ES2276515T3 - 2'-fluoronucleosidos. - Google Patents
2'-fluoronucleosidos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2276515T3 ES2276515T3 ES99908437T ES99908437T ES2276515T3 ES 2276515 T3 ES2276515 T3 ES 2276515T3 ES 99908437 T ES99908437 T ES 99908437T ES 99908437 T ES99908437 T ES 99908437T ES 2276515 T3 ES2276515 T3 ES 2276515T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluoro
- mmol
- acyl
- alkyl
- base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un 2''-fluoronucleósido en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección por hepatitis C en humanos, en el que el 2''-fluoronucleósido es un compuesto con la fórmula: en la que la base es una base de purina o pirimidina; R1 es OH, H, OR3, N3, CN, halógeno, CF3, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, o alcoxi, en la que dicho alquilo inferior es un grupo alquilo C1 a C4 saturado, lineal, ramificado, o si es apropiado, cíclico; R2 es H, monofosfato, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado, acilo, fosfato, un lípido o un aminoácido; y R3 es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in vivo, es capaz de escindirse en el compuesto parental, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
2'-fluoronucleósidos.
Esta invención se encuentra en el área de la
química farmacéutica, y en particular se refiere al uso de
2'-fluoronucleósidos.
Nucleósidos sintéticos tales como la
5-yodo-2'-desoxiuridina
y la
5-fluoro-2'-desoxiuridina
se han usado para el tratamiento del cáncer y de herpesvirus durante
una serie de años. Desde los años 80, los nucleósidos sintéticos
también han sido un foco de interés para el tratamiento del VIH, del
virus de la hepatitis, y del virus de
Epstein-Barr.
En 1985 se informó de que el nucleósido
sintético
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT) inhibe la replicación del virus de la inmunodeficiencia
humana. Desde entonces, una serie de otros nucleósidos sintéticos,
incluyendo la 2',3'-didesoxiinosina (DDI), la
2',3'-didesoxicitidina (DDC) y la
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrotimidina
(D4T), han demostrado ser eficaces contra el VIH. Después de la
fosforilación celular hasta el 5'-trifosfato por
las quinasas celulares, estos nucleósidos sintéticos se incorporan
en la hebra creciente del ADN vírico, provocando la terminación de
la cadena debido a la ausencia del grupo
3'-hidroxilo. También pueden inhibir la enzima
vírica transcriptasa inversa.
El éxito de diversos nucleósidos sintéticos en
la inhibición de la replicación del VIH in vivo o in
vitro ha llevado a una serie de investigadores a diseñar y
probar nucleósidos que sustituyen un heteroátomo por el átomo de
carbono en posición 3' del nucleósido. La publicación de solicitud
de patente europea Nº 0 337 713 y la patente de EE.UU. Nº
5.041.449, asignada a BioChem Pharma, Inc., describen
1,3-dioxolanos racémicos
2-sustituidos-4-sustituidos
que presentan actividad antivírica. La patente de EE.UU. Nº
5.047.407 y la solicitud de patente europea Nº 0 382 526, también
asignada a BioChem Pharma, Inc., describen que una serie de
nucleósidos de 1,3-oxatiolano racémicos
2-sustituidos-5-sustituidos
presentan actividad antivírica, y específicamente informan de que
la mezcla racémica de
2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(en lo sucesivo denominado BCH-189) tiene
aproximadamente la misma actividad contra el VIH que el AZT, con
poca toxicidad. El (-)-enantiómero del racemato
BCH-189, conocido como 3TC, que está incluido en la
patente de EE.UU. Nº 5.539.116 por Liotta y col., se vende
actualmente en los EE.UU para el tratamiento del VIH en humanos en
combinación con el AZT.
También se ha descrito que el
cis-2-hidroximetil-5-
(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
("FTC") presenta una potente actividad contra del VIH.
Schinazi, y col., "Selective Inhibition of Human Immunodeficiency
viruses by Racemates and Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolane-5-yl]Cytosine"
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, noviembre de 1992,
págs. 2423-2431. Véanse también patente de EE.UU. Nº
5.210.085; el documento WO 91/11186, y el documento WO
92/14743.
Otro virus que provoca graves problemas de salud
en humanos es el virus de la hepatitis B (en lo sucesivo denominado
"VHB"). El VHB es la segunda causa de cáncer en humanos después
del tabaco. Se desconoce el mecanismo mediante el cual el VHB
induce cáncer. Se ha postulado que puede desencadenar directamente
el desarrollo tumoral, o puede desencadenar indirectamente el
desarrollo tumoral a través de la inflamación crónica, cirrosis, y
regeneración celular asociada a la infección, similar al de síndrome
de inmunodeficiencia adquirida, lo que explicaría por qué la
infección por VHB es habitual entre pacientes infectados con el VIH
o con sida. No obstante, el VHB es más contagioso que el VIH.
Tanto el FTC como el 3TC presentan actividad
contra el VHB. Furman, y col., ``The Anti-Hepatitis
B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the
(-) and (+) Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, diciembre de 1992,
págs. 2686-2692; y Cheng, y col., Journal of
Biological Chemistry, Volumen 267(20), págs.
13938-13942 (1992).
El virus de la hepatitis C ("VHC") es el
agente causante principal de hepatitis posterior a una transfusión
y de hepatitis esporádica no A, no B (Alter, H. J. (1990) J.
Gastro. Hepatol. 1:78-94; Dienstag, J. L. (1983)
Gastro 85:439-462). A pesar de la mejora en
la selección, el VHC aún representa al menos el 25% de las hepatitis
víricas agudas en muchos países (Alter, H. J. (1990) supra;
Dienstag, J. L. (1983) supra; Alter M. J. y col. (1990a)
J.A.M.A. 264:2231-2235; Alter M. J. y col.
(1992) N. Engl. J. Med. 327:1899-1905; Alter,
M. J. y col. (1990b) N. Engl. J. Med.
321:1494-1500). La infección por VHC es insidiosa en
una proporción elevada de portadores infectados (e infecciosos)
crónicos que pueden no experimentar síntomas clínicos durante muchos
años. La elevada tasa de progresión de infección aguda a infección
crónica (70-100%) y enfermedad hepática (>50%),
su distribución por todo el mundo y la carencia de una vacuna hace
del VHC una causa significativa de morbosidad y mortalidad.
Se han identificado varios nucleósidos
sintéticos que presentan actividad anticancerígena. Un derivado de
nucleósido muy conocido con una potente actividad anticancerígena es
el 5-fluorouracilo. El
5-fluorouracilo se ha usado clínicamente en el
tratamiento de tumores malignos, incluyendo, por ejemplo,
carcinomas, sarcomas, cáncer de piel, cáncer de órganos digestivos,
y cáncer de mama. El 5-fluorouracilo, no obstante,
provoca graves reacciones adversas tales como náuseas, alopecia,
diarrea, estomatitis, trombocitopenia leucocítica, anorexia,
pigmentación, y edemas. Los derivados del
5-fluorouracilo con actividad anticancerígena se han
descrito en la patente de EE.UU. Nº 4.336.381, y en las
publicaciones de patente japonesa Nº 50-50383,
50-50384, 50-64281,
51-146482, y 53-84981.
La patente de EE.UU. Nº 4.000.137 describe que
el producto de oxidación peroxidato de la inosina, adenosina, o
citidina con metanol o etanol tiene actividad frente a la leucemia
linfocítica.
El arabinósido de citosina (también denominado
Cytarabin, araC, y Cytosar) es un nucleósido análogo de la
desoxicitidina que se sintetizó por primera vez en 1950 y se
introdujo en la medicina clínica en 1963. Actualmente es un fármaco
importante en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. También
es activo frente a la leucemia linfocítica aguda, y en un menor
grado, es útil en la leucemia mielocítica crónica y en el linfoma no
de Hodgkin. La actividad principal del araC es la inhibición de la
síntesis del ADN nuclear. Handschumacher, R. y Cheng, Y., "Purine
and Pyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, capítulo
XV-1, 3ª Edición, editado por J. Holland, y col.,
Lea y Febigol, editores.
La 5-azacitidina es un análogo
de la citidina que se usa principalmente en el tratamiento de la
leucemia mielocítica aguda y en el síndrome mielodisplásico.
El
5-fluoroadenosin-5'-fosfato
(Fludara, también denominado F-araA) es uno de los
agentes más activos en el tratamiento de la leucemia linfocítica
crónica. El compuesto actúa inhibiendo la síntesis de ADN. El
tratamiento de células con F-araA está asociado a
la acumulación de células en el límite de la fase G1/S y en la fase
S; así, es un fármaco específico de la fase S del ciclo celular. La
incorporación del metabolito activo, el F-araATP,
retrasa la elongación de la cadena de ADN. El F-araA
también es un potente inhibidor de la ribonucleótido reductasa, la
enzima clave responsable de la formación de dATP.
La 2-clorodesoxiadenosina es
útil en el tratamiento de tumores de células B de baja agresividad
tales como la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no de
Hodgkin, y leucemia de las células pilosas.
En el diseño de nuevos nucleósidos
biológicamente activos se han realizado una serie de intentos de
incorporar un sustituyente flúor en el anillo carbohidrato del
nucleósido. Se ha sugerido el flúor como sustituyente debido a que
puede servir como mimético isopolar e isostérico de un grupo
hidroxilo puesto que la longitud del enlace C-F
(1,35 \ring{A}) es muy similar a la longitud del enlace
C-O (1,43 \ring{A}) y debido a que el flúor es un
aceptor de enlaces por puente de hidrógeno. El flúor es capaz de
producir cambios electrónicos significativos en una molécula con
una perturbación estérica mínima. La sustitución del flúor por otro
grupo en una molécula puede provocar cambios en el metabolismo del
sustrato debido a la elevada fuerza del enlace C-F
(116 kcal/mol frente a 100 kcal/mol = C-H).
Una serie de referencias han informado de la
síntesis y el uso de
2'-arabinofluoro-nucleósidos (es
decir, nucleósidos en los que un grupo 2'-flúor
está en la configuración "superior"). Ha habido varios trabajos
sobre nucleósidos de
2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosilo
que presentan actividad contra el virus de la hepatitis B y el
herpes. Véanse, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 4.666.892 de
Fox, y col.; patente de EE.UU. Nº 4.211.773 de López, y col.; Su, y
col., Nucleosides. 136, "Synthesis and Antiviral Effects of
Several
1-(2-Deoxy-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils".
"Some Structure-Activity Relationships". J.
Med. Chem., 1986, 29, 151-154; Borthwick, y
col., "Synthesis and Enzymatic Resolution of Carbocyclic
2'-Ara-fluoro-Guanosine:
A Potent New Anti-Herpetic Agent". J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1988; Wantanabe, y col., "Synthesis and
Anti-HIV Activity of 2'-"Up"-Fluoro Analogues
of Active Anti-Aids Nucleosides
3'-Azido-3'-deoxythymidine
(AZT) and 2',3'-dideoxycytidine (DDC)" J. Med.
Chem. 1990, 33, 2145-2150; Martin, y col.,
"Synthesis and Antiviral Activity of Monofluoro and Difluoro
Analogues of Pyrimidine Deoxyribonucleosides against Human
Immunodeficiency Virus (HIV-1)" J. Med.
Chem. 1990, 33, 2137-2145; Sterzycki, y col.,
"Synthesis and Anti-HIV Activity of Several
2'-Fluoro-Containing Pyrimidine
Nucleosides" J. Med. Chem. 1990, así como los documentos
EPA 0 316 017 también presentados por Sterzycki, y col.; y
Montgomery, y col.,
"9-(2-Deoxy-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosyl)guanine:
A Metabolically Stable Cytotoxic Analogue of
2'-Deoxyguanosine". La patente de EE.UU. Nº
5.246.924 describe un procedimiento para el tratamiento de una
infección por hepatitis que incluye la administración de
1-(2'-deoxi-2'-fluoro-\beta-D-arabinofiuranosil)-3-etiluracilo),
también denominado "FEAU". La patente de EE.UU. Nº 5.034.518
describe nucleósidos de
2-fluoro-9-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabino-furanosil)adenina
que presentan actividad anticancerígena alterando el metabolismo de
los nucleósidos de adenina reduciendo la capacidad del compuesto
para servir como sustrato para la adenosina. El documento EPA 0 292
023 describe que ciertos
\beta-D-2'-fluoroarabinonucleósidos
son activos contra infecciones víricas.
La patente de EE.UU. Nº 5.128.458 describe
\beta-D-2',3'-didesoxi-4'-tioribonucleósidos
como agentes antivíricos. La patente de EE.UU. Nº 5.446.029
describe que los
2',3'-didesoxi-3'-fluoronucleósidos
tienen actividad antihepatítica.
La solicitud de patente europea Nº 0 409 227 A2
describe ciertos nucleósidos de
\beta-D-pirimidina y purina
3'-sustituidos para el tratamiento de la hepatitis
B.
También se ha descrito que el
L-FMAU
(2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranosiluracilo)
es un potente agente anti-VHB y
anti-VEB. Véase Chu, y col., "Use of
2'-Fluoro-5-methyl-\beta-L-arabinofuranosyluracil
as a Novel Antiviral Agent for Hepatitis B Virus and
Epstein-Barr Virus" Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, abril de 1995 págs. 979-981;
Balakrishna, y col., "Inhibition of Hepatitis B Virus by a Novel
L-Nucleoside,
2'-Fluoro-5-Methyl-\beta-L-arabinofuranosyl
Uracil". Antimicrobial Agents and Chemotherapy, febrero
de 1996, págs. 380-356; y las patentes de EE.UU. Nº
5.587.362; 5.567.688; y 5.565.438.
\newpage
Las patentes de EE.UU. Nº 5.426.183 y 5.424.416
describen procedimientos para la preparación de
2'-desoxi-2',2'-difluoronucleósidos
y
2'-desoxi-2'-fluoronucleósidos.
Véase también "Kinetic Studies of
2',2'-difluorodeoxycytidine (Gemcitabine) with
Purified Human Deoxycytidine Kinase and Cytidine Deaminase".
BioChemical Pharmacology, Vol. 45 (Nº 9), págs.
4857-1861, 1993.
La patente de EE.UU. Nº 5.446.029 de Eriksson, y
col., describe que ciertos
2',3'-didesoxi-3'-fluoronucleósidos
presentan actividad para la hepatitis B. La patente de EE.UU. Nº
5.128.458 describe ciertos
2',3'-didesoxi-4'-tioribonucleósidos
en los que el sustituyente 3' es H, azida o flúor. El documento WO
94/14831 describe ciertos nucleósidos de
3'-fluoro-dihidropirimidina. El
documento WO 92/08727 describe nucleósidos de
\beta-L-2'-desoxi-3'-fluorouridina
5-sustituidos para el tratamiento del herpes simple
1 y 2.
La publicación EPA Nº 0 352 248 describe un
amplio género de nucleósidos de L-ribofuranosil
purina para el tratamiento del VIH, herpes, y hepatitis. La memoria
describe cómo preparar nucleósidos 3'-ribofuranosil
fluorados. Una memoria descriptiva similar se encuentra en el
documento WO 88/09001, presentado por Aktiebolaget Astra.
La solicitud de patente europea 0 357 571
describe un amplio grupo de nucleósidos de \beta-D
y \alpha-D-pirimidina para el
tratamiento del sida entre cuya amplia clase genéricamente se
incluyen nucleósidos que se pueden sustituir en posición 2' ó 3'
con un grupo flúor. Entre esta amplia clase, no obstante, no hay una
descripción específica de nucleósidos 2'-fluorados
o de un procedimiento para su producción.
El documento EPA 0 463 470 describe un
procedimiento para la preparación de
(5S)-3-fluoro-tetrahidro-5-[(hidro-
xi)metil]-2-(3H)-furanona, un intermedio conocido en la preparación de 2'-fluoro-2',3'-didesoxinucleósidos tales como la 2'-fluoro-2',3'-didesoxicitidina.
xi)metil]-2-(3H)-furanona, un intermedio conocido en la preparación de 2'-fluoro-2',3'-didesoxinucleósidos tales como la 2'-fluoro-2',3'-didesoxicitidina.
La patente de EE.UU. Nº 5.817.799 describe
nucleósidos de
\beta-D-2'-fluoroarabinofuranosilo,
y un procedimiento para su producción, los cuales son intermedios
en la síntesis de nucleósidos de
2',3'-didesoxi-2'-fluoroarabinosilo.
La patente de EE.UU. Nº 4.625.020 describe un
procedimiento para la producción de derivados de
1-halo-
2-desoxi-2-fluoroarabinofuranosilo
que llevan grupos protectores éster a partir de
1,3,5-tri-O-acil-ribofuranosa.
Parece haber una ausencia de descripciones de
nucleósidos de
\beta-L-2'-fluoro-ribofuranosilo
para usos medicinales, incluyendo para el VIH, la hepatitis (B o
C), o dolencias proliferativas. Al menos con respecto a los
nucleósidos de 2'-ribofuranosilo, esto puede ser
debido a la dificultad percibida anteriormente en la introducción
de un grupo flúor en configuración
2'-ribofuranosilo. Con respecto a nucleósidos de
purina
L-2'-fluoro-2',3'-insaturados,
puede ser debido a que los nucleósidos de purina son inestables en
medios ácidos, dando como resultado la ruptura del enlace
glicosílico.
A la vista del hecho de que los virus de la
hepatitis C han alcanzado niveles epidemiológicos en todo el mundo,
y tienen efectos trágicos sobre el paciente infectado, aún existe
una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos
eficaces para tratar esta enfermedad que tengan una baja toxicidad
para el hospedador.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar un procedimiento y una composición para el
tratamiento de pacientes humanos infectados con hepatitis C.
En una forma de realización de la invención, la
invención proporciona el uso de un
2'-fluoronucleósido en la fabricación de un
medicamento útil para el tratamiento de la infección por hepatitis C
en humanos, en la que el 2'-fluoronucleósido es un
compuesto con la fórmula:
en la
que
la base es una base de purina o pirimidina como
se define posteriormente en el presente documento;
R^{1} es OH, H, OR^{3}, N_{3}, CN,
halógeno, incluyendo F, o CF_{3}, alquilo inferior, amino,
alquilamino inferior, dialquilamino inferior, o alcoxi, y la base
se refiere a una base de purina o pirimidina;
R^{2} es H, fosfato, incluyendo monofosfato,
difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado;
acilo, un lípido, incluyendo un fosfolípido, un aminoácido; y
R^{3} es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo
saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in
vivo, es capaz de escindirse en el compuesto parental.
Estos 2'-fluoronucleósidos
pueden estar en cualquiera de las dos configuraciones
\beta-L o \beta-D. Se prefiere
la configuración \beta-L.
Los 2'-fluoronucleósidos son
moléculas biológicamente activas que son útiles en el tratamiento de
la hepatitis C.
Cualquiera puede determinar fácilmente el
espectro de actividad evaluando el compuesto en los ensayos
descritos en el presente documento o con otro ensayo
confirmativo.
En otra forma de realización, para el
tratamiento de la hepatitis, el compuesto activo o su derivado o su
sal es adecuado para su administración en combinación o alternancia
con otro agente antivírico, tal como un agente
anti-VIH o un agente
anti-hepatítico, incluyendo aquellos con la fórmula
anterior. En general, en terapia de combinación, una dosificación
eficaz de dos o más agentes se administra junta, mientras que
durante la terapia de alternancia, una dosificación eficaz de cada
agente se administra seriadamente. Las dosificaciones dependerán de
las velocidades de absorción, inactivación, y excreción del fármaco,
así como de otros factores conocidos por aquellos con conocimientos
en la materia. Nótese que los valores de la dosificación también
variarán con la gravedad de la dolencia a aliviar. Además se debe
entender que para cualquier sujeto particular, los periodos y
regímenes de dosificación específicos se deben ajustar a lo largo
del tiempo según las necesidades individuales y la valoración
profesional de la persona que administra o que supervisa la
administración de las composiciones.
Ejemplos no limitantes de agentes antivíricos
que se pueden usar en combinación con los compuestos descritos en
el presente documento incluyen
2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC); el (-)-enantiómero de
2-hidroximetil-5(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(3TC); carbovir, aciclovir, interferón, famciclovir, penciclovir,
AZT, DDI, DDC, D4T, abacavir, L-(-)-FMAU,
profármacos de fosfato de L-DDA, y nucleósidos de
\beta-D-dioxolano tales como
\beta-D-dioxolanil-guanina
(DG),
\beta-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina
(DAPD), y
\beta-D-dioxolanil-6-cloropurina
(ACP), inhibidores de la TI no nucleósidos tales como la
nevirapina, MKC-442, DMP-266
(sustiva) y también inhibidores de la proteasa tales como el
indinavir, saquinavir, AZT, DMP-450 y otros.
También se describe un procedimiento
completamente diastereoselectivo para la introducción de flúor en un
precursor anular de un azúcar no carbohidratado. El procedimiento
incluye la reacción de un precursor anular de un azúcar no
carbohidratado quiral, la (4S)-5-(oxi
protegido)-pentan-4-olida,
que se puede preparar a partir de ácido
L-glutámico, con una fuente de flúor electrófila,
incluyendo pero no limitado a,
N-fluoro-(bis)-bencenosulfonimida,
para dar el intermedio clave fluorolactona 6. La fluorolactona se
reduce al lactol y se acetila para dar el acetato anomérico y a
continuación se usa para la síntesis de una serie de nuevos
\beta-L-\alpha-2'-fluoronucleósidos.
El enantiómero D correspondiente también se puede sintetizar usando
ácido D-glutámico como material de partida.
Alternativamente, se puede preparar un glical
fluorado que se deshidrogena y a continuación se convierte en un
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-2'-fluoronucleósido
o un \beta-L o
\beta-D-arabinosil-2'-fluoronucleósido,
como se describe en profundidad a continuación.
Además se presenta un procedimiento para la
preparación sencilla de
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-2'-fluoronucleósido
que incluye la condensación directa de una
6-cloropurina sililada con un intermedio clave, que
se prepara a partir de
L-2,3-O-isopropilidengliceraldehído.
La invención según se describe en el presente
documento es el uso de un 2'-fluoronucleótido con la
fórmula presentada en la reivindicación 1 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la hepatitis, en humanos u otros
animales hospedadores, en la que el compuesto se combina
opcionalmente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un
2'-\alpha-fluoronucleósido usado
en la invención tiene la estructura:
en la
que
R^{1} es OH, H, OR^{3}, N_{3}, CN,
halógeno, incluyendo F, o CF_{3}, alquilo inferior, amino,
alquilamino inferior, dialquilamino inferior, o alcoxi, y la base
se refiere a una base de purina o pirimidina. R^{2} es H,
fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato, trifosfato, o un
profármaco de fosfato estabilizado; acilo, un lípido, o un
aminoácido; y
R^{3} es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo
saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in
vivo, es capaz de escindirse en el compuesto parental.
El término alquilo, como se usa en el presente
documento, a menos que se especifique otra cosa, se refiere a un
hidrocarburo primario, secundario, o terciario saturado, de cadena
lineal, ramificada o cíclica de C_{1} a C_{10}, y
específicamente incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo,
3-metilpentil-2,2-dimetilbutilo,
y 2,3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del
grupo constituido por hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino,
alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido
fosfónico, fosfato, o fosfonato, protegidos o desprotegidos según
sea necesario, como es sabido por aquellos expertos en la materia,
por ejemplo, como se enseña en Greene, y col., Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2ª Edición, 1991,
incorporado en el presente documento por referencia.
El término alquilo inferior, como se usa en el
presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, se
refiere a un grupo alquilo C_{1} a C_{4} saturado, lineal,
ramificado, o si es apropiado, cíclico (por ejemplo,
ciclopropilo).
El término alquilamino o arilamino se refiere a
un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo,
respectivamente.
El término "protegido" como se usa en el
presente documento y a menos que se defina otra cosa se refiere a
un grupo que se añade a un átomo de oxígeno, nitrógeno, o fósforo
para prevenir su posterior reacción o para otros propósitos.
Aquellos expertos en materia de síntesis orgánica conocen una amplia
variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. El término
arilo, como se usa en el presente documento, y a menos que se
especifique otra cosa, se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, y
preferiblemente fenilo. El grupo arilo puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo constituido
por hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi,
nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o
fosfonato, protegidos o desprotegidos según sea necesario, como es
sabido por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, como se
enseña en Greene, y col., Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, 2ª Edición, 1991.
El término alcarilo o alquilarilo se refiere a
un grupo alquilo con un sustituyente arilo. El término aralquilo o
arilalquilo se refiere a un grupo arilo con un sustituyente
alquilo.
El término halo, como se usa en el presente
documento, incluye cloro, bromo, yodo, y flúor.
El término base de purina o pirimidina incluye,
pero no está limitado a, adenina,
N^{6}-alquilpurinas,
N^{6}-acilpurinas (en las que acilo es
C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo),
N^{6}-bencilpurina,
N^{6}-halopurina,
N^{6}-vinilpurina, purina
N^{6}-acetilénica,
N^{6}-acilpurina,
N^{6}-hidroxialquilpurina,
N^{6}-tioalquilpurina,
N^{2}-alquilpurinas,
N^{2}-alquil-6-tiopurinas,
timina, citosina, 5-fluorocitosina,
5-metilcitosina, 6-azapirimidina,
incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo,
5-halouracilo, incluyendo
5-fluorouracilo,
C^{5}-alquilpirimidinas,
C^{5}-bencilpirimidinas,
C^{5}-halopirimidinas,
C^{5}-vinilpirimidina, pirimidina
C^{5}-acetilénica,
C^{5}-acilpirimidina,
C^{5}-hidroxialquilpurina,
C^{5}-amidopirimidina,
C^{5}-cianopirimidina,
C^{5}-nitropirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
N^{2}-alquilpurinas,
N^{2}-alquil-6-tiopurinas,
5-azacitidinilo, 5-azauraciloilo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y
pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no están
limitadas a, guanina, adenina, hipoxantina,
2,6-diaminopurina, y 6-cloropurina.
Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno sobre la base se
pueden proteger según sea necesario o se desee. Los grupos
protectores adecuados son muy conocidos por aquellos expertos en la
materia, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo,
t-butildimetilsililo, y t-butildifenilsililo, tritilo,
grupos alquilo, grupos acilo tales como acetilo y propionilo,
metanosulfonilo, y p-toluensulfonilo.
El compuesto activo se puede usar como cualquier
derivado que después de su administración al receptor, es capaz de
proporcionar directa o indirectamente, el compuesto parental, o que
presenta actividad por sí mismo. Las sales farmacéuticamente
aceptables (denominadas alternativamente como "sales
fisiológicamente aceptables") y un compuesto que se haya
alquilado o acilado en posición 5' o sobre la base de purina o
pirimidina (denominados alternativamente como "derivados
farmacéuticamente aceptables") son ejemplos no limitantes.
Además, las modificaciones pueden afectar a la actividad biológica
del compuesto, incrementando en algunos casos la actividad sobre el
compuesto parental. Esto se puede valorar fácilmente preparando el
derivado y probando su actividad antivírica según los
procedimientos descritos en el presente documento, u otros
procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia.
El término acilo se refiere a un éster de un
ácido carboxílico en el que el resto no carbonílico del grupo éster
se selecciona entre un alquilo o alquilo inferior lineal,
ramificado, o cíclico, un alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, un
aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo,
arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxi C_{1} a C_{4}, ésteres de
sulfonato tales como alquil o aralquil-sulfonilo
incluyendo metanosulfonilo, el éster de mono, di o trifosfato,
tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo
(por ejemplo, dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo.
Los grupos arilo en los ésteres óptimamente comprenden un grupo
fenilo.
Como se usa en el presente documento, el término
"sustancialmente exento de" o "sustancialmente en ausencia
de" se refiere a una composición de nucleósido que incluye al
menos del 95% al 98%, o más, preferentemente del 99% al 100%, del
enantiómero designado de ese nucleósido.
Cualquiera de los nucleósidos descritos en el
presente documento se puede usar en forma de profármaco de
nucleótido para incrementar la actividad, biodisponibilidad,
estabilidad o alterar de otra forma las propiedades del nucleósido.
Se conocen una serie de ligandos de profármacos de nucleótidos. En
general, la alquilación, acilación u otra modificación lipófila del
mono, di o trifosfato del nucleósido incrementará la estabilidad del
nucleótido. Los ejemplos de grupos sustituyentes que pueden
reemplazar uno o más hidrógenos sobre el resto fosfato son alquilo,
arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares,
1,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos de ellos se
describen en R. Jones y N. Bischofberger, Antiviral Research,
27 (1995) 1-17. Cualquiera de éstos se puede usar
con los nucleósidos descritos para conseguir el efecto deseado.
El nucleósido activo también se puede usar como
un lípido 5'-fosfoéter o un lípido 5'-éter, como se
describe en las siguientes referencias, que se incorporan en el
presente documento por referencia: Kucera, L. S., N. Iyer, E.
Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., y C. Piantadosi. 1990.
"Novel membrane-interactive ether lipid analogs
that inhibit infectious HIV-1 production and induce
defective virus formation". AIDS Res. Hum. Retro Viruses.
6:491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L.
Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R.
Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. lyer, C. A. Wallen, S.
Piantadosi, y E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of
novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV
activity". J. Med. Chem. 34:1408-1414;
Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G.
M. T. van Wijk, y H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced
inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM
and HT4-6C cells by
3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a
lipid prodrug of 3'-deoxythymidine".
Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-2029;
Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch,
y D. D. Richinan, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of
phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral
nucleosides". J. Biol. Chem. 265:61127.
Ejemplos no limitantes de patentes de EE.UU. que
describen sustituyentes lipófilos adecuados que se pueden
incorporar covalentemente al nucleósido, preferentemente en posición
5'-OH del nucleósido o de preparaciones lipófilas,
incluyen las patentes de EE.UU. Nº 5.149.794 (22 de Sep., 1992,
Yatvin y col.); 5.194.654 (16 de Mar., 1993, Hostetler y col.),
5.223.263 (29 de Jun., 1993, Hostetler y col.); 5.256.641 (26 de
Oct., 1993, Yatvin y col.); 5.411.947 (2 de Mayo, 1995, Hostetler y
col.); 5.463.092 (31 de Oct., 1995, Hostetler y col.); 5.543.389 (6
de Agos., 1996, Yatvin y col.); 5.543.390 (6 de Agos., 1996, Yatvin
y col.); 5.543.391 (6 de Agos., 1996, Yatvin y col.); y 5.554.728
(10 de Sep., 1996; Basava y col.). Las solicitudes de patente
extranjeras que describen sustituyentes lipófilos que se pueden
unir a los nucleósidos de la presente invención, o a preparaciones
lipófilas, incluyen los documentos WO 89/02733, WO 90/00555, WO
91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0
350 287, EP 93917054.4, y WO 91/19721.
Ejemplos no limitantes de profármacos de
nucleótidos se describen en las siguientes referencias: Ho, D. H.
W. (1973) "Distribution of Kinase and deaminase of
1\beta-D-arabinofuranosylcytosine
in tissues of man and muse". Cancer Res. 33,
2816-2820; Holy, A. (1993) Isopolar
phosphorous-modified nucleotide analogues''. In: De
Clercq (Ed.), Advances in Antiviral Drug Design, Vol. I, JAI
Press, págs. 179-231; Hong, C. I., Nechaev, A., y
West, C. R. (1979a) "Synthesis and antitumor activity of
1-\beta-D-arabino-furanosylcytosine
conjugates of cortisol and cortisone". Biochem. Biophys. Rs.
Commun. 88, 1223-1229; Hong, C. I., Nechaev, A.,
Kirisits, A. J. Buchheit, D. J. y West, C. R. (1980) "Nucleoside
conjugates as potential antitumor agents. 3. Synthesis and
antitumor activity of
1-(\beta-D-arabinofiuranosyl)
cytosine conjugates of corticosteriods and selected lipophilic
alcohols". J. Med. Chem. 28, 171-177;
Hosteller, K. Y., Stuhmiller, L. M., Lenting, H. B. M. van den
Bosch, H. y Richman J. Biol. Chem 265,
6112-6117; Hosteller, K. Y., Carson, D. A. y
Richman, D. D. (1991); "Phosphatidylazidothymidine: mechanism of
antiretroviral action in CEM cells". J. Biol. Chem. 266,
11714-11717; Hosteller, K. Y., Korba, B. Sridhar,
C., Gardener, M. (1994a) "Antiviral activity of
phosphatidyl-dideoxycytidine in hepatitis
B-infected cells and enhanced hepatic uptake in
mice". Antiviral Res. 24, 59-67;
Hosteller, K. Y., Richmnan, D. D., Sridhar. C. N. Feigner, P. L.
Felgner, J., Ricci, J., Gardener, M. F. Selleseth, D. W. y Ellis,
M. N. (1994b) "Phosphatidylazidothymidine and
phosphatidyl-ddC: Assessment of uptake in mouse
lymphoid tissues and antiviral activities in human immunodeficiency
virus-infected cells and in rauscher leukemia
virus-infected mice". Antimicrobial Agents
Chemother. 38, 2792-2797; Hunston, R. N., Jones,
A. A. McGuigan, C., Walker, R. T., Balzarini, J., y DeClercq, E.
(1984) "Synthesis and biological properties of some cyclic
phosphotriesters derived from
2'-deoxy-5-flourouridine".
J. Med. Chem. 27, 440-444; Ji, Y. H., Moog,
C., Schmitt, G., Bischoff, P. y Luu, B. (1990); "Monophosphoric
acid esters of
7-\beta-hydroxycholesterol and of
pyrimidine nucleoside as potential antitumor agents: synthesis and
preliminary evaluation of antitumor activity". J. Med.
Chem. 33 2264-2270; Jones, A. S., McGuigan, C.,
Walker, R. T., Balzarini, J. y DeClercq, E. (1984) "Synthesis,
properties, and biological activity of some nucleoside cyclic
phosphoramidates". J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
1471-1474; Juodka, B. A. y Snut, J. (1974)
"Synthesis of diribonucleoside phosph (P\rightarrowN) amino acid
derivatives". Coll. Czech. Chem. Comm. 39,
363-968; Kataoka, S., Imai, J., Yamaji, N., Kato,
M., Saito, M., Kawada, T. e Imai, S. (1989) "Alkylated cAMP
derivatives; selective synthesis and biological activities".
Nucleic Acids Res. Sym. Ser. 21, 1-2;
Kataoka, S., Uchida, "(cAMP) benzyl and methyl triesters".
Heterocycles 32, 1351-1356; Kinchington, D.,
Harvey, J. J., O'Connor, T. J., Jones, B. C. N. M., Devine, K. G.,
Taylor-Robinson D., Jeffries, D. J. y McGuigan, C.
(1992) "Comparison of antiviral effects of zidovudine
phosphoramidate and phosphorodiamidate derivates against HIV and
ULV in vitro". Antiviral Chem. Chemother. 3,
107-112; Kodama, K., Morozumi, M., Saithoh, K. I.,
Kuninaka, H., Yosino, H. y Saneyoshi, M. (1989) "Antitumor
activity and pharmacology of
1-\beta-D-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate;
an orally active derivative of
1-\beta-D-arabinofuranosylcytosine".
Jpn. J. Cancer Res. 80, 679-685; Korty, M. y
Engels, J. (1979) "The effects of adenosine- and guanosine 3',5'
phosphoric and acid benzyl esters on guinea-pig
ventricular myocardium". Naunyn-Schmiedeberg's
Arch. Pharmacol. 310, 103-111; Kumar, A., Goe,
P. L., Jones, A. S. Walker, R. T. Balzarini, J. y DeClercq, E.
(1990) "Synthesis and biological evaluation of some cyclic
phosphoramidate nucleoside derivatives". J. Med. Chem, 33,
2368-2375; LeBec, C., y Huynh-Dinh,
T. (1991) "Synthesis of lipophilic phosphate triester derivatives
of 5-fluorouridine an arabinocytidine as anticancer
prodrugs". Tetrahedron Lett. 32,
6553-6556; Lichtenstein, J., Barner, H. D. y Cohen,
S. S. (1960) "The metabolism of exogenously supplied nucleotides
by Escherichia coli". J. Biol. Chem. 235,
457-465; Lucthy, J., Von Daeniken, A., Friederich,
J. Manthey, B., Zweifel, J., Schlatter, C. y Benn, M. H. (1981)
"Synthesis and toxicological properties of three naturally
occurring cyanoepithioalkanes". Mitt. Geg. Lebensmittelunters.
Hyg. 72, 131-133 (Chem. Abstr. 95,
127093); McGigan, C. Tollerfield, S. M. y Riley, P. a. (1989)
"Synthesis and biological evaluation of some phosphate triester
derivatives of the anti-viral drug Ara".
Nucleic Acids Res. 17, 6065-6075; McGuigan,
C., Devine, K. G., O'Connor, T. J., Galpin, S. A., Jeffries, D. J. y
Kinchington, D. (1990a) "Synthesis and evaluation of some novel
phosphoramidate derivatives of
3'-azido-3'-deoxythymidine
(AZT) as anti-HIV compounds". Antiviral Chem.
Chemother. 1 107-113; McGuigan, C., O'Connor, T.
J., Nicholls, S. R. Nickson, C. y Kinchington, D. (1990b)
"Synthesis and anti-HIV activity of some novel
substituted dialkyl phosphate derivatives of AZT and ddCyd".
Antiviral Chem. Chemother. 1, 355-360;
McGuigan, C., Nicholls, S. R., O'Connor, T. J., y Kinchington, D.
(1990c) "Synthesis of some novel dialkyl phosphate derivative of
3'-modified nucleosides as potential
anti-AIDS drugs". Antiviral Chem.
Chemother. 1, 25-33; McGuigan, C., Devin, K. G.,
O'Connor, T. J., y Kinchington, D. (1991) "Synthesis and
anti-HIV activity of some haloalkyl phosphoramidate
derivatives of
3'-azido-3'-deoxythylmidine
(AZT); potent activity of the trichloroethyl methoxyalaninyl
compound". Antiviral Res. 15, 255-263;
McGuigan, C., Pathirana, R. N., Balzarini, J. y DeClercq, E. (1993b)
"Intracellular delivery of bioactive AZT nucleotides by aryl
phosphate derivatives of AZT". J. Med. Chem. 36,
1048-1052.
Los derivados de hidrogenofosfato de alquilo del
agente anti-VIH AZT pueden ser menos tóxicos que el
análogo del nucleósido parental. Antiviral Chem. Chemother.
5, 271-277; Meyer, R. B., Jr., Shuman, D. A. y
Robins, R. K. (1973) "Synthesis of purine nucleoside
3',5'-cyclic phosphoramidates". Tetrahedron
Lett. 269-272; Nagyvary, J. Gohil, R. N.,
Kirchner, C. R. y Stevens, J. D. (1973) "Studies on neutral esters
of cyclic AMP". Biochem. Biophys. Res. Commun. 55,
1072-1077; Namane, A. Gouyette, C., Fillion, M. P.,
Fillion, G. y Huynh-Dinh, T. (1992) "Improved
brain delivery of AZT using a glycosyl phosphotriester prodrug".
J. Med. Chem. 35, 3039-3044; Nargeot, J.
Nerbonne, J. M. Engels, J. y Leser, H.A. (1983) Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 80,2395-2399; Nelson, K. A., Bentrude,
W. G. Stser, W. N. y Hutchinson, J. P. (1987) "The question of
chair-twist equilibria for the phosphate rings of
nucleoside cyclic 3', 5' monophosphates. ^{1}H NMR and
x-ray crystallographic study of the diastereomers
of thymidine phenyl cyclic 3', 5'-monophosphate".
J. Am. Chem. Soc. 109, 4058-4064; Nerbonne,
J. M., Richard, S., Nargeot, J. y Lester, H. A. (1984) "New
photoactivatable cyclic nucleotides produce intracellular jumps in
cyclic AMP and cyclic GMP concentrations". Nature 301,
74-76; Neumann, J. M., Hervé, M., Debouzy, J. C.,
Guerra, F. I., Gouyette, C., Dupraz, B. y
Huyny-Dinh, T. (1989) "Synthesis and transmembrane
transport studies by NMR of a glucosyl phospholipid of
thymidine". J. Am. Chem. Soc. 111,
4270-4277; Ohno, R., Tatsumi, N., Hirano, M., Imai,
K. Mizoguchi, H., Nakamura, T., Kosaka, M., Takatuski, K., Yamaya,
T., Toyama K., Yoshida, T., Masaoka, T., Hashimoto, S., Ohshima,
T., Kimura, I., Yamada, K. y Kimura, J. (1991) "Treatment of
myelodysplastic syndromes with orally administered
1-\beta-D-arabinouranosylcytosine-5'stearylphosphate".
Oncology 48, 451-455. Palomino, E., Kessle,
D. y Horwitz, J. P. (1989) "A dihydropyridine carrier system for
sustained delivery of 2', 3' dideoxynucleosides to the brain".
J. Med. Chem. 32, 22-625; Perkins, R. M.,
Barney, S., Wittrock, R., Clark, P. H., Levin, R. Lambert, D. M.,
Petteway, S. R., Serafinowska, H. T., Bailey, S. M., Jackson, S.,
Harnden, M. R. Ashton, R., Sutton, D., Harvey, J. J. y Brown, A. G.
(1993) "Activity of BRL47923 and its oral prodrug, SB203657A
against a rauscher murine leukemia virus infection in mice".
Antiviral Res. 20 (Suppl. I). 84; Piantadosi, C., Marasco,
C. J., Jr., Norris-Natschke, S. L., Meyer, K. L.,
Gumus, F., Surles, J. R., Ishaq, K. S., Kucera, L.S. Iyer, N.,
Wallen, C. A., Piantadosi, S. y Modest, E. J. (1991) "Synthesis
and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for
anti-HIV-1 activity". J. Med.
Chem. 34, 1408-1414; Pompon, A., Lefebvre, I.,
Imbach, J. L., Kahn, S. y Farquhar, D. (1994). ``Decomposition
pathways of the mono- and bis(pivaloyloxymethyl) esters of
azidothymidine-5'-monophosphate in
cell extract and in tissue culture medium; an application of the
"on-line ISRP-cleaning HPLC
technique". Antiviral Chem. Chemother. 5,
91-98; Postemark, T. (1974) "Cyclic AMP and
cyclic GMP". Annu. Rev. Pharmacol. 14,
23-33; Prisbe, E. J., Martin, J. C. M., McGhee, D.
P. C., Barker, M. F., Smee, D. F. Duke, A. E., Matthews, T. R. y
Verheyden, J. P. J. (1986) "Synthesis and antiherpes virus
activity of phosphate and phosphonate derivatives of
9-[(1,3-dihydroxy-2-propoxy)methyl]guanine".
J. Med. Chem. 29, 671-675; Pucch, F.,
Gosselin, G., Lefebvre, I., Pompon, A., Aubertin, A. M. Dim, e
Imbach, J. L. (1993) "Intracellular delivery of nucleoside
monophosphate through a reductase-mediated
activation process". Antiviral Res. 22,
155-174; Pugaeva, V. P., Klochkeva, S. I., Mashbits,
F. D. y Eizengart, R. S. (1969). "Toxicological assessment and
health standard ratings for ethylene sulfide in the industrial
atmosphere". Gig. Trf. Prof. Zabol. 14,
47-48 (Chem. Abstr. 72, 212); Robins, R. K.
(1984) "The potential of nucleotide analogs as inhibitors of
Retro viruses and tumors". Pharm. Res.
11-18; Rosowsky, A., Kim, S. H., Ross, J., y Wick,
M. M. (1982) "Lipophilic 5'-(alkylphosphate) esters of
1-\beta-D-arabinofuranosylcytosine
and its N^{4}-acyl and
2,2'-anhydro-3'0-acyl
derivatives as potential prodrugs". J. Med. Chem. 25,
171-178; Ross, W. (1961) "Increased sensitivity of
the walker turnout towards aromatic nitrogen mustards carrying
basic side chains following glucose pretreatment". Biochem.
Pharm. 8, 235-240; Ryu, E. K., Ross, R. J.
Matsushita, T., MacCoss, M., Hong, C. I. y West, C. R. (1982).
"Phospholipid-nucleoside conjugates. 3. Synthesis
and preliminary biological evaluation of
1-\beta-D-arabinofuranosylcytosine
5' diphosphate [-], 2-diacylglycerols". J.
Med. Chem. 25, 1322-1329; Saffhill, R. y Hume,
W. J. (1986) "The degradation of
5-iododeoxyuridine and
5-bromoethoxyuridine by serum from different sources
and its consequences for the use of these compounds for
incorporation into DNA". Chem. Biol. Interact. 57,
347-355; Saneyoshi, M., Morozumi, M., Kodama, K.,
Machida, J., Kuninaka, A. y Yoshino, H. (1980) "Synthetic
nucleosides and nucleotides. XVI. Synthesis and biological
evaluations of a series of
1-\beta-D-arabinofuranosylcytosine
5'-alkyl or arylphosphates". Chem Pharm.
Bull. 28, 2915-2923; Sastry, J. K., Nehete, P.
N., Khan, S., Nowak, B. J., Plunkett, W., Arlinghaus, R. B. y
Farquhar, D. (1992) "Membrane-permeable
dideoxyuridine 5'-monophosphate analogue inhibits
human immunodeficiency virus infection". Mol. Pharmacol.
41, 441-445; Shaw, J. P., Jones, R. J. Arimilli, M.
N., Louie, M. S., Lee, W. A. y Cundy, K. C. (1994) "Oral
bioavailability of PMEA from PMEA prodrugs in male
Sprague-Dawley rats". 9th Annual AAPS
Meeting. San Diego, Calif. (Abstract). Shuto, S., Ueda, S.,
Imamura, S., Fukukawa, K. Matsuda, A. y Ueda, T. (1987) "A facile
one-step synthesis of 5' phosphatidylnucleosides by
an enzymatic two-phase reaction". Tetrahedron
Lett. 28, 199-202; Shuto, S. Itoh, H., Ueda, S.,
Imamura, S., Kukukawa, K., Tsujino, M., Matsuda, A. y Ueda, T.
(1988) Pharm. Bull. 36, 209-217. Un ejemplo
de un grupo de profármacos de fosfato útil es el grupo
S-acil-2-tioetilo,
también denominado "SATE".
Se puede usar una reacción diastereoselectiva
para llevar a cabo la introducción del flúor en la fracción azúcar
de los nuevos análogos del nucleósido. Esta síntesis se puede usar
para preparar ambos derivados de purina y pirimidina. La etapa
clave en la vía sintética es la fluoración de un precursor anular de
un azúcar no carbohidratado quiral, (4S)-5-(oxi
protegido)-pentan-4-olida,
por ejemplo, la
(4S)-5-(t-butildifenilsiloxi)-pentan-4-olida
4 usando una fuente de flúor electrófila, incluyendo, pero no
limitado a, la
N-fluoro-(bis)bencenosulfonimida 5. Esta
clase relativamente nueva de reactivos de
N-fluorosulfonimida fue desarrollada originalmente
por Barnette en 1984 y desde entonces se ha perfeccionado mucho y
se ha estudiado su uso como una fuente de flúor electrófilo
conveniente y muy reactiva (Barnette, W. E., J. Am. Chem.
Soc. 1984, 106, 452; Davis, F. A.; Han; W., Murphy, C. K. J.
Org. Chem. 1995, 60, 4730; Snieckus, V.; Beaulieu, F.; Mohri,
K.; Han, W.; Murphy, C. K.; Davis, F. A. Tetrahedron Lett.
1994, 35(21), 3465). Más habitualmente, estos reactivos se
usan para introducir flúor en nucleófilos tales como enolatos y
compuestos aromáticos metalados (Davis, F. A.; Han; W., Murphy, C.
K. J. Org. Chem. 1995, 60, 4730). Específicamente, la
N-fluoro-(bis)-bencenosulfonimida
(NFSi) es un sólido fácilmente manipulable y estable al aire con un
impedimento estérico suficiente para someter a fluoración
estereoselectivamente al enolato de la lactona
silil-protegida 4. Como ejemplo de este
procedimiento, la síntesis de la fluorolactona 6 y su uso como
intermedio habitual en la síntesis de una serie de nuevos
\alpha-2'-fluoronucleósidos se
describe con detalle a continuación. Dada esta descripción, alguien
con conocimientos ordinarios puede modificar el procedimiento de
manera rutinaria a voluntad para conseguir un objetivo deseado y
preparar un compuesto de interés.
Se puede usar cualquier fuente del flúor
electrófilo que someta a fluoración al precursor
(4S)-5-(oxi
protegido)-pentan-4-olida,
por ejemplo, la
(4S)-5-(t-butildifenilsiloxi)-pentan-4-olida.
Fuentes alternativas de flúor electrófilo incluyen
N-fluorosulfamas (Differding, y col., Tet. Lett.
Vol. 29, No. 47 págs. 6087-6090 (1988);
Chemical Reviews, 1992, Vol 92, No. 4 (517)),
N-fluoro-O-bencenodisulfonimida
(Tet. Lett. Vol. 35, págs. 3456-3468 (1994),
Tet. Lett. Vol 35. No. 20, págs. 3263-3266
(1994)); J. Org. Chem. 1995, 60 4730-4737),
1-fluoroeteno y equivalentes sintéticos (Matthews,
Tet. Lett. Vol. 35, No. 7, págs. 1027-1030
(1994); agentes fluorantes Accufluor vendidos por Allied Signal,
Inc., Buffalo Research Laboratory, Buffalo, N.Y. (NFTh
bis(tetrafluoroborato) de
(1-fluoro-4-hidroxi-1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano),
NFPy (heptafluorodiborato de N-fluoropiridinio
piridina), y NFSi (N-fluorobencenosulfonimida);
reactivos fluorantes electrófilos vendidos por Aldrich Chemical
Company, Inc., incluyendo sales de N-fluoropiridinio
(triflato de
(1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio,
triflato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio,
triflato de 1-fluoropiridinio, tetrafluoroborato de
1-fluoropiridinio, y heptafluorodiborato de
1-fluoropiridinio piridina). Véase también J.
Am. Chem. Soc., Vol 112, No. 23, 1990);
N-fluorosulfonimidas y amidas
(N-fluoro-N-metil-p-toluensulfonamida,
N-fluoro-N-propil-p-toluensulfonamida,
y N-fluorobencenosulfonimida); fluoruro de
N-fluoro-quinuclidinio (J. Chem.
Soc. Perkin Trans I, 1988, 2805-2811);
perfluoro-2,3,4,5-tetrahidropiridina
y perfluoro-(1-metilpirrolidina), Banks, Cheng, y
Haszeldine, Heterocyclic Polyfluoro-Compounds Part
II (1964);
1-fluoro-2-piridona,
J. Org Chem., 1983 48, 761-762; centros
estereogénicos cuaternarios que poseen un átomo de flúor (J.
Chem. Soc. Perkin Trans. págs. 221-227 (1992));
triflato de
N-fluoro-2,4,6-piridinio,
Shimizu, Tetrahedron Vol 50(2), págs.
487-495 (1994); heptafluorodiborato de
N-fluoropiridinio piridina, J. Org. Chem.
1991, 56, 5962-5964; Umemoto, y col., Bull.
Chem. Soc. Jpn., 64 1081-1092 (1991);
N-fluoroperfluoroalquilsulfonimidas, J. Am. Chem.
Soc., 1987, 109, 7194-7196; Purrington, y col.,
Lewis Acid Mediated Fluorinations of Aromatic Substrates, J. Org.
Chem. 1991, 56, 142-145.
Una ventaja significativa de esta metodología es
la capacidad de acceder separadamente a cualquiera de los dos
enantiómeros "natural" (1a) D o "no natural" (1b) L de los
nucleósidos mediante la selección apropiada del material de partida
ácido L- o D-glutámico, respectivamente.
La lactona 4 se sintetizó a través de la vía
mostrada en el Esquema 1 a partir de ácido
L-glutámico como describe Ravid y col.
(Tetrahedron 1978, 34, 1449) y Taniguchi y col.
(Tetrahedron 1974, 30, 3547).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
El enolato de la lactona 4, preparado a -78°C
con LiHMDS en THF, se sabe que es estable. Se han realizado
diversas síntesis usando este enolato, incluyendo la adición de
electrófilos tales como difenildiselenuro, difenildisulfuro, y
haluros de alquilo con un rendimiento elevado (Liotta, D. C.;
Wilson, L. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31(13), 1815;
Chu, C. K.; Babu, J. R.; Beach, J. W.; Ahn, S. K.; Huang, H.; Jeong,
L. S.; Lee, S. J.; J. Org Chem., 1990, 55, 1418; Kawakami,
H.; Ebata, T.; Koseki, K.; Matsushita, H.; Naoi, Y.; Itoh, K.;
Chem. Lett. 1990, 1459). No obstante, la adición de una
disolución en THF de 5 al enolato de 4 dio malos rendimientos del
producto monofluorado deseado 6. Se formaron numerosos subproductos
incluyendo lo que se supone que era una lactona difluorada que es
inseparable de otras impurezas. Por esta razón, el orden de adición
de los reactivos se alteró de manera que la lactona 4 y el NFSi 5 se
disolvieron juntos en THF y se enfriaron a -78°C. La adición lenta
de LiHMDS dio como resultado una reacción que produjo 6 como único
producto, además de una pequeña cantidad de material de partida sin
reaccionar (Ec. 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ecuación
1
\vskip1.000000\baselineskip
La fluorolactona 6 se pudo obtener con un
rendimiento del 50-70% después de la cromatografía
en columna de gel de sílice y la cristalización. Esta reacción dio
un único diastereómero de 6, presumiblemente debido a la
interacción del grupo TBDPS impedido estéricamente y el reactivo
fluorante voluminoso 5. La identificación de la fluorolactona 6
como fluoroisómero \alpha o "inferior" se realizó por
comparación con datos de RMN publicados previamente y por
determinación de la estructura cristalina con rayos X de su
enantiómero 20.
La lactona 6 se transformó en el acetato
anomérico 8 como se muestra en el Esquema 2. Es interesante indicar
que el lactol 7 existe exclusivamente en forma de anómero \beta y
que el acetato 8 no presenta anómero \alpha detectable por RMN,
como se ha informado por Niihata y col. (Bull. Chem. Soc.
Jpn. 1995, 68, 1509).
\newpage
Esquema
2
El acoplamiento de 8 con las bases de pirimidina
sililadas se realizó mediante la metodología clásica de Vorbruggen
(Tetrahedron Lett. 1978, 15, 1339) usando triflato de TMS
como ácido de Lewis. Alternativamente, se puede usar cualquier otro
ácido de Lewis conocido por ser útil para condensar una base con un
carbohidrato para formar un nucleósido, incluyendo cloruro de
estaño, cloruro de titanio, y otros compuestos de estaño o de
titanio. Se acoplaron con éxito una serie de bases con rendimientos
elevados en el intervalo del 72%-100% después de la cromatografía
en columna (Ec. 2. Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ecuación
2
\vskip1.000000\baselineskip
La RMN protónica indicó que la relación de los
anómeros del nucleósido \beta a \alpha era aproximadamente de
2:1 en todos los casos. Los nucleósidos
silil-protegidos no se pudieron resolver por
cromatografía en columna en los anómeros separados. No obstante,
después de la desprotección del oxígeno 5' con NH_{4}F en metanol
(Ec. 3), los anómeros \alpha y \beta se pudieron separar
fácilmente y los resultados se resumen en la Tabla 2.
\newpage
Ecuación
3
La clasificación de los nucleósidos libres como
\alpha o \beta se basó en el desplazamiento químico del protón
anomérico (Tabla 3) y en la polaridad de los nucleósidos como se
observa por cromatografía de capa fina. Se observó una tendencia
para todos los pares \alpha/\beta de los nucleósidos libres en
la que el compuesto menos polar de los dos presentaba un
desplazamiento químico del protón anomérico que estaba
particularmente campo arriba de aquel del compuesto más polar.
La correlación entre el desplazamiento químico
del protón anomérico y la estructura absoluta se verificó por
comparación de 18a (Niihata, S.; Ebata, T.; Kawakami, H.;
Matsushida, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1509) y 18b
(Aerschot, A. V.; Herdewijn, P.; Balzarini, J.; Pauwels, R.; De
Clercq, E.; J. Med. Chem. 1989, 32, 1743) con datos
espectrales publicados previamente y a través de la determinación de
la estructura cristalina con rayos X de 14b y 15b. Este hallazgo es
lo opuesto a la tendencia habitual para nucleósidos en los que el
anómero \alpha normalmente es el menos polar de los dos.
Presumiblemente, en los nucleósidos 2'-fluorados
"inferior", el potente dipolo del enlace C-F se
opone al dipolo del enlace anomérico C-N en el
isómero \beta y reduce el dipolo molecular total. A la inversa,
el anómero \alpha tiene una geometría que permite el refuerzo del
dipolo molecular mediante la adición de los dipolos del enlace
C-F y C-N. Así, el anómero \alpha
es más polar que el anómero \beta en el caso de
\alpha-2'-fluoronucleósidos.
Los anómeros \alpha y \beta 17a y 17b no se
pudieron separar por cromatografía en columna debido a que el grupo
amino libre provocó que los nucleósidos pasaran a través de gel de
sílice. Por tanto, fue necesario usar
N^{4}-acetilcitosina para preparar 11 y a
continuación resolver 16a y 16b. El grupo
N^{4}-acetilo se eliminó cuantitativamente con
una disolución saturada de amoniaco en metanol para obtener 17a y
17b separados. Cuando se usó la 5-fluorocitosina
como base (compuesto 10), los anómeros 15a y 15b se separaron
fácilmente y no se observó el paso a través del gel de sílice.
De los diez nucleósidos listados en la Tabla 2,
17b (Martin, J. A.; Bushnell, D. J.; Duncan, I. B.; Dunsdon, S. J.;
Hall, M. J.; Machin, P. J.; Merrett, J. H.; Parkes, K. E. B.;
Roberts, N. A.; Thomas, G. J.; Galpin, S. A.; Kinchington, D. J.
Med. Chem. 1990, 33(8), 2137; Zenchoff, G. B.; Sun, R.;
Okabe, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 4392), 18a (Niihata, S.;
Ebata, T.; Kawakami, H.; Matsushida, H. Bull. Chem. Soc. Jpn.
1995, 68, 1509), y 18b (Aerschot, A. V.; Herdewijn, P.; Balzarini,
J.; Pauwels, R.; De Clercq, E. J. Med. Chem. 1989, 32,
1743), al igual que los numerosos análogos conocidos de
2'-\beta o "superior"-fluoronucleósidos, se
han sintetizado a partir de precursores naturales (es decir, están
en configuración \beta-D).
El flúor normalmente se introduce en estas
moléculas mediante un ataque nucleófilo sobre un nucleósido anhidro
(Mengel, R.; Guschlbauer, W., Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
1978, 17, 525) o mediante la sustitución y la inversión de un grupo
hidroxilo estereoquímicamente fijo con trifluoruro de
dietilaminoazufre (DAST) (Herdewijn, P.; Aerschot, A. V.;
Kerremans, L. Nucleosides Nucleotides 1989, 8(1), 65).
Una ventaja de la presente metodología es que no se necesita ningún
grupo hidroxilo para la introducción del flúor. Así, el
procedimiento no está limitado a nucleósidos o azúcares naturales
como materiales de partida, y facilita el acceso a los enantiómeros
no naturales de los 2'-fluoronucleósidos.
Por consiguiente, se sintetizaron varios
nucleósidos no naturales usando esta vía sintética con ácido
D-glutámico 19 como material de partida (Esquema
3). El precursor anular del azúcar 20 se sometió a fluoración de la
manera descrita anteriormente y se acopló a diversas bases
sililadas (Tabla 4).
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
4
La síntesis con éxito de 29, como se muestra en
el Esquema 4, permite el acceso a dos categorías de nucleósidos. La
primera es la clase de compuestos conocidos como
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-2',2'-fluoronucleósidos,
30, y la segunda es la de los análogos "superior"-fluoro o
arabino, 31, de los nucleósidos descritos en el Esquema 5 a
continuación.
Esquema
5
Los compuestos 30 y 31 se pueden sintetizar a
partir de un intermedio común 32, al cual se puede acceder mediante
la selenización del fluoroglical 29.
El compuesto 30 no se usa en la invención
reivindicada. El compuesto 31, por otra parte, se puede usar en la
invención reivindicada.
Esquema
6
El compuesto selenilado 32 se puede transformar
en el análogo "superior" fluoro 31 por reducción con níquel
Raney. Alternativamente, la oxidación del seleniuro 32 con
NaIO_{4} o peróxido de hidrógeno seguida de la eliminación
térmica del intermedio selenóxido da lugar a 30. Estas dos
transformaciones sobre los sistemas no fluorados están bien
documentadas y han sido presentadas (Wurster, J. A.; Ph.D. Thesis,
Emory University, 1995; Wilson, L. J.; Ph.D. Thesis, Emory
University, 1992).
Además, la síntesis de los enantiómeros de los
nucleósidos 30 y 31 también es posible puesto que proceden del
enantiómero de 29.
Esquema
8
También se puede usar la misma serie de
transformaciones químicas que se usó para la síntesis de 30 y 31
para la síntesis de 34 y 35. El compuesto 34 no se usa en la
invención reivindicada. El compuesto 35, por otra parte, se puede
usar en la invención reivindicada.
La
N-Fluoro-(bis)bencenosulfonimida 5 se obtuvo
en Allied Signal, y se usó sin purificación adicional. Todos los
otros reactivos se obtuvieron en la Aldrich Chemical Company y se
usaron sin purificación adicional. Los puntos de fusión se
determinaron en un aparato capilar de determinación del punto de
fusión Thomas Hoover y están sin corregir. El espectro de IR se
obtuvo en un espectrómetro Nicolet Impact 400 FT-IR.
Los espectros de RMN ^{1}H y RMN ^{13}C se registraron en
cualquiera de los dos espectrómetros NT-360 o Varian
400 MHz. Las placas de TLC eran de gel de sílice 60 F_{254} (0,25
mm de grosor) adquiridas en EM Science. La cromatografía súbita se
llevó a cabo con gel de sílice 60 (red 230-400 ASTM)
de EM Science. Todas las reacciones se realizaron en cristalería
secada a la llama en atmósfera de argón seco. Los disolventes se
retiraron por evaporación rotatoria. Los análisis elementales
fueron realizados por Atlantic Microlab, Inc, Atlanta, Ga.
(2S,4R)-5-(t-butildifenilsiloxi)-2-fluoropentan-4-olida
(20). A un matraz se le añadió
(4R)-5-(t-butildifenilsiloxi)-pentan-4-olida
(20,0 g, 0,0564 mol, 1,0 eq.) y
N-fluoro-(bis)bencenosulfonimida (NFSi) 5
(17,80 g, 0,0564 mol, 1,0 eq.) en 250 ml de THF anhidro. La
disolución se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota 68,0 ml (0,0680
mol, 1,2 eq.) de una disolución 1,0 M de LiHMDS en THF durante un
periodo de 1 h. Ésta se dejó en agitación a -78°C durante 2 h más,
y a continuación se calentó a temperatura ambiente agitando durante
una hora. Después de completarse, la reacción se inactivó con 10 ml
de una disolución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se diluyó con
tres volúmenes de dietiléter y se echó en un volumen igual de
NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se lavó una segunda vez con
NaHCO_{3} saturado y una vez con NaCl saturado. La fase orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un aceite
amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice usando un sistema disolvente del 30% de
dietiléter/70% de hexanos. El sólido blanco resultante a
continuación se cristalizó en hexanos calientes para dar 13,04 g
(62% de rendimiento) de un sólido cristalino transparente: Rf (30%
de dietiléter/70% de hexanos) = 0,26; pf 115-116°C.
RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63-7,60
(m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 5,49 (dt, J =
52,9 y 7,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 3,91 (d,
J = 11,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 11,5 Hz, 1H),
2,72-2,40 (m, 2H), 1,05 (s, 9H); RMN ^{13}C (100
MHz, CDCl_{3}) \delta 172,1 (d, J = 20,5 Hz), 135,5,
135,4, 132,3, 131,7, 130,1, 128,0, 127,9, 85,6 (d, J = 186,6
Hz), 77,3 (d, J = 5,3 Hz), 65,0, 31,8 (d, J = 20,5
Hz), 26,7, 19,1; IR (película delgada) 2958, 1796, 1252, 1192, 1111,
1016 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{21}H_{25}O_{3}FSiLi: 379,1717. Hallado: 379,1713. Análisis
calculado CHAFFS: C, 67,71; H, 6,76. Hallado: C, 67,72; H, 6,78.
5-O-(t-butildifenilsilil)-2,3-didesoxi-2-fluoro-(L)-eritron-pentofuranosa
(21). A un matraz se le añadió la lactona 20 (12,12 g, 0,0325
mol, 1,0 eq.) y 240 ml de THF anhidro. La disolución se enfrió a
-78°C y se añadió gota a gota 65 ml (0,065 mol, 2,0 eq.) de una
disolución 1,0 M de DIBALH en hexanos durante un periodo de 30 min.
Ésta se dejó en agitación a -78°C durante 3 h, tras las cuales la
reacción se inactivó por la adición lenta de 2,93 ml (0,163 mol,
5,0 eq.) de agua. La reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 1 h, tras las cuales se formó un sólido
gelatinoso claro por todo el matraz. La mezcla de reacción se
diluyó con dos volúmenes de dietiléter y se echó en un volumen igual
de una disolución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio en
un Erlenmeyer. Ésta se agitó durante 20 min hasta que se rompió la
emulsión. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo
tres veces con 250 ml de dietiléter. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta
un aceite amarillo claro. El producto se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice usando un sistema disolvente 6:1 de
hexanos/acetato de etilo. El aceite claro resultante se cristalizó
en hexanos en ebullición para dar 11,98 g (98% de rendimiento) de
un sólido cristalino blanco: Rf (30% de dietiléter/70% de hexanos) =
0,33; pf 66-67°C. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,68-7,66 (m, 4H),
7,55-7,38 (m, 6H), 5,39 (t, J = 7,6 Hz, 11H),
4,99 (dd, J = 52,2 y 4,3 Hz, 11H), 4,52 (m, 11H), 3,88 (dd,
J = 10,8 y 2,5 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,49
(dd, J = 7,9 y 1,8 Hz, 1H), 2,44-2,07 (m,
2H), 1,07 (s, 9H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
135,7, 135,5, 132,2, 132,1, 130,2, 130,0, 129,8, 127,9, 127,7, 99,8
(d, J = 31,1 Hz), 96,6 (d, J = 178,3 Hz), 79,4, 64,8,
29,9 (d, J = 21,2 Hz), 26,8, 19,2; IR (película delgada)
3423, 2932, 1474, 1362, 1113 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{21}H_{27}O_{3}FSiLi: 381,1874. Hallado: 381,1877. Análisis
calculado C_{21}H_{27}O_{3}FSi: C, 67,35; H, 7,27. Hallado:
C, 67,42; H, 7,31.
1-O-Acetil-5-O-(t-butildifenilsilil)-2,3-didesoxi-2-fluoro-(L)-eritron-pentofuranosa
(22). A un matraz se le añadió el lactol 21 (8,50 g, 0,0227
mol, 1,0 eq.) y 170 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. A continuación,
se añadieron DMAP (0,277 g, 0,00277 mol, 0,1 eq.) y anhídrido
acético (13,5 ml, 0,143 mol, 6,3 eq.) y se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. Después de completarse, la reacción
se echó en una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica
se separó, y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloroformo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, y el disolvente se retiró para dar un aceite amarillo
claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice usando un sistema disolvente 8:1 de hexanos/acetato de etilo
para dar 9,85 g (99% de rendimiento) de un aceite incoloro claro:
Rf (30% de dietiléter/70% de hexanos) = 0,44; RMN ^{1}H (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,69-7,67 (m, 4H),
7,43-7,38 (m, 6H), 6,30 (d, J = 10,4 Hz, 1H),
5,06 (d, J = 54,9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,81 (dd, J =
10,8 y 4,3 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,8 y 4,3 Hz, 1H),
2,38-2,12 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,07 (s, 9H); RMN
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 169,4, 135,6, 135,5, 133,2,
133,1, 129,8, 129,7, 127,8, 127,7, 99,3 (d, J = 34,1 Hz),
95,5 (d, J = 178,2 Hz), 81,4, 65,3, 31,6 (d, J = 20,5
Hz), 26,8, 21,1, 19,3; IR (película delgada) 3074, 2860, 1750,
1589, 1229, 1113 cm^{-1}; HRMS calculado para
[M-OCOCH_{3}]C_{21}H_{26}O_{2}FSi:
357,1686. Hallado: 357,1695. Análisis calculado
C_{23}H_{29}O_{4}FSi: C, 66,32; H, 7,02. Hallado: C, 66,30;
H, 7,04.
A un matraz equipado con una cabeza de
destilación de recorrido corto se le añadió
5-fluorocitosina (2,01 g, 15,6 mmol, 5,0 eq), 35 ml
de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, y una cantidad
catalítica (\sim1 mg) de (NH_{4})_{2}SO_{4}. La
suspensión blanca se calentó hasta ebullición durante 1 h hasta que
la base se hubo sililado y la reacción fue una disolución clara. El
exceso de HMDS se destiló y el residuo oleoso restante se sometió a
vacío durante 1 h para retirar las últimas trazas de HMDS. Se
produjo un sólido blanco que se disolvió, en argón, en 5 ml de
1,2-dicloroetano anhidro. A esta disolución clara se
le añadió una disolución del acetato 22 (1,30 g, 3,12 mmol, 1,0
eq.) en 5 ml de 1,2-dicloroetano anhidro. A esto se
le añadió, a temperatura ambiente, trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (3,32 ml, 17,2 mmol, 5,5 eq.). La reacción se
controló por TLC (10% de metanol/90% de CH_{2}Cl_{2}) y se
vigiló para que se completase en 4 h. La mezcla de reacción se echó
en NaHCO_{3} saturado. A continuación la fase orgánica se separó,
y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y
el disolvente se retiró para dar una espuma blanca. El compuesto se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un
sistema disolvente en gradiente del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 10%
de metanol en CH_{2}Cl_{2}. El compuesto se aisló en forma de
1,51 g (99% de rendimiento) de una espuma blanca: mezcla de
anómeros Rf (100% de EtOAc) = 0,36; pf 74-80°C. RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84 (sa, 1H), 8,04 (d,
J = 6,4 Hz, 0,67H), 7,67-7,63 (m, 4H),
7,51-7,39 (m, 6,33H), 6,11 (d, J = 20 Hz,
0,33H), 5,98 (d, J = 16,4 Hz, 0,67H), 5,88 (sa, 1H), 5,41 (d,
J = 52,4 Hz, 0,33H), 5,23 (dd, J = 50,4 y 4 Hz,
0,67H), 4,56 (m, 0,33H), 4,45 (m, 0,67H), 4,23 (dd, J = 12,0
y 1,6 Hz, 0,67H), 3,89 (dd, J = 11,2 y 3,2 Hz, 0,33 H),
3,74-3,66 (m, 1H), 2,45-1,96 (m,
2H), 1,09 (s, 6H), 1,06 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 158,6 (d, J = 14,4 Hz), 158,4 (d, J = 14,4
Hz), 153,9, 153,8, 136,6 (d, J = 240,5 Hz), 136,3 (d,
J = 239,7 Hz), 135,6, 135,56, 135,5, 135,4, 133,1, 132,9,
132,5, 132,4, 130,1, 130,0, 129,9, 127,9, 127,8, 125,8 (d, J
= 33,4 Hz), 124,6 (d, J = 32,6 Hz), 96,5 (d, J = 182,0
Hz), 91,7 (d, J = 185,1 Hz), 90,7 (d, J = 35,6 Hz),
87,7 (d, J = 15,2 Hz), 81,5, 79,5, 64,9, 63,0, 33,5 (d,
J = 20,5 Hz), 30,6 (d, J = 20,4 Hz), 26,9, 26,8,
19,22, 19,18; IR (película delgada) 3300, 2960, 1682, 1608, 1513,
1109 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}SiF_{2}Li: 492,2106. Hallado:
492,2085. Análisis calculado
C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}SiF_{2}\cdot1/2H_{2}O: C, 60,71;
H, 6,11; N, 8,50. Hallado: C, 60,67; H, 6,03; N, 8,44.
Procedimiento representativo para la
desprotección de nucleósidos silil-protegidos:
\alpha- y
\beta-(L)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-5-fluorocitidina
(28a y 28b): El nucleósido 25 (1,098 g, 226 mmol, 1,0 eq.) se
disolvió en 15 ml de metanol al cual se le añadió fluoruro de
amonio (0,838 g, 22,6 mmol, 10,0 eq.). Esto se agitó vigorosamente
durante 24 h, tras las cuales la TLC (15% de etanol/85% de acetato
de etilo) puso de manifiesto que la reacción se había completado. La
mezcla de reacción se diluyó con tres volúmenes de acetato de etilo
y se filtró a través de un pequeño tapón de gel de sílice (1 cm).
El tapón se enjuagó con 200 ml de una disolución con el 15% de
etanol/85% de acetato de etilo y el disolvente se retiró para dar
una espuma blanca. El compuesto se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice usando un sistema disolvente del 15% de
etanol/85% de acetato de etilo que también produjo la separación de
los anómeros \alpha y \beta. El rendimiento de \alpha en forma
de una espuma blanca fue de 0,190 g (0,768 mmol, 34% de
rendimiento) y el rendimiento de \beta en forma de una espuma
blanca fue de 0,290 g (1,17 mmol, 52% de rendimiento): (28a) Rf (15%
de EtOH, 85% de EtOAc) = 0,22; pf 199-203°C.
(dec.). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,78 (d, J
= 6,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 5,37 (d, J
= 54,0 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 12,0 y 3,2 Hz,
1H), 3,56 (dd, J = 12,4 y 4,4 Hz, 1H),
2,40-2,00 (m, 2H); RMN ^{13}C (100
MHz,DMSO-d_{6}) \delta 157,7 (d, J = 13,6
Hz), 153,2, 135,9 (d, J = 239,0 Hz), 126,2 (d, J =
31,1 Hz), 92,4 (d, J = 183,6 Hz), 86,7 (d, J = 15,2
Hz), 79,6, 62,7, 33,3 (d, J = 20,5 Hz); IR (KBr) 3343, 3100,
1683, 1517, 1104 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}Li: 254,0929. Hallado:
254,0919. Análisis calculado
C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}\cdot1/2 H_{2}O: C, 42,19;
H, 4,72; N, 16,40. Hallado: C, 42,44; H, 4,56; N, 16,56. (28b) Rf
(15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0,37; pf 182-186°C
(dec.). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (sa, 1H), 7,53 (sa, 1H), 5,81
(d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 4,8 Hz), 5,18 (dd,
J = 51,6 y 3,2 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,88 (dd, J =
12,0 y 2,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H),
2,20-1,99 (m, 2H); RMN ^{13}C (100 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 157,7 (d, J = 13,7
Hz), 153,2, 136,1 (d, J = 237,4 Hz), 125,3 (d, J =
33,4 Hz), 97,3 (d, J = 176,8 Hz), 89,9 (d, J = 35,7
Hz), 81,6, 60,2, 30,3 (d, J = 19,7 Hz); IR (KBr) 3487, 2948,
1678, 1509, 1122 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}Li: 254,0929. Hallado: 254,0935.
Análisis calculado C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}: C, 43,73;
H, 4,49; N, 17,00. Hallado: C, 43,69; H, 4,53; N, 16,92.
(D)-5'-O-(t-butildifenilsilil)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-5-fluorouridina
(9). Rf de la mezcla de anómeros (1:1 hexanos/EtOAc) = 0,48; pf
65-70°C. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
10,0 (ma, 1H), 7,99 (d, J = 5,6 Hz, 0,63H), 7,65 (m, 4H),
7,42 (m, 6,37H), 6,12 (dd, J = 18,0 y 1,6 Hz, 0,37H), 6,00
(d, J = 16 Hz, 0,63H), 5,37 (dd, J = 54,6 y 2,4 Hz,
0,37H), 5,22 dd, J = (50,4 y 4 Hz, 0,63H), 4,57 (m, 0,37H),
4,44 (m, 0,63H), 4,22 (dd, J = 12,2 y 2,0 Hz, 0,63H), 3,92
(dd, J = 11,2 y 3,2 Hz, 0,37 H), 3,70 (m, 1H), 2,22 (m, 2H),
1,09 (s, 5,67H), 1,074 (s, 3,33H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 157,2 (d, J = 31,7 Hz), 157,1 (d,
J = 25,8 Hz), 149,1, 148,8, 140,4 (d, J = 236,6 Hz),
140,1 (d, J = 235,2 Hz), 135,6, 135,5, 135,4, 132,9, 132,7,
132,4, 132,3, 130,1, 130,0, 129,9, 127,9, 127,8, 125,1 (d, J
= 34,9 Hz), 123,6 (d, J = 34,1 Hz), 96,4 (d, J =
182,0 Hz), 92,0 (d, J = 185,9 Hz), 90,2 (d, J = 37,2
Hz), 87,0 (d, J = 15,2 Hz), 81,7, 79,8, 64,8, 63,0, 33,3 (d,
J = 21,2 Hz), 31,0 (d, J = 21,2 Hz), 26,9, 26,8, 19,2;
IR (película delgada) 3185, 1722, 1117 cm^{-1}; HRMS calculado
para [M+1] C_{25}H_{29}N_{2}O_{4}SiF_{2}: 487,1866.
Hallado: 487,1853. Análisis calculado
C_{25}H_{28}N_{2}O_{4}SiF_{2}: C, 61,71; H, 5,80; N, 5,76.
Hallado: C, 61,72; H, 5,86; N, 5,72.
(D)-5'-O-(t-butildifenilsilil)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-5-fluorocitidina
(10). Rf de la mezcla de anómeros (100% de EtOAc) = 0,36; pf
75-81°C. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,50 (ma, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 0,67H),
7,67-7,63 (m, 4H), 7,51-7,39 (m,
6,33H), 6,10 (d, J = 20 Hz, 0,33H), 5,98 (d, J = 16,4
Hz, 0,67H), 5,62 (ma, 1H), 5,41 (d, J = 52,4 Hz, 0,33H),
5,23 (dd, J = 51,6 y 4 Hz, 0,67H), 4,57 (m, 0,33H), 4,48 (m,
0,67H), 4,24 (dd, J = 12,4 y 2,0 Hz, 0,67H), 3,89 (dd,
J = 11,2 y 3,2 Hz, 0,33 H), 3,74-3,66 (m,
1H), 2,39-1,95 (m, 2H), 1,09 (s, 6H), 1,06 (s, 3H);
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,4 (d, J =
14,4 Hz), 158,3 (d, J = 15,2 Hz), 153,8, 153,7, 136,5 (d,
J = 240,5 Hz), 136,2 (d, J = 241,8 Hz), 135,59,
135,56, 135,4, 133,0, 132,9, 132,5, 132,4, 130,1, 130,0, 129,9,
127,9, 127,8, 124,8 (d, J = 31,9 Hz), 96,5 (d, J =
181,3 Hz), 91,8 (d, J = 175,2 Hz), 90,7 (d, J = 24,9
Hz), 87,8 (d, J = 21,2 Hz), 81,6, 79,6, 64,9, 63,0, 33,5 (d,
J = 19,7 Hz), 30,6 (d, J = 21,3 Hz), 26,9, 26,8, 19,2,
14,2; IR (película delgada) 3304, 2959, 1680, 1621, 1508, 1105
cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}SiF_{2}Li: 492,2106. Hallado:
492,2110. Análisis calculado
C_{25}H_{29}N_{3}O_{3}SiF_{2}: C, 61,84; H, 6,02; N, 8,65.
Hallado: C, 61,86; H, 6,09; N, 8,55.
(D)-N^{4}-acetil-5'-O-(t-butildifenilsilil)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-citidina
(11). Rf de la mezcla de anómeros (15% de EtOH, 85% de EtOAc) =
0,75; pf 81-86°C. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 10,58 (sa, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 0,61 H), 7,86
(d, J = 7,6 Hz, 0,38H), 7,67-7,65 (m, 4H),
7,51-7,41 (m, 6H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,12 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 52,6 Hz,
0,38H), 5,21 (dd, J = 50,8 y 2,9 Hz, 0,61 H), 4,62 (m,
0,38H), 4,54 (m, 0,61H), 4,28 (d, J = 11,5 Hz, 0,61H), 3,95
(dd, J = 11,9 y 3,2 Hz, 0,38H), 3,79-3,70
(m, 1H), 2,46-2,04 (m, 5H), 1,12 (s, 5,49H), 1,07
(s, 3,42H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,5,
171,3, 163,4, 154,9, 144,9, 144,1, 135,5, 135,4, 133,0, 132,8,
132,5, 132,2, 130,2, 130,1, 129,9, 128,0, 127,8, 96,8 (d, J
= 91,1 Hz), 96,2 (d, J = 147,9 Hz), 92,3, 91,2 (d, J =
35,7 Hz), 90,5, 88,5 (d, J = 15,9 Hz), 81,9, 80,1, 64,7,
62,9, 33,5 (d, J = 20,5 Hz), 30,5 (d, J = 20,5 Hz),
26,9, 26,8, 24,9, 24,8, 19,3, 19,2; IR (película delgada) 3237,
2932, 1722, 1671, 1559, 1493, 1107 cm^{-1}; HRMS calculado para
[M+Li] C_{27}H_{32}N_{3}O_{4}FSiLi: 516,2306. Hallado:
516,2310. Análisis calculado C_{27}H_{32}N_{3}O_{4}FSi: C,
63,63; H, 6,33; N, 8,24. Hallado: C, 63,45; H, 6,42; N, 8,09.
(D)-5'-O-(t-butildifenilsilil)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-citidina
(12). Rf de la mezcla de anómeros (15% de EtOH, 85% de EtOAc) =
0,50; pf 98-104°C. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 0,64H, H-6),
7,65 (m, 4H), 7,47-7,38 (m, 6,36H), 6,15 (d,
J = 20,5 Hz, 0,36H), 6,05 (d, J = 16,6 Hz, 0,64H),
5,83 (d, J = 7,9 Hz, 0,36H), 5,46 (d, J = 7,2 Hz,
0,64H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,55 (m, 0,36H), 4,44 (m,
0,64H), 4,22 (d, J = 9,7 Hz, 0,64H),
3,88-3,63 (m, 1,36H), 2,38-1,95 (m,
2H), 1,09 (s, 5,76H), 1,06 (s, 3,24H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}) \delta 166,1, 155,8, 141,5, 140,5, 135,6, 135,4,
133,1, 132,9, 132,8, 132,4, 130,1, 130,0, 129,8, 128,0, 127,9,
127,8, 96,7 (d, J = 181,3 Hz), 93,4 (d, J = 140,3 Hz),
94,5, 90,8 (d, J = 35,6 Hz), 90,8, 87,8 (d, J = 15,9
Hz), 81,2, 79,4, 65,0, 63,2, 33,7 (d, J = 21,2 Hz), 30,8 (d,
J = 20,4 Hz), 26,9, 26,8, 19,3, 19,2; IR (película delgada)
3470, 3339, 1644, 1487, 1113 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{25}H_{30}N_{3}O_{3}FSiLi: 474,2201. Hallado: 474,2198.
Análisis calculado C_{25}H_{30}N_{3}O_{3}FSi: C, 64,21; H,
6,47; N, 8,99. Hallado: C, 64,04, H, 6,58; N, 8,76.
\alpha-(D)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-5-fluorouridina
(14a). Rf (100% de EtOAc) = 0,38; pf 153-155°C.
RMN ^{1}H (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,80 (d, J = 6,8
Hz, 1H), 6,11 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 52,9,
1H), 4,59 (m, 1H), 3,81 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,57 (dd,
J = 12,6 y 3,6 Hz, 1H), 2,36-2,15 (m, 2H);
RMN ^{13}C (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 159,6 (d, J =
25,8 Hz), 150,7, 141,5 (d, J = 230,6 Hz), 127,0 (d, J
= 34,9 Hz), 93,9 (d, J = 185,1 Hz), 88,5 (d, J = 15,1
Hz), 81,8, 64,3, 34,3 (d, J = 20,5 Hz); IR (KBr) 3421, 3081,
1685, 1478, 1111 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}Li: 255,0769. Hallado:
255,0778. Análisis calculado C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}:
C, 43,56, H, 4,06; N, 11,29. Hallado: C, 43,59; H, 4,11; N,
11,17.
\beta-(D)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-5-fluorouridina
(14b). Rf (100% de EtOAc) = 0,54; pf 152-154°C.
RMN ^{1}H (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,41 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 5,89 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 51,5
y 3,6 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,67
(d, J = 16,6 Hz, (1H), 2,25-2,09 (m, 2H); RMN
^{13}C (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 159,7 (d, J = 25,8
Hz), 150,7, 1,41,8 (d, J = 229,8 Hz), 126,3 (d, J =
36,4 Hz), 98,3 (d, J = 179 Hz), 91,9 (d, J = 37,1
Hz), 83,6, 61,9, 31,9 (d, J = 20,5 Hz); IR (KBr) 3417, 3056,
1684, 1474, 1105 cm^{-1}; HRMS calculado para
[M-Li] C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}Li:
255,0769. Hallado: 255,0764. Análisis calculado
C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}: C, 43,56; H, 4,06; N, 11,29.
Hallado: C, 43,37; H, 3,98; N, 11,22.
\alpha-(D)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-5-fluorocitidina
(15a). Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0,22; pf
198-202°C. (dec.). RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,07 (d,
J = 18,8 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 54,0 Hz, 1H), 4,59 (m,
1H), 3,80 (dd, J = 12,0 y 3,2 Hz, 1H), 3,57 (dd, J =
12,4 y 4,4 Hz, 1H), 2,38-2,14 (m, 2H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CD_{3}OD) \delta 159,9 (d, J = 13,6 Hz), 156,5,
138,3 (d, J = 240,4 Hz), 127,5 (d, J = 33,4 Hz), 93,6
(d, J = 184,3 Hz), 89,5 (d, J = 15,9 Hz), 81,8, 64,4,
34,5 (d, J = 20,5 Hz); IR (KBr) 3486, 3098, 1681, 1519, 1108
cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}Li: 254,0929. Hallado:
254,0929. Análisis calculado
C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}\cdot1/2H_{2}O: C, 42,19;
H, 4,72; N, 16,40. Hallado: C, 41,86; H, 4,75; N, 16,36.
\beta-(D)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-5-fluorocitidina
(15b). Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0,37; pf
181-183°C. (dec.). RMN ^{1}H (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,92 (dd,
J = 16,2 y 1,2 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 50,8 y 4,0 Hz,
1H), 4,46 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H), 3,72
(dd, J = 12,8 y 2,4 Hz, 1H), 2,27-2,05 (m,
2H); RMN ^{13}C (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 159,9 (d, J
= 13,6 Hz), 156,5, 138,5 (d, J = 240,5 Hz), 126,9 (d,
J = 33,4 Hz), 98,4 (d, J = 179,0 Hz), 92,5 (d,
J = 36,4 Hz), 83,6, 61,9, 31,6 (d, J = 20,5 Hz); IR
(KBr) 3494, 2944, 1689, 1522, 1106 cm^{-1}; HRMS calculado para
[M+Li] C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}Li: 254,0929. Hallado:
254,0936. Análisis calculado C_{9}H_{11}N_{3}O_{3}F_{2}:
C, 43,73; H, 4,49; N, 17,00. Hallado: C, 43,84; H, 4,47; N,
17,05.
\alpha-(D)-N^{4}-acetil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-citidina
(16a). Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0,40; pf
208-212°C. RMN ^{1}H (360 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (10,91, sa, 1H), 8,05 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,08 (dd,
J = 19,1 y 2,9 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 52,2 Hz, 1H),
4,97 (sa, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,47
(d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,35-2,15 (m, 2H), 2,11
(s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 171,0, 162,6, 154,3, 145,7, 94,9, 92,0 (d, J = 183,6
Hz), 87,5 (d, J = 15,9 Hz), 80,2, 62,6, 33,3 (d, J =
19,7 Hz), 24,4; IR (KBr) 3436, 3227, 1702, 1661, 1442, 1102
cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}FLi: 278,1128. Hallado: 278,1136.
Análisis calculado C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}F: C, 48,71; H,
5,20; N, 15,49. Hallado: C, 48,73; H, 5,23; N, 15,52.
\beta-(D)-N^{4}-acetil-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-citidina
(16b). Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0,50; pf
174-178°C. RMN ^{1}H (360 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta (10,90, sa, 1H), 8,46 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,90 (d,
J = 16,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 52,9 Hz, 1H), 5,27 (sa,
1H), 4,39 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,61 (d,
J = 13,0 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,20-1,85 (m,
2H); RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
171,0, 162,6, 154,4, 144,7, 97,0 (d, J = 177,5 Hz), 95,0,
90,7 (d, J = 36,6 Hz), 82,2, 60,3, 30,3 (d, J = 19,7
Hz), 24,3; IR (KBr) 3447, 3245, 1703, 1656, 1497, 1122 cm^{-1};
HRMS calculado para [M+Li] C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}FLi:
278,1128. Hallado: 278,1133. Análisis calculado
C_{11}H_{14}N_{3}O_{4}F: C, 48,71; H, 5,20; N, 15,49.
Hallado: C, 48,65; H, 5,22; N, 15,46.
\alpha-(D)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-citidina
(17a). Rf (15% de EtOH, 85% de EtOAc) = 0,08; pf
234-237°C. (dec.). RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,52 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,21 (ma, 2H), 6,05 (dd, J = 20,4 y 3,2 Hz, 1H), 5,73
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 52,4 Hz, 1H), 4,93
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m,
1H), 2,26-2,13 (m, 2H); RMN ^{13}C (100 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 165,8, 155,0, 141,6, 93,3,
92,2 (d, J = 182,8 Hz), 86,6 (d, J = 15,1 Hz), 79,4,
62,8, 33,3 (d, J = 19,7 Hz); IR (KBr) 3366, 3199, 1659,
1399, 1122 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{9}H_{12}N_{3}O_{3}FLi: 236,1023. Hallado: 236,1014.
Análisis calculado C_{9}H_{12}N_{3}O_{3}F: C, 47,16; H,
5,28; N, 18,33. Hallado: C, 47,40; H, 5,34; N, 18,51.
\beta-(D)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-citidina
(17b). El nucleósido 25 (0,160 g, 0,59 mmol) se disolvió en 10
ml de amoniaco metanólico saturado. Después de agitar durante 5 min,
la reacción se completó. El amoniaco metanólico se retiró y el
sólido blanco resultante se sometió a vacío y se calentó suavemente
en un baño de agua a 60°C durante 2 h para retirar el subproducto
acetamida por sublimación. El sólido blanco se cristalizó en el 5%
de metanol/95% de cloruro de metileno para dar un rendimiento
cuantitativo de un sólido cristalino blanco. Rf (15% de EtOH, 85%
de EtOAc) = 0,18; pf 191-195°C. (dec.). RMN ^{1}H
(360 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
5,92 (c, J = 17,3 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
5,13 (d, J = 50,0 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,97 (d, J =
12,2 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 13,0 y 2,5 Hz, 1H),
2,21-2,00 (m, 2H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CD_{3}OD) \delta 165,9, 155,0, 140,8, 97,3 (d, J = 176,8
Hz), 93,6, 90,3 (d, J = 35,6 Hz), 81,3, 60,7, 31,0 (d,
J = 20,5 Hz); IR (KBr) 3397, 3112, 1680, 1400, 1178, 1070
cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{9}H_{12}N_{3}O_{3}FLi: 236,1024. Hallado: 236,1028.
Análisis calculado C_{9}H_{12}N_{3}O_{3}F: C, 47,16; H,
5,28; N, 18,33. Hallado: C, 47,01; H, 5,21; N, 18,29.
(L)-5'-O-(t-butildifenilsilil)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-timidina
(23). Rf de la mezcla de anómeros (10% de MeOH/
90% de CH_{2}C_{2}) = 0,56; pf 61-65°C. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,48 (sa, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 7H), 6,15 (dd, J = 20,2 y 3,2 Hz, 0,36H), 5,99 (d, J = 18,4 Hz, 0,64H), 5,34 (d, J = 51,8 Hz, 0,36H), 5,24 (dd, J = 52,2 y 4,3 Hz, 0,64H), 4,59 (m, 0,36H), 4,45 (m, 0,64H), 4,17 (dd, J = 12,2 y 2,5 Hz, 0,64H), 3,91 (dd, J = 11,9 y 2,9 Hz, 0,36H), 3,81 (dd, J = 11,5 y 2,9 Hz, 0,64H), 3,68 (dd, J = 10,8 y 3,6 Hz, 0,36H), 2,40-2,12 (m, 2H), 1,94 (s, 1,08H), 1,61 (s, 1,92H), 1,10 (s, 5,76H), 1,07 (s, 3,24H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,1, 164,0, 150,4, 150,2, 136,4, 135,6, 135,5, 135,4, 135,3, 135,2, 133,0, 132,8, 132,6, 130,1, 130,0, 129,9, 127,94, 127,90, 127,8, 110,8, 109,8, 96,4 (d, J = 181,3 Hz), 92,1 (d, J = 185,8 Hz), 90,7 (d, J = 36,4 Hz), 86,6 (d, J = 15,2 Hz), 80,9, 79,4, 64,9, 63,6, 33,4 (d, J = 20,5 Hz), 32,0 (d, J = 21,2 Hz), 27,0, 26,8, 19,4, 19,2, 12,6, 12,2; IR (película delgada) 3183, 3050, 1696, 1506, 1188 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li] C_{26}H_{31}N_{2}O_{4}SiF: 489,2197. Hallado: 489,2175. Análisis calculado C_{26}H_{31}N_{2}O_{4}SiF: C, 64,71; H, 6,47; N, 5,80. Hallado: C, 64,88; H, 6,56; N, 5,76.
90% de CH_{2}C_{2}) = 0,56; pf 61-65°C. RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,48 (sa, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 7H), 6,15 (dd, J = 20,2 y 3,2 Hz, 0,36H), 5,99 (d, J = 18,4 Hz, 0,64H), 5,34 (d, J = 51,8 Hz, 0,36H), 5,24 (dd, J = 52,2 y 4,3 Hz, 0,64H), 4,59 (m, 0,36H), 4,45 (m, 0,64H), 4,17 (dd, J = 12,2 y 2,5 Hz, 0,64H), 3,91 (dd, J = 11,9 y 2,9 Hz, 0,36H), 3,81 (dd, J = 11,5 y 2,9 Hz, 0,64H), 3,68 (dd, J = 10,8 y 3,6 Hz, 0,36H), 2,40-2,12 (m, 2H), 1,94 (s, 1,08H), 1,61 (s, 1,92H), 1,10 (s, 5,76H), 1,07 (s, 3,24H); RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,1, 164,0, 150,4, 150,2, 136,4, 135,6, 135,5, 135,4, 135,3, 135,2, 133,0, 132,8, 132,6, 130,1, 130,0, 129,9, 127,94, 127,90, 127,8, 110,8, 109,8, 96,4 (d, J = 181,3 Hz), 92,1 (d, J = 185,8 Hz), 90,7 (d, J = 36,4 Hz), 86,6 (d, J = 15,2 Hz), 80,9, 79,4, 64,9, 63,6, 33,4 (d, J = 20,5 Hz), 32,0 (d, J = 21,2 Hz), 27,0, 26,8, 19,4, 19,2, 12,6, 12,2; IR (película delgada) 3183, 3050, 1696, 1506, 1188 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li] C_{26}H_{31}N_{2}O_{4}SiF: 489,2197. Hallado: 489,2175. Análisis calculado C_{26}H_{31}N_{2}O_{4}SiF: C, 64,71; H, 6,47; N, 5,80. Hallado: C, 64,88; H, 6,56; N, 5,76.
(L)-5'-O-(t-butildifenilsilil)-2',3'-didesoxi-2-fluoro-5-fluorouridina
(24). Rf de la mezcla de anómeros (1:1 de hexanos/EtOAc) =
0,48; pf 65-71°C. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,08 (sa, 0,4H), 9,00 (sa, 0,6H) 8,01 (d, J = 5,4
Hz, 0,6H), 7,65 (m, 4H), 7,42 (m, 6,4H), 6,10 (dd, J = 20,2 y
1,4 Hz, 0,4H), 6,00 (d, J = 16,0 Hz, 0,6H), 5,35 (dd, J =
52,4 y 1,6 Hz, 0,4H), (5,22, dd, J = 51,2 y 4 Hz, 0,6H), 4,57
(m, 0,4H), 4,44 (m, 0,6H), 4,22 (dd, J = 12,4 y 2,0 Hz,
0,6H), 3,91 (dd, J = 11,2 y 2,9 Hz, 0,4H), 3,70 (m, 1H),
2,45-2,00 (m, 2H), 1,09 (s, 5,4H), 1,07 (s, 3,6H);
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,9 (d, J =
26,5 Hz), 148,8, 148,6, 140,3 (d, J = 236,7 Hz), 140,1 (d,
J = 235,1 Hz), 135,6, 135,5, 135,4, 132,9, 132,7, 132,4,
132,3, 130,2, 130,1, 129,9, 127,9, 127,8, 125,1 (d, J = 34,9
Hz), 123,6 (d, J = 34,2 Hz), 96,4 (d, J = 182,9 Hz),
92,0 (d, J = 186,6 Hz), 90,2 (d, J = 36,0 Hz), 86,9
(d, J = 15,1 Hz), 81,7, 79,8, 64,8, 63,0, 33,2 (d, J = 20,5
Hz), 30,9 (d, J = 20,4 Hz), 26,9, 26,8, 19,2; IR (película
delgada) 3191, 1719, 1113 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{25}H_{28}N_{2}O_{4}SiF_{2}Li: 493,1946. Hallado:
493,1952. Análisis calculado
C_{25}H_{28}N_{2}O_{4}SiF_{2}: C, 61,71; H, 5,80; N, 5,76.
Hallado: C, 61,73; H, 5,83; N, 5,77.
\alpha-(L)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-timidina
(26a). Rf (100% de EtOAc) = 0,25; pf 147-149°C.
RMN ^{1}H (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45 (s, 1H), 6,11 (dd,
J = 19,4 y 2,9 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 53,6 Hz, 1H),
4,58 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 12,2 y 2,2 Hz, 1H), 3,55 (dd,
J = 12,2 y 3,6 Hz, 1H), 2,40-2,15 (m, 2H),
1,87 (s, 3H); RMN ^{13}C (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 166,6,
152,3, 138,6, 110,5, 93,9 (d, J = 185,1 Hz), 88,3 (d,
J = 15,1 Hz), 81,7, 64,4, 34,5 (d, J = 20,5 Hz), 12,6;
IR (KBr) 3436, 3166, 1727, 1667, 1362, 1186 cm^{-1}; HRMS
calculado para [M+Li] C_{10}H_{13}N_{2}O_{4}FLi: 251,1019.
Hallado: 251,1014. Análisis calculado
C_{10}H_{13}N_{2}O_{4}F: C, 49,18; H, 5,37; N, 11,47.
Hallado: C, 49,32; H, 5,40; N, 11,29.
\beta-(L)-2',3'-Didesoxi-2'-fluoro-timidina
(26b). Rf (100% de EtOAc) = 0,38; pf 186-188°C.
RMN ^{1}H (360 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,94 (s, 1H), 5,93 (d,
J = 17,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 51,8 Hz, 1H), 4,40 (m,
1H), 3,98 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,0 Hz,
1H), 2,37-2,10 (m, 2H), 1,83 (s, 3H); RMN ^{13}C
(100 MHz, CD_{3}OD) \delta 166,7, 152,3, 138,2, 111,0, 98,4 (d,
J = 178,3 Hz), 92,1 (d, J = 36,4 Hz), 83,1, 62,4,
32,5 (d, J = 20,5 Hz), 12,6; IR (KBr) 3478, 3052, 1684, 1363,
1192, 1005 cm^{-1}; Análisis calculado
C_{10}H_{13}N_{2}O_{4}F: C, 49,18; H, 5,37; N, 11,47.
Hallado: C, 49,29; H, 5,44; N, 11,36.
\alpha-(L)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-5-fluorouridina
(27a). Rf (100% de EtOAc) = 0,38; pf 155-157°C).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,80 (d, J = 6,8
Hz, 1H), 6,13 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 54,4
Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 11,9 y 3,2 Hz, 1H), 3,58
(dd, J = 12,4 y 2,0 Hz, 1H), 2,41-2,15 (m,
2H); RMN ^{13}C (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 159,6 (d, J
= 25,8 Hz), 150,7, 141,5 (d, J = 230,6 Hz), 127,0 (d,
J = 34,9 Hz), 93,9 (d, J = 184,3 Hz), 88,5 (d,
J = 15,1 Hz), 81,9, 64,3, 34,3 (d, J = 20,5 Hz); IR
(KBr) 3401, 3098, 1661, 1458, 1018 cm^{-1}; HRMS calculado para
[M+Li] C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}Li: 255,0769. Hallado:
255,0771. Análisis calculado C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}:
C, 43,56; H, 4,06; N, 11,29. Hallado: C, 43,70; H, 4,17; N,
11,15.
\beta-(L)-2',3'-didesoxi-2'-fluoro-5-fluorouridina
(27b). Rf (100% de EtOAc) = 0,54; pf 153-156°C.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,46 (d, J = 6,8
Hz, 1H), 5,94 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 51,6
y 4,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 12,8 y 2,4 Hz,
1H), 3,72 (dd, J = 12,4 y 2,4 Hz, 1H),
2,34-2,09 (m, 2H); RMN ^{13}C (100 MHz,
CD_{3}OD) \delta 159,7 (d, J = 25,8 Hz), 150,7, 141,8 (d,
J = 230,6 Hz), 126,3 (d, J = 35,7 Hz), 98,3 (d,
J = 184,6 Hz), 91,9 (d, J = 36,4 Hz), 83,6, 61,9, 31,9
(d, J = 20,5 Hz); IR (KBr) 3482, 3037, 1702, 1654, 1402,
1103 cm^{-1}; HRMS calculado para [M+Li]
C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}Li: 255,0769. Hallado:
255,0764. Análisis calculado C_{9}H_{10}N_{2}O_{4}F_{2}:
C, 43,56; H, 4,06; N, 11,29. Hallado: C, 43,59; H, 4,06; N,
11,17.
Ahora se describe una segunda síntesis sencilla
de 2'-fluoronucleósidos insaturados. La síntesis
implica la reacción de una base de purina o pirimidina protegida
con un intermedio 309 clave en presencia de un ácido de Lewis, como
se describe de manera general en el Esquema 9 a continuación. En las
Tablas 5-6 se describen compuestos representativos
preparados según esta síntesis.
Esquema
9
Reactivos: (i) 2-metoxipropeno,
DMF, p-TsOH; (ii) NaIO_{4}, H_{2}O; (iii)
(EtO)_{2}P(O)CHFCO_{2}Et, NaHMDS, THF,
-78°C; (iv) c-HCl, EtOH; (v) TBDMSCl, imidazol,
CH_{2}Cl_{2}; (vi) DIBAL-H, CH_{2}Cl_{2},
-78°C; (vii) Ac_{2}O, piridina, CH_{2}Cl_{2}.
Reactivos: (i) uracilo sililado, TMSOTI, DCE;
(ii) timina sililada, TMSOTI, DCE; (iii)
N^{4}-Bz-citosina sililada,
TMSOTI, CH_{3}CN; (iv)
5-F-citosina, TMSOTI, CH_{3}CN;
(v) TBAF, CH_{3}CN; (vi) NH_{3}/MeOH
Esquema
9
Reactivos: (i)
E-Cl-purina sililada, TMSOTI, DCE;
(ii)
6-Cl-2-F-purina
sililada, TMSOTI, DCE; (iii) TBAF, CH_{3}CN; (iv) NH_{3}/DME;
(v) NH_{3}/MeOH, 90°C; (vi) HSCH_{2}CH_{2}OH, NaOMe, MeOH,
reflujo.
\;^{a}CDCl_{3}, ^{b}DMSO-d^{6}
\;^{a}CDCl_{3}, ^{b}DMSO-d^{6}
\;^{b}DMSO-d^{6}
\hskip0.5cm^{a}Disolventes; A; EtOAc-hexanos, B; CH_{2}Cl_{2}-MeOH, C; CHCl_{3}-MeOH, D; THF-ciclohexanos, E; liofilizado
\vskip1.000000\baselineskip
Previamente, la síntesis de
D-nucleósidos 2',3'-insaturados se
había conseguido a través de la reacción de eliminación, partiendo
de análogos de nucleósidos fácilmente disponibles, que implica una
modificación prolongada para nucleósidos individuales. Varios
grupos han presentado nucleósidos de
D-2'-fluoro-piridina
2',3'-insaturados mediante la eliminación de los
análogos de los nucleósidos 2'-fluorados adecuados
(Martin, J. A., y col., J. Med. Chem. 1990, 33,
2137-2145; Stezycki, R. Z., y col., J. Med.
Chem. 1990, 33, 2150-2157). No obstante, esta
estrategia para la síntesis de L-Fd4N está
acompañada de dificultades adicionales en la preparación de
L-nucleósidos como material de partida. Hay pocos
ejemplos de la síntesis de nucleósidos de purina
2',3'-insaturados por condensación directa, debido
a la labilidad del resto azúcar 2,3-insaturado en
las condiciones de acoplamiento en presencia del ácido de Lewis,
excepto un caso del análogo de pirimidina que usa un intermedio
tiofenilo (Abdel-Medied, A. W.-S., y col.,
Synthesis 1991, 313-317; Sujino, K., y col.,
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6133-6136). En
contraste al resto azúcar 2,3-insaturado, el azúcar
2-fluoro-2,3-insaturado,
que soporta la estabilidad potenciada del enlace glicosilo durante
la condensación con un heterociclo, se esperaba que fuese más
adecuado para la reacción de acoplamiento directo. Así, se escogió
la (R)-2-fluorobutenolida 506, como
precursor para el intermedio clave 508, que se preparó a partir del
acetónido de L-gliceraldehído 501.
Partiendo del acetónido de
L-gliceraldehído, se obtuvo una mezcla de
(E)-502/(Z)-502 (9:1 por RMN
^{1}H) mediante la reacción de Horner-Emmons en
presencia de \alpha-fluorofosfonoacetato de
trietilo y bis(trimetilsilil)amida sódica en THF
(Thenappan, A., y col., J. Org. Chem., 1990, 55,
4639-4642; Morikawa, T., y col., Chem. Pharm.
Bull. 1992, 40, 3189-3193; Patrick, T. B., y
col., J. Org. Chem. 1994, 59, 1210-1212).
Debido a las dificultades en la separación de los isómeros
(E)-502/(Z)-502, las mezclas se
usaron en condiciones ácidas en la siguiente reacción de ciclación
para dar la lactona 503 deseada y el diol no ciclado 504. La mezcla
resultante se convirtió a la silillactona 506 que se sometió a
reducción con DIBAL-H en CH_{2}Cl_{2} a 78°C
para dar el lactol 507. El lactol 507 se trató con anhídrido
acético para dar el intermedio clave 508, que se condensó con
6-cloropurina sililada en condiciones de Vorburggen
para dar las mezclas anoméricas 509. El tratamiento de 509 con TBAF
en THF dio los nucleósidos libres 510 y 511, que se separaron
fácilmente por cromatografía en columna de gel de sílice. Los
análogos de adenina 512 y 513 se obtuvieron mediante el tratamiento
del compuesto 510 y 511 con mercaptoetanol y NaOMe en una bomba de
acero a 90°C, respectivamente. El tratamiento de los compuestos 510
y 511 con mercaptoetanol y NaOMe dio los análogos de inosina 514 y
515, respectivamente. La asignación estereoquímica de estos
compuestos se basó en la espectroscopia NOESY (pico cruzado entre
H-1' y H-4' en el isómero B de
512)
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
Síntesis de
L-2'-fluoro-d4-adenina
e hipoxantina por condensación
directa
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (i)
(EtO)_{2}P(O)CHFCO_{2}Et
[(CH_{3})_{3}Si]_{2}NNa, THF, -78°C; (ii)
HCl/EtOH; (iii) TBDMSCl, imidazol, CH_{2}Cl_{2}; (iv)
DIBAL-H 1 M en CH_{2}Cl_{2}, CH_{2}Cl_{2},
-78°C; (v) Ac_{2}O, pir., CH_{2}Cl_{2}; (vi)
6-Cl-purina sililada, TMSOTf, DCE;
(vii) TBAF, CH_{3}CN; (viii) NH_{3}/MeOH, 90°C; (ix)
HS(CH_{2})_{3}OH, NaOMe/MeOH, reflujo.
Los puntos de fusión se determinaron en un
dispositivo de laboratorio Mel-temp II y están sin
corregir. El espectro de resonancia magnética nuclear se registró
en dos espectrómetros Bruker 250 y AMX400 a 400 MHz con
tetrametilsilano como referencia interna; los desplazamientos
químicos (\delta) se dan en partes por millón (ppm), y las
señales están descritas como s (singlete), d (doblete), t
(triplete), c (cuartete), sa (singlete ancho), dd (doble doblete),
y m (multiplete). Los espectros UV se obtuvieron en un
espectrofotómetro Beckman DU 650. Las rotaciones ópticas se
midieron en un polarímetro Jasco DIP-370 Digital
Polarimeter. El espectro de masas se midió en un espectrómetro de
sector de doble focalización Micromass Inc. Autospec High Resolution
(EBE) MS. El espectro de infrarrojos se registró en un
espectrómetro Nicolet 510 FT-IR. Los análisis
elementales fueron realizados por Atlantic Microlab, Inc.,
Norcross, Ga. Todas las reacciones se controlaron usando
cromatografía de capa fina en placas Analtech, de gel de sílice GF
de 200 mm. El 1,2-dicloroetano, diclorometano, y
acetonitrilo secos se obtuvieron por destilación en CaH_{2} antes
de su uso. El THF seco se obtuvo por destilación en Na y
benzofenona cuando la disolución se volvió púrpura.
Acetónida de
L-(S)-gliceraldehído (302). Una disolución de
L-gulónico-\gamma-lactona
(175 g, 0,98 mol) en DMF (1 L) se enfrió a 0°C y se le añadió ácido
p-toluensulfónico (1,1 g, 5,65 mmol) de forma
fraccionada con agitación. A la disolución resultante se le añadió
2-metoxipropeno (87,7 g, 0,92 mol) gota a gota a
través de un embudo de adición a 0°C. La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 24
h. Después de que se hubo completado la reacción, se le añadió
carbonato sódico (124 g) y la suspensión resultante se agitó
vigorosamente durante 3 horas. A continuación se filtró en filtro de
vidrio y el filtrado se evaporó sobre vacío. Al residuo amarillo se
le añadió tolueno (170 ml), tras lo cual se produjo la
cristalización. El sólido se filtró por succión, se lavó con
hexanos/etanol (9:1; 1 L), y se secó para dar el sólido amarillento
301 (99,1 g, 65%).
A una suspensión agitada de
5,6-O-isopropiliden-L-gulono-1,4-lactona
(70,0 g, 0,32 mol) en agua (270 ml), se le añadió metaperyodato
sódico (123 g, 0,58 mol) de forma fraccionada a 0°C en 30 min,
manteniendo el pH a 5,5 (ajustado mediante la adición de NaOH 2 N).
La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a
continuación se saturó con cloruro sódico y se filtró. El pH del
filtrado se ajustó a 6,5-7,0 y se extrajo con
diclorometano (5 \times 200 ml) y acetato de etilo (5 \times 300
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida
(<20°C), y a continuación el residuo resultante se destiló para
dar 302 (23,2 g, 69%) en forma de aceite incoloro; p.e.
49-51°C/2,1 KPa. [\alpha]_{D}^{25}
-66,4 (c 6,3, benceno).
(E)/(Z)-Etil-3-[(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-fluoroacrilato
(E-303 y Z-303). Una disolución
de 2-fluorofosfonoacetato de trietilo (39,2 g, 162
mmol) en THF (70 ml) se enfrió a -78°C y se le añadió gota a gota
una disolución de bis(trimetilsilil)amida sódica
(disolución 1,0 M en THF, 162 ml, 162 mmol). La mezcla se mantuvo
durante 30 min a -78°C, y a continuación se añadió una disolución
de 303 (19,14 g, 147 mmol) en THF (70 ml). Después de agitar
durante 1 h a -78°C, la mezcla de reacción se trató con NH_{4}Cl
acuoso y se extrajo con éter. La fase etérea se lavó con NaCl
saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar
E-303 y Z-303 (9:1 por RMN ^{1}H)
en forma de un aceite amarillento (34,6 g, 97,9%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 1,34, 1,36 (2t, J = 8 Hz,
-CH_{2}CH_{3}), 1,40, 1,45 (2s, -CH_{3}), 3,69 (m,
Ha-5), 4,28 (m, Hb-5,
-CH_{2}CH_{3}), 5,02 (m, H-4), 5,40 (m,
H-4), 6,02 (dd, J = 8,20 Hz,
H-3), 6,18 (dd, J = 8,32 Hz,
H-3).
(R)-(+)-4-[(terc-Butildimetilsililoxi)metil]-2-fluoro-2-buten-4-olida
(307). Una disolución de E-303 y
Z-303 (19,62 g, 89,89 mmol) en 110 ml de EtOH
anhidro se trató con 30 ml de HCl concentrado y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró sobre
vacío y el residuo se evaporó junto con tolueno (3 \times 300 ml)
para dar la lactona 304 y el éster no ciclado 305. El jarabe
amarillento resultante se usó para la siguiente reacción sin
purificación adicional. Se añadió cloruro de
t-butildimetilsililo (27,1 g, 180 mmol) a una mezcla de 304,
305 e imidazol (12,3 g, 180 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró hasta sequedad. El residuo se aisló por cromatografía
en columna de gel de sílice usando EtOAc-hexanos al
4% como eluyente para dar 307 (28,0 g, 70,2% a partir del compuesto
302) en forma de un sólido cristalino blanco. pf
48-50°C.; [\alpha]_{D}^{28} +105,3 (c
1,60, CHCl_{3}); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,07, 0,08
(2s, 2 \times CH_{3}), 0,88 (s, tBu), 3,88 (m, 2H,
H-5), 5,01 (m, 1H, H-4), 6,73 (ps
t, 1H, J = 4 Hz); Análisis calculado para
C_{10}H_{19}FO_{3}Si: C, 53,63; H, 7,77. Hallado: C, 53,70;
H, 7,75.
1-Acetil-4-[(terc-butildimetilsililoxi)metil]-2-fluoro-2-buten-4-olida
(309). La lactona 307 (20,58 g, 83,54 mmol) se disolvió en 200
ml de CH_{2}Cl_{2} en atmósfera de nitrógeno, a continuación la
mezcla se enfrió a -78°C y se añadió una disolución 1,0 M de
DIBAL-H en CH_{2}Cl_{2} (125 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 2 horas a -78°C. La mezcla fría se
trató con ácido nítrico diluido, se lavó con agua, y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente dio los anómeros
de 308 en forma de un aceite amarillo pálido (16,6 g, rendimiento
en bruto del 80%), que se usó para la siguiente etapa sin
purificación adicional.
El Ac_{2}O (25 ml, 0,27 mol) se añadió a una
disolución de 308 y piridina (22 ml, 0,27 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(200 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La
mezcla de reacción se lavó con HCl diluido, una disolución saturada
de NaHCO_{3}, y salmuera. La fase orgánica combinada se secó, se
filtró, y se concentró hasta sequedad. El residuo se sometió a
cromatografía en columna (EtOAc/hexanos al 6,5%) para dar 309 (12,6
g, 65%) en forma de aceite incoloro.
Una mezcla de uracilo (420 mg, 3,75 mmol),
hexametildisilazano (15 ml) y sulfato amónico (20 mg) se calentó a
temperatura de reflujo durante 3 horas en nitrógeno. La disolución
clara obtenida se concentró sobre vacío hasta sequedad. Se añadió
TMSOTf (0,7 ml, 3,14 mmol) a la disolución del azúcar 309 (728 mg,
2,50 mmol) y la base sililada en DCE seco (20 ml) a 0°C. La mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas en nitrógeno, se echó en una
disolución fría saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y se agitó durante
15 min. La mezcla resultante se lavó, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se concentró sobre vacío. El producto en bruto se
purificó por cromatografía en columna (MeOH/CHCl_{3} al 3%) para
dar 310 (0,960 g, 2,73 mmol, 73%) como una mezcla anomérica
inseparable, que se usó en la siguiente etapa sin separación.
UV (CHCl_{3}) \lambda_{máx} 257,5 nm.
Anal. (C_{15}H_{23}FN_{2}O_{4}Si) C, H, N.
Se hizo reaccionar timina sililada (242 mg, 1,92
mmol), 307 (500 mg, 1,72 mmol), y TMSOTf (0,5 ml, 2,25 mmol)
durante 2 h para dar una mezcla de 311, que se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CHCl_{3} al 3%)
como una mezcla anomérica inseparable (0,392 g, 1,10 mmol, 64%). UV
(CHCl_{3}) \lambda_{máx} 262,0 nm. Anal.
(C_{16}H_{25}FN_{2}O_{4}Si) C, H, N.
Se hizo reaccionar
N^{6}-benzoil citosina sililada (790 mg, 3,67
mmol), 307 (470 mg, 1,62 mmol), y TMSOTf (0,5 ml, 2,25 mmol)
durante 2 h para dar mezclas de 312 y 313, que se purificaron por
cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexano al 30%)
para dar el anómero \beta de 312 (0,34 g, 0,76 mmol, 47,1%) en
forma de un sólido blanco y el anómero \alpha de 313 (0,23 g,
0,52 mmol, 31,8%) en forma de un sólido blanco. 312: UV
(CHCl_{3}) \lambda_{máx} 260,5 nm; Anal.
(C_{22}H_{28}FN_{3}O_{4}Si) C, H, N.; 513: UV (CHCl_{3})
\lambda_{máx} 260,5 nm. Anal.
(C_{22}H_{28}FN_{3}O_{4}Si) C, H, N.
Se hizo reaccionar
5-fluoro-citosina sililada (300 mg,
2,32 mmol), 309 (360 mg, 1,24 mmol), y TMSOTf (0,4 ml, 1,86 mmol)
durante 2 h para dar una mezcla de 314 y 315, que se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
3%) para dar el anómero \beta de 314 en forma de un sólido blanco
(168 mg, 37,8%) y el anómero \alpha de 315 (121 mg, 27,1%) en
forma de un sólido blanco. 314: UV (MeOH) \lambda_{máx} 281,5
nm; 315: UV (MeOH) \lambda_{máx} 281,5 nm.
Se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (0,6 ml, 0,6
mmol) a una mezcla de 310 (177 mg, 0,52 mmol) en THF (15 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min.
El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (MeOH/CHCl_{3} al 2%) para dar el
anómero \beta de 316 (52,8 mg, 0,23 mmol, 44,5%) y el anómero
\alpha de 317 (35,1 mg, 0,15 mmol, 29,6%).
316: UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 261,0 nm
(pH 7); Anal. (C_{9}H_{9}FN_{2}O_{4}\cdot0,3H_{2}O) C,
H, N. 317: UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 261,0 nm (pH 7); Anal.
(C_{9}H_{9}FN_{2}O_{4}\cdot0,2H_{2}O) C, H, N.
1-(2,3-Didesoxi-2-fluoro-(\alpha,\beta)-L-glicero-pent-2-eno-furanosil)timina
(318 y 319). Se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (0,8 ml, 0,8
mmol) a una mezcla de 311 (240 mg, 0,67 mmol) en THF (10 ml) a 0°C y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15
min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (THF/ciclohexano al 40%)
para dar el anómero \beta de 318 (66,5 mg, 0,28 mmol, 41%) y el
anómero \alpha de 319 (52,8 mg, 0,23 mmol, 26%).
318: UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 265,5 nm
(pH 7); Anal. (C_{10}H_{11}FN_{2}O_{4}\cdot0,4H_{2}O)
C, H, N. 319: UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 266,0 nm (pH 7); Anal.
(C_{9}H_{9}FN_{2}O_{4}\cdot0,3H_{2}O) C, H, N.
N^{6}-Benzoil-1-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)citosina
(320). Se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1 M en THF) (1
ml, 1 mmol) a una disolución del anómero \beta de 312 (280 mg,
0,63 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía súbita en columna de gel de sílice usando
MeOH/CHCl_{3} al 2,5% para dar 320 (218 mg, 0,66 mmol, 75%) en
forma de un sólido blanco.
UV (MeOH) \lambda_{máx} 260,5 nm. Anal.
(C_{16}H_{14}FN_{3}O_{4}) C, H, N.
N^{6}-Benzoil-1-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)citosina
(321). Se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1 M en THF) (1
ml, 1 mmol) a una disolución del anómero \alpha de 313 (280 mg,
0,63 mmol) en THF (10 ml) y la reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH/CHCl_{3} al
2,5% para dar 321 (145,8 mg, 0,44 mmol, 69%) en forma de un sólido
blanco.
UV (MeOH) \lambda_{máx} 260,5 nm. Anal.
(C_{16}H_{14}FN_{3}O_{4}\cdot0,3H_{2}O) C, H, N.
1-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)citosina
(322). Una disolución del anómero \beta (67,60 mg, 0,204
mmol) en MeOH (5 ml) se trató con NH_{3}/MeOH (10 ml de disolución
saturada) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente hasta que se observó la desaparición del
material de partida (10 h). La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa
usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 12% como eluyente. El material
obtenido de la placa dio 322 (43 mg, 93,1%) en forma de un sólido
tras la trituración con hexanos y dietiléter.
UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 266,5 nm (pH 7);
Anal. (C_{9}H_{10}FN_{3}O_{3}\cdot0,4H_{2}O) C, H,
N.
1-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)citosina
(323). Una disolución del anómero \alpha (65,90 mg, 0,199
mmol) en MeOH (5 ml) se trató con NH_{3}/MeOH (10 ml de disolución
saturada) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente hasta que se observó la desaparición del
material de partida (16 h). La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa
usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 12% como eluyente. El material
obtenido de la placa dio 322 (42,5 mg, 94,5%) en forma de un sólido
tras la trituración con hexanos y dietiléter.
UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 276,0 nm (pH 2),
267,0 nm (pH 7); Anal. (C_{9}H_{10}FN_{3}O_{3}) C, H,
N.
5-Fluoro-1-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)citosina
(324). Se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1 M en THF) a
una disolución del anómero \beta de 314 en acetonitrilo y la
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en columna de gel de sílice
usando MeOH/CHCl_{3} al 12% para dar 324.
5-Fluoro-1-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)citosina
(325). Se añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (1 M en THF) a
una disolución del anómero \beta de 315 en acetonitrilo y la
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en columna de gel de sílice
usando MeOH/CHCl_{3} al 12% para dar 325.
Una mezcla de 6-cloropurina
(1,20 g, 7,75 mmol), hexametildisilazano (25 ml) y sulfato amónico
(cantidad catalítica) se calentó a temperatura de reflujo durante 4
h en nitrógeno. La disolución clara obtenida se concentró sobre
vacío y el residuo se disolvió en DCE seco (10 ml) y se hizo
reaccionar con una disolución de 307 (1,50 g, 5,17 mmol) en DCE (40
ml) y triflato de trimetilsililo (1,5 ml, 7,75 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitar la mezcla durante 1 h a temperatura
ambiente en nitrógeno, la disolución de reacción se echó a
continuación en una disolución saturada de NaHCO_{3} (20 ml)
enfriada en hielo y se agitó durante 15 min. La fase orgánica se
lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Los
disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se separó
por cromatografía en columna de gel de sílice usando EtOAc/hexanos
al 12,5% para dar la mezcla anomérica de 326 (1,25 g, 62,9%) en
forma de un jarabe.
326: UV (MeOH) \lambda_{máx} 265,0 nm; Anal.
(C_{16}H_{22}ClFN_{4}O_{2}Si) C, H, N.
Una mezcla de
2-fluoro-6-cloropurina
sililada [preparada a partir de 1,170 g (6,78 mmol) de
2-fluoro-6-cloropurina
y DCE seco (40 ml) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente.
Después de un tratamiento similar a aquel de 326, la purificación
por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos al 12%)
dio el anómero \beta de 327 (685 mg, 1,70 mmol, 30,0%) en forma
de una espuma blanca y el anómero \alpha de 328 (502 mg, 1,25
mmol, 22,1%) en forma de un jarabe amarillento.
327: UV (MeOH) \lambda_{máx} 268,5 nm. Anal.
(C_{16}H_{21}F_{2}ClN_{4}O_{2}Si) C, H, N, 328: UV (MeOH)
\lambda_{máx} 269,0 nm. Anal.
(C_{16}H_{21}F_{2}ClN_{4}O_{2}Si) C, H, N.
6-Cloro-9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-(\alpha,\beta)-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina
(329 y 330). Una disolución de 326 (1,2 g, 3,12 mmol) en
CH_{3}CN seco (20 ml) se trató con TBAF (disolución 1 M en THF)
(3,2 ml, 3,2 mmol) y se agitó durante 1 h. Después de la evaporación
del disolvente, el producto seco se purificó por cromatografía en
columna (MeOH/CHCl_{3} al 3%) para obtener el anómero \beta de
329 (296 mg, 35%) en forma de un sólido blanco y el anómero
\alpha de 330 (380 mg, 45%) en forma de una espuma.
329: UV (MeOH) \lambda_{máx} 265,0 nm. 330:
UV (MeOH) \lambda_{máx} 265,0 nm. (332).
y
Se burbujeó amoniaco seco en una disolución
agitada de 327 (420 mg, 1,04 mmol) en DME seco (35 ml) a temperatura
ambiente durante toda la noche. Las sales se retiraron por
filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(EtOAc/hexanos al 25%) para dar dos compuestos, 331 (114 mg, 0,30
mmol) en forma de un sólido blanco y 332 (164 mg, 0,41 mmol) en
forma de un sólido blanco.
331: UV (MeOH) \lambda_{máx} 268,5 nm. Anal.
(C_{16}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}Si\cdot0,2acetona) C, H, N,
332: UV (MeOH) \lambda_{máx} 307,5 nm. Anal.
(C_{16}H_{23}FN_{5}O_{2}ClSi) C, H, N, Cl.
y
Se burbujeó amoniaco seco en una disolución
agitada de 333 (420 mg, 1,04 mmol) en DME seco (35 ml) a temperatura
ambiente durante toda la noche. Las sales se retiraron por
filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(EtOAc/hexanos al 25%) para dar dos compuestos, 332 (150 mg, 0,38
mmol) en forma de un sólido blanco y 333 (69,3 mg, 0,18 mmol) en
forma de un sólido blanco.
333: UV (MeOH) \lambda_{máx} 269,0 nm. Anal.
(C_{16}H_{23}F_{2}N_{5}O_{2}Si\cdot0,3acetona) C, H, N,
334: UV (MeOH) \lambda_{máx} 309,5 nm. Anal.
(C_{16}H_{23}FClN_{5}O_{2}Si) C, H, N.
9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)adenina
(335). Una disolución de 329 (100 mg, 0,369 mmol) y
NH_{3}/MeOH saturado (50 ml) se calentó a 90°C en una bomba de
acero durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
disolvente se retiró a presión reducida y el jarabe residual se
purificó por cromatografía en columna usando MeOH/CHCl_{3} al 6%
como eluyente para dar 335 (70 mg, 75%) en forma de un sólido
blanco. 335: UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 258 nm (\varepsilon
18.800) (pH 2), 258,5 nm (\varepsilon 18.800) (pH 7), 258,5 nm
(\varepsilon 19.100) (pH 11). Anal.
(C_{10}H_{10}FN_{5}O_{2}\cdot0,2H_{2}O) C, H, N.
9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)adenina
(336). Una disolución de 330 (99 mg, 0,366 mmol) y
NH_{3}/MeOH saturado (50 ml) se calentó a 90°C en una bomba de
acero durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el
disolvente se retiró a presión reducida y el jarabe residual se
purificó por cromatografía en columna usando MeOH/CHCl_{3} al 6%
como eluyente para dar 336 (72 mg, 78%) en forma de un sólido
blanco.
336: UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 258 nm
(\varepsilon 21.100) (pH 2), 259 nm (\varepsilon 21.500) (pH
7), 259 nm (\varepsilon 22.600) (pH 11). Anal.
(C_{10}H_{10}FN_{5}O_{2}\cdot0,3 MeOH) C, H, N.
9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)hipoxantina
(337). Una mezcla de 329 (100 mg, 0,369 mmol), NaOMe
(disolución 0,5 M en MeOH) (2,94 ml, 1,46 mmol) y
HSCH_{2}CH_{2}OH (0,1 ml, 1,46 mmol) en MeOH (20 ml) se calentó
a temperatura de reflujo durante 4 h en nitrógeno. La mezcla de
reacción se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se evaporó
sobre vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice (10% de MeOH/CHCl_{3}) para dar 337
(74 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. 337: UV (H_{2}O)
\lambda_{máx} 247 nm (\varepsilon 12.400) (pH 2), 247,5 nm
(\varepsilon 13.000) (pH 7), 253 nm (\varepsilon 13.100) (pH
11). Anal. (C_{10}H_{9}FN_{4}O_{3}\cdot0,2H_{2}O)
C, H, N.
C, H, N.
9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)hipoxantina
(338). Una mezcla de 330 (100 mg, 0,369), NaOMe (disolución 0,5
M en MeOH) (2,94 ml, 1,46 mmol) y HSCH_{2}CH_{2}OH (0,1 ml, 1,46
mmol) en MeOH (20 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 4
h en nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó con
AcOH glacial y se evaporó sobre vacío hasta sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(MeOH/CHCl_{3} al 10%) para dar 338 (70 mg, 80%) en forma de un
sólido blanco. 338: UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 247,5 nm
(\varepsilon 12.700) (pH 2), 247,5 nm (\varepsilon 13.700) (pH
7), 252,5 nm (\varepsilon 13.100) (pH 11). Anal.
(C_{10}H_{9}FN_{4}O_{3}\cdot0,3H_{2}O) C, H, N.
2-Fluoro-6-amino-9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina
(339). Una disolución de 31 (101 mg, 0,26 mmol) en acetonitrilo
seco (15 ml) se trató con TBAF (disolución 1 M en THF) (0,35 ml,
0,35 mmol) y se agitó durante 30 min. Después de la evaporación del
disolvente, el producto seco se purificó por cromatografía en
columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 9%) para obtener 339 (64,7 mg,
0,24 mmol, 92,3%) en forma de un sólido cristalino blanco. UV
(H_{2}O) \lambda_{máx} 269,0 nm (pH 7).
2-Fluoro-6-amino-9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina
(340). Una disolución de 333 (73,4 mg, 0,19 mmol) en
acetonitrilo seco (10 ml) se trató con TBAF (disolución 1 M en THF)
(0,25 ml, 0,25 mmol) y se agitó durante 30 min. Después de la
evaporación del disolvente, el producto seco se purificó por
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 9%) para obtener
340 (46,2 mg, 0,17 mmol, 90,3%) en forma de un sólido cristalino
blanco. UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 269,0 nm (pH 7).
2-Amino-6-cloro-9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina
(341). Una disolución de 332 (143,5 mg, 0,40 mmol) en
acetonitrilo seco (15 ml) se trató con TBAF (disolución 1 M en THF)
(0,6 ml, 0,60 mmol) y se agitó durante 30 min. Después de la
evaporación del disolvente, el producto seco se purificó por
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5%) para obtener
341 (109 mg, 0,382 mmol, 95,5%) en forma de un sólido cristalino
blanco. UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 308,5 nm (pH 7).
2-Amino-6-cloro-9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)purina
(342). Una disolución de 334 (145 mg, 0,36 mmol) en
acetonitrilo seco (10 ml) se trató con TBAF (disolución 1 M en THF)
(0,5 ml, 0,50 mmol) y se agitó durante 30 min. Después de la
evaporación del disolvente, el producto seco se purificó por
cromatografía en columna (9% de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener
342 (99,9 mg, 0,35 mmol, 96,4%) en forma de un sólido cristalino
blanco. UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 309,0 nm (pH 7).
9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\beta-L-glicero-pent-2-enofuranosil)guanina
(343). Una mezcla de 341 (63,6 mg, 0,223
mmol), 2-mercaptoetanol (0,06 ml, 0,89 mmol) y NaOMe 1 N (0,89 ml, 0,89 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h en nitrógeno. La mezcla se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 12%) para obtener 343 (30,1 mg, 0,113 mmol, 50,7%) en forma de un sólido blanco. UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 253,5 nm (pH 7).
mmol), 2-mercaptoetanol (0,06 ml, 0,89 mmol) y NaOMe 1 N (0,89 ml, 0,89 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h en nitrógeno. La mezcla se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 12%) para obtener 343 (30,1 mg, 0,113 mmol, 50,7%) en forma de un sólido blanco. UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 253,5 nm (pH 7).
9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-\alpha-L-glicero-pent-2-enofuranosil)guanina
(344). Una mezcla de 342 (59,3 mg 0,208
mmol), 2-mercaptoetanol (0,07 ml, 1,04 mmol) y NaOMe 1 N (1,04 ml, 1,04 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h en nitrógeno. La mezcla se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se concentró sobre vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 12,5%) para obtener 344 (28,0 mg, 0,105 mmol, 50,5%) en forma de un sólido blanco. UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 253,0 nm (pH 7).
mmol), 2-mercaptoetanol (0,07 ml, 1,04 mmol) y NaOMe 1 N (1,04 ml, 1,04 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h en nitrógeno. La mezcla se enfrió, se neutralizó con AcOH glacial y se concentró sobre vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 12,5%) para obtener 344 (28,0 mg, 0,105 mmol, 50,5%) en forma de un sólido blanco. UV (H_{2}O) \lambda_{máx} 253,0 nm (pH 7).
Los compuestos pueden presentar actividad
anti-hepatitis C inhibiendo la polimerasa del VHC,
inhibiendo otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o
mediante otros procedimientos conocidos. Se han publicado una serie
de ensayos para valorar estas actividades.
El documento WO 97/12033, presentado el 27 de
septiembre de 1996, por la Emory University, que nombra a C.
Hagedorn y A. Reinoldus como inventores, describe un ensayo de la
polimerasa del VHC que se puede usar para evaluar la actividad de
los compuestos descritos en el presente documento. Esta solicitud e
invención está licenciada en exclusiva a Triangle Pharmaceuticals,
Inc., Durham, N.C. Bartholomeusz, y col., han informado de otros
ensayos con la polimerasa del VHC, un ensayo con la ARN polimerasa
del virus de la hepatitis C (VHC) que usa proteínas no
estructurales del VHC clonadas; Antiviral Therapy 1996:1
(Supp 4) 18-24.
Los humanos que padecen de cualquiera de los
trastornos descritos en el presente documento se pueden tratar
mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz del
compuesto activo o de una de sus sales o derivados
farmacéuticamente aceptables en presencia de un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos se pueden
administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oral,
parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, o tópicamente,
en forma líquida o sólida. Una dosis preferida del compuesto para
todas las dolencias anteriormente mencionadas estará en el intervalo
de 1 a 50 mg/kg, preferentemente de 1 a 20 mg/kg, de peso corporal
al día, y de manera más general de 0,1 a 100 mg aproximadamente por
kg de peso corporal del receptor al día. El intervalo de
dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente aceptables
se puede calcular en relación al peso del nucleósido parental a
administrar. Si el derivado presenta actividad por sí mismo, la
dosificación eficaz se puede estimar como anteriormente usando el
peso del derivado, o por otros medios conocidos por aquellos
expertos en la materia.
El compuesto se administra de manera conveniente
en cualquier forma de dosificación unidad adecuada, incluyendo pero
no limitado a una que contenga de 7 a 3000 mg, preferentemente de 70
a 1400 mg del principio activo por forma de dosificación unidad.
Normalmente es conveniente una dosificación oral de
50-1000 mg.
Idealmente el principio activo se debe
administrar para conseguir concentraciones máximas en plasma del
compuesto activo de entre 0,2 a 70 pM aproximadamente,
preferentemente de 1,0 a 10 \muM aproximadamente. Esto se puede
conseguir, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una
disolución del principio activo del 0,1 al 5%, opcionalmente en
solución salina, o se puede administrar en forma de bolo del
principio activo.
La concentración del compuesto activo en la
composición farmacológica dependerá de la velocidad de absorción,
inactivación, y excreción del fármaco así como de otros factores
conocidos por aquellos expertos en la materia. Nótese que los
valores de la dosificación también variarán con la gravedad de la
dolencia a aliviar. Además se debe entender que para cualquier
sujeto particular, se deben ajustar regímenes de dosificación
específicos a lo largo del tiempo según las necesidades
individuales y la valoración profesional de la persona que
administra o supervisa la administración de la composición, y que
los intervalos de concentración presentados en el presente
documento sólo son ejemplos y no se pretende limitar el alcance o la
práctica de la composición reivindicada. El principio activo se
puede administrar de una vez, o se puede dividir en una serie de
dosis más pequeñas para ser administradas a intervalos de tiempo
variables.
Un modo de administración preferido del
compuesto activo es por vía oral. Las composiciones orales
generalmente incluirán un diluyente inerte o un vehículo
comestible. Se pueden encerrar en cápsulas de gelatina o se pueden
comprimir en comprimidos. Para el propósito de administración oral
terapéutica, el compuesto activo se puede incorporar a excipientes
y se puede usar en forma de comprimidos, trociscos, o cápsulas. Se
pueden incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles,
y/o materiales adyuvantes.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y
similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes,
o compuestos de naturaleza similar: un agente aglutinante tal como
celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un
excipiente tal como fécula o lactosa, un agente desagregante tal
como ácido algínico, Primogel, o fécula de maíz; un agente
lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente
deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente
edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante
tal como menta, salicilato de metilo, o aroma de naranja. Cuando la
forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener,
además de un material del tipo anterior, un vehículo líquido tal
como un ácido graso. Además, las formas unitarias de dosificación
pueden contener diversos otros materiales que modifiquen la forma
física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de
azúcar, shellac, u otros agentes entéricos.
El compuesto se puede administrar como
componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar
o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos
activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos agentes
preservantes, tintes y colorantes y sabores.
El compuesto o uno de sus derivados o sales
farmacéuticamente aceptables también se puede mezclar con otros
materiales activos que no afecten a la actividad deseada, o con
materiales que complementen la actividad deseada, tales como
antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, u otros agentes
antivíricos, incluyendo otros compuestos nucleósido. Las
disoluciones o suspensiones usadas para la aplicación por vía
parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden incluir los
siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para
inyección, solución salina, aceites no volátiles,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos: agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o
bisulfito sódico; agentes quelantes tales como ácido
etilendiamintetracético: tampones tales como acetatos, citratos o
fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro
sódico o dextrosa. La preparación parental se puede encerrar en
ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio
o plástico.
Si se administra intravenosamente, los vehículos
preferidos son solución salina fisiológica o tampón fosfato salino
(PBS).
En una forma de realización preferida, los
compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al
compuesto de la eliminación rápida del cuerpo, tal como una
formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y
sistemas de liberación microencapsulados. Se pueden usar polímeros
biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de
etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres, y ácido poliláctico. Los procedimientos para la
preparación de tales formulaciones serán evidentes para aquellos
expertos en la materia. Los materiales también se pueden obtener
comercialmente en Alza Corporation.
También se prefieren como vehículos
farmacéuticamente aceptables las suspensiones liposomales
(incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con
anticuerpos monoclonales para antígenos víricos). Éstas se pueden
preparar según los procedimientos conocidos por aquellos expertos en
la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU.
Nº 4.522.811.
Por ejemplo, las formulaciones liposomales se
pueden preparar disolviendo un lípido(s) apropiado (tal como
estearoilfosfatidiletanolamina, estearoilfosfatidilcolina,
araquidoilfosfatidilcolina, y colesterol) en un disolvente
inorgánico que a continuación se evapora, dejando una fina película
del lípido seco sobre la superficie del contenedor. A continuación
se introduce en el contenedor una disolución acuosa del compuesto
activo o de sus derivados monofosfato, difosfato, y/o trifosfato. A
continuación el contenedor se agita a mano para liberar el material
lipídico de las paredes del contenedor y dispersar los agregados
lipídicos, formando así la suspensión liposomal.
Claims (23)
1. Uso de un 2'-fluoronucleósido
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infección
por hepatitis C en humanos, en el que el
2'-fluoronucleósido es un compuesto con la
fórmula:
en la
que
la base es una base de purina o pirimidina;
R^{1} es OH, H, OR^{3}, N_{3}, CN,
halógeno, CF_{3}, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior,
dialquilamino inferior, o alcoxi, en la que dicho alquilo inferior
es un grupo alquilo C_{1} a C_{4} saturado, lineal, ramificado,
o si es apropiado, cíclico;
R^{2} es H, monofosfato, difosfato,
trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado, acilo, fosfato,
un lípido o un aminoácido; y
R^{3} es acilo, alquilo, fosfato, u otro grupo
saliente farmacéuticamente aceptable que cuando se administra in
vivo, es capaz de escindirse en el compuesto parental, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es OH, OR^{3}, alquilo inferior o halógeno, en el que
dicho alquilo inferior es un grupo alquilo C_{1} a C_{4}
saturado, lineal, ramificado, o si es apropiado, cíclico.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{3} es acilo.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es H, monofosfato, difosfato, trifosfato o acilo; R^{1}
es OH, alquilo inferior o halógeno, en el que dicho alquilo inferior
es un grupo alquilo C_{1} a C_{4} saturado, lineal, ramificado,
o si es apropiado, cíclico; y R^{3} es acilo.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que la
base es una base de purina.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que la
base de purina se selecciona del grupo constituido por guanina,
adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina y
6-cloropurina.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que la
base es una base de pirimidina.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es OH u OR^{3}.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es OH.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es H.
13. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es halógeno.
14. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es CF_{3}.
15. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es alquilo inferior.
16. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es H.
17. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es un profármaco de fosfato estabilizado.
18. El uso de la reivindicación 1, en el que
R^{2} es acilo.
19. El uso de la reivindicación 1, en el que la
base de purina se selecciona entre adenina,
N^{6}-alquilpurinas,
N^{6}-acilpurinas (en las que acilo es
C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo),
N^{6}-bencilpurina,
N^{6}-halopurina,
N^{6}-vinilpurina, purina
N^{6}-acetilénica,
N^{6}-acilpurina,
N^{6}-hidroxialquilpurina,
N^{6}-tioalquilpurina,
N^{2}-alquilpurinas,
N^{2}-alquil-6-tiopurinas,
guanina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina,
2-cloro-2-aminopurina,
inosina, o 6-cloropurina.
20. El uso de la reivindicación 1, en el que la
base es una base de pirimidina seleccionada entre timina, citosina,
5-fluorocitosina, 5-metilcitosina,
6-azapirimidina, incluyendo
6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo,
5-halouracilo, incluyendo
5-fluorouracilo,
C^{5}-alquilpirimidinas,
C^{5}-bencilpirimidinas,
C^{5}-halopirimidinas,
C^{5}-vinilpirimidina, pirimidina
C^{5}-acetilénica,
C^{5}-acilpirimidina,
C^{5}-hidroxialquilpurina,
C^{5}-amidopirimidina,
C^{5}-cianopirimidina,
C^{5}-nitropirimidina,
C^{5}-aminopirimidina,
5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, o
pirazolopirimidinilo.
21. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es adecuado para la administración por vía oral.
22. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es adecuado para la administración por vía
parenteral.
23. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es adecuado para la administración por vía
intravenosa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7589398P | 1998-02-25 | 1998-02-25 | |
| US75893P | 1998-02-25 | ||
| US8056998P | 1998-04-03 | 1998-04-03 | |
| US80569P | 1998-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2276515T3 true ES2276515T3 (es) | 2007-06-16 |
Family
ID=26757404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99908437T Expired - Lifetime ES2276515T3 (es) | 1998-02-25 | 1999-02-25 | 2'-fluoronucleosidos. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6348587B1 (es) |
| EP (3) | EP2392580A1 (es) |
| JP (2) | JP2002504558A (es) |
| KR (3) | KR100954390B1 (es) |
| CN (1) | CN100349913C (es) |
| AT (1) | ATE344271T1 (es) |
| AU (2) | AU2787199A (es) |
| BR (1) | BR9908270A (es) |
| CA (1) | CA2322008C (es) |
| DE (1) | DE69933860T2 (es) |
| DK (1) | DK1058686T3 (es) |
| EA (2) | EA200700564A1 (es) |
| ES (1) | ES2276515T3 (es) |
| IL (3) | IL138037A0 (es) |
| MX (1) | MXPA00008348A (es) |
| PT (1) | PT1058686E (es) |
| WO (1) | WO1999043691A1 (es) |
Families Citing this family (200)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| WO1999043691A1 (en) | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
| KR20030005197A (ko) | 2000-02-18 | 2003-01-17 | 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 | 뉴클레오시드유도체를 이용한 플라비바이러스 감염의 치료또는 예방 방법 |
| EP1964569A3 (en) | 2000-04-13 | 2009-07-22 | Pharmasset, Inc. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| EP1736478B1 (en) * | 2000-05-26 | 2015-07-22 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| FR2810319A1 (fr) * | 2000-06-15 | 2001-12-21 | Ppg Sipsy | Composes alpha-phenylsulfinyl-alpha-halogeno-butyrolactone et halogeno-2-buten-2-olide-4 utiles pour la preparation de composes halogeno-2-oxymethyl-4-furanone (4h) |
| US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
| WO2002032920A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
| US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| SK286630B6 (sk) * | 2001-01-22 | 2009-02-05 | Merck & Co., Inc. | Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| US6900315B2 (en) | 2001-02-06 | 2005-05-31 | Yale University | 2-amino-9H-purin-9-yl compounds and methods for inhibiting/treating HIV infections and AIDS related symptoms |
| CA2439836A1 (en) | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Pharmasset, Inc. | Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| WO2002069903A2 (en) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases |
| GB0112617D0 (en) * | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
| EP1478322A4 (en) | 2001-06-22 | 2007-08-08 | Pharmasset Ltd | Beta 2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDE |
| EP1435974A4 (en) | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES |
| US7049303B2 (en) * | 2001-11-07 | 2006-05-23 | Medical Research Council | Inhibition of viruses |
| AU2002365234B2 (en) * | 2001-12-14 | 2009-01-29 | Pharmasset Inc | N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections |
| JP2005522443A (ja) * | 2002-02-14 | 2005-07-28 | フアーマセツト・リミテツド | 改変フッ素化ヌクレオシド類似体 |
| TW200500375A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenix Cayman Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| CN1678326A (zh) | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| WO2004013300A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Pharmasset Inc. | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections |
| US20040067877A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
| US6884880B2 (en) * | 2002-08-21 | 2005-04-26 | Ash Stevens, Inc. | Process for the preparation of 9-β-anomeric nucleoside analogs |
| US7902203B2 (en) * | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
| LT1576138T (lt) | 2002-11-15 | 2017-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija |
| AU2003300901A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| NZ540913A (en) * | 2002-12-23 | 2008-02-29 | Idenix Cayman Ltd | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| WO2004084796A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
| KR20060015542A (ko) * | 2003-04-28 | 2006-02-17 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 산업 규모의 뉴클레오시드 합성 |
| HUE029877T2 (en) | 2003-05-30 | 2017-04-28 | Gilead Pharmasset Llc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| WO2005003374A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Idenix (Cayman) Limited | SYNTHESIS OF β-L-2-DEOXY NUCLEOSIDES |
| US20050075309A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-04-07 | Richard Storer | Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C |
| WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
| NZ546055A (en) | 2003-08-27 | 2010-05-28 | Biota Scient Management | Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents |
| WO2005026186A1 (de) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Β-l-nucleoside und ihre verwendung als pharmazeutische mittel zur behandlung viraler erkrankungen |
| GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US7405220B2 (en) * | 2004-06-09 | 2008-07-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolopyrimidines |
| KR100839394B1 (ko) * | 2004-06-09 | 2008-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸로 피리미딘 |
| CA2568379A1 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Merck & Co., Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| CA2571675A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| CA2571079A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| WO2006021341A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral 4’-azido-nucleosides |
| US8492539B2 (en) * | 2004-09-14 | 2013-07-23 | Gilead Pharmasset Llc | Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| WO2006093801A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Abbott Laboratories | Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents |
| US7524831B2 (en) * | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
| CA2600886A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Biota Scientific Management Pty Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| AU2006242475B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 |
| BRPI0614205A2 (pt) | 2005-08-01 | 2016-11-22 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de composto |
| US7705009B2 (en) * | 2005-11-22 | 2010-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives |
| CA2632626C (en) * | 2005-12-09 | 2011-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ester prodrugs of 2'-fluoro-2'-alkyl-2'-deoxycytidines and their use in the treatment of hcv infection |
| EP1979349B1 (en) * | 2005-12-21 | 2010-07-28 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| WO2007081517A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| US7910595B2 (en) * | 2005-12-21 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
| ES2422290T3 (es) * | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
| KR101237312B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2013-03-04 | 삼진제약주식회사 | 피리미딘다이온 유도체를 포함하는 ｃ형 간염의 예방 및치료용 약학 조성물 |
| US8895531B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| US9644039B2 (en) | 2006-03-24 | 2017-05-09 | The Regents Of The University Of California | Acid-degradable and bioerodible modified polyhydroxylated materials |
| WO2010005847A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Acid-degradable and bioerodible modified polyhydroxylated materials |
| EP2007789B1 (en) | 2006-04-11 | 2015-05-20 | Novartis AG | Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| WO2008011337A1 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Abbott Laboratories | Hcv inhibitors |
| US20090298708A1 (en) * | 2006-08-23 | 2009-12-03 | Masad Damha J | 2'-deoxy-2'-fluoro-beta-d-arabinonucleoside 5'-triphosphates and their use in enzymatic nucleic acid synthesis |
| KR101057239B1 (ko) | 2006-10-10 | 2011-08-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 뉴클레오사이드 리보푸라노실 피리미딘의 제조 |
| AP2009004812A0 (en) * | 2006-10-10 | 2009-04-30 | Medivir Ab | HCV nucleoside inhibitor |
| CN101583372A (zh) | 2006-10-24 | 2009-11-18 | 默克公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| JP2010507656A (ja) | 2006-10-24 | 2010-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| WO2008057209A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| AU2007318164B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US8236950B2 (en) * | 2006-12-20 | 2012-08-07 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| CN103224506A (zh) | 2006-12-20 | 2013-07-31 | P.安杰莱蒂分子生物学研究所 | 抗病毒的吲哚 |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| JP2010515680A (ja) | 2007-01-05 | 2010-05-13 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート |
| JP2010520200A (ja) | 2007-02-28 | 2010-06-10 | クオナトウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 特定のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）阻害剤を使用する肝疾患を治療する方法 |
| KR101582570B1 (ko) * | 2007-03-23 | 2016-01-06 | 써던 리서취 인스티튜트 | 관절염 치료 및 예방 방법 |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| CN100532388C (zh) * | 2007-07-16 | 2009-08-26 | 郑州大学 | 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用 |
| AU2008277440A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
| AU2008277377B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-08-01 | Msd Italia S.R.L. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| WO2009058800A2 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of nucleosides |
| TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US20090274686A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Yat Sun Or | Nucleoside phosphonate derivatives |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| TW201004632A (en) | 2008-07-02 | 2010-02-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2010002877A2 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Biota Scientific Management | Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| PT2540350E (pt) | 2008-07-22 | 2014-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Combinações de um composto de quinoxalina macrocílico o qual é um inibidor da protease ns3 do hcv com outros agentes do hcv |
| NZ593649A (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| JP5690286B2 (ja) | 2009-03-04 | 2015-03-25 | イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド | ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤 |
| US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
| US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
| BRPI1010809A2 (pt) * | 2009-05-12 | 2015-10-13 | Southern Res Inst | composto, composição farmacêutica, métodos de tratar câncer em mamífero e usos de compostos e de composição farmacêutica |
| EP2429568B1 (en) | 2009-05-13 | 2016-08-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
| TWI583692B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
| EP2459211A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Medtronic, Inc. | Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients |
| TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| CA2780044A1 (en) | 2009-11-14 | 2011-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for predicting rapid response to hcv treatment |
| US8816074B2 (en) * | 2009-11-16 | 2014-08-26 | University of Georgia Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
| US9700560B2 (en) | 2009-11-16 | 2017-07-11 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
| WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
| WO2011067195A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment |
| MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| SG184324A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| EP2552203B1 (en) | 2010-04-01 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| US9284188B2 (en) | 2010-09-03 | 2016-03-15 | The Regents Of The University Of California | Cytosolic delivery of materials with endosome-disrupting colloids |
| JP5857053B2 (ja) | 2010-09-21 | 2016-02-10 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤 |
| JP5909495B2 (ja) | 2010-10-08 | 2016-04-26 | ノバルティス アーゲー | スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤 |
| CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
| WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
| US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
| US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
| BR112013026345A2 (pt) | 2011-04-13 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohe Corp. | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv |
| EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2012142093A2 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013009735A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| US9408863B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| AR088441A1 (es) | 2011-09-12 | 2014-06-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
| CA2847892A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| EP2709613B2 (en) | 2011-09-16 | 2020-08-12 | Gilead Pharmasset LLC | Methods for treating hcv |
| US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| EP2776438A4 (en) * | 2011-11-10 | 2015-04-29 | Inhibitex Inc | SUBSTITUTED PURIN NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS |
| US9328138B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-05-03 | Msd Italia S.R.L. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| ES3018133T3 (en) | 2011-11-30 | 2025-05-14 | Univ Emory | Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae |
| WO2013106344A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5' |
| US20130217644A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate] |
| US8673926B2 (en) | 2012-02-14 | 2014-03-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Spiro[2.4]heptanes for treatment of flaviviridae infections |
| US9296778B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection |
| JP6165848B2 (ja) | 2012-05-22 | 2017-07-19 | イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー | 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物 |
| WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
| MX2014014323A (es) | 2012-05-25 | 2015-02-12 | Janssen R & D Ireland | Nucleosidos de espirooxetano de uracilo. |
| WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
| EP2900684A2 (en) | 2012-09-29 | 2015-08-05 | Novartis AG | Cyclic peptides and use as medicines |
| EP2906579B1 (en) | 2012-10-08 | 2018-04-18 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
| EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
| US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
| US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
| EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
| EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| BR112015014457A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | Alios Biopharma Inc | composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica e respectivos usos e processos para melhorar ou tratar infecção de hcv, para inibir a atividade da ns5b polimerase do vírus da hepatite c e a replicação de vírus da hepatite c |
| EP2950786B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-11-27 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
| RU2534613C2 (ru) | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
| EP2981542B1 (en) | 2013-04-01 | 2021-09-15 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| US10005779B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-06-26 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV |
| WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| PT3038601T (pt) | 2013-08-27 | 2020-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Formulação combinada de dois compostos antivirais |
| WO2015042375A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
| CN105722977A (zh) | 2013-10-30 | 2016-06-29 | 绿色生活生物技术有限责任公司 | 用于柑橘绿化枯萎病的发病定量系统和治疗方法 |
| US20160271162A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-22 | Idenix Pharmacueticals, Llc | D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
| EP3074399A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
| US10683321B2 (en) | 2013-12-18 | 2020-06-16 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-or nucleosides for the treatment of HCV |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
| US20170066779A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
| US10202411B2 (en) | 2014-04-16 | 2019-02-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CA3182565A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | .beta.-d-2'-deoxy-2'-.alpha.-fluoro-2'-.beta.-c-substituted-2-modified-n6-substituted purine nucleotides for hcv treatment |
| JP6743135B2 (ja) | 2015-09-02 | 2020-08-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体 |
| US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
| WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
| WO2018048937A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
| US11234454B2 (en) | 2016-12-15 | 2022-02-01 | Société des Produits Nestlé S.A. | Compositions and methods that modulate cholesterol in a companion animal |
| US11758928B2 (en) | 2016-12-15 | 2023-09-19 | Société des Produits Nestlé S.A. | Compositions and methods that modulate phosphorus or enzymes in a companion animal |
| IL288737B (en) | 2017-02-01 | 2022-09-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Hemisulfate nucleotide salt for treatment of hepatitis c virus |
| SI3661937T1 (sl) | 2017-08-01 | 2021-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb |
| CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| EP3773753A4 (en) | 2018-04-10 | 2021-12-22 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS |
| JP7496132B2 (ja) * | 2018-08-31 | 2024-06-06 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 核酸アナログ及び抗ｂ型肝炎ウイルス剤 |
| KR102835299B1 (ko) | 2018-12-04 | 2025-07-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
| US20240261317A1 (en) * | 2021-05-17 | 2024-08-08 | Rome Therapeutics, Inc. | Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptaseusing a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound |
| IL308921A (en) | 2021-06-17 | 2024-01-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Combination anti-HCV therapy is beneficial |
Family Cites Families (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US438395A (en) | 1890-10-14 | Vania | ||
| US3870700A (en) | 1973-05-29 | 1975-03-11 | Miles Lab | 2-halogeno-2-deoxy-5-(substituted)uridines |
| JPS525517B2 (es) | 1973-09-05 | 1977-02-14 | ||
| JPS5123512B2 (es) | 1973-09-05 | 1976-07-17 | ||
| JPS525518B2 (es) | 1973-10-15 | 1977-02-14 | ||
| US4000137A (en) | 1975-06-10 | 1976-12-28 | American Home Products Corporation | Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides |
| JPS5384981A (en) | 1976-09-03 | 1978-07-26 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Method of producing 11*tetrahydroo22furanyl**55 fluorouracile |
| US4211773A (en) | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| JPS5668674A (en) | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4625020A (en) | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| US4666892A (en) | 1984-03-06 | 1987-05-19 | Sloan-Kettering Memorial Cancer Center | Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds |
| JPS61146482A (ja) | 1984-12-20 | 1986-07-04 | 工業技術院長 | 異構造異自由度バイラテラル・マスタスレイブ・マニピユレ−タの制御装置 |
| US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| US5446029A (en) | 1986-07-04 | 1995-08-29 | Medivir Ab | Anti-retroviral activity of 2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides |
| SE8701605D0 (sv) | 1987-04-16 | 1987-04-16 | Astra Ab | Novel medicinal compounds |
| DE3715666A1 (de) | 1987-05-11 | 1988-11-24 | Kodak Ag | Kassettenentlade- und beladegeraet |
| GB8712115D0 (en) | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine derivatives |
| IL87646A (en) * | 1987-09-03 | 1994-07-31 | Sloan Kettering Inst Cancer | Preparation for the treatment of hepatitis virus containing 1 -) 2 '- Deoxy - 2' - Fluoro - Beta - B - D - Arabino - Furanozil (- 5 - Orcil |
| US5246924A (en) | 1987-09-03 | 1993-09-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil |
| EP0380558A4 (en) | 1987-09-22 | 1991-07-31 | The Regents Of The University Of California | Liposomal nucleoside analogues for treating aids |
| JPH01100190A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
| US4908440A (en) * | 1987-11-12 | 1990-03-13 | Bristol Myers Company | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
| SU1500645A1 (ru) * | 1987-12-18 | 1989-08-15 | Inst Bioorg Chimii | 3'-фтор-з'-дезоксирибонуклеозиды, проявляющие цитостатическую активность |
| NZ228645A (en) | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5041449A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| GB8813148D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| SE8802173D0 (sv) | 1988-06-10 | 1988-06-10 | Astra Ab | Pyrimidine derivatives |
| SE8802687D0 (sv) | 1988-07-20 | 1988-07-20 | Astra Ab | Nucleoside derivatives |
| US5034518A (en) | 1989-05-23 | 1991-07-23 | Southern Research Institute | 2-fluoro-9-(2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl) adenine nucleosides |
| US5194654A (en) | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
| DD293498A5 (de) | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
| EP0410660A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-01-30 | Glaxo Group Limited | Cyclopentane derivatives |
| GB8920534D0 (en) * | 1989-09-11 | 1989-10-25 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US5886162A (en) | 1989-11-03 | 1999-03-23 | Research Foundation Of State University Of New York | Lipophilic diakylaminomethylene prodrug derivatives for the inhibition of replication of viruses |
| US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| GB9007569D0 (en) * | 1990-04-04 | 1990-05-30 | Nycomed As | Carbo-nucleoside derivatives |
| US5128458A (en) | 1990-04-20 | 1992-07-07 | Southern Research Institute | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents |
| WO1991016920A1 (en) | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| JPH05507279A (ja) | 1990-05-29 | 1993-10-21 | ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成 |
| EP0533833B1 (en) | 1990-06-13 | 1995-12-20 | GLAZIER, Arnold | Phosphorous produgs |
| EP0463470A3 (en) | 1990-06-22 | 1992-08-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of a fluorotetrahydrofuranone derivative |
| US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
| US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
| US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
| US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
| IT1246983B (it) | 1990-11-13 | 1994-12-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| IL100965A (en) | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2-Hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-l-yl)-1,3-oxathiolane its resolution and pharmaceutical compositions containing it |
| AU668873B2 (en) | 1991-07-12 | 1996-05-23 | Chimerix, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
| US5426183A (en) | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| EP0626970A1 (en) | 1992-12-18 | 1994-12-07 | The University Of Alberta | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties |
| US5512671A (en) * | 1993-02-16 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Ether lipid-nucleoside covalent conjugates |
| US5458773A (en) * | 1993-04-19 | 1995-10-17 | Holland; Herbert W. | Bilge oil absorber and solidifier |
| WO1994026273A1 (en) | 1993-05-12 | 1994-11-24 | Hostetler Karl Y | Acyclovir derivatives for topical use |
| US5424416A (en) | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| US5446045A (en) * | 1993-12-20 | 1995-08-29 | Revankar; Ganapathi R. | Antiviral guanine analogs |
| US5587362A (en) | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| GB9505025D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
| US5633367A (en) | 1995-03-24 | 1997-05-27 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran |
| PT831852E (pt) * | 1995-06-07 | 2007-02-28 | Uab Research Foundation | Nucleósidos com actividade anti-vírus da hepatite b |
| GB9517022D0 (en) * | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1997012033A1 (en) | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Emory University | Recombinant hepatitis c virus rna replicase |
| US5856085A (en) * | 1995-12-01 | 1999-01-05 | The Penn State Research Foundation | Compositions and methods of developing oligonucleotides and oligonucleotide analogs having antiviral activity |
| GB9602025D0 (en) | 1996-02-01 | 1996-04-03 | Amersham Int Plc | Nucleoside analogues |
| US5684143A (en) * | 1996-02-21 | 1997-11-04 | Lynx Therapeutics, Inc. | Oligo-2'-fluoronucleotide N3'->P5' phosphoramidates |
| WO1997038001A1 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Yamasa Corporation | 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES |
| CA2224165A1 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Yamasa Corporation | 9-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-.beta.-d-arabinofuranosyl)purine derivatives |
| EP0929218A4 (en) | 1996-10-30 | 2001-05-16 | Univ North Carolina | P2Y RECEPTOR ANTAGONISTS |
| WO1999043691A1 (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-02 | Emory University | 2'-fluoronucleosides |
| WO2000026225A2 (en) * | 1998-11-05 | 2000-05-11 | Centre National De La Recherche Scientifique | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US6407077B1 (en) * | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| US6232058B1 (en) * | 2000-01-11 | 2001-05-15 | Eastman Kodak Company | High-speed high quality direct radiographic film |
| US6348857B1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-02-19 | Tzu-Lung Hsu | Warning device for door lock of car |
-
1999
- 1999-02-25 WO PCT/US1999/004051 patent/WO1999043691A1/en not_active Ceased
- 1999-02-25 EP EP10180488A patent/EP2392580A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-25 US US09/257,130 patent/US6348587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 EP EP99908437A patent/EP1058686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 KR KR1020097000710A patent/KR100954390B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 AU AU27871/99A patent/AU2787199A/en not_active Abandoned
- 1999-02-25 CA CA2322008A patent/CA2322008C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 BR BR9908270-5A patent/BR9908270A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 EA EA200700564A patent/EA200700564A1/ru unknown
- 1999-02-25 JP JP2000533443A patent/JP2002504558A/ja active Pending
- 1999-02-25 EA EA200000870A patent/EA008609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-25 AT AT99908437T patent/ATE344271T1/de active
- 1999-02-25 KR KR1020007009413A patent/KR100719606B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 DE DE69933860T patent/DE69933860T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 EP EP10180480A patent/EP2390257A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-25 ES ES99908437T patent/ES2276515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 KR KR1020087007389A patent/KR100965488B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-25 PT PT99908437T patent/PT1058686E/pt unknown
- 1999-02-25 DK DK99908437T patent/DK1058686T3/da active
- 1999-02-25 IL IL13803799A patent/IL138037A0/xx unknown
- 1999-02-25 MX MXPA00008348A patent/MXPA00008348A/es active IP Right Grant
- 1999-02-25 CN CNB998054720A patent/CN100349913C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-23 IL IL138037A patent/IL138037A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-30 US US10/061,128 patent/US6911424B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-05 AU AU2003244569A patent/AU2003244569B2/en not_active Expired
-
2004
- 2004-03-08 US US10/796,529 patent/US7307065B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-19 US US11/942,551 patent/US7662938B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-27 US US12/510,083 patent/US8168583B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 IL IL200914A patent/IL200914A0/en unknown
-
2010
- 2010-03-01 JP JP2010043965A patent/JP2010174019A/ja active Pending
-
2012
- 2012-04-02 US US13/437,676 patent/US9180138B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-11-06 US US14/934,655 patent/US9861652B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2276515T3 (es) | 2'-fluoronucleosidos. | |
| EP1124839B1 (en) | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity | |
| CN101240001B (zh) | 2'-氟代核苷 | |
| RU2237479C2 (ru) | Нуклеозиды, обладающие активностью против вируса гепатита в | |
| KR100886653B1 (ko) | 2'-플루오로뉴클레오사이드 | |
| EP1754710A2 (en) | 2'-Fluoroncucleosides | |
| HK1036069B (en) | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |