを表す場合、それは、例えば、フェニルであってもよい。Ｒ7が
アラルキルを表す場合、それは、例えば、ベンジルであってもよい。
一般式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子１つを有し、従って、Ｒ又はＳ配置を
有する光学的に活性の鏡像体として、又はラセミ混合物(racemic mixture)とし
て存在し得る。例示として、化合物を、単−Ｒ又はＳ鏡像体として記載又は定義
したが、本発明は、光学異性体の全て、及びそれらのラセミ混合物に関連するも
のであると理解すべきである。
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、本発明である以下の方法により製造するこ
とができる。
Ｘが酸素を表し、Ａ、Ｒ及びＹが前述で定義したものである一般式（Ｉ）の化
合物は、後述するスキーム１に従って製造することができる。
式（ＶＩ）の中間体アミン（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒは水素
、フェニル、メチルチオメチル及びインドリルである）を、式Ｒ7ＮＣＯのイソ
シアネートと、又は式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（Ｒ7は上記で定義した
もの）と反応させる。尿素製造のための反応は、トルエン、テトラヒドロフラン
、エタノール又はメタノールから選択した溶剤（好ましくはエタノール）中にお
いて、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度（好ましくは室温）で行う。
カルバメートの製造については、反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル又はクロロホルム等の不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中にお
いて、ピリジン又はトリエチルアミン等の酸受容体の存在下において、０℃〜該
溶剤の還流温度の範囲の温度（好ましくは室温）で行う。
具体的なケースにおいて、Ｒがヒドロシキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、同
一の式（ＶＩ）先駆物質（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒはベンジル
オキシ基等のヒドロシキル官能基の先駆物質を表す）から製造することができる
。このケースにおいて、上述した手順及び方法により行う、ウレイド又はカルバ
モイル誘導体への転化の後に、保護ヒドロキシル基の脱保護を行う。ベンジルア
ルコール類の脱保護については、数種の公知の方法がある（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｍ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（１９９１
），ｐ１０−１４２を参照されたい）。その利点は、水素での又はその先駆物質
（シクロヘキサン又はアンモニウムホルメート等）での、適切な触媒（好ましく
はＰｄ／Ｃ）の存在下での還元工程である。他のケースでは、Ｒがカルバモイル
基である式（Ｉ）の化合物は、同一の先駆物質（ＩＶ）（式中、Ａは上記で定義
したものであり、Ｒはカルバモイル先駆物質基（アルコキシカルボニル、好まし
くはメトキシカルボニル）を表す）から製造することができる。このケースでは
、上記手順により行う、尿素及びカルバメート誘導体への転化の後に、気相アン
モニアを、極性又は非極性溶剤（好ましくはメタノール又はアセトニトリル）を
含む反応混合物中に、０℃〜３０℃の範囲の温度で導入するアンモノリシス工程
を行う。
式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｖ）の先駆物質（Ａ及びＲは上記で定義したもの
であり、Ｚは適切なアミノ保護基（ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシ
カルボニル等）を表す）から、保護基に従って及び基体に存在する他の官能基に
従って有利に選択した従来の脱保護方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｍ及びＰ．
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，１９９１；ｐ３０９
−４０５）により製造することができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基は
、その化合物を、無水の気相塩酸と、非極性の不活性溶剤（ジエチルエーテル又
はエチルアセテート等）の存在下で、−１０℃〜室温（好ましくは０℃）で反応
させることにより容易に除去することができる。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の先駆物質（式中、Ａ、Ｒ及びＺは上記で定
義したもの）から、還元され、これらの中間体（ＩＶ）に存在する他の官能基に
対して不活性な、上述した全てのカルボン酸エステル類及びカルバメート類と結
合するアミド基に対する反応性が高いものから有利に選択した、公知の選択的還
元工程により製造することができる。テトラヒドロフランにおけるボラン複合体
をベースとする、室温〜溶剤の還流温度の範囲の温度（好ましくは５０℃）での
方法が特に望ましい。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のエステル（式中、Ａは上記で定義したも
の）と、式（ＩＩＩ）の酸性中間体（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）と
を反応させることにより製造することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、窒素
原子で保護されたアミノ酸であり、それらは、Ｄ又はＬの無水配置(abusolute c
onfiguration)で商業的に入手可能である。その方法は、極性又は非極性溶剤（
好ましくはテトラヒドロフラン）中において、アミノ酸カルボン酸基の活性化後
に（例えば１，１−カルボニルジイミダゾールにより）行うことができる。
式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｘは酸素であり、Ａはベンズイミダゾロン(benzimi
dazolone)（ｄ）（式中、Ｒ6は上記で定義したもの）又はインドール（ｃ）を表
し；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＹは上記で定義したものである〕は、より具体的には、
式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）のそれぞれであり、後述のスキーム２に従って製造する
ことができる。
式（ＸＩＩＩ）の中間体アミン（式中、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチ
ル又はインドリルである）は、上記手順に従った、イソシアネートＲ7ＮＣＯ又
はＲ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメートとの反応により、式（Ｉｄ）のウレア又は
カルバメートに転化する。Ｒ6が水素でない具体的なケースでは、得られた化合
物を、式Ｒ6Ｑ（式中、Ｑはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である）の
アルキル化剤により、ＮａＨ、Ｎａ、ＮＨ2、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の活性化剤
（好ましくはＮａＨ）の存在下で、更にアルキル化する。使用する溶剤は、一般
には、非極性又は極性の不活性溶剤、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチ
ルホルムアミドである。反応温度は、１０℃〜８０℃であり、好ましくは室温で
ある。式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ及びＺは上記で定義
したもの）の先駆物質から、従来のアミノ官能基の脱保護方法により製造するこ
とができる。
式（ＸＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、エーテル、塩化メチレン等の
不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）下での、ホスゲン、又はジホスゲ
ン若しくはトリホスゲン等のそれらの安全な誘導体、又はカルボニルイミダゾー
ルによる式（ＸＩ）（式中、Ｒ及びＸは上記で定義したもの）の化合物の環化に
より得ることができる。反応温度は、０℃〜６０℃（好ましくは４０℃）である
。
式（ＸＩ）の化合物は、該化合物中に存在し又はＺ及びＲで表される他の官能
基に影響しない適切な試薬及び方法を用いる、ニトロ誘導体（Ｘ）（式中、Ｒ及
びＺは上記で定義したもの）の還元により製造することができる。水を含んでい
てもよい、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶剤（好ましくはＥｔＯ
Ｈ９５°）における、還元剤としてのＳｎ Ｃｌ2・２Ｈ2Ｏの使用が特に望まし
い。反応温度は、４０℃〜溶剤の還流温度（好ましくは７０℃）とする。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）のアミノアルコール（式中、Ｒ及びＺは上記
で定義したもの）と、ｏ−ニトロフェニルイソシアネートとを、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン及びトルエン等の不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン
）中において、室温〜該溶剤の還流温度（好ましくは６０℃）で反応させること
により製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の先駆物質アルコール（式中、Ｒ及び
Ｚは上記で定義したもの）から、上述したようなアミノ基（テトラヒドロフラン
におけるボラン複合体）に対する特異性が高い上記の選択的還元工程により製造
することができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、４−ヒドロキシメチルピペリジン（ＶＩＩ）と、
Ｄ又はＬ配置を有し、窒素原子（ＩＩＩ）で保護された上記アミノ酸とを反応さ
せることにより得ることができる。この工程は、非極性又は極性溶剤（好ましく
はテトラヒドロフラン）中において、１，１−カルボニルジイミダゾールにより
、アミノ酸のカルボン酸官能基の適切な活性化の後に行う。更には、Ｘが酸素で
あり、Ａがインドール（ｃ）（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記で定義したもの）
である場合、それらは、式Ｉ（ｃ）においてより一層確立され、かつスキーム２
に記載のように製造することができる。式（ＸＩＶ）の中間体（式中、Ｒ、Ｒ3
、Ｒ4及びＲ5は上記で定義したもの）は、式Ｒ7ＮＣＯのイソシアネート、又は
式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（式中、Ｒ7は上記で定義したもの）を用い
る上記方法により、化合物（Ｉｃ）に転化する。
その後、中間体アミン類（ＸＩＶ）を、先駆物質（ＸＶ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）から、上述したアミノ官能基の脱保護手
順により得る。
中間体（ＸＶ）は、式（ＸＶＩ）の先駆物質（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ及びＺは上
記で定義したもの）から、アルコキシ化工程により製造することができる。まず
、不活性ハロゲン化溶剤（塩化メチレン又はクロロホルム等）中における酸化剤
（Ｎ−クロロスクシンイミド等）により、インドリル核が活性化され；その後、
その工程が、メタノール又はエタノール等の適切なアルキルアルコールＲ5ＯＨ
の使用により完全なものとなる。その方法の両相とも、０℃〜５０℃（好ましく
は室温）で行う。
化合物（ＸＶＩ）は、式（ＸＶＩＩ）のインドールカルボン酸（式中、Ｒ3及
びＲ4は上記で定義したもの）と、式（ＩＸ）のアミノアルコール（式中、Ｒ及
びＺは上記で定義したもの）とを反応させることにより得ることができる。エス
テル化工程は、室温より低い温度（好ましくは０℃〜−５℃）での無水物（例え
ば、無水トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸）の使用によりカルボン酸を活
性化させることにより行う。その工程は、アルコール成分を添加すること及び温
度を５０〜６０℃まで高めることにより完全となる。使用する溶剤は、一般には
、クロロホルム又は塩化メチレンから選択したハロゲン化溶剤である。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは窒素原子であり、Ａ、Ｒ及びＹは上記で定義し
たものである）は、スキーム３に記載の合成段階により製造することができる。
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体アミン（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒ
は水素、フェニル、メチルチオメチル及びインドリルを表す）を、式Ｒ7ＮＣＯ
のイソシアネート又はクロロホルメートＲ7ＯＣＯＣｌ（式中、Ｒ7は上記で定義
したもの）と反応させる。使用する手順は、上記のものと同様のものとする。
具体的なケースでは、Ｒがヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ
ＶＩＩＩ）の同一先駆物質（Ａは上記で定義したものであり、Ｒはベンジルオキ
シ基等のヒドロシキル基の先駆物質を表す）から製造することができる。このケ
ースにおいては、前述のようなウレア又はカルバメート誘導体への転化の後に、
上記のようなヒドロキシル官能基の脱保護を行う。他の特定のケースでは、Ｒが
カルバモイル基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の同一先駆物質（
式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒはアルコキシカルバモイルなどのカル
バモイル基（好ましくはメトキシカルボニル）を表す）から製造することができ
る。ウレア又はカルバメート誘導体への転化の後に、上記のようなアンモノリシ
ス工程を行う。
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の先駆物質（式中、Ａ及びＲは上
記で定義したものであり、Ｚはｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカル
ボニル等の適切なアミノ保護基を表す）から、上述した脱保護方法に従って製造
することができる。
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）のアミン類（Ｒ及びＺは上記で定義した
もの）と、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｗは塩素又はイミダゾール等の適切な脱離基
）とを反応させることにより製造することができる。この工程は、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム及びトルエンなどの不
活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、トリエチルアミン、１
，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基
の存在下で、１０℃〜該溶剤の還流温度（好ましくは４０℃）で行う。
その後、式（ＸＸＩ）の中間体を、商業的に入手可能な中間体類から得ること
ができ、又は、ホスゲン、より好ましくはトリクロロメチルクロロホルメート類
又はビス（トリクロロメチル）カーボネート等のそれらの誘導体との、トルエン
又はテトラヒドロフラン等の不活性溶剤中における０〜７０℃の温度での反応に
より、文献で知られる方法に従って製造することができる。
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の中間体（式中、Ｒ及びＺは上記で定
義したもの）から、上述した選択的還元工程（テトラヒドロフラン中におけるボ
ラン複合体の使用等）に従って得ることができる。式（ＸＸ）の化合物のＲがカ
ルバモイルであり、Ｚが上記で定義したものである具体的なケースでは、それら
は、式（ＸＸＩＩ）の同一化合物（式中、Ｚは上記で定義したものであり、Ｒは
メトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基を表す）から得ることができる
。還元工程の後には、上述の試薬及び手順を用いて行うアンモノリシス反応を行
う。
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、イソニペコタミド(isonipecotamide)(ＸＸＩＩＩ
)と、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｚ及びＲは上記で定義したもの）とを反応
させることにより製造する。これらの化合物（ＩＩＩ）は、アミノ官能基が、Ｚ
基により保護されているアミノ酸であり、Ｄ又はＬ配置のものは商業的に入手可
能である。その工程は、非極性又は極性の不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロ
フラン）中において、１，１−カルボニルジイミダゾール等のアミノ酸のカルボ
ン酸官能基の適切な活性化剤の存在下で行う。あるいはまた、スキーム３中に含
まれる式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）のアミン類（式中、Ｒ及びＹは上記
で定義したもの）と、中間体（ＸＸＩ）（式中、Ａ及びＷは上記で定義したもの
）とを反応させることにより製造することができる。反応は、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム及びトルエンなどの不活性
溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、トリエチルアミン又はＤＢ
Ｕ等の有機塩基の存在下で、１０℃〜該溶剤の還流温度（好ましくは40℃）で行
う。中間体（ＸＸＩＶ）は、式（ＸＸＶ）のアミド類（式中、Ｒ及びＹは上記で
定義したもの）から、上述の選択的還元工程（例えば、テトラヒドロフラン中に
おけるボラン複合体の使用によるもの）に従って製造する。式（ＸＸＶ）の化合
物は、アミン類（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒは上記で定義したもの）から、式Ｒ7Ｎ
ＣＯ又はＲ7ＯＣＯＣｌのイソシアネート又はクロロホルメートとの各反応（上
述した）により製造することができる。そして、中間体（ＸＸＶＩ）は、式（Ｘ
ＸＩＩ）の先駆物質（式中、Ｚ及びＲは上記で定義したもの）から、上述したよ
うなアミノ官能基の適切な脱保護工程により製造することができる。
本発明の対象たる式（Ｉ）の化合物は、上述したように、不斉炭素原子を有す
る。従って、それらは、対象的な配置を有する２つの単一の光学的に活性な鏡像
体として存在していてもよい。最終化合物（Ｉ）の２種の鏡像体は、所定の無水
(absolute)Ｒ又はＳ配置をすでに有している式（ＩＩＩ）の先駆物質中間体から
出発し、キラル中心での配置を維持するのが可能な手順に従ってスキーム１、２
及び３に記載の工程により得ることができる。あるいはまた、同一の鏡像体最終
形態（Ｉ）は、塩基性官能基を有する最終化合物又は適切な合成中間体における
直接的な、対掌体形態の分離を予見する従来の周知の方法に従って得ることがで
きる。ラセミ混合物の単一鏡像体への分離についてのこれらの方法は、最終化合
物類から、又は光学的に活性な酸（ｄ−樟脳スルホン酸、ｄ−若しくは１−酒石
酸又はｄ−若しくは１−ｏ，ｏ−ジトルオイル酒石酸等）を有する塩基性中間体
から得られた塩の単一の又は繰り返し再結晶化(recrystallization)からなる。
利用する溶剤は、一般には、変動量の水を含むアルコール系溶剤である。
上述の方法により製造した一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、該化合物を塩と
して反応させること（適切な溶剤中に相当する塩の溶液を用いて適切な溶剤中に
溶解されていてもよい）により、相当する非毒性の生理学的に受入れ可能な無機
又は有機際付加塩に転化可能である。非毒性の生理学的に受入れ可能な酸付加塩
の例は、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、
グルコン酸、乳酸、グリシン酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、イセチオ
ン酸、リン酸、アルコルビン酸又はスルファミド酸により形成されたものである
。特に好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸及びメタンスル
ホン酸である。
本発明による好ましい化合物（それらの５−ＨＴ4受容体抗体としてのより良
い活性によるもの）は、Ａがグループ（ｃ）又は（ｄ）であり、Ｒ3がハロゲン
であり、Ｒ4が水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ5がＣ1-3アルコキシであり、Ｒ6
が線状又は分枝状Ｃ1-6アルキルであり、Ｘが酸素又はＮＨであり、ＹがＯＲ7
（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキル、アリール又はアラルキルで、Ｒは水素、ヒドロキ
シル、ベンジルオキシ又はカルバモイル）である一般式（Ｉ）の化合物
である。
薬理学
５−ＨＴ4セロトニン性受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和力を、５−Ｈ
Ｔ4受容体が特に豊富な組織、ピグ線状体(pig striatum)における受容体結合研
究により“インビトロ”で試験した。
受容体結合研究
５−ＨＴ4受容体における受容体結合研究を行って、試験化合物の親和力を測
定した。
組織製造
ピグ線状体を取り出し、洗浄し、ウルトラタラックス(Ultra-Turrax)を用いて
、最大速度で３０秒間均質化（ｗ／ｖ １：７０）し、その後、５０ｍＭのヘプ
ス(Hepes)バッファー、ｐＨ７．４中において、ポッター−エルベージェムホモ
ジナイザー（３０センチストークス）を用い、かつ２層のチーズクロスで濾過し
た。
結合実験
異なる化合物についての結合曲線を、０．１ｎＭ〔3Ｈ〕−ＧＲ１１３８０８
に対する競争実験から間接的に得た。
均質物の１ｍｌアリコートを、マーカーリガンド及び異なる濃度のコールドリ
ガンドの存在下で、３７℃で、３０分間インキュベートした。
自動装置（１Ｈ−１１０ Ｉｎｏｔｅｃｈ）を用いた急速濾過によりインキュ
ベーションを終了した。フィルター（Ｉｎｏｔｅｃｈガラス織物フィルター、タ
イプＧ７）を、その後、４ｍｌのフィルターカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）を含む
シンチレーションバイアルに移し、その放射能を、液体シンチレーション分光測
定（Ｋｏｎｔｒｏｎ Ｂｅｔａｍａｔ Ｖ）によりカウントした。アッセイを３
回反復して行い、インキュベーション媒体が１０μＭのＢＩＭＵ ０００１（３
−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１（３ａ−ト
ロピルカルボキシアミド））を含む場合の不特定の結合を、フィルターに結合又
は取り込まれた放射能として測定した。不特定の結合は約１０〜１５％であった
。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９，１９７３）に従って、ラジオリガン
ド専有シフト(radioligand occupancy shift)についての修正の後に計算した。
数種の化合物についての受容体結合親和力の結果を以下の表に記載する。
記載の５−ＨＴ4受容体をブロックする化合物の能力は、カルバコールにより
予めコントラクトされた、ラットの食道筋層のセロトニン誘導リラクゼーション
に抵抗する際のそれらの活性を試験することによる“インビトロ”での評価であ
る。実験は、記載の手順〔Ｂａｘｔｅｒら；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ
ｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１），３４３，４３９〕に
従って行った。
記載した全ての化合物は、良好な効力で５−ＨＴ4受容体に抵抗することが可
能であり、ｐＡ2値が一般に高く、あるケースでは７よりも高い。
本発明の更なる目的によれば、活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物を有効
量含む、本発明の使用に有用な薬理学的組成物、又は１以上の薬理学的キャリヤ
ー、希釈剤又は賦形剤との組合せでの薬理学的に受入れ可能な酸付加塩が提供さ
れる。
経口、非経口、直腸又は経皮的投与用、又は（口又は鼻のいずれかからの）吸
入又はガス注入による投与に適した形態の組成物を、従来の方法で配合すること
が可能である。
経口投与のために、薬理学的組成物は、例えば、タブレット（持続放出タブレ
ットを含む）、又は薬理学的に受入れ可能な賦形剤（コーンスターチ、ポリビニ
ルピロリドン、ラクトース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポテトスターチ及びラウリル硫酸ナトリウム等）を用いる従来の方法に
より製造したカプセルの形態であってもよい。経口投与用の液体製品は、例えば
、薬理学的に受入れ可能な添加剤（ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、
レシチン、扁桃油、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、及び所望なら、緩衝塩
、フレーバー、着色剤及び甘味料等）を用いる従来の方法により製造可能な溶液
、シロップ又は懸濁液の形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物を、例えば、巨
丸注入や連続注入等の注入による非経口用に配合することができる。注入用組成
物は、例えば、アンプル又は多投与コンテナ(multi-dose container)等のユニッ
ト投与形態であってもよい。組成物は、油状又は水性ビヒクルでの懸濁液、溶液
又はエマルションの形態であってもよい。あるいはまた、活性成分は、使用前、
無菌アピロゲニック水(apyrogenic water)等の適切なビヒクルとの構成用のパウ
ダー形態であってもよい。
直腸投与については、薬理学的組成物は、例えば、従来の坐剤ベース（ココア
バッファー又は他のグリセリド等）を含む坐剤の形態であってもよい。
上述の組成物の他に、式（Ｉ）の化合物は、また、デポー組成物として配合す
ることができる。そのような長期作用組成物は、皮下的、経皮的又は筋内的な移
植により、又は筋内注射により投与することができる。従って、これらの製品は
、例えば、適切なポリマー又は疎水性材料又はイオン交換樹脂を用いて配合する
ことができる。
一般式（Ｉ）又はそれらの薬理学的に受入れ可能な塩の溶解性を高めるために
、界面活性剤、非イオン性界面活性剤（ＰＥＧ４００等）、シクロデキストリン
、準安定の多形体(metastable polymorphs)、不活性吸収剤（ベントナイト等）
を導入してもよい。更に、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、コハク
酸を用いる共融混合物及び／又は固形分散体等、又は水溶性ポリマー、ＰＶＰ、
ＰＥＧ４０００−２００００を用いる物理的改良形状物の製造の技術を利用して
もよい。
組成物は、有利には、投与ユニットで配合することかでき；各投与ユニットは
、活性成分の単一投与を提供するのに適している。各投与ユニットは、通常、０
．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの活性成分を含んでいてもよい。
中間体の製造の記載も含む以下の実施例は、本発明の新規化合物の数種を説明
するものであって、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものではない。記載１
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（ピペリジン−４−イル）
メチルエステル
ａ）１，１−カルボニルジイミダゾール（０．８ｇ、０．００５モル）を、ＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１ｇ、５
ミリモル）溶液に添加し、反応混合物を、室温で約３０分間攪拌した。溶剤を、
蒸発させ、残部を取り出し水に入れ、エチルアセテート（３×２０ｍｌ）中に抽
出した。有機相を集め、乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。得られた固形残部
を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びブチルリチウム（ヘ
キサン中の１．６Ｍ；３ｍｌ）の１−ベンジルピペリジン−４−イル−メタノー
ル〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，４３４４〕（１ｇ、５ミリモ
ル）溶液に滴下し、０℃で維持した。反応混合物を、更に、室温で１時間攪拌し
た。溶剤を蒸発させ、残部を取り出して水に入れ、エチルアセテート中に抽出し
た。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、淡黄色オイル（１．６３g）として望
ましい製品を得た。
ｂ）ａ−クロロエチルクロロホルメート（０．３ｍｌ、２．８ミリモル）を、
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−安息香酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）メチルエステル（１ｇ、２
．６ミリモル）及びプロトンスポンジ（０．２７ｇ、１．３ミリモル）の混合物
中に滴下し、０℃で維持した。混合物を、更に、室温で一晩攪拌した。反応混合
物を、その後、５％ＨＣｌ及び有機相（分離されている）水溶液に注入し、水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて乾燥物にした。残部を取り出して、ＣＨ3ＯＨ（２
０ｍｌ）に入れ、還流温度で３０分間加熱した。溶剤を蒸発させて、塩酸塩とし
て所望の化合物、白色固体（０．３６ｇ）、Ｍ．ｐ．２５０ ：２５１℃を得た
。
上述の手順に従って、以下の生成物を製造した：
１−メチル−インドール−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）エステル、Ｍ
．ｐ．２２７−２３９℃（塩酸塩として）。記載２
カルバゾール−９−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）メチルエステル
ａ）活性炭素（１．５ｇ）を含むピリジン（７．２ｍｌ；０．００９モル）を、
無水トルエンのカルバゾール（１０ｇ、０．０６０モル）の溶液に添加した。１
００℃での加熱後、ジホスゲン（５．６ｍｌ、０．０４６モル）を滴下した。反
応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。得られたピリジン塩を濾過し、残部溶
液を蒸発させて乾燥物にした。赤みがかった褐色固体１３ｇを得た（Ｍ．ｐ．９
５−９６℃）。
ｂ）カルバゾール−９−カルボニルクロライド（２６ｇ、０．１０８モル）を、
無水ＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍｌ）中における室温で４８時間の攪拌下での１−ベン
ジルピペリジン−４−イル−メタノールの溶解により得た溶液に滴下した。この
期間の後、溶液を蒸発させて乾燥物にし、得られた原料固体をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９６／４）により精製した
。３０ｇの桃色固体を得た（Ｍ．ｐ．１９６−１９９℃）（塩酸塩として）。
ｃ）１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）及び蟻酸アンモニウム（１０．８ｇ、０．１７５
モル）を同時に、ＣＨ3ＯＨ（４５０ｍｌ）中におけるカルバゾール−９−カル
ボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）メチルエステル（１５ｇ、
０．０３５モル）の溶解により得た溶液に添加した。反応混合物を４０分間還流
させ；加熱を止め、反応混合物を室温に冷却しながら攪拌した。触媒を濾過し、
透明で無色の溶液を蒸発させて乾燥物にした。白色固体９ｇを得た（Ｍ．ｐ．２
４０℃ｄｅｃ．）（塩酸塩として）。記載３
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシプロピオニル）−ピペ
リジン−４−イル〕メチルエステル
１，１−カルボニルジイミダゾール（５．３ｇ、０．０３３モル）を、ＴＨＦ
（１００ｍｌ）のＬ−Ｏ−ＢｚセリンＮ−ｔ−Ｂｏｃ（９．７ｇ、０．０３３モ
ル）の溶液に添加し、混合物を室温で４０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）の
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（ピペリジン−４−イル）メ
チルエステル（９．７ｇ、０．０３３モル）を滴下し、反応混合物を一晩室温で
攪拌した。溶剤を蒸発させて、乾燥物にし、残部を取り出し、水に入れ、エチル
アセテート中に抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ、蒸発させて乾燥物にし
た。得られた残部を、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ｎ−ヘキサン
／エチルアセテート＝４／６）により精製して、淡黄色固体として所望の生成物
を得た（１０．４７ｇ）、〔α〕20 D＝−０．９７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
上述の手順に従って、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン
−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋８．４８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）
、
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
プロピオニル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋２１．
２８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−メチルチオ−ブチリル）ピペリジン
−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝１４．１３°（ｃ＝１％ＣＨ3
ＯＨ）、
Ｓ（＋）−１−メチル−１−Ｈ−インドール−３イル−カルボン酸〔１−（２
−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）ピペリジ
ン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋８．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ
）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノ−プロピオニル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D
＝＋１２．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）Ｍ．ｐ．７０℃ｄｅｃ、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル〕メチル
エステル 〔α〕20 D＝＋１５．４５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）Ｍ．ｐ．７５
℃、
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）ピペリジン−４−イル
〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−２．１３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）Ｍ．ｐ．６
７−６９℃、
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペリジン−４
−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−２３．２８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）Ｍ
．ｐ．７６−７８℃、
Ｓ（＋）−１−メチル−１−インドール−３−イル−カルボン酸〔１−（２−
ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）ピペリジン
−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋８．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）
。記載４
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエス
テル
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解したＳ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸
〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル
）
−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（４ｇ、７ミリモル）を、緩やかな還
流で加熱した無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）のボラン複合体の１Ｍ溶液に滴下した。溶
液を、攪拌下で８時間還流させ、その後、室温で冷却した。溶剤を蒸発させ、原
料残部を、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
＝９５／５）により精製し、白色固体を得た（１．５ｇ）（〔α〕20 D＝−３．
３６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）Ｍ．ｐ．２００℃ｄｅｃ）。同様に、以下の
化合物を製造することができる：
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D
＝＋１３．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチル
エステル 〔α〕20 D＝＋９．５８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ） Ｍ．ｐ．１７
０−１７２℃（塩酸塩）、
Ｓ（−）カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチ
ルエステル濃油(thick oil)〔α〕20 D＝−２．８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔ−ブト
キシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）ピペリジン−４−イ
ル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−４．５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔（１−（２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）
プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−２．６７°
（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）ピペリジン−４
−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−９．９４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸
塩として）、
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−カルボン酸〔１−（２
−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン
−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋０．２５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）
、
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）ピペリジン−４−イ
ル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋６．２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。記載５
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ア
ミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−ピペリジン−４−イル
〕メチルエステル
無水気相ＨＣｌで、３０分間、０℃に冷却したエチルアセテート（３０ｍｌ）
のＳ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プ
ロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（２ｇ、３．５ミリモル）の
溶液をバブルした。溶剤を蒸発させて固形残部を得たが、これは、ジエチルエー
テルでの結晶化の後に、塩酸塩として所望の生成物、白色固体（１．８ｇ）、〔
α〕20 D＝＋７．４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）を提供するものであ
った。上述した手順に従って、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−アミノ−
３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル〔α
〕20 D＝＋７．３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−アミノ−
３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D
＝−５．５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−ベンジル
オキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋
１．６４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−メトキシ
カルボニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D
＝＋２．６３°（ｃ＝０．５％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ア
ミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステ
ル 〔α〕20 D=＋３．４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１５０℃（エチル
アセテートから）、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−３−カルボン酸〔１−（２−
アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエス
テル 〔α〕20 D＝＋１．５５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）Ｍ．ｐ１
２５−１３０℃ｄｅｃ（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）。記載６
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ−プロピル）−
ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８２ｇ）及び蟻酸アンモニウム（０．４８ｇ、７．６５
ミリモル）を、ＣＨ3ＯＨ（３５ｍｌ）へのＳ（＋）−カルバゾール−９−カル
ボン酸〔１−（２−カルボベンジルオキシアミノ−プロピル）−ピペリジン−４
−イル〕メチルエステル（０．８２ｇ、１．５３ミリモル）の溶解により得た溶
液に、同時に添加した。反応混合物を４０分間還流させ；加熱を止め、室温に冷
却しながら更に攪拌した。触媒を濾過し、透明で無色の溶液を蒸発させて乾燥物
にした。９．４５ｇの白色固体を得た（〔α〕20 D＝＋２６°（ｃ＝１％ＣＨ3Ｏ
Ｈ、塩酸塩として）Ｍ．ｐ．１８８−１９０℃ｄｅｃ（塩酸塩として））。同様
に、以下の化合物を製造した：Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−
（２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエス
テル 〔α〕20 D＝＋２．０８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）。記載７
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−アミ
ノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
２０％のＨＣｌ（１．１ｍｌ）を含むジエチルエーテル及び無水ＣＨ3ＣＨ2Ｏ
Ｈ（３５ｍｌ）中のＳ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−ＣＢＺ−アミノ−３−フェニル−３−プロピル）−ピペリジン−４
−イル〕メチルエステル（３．３ｇ、６．１１ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．３３ｇ）の懸濁液を、Ｈ2の存在下において室温及び常圧で一晩攪拌した
。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて乾燥物にした。残部をアセトンにより結晶化
して、塩酸塩としての生成物２．５ｇを得た（〔α〕20 D＝＋３０．１°（ｃ＝
１％ＣＨ3ＯＨ）Ｍ．ｐ．２１２−２１５℃ｄｅｃ）。実施例１
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（３−ベ
ンジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４
−イル〕メチルエステル
フェニルイソシアネート（０．３５ｇ、３．２ミリモル）を、０℃に冷却した
ＴＨＦ（２０ｍｌ）のＳ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔
１−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メ
チルエステル（１．５ｇ、３．２ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を０℃
で３０分間攪拌した。溶剤を蒸発させて乾燥物にして、原料生成物を得たが、こ
れは、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＥｔＡｃ／ＣＨ3ＯＨ＝９８
／２）の後に、白色の泡状(foamy)固体として所望の生成物（１．６ｇ）を提供
するものであった（〔α〕20 D＝＋５．５９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。上述の
手順に従って、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（３−ベ
ンジルオキシ−２−（３−エチル−ウレイド）プロピル）ピペリジン−４−イル
〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋５．０８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−（
３−フェニル−ウレイド）−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−
イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋１４．７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（３−ベンジルオキシ−２−
（３−エチル−ウレイド）プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル〔
α〕20 D＝＋１１．８８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（３−メトキシカルボニル−
２−（３−フェニル−ウレイド）プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエス
テル 〔α〕20 D＝＋１０．９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−（
３−エチル−ウレイド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）ピペ
リジン−４−イル〕メチルエステル（化合物１）
〔α〕20 D＝＋１３．２５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１４３−１４
５℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５４３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（４−メ
チルチオ−２−（３−フェニル−ウレイド）−ブチル）ピペリジン−４−イル〕
メチルエステル（化合物２）
〔α〕20 D＝−０．８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１２１−１２３℃
（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．＝５３６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ26Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓ
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−（３−フェニル−ウレ
イド）−プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物３）
〔α〕20 D＝＋８．７４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１８８−１
９０℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４８５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ29Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−（３−エチル−ウレイ
ド）−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物４）
〔α〕20 D＝＋０．７６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ） Ｍ．ｐ．＝９５℃（塩
酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ31Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ4
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−カルボン酸〔１−（２−（３−エ
チル−ウレイド）−プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物５）
〔α〕20 D＝＋１１．０２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．
＝２００−２０５℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４７７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ3
実施例２
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−
アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエス
テル
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）にＳ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（
２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチ
ルエステル（１ｇ、１．８４ミリモル）を溶解することにより得た溶液を０℃に
冷却して、その後、エチルクロロホルメート（０．３５０ｍｌ、３．６９ミリモ
ル）を滴下した。反応混合物を、冷却下で１５分間攪拌し、その後、室温で６時
間攪拌した。溶液を蒸発させて乾燥物にし、原料生成物をクロマトグラフィー（
シリカゲル；溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製した。４０
０ｍｇの半固形生成物を得た。相当する塩酸塩を、気相ＨＣｌでの、塩基のない
ＡｃＯＥｔ溶液をバブリングすることにより得た（〔α〕20 D＝＋９．２０°（
ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。同様に、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル
）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋１．２０°（ｃ＝
１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−
アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチル
エステル 〔α〕20 D＝−０．５５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ) Ｍ．ｐ．＝８５℃
、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エ
トキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−
イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋６．９０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エ
トキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−
イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−７．０２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
Ｓ（＋）カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−ア
ミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物６）
〔α〕20 D＝＋９．３１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１１８℃ｄ
ｅｃ．（酒石酸塩として、エチルアセテートから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ10
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−
アミノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物７）
〔α〕20 D＝＋１３．６８° （ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１９６
−１９８℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、エチルアセテートから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４３８ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ4
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−カルボン酸〔１−（２−（３−エ
トキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエス
テル（化合物８）
〔α〕20 D＝＋８．２１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
２００−２０４℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４７８ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ4
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−エ
トキシカルボニル−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル
〕メチルエステル（化合物９）
〔α〕20 D＝＋３．９８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．
＝１５１−１５３℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４８９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ4
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロ
ピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物１０）
〔α〕20 D＝＋０．５８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
１９１−１９３℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝６０６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ33Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４
−イル〕メチルエステル（化合物１１）
〔α〕20 D＝＋１．５７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
１６５−１６７℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５６７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5
Ｓ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
−１−〔（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル）−プロピル
−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物４０）
〔α〕20 D＝−１．２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１５５−１６０℃
ｄｅｃ．（フマル酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ33Ｈ36ＦＮ3Ｏ5
Ｒ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
−１−〔（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル）−プロピル
−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物４１）
〔α〕20 D＝＋１．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１５４−１５８
℃ｄｅｃ．（フマル酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ33Ｈ36ＦＮ3Ｏ5
実施例３
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−
アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物１２）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７６ｇ）及び蟻酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．５ミ
リモル）を、ＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）中でのＳ（＋）−カルバゾール−９−カル
ボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピ
ル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（０．７６ｇ、１．３ミリモル）
の溶解により得た溶液に、同時に添加した。反応混合物を４０分間還流させ；加
熱を止め、室温で冷却しながら攪拌した。触媒を濾過し、透明で無色の溶液を蒸
発させて乾燥物にした。３３０ｍｇの白色固体を得た。
〔α〕20 D＝＋８．０４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．＝１９０℃ｄｅｃ
．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ5
同様に、以下の化合物を製造した：
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−（３−エチル−ウレイ
ド）−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物１３）
〔α〕20 D＝＋１０．２７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．
＝２００℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ4
実施例４
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ−安息香酸〔１−（３−ヒ
ドロキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イ
ル〕メチルエステル（化合物１４）
ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）のＳ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−安息香酸〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プ
ロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（１．５ｇ、２．５ミリモル
）
中に、ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ中において気相ＨＣｌを、酸性ｐＨが得られるまで導入し
、得られた反応混合物を、室温及び常圧で、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下
で２０時間水素化させた。触媒を濾過し、溶剤を蒸発させて乾燥物にして、原料
生成物を得たが、これは、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９３／７／０．７）の後に、白色の泡状固体とし
て所望の化合物を提供するものであった。相当する塩酸塩は、ジエチルエーテル
の該化合物の溶液を気相ＨＣｌで処理することにより得ることができる。
〔α〕20 D＝＋５．６４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
１３８−１４０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5
上述の手順に従って、以下の化合物を製造した：
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−（
３−エチル−ウレイド）−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル
〕メチルエステル（化合物１５）
〔α〕20 D＝＋１１．１９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．
＝６０−７０℃ｄｅｃ．（親脂化された塩酸塩）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４４３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ20Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−（
３−フェニル−ウレイド）−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イ
ル〕メチルエステル（化合物１６）
〔α〕20 D＝＋６．２４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
２１０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ30ＦＣｌＮ4Ｏ4
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）
−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物１７）
〔α〕20 D＝＋３．８０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
１２０−１３０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ33ＦＣｌＮ3Ｏ6
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）
−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物１８）
〔α〕20 D＝−３．９５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
１２４−１３２℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ33ＦＣｌＮ3Ｏ6
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペ
リジン−４−イル〕メチルエステル（化合物１９）
〔α〕20 D＝＋６．６０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
１１０−１２０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ22Ｈ31ＦＣｌＮ3Ｏ6
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペ
リジン−４−イル〕メチルエステル（化合物２０）
〔α〕20 D＝−６．４３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．＝
１０９−１１４℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ22Ｈ31ＦＣｌＮ3Ｏ6
記載８
Ｓ（−）−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−プロパン−１−オン
無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）の４−ピペリジンメタノール（１４．２ｇ、０．１
２３モル）〔Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９１） ３４，１０７３〕を、５℃
で冷却した、無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）のＣＢＺ−Ｌ−アラニン（２５ｇ、
０．１１２モル）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（１８．２ｇ、０．１
１２モル）の溶液に添加した。室温での４時間の攪拌後、反応混合物を蒸発させ
て乾燥物にし、残部をエチルアセテートに溶解させた。有機溶液を、５％塩酸溶
液、水、Ｎａ2ＣＯ3の１７％水溶液を用いて洗浄し、蒸発させて乾燥物にした。
残部をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９
８／２）により精製して、透明な濃油として所望の生成物２４．８ｇを得た（〔
α〕20 D＝−９．２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、以下の生成物を製造し
た：
Ｒ（＋）−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−プロパン−１−オン 〔α〕20 D＝＋９．３２°
（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−プロパン−１−オン 〔α〕20 D＝−１１．９
９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．７５℃（ｄｅｃ）。記載９
Ｓ（−）−１−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチ
ル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロ
パン−１−オン
ＴＨＦ（２００ｍｌ）の２−ニトロフェニルイソシアネート（９．２ｇ、５６
．１モル）及びＳ（−）−１−〔４−ヒドロキシメチル−１−イル）−２−ベン
ジルオキシカルボニル−プロパン−１−オン（１８ｇ、５６．１ミリモル）を、
室温で２４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥物にし、クロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン／エチルアセテート＝５０／５
０）の後に所望の生成物を、低溶融固体１７．５ｇを得た（〔α〕20 D＝−２．
４７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様にした以下の化合物を製造した：
Ｒ（＋）−１−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチ
ル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロ
パン−１−オン。記載１０
Ｓ（＋）−３−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチ
ル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロ
パン
テトラヒドロフラン中のＴＨＦ（１０２ｍｌ）のＳ（−）−１−〔４−（２−
ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕
−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン−１−オン（１６．５ｇ、
３４．１ミリモル）及び１Ｍボラン複合体の溶液を４時間還流させた。反応混合
物を蒸発させて乾燥物にし、ジエチルエーテルと５％ＨＣｌ水溶液とに分配した
。水溶液を、エチルアセテートで１回以上洗浄し、１７％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用
いてアルカリ性とし、沈殿した固体をエチルアセテート中に抽出した。有機溶液
を結晶化させ、乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。残部をイソプロピルエーテ
ルにより結晶化させて、所望の化合物（１２．３ｇ）を得た（〔α〕20 D＝９．
４７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に以下の化合物を製造した：
Ｒ（−）−３−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチ
ル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロ
パン 〔α〕20 D＝−９．５１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。記載１１
Ｓ（＋）−３−〔４−（２−アミノフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチ
ル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロ
パン
９５％ＥｔＯＨのＳ（＋）−３−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カル
ボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ−プロパン（１０ｇ、２１．２ミリモル）及びＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（
２４ｇ、１０６．４ミリモル）を、３０分間還流させ、その後、冷却し、蒸発さ
せて乾燥物にした。ジエチルエーテルを用いて、残部を取り出し、水に入れた。
水相をエチルアセテートで洗浄し、１７％Ｎａ2ＣＯ3の水溶液でアルカリ性にし
、エチルアセテート中に抽出した。乾燥させかつ蒸発させた溶液から、所望の生
成物を白色固体７．７ｇとして得た（次の工程に使用するのに十分な純度を有
する）〔α〕20 D＝−１０．４１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。同様に、以下の化合
物を製造した：
Ｒ（−）−３−〔４−（２−アミノフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチ
ル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロ
パン 〔α〕20 D＝−１０．３２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。実施例５
Ｓ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
ン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−プロピル−ピペリジン
−４−イル〕メチルエステル（化合物２１）
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）のＳ（−）−３−〔４−（２−アミノフェニル−ア
ミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキ
シカルボニル−アミノプロパン（６．７ｇ、１５．２ミリモル）及びジホスゲン
（３．６ｇ、１８．２４ミリモル）を、室温で２０時間攪拌した。溶液を蒸発さ
せて乾燥物にし、残部を、エチルアセテートと５％ＨＣｌ水溶液とに分配した。
これらの溶液から、乾燥させかつ蒸発させて乾燥物にした所望の生成物を、原料
として得た。相当する塩酸塩への転化及び次のアセトン（３．４ｇ）での再結晶
化により精製した（〔α〕20 D＝＋１７．１４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ
．１８７−１８８℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ5
同様に以下の化合物を製造した：
Ｒ（−）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
ン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−ピペリジン−
４−イル〕メチルエステル（化合物２２）
〔α〕20 D＝−１７．２０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１８５−１８８
℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ5
実施例６
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−
ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物２３）
ヨウ化エタン（１．４４ｇ、９．２ミリモル）を、室温で、無水ＤＭＦ（４０
ｍｌ）のＳ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−
カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−ピペリ
ジン−４−イル〕メチルエステル（４．３ｇ、９．２ミリモル）及び８０％Ｎａ
Ｈ（０．２８ｇ、９．２ミリモル）の溶液に添加した。溶液を、室温で８時間攪
拌し、その後、水（２００ｍｌ）に注入した。沈殿物をエチルアセテート中に抽
出し、有機溶液を、５％ＨＣｌ水溶液を用いて再び抽出した。エチルアセテート
を用いて溶液を１回以上洗浄し、１７％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてアルカリ性に
し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて再び抽出した。この溶液から、乾燥及び蒸発させて乾燥
物にした後に、所望の化合物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤
：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５）（２ｇ）により精製した（〔α〕20 D＝＋
１７．３３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１８５℃ｄｅｃ（塩酸塩として
）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ35ＣＩＮ4Ｏ5
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−
ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（化合物２４）
〔α〕20 D＝−１７．４５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１８４−１８７
℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ5
記載１２
Ｓ（＋）−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ
−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メタノール
無水ＴＨＦのＴＨＦ（１２６ｍｌ）のＳ（−）−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ベンジルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル
）−プロパン−１−オン（１６．５ｇ、４２ミリモル）及び１Ｍボラン複合体の
溶液を１６時間攪拌下において還流させた。反応混合物を蒸発させて乾燥物にし
、取り出して、ジエチルエーテル中に入れ、５％ＨＣｌ水溶液を用いたこの溶液
からの抽出を２度行った。溶液を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、１７％Ｎａ2
ＣＯ3水溶液でアルカリ性にした。分離した油状生成物をエチルアセテート中に
抽出し；この溶液を洗浄して中性にし、乾燥し、蒸発させて乾燥物にした。クロ
マトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５）（
１１．２ｇ）による原料の精製後、無色オイルとして所望の生成物を得た（〔α
〕20 D＝＋１２．０２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
同様に、以下の化合物を製造することができた：
Ｒ（−）−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ
−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メタノール 〔α〕20 D＝＋１２．０２
°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。記載１３
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−
４−イル〕メチルエステル
無水トリフルオロ酢酸（５．２ｇ、２４．５ミリモル）を、攪拌下で、５℃に
冷却したＣＨ2Ｃｌ2の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔Ｊ．
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９１） ３４，１４０〕（４ｇ、２２．３ミリモル）
の懸濁液に添加した。同一温度での攪拌９０分後、メタンスルホン酸（２．２ｇ
、２２．３ミリモル）を、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）のＳ（＋）−〔１−（
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリ
ジン−４−イル〕メタノール（８．５ｇ、２２．３２ミリモル）を、急速に添加
した。反応混合物を２４時間室温で攪拌し、その後蒸発させて乾燥物にした。ク
ロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝
９５／５／０．５）（１．９ｇ）による原料の精製後、低溶融固体として所望の
生成物を得た（〔α〕20 D＝＋８．５９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。記載１４
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）
−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
ＣＨＣｌ3のＳ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔
１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−
ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（０．５ｇ、０．９２ミリモル）及びＮ
−クロロスクシンイミド（０．１９ｇ、１．３８ミリモル）を一晩室温で攪拌し
た。蒸発して乾燥物にし、その残部をＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）を用いて取り出し
、得られた溶液を２４時間撹拌した。蒸発させて乾燥物にした後、残部をＣＨ2
Ｃｌ2に溶解させ；この溶液を１７％Ｎａ2ＣＯ3水溶液及びその後水を用いて
１回以上洗浄した。乾燥させ蒸発させて乾燥物にした後、クロマトグラフィー（
シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９７／３）（０．１８ｇ）によ
る残部の精製後、無色オイルとして所望の生成物を得た（〔α〕20 D＝＋５．７
０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、以下の生成物を製造した：
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピ
ペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝＋３．９９°（ｃ＝１％Ｃ
Ｈ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピ
ペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−４．０６°（ｃ＝１％Ｃ
Ｈ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）
−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル 〔α〕20 D＝−５．４６°（ｃ＝１
％ＣＨ3ＯＨ）。記載１５
Ｓ（−）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−
プロピオニル）−４−カルバモイル−ピペリジン
１，１−カルボニルジイミダゾール（５．５ｇ、３３．８ミリモル）を、無水
ＴＨＦ（５８ｍｌ）のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｚ−Ｌ−セリン（１０ｇ、３３．
８ミリモル）の溶液に添加した。３０分後、イソニペコタミド（４．３４ｇ、３
３．８ミリモル）を導入し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、その後蒸発さ
せて乾燥物にした。残部を取り出して、エチルシセテートに入れ、その後、有機
溶液を、５％ＨＣｌの水溶液、その後水、及び８％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて洗
浄した。乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした後、低溶融白色スポンジ固体として
所望の生成物を得た（１１．９ｇ） 〔α〕20 D＝−１０．２８°（ｃ＝１％Ｃ
Ｈ3ＯＨ）。同様に、以下の化合物を製造した：
Ｒ（＋）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロ
ピオニル）−４−カルバモイル−ピペリジン 〔α〕20 D＝＋１０．４１°（ｃ
＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチリル
）−４−カルバモイル−ピペリジン 〔α〕20 D＝−２４．１９°（ｃ＝１％Ｃ
Ｈ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１３２−１３４℃ｄｅｃ．、
Ｒ（＋）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチリル
）−４−カルバモイル−ピペリジン 〔α〕20 D＝＋２３．９８°（ｃ＝１％Ｃ
Ｈ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１３０−１３２℃ｄｅｃ．、
Ｓ（−）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−カルバモイル−ピ
ペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル酸メチルエステル 〔α〕20 D＝−
６５．０３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１２１−１２３℃ｄｅｃ．、
Ｓ（−）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−カルバモイル−
ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル酸メチルエステル 〔α〕20 D＝
−４３．３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１６０℃ｄｅｃ．、
Ｓ（−）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオニル−４
−カルボキシアミド−ピペリジン 〔α〕20 D＝−１０．９６°（ｃ＝１％ＣＨ3
ＯＨ）、
Ｒ（＋）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオニル−４
−カルボキシアミド−ピペリジン 〔α〕20 D＝＋１１．０５°（ｃ＝１％ＣＨ3
ＯＨ）、
Ｓ（−）−４−カルボキシアミド−１−（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−プロピオニル−ピペリジン 〔α〕20 D＝−１．２°（ｃ＝
１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（＋）−４−カルボキシアミド−１−（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−プロピオニル−ピペリジン 〔α〕20 D＝＋１．３５°（ｃ
＝１％ＣＨ3ＯＨ）。記載１６
Ｓ（＋）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−アミノメチル−ピペリジン
−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミン
テトラヒドロフラン（１４８ｍｌ）の１Ｍボラン複合体溶液を、３時間内で、
還流下において、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）のＳ（−）−１−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシプロピニオル）−４−カルバモイル−
ピペリジン（１５ｇ、３７ミリモル）の溶液に滴下した。冷却し、蒸発して乾燥
物にした後、残部をエチルアセテートに溶解させた。クエン酸水溶液を用いて抽
出し、エチルアセテートで洗浄し、希釈８％Ｎａ2ＣＯ3水溶液でアルカリ性にし
、エチルアセテートで抽出した。無水化及び蒸発の後に有機溶液により、残部を
得て、それから、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／１０／１）（５．６ｇ）後に、透明な濃油として所望
の生成物を得た（〔α〕20 D＝＋７．２１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、
以下の生成物を得た：
Ｒ（−）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−アミノメチル−ピペリジン
−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミン 〔α〕20 D＝−８
．０１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（＋）−１−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル−メチル）３−メ
チル−チオ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミン 〔α〕20 D＝＋１
４．４８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−１−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル−メチル）３−メ
チル−チオ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミン 〔α〕20 D＝−１
４．６１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−アミノメチル−
ピペリジン−１−イル）−ブチル酸メチルエステル 〔α〕20 D＝−１．９０°
（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンジルオキ
シカルボニル−アミノ−１−メチル−エチルアミン 〔α〕20 D＝＋９．０５°
（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンジルオキ
シカルボニル−アミノ−１−メチル−エチルアミン 〔α〕20 D＝−９．２８°
（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−４−アミノメチル−１−〔（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−アミノ）−プロピル〕ピペリジン 〔α〕20 D＝＋１．４３°（ｃ＝１
％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−４−アミノメチル−１−〔（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカル
ボニル−アミノ）−プロピル〕ピペリジン 〔α〕20 D＝−１．５３°（ｃ＝１
％ＣＨ3ＯＨ）。記載１７
３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−クロ
ロカルボニル
ＴＨＦの１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール（
５ｇ、０．０２５ｍｌ）及びジホスゲン（５．６ｇ、３．５ｍｌ）を、６０℃で
、少量の木炭の存在下で、攪拌下で加熱した。溶液を攪拌下で６０℃の温度で５
時間維持した。濾過及び冷却後、それを、蒸発させて乾燥物にして残部を得、そ
れから、ジエチルエーテルでの結晶化の後に、白色固体（４．４ｇ）として所望
の生成物を得た（Ｍ．ｐ．９９−１０５℃ｄｅｃ）。同様に以下の化合物を製造
した：
３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１
−クロロカルボニル Ｍ．ｐ．１１０−１１２℃ｄｅｃ．。記載１８
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベ
ンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−クロ
ロカルボニル（２．１４ｇ、１０．８ミリモル）を、攪拌下で、ＣＨ2Ｃｌ2（５
０ｍｌ）のＳ（−）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−アミノメチル−ピ
ペリジン−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチルアミン（３．４ｇ、９
ミリモル）の溶液に滴下した。室温で４時間の攪拌後、反応混合物を蒸発させ、
乾燥物にした。残部を、エチルアセテートに溶解させ、８％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を
用いて１回以上洗浄した。無水化し、蒸発して乾燥物にした後、クロマトグラ
フィー（シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン／エチルアセテート＝１／１）（
３．６ｇ）により所望の生成物を得た；灰色固体 〔α〕20 D＝＋５．１９°（
ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。同様に、以下の化合物を製造した：
Ｒ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チルチオブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋９．９５
°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チルチオブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋１０．０
１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
キシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオブチ
ル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝−１０．０６°（ｃ＝１
％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．６５−６８℃、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベ
ンジルオキシ−プロピル）〕ピペリジン−４−イル−メチル 〔α〕20 D＝−４
．３８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝−
９．９１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．５５℃、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−フェニル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝
＋１．６３°、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−フェニル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝
−１．７０°。記載１９
Ｓ（＋）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−アミノメチル−
ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド
気相無水ＮＨ3を、ゆっくりと８時間、ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）のＳ（−）−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１
−イル）ブチル酸メチルエステル（０．７ｇ、１．９ミリモル）溶液中にバブリ
ングした。溶液を、攪拌下で、２日間室温で維持し、その後、蒸発させて乾燥物
にした。残部のクロマトグラフィー精製（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝８０／２０／２）の後に、所望の生成物（３２０ｍｇ）を
得た（淡褐色固体、〔α〕20 D＝＋３．８９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。実施例７
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
カルバモイル−プロピル）−ピリジン−４−イル−メチル〕（化合物２５）
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）のＳ（＋）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド（０．１９ｇ
、０．５４ミリモル）及び３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイ
ミダゾール−１−クロロカルボニル（０．１３ｇ、０．６５ミリモル）を、室温
で、４時間、トリエチルアミン（０．０８３ｇ、０．７０ミリモル）の存在下で
攪拌した。反応混合物を、希釈５％ＨＣｌ水溶液で抽出し；更なるエチルアセテ
ートでの洗浄後、酸性溶液を、水性の希釈８％Ｎａ2ＣＯ3溶液で中和した。分離
した油状生成物を、エチルアセテートで抽出し；この溶液から、水で洗浄し、無
水化させ、蒸発させて乾燥物にし、所望の原料を得た。これを、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９５／５／０
．５）により精製した（０．１５ｇ）。
〔α〕20 D＝＋３．２１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１２０℃ｄｅｃ．
（ジエチルエーテルから））
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５３７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ5
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミ
ノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物４２）
〔α〕20 D＝−１８．４１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１７７−１７８
℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ4
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミ
ノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物４３）
〔α〕20 D＝＋１７．９７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１７８−１８０
℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ4
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミ
ノ）−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物４４）
〔α〕20 D＝−３．３５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ ８０−ＣＨＣｌ3 ２０）
Ｍ．ｐ．１３６−１３８℃ｄｅｃ．
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ4
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミ
ノ）−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物４５）
〔α〕20 D＝＋３．２４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ ８０−ＣＨＣｌ3 ２０）
Ｍ．ｐ．１３６−１３８℃ｄｅｃ．
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ4
Ｓ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−エトキシ−カルボニルアミノ−３
−カルバモイル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３１）
〔α〕20 D＝−１．１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１２８−１３０℃ｄ
ｅｃ．
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４７５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ29Ｈ34Ｎ6Ｏ5
記載２０
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル）
−ピペリジン−４−イル−メチル〕
乾燥気相ＨＣｌを、２０分間で、５℃で冷却したエチルアセテート（２５ｍｌ
）のＳ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾー
ル−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 （２．５ｇ、４
．４１ミリモル）の溶液中にバブリングした。それを、蒸発させて乾燥物にし、
得られた残部から、ジエチルエーテルでの結晶化の後、ジヒドロクロライド塩と
して所望の生成物を得た（〔α〕20 D＝＋１．９７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ
．ｐ．８５−９０℃ｄｅｃ．）。同様に、以下の生成物を製造した：
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピ
ペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋１２．８８°（ｃ＝１％ＣＨ3Ｏ
Ｈ） Ｍ．ｐ．１１８−１２０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピ
ペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝−１２．５２°（ｃ＝１％ＣＨ3Ｏ
Ｈ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１１２−１１５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル
）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋１４．１９°（ｃ＝１％
ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１６０−１６５℃ｄｅｃ．（塩酸塩とし
て）、
Ｓ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
キシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４
−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋１５．６１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩と
して） Ｍ．ｐ．２２０−２２５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−アミノ−３−フェニル）−プロピ
ル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋６．１２°、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−アミノ−３−フェニル）−プロピ
ル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝−６．０１°。実施例８
Ｓ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチ
ルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物２６）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）のＳ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチ
ルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（０．８ｇ、１．９０ミリ
モル）及びフェニルイソシアネート（０．２２７ｇ、１．９ミリモル）を、室温
で３０分間攪拌し、その後、蒸発させて乾燥物にした。クロマトグラフィー（シ
リカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５）による精製後の形態の
所望の生成物を得た（０．６５ｇ）。
〔α〕20 D＝−５．８０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１９５−１９８℃
ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５３９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ5Ｓ
同様に以下の生成物を製造することができた：
Ｒ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチ
ルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物２７）
〔α〕20 D＝−５．４９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．１９５−２００℃
ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝＋５３９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル
チオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物２８）
〔α〕20 D＝＋３．８５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１
８９−１９４℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝＋４９１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ24Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ
Ｓ（−）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
キシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチルチオ−ブチ
ル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物２９）
〔α〕20 D＝−５．０８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１
７４−１７６℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝＋５１１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ3Ｓ
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−フェニル−
ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋
７．６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１７０−１８０℃ｄ
ｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−エチル−ウ
レイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋８．
６９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−３−カル
バモイル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３０）
〔α〕20 D＝＋０．６５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１
２６−１３０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５２２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ35Ｎ7Ｏ4
実施例９
Ｓ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボ
キシアミド−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチル
）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３２）
エチルクロロホルメート（０．２ｇ、１．８３ミリモル）を、攪拌下で、ＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍｌ）のＳ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル
）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（８０．６ｇ、１．５３ミリモル）の懸濁
液に添加した。反応混合物を、一晩維持し、その後蒸発させて乾燥物にした。残
部を取り出し、水（１０ｍｌ）及び水性の１７％ＨＣｌ溶液（０．５ｍｌ）に入
れた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。アセトンでの再結晶化の後、所望
の生成物を、ヒドロクロライド塩（０．５３ｇ）として得た。
〔α〕20 D＝＋４．９８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．２
４０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ22Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ
同様に、以下の生成物を製造した：
Ｓ（＋）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−４−
メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３３）
〔α〕20 D＝＋４．７２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１
７２−１７５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、アセトン−ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５０６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ40ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル
チオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３４）
〔α〕20 D＝＋６．６０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１
８０−１８５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ24Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ
記載２１
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−
ピペリジン−４−イル−メチル〕
ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（２０ｍｌ）のＲ（−）−３−エチル-２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル−メ
チル〕（１．５ｇ、２．６５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｌ）の懸
濁液を、攪拌下、ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（１．５ｍｌ）のＨＣｌの２５％溶液の存在下
、Ｈ2雰囲気中、常圧で維持した。４８時間後、触媒を濾過し、溶液を蒸発させ
て乾燥物にし；残部をＨ2Ｏ中に溶解させ、８％Ｋ2ＣＯ3の希釈水溶液で中和し
た。半固体沈殿物を、エチルアセテート中に抽出し、それから、蒸発して乾燥物
にした後に、白色の低溶融固体として所望の生成物を得た（〔α〕20 D＝−３．
３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、以下の化合物を製造した：
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−
ピペリジン−４−イル−メチル〕 〔α〕20 D＝＋３．５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ
）。実施例１０
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−ヒドロキ
シ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３５）
無水ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（１０ｍｌ）のＳ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（３−ベン
ジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−
イル−メチル〕（０．５３ｇ、０．８５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／（（１００
ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ2雰囲気下、室温及び常圧で４８時間攪拌した。触媒を濾
過し、溶液を蒸発させて乾燥物にした。ジエチルエーテルでの結晶化の後、アイ
ボリーの固体として所望の生成物０．３６ｇを得た（〔α〕20 D＝＋５．３０°
（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ） Ｍ．ｐ．９８−１０１℃
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ4
同様に、以下の化合物を得ることができた：
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−エチル−ウレイド−３−ヒドロキ
シプロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３６）
〔α〕20 D＝＋２０．５０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．
１７０−１７５℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４４７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ22Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ4
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２．３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３７）
〔α〕20 D＝＋１５．７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１
９２−１９８℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ5
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール
−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（化合物３８）
〔α〕20 D＝−１５．９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として） Ｍ．ｐ．１
９４−１９７℃ｄｅｃ（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ5
記載２２
Ｓ（＋）−１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−
４−イル−カルボキシアミド
ＣＨ3ＯＨ（２００ｍｌ）のＳ（＋）−１−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシア
ミド（１２．５ｇ、０．０３モル）の溶液を、室温及び常圧で、Ｅｔ2Ｏ（３．
４ｍｌ、０．０３モル）の気相ＨＣｌ及びＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下で２０
時間水素化した。触媒の濾過後、得られた溶液を蒸発させて乾燥物にし、
Ｅｔ2Ｏ（９ｇ）により結晶化したヒドロクロライド塩として所望の生成物を得
た（〔α〕20 D＝＋３３．８３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。記載２３
Ｓ（＋）−１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニ
ル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド
エチルクロロホルメート（２．６７ｇ、０．０２７モル）を、０℃で冷却した
ＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）のＳ（＋）−１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピ
オニル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド（７ｇ、０．０２５モル）
及びトリエチルアミン（３．５ｍｌ、０．０２５モル）の溶液中に滴下した。反
応混合物を、攪拌下、０℃で、３０分間維持し；溶剤を蒸発させて乾燥物にし、
残部を５％ＨＣｌを用いて取り出し、エチルアセテートにより抽出した。有機相
を乾燥させ、蒸発させて、白色泡状固体として所望の生成物（５．３ｇ）を得た
（〔α〕20 D＝＋８．８９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。記載２４
Ｓ−２−（４−エトキシカルボニルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−
１−ベンジルエチルアミン
ＴＨＦ（６０ｍｌ）のＳ（＋）−１−（２−エトキシカルボキシルアミノ−３
−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド（５ｇ、０
．０１５モル）を、ＴＨＦ（５７．５ｍｌ、０．０５８モル）のボラン複合体の
溶液に滴下した。反応混合物を、６０℃で６時間加熱し；ＣＨ3ＯＨ（１０ｍｌ
）を添加し、溶剤を蒸発させて乾燥物にした。残部を、水性の５％ＨＣｌ溶液を
用いて取り出し、水性の５％ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で
抽出した。収集した有機相を乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。残部から、ク
ロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝
９０／１０／１）による精製後、次の工程に使用するのに十分な純度を有する所
望の生成物（１．７３ｇ）を、黄色固体として得た。実施例１１
Ｓ（＋）−４−アミノ−Ｎ−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−フ
ェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕−５−クロロ−２−メト
キシ−ベンズアミド（化合物３９）
１，１−カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５ミリモル）を、ＴＨＦ（
２０ｍｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１．０１ｇ、
５ミリモル）の混合物に添加し、それを、３０分間、室温で攪拌した。ＴＨＦ（
１０ｍｌ）のＳ−２−（４−エトキシカルボニルアミノメチル−ピペリジン−１
−イル）−１−ベンジル−エチルアミン（１．６ｇ、５ミリモル）を、その後、
滴下し、一晩室温で攪拌した。残部を水で取り出し、エチルアセテートで抽出し
た。収集した有機相を乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。残部から、クロマト
グラフィー（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９６／４）による
精製後、所望の生成物を、白色の泡状固体として得た（０．５２ｇ）。ジエチル
エーテル中の塩基の溶液に、乾燥した気相ＨＣｌを導入し、相当するヒドロクロ
ライド塩を得た。〔α〕20 D＝＋１２．７８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩とし
て） Ｍ．ｐ．１６７−１６９℃ｄｅｃ（塩酸塩として、ジエチルエーテルから
）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５０４．０５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4
以下の実施例に、本発明に従って使用するための従来の薬理学的組成物への式
（Ｉ）の活性成分の導入を記載するが、決して本発明を限定するものとしてとら
えるべきではない。実施例１２
タブレット
式（Ｉ）の活性成分 ５ｍｇ
ラクトース １５８ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タブレット重量 ２００ｍｇ
製造方法：活性成分を、２４メッシュの篩にかけ、ラクトース、微結晶性セル
ロース及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた混合物を、各２
００ｍｇ重量のタブレットに圧縮した。各タブレットには、５ｇの活性成分が含
まれていた。実施例１３
カプセル
式（Ｉ）の活性成分 ５ｍｇ
ラクトース １５８ｍｇステアリン酸マグネシウムＢＰ ２ｍｇ
全重量 ２００ｍｇ
製造方法：活性成分を篩にかけ、賦形剤とブレンドした。混合物を、適切な装
置を用いて硬質ゼラチンカプセルに充填した。実施例１４
シロップ
式（Ｉ）の活性成分 ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ４５ｍｇ
バッファー
フレーバー
着色剤 必要量
防腐剤
甘味料
浄水ＢＰ １０ｍｌまで
製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、温水中に分散させ、冷却
し、その後、活性成分及び他の配合成分を含む水溶液と混合した。得られた溶液
の量を調節し、混合を行った。シロップを濾過により透明にした。実施例１５
アンプル ％Ｗ／Ｖ
式（Ｉ）の活性成分 １
塩化ナトリウムＢＰ 必要量
注入用の水ＢＰ １００まで
塩化ナトリウムを添加して、溶液のトニシティ(tonicity)を調節することがで
き、ｐＨを酸又はアルカリで調節して、活性成分の安定性の及び／又は便益を最
適にすることができる。あるいはまた、適切な緩衝塩を使用することができる。
製造方法：溶液を製造し、透明にし、ガラスの融解によりシールした適切なサ
イズのアンプルに充填した。注入物を、オートクレーブ中において、ある受入れ
可能なサイクルで加熱することにより滅菌した。あるいはまた、溶液は、濾過に
より殺菌して、無菌条件下で無菌アンプルに充填してもよい。溶液は、窒素又は
適切な他のガスの不活性雰囲気下でパックすることができる。実施例１６
坐薬
式（Ｉ）の活性成分 １５ｍｇ
脂肪酸の半合成グリセリド １９３ｍｇ
製造方法：活性成分の懸濁液を、脂肪酸の溶融半合成グリセリド中において製
造し、適切な装置を用いて坐薬成形型に充填した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＮ
ＡＢＮ ＡＢＮ
ＡＣＪ ＡＣＪ
ＡＤＲ ＡＤＲ
Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26
401/06 ２０９ 401/06 ２０９
401/12 ２０９ 401/12 ２０９
２３５ ２３５
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 マルティノ ヴィンチェンツォ
イタリア イ−21056 インデューノ オ
ローナ ヴィア カスティッリオーネ ５
(72)発明者 シアーヴィ ジョヴァンニ バッティスタ
イタリア イ−46041 アソーラ ヴィア
モンテーロ ７
(72)発明者 サグラーダ アンジェロ
イタリア イ−20146 ミラノ ヴィア
ヴィニョーリ １
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）の化合物及び薬理学的に受入れ可能な酸によるそれらの酸付加 塩 〔式中、Ａは、 構造式（ａ）の置換フェニル （式中、Ｒ1はＣ1-3アルコキシであり、Ｒ2はハロゲンである）、 から選択されたビ−又はトリ−環状の複素環（式中、Ｒ3は水素又はハロゲン であり、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ5は水素又はＣ1-3アルコキシで あり、Ｒ6は水素又は線状若しくは分枝状Ｃ1-6アルキルである） から選択された基を表し； Ｘは、酸素又はＮＨを表し； Ｙは、式−ＯＲ7又はＮＨＲ7の基を表し（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキル、アリ ール又はアラルキルである）； Ｒは、水素、フェニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、メチルチオメチル 、3-インドリル、メトキシカルボニル又はカルバモイルを表す〕。 ２．Ａが（ｃ）又は（ｄ）の基であり、Ｒ3がハロゲンであり、Ｒ4が水素又はＣ1-3 アルキルであり、Ｒ5がＣ1-3アルコキシであり、Ｒ6が線状又は分枝状Ｃ1-6 アルキルであり、Ｘが酸素又はＮＨであり、ＹがＯＲ7（式中、Ｒ7はＣ1-3アル キル、アリール又はアラルキルである）であり、Ｒが水素、ヒドロキシル、ベン ジルオシキ又はカルバモイルである請求項１に記載の化合物、及び薬理学的に受 入れ可能な酸によるそれらの酸付加塩。 ３．請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に受入れ可能な酸 塩。 ４．薬理学的に受入れ可能な酸が、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸、 又はメタンスルホン酸である請求項３に記載の塩。 ５．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 Ｘが酸素を表し、Ｙが請求項１で定義したものである場合、 式（ＶＩ）の化合物： （式中、Ａは請求項１で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチ オメチル又はインドリルである）を、式Ｒ7ＮＣＯ（式中、Ｒ7は請求項１で定義 したものである）のイソシアネートと、極性又は非極性溶剤中において、０℃〜 該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる該製造方法。 ６．式（ＶＩ）の化合物を、式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（式中、Ｒ7は 請求項１で定義したものである）と、不活性溶剤中において、酸受容体の存 在下において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる請求項５に記 載の方法。 ７．Ｒがヒドロキシルである式（ＶＩ）の化合物が、Ｐｄ／Ｃの存在下における 水素での還元方法により、請求項５又は６に記載したようなイソシアネート又は クロロホルメートでの還元後に、その先駆物質であるベンジルオキシから得られ る請求項５又は６に記載の方法。 ８．Ｒがカルバモイルである式（ＶＩ）の化合物が、極性又は非極性溶剤中にお ける０〜３０℃の範囲内の温度での気相アンモニアを用いたアンモノリシス方法 により、請求項５又は６に記載したようなイソシアネート又はクロロホルメート での還元後に、その先駆物質であるアルコキシカルボニルから得られる請求項５ 又は６に記載の方法。 ９．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 Ｘが窒素であり、Ｙが請求項１で定義したものである場合、 式（ＸＶＩＩＩ）の化合物： （式中、Ａは請求項１で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチ オメチル又はインドリルである）を、式Ｒ7ＮＣＯ（式中、Ｒ7は請求項１で定義 したものである）のイソシアネートと、極性又は非極性溶剤中において、０℃〜 該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる該製造方法。 10．式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（式中 、Ｒ7は請求項１で定義したものである）と、不活性溶剤中において、酸受容体 の存在下において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる請求項９ に記載の方法。 11．Ｒがヒドロキシである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、Ｐｄ／Ｃの存在下にお ける水素での還元方法により、請求項９又は１０に記載したようなイソシアネ ート又はクロロホルメートでの還元後に、その先駆物質であるベンジルオキシか ら得られる請求項９又は１０に記載の方法。 12．Ｒがカルバモイルである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、極性又は非極性溶剤 中における０〜３０℃の範囲内の温度での気相アンモニアを用いたアンモノリシ ス方法により、請求項９又は１０に記載したようなイソシアネート又はクロロホ ルメートでの還元後に、その先駆物質であるアルコキシカルボニルから得られる 請求項９又は１０に記載の方法。 13．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 Ｘが窒素であり、Ｙが請求項１で定義したものである場合、 式（ＸＸＩＶ）の化合物： （式中、Ｒ及びＹは請求項１で定義したものである）を、 式（ＸＸＩ）の化合物： Ａ−ＣＯ−Ｗ （ＸＸＩ） （式中、Ｗは適切な脱離基であり、Ａは請求項１で定義したものである）と、 不活性溶剤中において、有機塩基の存在下において、１０℃〜該溶剤の還流温度 で反応させる該製造方法。 14．活性成分として、請求項１で定義した一般式（Ｉ）の化合物、又はその単一 鏡像体又は関連ラセミ混合物、又はそれらの生理学的に受入れ可能な塩を、薬理 学的に受入れ可能なキャリヤー又は賦形剤と組み合わせて含む薬理学的組成物。 15．心臓周期の疾患、腸運動の疾患、精神不安、うつ病、精神病、認知的疾患、 運動性疾患、アルコール常用及び片頭痛の患者の治療用薬剤を製造するための請 求項１又は２に記載の化合物の使用。
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