JPH01100190A - ヌクレオシド類 - Google Patents
ヌクレオシド類Info
- Publication number
- JPH01100190A JPH01100190A JP25477087A JP25477087A JPH01100190A JP H01100190 A JPH01100190 A JP H01100190A JP 25477087 A JP25477087 A JP 25477087A JP 25477087 A JP25477087 A JP 25477087A JP H01100190 A JPH01100190 A JP H01100190A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- dideoxy
- iii
- nmr
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な含フツ素ヌクレオシド類に関するもので
ある。
ある。
ヌレオシドやその種々の誘導体は、必須代謝物質と拮抗
し、廖１１１胞の発育、増殖を抑制いわゆる代謝拮抗物
質として、またＩｔ Ｎ Ａ合成阻害剤として、抗腫瘍
剤、また抗エイズ剤を始めとする抗ウィルス剤などの医
薬などの用途に広く用いられている。
し、廖１１１胞の発育、増殖を抑制いわゆる代謝拮抗物
質として、またＩｔ Ｎ Ａ合成阻害剤として、抗腫瘍
剤、また抗エイズ剤を始めとする抗ウィルス剤などの医
薬などの用途に広く用いられている。
特にフッ素を有するヌクレオシド、なかでもフッ素原子
を糖部に有するヌクレオシドは、抗腫瘍剤や抗ウィルス
剤として近年注目されている。それはフッ素原子が水酸
基と比較して電子等価性を有し、水酸基に比較して炭素
原子に対する結合力が極めて大きく、不活性で、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有しているからである。
を糖部に有するヌクレオシドは、抗腫瘍剤や抗ウィルス
剤として近年注目されている。それはフッ素原子が水酸
基と比較して電子等価性を有し、水酸基に比較して炭素
原子に対する結合力が極めて大きく、不活性で、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有しているからである。
従って水酸基をフッ素原子に置換する代謝拮抗作用など
の面で優れた効果を期待しうる。
の面で優れた効果を期待しうる。
しかし、公知のデオキシベントフラノシドをイ■するヌ
クレオシドの例は少なく、２゛、３−ジデオキシ−３゛
−フルオロチミジン（１’、Ｌａｎｇｅｎ他。
クレオシドの例は少なく、２゛、３−ジデオキシ−３゛
−フルオロチミジン（１’、Ｌａｎｇｅｎ他。
ＴｃＬｒａｈｅｄｒｏｎ、 ２７２４６２（１９７１）
ｌ ２’，３’−ジデオキシ−３−フルオログアノシン
ＣＤＩ’ ２０９１９７＋、 ２’−３°−ジデオキシ
−３°−アデノシン（ＤＰ ｌ５８９０３３゜２’，３
’’、５−トリデオキシ−３°、５゛−ジフルオロチミ
ジン（Ｐ、Ｌａｎｇａｎ他、 ＡｅＬａ ｌ１ｉｏ１．
Ｍｅｄ、 Ｇｅｒｍ、。
ｌ ２’，３’−ジデオキシ−３−フルオログアノシン
ＣＤＩ’ ２０９１９７＋、 ２’−３°−ジデオキシ
−３°−アデノシン（ＤＰ ｌ５８９０３３゜２’，３
’’、５−トリデオキシ−３°、５゛−ジフルオロチミ
ジン（Ｐ、Ｌａｎｇａｎ他、 ＡｅＬａ ｌ１ｉｏ１．
Ｍｅｄ、 Ｇｅｒｍ、。
陳工に１９（１９８９））などがあるだけである。含フ
ツ素ヌクレオシドは、このように非常に注目されていな
がら現在までの合成例は少なかった。本発明者は、含フ
ツ素ヌクレオシドについて鋭意研究検討した結果、新規
なフルオロヌクレオシド類を見い出すに至った。
ツ素ヌクレオシドは、このように非常に注目されていな
がら現在までの合成例は少なかった。本発明者は、含フ
ツ素ヌクレオシドについて鋭意研究検討した結果、新規
なフルオロヌクレオシド類を見い出すに至った。
本発明は下記式（１）で表されるＺｏ、３°−ジデオキ
シ−２’，３’−ジデヒドロ−２°−フルオロヌクレオ
シド類である。
シ−２’，３’−ジデヒドロ−２°−フルオロヌクレオ
シド類である。
ト
Ｂ：核酸塩基類の残基
本発明において、核酸塩基類とは置換基を有していても
よいプリン類およびピリミジン類をいい、その残基（ロ
）とは置換基を有していてもよい９−プリニル基および
！−ピリミジル基をいう。置換基としては、アミノ基、
オキソ基、メチル基は勿論、他の置換基、たとえばハロ
ゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロビニル基
、アルコキシ基、ヒドロキアルキル基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、
アリールオキシ基、アルアルキル基などであってもよい
。これら置換シ、（の結合位置は、プリン類では２位、
６位、および８位の少なくとも１つ、ピリミジン類では
２位、４位および５位の少なくとも１つである。具体的
な置換基なイ■するプリン類として、たとえば、アデニ
ン、グアニン、ヒボキサンチン、キサンチン、６−へロ
ブリン、２−ハロプリン、２．６−シハロプリン、６−
アルキルアミノプリン、６−アシルアミノプリンなどが
あり、置換基を有するピリミジン類としては、たとえば
ウラシル、シトチン、チミン、５−へロウラシル、５−
ハロメチルウラシル、５−ハロチミン、５−ハロメチル
チミン、５−β−ブロモビニルチミンなどがある。好ま
しい核酸塩基類は、２−および／または６−置換プリン
であり、特に、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン、
キサンチン、２．６−ジアミツアデニン、Ｚ−ハロアデ
ニン、Ｎ”−ｒｉＩ！換アデニン、６−へロブリン、２
．６−シハロプリン、ウラシル、シトシン、チミン、５
−へロウラシルなどが好ましい。
よいプリン類およびピリミジン類をいい、その残基（ロ
）とは置換基を有していてもよい９−プリニル基および
！−ピリミジル基をいう。置換基としては、アミノ基、
オキソ基、メチル基は勿論、他の置換基、たとえばハロ
ゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロビニル基
、アルコキシ基、ヒドロキアルキル基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、メルカプト
基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、アリール基、
アリールオキシ基、アルアルキル基などであってもよい
。これら置換シ、（の結合位置は、プリン類では２位、
６位、および８位の少なくとも１つ、ピリミジン類では
２位、４位および５位の少なくとも１つである。具体的
な置換基なイ■するプリン類として、たとえば、アデニ
ン、グアニン、ヒボキサンチン、キサンチン、６−へロ
ブリン、２−ハロプリン、２．６−シハロプリン、６−
アルキルアミノプリン、６−アシルアミノプリンなどが
あり、置換基を有するピリミジン類としては、たとえば
ウラシル、シトチン、チミン、５−へロウラシル、５−
ハロメチルウラシル、５−ハロチミン、５−ハロメチル
チミン、５−β−ブロモビニルチミンなどがある。好ま
しい核酸塩基類は、２−および／または６−置換プリン
であり、特に、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン、
キサンチン、２．６−ジアミツアデニン、Ｚ−ハロアデ
ニン、Ｎ”−ｒｉＩ！換アデニン、６−へロブリン、２
．６−シハロプリン、ウラシル、シトシン、チミン、５
−へロウラシルなどが好ましい。
前記式（１）で表される２’，３’−ジデオキシ−２’
，３’−ジデヒドロ−２−フルオロヌクレオシドは２−
デオキシ−２−フルオロリボフラノシド誘導体より、脱
水工程を経て製造されるか、または２’，３’−ジデオ
キシ−２−フルオロ−３−ハロリボヌクレオシド誘導体
より脱ハロゲン化水素工程を経て製造される。２°−デ
オキシ−２−フルオロリボフラノシド誘導体は公知の方
法で製造することができる。［例えば２°−デオキシ−
２−フルオロウリジン（Ｊ、 Ｊ、 Ｆｏｘ他、 Ｃａ
ｎｕｄｉａｎ Ｊ、Ｃｈｅｍ。
，３’−ジデヒドロ−２−フルオロヌクレオシドは２−
デオキシ−２−フルオロリボフラノシド誘導体より、脱
水工程を経て製造されるか、または２’，３’−ジデオ
キシ−２−フルオロ−３−ハロリボヌクレオシド誘導体
より脱ハロゲン化水素工程を経て製造される。２°−デ
オキシ−２−フルオロリボフラノシド誘導体は公知の方
法で製造することができる。［例えば２°−デオキシ−
２−フルオロウリジン（Ｊ、 Ｊ、 Ｆｏｘ他、 Ｃａ
ｎｕｄｉａｎ Ｊ、Ｃｈｅｍ。
生＋１３１ （，１９６（１） ）などを参照］。
脱水素工程の前に５位水酸基及び、核酸塩基類の残基が
アミノ基を有する場合（たとえばプリンの６位あるいは
ピリミジンの４位のアミノ基は、そのアミノ基を保護す
る必要がある）。
アミノ基を有する場合（たとえばプリンの６位あるいは
ピリミジンの４位のアミノ基は、そのアミノ基を保護す
る必要がある）。
保護基としては、トリメチルシリル基、し−ブチルジメ
チルシリル基、フエニルジメチルシリル基、アセチル基
、ベンゾイル基、ベンジル基、などが好ましく、５位水
酸基の保護基とプリンやピリミジンのアミノ基の保護基
は同一であってもまた異なってもよい。脱水素反応は公
知の方法を用いることができる。例えば、遊離の水酸基
を水酸化ナトリウムや水素化ナトリウムなどの塩基で処
理した後、二硫化炭素と反応させ、さらにヨウ化メチル
で処理してメチルキサンテートとし、加熱（１００〜２
５０℃）して炭素−炭素二重結合を得る方法（チュガー
エフ反応）、水酸基なｐ−トルエンスルホニル基、メタ
ンスルホニル基、Ｉ・リフルオロメタンスルボニル基、
イミダシリルスルホニル基などの脱離基に変換し、トリ
エチルアミン、水酸化ナトリウム、ビス（テトラｒ１−
ブチルアンモニウム）オキサレート、カリウムし一ブト
キシドなどの塩基と反応させる方法、水酸基をトリエチ
ルアンモニウムＮ−カルボアルコキシスルファメートに
変換した後、３０℃〜７０℃に加熱する方法、水酸基を
水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、ジメヂルチ
オ力ルバモイルクロリドと反応させた後、加熱（１５０
〜２００℃）する方法などがあり、より反応を円滑に行
なうためにはジメチルスルホキシドや、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミドなどの溶媒を加えることもある。
チルシリル基、フエニルジメチルシリル基、アセチル基
、ベンゾイル基、ベンジル基、などが好ましく、５位水
酸基の保護基とプリンやピリミジンのアミノ基の保護基
は同一であってもまた異なってもよい。脱水素反応は公
知の方法を用いることができる。例えば、遊離の水酸基
を水酸化ナトリウムや水素化ナトリウムなどの塩基で処
理した後、二硫化炭素と反応させ、さらにヨウ化メチル
で処理してメチルキサンテートとし、加熱（１００〜２
５０℃）して炭素−炭素二重結合を得る方法（チュガー
エフ反応）、水酸基なｐ−トルエンスルホニル基、メタ
ンスルホニル基、Ｉ・リフルオロメタンスルボニル基、
イミダシリルスルホニル基などの脱離基に変換し、トリ
エチルアミン、水酸化ナトリウム、ビス（テトラｒ１−
ブチルアンモニウム）オキサレート、カリウムし一ブト
キシドなどの塩基と反応させる方法、水酸基をトリエチ
ルアンモニウムＮ−カルボアルコキシスルファメートに
変換した後、３０℃〜７０℃に加熱する方法、水酸基を
水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、ジメヂルチ
オ力ルバモイルクロリドと反応させた後、加熱（１５０
〜２００℃）する方法などがあり、より反応を円滑に行
なうためにはジメチルスルホキシドや、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミドなどの溶媒を加えることもある。
最後に保護基を外すことにより、フッ素原子を有するヌ
クレオシドを製造することができ、また場合によっては
脱水」１程で保護基を同時にはずすことができる場合も
ある。
クレオシドを製造することができ、また場合によっては
脱水」１程で保護基を同時にはずすことができる場合も
ある。
脱ハロゲン化水素］二程を経て製造する場合、２′、３
−ジデオキシ−２−フルオロ−３′−ハロリボヌクレオ
シド誘導体は、２−デオキシ−２−フルオロキシロフラ
ノシド誘導体より３°位の水酸基を立体反転を伴なうハ
ロゲン置換反応を用いて製造することができる。ハロゲ
ン化の方法としては例えば、水酸基をメジラードやトリ
フラートの脱離基に変換し、デトラブチルアンモニウム
ヨージドと反応させる方法、トリフェニルホスフィン−
ヨウ素法、Ｐ２１４法、アゾジカルボン酸ジエスデルー
トリフェニルホスフィンーヨウ化リチウム（ヨウ化亜鉛
）法など公知の水酸基からハロゲンの置換反応を用いる
ことができる。
−ジデオキシ−２−フルオロ−３′−ハロリボヌクレオ
シド誘導体は、２−デオキシ−２−フルオロキシロフラ
ノシド誘導体より３°位の水酸基を立体反転を伴なうハ
ロゲン置換反応を用いて製造することができる。ハロゲ
ン化の方法としては例えば、水酸基をメジラードやトリ
フラートの脱離基に変換し、デトラブチルアンモニウム
ヨージドと反応させる方法、トリフェニルホスフィン−
ヨウ素法、Ｐ２１４法、アゾジカルボン酸ジエスデルー
トリフェニルホスフィンーヨウ化リチウム（ヨウ化亜鉛
）法など公知の水酸基からハロゲンの置換反応を用いる
ことができる。
脱ハロゲン化水素工程には、カリウムし一ブトキシドや
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０ｌ−７−ウンデセン、１．６−ジ
アザビシクロ［４，３，０３−５−ノネンなどの塩基を
用いることができ、溶媒としてはアセトニトリルやＮ、
Ｎ−ジメチルボルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
を用いることができる。反応温度は０℃から溶媒還流ま
での範囲を採用しつるが、０℃から室温までの温度が好
ましい。
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０ｌ−７−ウンデセン、１．６−ジ
アザビシクロ［４，３，０３−５−ノネンなどの塩基を
用いることができ、溶媒としてはアセトニトリルやＮ、
Ｎ−ジメチルボルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
を用いることができる。反応温度は０℃から溶媒還流ま
での範囲を採用しつるが、０℃から室温までの温度が好
ましい。
以下、本発明は実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限られるものではない。
明はこれら実施例に限られるものではない。
実施例１
２−デオキシ−２°−フルオロウリジン２４０ｍｇ（１
，０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
１に溶解し、イミダゾール２００ｍｇ （３，０ｍｍｏ
ｌ）を加えて攪拌した。０℃に冷却し、Ｌ−ブチルジメ
チルシリクロリド１５０ｍｇ（ｌ−ロｍｍｏ ｌ ｌの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を滴下して、
２時間攪拌した。反応混合物を水１０ｍ１にあけ、ベン
セン（１０ｍｌＸ３）で抽出したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
精製して大喝化合物を１９０ｍｇ（収率５３χ１得た。
，０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
１に溶解し、イミダゾール２００ｍｇ （３，０ｍｍｏ
ｌ）を加えて攪拌した。０℃に冷却し、Ｌ−ブチルジメ
チルシリクロリド１５０ｍｇ（ｌ−ロｍｍｏ ｌ ｌの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液を滴下して、
２時間攪拌した。反応混合物を水１０ｍ１にあけ、ベン
セン（１０ｍｌＸ３）で抽出したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
精製して大喝化合物を１９０ｍｇ（収率５３χ１得た。
１’Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，Ｆ基準） ： −２０３
，８ｐｐｍ（ｄｄｄ。
，８ｐｐｍ（ｄｄｄ。
Ｊ−５１，１９，１旧ＩＺ）。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ：δ０、Ｉ ［ｓ、
６１１） 、 ０．９ （ｓ、 ９１１） 。
６１１） 、 ０．９ （ｓ、 ９１１） 。
３．８−４．３（ｍ、３１１）、 ４．４−４．８（ｍ
、ｌ１ｌ）。
、ｌ１ｌ）。
５、２−５．４ （ｍ、 ＩＩＩ） 、 ５．２−６．
４ （ｂｓ、 Ｉｔ） 。
４ （ｂｓ、 Ｉｔ） 。
５、６９ （ｄ、 Ｊ□０ＩＩｙ、、 ＩＩＩ） 、
６．０６ （ｄ、 Ｊ−＋５１１ｚ） 。
６．０６ （ｄ、 Ｊ−＋５１１ｚ） 。
８、００ （ｄ、 ＪＪｌｌｚ、 ＩＩＩ） 。
ユ多≦乙Ω了しえ。
■で合成したシリル化体１０７ｍｇ （０，３０ｍｍｏ
＋）をピリジン２ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロ
リド０．０４６ｍｇ （０，６０ｍｍｏｌ）を加えた。
＋）をピリジン２ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロ
リド０．０４６ｍｇ （０，６０ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で２時・雪
間攪拌したのち、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５ｍ
ｌにあけ、ジクロロメタン（５ｍｌｘ３）で抽出した。
ｌにあけ、ジクロロメタン（５ｍｌｘ３）で抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマト精製して大喝化合物を１２０ｍｇ（
収率９１％）得た。
ゲルカラムクロマト精製して大喝化合物を１２０ｍｇ（
収率９１％）得た。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基Ｑ’りニー２
０１．９ｐｐｍ （ｄｄｄ、 Ｊ！５２．１５．１５＋
１ｚ） 。
０１．９ｐｐｍ （ｄｄｄ、 Ｊ！５２．１５．１５＋
１ｚ） 。
’Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δ０． ｌ （ｓ
、 ［１１１１、０，９（３，９１１） 。
、 ［１１１１、０，９（３，９１１） 。
３、２ （ｓ、 ３１１） 、 ３．８−４．２ （ｍ
、 ２１１） 。
、 ２１１） 。
４．３−４．５（ｍ、ＩＩＩ）、 ４．９−５．７（ｍ
、２１１）。
、２１１）。
５．７１（ｄ、Ｊ！８１１ｚ、ＩＩＩ）、 ６．目［ｄ
ｄ、 Ｊ−３，＋３１１Ｚ、目１）、 ７．８２（ｄ
、Ｊ雪ａｌｌｚ、ＩＩＩＪ。
ｄ、 Ｊ−３，＋３１１Ｚ、目１）、 ７．８２（ｄ
、Ｊ雪ａｌｌｚ、ＩＩＩＪ。
■で合成したメシル化体６０ｍｇ （０，１４ｍｍｏｌ
）をカリウムし一ブチラード３２ｍｇ （０，２９ｍｍ
ｏ ｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液に
加えて室＾？１１で２゜時間攪拌した。湯浴な５０℃に
して溶媒を留去し、トルエン（２ｍｌＸ２）を用いて溶
媒を完全に留去した後、シリカゲルカラムクロマト精製
して大喝化合物を１４ｍｇ （収率２９％）得た。
）をカリウムし一ブチラード３２ｍｇ （０，２９ｍｍ
ｏ ｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液に
加えて室＾？１１で２゜時間攪拌した。湯浴な５０℃に
して溶媒を留去し、トルエン（２ｍｌＸ２）を用いて溶
媒を完全に留去した後、シリカゲルカラムクロマト精製
して大喝化合物を１４ｍｇ （収率２９％）得た。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、ＣＣ１，Ｆ基準）ニー １
３６． ｉ ｐｐｍ （ｄｄ、 Ｊ＝４．９．４．４１
１ｚｌ 。
３６． ｉ ｐｐｍ （ｄｄ、 Ｊ＝４．９．４．４１
１ｚｌ 。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤｌ ：δ３．９−４．０
（ｍ、 ２１１） 、 ６．０ （ｄ、 ＪＪｌｌｚ
、ｌ１ｌ）、 Ｓ’、ｌ （Ｌ、ＪＩ＝５＋１ｚ、Ｍ
ｌ）。
（ｍ、 ２１１） 、 ６．０ （ｄ、 ＪＪｌｌｚ
、ｌ１ｌ）、 Ｓ’、ｌ （Ｌ、ＪＩ＝５＋１ｚ、Ｍ
ｌ）。
７．０−７．２（ｍ、ＩＩＩ）、 ８．４（ｄ、Ｊ・
８１１ｚ、１ＩＩ）。
８１１ｚ、１ＩＩ）。
実施例２
実施例１で合成したＺ゛、３°−ジデオキシ２’，３’
°−ジヒドロ−２°−フルオロウリジン（５６３ｍｇ、
２．５０ｍｍｏｌ）をピリジン５１０＋ｎｌに溶解し、
無水酢酸（０，２８ｍ１．３．００ｍｍｏｌ）を加え、
室温で攪拌した。
°−ジヒドロ−２°−フルオロウリジン（５６３ｍｇ、
２．５０ｍｍｏｌ）をピリジン５１０＋ｎｌに溶解し、
無水酢酸（０，２８ｍ１．３．００ｍｍｏｌ）を加え、
室温で攪拌した。
２時間後反応液をクロロホルム（ｌＯｍｌ）で希釈し水
冷下、飽和重曹水（１５ｍｌｌを加え激しく攪拌した。
冷下、飽和重曹水（１５ｍｌｌを加え激しく攪拌した。
有機層を分離後、水層なりロロホルム（１０ｍｌＸ ２
）で゛抽出し、先の有機層と合せ飽和食塩水（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を充分に減圧留去した。
）で゛抽出し、先の有機層と合せ飽和食塩水（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を充分に減圧留去した。
得られた残渣をアセトニトリル（７，５ｎ＋ｌｌ Ｇ：
ｆｆｉ解し、水冷下トリエチルアミン（１，３９ｍ１．
ＩＯ，Ｏｍｍａｌｌ を加え、つづいて２−メチレンス
ル４にルクロリド（１，６４ｇ、 ７．５０ｍｍｏｌ）
を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を真空ポンプを用１
．）て減圧留去後、得られた残渣にアンモニア飽和メタ
ノール（５ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。
ｆｆｉ解し、水冷下トリエチルアミン（１，３９ｍ１．
ＩＯ，Ｏｍｍａｌｌ を加え、つづいて２−メチレンス
ル４にルクロリド（１，６４ｇ、 ７．５０ｍｍｏｌ）
を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を真空ポンプを用１
．）て減圧留去後、得られた残渣にアンモニア飽和メタ
ノール（５ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。
溶媒を減圧留去後、残渣を陰イオン交換ＪＨｎ旨（ＧＣ
−１２０）で精製し、発色固体として大喝化合物（４２
０ｍｇ、 １． ［１７ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を
得た。
−１２０）で精製し、発色固体として大喝化合物（４２
０ｍｇ、 １． ［１７ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を
得た。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ロロ、ＣＣｌ２Ｆ 基準） ニ
ー１３５．７ｐｐｍ（Ｌ、Ｊ−４’、４１１ｚｌ。
ー１３５．７ｐｐｍ（Ｌ、Ｊ−４’、４１１ｚｌ。
’トＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤｌ ：δ３．８？ （ｄ、
Ｊ＝２．４１１ｚ、 ２１１） 。
Ｊ＝２．４１１ｚ、 ２１１） 。
４、９−５．２ （ｍ、 ＩＩＩ） 、 ５．９５ （
ｓ、 ＩＩＩ） 。
ｓ、 ＩＩＩ） 。
６、０８（ｄ、 ＪＩ１７．５１１ｚ、 ＩＩＩ） 、
７．０９ （ｂｓ、 ＩＩＩ） 。
７．０９ （ｂｓ、 ＩＩＩ） 。
８、２０ （７，５１１ｚ、 ｌ１ｌ）。
実施例３
１５−ローし一プチルジメー レーア１ Ｌ／−２’
−一オキシー２−フルオローミジンのパノ ２°−デオキシ−２°−フルオロチミジン５００ｍｇ（
１，９２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド２
０ｍ１に験 溶解した後、し−ブチルジメチルシリルクロリド３１８
ｍｇ（２，ｌｌｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５ｍｌ溶液を加えた。０℃にて１時間攪拌後、反応
液に飽和重曹水３０ｍ１を加え、クロロホルム（３０ｍ
ｌＸ ３ ）で抽出した。飽和食塩水（３０ｍｌ ｘ２
）で洗浄、硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮し
粗生成物’ｌＱＱｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマ
ト精製の後にＬ１的の大喝化合物を３ｏｏｍｇ（収率４
２％）得た。
−一オキシー２−フルオローミジンのパノ ２°−デオキシ−２°−フルオロチミジン５００ｍｇ（
１，９２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド２
０ｍ１に験 溶解した後、し−ブチルジメチルシリルクロリド３１８
ｍｇ（２，ｌｌｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５ｍｌ溶液を加えた。０℃にて１時間攪拌後、反応
液に飽和重曹水３０ｍ１を加え、クロロホルム（３０ｍ
ｌＸ ３ ）で抽出した。飽和食塩水（３０ｍｌ ｘ２
）で洗浄、硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮し
粗生成物’ｌＱＱｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマ
ト精製の後にＬ１的の大喝化合物を３ｏｏｍｇ（収率４
２％）得た。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋、ＣＧＩＦ、基準）ニー２１
９．８（ｄｄ、Ｊ婁４３．８１１７．１ 。
９．８（ｄｄ、Ｊ婁４３．８１１７．１ 。
’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｃ［ｌＣＩ＋ｌ］ ：δＱ、 ＋４
（ｓ、 （ｉｌｌｌ 、 Ｑ、 ９ （ｓ、 ９１１
） 。
（ｓ、 （ｉｌｌｌ 、 Ｑ、 ９ （ｓ、 ９１１
） 。
１、．９ （ｓ、 ３１１） 、 ３．４−５．６
（ｍ、 ５１１） 。
（ｍ、 ５１１） 。
６、 ｌ （ｂｂ、 、ｈ９１１ｙ、、 ＩＩＩ） 、
７．３ （ｂｓ、 ｌ１ｌ） 。
７．３ （ｂｓ、 ｌ１ｌ） 。
チミジンのＡ１ノ゛。
■で製造したシ、リル化体１１３ｍｇ （０，３０２ｍ
ｍｏｌ）をピリジン２ｍｌに溶解し、水冷下メタンスル
ボニルクロリド０．０４７ｍｇ （０，６４ｍｍｏｌ）
を加えた。０℃にて１時間攪拌後、飽和重曹水１０ｍ１
を加え、クロロホルム（ＩＱｍｌＸ ３ ）で抽出した
。飽和食塩水（ｌＯｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムに
よる乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。シリカゲルカ
ラム精製の後に目的の大喝化合物を６７、 （１ｍｇ（
収率５０％）得た。
ｍｏｌ）をピリジン２ｍｌに溶解し、水冷下メタンスル
ボニルクロリド０．０４７ｍｇ （０，６４ｍｍｏｌ）
を加えた。０℃にて１時間攪拌後、飽和重曹水１０ｍ１
を加え、クロロホルム（ＩＱｍｌＸ ３ ）で抽出した
。飽和食塩水（ｌＯｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムに
よる乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を得た。シリカゲルカ
ラム精製の後に目的の大喝化合物を６７、 （１ｍｇ（
収率５０％）得た。
’ ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準） ニ
ー２２４．３ｐｐｍ （ｄｄ、 Ｊ＝４０． Ｑｌｌｚ
） 。
ー２２４．３ｐｐｍ （ｄｄ、 Ｊ＝４０． Ｑｌｌｚ
） 。
”Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ：６０．１２ （ｓ
、 ３１１） 、 ０．１６ （ｓ、 ３１１） 。
、 ３１１） 、 ０．１６ （ｓ、 ３１１） 。
０．９（ｓ、９１１）、 ２．０（ｓ、３１１）、３．
２（ｓ、３１１）。
２（ｓ、３１１）。
３．７−４．６（ｍ、４１１）、 ４．９−５．６（ｍ
、ＩＩＩ）。
、ＩＩＩ）。
６、０ （ｂｄ、 ＪＩＩ９１１ｚ、 ＩＩＩ） 、
６．０ （ｂｄ、 ＪＩＩ９１１ｚ。
６．０ （ｂｄ、 ＪＩＩ９１１ｚ。
ｌ１１） 、 ７．．２ （ｂｄ、 ＩＩＩ） 。
■で製造した化合物６７．１ｍｇ （０，１４１１ｍｍ
ｏｌ）をジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、水冷下
、カリウムし一ブトキシド３３．２ｍｇ （０，２９６
ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２０間攪拌後、カリウム
し一ブトキシド３３．２ｍｇ （０，２９６ｍｍｏｌ）
を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
の後シリカゲルカラム精製し、目的の大喝化合物をｌ０
ｍｇ （収率２７．８％）得た、 ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ、ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー１１
７． ｉｐｐｍ（ｄｄ、 お１５．６．４．９１１ｚ）
。
ｏｌ）をジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、水冷下
、カリウムし一ブトキシド３３．２ｍｇ （０，２９６
ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２０間攪拌後、カリウム
し一ブトキシド３３．２ｍｇ （０，２９６ｍｍｏｌ）
を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
の後シリカゲルカラム精製し、目的の大喝化合物をｌ０
ｍｇ （収率２７．８％）得た、 ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ、ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー１１
７． ｉｐｐｍ（ｄｄ、 お１５．６．４．９１１ｚ）
。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ） ：δ１．８ （ｄ、
ｌ１ｌｚ、 ３１１） 。
ｌ１ｌｚ、 ３１１） 。
３．５−４．５（ｍ、３１１）、 ５．８−６．１（ｍ
、ＩＩＩ）。
、ＩＩＩ）。
６、４ （ｂｓ、 ｌ１ｌ） 、 ７．４ （ｍ、 Ｉ
’ｌｌ） 。
’ｌｌ） 。
Claims (1)
- （１）下記式（ I ）で表わされる２’，３’−デオキ
シ−２’，３’−ジデヒドロ−２’−フルオロヌクレオ
シド類 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I ） Ｂ：核酸塩基類の残基
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25477087A JPH01100190A (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | ヌクレオシド類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25477087A JPH01100190A (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | ヌクレオシド類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01100190A true JPH01100190A (ja) | 1989-04-18 |
Family
ID=17269642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25477087A Pending JPH01100190A (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | ヌクレオシド類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01100190A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01153698A (ja) * | 1987-11-12 | 1989-06-15 | Bristol Myers Co | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド |
| JP2010174019A (ja) * | 1998-02-25 | 2010-08-12 | Emory Univ | ２’−フルオロヌクレオシド |
-
1987
- 1987-10-12 JP JP25477087A patent/JPH01100190A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01153698A (ja) * | 1987-11-12 | 1989-06-15 | Bristol Myers Co | ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド |
| JPH0648947A (ja) * | 1987-11-12 | 1994-02-22 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ウイルス製剤 |
| JPH09183731A (ja) * | 1987-11-12 | 1997-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロ−２′−フルオロヌクレオシド及びそれらの製造方法 |
| JP2010174019A (ja) * | 1998-02-25 | 2010-08-12 | Emory Univ | ２’−フルオロヌクレオシド |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4209613A (en) | Process for the preparation of nucleosides | |
| JP2699050B2 (ja) | 抗ウイルス製剤 | |
| JP2002516256A (ja) | 二環式糖成分を有する新規ヌクレオシド | |
| EP0222192A2 (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
| JPH02149595A (ja) | ２´，３´―ジデオキシ―２´，３´―ジデヒドロヌクレオシドの製造 | |
| FR2709754A1 (fr) | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. | |
| EP2277878A1 (en) | Process for production of ethynylthymidine compound using 5-methyluridine as starting raw material | |
| JPS61204193A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| JP2024054157A (ja) | 修飾ヌクレオシドホスホロアミダイト | |
| JPH02270864A (ja) | フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法 | |
| JPH01100190A (ja) | ヌクレオシド類 | |
| JP2006500375A (ja) | ９−β−アノマー性ヌクレオシド類似体の調製方法 | |
| WO2006063105A1 (en) | Difluoronucleosides and process for preparation thereof | |
| JPH07188279A (ja) | Ａｚｔ及びその誘導体の製造方法 | |
| JPH01113399A (ja) | フルオロペントフラノシド類 | |
| JP4174895B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製法 | |
| WO2000039144A1 (fr) | Procede de preparation de derives fluores de nucleosides et de sucres | |
| JPH0925289A (ja) | ４’−チオアラビノピリミジンヌクレオシドの製造方法 | |
| JPH0296590A (ja) | 新規核酸類 | |
| JPH01104092A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| JPH02277A (ja) | ヌクレオシド類縁化合物 | |
| JPH07157496A (ja) | デオキシヌクレオシドの製造法 | |
| WO1999038879A1 (en) | Process for producing nucleoside derivatives | |
| JPH01151542A (ja) | シクロペンタン誘導体 | |
| JPS6281397A (ja) | リボフラノシド誘導体の製造法 |