ES2276519T3

ES2276519T3 - Un medicamento antiangiogenico para el tratamiento del cancer, de la artritis y de la retinopatia.

Info

Publication number: ES2276519T3
Application number: ES99924434T
Authority: ES
Inventors: Megumi Kawai; Jack Henkin; George S. Sheppard; Richard A. Craig
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2019-05-21
Also published as: JP4554816B2; WO1999061406A2; CY1105977T1; EP1080070B1; DE69934113D1; ATE346036T1; DK1080070T3; DE69934113T2; JP2002516303A; CA2332535C; EP1080070A2; CA2332535A1; PT1080070E; WO1999061406A3

Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente admisible, donde L1 es -C(O)NR5(CH2)m-, donde m es 0 y R5 es hidrógeno, donde L1 está dibujado con el extremo izquierdo unido a R1; R1 es alquilo sustituido con 2 sustituyentes -NR6R7, donde R6 y R7 son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de (i) hidrógeno, (ii) alquilo, (iii) benciloxicarbonilo, (iv) alcanoílo, (v) (aril)oílo, donde el arilo es un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, (vi) alcoxicarbonilo, y (vii) (heteroaril)oílo, donde el heteroarilo es piridina; R3 es hidrógeno y R2 es -(CH2)nC(O)R8, donde n es 0, y R8 se selecciona del grupo que se compone de (a) -OR9, donde R9 se selecciona del grupo que se compone de (i) hidrógeno, (ii) alquilo, y (iii) alquilo sustituido con 1 ó 2 sistemas de anillos carbocíclicos, mono o bicíclicos, teniendo uno o dos anillos aromáticos, y (b) -NR5R10, donde R5 es hidrógeno y R10 se selecciona del grupo que secompone de (i) alquilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de (1'') -CO2R9, donde R9 es como se definió antes, y (2'') -C(O)NR6R7, donde R6 y R7 son como se definieron antes; (ii) un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, y (iii) arilalquilo, donde el arilo es un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, donde (ii) y (iii) están sustituidos con 1 sustituyente seleccionado del grupo que se compone de (1'') -OR9, donde R9 es como se definió antes, (2'') -CO2R9, donde R9 es como se definió antes, y (3'') -SO2NR6R7, donde R6 y R7 son como se definió antes; y R4 se selecciona del grupo que se compone de (1) un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, y (2) un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos sustituidos con un W, donde W es -OR9, donde R9 escomo se definió antes.

Description

Un medicamento antiangiogénico para el tratamiento del cáncer, de la artritis y de la retinopatía.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para tratar estados patológicos que se originan, o son exacerbados, en la angiogénesis, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al empleo de estos compuestos para fabricar un medicamento para inhibir la angiogénesis en un mamífero.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis, el proceso mediante el que se forman nuevos vasos sanguíneos, es esencial para las normales actividades corporales incluyendo la reproducción, el desarrollo y la reparación de heridas. Aunque el proceso no es completamente comprendido, se cree que implica una compleja interacción de moléculas que regulan el crecimiento de las células endoteliales (las células principales de los vasos sanguíneos capilares). En condiciones normales, parece que estas moléculas mantienen el sistema microvascular en estado quiescente (esto es, uno de no crecimiento capilar) durante periodos prolongados, los cuales pueden durar durante tanto tiempo como semanas o, en algunos casos, décadas. Cuando es necesario (tal como durante la reparación de heridas), estas mismas células pueden experimentar una rápida proliferación y recambio antes de un periodo de 5 días. [Folkman, J. y Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267(16), 10.931-10.934 (1992); y Folkman, J. y Klagsbrun, M., Science, 235: 442-447 (1987)].

Aunque la angiogénesis es un proceso sumamente regulado bajo condiciones normales, muchas enfermedades (caracterizadas como enfermedades angiogénicas) están impulsadas por una persistente angiogénesis no regulada. Dicho de otra manera, la angiogénesis no regulada puede causar directamente una enfermedad concreta o exacerbar un estado patológico existente. Por ejemplo, la neovascularización ocular ha sido involucrada como la causa más frecuente de ceguera, y domina aproximadamente veinte enfermedades oculares. En ciertos estados existentes, tales como la artritis, los vasos sanguíneos capilares recién formados invaden las articulaciones y destruyen el cartílago. En la diabetes, los nuevos capilares formados en la retina invaden el vítreo, sangran, y causan ceguera. El crecimiento y metástasis de tumores sólidos son también dependientes de la angiogénesis [Folkman, J., Cancer Research, 46, 467-473 (1986); Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6 (1989)]. Por ejemplo, se ha demostrado que, tumores que aumentan más de 2 mm, tiene que obtener su propio suministro de sangre, y lo hacen induciendo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. Una vez que estos nuevos vasos sanguíneos capilares llegan a estar incrustados en el tumor, proporcionan el medio para que las células tumorales entren en la circulación y metastaticen a sitios distantes tales como el hígado, el pulmón o el hueso [Weidner, N. y col., The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8 (1991)].

Varios inhibidores de la angiogénesis están actualmente bajo desarrollo para su uso para tratar enfermedades angiogénicas [Gasparini, G. y Harris, A. L., J. Clin. Oncol., 13(3): 765-782 (1995)], pero existen desventajas asociadas con estos compuestos. La suramina, por ejemplo, es un potente inhibidor de la angiogénesis pero causa toxicidad sistémica severa en humanos, a dosis necesarias para la actividad antitumoral. Los compuestos tales como los retinoides, interferones y antiestrógenos son relativamente seguros para el uso humano pero tienen efectos antiangiogénicos débiles. La irsogladina, un fármaco antitumoral con baja toxicidad, tiene únicamente débiles efectos antiangiogénicos. De este modo, existe la necesidad de compuestos útiles para tratar enfermedades angiogénicas en mamíferos.

Sumario de la invención

En una forma de realización de la presente invención, se revelan compuestos representados por la Fórmula I

1

o una sal de los mismos farmacéuticamente admisible, donde

L^{1} es -C(O)NR^{5}(CH_{2})_{m}-, donde m es 0 y R^{5} es hidrógeno,

donde L^{1} está dibujado con el extremo izquierdo unido a R^{1};

R^{1} es alquilo sustituido con 2 sustituyentes -NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son seleccionados, independientemente, de

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo,

(iii): benciloxicarbonilo,

(iv): alcanoílo,

(v): (aril)oílo, donde el arilo es un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos,

(vi): alcoxicarbonilo, y

(vii): (heteroaril)oílo, donde el heteroarilo es piridina;

R^{3} es hidrógeno y R^{2} es -(CH_{2})_{n}C(O)R^{8}, donde n es 0, y

R^{8} se selecciona de

(a): -OR^{9}, donde R^{9} se selecciona de

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo, y

(iii): alquilo sustituido con 1 ó 2 sistemas de anillos carbocíclicos, mono o bicíclicos, teniendo uno o dos anillos aromáticos, y

(b): -NR^{5}R^{10} donde R^{5} es hidrógeno y R^{10} se selecciona de

(i): alquilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, de

(1'): -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es como se definió antes, y

(2'): -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se definieron antes;

(ii): un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos,

(iii): arilalquilo, donde el arilo es un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos,

: donde (ii) y (iii) están sustituidos con 1 sustituyente seleccionado de

(1'): -OR^{9}, donde R^{9} es como se definió antes,

(2'): -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es como se definió antes, y

(3'): -SO_{2}NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se definió antes;

R^{4} se selecciona de

(1): un sistema de anillos carbocíclicos mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, y

(2): un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos sustituidos con un W, donde W es -OR^{9}, donde R^{9} es como se definió antes.

En otra forma de realización de la invención se revela el empleo de un compuesto, que tiene la Fórmula I, para fabricar un medicamento para tratar a un paciente necesitado de terapia antiangiogénica.

En aún otra forma de realización de la invención, se revelan composiciones farmacéuticas conteniendo compuestos de Fórmula I.

Los compuestos de esta invención incluyen

(S)-metil 4-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-6-[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[3-(fe-
nilmetoxi)fenil]benzoato,

(S)-1,1-dimetiletil 4-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-6-[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[3-(fenilmetoxi)fenil]benzoato

(R)-metil 4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoato,

(R)-metil 4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-(2-hidroxifenil)benzoato,

(S)-metil 4-[[2-amino-6-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[(3-(fenilmetoxi)fenil]benzoato,

(S)-metil 4-[[2-(acetilamino)-6-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[(3-(fenilmetoxi)fenil]ben-
zoato,

(S)-1,1-dimetiletil 4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-(3-(hidroxifenil]ben-
zoato,

(S)-metil 4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoato,

ácido (S)-4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil)amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoico,

(S)-N-[4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoíl]-L-\alpha-asparagina,

(S)-N-[4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]-2-fenilbenzoíl]-L-\alpha-asparagina,

5-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-4'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo,

ácido (3S)-3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-4'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)-4-amino-4-oxobutanoico,

(3S)-3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)-4-ami-
no-4-oxobutanoato de terc-butilo,

ácido 5-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1-bifenil)-2-carboxílico,

5-(((2S)-2,6-diaminohexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo,

ácido 5-(((2S)-6-amino-2-((2,2-dimetilpropanoíl)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico,

5-(((2S)-6-amino-2-((2,2-dimetilpropanoíl)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo,

ácido 5-(((2S)-6-amino-2-(benzoílamino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico,

ácido 5-(((2S)-6-amino-2-((metoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico,

5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo,

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(2-hidroxifenil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida,

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(3-hidroxifenil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida,

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(4-hidroxifenil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida,

5-(((2S)-6-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo,

ácido 5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-((3-piridinilcarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bi-
fenil)-2-carboxílico,

ácido 5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico,

ácido 5-(((2S)-5-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)pentanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico,

ácido (2S)-2(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)butanodioico,

ácido 5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-(metilamino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi)(1,1'-bifenil)-2-carbo-
xílico,

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(4-(aminosulfonil)fenetil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida,

2-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoato de etilo,

3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoato de etilo,

4-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoato de etilo,

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(4-aminosulfonil)bencil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida,

ácido 2-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)
amino)benzoico,

ácido 3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)
amino)benzoico,

ácido 4-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)
amino)benzoico,

ácido 2-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico,

ácido 3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico, y

ácido 4-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico.

Descripción detallada de la invención Definición de términos

El término "alcanoílo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular matriz mediante un carbonilo. Los grupos alcanoílo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "alcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo unido al grupo molecular matriz mediante un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcoxi unido al grupo molecular matriz mediante un carbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "alcanoiloxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alcanoílo unido al grupo molecular matriz mediante un átomo de oxígeno. Los grupos alcanoiloxi de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "alquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo monovalente, de cadena lineal o ramificada de uno a doce carbonos, derivado de un hidrocarburo saturado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. Los grupos alquilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "amino", como se utiliza aquí, se refiere a -NH_{2}.

El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, que tiene uno o dos anillos aromáticos. El grupo arilo también puede estar fusionado a un anillo de ciclohexano, ciclohexeno, ciclopentano o ciclopenteno. Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "ariloxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular matriz mediante un átomo de oxígeno. Los grupos ariloxi de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "arilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido al grupo molecular matriz mediante un grupo alquilo. Los grupos arilalquilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "carbonilo", como se utiliza aquí, se refiere a -C(O)-.

El término "carboxaldehído", como se utiliza aquí, se refiere a -CHO.

El término "cicloalquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo monovalente, de cuatro a doce carbonos, derivado de un hidrocarburo cíclico o bicíclico teniendo al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos cicloalquenilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo monovalente, de tres a doce carbonos, derivado de un hidrocarburo saturado cíclico o bicíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "halo", como se utiliza aquí, se refiere a -F, -Br, -Cl, o -I.

El término "heteroarilo", como se utiliza aquí, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los átomos de azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y los átomos de nitrógeno pueden estar oxidados o cuaternizados opcionalmente. Los heterociclos de la invención están ejemplificados por aquellos derivados de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, y 1,3,5-triazina. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente.

El término "(heteroaril)oílo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo unido al grupo molecular matriz mediante un carbonilo.

El término "amino N-protegido" o "grupo protector de amino", como se utiliza aquí, se refiere a grupos pretendidos para proteger un grupo amino frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. En Greene, T. W., & Wuts, P. G. M. (1991), Protective Groups in Organic Synthesis (2º ed.), Nueva York, John Wiley & Sons, se revelan grupos N-protectores frecuentemente utilizados. Grupos N-protectores preferidos son el formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbonilo
(Cbz).

El término "nitro", como se utiliza aquí, se refiere a -NO_{2}.

El término "perfluoroalcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo perfluoroalquilo unido al grupo molecular matriz mediante un átomo de oxígeno.

El término "perfluoroalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con átomos de flúor.

El término "sal farmacéuticamente admisible", como se utiliza aquí, representa aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras, y son equivalentes a una razonable relación beneficio/riesgo. En la técnica son bien conocidas las sales farmacéuticamente admisibles. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen con detalle sales farmacéuticamente admisibles en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales por adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato, undecanoato, y valerato. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como cationes de amonio, amonio cuaternario, y amina no tóxicos incluyendo, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, y
etilamina.

Los compuestos de la presente invención existen como estereoisómeros, en donde estén presentes centros asimétricos o quirales. Estos compuestos son designados por los símbolos "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y las mezclas iguales de enantiómeros son nombradas (\pm). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de materias de partida, disponibles comercialmente, que contengan centros asimétricos o quirales, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución conocida por aquellos especializados en la técnica. Estos métodos de resolución están ejemplificados por (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía, y la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.

Determinación de la Actividad Biológica Ensayo de Migración de Células Endoteliales

El ensayo de migración de células endoteliales fue realizado, esencialmente, como se describió por Polverini, P. J. y col., Methods Enzymol, 198: 440-450 (1991). Brevemente, durante la noche se les privó de comida a células endoteliales microvasculares humanas (HMVEC) en DMEM conteniendo 0'1% de albúmina de suero bovino (BSA). Después, las células fueron recolectadas con tripsina y resuspendidas en DMEM con 0'1% de BSA, a una concentración de 1'5x10^{6} células/ml. Se añadieron células al fondo de una cámara de Boyden modificada de 48 pocillos (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). La cámara fue ensamblada e invertida, y se dejó que las células se uniesen, durante 2 horas a 37ºC, a membranas para quimiotaxis de policarbonato (5 \mum de tamaño de poro) que habían sido remojadas en gelatina al 0'1% durante la noche y desecadas. Después, la cámara fue reinvertida, y a los pocillos de la cámara superior se añadió factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y sustancias de ensayo (hasta un volumen total de 50 \mul); luego, el aparato fue incubado durante 4 horas a 37ºC. Se recuperaron las membranas, se fijaron y tiñeron (DiffQuick, Fisher Scientific, Pittsburg, PA), y se contó el número de células que habían migrado a la cámara superior, por 10 campos de gran aumento. Se restó la migración de fondo en DMEM + BSA al 0'1%, y se reportaron los datos como el número de células migradas por 10 campos de gran aumento (400x) o, cuando se combinaron los resultados de experimentos múltiples, como el porcentaje de inhibición de la migración comparado con un control positivo. En la Tabla 1 se muestran los resultados.

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TABLA 1 Potencias Inhibitorias contra la Migración de Células Endoteliales Microvasculares Humanas de Compuestos representativos

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2

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Los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitados a los especificados en los ejemplos, poseen actividad antiangiogénica. Como inhibidores de la angiogénesis, tales compuestos son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos primarios y metastáticos, y carcinomas de mama; colon; recto; pulmón; orofaringe; hipofaringe; esófago; estómago; páncreas; hígado; vesícula biliar; conductos biliares; intestino delgado; tracto urinario incluyendo el riñón, vejiga y el urotelio; tracto genital femenino incluyendo el cuello del útero, útero, ovarios, coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica gestacional; tracto genital masculino incluyendo la próstata, vesículas seminales, testículos y tumores de células germinales; glándulas endocrinas incluyendo la tiroides, la adrenal y la pituitaria; piel incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas proviniendo de tejidos óseos o blandos y sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, nervios, ojos, y meninges incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, schwannomas y meningiomas; tumores sólidos proviniendo de malignidades hematopoyéticas, tales como leucemias, e incluyendo cloromas, plasmacitomas, placas y tumores de micosis fungoide y leucemia/linfoma de células T cutáneas; linfomas incluyendo ambos linfomas Hodgkin y no Hodgkin; profilaxis de enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, inmunológica y degenerativa; enfermedades oculares incluyendo retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, rechazo del injerto corneal, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debida a degeneración macular e hipoxia; estados de neovascularización anormal del ojo; enfermedades de la piel incluyendo psoriasis; enfermedades de los vasos sanguíneos incluyendo hemangiomas y proliferación capilar dentro de placas ateroscleróticas; síndrome de Osler-Weber; angiogénesis miocárdica; neovascularización de placas; telangiectasia; articulaciones hemofílicas; angiofibroma; granulación de la herida; enfermedades caracterizadas por una estimulación excesiva o anormal de células endoteliales incluyendo adherencias intestinales, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, esclerodermia y cicatrices hipertróficas (esto es, queloides) y enfermedades que tengan angiogénesis como consecuencia patológica incluyendo la enfermedad por arañazo de gato (Rochele minalia quintosa) y úlceras (Helicobacter pylori). Otro empleo es como agente de control de natalidad que inhiba la ovulación y el establecimiento de la
placenta.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para la fabricación de un medicamento para la prevención de metástasis de los tumores descritos anteriormente, cuando se utilicen solos o en combinación con radioterapia y/o otros tratamientos quimioterapéuticos administrados convencionalmente a pacientes para tratar el cáncer. Por ejemplo, cuando se utilicen en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con agentes quimioterapéuticos tales como interferón alfa, COMP (ciclosfosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etopósido, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametanosa), PROMACEIMOPP [prednisona, metotrexato (rescate con leucovorina), doxorrubicina, ciclofosfamida, taxol, etopósido/mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470, polisulfato de pentosán, factor 4 plaquetario, angiostatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno abarcando mecloretamina, melphan, clorambucilo, ciclofosfamida e ifosfamida; nitrosoureas incluyendo carmustina, lomustina, semustina y estreptozocina; sulfonatos de alquilo incluyendo busulfán; triazinas incluyendo dacarbazina; etileniminas incluyendo tiotepa y hexametilmelamina; análogos del ácido fólico incluyendo metotrexato; análogos de la pirimidina incluyendo 5-fluorouracilo, citosina arabinósido; análogos de la purina incluyendo 6-mercaptopurina y 6-tioguanina; antibióticos antitumorales incluyendo actinomicina D; antraciclinas incluyendo doxorrubicina, bleomicina, mitomicina C y mitramicina; hormonas y antagonistas de hormonas incluyen tamoxifeno y corticosteroides y agentes misceláneos incluyendo cisplatino y brequinar.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales, farmacéuticamente admisibles, derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Mediante "sal farmacéuticamente admisible" se quiere decir aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras, y son equivalentes a una razonable relación beneficio/riesgo. En la técnica son bien conocidas las sales farmacéuticamente admisibles. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen con detalle sales farmacéuticamente admisibles en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre con un ácido adecuado. Las sales por adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, sales de acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluensulfonato, y undecanoato. También, los grupos conteniendo nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. De ese modo, se obtienen productos hidro o liposolubles, o dispersables. Ejemplos de ácidos que se puedan emplear para formar sales por adición de ácido farmacéuticamente admisibles incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.

Durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención, se pueden preparar in situ sales de adición básicas haciendo reaccionar una porción conteniendo ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente admisible, o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente admisibles incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, y cationes de amonio y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, y etilamina. Otras aminas orgánicas representativas, útiles para la formación de sales por adición de base, incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen fosfato, tris y acetato.

Los compuestos de esta invención pueden ser combinados con matrices de liberación sostenida, farmacéuticamente admisibles, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones terapéuticas. Una matriz de liberación sostenida, como se utiliza aquí, es una matriz fabricada de materiales, por lo general polímeros, que son degradables mediante hidrólisis enzimática o ácido-base, o por disolución. Una vez insertada en el cuerpo, la matriz es accionada mediante enzimas y fluidos corporales. La matriz de liberación sostenida es elegida convenientemente a partir de materiales biocompatibles tales como liposomas, polilactidas (ácido poliláctico), poliglicólido (polímero de ácido glicólico), polilactida-coglicólido (copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico), polianhídridos, poli(orto)ésteres, polipéptidos, ácido hialurónico, colágeno, sulfato de condroitina, ácidos carboxílicos, ácidos grasos, fosfolípidos, polisacáridos, ácidos nucleicos, poliaminoácidos, aminoácidos tales como fenilalanina, tirosina, isoleucina, polinucleótidos, polivinil propileno, polivinil pirrolidona y silicona. Una matriz biodegradable preferida es una matriz de uno cualquiera de polilactida, poliglicólido o polilactida-coglicólido (copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico).

Los compuestos de esta invención, o combinaciones de los mismos, pueden ser combinados con excipientes o soportes farmacéuticamente admisibles para formar composiciones terapéuticas. Un soporte o excipiente farmacéuticamente admisible se refiere a un rellenante sólido, semisólido o líquido, diluyente, material de encapsulación no tóxicos, o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Las composiciones se pueden administrar parenteralmente, sublingualmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, rectalmente, bucalmente o tópicamente (como en polvo, ungüento, gotas, parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis).

El término "parenteral", como se utiliza aquí, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneas e intraarticulares. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral constan de soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente admisibles, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Ejemplos de soportes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilénglicol), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el empleo de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y mediante el empleo de surfactantes. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como parabeno, clorobutanol, fenol, y ácido sórbico. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos tales como azúcares y cloruro sódico. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser efectuada mediante la inclusión de agentes tales como monoestearato de aluminio y gelatina, los cuales retardan la absorción. Las formas de depósito inyectable se fabrican formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímero biodegradables tales como polilactida-poliglicólido, poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. También se preparan formulaciones inyectables de depósito atrapado el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que puedan ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

La administración tópica incluye la administración en la piel, mucosa y superficies del pulmón y ojo. Las composiciones para administración tópica, incluyendo aquellas para inhalación, se pueden preparar como polvo seco, las cuales pueden ser presurizadas o no. En composiciones en polvo no presurizadas, el principio activo en forma finamente dividida puede ser utilizado en mezcla con un soporte farmacéuticamente admisible, de tamaño mayor, constando de partículas que tengan un tamaño, por ejemplo, de hasta 100 micrómetros de diámetro. Los soportes inertes apropiados incluyen azúcares tales como lactosa. Convenientemente, por lo menos el 95% en peso de las partículas del principio activo tienen un tamaño de partícula eficaz en el intervalo de 0'01 a 10 micrómetros. Para administración tópica en el ojo, se libera un compuesto de la invención en un vehículo oftálmico farmacéuticamente admisible de manera que el compuesto sea mantenido en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre las regiones corneal e interna del ojo como, por ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vítreo, humor acuoso, humor vítreo, córnea, iris/cuerpo ciliar, lentes, coroides/retina y esclera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente admisible puede ser, por ejemplo, un ungüento, aceite vegetal o un material encapsulador. Alternativamente, se puede inyectar directamente un compuesto de la invención en el humor vítreo y acuoso.

La composición puede ser presurizada y contener un gas comprimido tal como nitrógeno, o un propelente de gas licuado. El medio propelente licuado, y en efecto la composición total, es preferentemente tal que el principio activo no se disuelva allí en ningún grado sustancial. La composición presurizada también puede contener un agente tensoactivo tal como un agente tensoactivo líquido o sólido no iónico, o puede ser un agente tensoactivo sólido aniónico. Se prefiere utilizar el agente tensoactivo sólido aniónico en forma de sal sódica.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son supositorios preferentemente, los cuales se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o soportes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, polietilénglicol o una cera para supositorio, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundan en el recto o cavidad vaginal y liberen el compuesto
activo.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas se obtienen, generalmente, a partir de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados, mono o multilamelares, que están dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier líquido no tóxico, fisiológicamente admisible y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las composiciones actuales en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, y excipientes. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), ambos naturales y sintéticos. En la técnica se conocen métodos para formar liposomas. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academia Press, Nueva York, N.Y. (1976), págs. 33 y siguientes.

Cuando se utilicen en los tratamientos anteriores u otros, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en forma pura o, cuando tal forma exista, en forma de sal farmacéuticamente admisible, y con o sin un excipiente farmacéuticamente admisible. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar una enfermedad angiogénica (por ejemplo, para limitar el crecimiento tumoral o para retardar o bloquear la metástasis tumoral) con una razonable relación beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se comprenderá, sin embargo, que el tratamiento diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención serán decididos por el médico encargado, dentro del buen criterio médico. El nivel de dosificación específico terapéuticamente eficaz, para cualquier paciente concreto, dependerá de diversos factores, incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto específico empleado, la duración del tratamiento, fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores semejantes conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la destreza de la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosis hasta que se consiga el efecto deseado. La dosis total diaria de los compuestos de esta invención, a administrar local o sistémicamente a un humano u otro mamífero huésped, en dosis individuales o divididas, puede estar en cantidades, por ejemplo, desde 0'01 a 200 mg/kg de peso corporal y día, y más generalmente, 1 a 300 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en dosis múltiples con el fin de administración. Por consiguiente, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades, o submúltiplos de las mismas, para constituir la dosis
diaria.

Se comprenderá que los agentes que se pueden combinar con el compuesto de la presente invención para la inhibición, tratamiento o profilaxis de enfermedades angiogénicas no están limitados a aquellos listados antes, sino que abarcan, en principio, cualquier agente útil para el tratamiento o profilaxis de enfermedades angiogénicas.

Preparación de compuestos de la invención Abreviaturas

Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: NMM por N-metilmorfolina, EDCI por clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, HOBT por hidroxibenzotriazol, TFA por ácido trifluoroacético, THF por tetrahidrofurano, y DMF por N,N-dimetilformamida.

Métodos Sintéticos

Los compuestos y procesos de la presente invención serán comprendidos mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran los métodos mediante los que se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante varias rutas sintéticas. En el Esquema 1 se perfila un procedimiento representativo donde L^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} están definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Dependiendo de la naturaleza de L^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}, se pueden necesitar la protección y posterior desprotección de otros grupos reactivos para completar con éxito las secuencias sintéticas descritas. En Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", [John Wiley & Sons, Nueva York (1981)], se revelan grupos protectores frecuentemente utilizados.

Será evidente para un especializado en la técnica, revisando la ruta sintética representada a continuación, que se pueden sintetizar otros compuestos, dentro de la Fórmula I, mediante la sustitución de los reactantes y agentes apropiados en la síntesis mostrada a continuación.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

4

Como se ejemplifica en el Esquema 1, se realizó un acoplamiento biarilo con 2-cloro-4-nitrobenzoato de metilo y un ácido borónico, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). La porción nitro fue reducida a amina con gas hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono al 10%. Después se acopló lisina al derivado anilina con EDCI, HOBT y una base, preferentemente NMM. El éster fue saponificado con hidróxido de litio, y acoplado ácido aspártico al derivado de ácido benzoico con EDCI, HOBT y una base, preferentemente NMM. El grupo N-Boc y los ésteres de t-butilo fueron eliminados con TFA para dar el aminoácido. La amina libre fue acetilada con cloruro de acetilo, y se eliminó el grupo CBZ bajo gas nitrógeno, en presencia de paladio sobre carbono al 10%.

Los compuestos y procesos de la presente invención serán comprendidos mejor en conexión con los ejemplos siguientes. Los ejemplos 1-6, 18-26, 29, 37-40, 42 y 49-50 son ejemplos comparativos. No revelan compuestos que entren dentro del campo de aplicación de la presente invención, sino que pueden ser útiles para comprender completamente la invención.

Ejemplo 1

Ácido N-[4-[N-(acetilglicil)amino]benzoíl]-L-aspártico

Ejemplo 1A

Se agitó, durante 15 minutos a 0ºC, una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-glicina (2'11 g, 12'2 mmoles), cloroformiato de isobutilo (1'87 ml, 1'44 moles), y N-metilmorfolina (1'60 ml, 1'44 moles) en THF (10 ml), se trató con una solución de 4-aminobenzoato de metilo (1'92 g, 12'6 mmoles), se agitó 16 horas, se vertió en ClNH_{4} acuoso, y fue extraída con acetato de etilo. El acetato de etilo fue lavado con agua y salmuera, desecado (SO_{4}Mg) y concentrado para proporcionar 3'51 g (95%) del compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 309 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 1B

Se agitó, a temperatura ambiente durante 16 horas, una solución del producto del ejemplo 1A (3'50 g, 11'3 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (2'52 g, 60'0 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml), isopropanol (10 ml) y agua (8 ml), y evaporada después hasta sequedad. Los residuos fueron disueltos en agua, enfriados a 0ºC, acidificados a pH 5'0 con PO_{4}H_{3} 1'0 M, y extraídos con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada (SO_{4}Mg) y concentrada para proporcionar el compuesto del título (3'25 g, 98%).

MS (APCl^{+}) m/e 295 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 1C

Se agitó, a temperatura ambiente durante 1 hora, una solución del producto del ejemplo 1B (3'25 g, 11'0 mmoles) en 1,4-dioxano (50 ml) saturado con cloruro de hidrógeno, se evaporó hasta sequedad, se suspendió en éter etílico, concentrada después y secada a vacío para dar un sólido blanco (1'94 g).

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Ejemplo 1D

Una solución del producto del ejemplo 1C (1'94 g, 8'47 mmoles), cloruro de acetilo (0'72 ml, 10'1 mmoles) y trietilamina (2'68 ml, 19'2 mmoles) en DMF (3 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, diluida con acetato de etilo, lavada después secuencialmente con agua y salmuera, desecada (SO_{4}Mg) y concentrada para proporcionar el compuesto del título (1'61 g, 83%).

MS (APCl^{+}) m/e 237 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 1E

Se enfrió a 0ºC una solución del producto del ejemplo 1D (0'44 g, 1'86 mmoles), EDCI (0'391 g, 2'05 mmoles), clorhidrato del éster (\alpha,\beta di-terc-butílico) del ácido L-aspártico (0'567 g, 2'05 mmoles), y N-hidroxibenzotriazol (0'277 g, 2'05 mmoles) en THF (20 ml), se agitó durante 16 horas, se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo fue lavado con ClH 0'5 M, bicarbonato sódico acuoso y salmuera, desecado (SO_{4}Mg), y concentrado para proporcionar un aceite amarillo que fue cromatografiado sobre sílice, con MeOH/cloroformo, para proporcionar el compuesto del título (0'33 g, 38%).

MS (APCl^{+}) m/e 407 (M-t-Bu)^{+}.

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Ejemplo 1F

Ácido N-[4-[N-(acetilglicil)amino]benzoíl]-L-aspártico

El producto del ejemplo 1E fue procesado como en el ejemplo 1C, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 352 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'19 (s, 1H), 8'62 (d, 1H), 7'80 (d, 2H), 7'65 (d, 2H), 4'73 (m, 1H), 3'42 (m, 1H), 2'84 (m, 1H), 2'68 (m, 1H), 2'06 (s, 3H).

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Ejemplo 2

Ácido 4-[[4-(aminometil)benzoíl]amino]-2-fenilbenzoico

Ejemplo 2A

Durante 16 horas se agitó una solución de ácido 4-aminometilbenzoico (5'67 g, 37'5 mmoles), trietilamina (5'20 ml, 37'5 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (9'5 ml, 41'2 mmoles) en 1,4-dioxano acuoso (1/1), se redujo en volumen a vacío, se enfrió a 0ºC, se acidificó con PO_{4}H_{3} 1 M, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada (SO_{4}Mg) y evaporada para proporcionar el compuesto del título (8'47 g, 90%).

MS (APCl^{-}) m/e 250 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 2B

El producto del ejemplo 2A y 4-aminometil-3-fenilbenzoato de metilo fueron procesados como en los ejemplos 1E y 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{-}) m/e 445 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 2C

Ácido 4-[[4-(aminometil)benzoíl]amino]-2-fenilbenzoico

El producto del ejemplo 2B fue procesado como en el ejemplo 1C, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{-}) m/e 381 (M-H)^{-}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'58 (s, 1H), 8'42 (m, 3H), 7'98 (m, 1H), 7'83 (m, 1H), 7'62 (m, 2H), 7'38 (m, 4H), 4'12 (m, 2H).

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Ejemplo 3

Ácido N-[4-[(7-amino-1-oxoheptil)amino]benzoíl]-L-aspártico

Ejemplo 3A

Ácido 7-(terc-butoxicarbonilamino)heptanoico (0'96 g, 3'91 mmoles) y 4-aminobenzoato de metilo (0'65 g, 4'30 mmoles) fueron procesados como en el ejemplo 1C, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 379 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 3B

El producto del ejemplo 3A fue procesado como en el ejemplo 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 365 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 3C

Ácido N-[4-[(7-amino-1-oxoheptil)amino]benzoíl]-L-aspártico

El producto del ejemplo 3B fue procesado como en los ejemplos 1E y 1F, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 380 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'18 (s, 1H), 8'61 (d, 1H), 7'82 (d, 2H), 7'68 (m, 3H), 4'73 (m, 1H), 2'76 (m, 4H), 2'36 (m, 2H), 1'58 (m, 4H), 1'33 (m, 4H).

Ejemplo 4

(S)-metil 3-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-4-(1,1-dimetiletil)benzoato

Ejemplo 4A

A una solución de 4-terc-butilbenzoato de metilo (10'0 g, 52'0 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) a 0ºC se añadió una mezcla de ácido nítrico concentrado (9'7 ml, 155 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml). Se agitó la mezcla durante 16 horas, se vertió en agua helada (600 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua, bicarbonato sódico acuoso y salmuera, desecada (SO_{4}Mg), evaporada y cromatografiada para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 238 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4B

El producto del ejemplo 4A (12'3 g, 52'2 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (1'0 g) en alcohol metílico (100 ml) fueron agitados bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 24 horas, filtrados, evaporados hasta sequedad, y cristalizados en acetato de etilo/hexano para proporcionar 3'35 g (31%) del compuesto del título.

Ejemplo 4C

El producto del ejemplo 4B y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-lisina fueron procesados como en el ejemplo 1E, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 570 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4D

El producto del ejemplo 4C (0'86 g, 1'51 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (0'1 g) en alcohol metílico (10 ml) fueron agitados bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 24 horas, filtrados, y evaporados hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (0'56 g, 85%).

MS (APCl^{-}) m/e 434 (M-H)^{-}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9'23 (m, 1H), 7'77 (m, 1H), 7'67 (s, 1H), 7'54 (m, 1H), 7'14 (m, 1H), 4'10 (m, 1H), 3'83 (s, 3H), 2'53 (m, 2H), 1'68 (m, 6H), 1'43 (s, 9H), 1'33 (s, 9H).

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Ejemplo 5

Ácido (S)-3-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil)amino]-4-(11-dimetiletil)benzoico

El producto del ejemplo 4C fue procesado conforme a los ejemplos 1C, 1D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{-}) m/e 376 (M-H)^{-}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9'32 (m, 1H), 8'18 (m, 1H), 7'78 (m, 1H), 7'62 (s, 1H), 7'54 (m, 1H), 4'46 (m, 1H), 4'33 (s, 3H), 2'62 (m, 2H), 1'90 (s, 3H), 1'48 (m, 6H), 1'33 (s, 9H).

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Ejemplo 6

Ácido 3-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-4-(terc-butil)benzoico

El producto del ejemplo 4C fue procesado conforme a los ejemplos 1C, 1D, 1B y 1D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{-}) m/e 362 (M-H)^{-}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9'30 (s, 1H), 8'31 (m, 1H), 7'68 (m, 1H), 7'48 (s, 1H), 7'34 (m, 1H), 4'44 (m, 1H), 2'83 (m, 2H), 1'90 (s, 3H), 1'63 (m, 4H), 1'49 (m, 2H), 1'29 (s, 9H).

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Ejemplo 7

(S)-metil 4-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-6-[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[3-(fenil- metoxi)-fenil]benzoato

Ejemplo 7A

Una mezcla de 1-benciloxi-2-bromobenceno (12'8 g, 48'7 mmoles) y n-butil-litio (55 mmoles) en THF (150 ml) fue agitada durante 20 minutos a -78ºC, tratada con borato de triisopropilo (34 ml, 147 mmoles), agitada durante 20 minutos a -78ºC, después 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue reducida en volumen mediante evaporación rotativa, diluida con acetato de etilo, lavada secuencialmente con ClH 1 M (dos veces), agua y salmuera, desecada (SO_{4}Mg) y concentrada para proporcionar un sólido blanco que fue triturado con hexanos para suministrar el compuesto del título como polvo blanco (7'04 g).

MS (DCl/NH_{3}) m/e 246 (M+NH_{4})^{+}.

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Ejemplo 7B

Una solución del producto del ejemplo 7A (3'20 g, 14 mmoles), 2-cloro-4-nitrobenzoato de metilo (3'20 g, 14'8 mmoles), fluoruro de cesio (5'08 g, 33 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0'48 g, 0'42 mmoles) en dimetoxietano seco desgasificado (50 ml) fue calentada a 90ºC durante 16 horas, diluida con éter dietílico, lavada secuencialmente con agua, salmuera, CO_{3}HNa acuoso, ClH 1 M y salmuera, desecada (SO_{4}Mg), y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, con acetona al 20%/hexanos, para proporcionar el compuesto del título (3'56 g).

MS (DCl/NH_{3}) m/e 381 (M+NH_{4})^{+}.

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Ejemplo 7C

El producto del ejemplo 7B (2'46 g, 6'77 mmoles), ClH 4 M en 1,4-dioxano (1 ml), y paladio sobre carbono al 10% (0'21 g) en alcohol metílico (50 ml) fue agitado bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 2 horas, filtrado, y evaporado hasta sequedad. Se neutralizaron los residuos con CO_{3}Na_{2} acuoso, se extrajeron en CH_{2}Cl_{2}, desecaron (SO_{4}Mg), y concentraron para proporcionar el compuesto del título (1'51 g).

MS (DCl/NH_{3}) m/e 351 (M+NH_{4})^{+}, 334 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 7D

(S)-metil 4-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-6-[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[3-(fe- nilmetoxi)-fenil]benzoato

El producto del ejemplo 7C y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-lisina fueron procesados como en el ejemplo 1E, para proporcionar el compuesto del título.

MS (APCl^{+}) m/e 713 (M+NH_{4})^{+}, 696 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'28 (ds ancho, 1H), 7'70 (s, 1H), 7'66 (d, 1H), 7'4-7'2 (m, 11H), 7'08 (d, 1H), 7'03 (dd, 1H), 6'88 (s, 1H), 6'82 (d, 1H), 5'12 (s, 2H), 4'98 (s, 2H), 4'02 (m, 1H), 3'54 (s, 3H), 2'97 (m, 2H), 1'58 (m, 2H), 1'38 (s, 9H), 1'35-1'25 (m, 4H).

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Ejemplo 8

(S)-1,1-dimetiletil 4-[[2[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-6-[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2- [3-(fenilmetoxi)fenil]benzoato

El producto del ejemplo 7A y 2-cloro-4-nitrobenzoato de terc-butilo fueron procesados conforme a los ejemplos 7B, 7C y 7D, para proporcionar el compuesto del título.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'25 (ds ancho, 1H), 7'70 (s, 1H), 7'66 (d, 1H), 7'4-7'2 (m, 11H), 7'08 (d, 1H), 7'03 (dd, 1H), 6'88 (s, 1H), 6'82 (d, 1H), 5'12 (s, 2H), 4'98 (s, 2H), 4'02 (m, 1H), 2'97 (m, 2H), 1'58 (m, 2H), 1'38 (s, 9H), 1'35-1'25 (m, 4H), 1'18 (s, 9H).

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Ejemplo 9

(R)-metil 4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoato

El producto del ejemplo 7D fue procesado según el ejemplo 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 472 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7'67 (m, 3H), 7'18 (m, 1H), 7'07 (m, 1H), 6'75 (m, 1H), 6'63 (m, 2H), 4'03 (m, 1H), 3'58 (s, 3H), 2'61 (m, 2H), 1'60 (m, 2H), 1'50-1'28 (m, 4H), 1'38 (s, 9H).

Ejemplo 10

(R)-metil 4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-(2-hidroxifenil)benzoato

Se procesó 1-benciloxi-2-bromobenceno conforme a los ejemplos 7A, 7B, 7C, 7D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8'63 (s, 1H), 8'13 (m, 1H), 7'83 (m, 2H), 7'57 (m, 1H), 7'42 (m, 2H), 7'21 (m, 1H), 6'79 (m, 1H), 4'03 (m, 1H), 3'58 (s, 3H), 2'61 (m, 2H), 1'60 (m, 2H), 1'50-1'28 (m, 4H), 1'38 (s, 9H).

Ejemplo 11

(S)-metil 4-[[2-amino-6-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[(3-(fenilmetoxi)fenil]benzoato

El producto del ejemplo 7D (0'365 g, 0'53 mmoles), en una mezcla de cloruro de metileno (2 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml), fue agitado durante 150 minutos, concentrado y fraccionado entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica fue desecada (SO_{4}Mg) y concentrada para dar el compuesto del título como espuma color café claro (0'300 g).

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7'74 (s, 1H), 7'68 (s, 1H), 7'4-7'2 (m, 11H), 7'04 (m, 2H), 6'92 (m, 1H), 6'82 (m, 1H), 5'12 (d, 2H), 4'98 (d, 2H), 3'53 (m, 1H), 3'52 (s, 3H), 2'97 (m, 2H), 1'45-1'25 (m, 6H).

Ejemplo 12

(S)-metil 4-[[2-(acetilamino)-6-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-[(3-(fenilmetoxi)fenilbenzoato

El producto del ejemplo 11 fue procesado según el ejemplo 1D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 660 (M+Na)^{+}, 638 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8'17 (d, 1H), 7'74 (s, 1H), 7'73 (d, 1H), 7'67 (d, 1H), 7'50-7'25 (m, 11H), 7'02 (dd, 1H), 6'88 (m, 1H), 6'81 (d, 1H), 5'11 (s, 2H), 4'96 (s, 2H), 4'35 (m, 1H), 3'54 (s, 3H), 2'95 (m, 2H), 1'86 (s, 3H), 1'61 (m, 2H), 1'45-1'35 (m, 4H).

Ejemplo 13

(S)-1,1-dimetiletil 4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoato

El producto del ejemplo 8 fue procesado según el ejemplo 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 514 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'23 (s, 1H), 7'66 (s, 1H), 7'63 (d, 1H), 7'20 (t, 1H), 7'08 (d, 1H), 6'76 (dd, 1H), 6'66 (d, 1H), 6'62 (d, 1H), 4'03 (m, 1H), 3'10 (m, 2H), 1'61 (m, 2H), 1'49 (m, 2H), 1'47 (s, 9H), 1'45-1'35 (m, 4H), 1'20 (s, 9H).

	Análisis calculado para C_{28}H_{39}N_{3}O_{6}\cdot0'5H_{2}O:	C, 64'35;	H, 7'71;	N, 8'04.
	Encontrado:	C, 64'12;	H, 7'57;	N, 7'78.

Ejemplo 14

(S)-metil 4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoato

El producto del ejemplo 12 fue procesado según el ejemplo 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 414 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'36 (s, 1H), 9'50 (s, 1H), 8'19 (d, 1H), 7'68 (m, 3H), 7'61 (ds ancho, 2H), 7'18 (t, 1H), 6'74 (dd, 1H), 6'63 (m, 2H), 4'37 (m, 1H), 3'57 (s, 3H), 2'77 (m, 2H), 1'88 (s, 3H), 1'62-1'50 (m, 4H), 1'30-1'18 (m, 2H).

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Ejemplo 15

Ácido (S)-4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil)amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoico

El producto del ejemplo 8 fue procesado conforme a los ejemplos 11, 1D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 400 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'33 (s, 1H), 8'22 (d, 1H), 7'60 (m, 3H), 7'61 (m, 1H), 7'16 (t, 1H), 6'73-6'68 (m, 3H), 4'36 (m, 1H), 2'76 (t, 2H), 1'88 (s, 3H), 1'72-1'48 (m, 4H), 1'40-1'28 (m, 2H).

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Ejemplo 16

(S)-N-[4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]-2-(3-hidroxifenil)benzoíl]-L-\alpha-asparagina

Ejemplo 16A

El producto del ejemplo 12 fue procesado según el ejemplo 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 624 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 16B

El producto del ejemplo 16A y clorhidrato del éster beta-terc-butílico de L-aspartamida fueron procesados conforme a los ejemplos 1E, 4D y 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 514 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'19 (s, 1H), 8'14 (d, 1H), 7'66 (s, 1H), 7'59 (dd, 1H), 7'43 (d, 1H), 7'14 (m, 1H), 7'06 (ds ancho, 1H), 6'87 (ds ancho, 1H), 6'73 (m, 2H), 4'52 (q, 1H), 4'37 (m, 1H), 3'59 (m, 1H), 2'78 (m, 2H), 2'53 (dd, 1H), 2'38 (dd, 1H), 1'87 (s, 3H), 1'74-1'45 (m, 4H), 1'40-1'35 (m, 2H).

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Ejemplo 17

(S)-N-[4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]-2-fenilbenzoíl]-L-\alpha-asparagina

Se procesó ácido fenilborónico conforme a los ejemplos 7B, 7C, 7D, 1C, 1D, 1B, 1E, 4D y 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 498 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7'88 (m, 2H), 7'55 (d, 1H), 7'40 (m, 5H), 4'73 (m, 1H), 4'46 (m, 1H), 2'93 (m, 2H), 2'56 (m, 2H), 1'97 (s, 3H), 1'74-1'45 (m, 4H), 1'40-1'35 (m, 2H).

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Ejemplo 18

(S)-N-[4-[[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]benzoíl]-L-\alpha-asparagina

Se procesó 4-aminobenzoato de metilo conforme a los ejemplos 7D, 1C, 1D, 1B, 1E, 4D y 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 423 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'38 (s, 1H), 8'21 (d, 1H), 7'81 (d, 2H), 7'68 (m, 3H), 4'68 (m, 1H), 4'39 (m, 1H), 4'13 (m, 2H), 2'78 (m, 2H), 1'85 (s, 3H), 1'70-1'35 (m, 6H).

Ejemplo 19

Éster bis(1,1-dimetiletílico) del ácido N-[(4-aminofenil)acetil]-L-aspártico

Se procesó ácido 4-nitrofenilacético conforme a los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 379 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8'09 (d, 1H), 6'88 (d, 2H), 6'46 (d, 2H), 4'78 (s, 2H), 4'45 (m, 1H), 2'61 (dd, 1H), 2'50 (m, 1H), 1'37 (s, 18H).

	Análisis calculado para C_{20}H_{30}N_{2}O_{5}:	C, 63'47;	H, 7'99;	N, 7'40.
	Encontrado:	C, 63'37;	H, 7'76;	N, 7'30.

Ejemplo 20

Ácido (S)-N-[[4-[[2-amino-6-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]fenil]acetil]-L-aspártico

El producto del ejemplo 19 y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-lisina fueron procesados conforme a los ejemplos 1E y 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 529 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'39 (s, 1H), 8'42 (d, 1H), 8'21 (d ancho, 2H), 7'50 (d, 2H), 7'38-7'29 (m, 4H), 7'25-7'15 (m, 3H), 5'97 (s, 2H), 4'51 (d, 1H), 3'88 (m, 1H), 2'99 (q, 2H), 2'69 (dd, 1H), 2'59 (dd, 1H), 1'80 (m, 2H), 1'48-1'32 (m, 4H).

Ejemplo 21

Ácido (S)-N-[[4-[[2-(acetilamino)-6-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]fenil]acetil]-L-aspártico

Se procesó el producto del ejemplo 20 según el ejemplo 1D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 551 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9'93 (s, 1H), 8'33 (d, 1H), 8'07 (d, 1H), 7'48 (d, 2H), 7'32 (m, 4H), 7'21 (m, 1H), 7'15 (d, 2H), 4'99 (s, 2H), 4'52 (m, 1H), 4'32 (m, 1H), 3'41 (s, 3H), 2'97 (m, 2H), 2'69 (dd, 1H), 2'57 (dd, 1H), 1'70-1'50 (m, 2H), 1'45-1'25 (m, 4H).

Ejemplo 22

Ácido N-[2-[[4-[2-(acetilamino)-6-amino-1-oxohexil]amino]fenil]-1-oxoetil]-L-aspártico

Se procesó el producto del ejemplo 21 conforme al ejemplo 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 437 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'00 (s, 1H), 8'37 (d, 1H), 8'16 (d, 1H), 7'65 (ds ancho, 2H), 7'49 (d, 2H), 7'17 (d, 2H), 4'50 (m, 1H), 4'37 (m, 1H), 3'40 (s, 3H), 2'78 (m, 2H), 2'68 (dd, 1H), 2'57 (dd, 1H), 1'70-1'60 (m, 2H), 1'60-1'45 (m, 4H).

Ejemplo 23

Éster bis(1,1-dimetiletílico) del ácido (S)-N-[[4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]fenil]acetil]-L-aspártico

El producto del ejemplo 19 y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-lisina fueron procesados conforme a los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 607 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9'93 (s, 1H), 8'37 (d, 1H), 7'52 (d, 2H), 7'17 (d, 2H), 4'45 (q, 1H), 4'02 (m, 1H), 3'58 (m, 2H), 3'40 (s, 2H), 2'66 (dd, 1H), 2'53 (dd, 1H), 1'68-1'53 (m, 4H), 1'38 (ds ancho, 27H), 1'30 (m, 2H).

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	Análisis calculado para C_{31}H_{50}N_{4}O_{8}\cdot0'75 C_{4}H_{8}O_{2}:	C, 57'57;	H, 8'10;	N, 7'90.
	Encontrado:	C, 57'99;	H, 8'04;	N, 7'57.

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Ejemplo 24

Ácido (S)-N-[[4-[(2,6-diamino-1-oxohexil)amino]fenil]acetil]-L-aspártico

Se procesó el producto del ejemplo 23 conforme al ejemplo 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 395 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'48 (d, 1H), 8'43 (d, 1H), 8'25 (m, 2H), 7'67 (ds ancho, 2H), 7'52 (d, 2H), 7'22 (d, 2H), 4'51 (m, 1H), 3'90 (m, 1H), 3'44 (s, 2H), 2'77 (m, 2H), 2'69 (dd, 1H), 2'59 (dd, 1H), 1'80 (m, 2H), 1'70-1'50 (m, 4H).

	Análisis calculado para C_{18}H_{26}N_{4}O_{6}\cdot2'0 C_{2}HF_{3}O_{2}:	C, 42'45;	H, 4'53;	N, 9'00.
	Encontrado:	C, 42'23;	H, 4'70;	N, 7'73.

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Ejemplo 25

(S)-etil 4-[[6-Amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]bencenoacetato monoclorhidrato

Se procesaron 4-aminofenilacetato de etilo y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-lisina según los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título, el cual fue aislado como sal clorhidrato.

MS (ESI) m/e 408 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 9'80 (ds ancho, 1H), 7'50 (d, 2H), 7'23 (d, 2H), 4'17 (m, 1H), 4'12 (q, 2H), 3'69 (m, 2H), 3'49 (s, 2H), 2'91 (m, 2H), 1'85-1'65 (m, 4H), 1'42 (s, 9H), 1'22 (t, 3H).

	Análisis calculado para C_{21}H_{34}ClN_{3}O_{5}\cdot0'33 C_{4}H_{10}O:	C, 57'23;	H, 8'03;	N, 8'97.
	Encontrado:	C, 57'23;	H, 7'75;	N, 8'92.

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Ejemplo 26

Ácido (S)-4-[[6-amino-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxohexil]amino]bencenoacético

Se procesaron 4-aminofenilacetato de etilo y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-lisina según los ejemplos 1E, 1B y 4D, para proporcionar el compuesto del título, el cual fue aislado como sal clorhidrato.

MS (ESI) m/e 380 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9'97 (s, 1H), 7'53 (d, 2H), 7'18 (d, 2H), 4'05 (m, 1H), 3'50 (s, 2H), 2'77 (m, 2H), 1'66-1'50 (m, 4H), 1'30-1'22 (m, 2H).

	Análisis calculado para C_{19}H_{29}ClN_{3}O_{5}\cdotC_{4}H_{10}O:	C, 56'61;	H, 7'85;	N, 8'61.
	Encontrado:	C, 56'68;	H, 7'84;	N, 6'86.

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Ejemplo 27

5-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-4'-hidroxi(1,1-bifenil)-2-carboxilato de metilo

Se procesó 1-benciloxi-4-bromobenceno según los ejemplos 7A, 7B, 7C, 7D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (FAB) m/e 472 (M+H)^{+}, 470 (M-H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7'71-7'62 (m, 3H), 7'15 (d, 1H), 7'09-7'03 (m, 2H), 6'82-6'77 (m, 2H), 4'09-4'02 (m, 1H), 3'57 (s, 3H), 2'70-2'65 (m, 2H), 1'70-1'24 (m, 15H, incluye 1'40, s).

Ejemplo 28

Ácido (3S)-3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-4'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)-4- amino-4-oxobutanoico

Se procesó 1-benciloxi-4-bromobenceno según los ejemplos 7A, 7B, 7C, 7D, 1B, 1E y 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (FAB) m/e 514 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'65-7'59 (m, 2H), 7'53-7'48 (m, 1H), 7'16-7'12 (m, 2H), 6'85-6'80 (m, 2H), 4'77-4'73 (m, 1H), 4'52-4'45 (m, 1H), 3'03-2'88 (m, 2H), 2'88-2'57 (m, 2H), 2'02 (s, 3H), 1'96-1'64 (m, 4H), 1'56-1'46 (m, 2H).

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Ejemplo 29

3-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-4-ciclohexilbenzoato de metilo

Ejemplo 29A

Se suspendió ácido ciclohexilbenzoico (10'213 g, 50 mmoles) en 100 ml de alcohol metílico y 1 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después fue puesto suavemente a reflujo durante 15 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el metanol y el residuo fue redisuelto en 200 ml de éter dietílico. La solución fue lavada con 30 ml de bicarbonato sódico al 10% (3x), salmuera (3x), desecada (SO_{4}Mg) y concentrada para dar ciclohexilbenzoato de metilo (9'88 g).

MS (DCl+Q1MS) m/e 219 (M+H)^{+}, 236 (M+NH_{4})^{+}, 253 (M+2NH_{4}-H)^{+}.

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Ejemplo 29B

A una solución agitada, fría a 0ºC, de 5 ml de ácido sulfúrico concentrado en un baño de hielo, se añadió el producto del ejemplo 29A (2'22 g, 10'2 mmoles) durante 5 minutos. Después se añadió ácido nítrico concentrado (2 ml, 32 mmoles) en 2 ml de ácido sulfúrico concentrado, en un periodo de 20 minutos, y se agitó durante 30 minutos adicionales a 0ºC. La mezcla fue vertida en 200 ml de agua helada, y se extrajo el producto con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con bicarbonato sódico al 10% (2x), salmuera (2x), agua, desecada (SO_{4}Mg) y evaporada para producir 2'5 g de 4-ciclohexil-3-nitrobenzoato de metilo.

MS (DCl+Q1MS) m/e 281 (M+NH_{4})^{+}, 298 (M+2NH_{4}-H)^{+}.

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Ejemplo 29C

El compuesto del ejemplo 29B (2'07 g, 7'86 mmoles) fue procesado como en los ejemplos 7C, 7D y 4D, para producir el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 462 (M+H)^{+}, 406 (M+H-Bu')^{+}, 362 (M+H-Boc)^{+}, 923 (2M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9'52 (ds ancho, 1H), 7'81 (s, 1H), 7'76 (dd, 1H), 7'42 (d, 1H), 7'06 (d, 1H), 4'09 (m, 1H), 3'81 (s, 3H), 3'12 (m, 1H), 2'82 (m, 2H), 1'80-1'50 (m, 6H), 1'38 (s, 9H), 1'40-1'25 (m, 10H).

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Ejemplo 30

(3S)-3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)-4-amino-4-oxobutanoato de terc-butilo

El producto del ejemplo 16A y clorhidrato del éster beta-terc-butílico de L-aspartamida fueron procesados conforme a los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 570 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 9'91 (ds ancho, 1H), 8'28 (d, 1H), 8'17 (d, 1H), 7'63 (m, 2H), 7'42 (d, 1H), 7'12 (m, 2H), 6'88 (ds ancho, 1H), 6'77 (s, 1H), 6'71 (m, 1H), 4'56 (m, 1H), 4'35 (m, 1H), 2'63 (m, 2H), 2'55 (dd, 1H), 2'36 (dd, 1H), 1'87 (s, 3H), 1'38 (s, 9H), 1'60-1'30 (m, 6H).

Ejemplo 31

Ácido 5-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico

Ejemplo 31A

Una mezcla de ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico (2'11 g, 12'2 mmoles), CO_{3}K_{2} (2'1 g, 15 mmoles) y bromuro de bencilo (14 ml, 12'0 mmoles) en acetona (250 ml) fue agitada durante 6 horas a 60ºC, enfriada, filtrada y concentrada. Los residuos fueron redisueltos en éter etílico, lavados con CO_{3}Na_{2} acuoso y salmuera, desecados (SO_{4}Mg) y concentrados para proporcionar 23 g (66%) del compuesto del título.

MS (ESI) m/e 292 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 31B

El producto del ejemplo 31A y el producto del ejemplo 7A fueron procesados conforme al método del ejemplo 7B, para dar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 440 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 31C

El producto del ejemplo 31B (11'11 g, 25'3 mmoles) y cloruro estannoso (24 g, 127 mmoles), en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (230 ml) y metanol (20 ml), fueron agitados durante 76 horas a 25ºC, tratados con NaOH 1 M (200 ml) y agitados 1 hora adicional. Se filtró la emulsión a través de Celite, y recogida la fase orgánica, lavada con NaOH 1M, desecada (SO_{4}Mg) y concentrada para proporcionar 9'2 g (89%) del compuesto del título.

MS (ESI) m/e 410 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 31D

El producto del ejemplo 31C (7'47 g, 18'3 mmoles) y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-lisina (6'20 g, 16'3 mmoles) en AcOEt (20 ml) fueron tratados con piridina (0'65 ml, 8'0 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (4'96 g, 22'8 mmoles), agitados durante 16 horas a 25ºC, diluidos con AcOEt, lavados con salmuera, ácido cítrico 0'5 M, CO_{3}HNa acuoso y salmuera, desecados (SO_{4}Mg) y concentrados para proporcionar un aceite amarillo que fue cromatografiado en sílice, con acetona/CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el compuesto del título (7'60 g, 60%).

MS (ESI) m/e 772 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 31E

Se procesó el producto del ejemplo 31D conforme al ejemplo 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 458 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'57 (d, 1H), 7'46 (m, 2H), 7'15 (t, 1H), 6'93 (m, 2H), 6'71 (m, 1H), 4'17 (m, 1H), 2'88 (m, 2H), 1'68 (m, 6H), 1'43 (s, 9H).

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Ejemplo 32

5-(((2S)-2,6-diaminohexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo

Se procesó el producto del ejemplo 9 según el ejemplo 1C, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 372 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'72 (m, 3H), 7'19 (t, 1H), 6'78 (m, 1H), 6'70 (m, 2H), 4'08 (m, 1H), 3'68 (m, 2H), 3'67 (s, 3H), 2'01 (m, 2H), 1'83 (m, 2H), 1'53 (m, 2H).

\newpage

Ejemplo 33

Ácido 5-(((2S)-6-amino-2-((2,2-dimetilpropanoíl)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1-bifenil)-2-carboxílico

Ejemplo 33A

Se procesó el producto del ejemplo 31D conforme al método del ejemplo 11, para dar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 672 (M+H)^{+}.

Ejemplo 33B

El producto del ejemplo 33A (0'43 g, 0'64 mmoles), cloruro de trimetilacetilo (0'1 ml, 0'8 mmoles) y NMM (0'1 ml, 0'9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), fueron agitados a temperatura ambiente durante 16 horas, después lavados secuencialmente con ClH 1 M y CO_{3}HNa acuoso, desecados (SO_{4}Mg) y concentrados para proporcionar una espuma amarilla que fue cromatografiada en sílice, con acetona/CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el compuesto del título (0'16 g, 33%).

MS (ESI) m/e 756 (M+H)^{+}.

Ejemplo 33C

El producto del ejemplo 33B fue procesado según el ejemplo 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 442 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'56 (m, 1H), 7'48 (m, 2H), 7'15 (m, 1H), 6'92 (m, 2H), 6'72 (m, 1H), 4'52 (m, 1H), 2'79 (m, 2H), 1'80 (m, 2H), 1'45 (m, 4H), 1'22 (s, 9H).

Ejemplo 34

5-(((2S)-6-Amino-2-((2,2-dimetilpropanoíl)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1-bifenil)-2-carboxilato de metilo

El producto del ejemplo 33 (0'045 g, 0'64 mmoles), y ClH 18 M (0'4 ml) en 2,2-dimetoxipropano (4 ml), fue agitado a temperatura ambiente durante 16 horas, evaporado después hasta sequedad, triturado con éter, y desecado a vacío para proporcionar el compuesto del título (0'046 g, 92%).

MS (ESI) m/e 465 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 10'25 (s, 1H), 8'57 (d, 1H), 8'12 (d, 1H), 7'81 (d, 2H), 7'68 (d, 2H), 4'70 (m, 1H), 4'35 (m, 1H), 4'08 (m, 1H), 3'00 (m, 1H), 2'82 (dd, 1H), 2'67 (dd, 1H), 1'88 (s, 3H), 1'77 (s, 3H), 1'62 (m, 2H), 1'43 (m, 4H).

	Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{4}O_{8}\cdotHCl\cdotH_{2}O:	C, 52'28;	H, 6'27;	N, 11'61.
	Encontrado:	C, 52'52;	H, 6'45;	N, 11'50.

Ejemplo 35

Ácido 5-(((2S)-6-amino-2-(benzoílamino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1-bifenil)-2-carboxílico

El producto del ejemplo 33A y cloruro de benzoílo fueron procesados conforme a los ejemplos 33B y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'88 (m, 1H), 7'63 (m, 1H), 7'56 (m, 1H), 7'45 (m, 2H), 7'30 (m, 7H), 3'51 (m, 1H), 2'93 (m, 2H), 1'95 (m, 2H), 1'55 (m, 4H).

Ejemplo 36

Ácido 5-(((2S)-6-amino-2-((metoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1-bifenil)-2-carboxílico

El producto del ejemplo 33A y cloroformiato de metilo fueron procesados conforme a los ejemplos 33B y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 416 (M+H)^{+}.

\newpage

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'54 (d, 1H), 7'43 (m, 2H), 7'13 (t, 8H), 6'94 (m, 2H), 6'70 (dd, 1H), 4'23 (m, 1H), 3'63 (s, 3H), 2'88 (m, 2H), 1'77 (m, 2H), 1'48 (m, 4H).

Ejemplo 37

Ácido (4S)-4-((4-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)benzoíl)amino)-5-(metilamino)-5-oxopentanoico

Ejemplo 37A

Se procesó 4-aminobenzoato de metilo conforme a los ejemplos 7D, 1C, 1D y 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 442 (M+H)^{+}.

Ejemplo 37B

Se procesaron el producto del ejemplo 37A y el éster \delta-terc-butílico del ácido L-glutámico, N-metilamida, según los ejemplos 1E, 4D y 1C, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 450 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'94 (d, 1H), 7'85 (d, 2H), 7'69 (d, 2H), 4'51 (m, 1H), 2'92 (m, 2H), 2'72 (d, 3H), 2'45 (m, 1H), 2'36 (m, 1H), 2'17 (m, 1H), 2'03 (s, 3H), 1'98 (m, 2H), 1'75 (m, 2H), 1'50 (m, 4H).

Ejemplo 38

Ácido 4-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)benzoico

Se procesó 4-aminobenzoato de metilo conforme a los ejemplos 7D, 1B y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 366 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 10'18 (ds ancho, 1H), 7'81 (d, 2H), 7'56 (d, 2H), 7'13 (d, 1H), 4'06 (m, 1H), 2'70 (m, 2H), 1'60 (m, 2H), 1'50 (m, 4H), 1'39 (s, 9H).

	Análisis calculado para C_{18}H_{27}N_{3}O_{5}\cdot1'5H_{2}O:	C, 55'09;	H, 7'70;	N, 10'71.
	Encontrado:	C, 54'84;	H, 7'78;	N, 10'38.

Ejemplo 39

Ácido (3S)-3-((4-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)benzoíl)amino-4-amino-4-oxobutanoico

El producto del ejemplo 37A y el éster \beta-terc-butílico de L-aspartamida fueron procesados según los ejemplos 1E, 11 y 4D, para proporcionar el compuesto del título, el cual fue aislado como sal HCl.

MS (ESI) m/e 421 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'83 (d, 2H), 7'68 (d, 2H), 4'94 (dd, 1H), 4'49 (m, 1H), 2'93 (m, 3H), 2'82 (dd, 7, 16H), 2'20 (s, 3H), 1'70 (m, 4H), 1'47 (m, 2H).

	Análisis calculado para C_{19}H_{27}N_{5}O_{6}\cdotHCl\cdot1'5 CH_{4}O:	C, 49'03;	H, 6'58;	N, 14'29.
	Encontrado:	C, 48'99;	H, 6'25;	N, 14'23.

Ejemplo 40

4-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)benzoato de metilo

Se procesó 4-aminobenzoato de metilo conforme a los ejemplos 7D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 380 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 10'30 (s, 1H), 7'91 (d, 2H), 7'73 (d, 2H), 7'08 (d, 18H), 4'07 (m, 1H), 3'82 (s, 3H), 3'10 (m, 2H), 1'60 (m, 4H), 1'48 (m, 2H), 1'38 (s, 9H).

Ejemplo 41

5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo 4-[N-acetil-L-norleucil]-amino-2-(3'-hidroxifenil)benzoato de metilo

Se procesaron el producto del ejemplo 7C y N-(terc-butoxicarbonil)-norleucina como en los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI-Q1MS) m/e 455 (M-H)^{+}, 911 (2M-H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'76-7'60 (m, 2H), 7'22-7'10 (m, 1H), 6'78-6'64 (m, 4H), 4'16-4'12 (m, 1H), 3'61 (s, 3H), 1'85-1'32 (m, 17H, incluye 1'45 s, 9H), 0'94 (t ancho, 3H).

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Ejemplo 42

Ácido 4-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-2-clorobenzoico

El producto del ejemplo 31A fue procesado según los ejemplos 31C, 31D y 4D, recristalizado después en acetonitrilo:agua 1:1 para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 400, 402 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'73 (d, 1H), 7'42 (d, 1H), 7'37 (dd, 1H), 4'16 (m, 1H), 2'92 (t, 2H), 1'68 (m, 2H), 1'53-1'37 (m, 13H, incluye 1'45, s, 9H).

	Análisis calculado para C_{18}H_{26}ClN_{3}O_{5}\cdot0'25H_{2}O:	C, 53'46;	H, 6'61;	N, 10'39.
	Encontrado:	C, 53'16;	H, 6'77;	N, 10'74.

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Ejemplo 43

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(2-hidroxifenil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida

Ejemplo 43A

Se procesó ácido fenilborónico conforme a los ejemplos 7B, 7C, 7D, 1C, 1D y 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 43B

El producto del ejemplo 43A y 2-aminofenol fueron procesados según los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)^{+}, 497 (M+Na)^{+}, 949 (2M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'75-7'71 (m, 3H), 7'53-7'33 (m, 6H), 6'97-6'92 (m, 1H), 6'78-6'73 (m, 2H), 4'53-4'47 (m, 1H), 2'94 (t ancho, 2H), 2'03 (s, 3H), 1'97-1'43 (m, 6H).

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Ejemplo 44

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(3-hidroxifenil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida

El producto del ejemplo 43A y 3-aminofenol fueron procesados conforme a los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)^{+}, 497 (M+Na)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'75-7'56 (m, 3H), 7'49-7'30 (m, 5H), 7'05-6'96 (m, 2H), 6'74-6'67 (m, 1H), 6'65-6'47 (m, 1H), 4'53-4'47 (m, 1H), 2'94 (t, 2H), 2'03 (s, 3H), 1'97-1'43 (m, 6H).

\newpage

Ejemplo 45

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(4-hidroxifenil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida

El producto del ejemplo 43A y 4-aminofenol fueron procesados según los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 475 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'78-7'31 (m, 8H), 7'15-7'07 (m, 2H), 6'69-6'65 (m, 2H), 4'53-4'47 (m, 1H), 2'94 (t ancho, 2H), 2'03 (s, 3H), 1'96-1'43 (m, 6H).

Ejemplo 46

5-(((2S)-6-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-carboxilato de metilo

Ejemplo 46A

Se procesó ácido fenilborónico según los ejemplos 7B y 7C, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 215 (M+H)^{+}.

Ejemplo 46B

El producto del ejemplo 46A y N-alfa-benciloxicarbonil-N-epsilon-terc-butoxicarbonil-L-lisina fueron procesados conforme al ejemplo 1E, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI-Q1MS) m/e 588 (M-H)^{+}, 624 (M+2NH_{4}-H)^{+}.

Ejemplo 46C

Se procesó el producto del ejemplo 46B conforme al ejemplo 1C, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 490 (M+H)^{+}, 979 (2M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'80-7'61 (m, 3H), 7'43-7'24 (m, 10H), 5'10 (s, 2H), 4'29-4'24 (m, 1H), 3'58 (s, 3H), 2'92 (t, 2H), 1'95-1'44 (m, 6H).

Ejemplo 47

Ácido 5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-((3-piridinilcarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bife- nil)-2-carboxílico

El producto del ejemplo 31B y N-alfa-terc-butoxicarbonil-N-epsilon-3-piridilcarbonil-L-lisina fueron procesados conforme a los ejemplos 31D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 563 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 9'93 (d, 1H), 8'63 (dd, 1H), 8'17 (dt, 1H), 7'72 (m, 2H), 7'62 (m, 1H), 7'58 (m, 1H), 7'48 (m, 1H), 7'18 (m, 1H), 6'78 (m, 2H), 4'05 (m, 1H), 3'42 (m, 1H), 3'24 (m, 1H), 1'78 (m, 2H), 1'67 (m, 2H), 1'53 (m, 2H), 1'42 (s, 9H).

	Análisis calculado para C_{30}H_{34} N_{4}O_{7}:	C, 64'04;	H, 6'09;	N, 9'96.
	Encontrado:	C, 63'75;	H, 6'43;	N, 9'69.

Ejemplo 48

Ácido 5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico

Ejemplo 48A

Ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico (27'21 g, 135 mmoles), SO_{4}H_{2} concentrado (2'6 ml) e isobutileno (125 ml) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) fueron agitados en un recipiente de reacción cerrado, a temperatura ambiente durante 16 horas, diluidos con AcOEt, lavados después con CO_{3}HNa acuoso, desecados (SO_{4}Mg), y concentrados para proporcionar el compuesto del título (33'67 g, 97%).

MS (ESI+Q1MS) m/e 258, 260 (M+H)^{+}.

Ejemplo 48B

El producto del ejemplo 48A y ácido fenilborónico fueron procesados conforme al ejemplo 7B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 300 (M+H)^{+}.

Ejemplo 48C

El producto del ejemplo 48B (10'37 g, 34'7 mmoles) y Pd sobre carbono al 10% (1 g) en AcOEt (200 ml) fueron agitados bajo hidrógeno (4 atm) en un recipiente de reacción cerrado, a temperatura ambiente durante 23 horas, filtrados y concentrados para proporcionar el compuesto del título (8'51 g, 91%).

MS (ESI+Q1MS) m/e 270 (M+H)^{+}.

Ejemplo 48D

Se procesó el producto del ejemplo 48C según los ejemplos 31D, 11, 1D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 384 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'77 (d, 1H), 7'63 (dd, 1H), 7'59 (d, 1H), 7'33 (m, 5H), 4'49 (dd, 1H), 2'92 (t, 2H), 2'01 (s, 3H), 1'89 (m, 1H), 1'77 (m, 1H), 1'69 (m, 2H), 1'48 (m, 2H).

Ejemplo 49

Ácido 5-((6-aminohexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico

El producto del ejemplo 31C y ácido 6-(carbonilbenciloxi)aminohexanoico fueron procesados según los ejemplos 31D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 343 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'78 (d, 1H), 7'64 (dd, 1H), 7'49 (d, 1H), 7'18 (m, 1H), 6'76 (m, 2H), 2'94 (t, 2H), 2'44 (t, 2H), 1'72 (m, 4H), 1'46 (m, 2H).

	Análisis calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}\cdotHCl:	C, 60'24;	H, 6'12;	N, 7'39.
	Encontrado:	C, 59'87;	H, 6'43;	N, 7'19.

Ejemplo 50

Ácido 5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico

El producto del ejemplo 31C y N-(terc-butoxicarbonil)-norleucina fueron procesados conforme a los ejemplos 31D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 443 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'77 (d, 1H), 7'66 (m, 1H), 7'58 (d, 1H), 7'16 (m, 1H), 6'76 (m, 3H), 4'13 (m, 1H), 1'77 (m, 1H), 1'67 (m, 1H), 1'43 (s, 9H), 1'39 (m, 2H), 0'93 (t, 3H).

	Análisis calculado para C_{24}H_{30}N_{2}O_{6}:	C, 65'14;	H, 6'86;	N, 6'33.
	Encontrado:	C, 65'44;	H, 6'88;	N, 6'61.

Ejemplo 51

Ácido 5-(((2S)-5-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)pentanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico

El producto del ejemplo 31C y BOC-(\varepsilon-CBZ)-L-ornitina fueron procesados conforme a los ejemplos 31D y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI) m/e 444 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'78 (d, 1H), 6'67 (m, 1H), 7'61 (d, 1H), 7'17 (m, 1H), 6'78 (m, 2H), 4'23 (m, 1H), 2'97 (m, 2H), 1'90 (m, 1H), 1'77 (m, 3H), 1'43 (s, 9H).

	Análisis calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{6}\cdotHCl:	C, 57'56;	H, 6'30;	N, 8'75.
	Encontrado:	C, 57'49;	H, 6'54;	N, 8'36.

Ejemplo 52

Ácido (2S)-2-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)butanodioico

El producto del ejemplo 43A y el éster dibencílico del ácido L-aspártico fueron procesados conforme a los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título, el cual fue aislado como sal HCl.

MS (ESI) m/e 499 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'68 (m, 2H), 7'52 (m, 1H), 7'39 (m, 5H), 4'76 (m, 1H), 4'48 (m, 1H), 2'93 (m, 2H), 2'69 (m, 2H), 2'03 (s, 3H), 1'92 (m, 1H), 1'70 (m, 3H), 1'50 (m, 2H).

	Análisis calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{6}\cdotHCl\cdot0'6H_{2}O:	C, 54'91;	H, 6'12;	N, 10'25.
	Encontrado:	C, 55'39;	H, 6'15;	N, 9'86.

Ejemplo 53

Ácido 5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-(metilamino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico

Ejemplo 53A

Se agitaron, a temperatura ambiente durante 30 minutos, clorhidrato de (N-\varepsilon-metil)-L-lisina (1'0 g, 5'1 mmoles) y dicarbonato de di-(terc-butilo (1'18 g, 5'4 mmoles) en dioxano (25 ml) y NaOH 1 M (12 ml), se trataron con cloroformiato de bencilo (2'21 g de una solución al 50% en tolueno, 6'5 mmoles) y NaOH 1 M (7 ml), se agitó unos 30 minutos adicionales, se diluyó con éter, después se lavó con SO_{4}HNa 1M, desecó (SO_{4}Mg), y concentró para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 395 (M+H)^{+}.

Ejemplo 53B

El producto bruto del ejemplo 53A y el producto del ejemplo 31C fueron procesados conforme a los ejemplos 31D y 4D, para proporcionar el compuesto del título después de purificación por HPLC preparativa.

MS (ESI) m/e 472 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) \delta 7'60 (m, 1H), 7'55 (d, 1H), 7'15 (m, 2H), 6'92 (m, 2H), 6'72 (m, 1H), 3'68 (m, 1H), 3'34 (s, 3H), 3'24 (m, 2H), 1'92 (m, 2H), 1'60 (m, 4H), 1'46 (s, 9H).

	Análisis calculado para C_{25}H_{33}N_{3}O_{6}:	C, 63'68;	H, 7'05;	N, 8'91.
	Encontrado:	C, 64'70;	H, 7'12;	N, 8.96.

Ejemplo 54

5-((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(4-(aminosulfonil)fenetil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida

Ejemplo 54A

El producto del ejemplo 46B fue procesado como en los ejemplos 4D, 1D y 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI-Q1MS) m/e 482 (M-H)^{+}, 965 (2M-H)^{+}.

Ejemplo 54B

El producto del ejemplo 54A y 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida fueron procesados como en los ejemplos 1E y 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 566 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'25 (s ancho, 1H), 8'35-8'05 (m, 2H), 7'91-7'60 (m, 4H), 7'45-7'22 (m, 6H), 4'40 (m ancho, 1H), 4'43-4'14 (m ancho, 3H), 2'84-2'66 (m ancho, 4H), 1'90 (s ancho, 3H), 1'80-1'28 (ancho, 6H).

Ejemplo 55

2-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)2-il)carbonil)amino)benzoato de etilo

El producto del ejemplo 43A y 2-aminobenzoato de etilo fueron procesados como en los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 531 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'76 (s, 1H), 10'53 (s, 1H), 8'36-8'24 (m, 1H), 8'02-7'57 (m, 6H), 7'45-7'15 (m, 5H), 4'44-4'36 (m ancho, 1H), 4'23 (q, 2H), 2'82-2'75 (m ancho, 2H), 1'91 (s, 3H), 1'81-1'55 (m, 4H), 1'48-1'32 (m, 2H), 1'27 (t, 3H).

Ejemplo 56

3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoato de etilo

Se procesaron el producto del ejemplo 43A y 3-aminobenzoato de etilo como en los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 531 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'50 (s, 1H), 10'45 (s, 1H), 8'26 (d, 1H), 8'00 (ancho, 2H), 7'87-7'75 (m, 3H), 7'66-7'56 (m, 2H), 7'39-7'28 (m, 4H), 4'41 (m ancho, 1H), 4'27 (q, 2H), 2'82-2'74 (m ancho, 2H), 1'90 (s, 3H), 1'82-1'57 (m ancho, 4H), 1'49-1'24 (m ancho, 5H incluye 1'30, t, 3H).

Ejemplo 57

4-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)benzoato de etilo

Se procesaron el producto del ejemplo 43A y 4-aminobenzoato de etilo como en los ejemplos 1E y 4D, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 531 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'47 (s, 1H), 10'32 (s, 1H), 8'27-8'18 (m, 1H), 8'00 (ancho, 2H), 7'79-7'73 (m, 2H), 7'64-7'56 (m, 2H), 7'43-7'29 (m, 5H), 4'41 (m ancho, 1H), 4'30 (q, 2H), 2'82-2'73 (m ancho, 2H), 1'90 (s, 3H), 1'83-1'57 (m ancho, 4H), 1'49-1'24 (m ancho, 5H, incluye 1'32, t, 3H).

Ejemplo 58

5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)-N-(4-(aminosulfonil)bencil)(1,1'-bifenil)-2-carboxamida

El producto del ejemplo 54A y 4-(aminometil)bencenosulfonamida fueron procesados como en los ejemplos 1E y 11, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 522 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'26 (s ancho, 1H), 8'64-8'07 (m, 2H), 7'78-7'63 (m, 4H), 7'55-7'14 (m, 6H), 4'40 (m ancho, 1H), 4'43-4'14 (m ancho, 3H), 2'76 (m ancho, 2H), 1'89 (s ancho, 3H), 1'80-1'28 (ancho, 6H).

Ejemplo 59

Ácido 2-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico

El producto del ejemplo 43A y 2-aminobenzoato de etilo fueron procesados como en los ejemplos 1E y 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 635 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11'25 (s, 1H), 10'31 (s, 1H), 8'53-7'55 (m, 5H), 7'44-7'10 (m, 10H), 4'98 (s, 2H), 4'36 (m, 1H), 3'02-2'97 (q, 2H), 1'87 (s, 3H), 1'75-1'53 (m ancho, 4H), 1'46-1'24 (m ancho, 2H).

Ejemplo 60

Ácido 3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico

El producto del ejemplo 43A y 3-aminobenzoato de etilo fueron procesados como en los ejemplos 1E y 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 635 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'25 (s, 1H), 8'19-7'56 (m, 5H), 7'42-7'22 (m, 10H), 5'00 (s, 2H), 4'38 (m, 1H), 3'02-2'97 (q, 2H), 1'88 (s, 3H), 1'76-1'57 (m ancho, 4H), 1'49-1'26 (m ancho, 2H).

Ejemplo 61

Ácido 4-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)hexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico

El producto del ejemplo 43A y 4-aminobenzoato de etilo fueron procesados como en los ejemplos 1E y 1B, para proporcionar el compuesto del título.

MS (ESI+Q1MS) m/e 635 (M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'49 (d, 1H), 10'26 (s, 1H), 8'15-7'56 (m, 5H), 7'42-7'22 (m, 10H), 4'99 (s, 2H), 4'38 (m ancho, 1H), 3'02-2'97 (q, 2H), 1'88 (s, 3H), 1'88 (s, 3H), 1'76-1'56 (m ancho, 4H), 1'49-1'26 (m ancho, 2H).

Ejemplo 62

Ácido 2-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico

Se procesó el producto del ejemplo 59 conforme al ejemplo 4D, para producir el compuesto del título, el cual fue aislado como sal acetato.

MS (ESI+Q1MS) m/e 503 (M+H)^{+}, 525 (M+Na)^{+}, 1.005 (2M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'55 (ancho, 1H), 8'44-8'35 (ancho, 2H), 7'95 (ancho, 1H), 7'76-7'52 (m, 3H), 7'40-7'18 (m, 6H), 4'40 (m ancho, 1H), 2'77 (m ancho, 2H), 1'90 (s ancho, 3H), 1'81-1'48 (ancho, 4H), 1'47-1'36 (ancho, 2H).

Ejemplo 63

Ácido 3-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico

Se procesó el producto del ejemplo 60 conforme al ejemplo 4D, para producir el compuesto del título, el cual fue aislado como sal acetato.

MS (ESI+Q1MS) m/e 503 (M+H)^{+}, 1.005 (2M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'63 (d, 1H), 10'07 (s, 1H), 8'53 (d, 1H), 8'04 (s, 1H), 7'78-7'73 (m, 2H), 7'62-7'52 (m, 3H), 7'43-7'18 (m, 6H), 4'38 (m ancho, 1H), 2'77 (m ancho, 2H), 1'88 (s, 3H), 1'82-1'54 (m ancho, 4H), 1'51-1'31 (m ancho, 2H).

Ejemplo 64

Ácido 4-(((5-(((2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoíl)amino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)amino)benzoico

Se procesó el producto del ejemplo 61 conforme al ejemplo 4D, para proporcionar el compuesto del título, el cual fue aislado como sal acetato.

MS (ESI+Q1MS) m/e 503 (M+H)^{+}, 1.005 (2M+H)^{+}.

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10'70 (d, 1H), 10'22 (s, 1H), 8'52 (d, 1H), 7'82-7'74 (m, 4H), 7'56-7'49 (m, 3H), 7'41-7'27 (m, 5H), 4'40 (m ancho, 1H), 2'85-2'71 (m ancho, 2H), 1'88 (s, 3H), 1'81-1'55 (m ancho, 4H), 1'49-1'27 (m ancho, 2H).

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I

5

o una sal del mismo farmacéuticamente admisible, donde

L^{1} es -C(O)NR^{5}(CH_{2})_{m}-, donde m es 0 y R^{5} es hidrógeno,

donde L^{1} está dibujado con el extremo izquierdo unido a R^{1};

R^{1} es alquilo sustituido con 2 sustituyentes -NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo,

(iii): benciloxicarbonilo,

(iv): alcanoílo,

(vi): alcoxicarbonilo, y

(vii): (heteroaril)oílo, donde el heteroarilo es piridina;

R^{3} es hidrógeno y R^{2} es -(CH_{2})_{n}C(O)R^{8}, donde n es 0, y R^{8} se selecciona del grupo que se compone de

(a): -OR^{9}, donde R^{9} se selecciona del grupo que se compone de

(i): hidrógeno,

(ii): alquilo, y

(b): -NR^{5}R^{10}, donde R^{5} es hidrógeno y R^{10} se selecciona del grupo que se compone de

(i): alquilo sustituido con 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de

(1'): -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es como se definió antes, y

(2'): -C(O)NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se definieron antes;

(ii): un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, y

: donde (ii) y (iii) están sustituidos con 1 sustituyente seleccionado del grupo que se compone de

(1'): -OR^{9}, donde R^{9} es como se definió antes,

(2'): -CO_{2}R^{9}, donde R^{9} es como se definió antes, y

(3'): -SO_{2}NR^{6}R^{7}, donde R^{6} y R^{7} son como se definió antes; y

R^{4} se selecciona del grupo que se compone de

(1): un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíclico, teniendo uno o dos anillos aromáticos, y

2. El compuesto según la reivindicación 1, de Fórmula II

6

o una sal del mismo farmacéuticamente admisible, donde las variables R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y L^{1} son como se definió en la reivindicación 1.

3. El compuesto según la reivindicación 2, seleccionado del grupo que se compone de

ácido 5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-((3-piridinilcarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico,

ácido 5-(((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-(metilamino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi)(1,1'-bifenil)-2-carboxílico,

4. El compuesto de la reivindicación 3, el cual es

ácido 5-(((2S)-6-amino-2-((terc-butoxicarbonil)amino)hexanoíl)amino)-3'-hidroxi(1,1'-bifenil)-2-carboxílico.

5. Una composición farmacéutica conteniendo un compuesto de Fórmula I como se definió en la reivindicación 1.

6. El empleo de un compuesto conforme a la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar a un paciente necesitado de terapia antiangiogénica.