ES2276688T3 - Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico. - Google Patents

Ester mono-(3-((1-(2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il)-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenilico) de acido sulfurico. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la **Fórmula** o sus sales o enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

Éster mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico] de ácido sulfúrico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, a su método de preparación, a su método de uso y a sus intermediarios. Es un compuesto farmacéuticamente activo, útil como antagonista de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}. Es útil en el tratamiento de afecciones y enfermedades tales como esquizofrenia, ansiedad, angina de pecho variante, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, fibromialgia, arritmias cardíacas, enfermedad trombótica, en el control de los síntomas extrapiramidales asociados con tratamientos neurolépticos, trastornos depresivos y bipolares, trastornos obsesivo-compulsivos, insomnio y apnea del sueño.
Antecedentes de la invención
El (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol tiene la siguiente estructura:
1
Es un nuevo compuesto farmacéuticamente activo en el tratamiento de afecciones y enfermedades, útil como antagonista de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}, y como tal, es útil en tratamientos diversos tales como esquizofrenia, ansiedad, angina de pecho variante, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, fibromialgia, arritmias cardíacas, enfermedad trombótica, en el control de los síntomas extrapiramidales asociados con tratamientos neurolépticos, depresión, trastornos bipolares, trastornos obsesivo-compulsivos, insomnio y apnea del sueño. El (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol se encuentra descrito genéricamente en la Patente de EE. UU. Núm. 5.169.096, publicada el 8 de diciembre de 1.992. El (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol ha sido descrito posteriormente en la Patente de EE. UU. Núm. 5.134.149, publicada el 28 de julio de 1.992. La Patente de EE. UU. Núm. 5.700.813, publicada el 23 de diciembre de 1.997, Patente de EE. UU. Núm. 5.700.812, publicada el 23 de diciembre de 1.997, Patente de EE. UU. Núm. 5.561.144, publicada el 1 de octubre de 1.996, Patente de EE. UU. Núm. 5.721.249, publicada el 23 de febrero de 1.998 y la Patente de EE. UU. Núm. 5.874.445, publicada el 23 de febrero de 1.999, describen el uso de (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol como antagonista en el receptor 5HT_{2A} en el tratamiento de varios estados patológicos como los anteriormente descritos. Otras Patentes de EE. UU., que describen el uso de la especie genérica en el tratamiento de varios estados patológicos, son las Patentes de EE. UU. números: 4.783.471; 4.877.798; 4.908.369; 4.912.117; 5.021.428; 5.105.855; 5.618.824 y la Patente de EE. UU. Núm. 5.478.846, que describe genéricamente intermediarios.
Se ha encontrado que el compuesto de la presente invención es un metabolito activo del (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol en virtud de su capacidad para actuar como antagonista en el receptor 5HT_{2A} y representa el metabolito principal del (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol encontrado en plasma. La versión no sulfatada de la presente invención, el (+)-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol, es también un metabolito del (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol según se describe en Heath, T.G. y col. J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371-379, y en Scott. D. y col., J. Pharm. Biomed. Anal. (1998), 17(1) 17. Aunque la presente invención es un conjugado monosulfatado de (+)-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol, de manera inesperada y conforme a ensayos que se describen aquí más adelante, se ha encontrado que este compuesto cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se tratan antagonizando los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto útil en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones. Este compuesto debe presentar un perfil de unión (afinidad o falta de afinidad por receptores específicos), que permita su actividad terapéutica sin efectos secundarios indebidos. Por ejemplo, una afinidad excesiva por el receptor alfa1 puede dar como resultados hipotensión ortostática y sedación. Una afinidad excesiva por el receptor 2 (D_{2}) para la dopamina puede producir hiperprolactinemia, efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y discinesia tardía. Además, preferiblemente el compuesto de la presente invención debe cruzar la barrera hematoencefálica con el fin de ser activo frente a enfermedades o afecciones que afectan al sistema nervioso central. La presente invención soluciona estos problemas teniendo un perfil de unión eficaz, suficiente para tratar determinadas enfermedades o afecciones sin efectos secundarios significativos y trata determinadas enfermedades o afecciones del sistema nervioso central.
Sumario de la presente invención
La presente invención es un compuesto de la Fórmula I, II o III
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también comprende una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula I, II o III y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la fórmula I, II o III para usar en el tratamiento de un paciente de enfermedades de esquizofrenia, ansiedad, angina de pecho variante, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, fibromialgia, arritmias cardíacas, enfermedad trombótica, en el control de los síntomas extrapiramidales asociados con tratamientos neurolépticos, trastornos depresivos y bipolares, trastornos obsesivo-compulsivos, insomnio y apnea del sueño, administrando un compuesto de la fórmula I, II o III. Además, la presente invención comprende también un intermediario y métodos para elaborar las versiones no sulfatadas de los anteriores compuestos. La presente invención también comprende obtener (aislar) los compuestos de interés de una muestra recogida procedente de un paciente.
Descripción detallada de la invención
(1) "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido o a una sal de adición de base, que es compatible con el tratamiento de pacientes en relación con el uso requerido.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" es una sal no tóxica de adición de ácido orgánico, de los compuestos base representados por la Fórmula I, II o III, o cualquiera de sus intermediarios. Algunos ejemplos de ácidos inorgánicos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y sales metálicas de ácidos tales como monohidrógeno-ortofosfato de sodio e hidrogenosulfato de potasio. Ácidos orgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas, incluyen los ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos y tricarboxílicos. Ejemplos de esos ácidos son el ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxi-benzoico, p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Estas sales pueden existir en forma hidratada o en forma sustancialmente anhídra. En general, las sales orgánicas hidrófilas de adición de ácido, en comparación con sus formas de base libre, manifiestan generalmente puntos de fusión más altos.
"Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales básicas, no tóxicas, orgánicas o inorgánicas, de los compuestos de la Fórmula (I) o cualquiera de sus intermediarios. Son ejemplos los hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio, o aminas orgánicas tales como metilamina, trimetilamina y picolina.
(2) "Paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como, por ejemplo, rata, ratón, perro, gato, cobaya y primates tales como seres humanos.
(3) "Tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o aliviar síntomas, eliminar la causalidad de los síntomas ya sea temporalmente, o para prevenir o retrasar la aparición de síntomas del trastorno o afección mencionados.
(4) "Cantidad terapéuticamente suficiente" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva para tratar el trastorno o afección mencionados.
(5) "Cantidad suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.
(6) "Administrar o administración" se refiere a una vía adecuada para suministrar una cantidad terapéuticamente suficiente de un fármaco a un paciente. Ejemplos de vías adecuadas son la vía oral, bucal, sublingual, parenteral, intravenosa y tópica, incluyendo la administración mediante parches tópicos. Además, este término también se refiere a suministrar un profármaco al paciente con el fin de producir el compuesto de interés en su lugar de acción en el organismo. Por ejemplo, el profármaco (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol se administra al paciente para suministrar al menos el compuesto mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico y posiblemente su enantiómero (-).
(7) "Esquizofrenia" se refiere a una afección en la que un paciente padece una perturbación mental que dura al menos 6 meses y que incluye 1 mes de síntomas en fase activa, tales como dos o más de los siguientes síntomas: delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado, comportamiento gravemente desorganizado o comportamiento catatónico y síntomas negativos.
(8) "Ansiedad" se refiere a una afección en la que un paciente sufre una aprensión de peligro y temor acompañada por inquietud, tensión, taquicardia y disnea no asociadas a un estímulo claramente identificable.
(9) "Angina de pecho variante" se refiere a una afección en la que el paciente sufre vasoespasmos coronarios, que producen los dolores torácicos asociados con la angina de pecho. Estos vasoespasmos típicamente se producen mientras que el paciente está en reposo.
(10) "Anorexia nerviosa" se refiere a una afección en la que un paciente rehúsa mantener un peso corporal mínimamente normal y tiene un miedo intenso a ganar peso, y exhibe una perturbación significativa en la percepción de la forma o tamaño de su cuerpo.
(11) "Fenómeno de Reynaud" se refiere a una afección en la que el paciente sufre un espasmo de las arterias dactilares, con palidez y entumecimiento de los dedos, o con dolor de los dedos, muchas veces precipitado por el frío.
(12) "Claudicación intermitente" se refiere a una afección en la que el paciente sufre, debido a una isquemia de los músculos, ataques de cojera y dolor, provocados al caminar, principalmente en los músculos de las pantorrillas; sin embargo, la afección se puede presentar en otros grupos de músculos.
(13) "Vasoespasmos coronarios o periféricos" se refieren a una afección en la que el paciente sufre contracción e hipertonia de las capas musculares de los vasos sanguíneos cardíacos o periféricos.
(12) "Fibromialgia" se refiere a una afección en la que el paciente sufre de manera crónica de numerosos síntomas tales como dolores musculoesqueléticos extensamente generalizados, dolores, fatiga, rigidez matutina y una perturbación del sueño que se puede caracterizar como una insuficiencia del sueño de la etapa 4.
(13) "Arritmia cardíaca" se refiere a una afección en la que paciente sufre una variación del ritmo normal del latido cardíaco.
(14) "Enfermedad trombótica" se refiere a una afección en la que el paciente sufre la formación de un coágulo en el interior de un vaso sanguíneo, que puede producir infarto de los tejidos alimentados por el vaso.
(15) "Síntomas extrapiramidales" se refieren a una afección en la que el paciente sufre de efectos secundarios debidos a la administración de agentes neurolépticos tales como haloperidol y cloropromazina. Estos efectos secundarios extrapiramidales (EPS) pueden abarcar síndromes de tipo parquinsoniano, acatisia y reacciones distónicas
agudas.
(16) "Depresión" se refiere a una afección en la que el paciente sufre un estado mental temporal o un trastorno mental crónico caracterizado por sentimientos de tristeza, soledad, desesperación, baja autoestima y autoculpabilidad; los síntomas que la acompañan incluyen retraso psicomotor o, menos frecuentemente, agitación, retraimiento de contacto social y estados vegetativos tales como pérdida de apetito e insomnio.
(17) "Trastorno bipolar" se refiere a una afección en la que el paciente sufre períodos alternantes de euforia y depresión.
(18) "Trastornos obsesivo-compulsivos" u "OCD" (del inglés, " Obsessive-Compulsive Disorders") se refiere a una afección en la que el paciente exhibe obsesiones o compulsiones recurrentes que son lo suficientemente graves para tener una duración larga (es decir, duran más de una hora al día) o que producen una notable angustia o una discapacidad importante. Las obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos o imágenes persistentes que se experimentan como intrusivas e inapropiadas y que producen una marcada ansiedad o angustia. Las compulsiones son comportamientos repetidos (p. ej., lavado de manos, ordenar las cosas, comprobarlo todo) o actos mentales (p. ej., rezar, contar números, repetir palabras de manera silenciosa) cuyo objetivo es evitar o disminuir la ansiedad o la angustia, no proporcionar placer o gratificación.
(19) "Insomnio" se refiere a una afección en la que el paciente sufre una incapacidad para dormir en ausencia de impedimentos externos, durante el período en el que el sueño debería producirse con normalidad.
(20) "Apnea del sueño" se refiere a una afección en la que el paciente sufre una interrupción de la respiración durante al menos 10 segundos y habitualmente durante más de 20 veces/hora, produciendo una desoxigenación medible de la sangre.
(21) "Vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el componente activo con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, de una forma de dosificación capaz de ser administrada al paciente. Un ejemplo de estos vehículos es un aceite farmacéuticamente aceptable, habitualmente utilizado para la administración parenteral.
(22) "Enantiómeros" son un par de isómeros que son imágenes especulares de uno con respecto al otro y que no son superponibles.
(23) "Racemato" se refiere a una composición de dos especies enantioméricas. Carece de actividad óptica.
(24) "Estereoisómero" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. El término incluye isómeros que son imágenes especulares (enantiómeros), isómeros geométricos (cis/trans) e isómeros de compuestos que tiene más de un centro quiral, que no son imágenes especulares de uno con respecto al otro (diastereómeros).
(25) "Alquilo(C_{1}-C_{4})" y "alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro y de uno a seis átomos de carbono. Incluidos en el alcance de estas expresiones se encuentran los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo y radicales similares.
(26) "Aralquilo" se refiere a un resto de arilo o diarilo conectado al resto de la molécula a través de un puente de alquileno. Este puente de alquileno puede ser de cadena lineal o ramificada y tiene una longitud de uno, dos, tres, cuatro cinco o seis carbonos. "Arilo" se refiere a un radical aromático que tiene seis átomos dispuestos en un sistema de un solo anillo tal como un radical fenilo, o dispuestos en un sistema de anillos fusionados tal como los radicales 1-naftilo, 2-naftilo y radicales similares. El grupo arilo o diarilo puede estar opcionalmente sustituido según aquí se describe. Las sustituciones pueden estar en las posiciones orto, meta o para según convenga. Ejemplos de aralquilos preferidos son bencilo, feniletilo, propilfenilo y difenilbutilo.
(27) "Opcionalmente sustituido" significa que el resto al que se hace referencia está sustituido según aquí se define, con sustituyentes iguales o con sustituyentes diferentes, i. e. seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno (flúor, cloro, yodo o bromo), alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), C(=O)H, C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3} o hidroxi, con uno, dos o tres sustituyentes según sea adecuado para la estructura.
(28) "Profármaco" se refiere a un compuesto administrado a un paciente, que es después metabolizado en el paciente hacia la formación de otro compuesto activo. En la presente invención el profármaco es (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-metanol.
(29) "Muestra" se refiere a una cantidad de plasma, orina u otro componente del organismo en la que se pueden encontrar los compuestos de la presente invención y se pueden aislar a partir de ella.
(30) "Isómeros ópticamente activos" son isómeros que rotan el plano de luz polarizada y se designan (+) o (-).
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante las rutas de síntesis que se describen más adelante en los Esquemas o mediante otros métodos, que pueden resultar evidentes a los expertos en la materia. Los compuestos enantioméricamente puros de la invención se pueden preparar como se describe en el Esquema A. Este esquema ilustra la síntesis del enantiómero (+); sin embargo, como resultará evidente al experto con una experiencia ordinaria en la materia, partiendo del enantiómero (-) apropiado, la secuencia mostrada en el Esquema A proporcionaría el correspondiente enantiómero (-) de la invención.
Esquema A
5
Etapa A1
El compuesto 1, el (+)-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol, metabolito conocido del (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol según se describe en Heath, T.G. y col. J. Am. Soc. Mass Spectrom. (1997), 8(4), 371-379, y en Scott, D. y col. J. Pharm. Biomed. Anal. (1998), 17(1), 17-25, (véase también el Esquema C), se hace reaccionar con un agente acilante adecuado para obtener el compuesto 2 desprotegido, en el que Pg es un grupo protector tal como un alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, trifluoroacetilo o C(=O)alquilo(C_{1}-C_{6}). Se pueden usar otros grupos protectores como es sabido por el experto en la materia. Los grupos pueden ser grupos iguales o diferentes, pero habitualmente son iguales. Son agentes acilantes adecuados, por ejemplo, los anhídridos y los cloruros o bromuros de ácido, siendo preferidos los anhídridos. La reacción se realiza en condiciones de acilación estándar muy conocidas por los expertos con una experiencia ordinaria en la materia.
Etapa A2
El compuesto 2 desprotegido se hidroliza luego selectivamente para formar el fenol monoprotegido 3. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente prótico acuoso con un bicarbonato alcalino. Son ejemplos de disolventes próticos acuosos etanol, metanol, propanol e isopropanol, que han sido diluidos con proporciones variables de agua. El disolvente prótico acuoso preferido es metanol acuoso. Ejemplos de bicarbonatos alcalinos son bicarbonato de sodio, cesio o potasio, siendo el preferido el bicarbonato de sodio. La temperatura de la reacción puede variar desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. La temperatura preferida está entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Etapa 3
El fenol monoprotegido 3, se convierte en el intermediario 4, éster de ácido monosulfúrico, haciendo reaccionar dicho fenol monoprotegido con un agente sulfatante adecuado. Los agentes sulfatantes adecuados son aquellos compuestos capaces de añadir sulfato en la posición deseada. Ejemplos de agentes sulfatantes adecuados son el complejo de piridina y dióxido de azufre, el complejo de trietilamina y trióxido de azufre, el complejo de dimetilformamida y trióxido de azufre, diciclohexilcarbodiimida-ácido sulfúrico, ácido clorosulfónico con un ácido o una base, siendo el preferido el complejo de piridina-trióxido de azufre. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico apropiado. Ejemplos de disolventes orgánicos apropiados son benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano y cloroformo. El disolvente preferido es acetonitrilo. La temperatura de la reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo preferida una temperatura de aproximadamente 45ºC.
Etapa 4A
Preferiblemente sin aislamiento del éster de ácido sulfúrico 4, éste se hace reaccionar in situ con un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, de potasio o de cesio, siendo preferido el carbonato de potasio, en un disolvente prótico acuoso tal como metanol-agua, para dar el alcohol del éster del ácido sulfúrico 5. La temperatura de la reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo preferido el punto de ebullición del disolvente.
El Esquema B ilustra la síntesis del racemato del compuesto 15 también conocido como Fórmula 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema B
6
Etapa B1
El guayacol, compuesto 6, disponible procedente de Aldrich Chemical Company, se hace reaccionar con un reactivo que proporcione un grupo protector adecuado, preferiblemente un haluro de trialquilsililo adecuado, para formar el derivado éter monometoxisilílico, compuesto 7. Los haluros de trialquilsililo adecuados, son compuestos que reaccionarían con un oxígeno fenólico para producir un compuesto en el que R_{1} = Si(R_{4})_{3} y R_{4} es un alquilo(C_{1}-C_{6}), por ejemplo, cloruro de t-butildimetilsililo y cloruro de triisopropilsililo, siendo preferido el cloruro de triisopropilsililo. El propósito del sustituyente sililo (R_{1}), además de proteger el oxígeno fenólico, es también inhibir la abstracción del hidrógeno aromático que se encuentra adyacente (en orto) al sustituyente OR_{1}, cuando el compuesto se trata con una base fuerte. Por consiguiente, en la reacción de dicho compuesto con una base fuerte, el hidrógeno aromático en orto con respecto al sustituyente metoxi es abstraído de manera regioselectiva. Una estrategia de este tipo ha sido invocada previamente por B. Trost y col., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 123-126 y J.J. Landi y col., Synthetic Commun., 1991, 21, 167-171. La reacción se efectúa habitualmente mediante reacción de un haluro de trialquilsililo, en presencia de un catalizador nucleofílico adecuado tal como imidazol o 4-dimetilaminopiridina, siendo el imidazol preferido, en un disolvente polar aprótico adecuado. Ejemplos de disolventes polares apróticos son dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, acetona y acetonitrilo. El disolvente preferido es dimetilformamida. La reacción se puede procesar a una temperatura desde 0ºC hasta la temperatura ambiente, siendo preferida la temperatura ambiente.
Etapa B2
El derivado sililo 7 se hace luego reaccionar con un alquil(C_{1}-C_{4})-litio, tal como n-butil-litio, sec-butil-litio o t-butil-litio, siendo preferido el n-butil-litio, en un disolvente etéreo, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dimetoxietano, siendo el tetrahidrofurano el disolvente preferido. Esto produce la formación regioselectiva del anión. La adición de un derivado piperidinilo adecuado de la amida de Weinreb, N-protegido, compuesto 8, produce la cetona 9. Grupos N-protectores adecuados (R_{2}) son grupos que serán estables en las condiciones de la reacción, y se pueden encontrar ejemplos de ellos en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, Theodora Greene y col., John Wiley and Sons, Inc. La temperatura de la reacción puede variar entre -78ºC hasta el punto de ebullición del disolvente.
Etapa B3
La cetona 9 se protege en N para producir la aroil-piperidina 10. Los reactivos y las condiciones para efectuar la desprotección dependerán de la naturaleza del N-sustituyente y resultarán evidentes para una persona con una experiencia ordinaria en la materia.
Etapa B4
La reacción de la aroil-piperidina 10 con un agente alquilante adecuado 11 forma la piperidina alquilada 12. Un agente alquilante adecuado es aquel en el que X= un grupo lábil adecuado. Un "grupo lábil adecuado" es un resto que es desplazado o retirado para que la reacción tenga lugar. Ejemplos de grupos lábiles adecuados son halógenos, bencenosulfonato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, siendo preferido el metanosulfonato. La reacción se realiza en presencia de una base orgánica adecuada, en un disolvente aprótico polar. Ejemplos de bases orgánicas adecuadas son piridina, trietilamina, lutidina y N-etildiisopropilamaina, siendo preferida la N-etildiisopropilamina. Ejemplos de disolventes apróticos polares adecuados son acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, dimetilsulfóxido y hexametilfosforamida. El disolvente preferido es acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo desde a temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente. La temperatura preferida es el punto de ebullición del disolvente.
Etapa B5
La piperidina alquilada 12 se convierte en la hidroxi-cetona 13 mediante tratamiento con un agente de desililación adecuado en un disolvente etéreo. Un agente de desililación adecuado es un compuesto que retira el grupo protector sililo. Ejemplos de agentes de desililación adecuados son el tetrafluoruro de amonio, fluoruro de tetra-N-butilamonio e hidrofloruro de piridina, siendo preferido el fluoruro de tetra-N-butilamonio. Disolventes etéreos adecuados son éter dietílico, tetrahidrofurano o dimetoxietano, siendo preferido el tetrahidrofurano. La temperatura de la reacción puede variar desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo preferida la temperatura ambiente.
Etapa B6
La hidroxicetona 13 se convierte en el éster del ácido sulfúrico intermediario 14 haciendo reaccionar dicha hidroxicetona con un agente sulfatante adecuado. Agentes sulfatantes adecuados son los compuestos capaces de adicionar sulfato en la posición deseada. Son ejemplos el complejo de piridina y trióxido de azufre, el complejo de trietilamina y trióxido de azufre, el complejo de dimetilformamida y trióxido de azufre, diciclohexilcarbodiimida-ácido sulfúrico y ácido clorosulfónico con un ácido o una base. El reactivo complejo piridina - trióxido de azufre es el preferido. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico apropiado para que la reacción tenga lugar. Ejemplos de disolventes orgánicos apropiados son benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano y cloroformo. El disolvente preferido es acetonitrilo. La temperatura de la reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente. La temperatura preferida es el punto de ebullición del disolvente.
Etapa B7
Preferiblemente sin ser aislado, la cetona del éster de ácido sulfúrico, compuesto 14, se reduce al éster de alcohol racémico, compuesto 15, con un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es un compuesto que reduce esta cetona al alcohol deseado. Ejemplos de agentes reductores adecuados son los borohidruros de metal alcalino, tales como el borohidruro de litio o de sodio, siendo el borohidruro de sodio el agente reductor preferido. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico prótico apropiado, tal como etanol, isopropanol, propanol o metanol, siendo el etanol el disolvente preferido. La temperatura de la reacción puede variar desde 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo preferida la temperatura ambiente.
B8
Opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto 15 o sus enantiómeros con un ácido orgánico o inorgánico capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de esta invención, el método de síntesis del alcohol intermediario 1 se describe en el Esquema C.
Esquema C
7
Etapa C1
La benzoilpiperidina 10 del Esquema B se hace reaccionar con el haluro de ácido 16 para obtener la cetoamida 17. El sustituyente X representa un halógeno elegido entre Br, Cl y F, siendo Cl el halógeno preferido. El sustituyente R_{1} representa el grupo Si(R_{3})_{4} y R_{3} representa un alquilo(C_{1}-C_{4}). La reacción se puede llevar a cabo en condiciones que son muy conocidas por un experto en la materia, por ejemplo, en un disolvente orgánico adecuado y en presencia de una base adecuada. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados son hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, mesitileno y xilenos; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano y heptano y éteres alifáticos tales como éter dietílico y éter diisopropílico. El disolvente preferido es tolueno. Serían bases adecuadas las aminas orgánicas terciarias y las disoluciones acuosas de bases inorgánicas. Las bases inorgánicas adecuadas para usar en la presente invención incluyen hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos y bicarbonatos alcalinos. La más preferida es una disolución acuosa de un hidróxido alcalino tal como el hidróxido sódico.
Etapa C2
La cetoamida 17 se reduce para producir el piperidin-alcohol 18 en forma de racemato, con un agente reductor adecuado en un disolvente orgánico. Agentes reductores adecuados de uso en este método son complejos con borano, hidruros de aluminio, hidruros de aluminio alcalinos, borohidruros alcalinos especialmente en presencia de ácidos de Lewis o de ácidos orgánicos. El agente reductor preferido es el complejo borane-sulfuro de metilo. Los disolventes orgánicos que se pueden utilizar habitualmente en la reacción son éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano y tolueno, siendo preferido el tolueno. La temperatura de reacción a la que la reacción puede tener lugar puede variar desde -50ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. La más preferida es una temperatura desde aproximadamente -30ºC hasta la temperatura ambiente.
En una realización más, el piperidin-alcohol 18 se puede obtener en un estado de enriquecimiento enantiomérico ENANTIOENRICHED STATE mediante la adición de una cantidad catalítica de una oxazaborolidina quiral a la anterior Etapa C2. El uso de este tipo de reactivos durante la reducción enantioselectiva de cetonas ha sido ilustrada en una revisión de Walbine S. y col., Tetrahedron Assymetry, 1992, 3, 1475-1504. Oxazaborolidinas quirales adecuadas para la reacción son las formas (R) o (S) de los 3,3-di-fenil-1-pirrolidino sustituidos[1,2-c]-1,3,2-oxazaboroles y las formas (R) o (S) de los 3,3-di-\beta-naftil-1-pirrolidino sustituidos[1,2-c]-1,3,2-oxazaboroles. El catalizador quiral preferido es el (R)- o (S)-3,3-difenil-1-metilpirrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaborol(2-metil-CBS-oxazaborolidina o metil-oxazaborolidina).
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Etapa C3
Opcionalmente, el piperidin-alcohol 18 se puede desproteger para producir el racemato del alcohol fenólico 1 mediante tratamiento con un agente de desililación adecuado en un disolvente orgánico. Un agente de desililación adecuado es un compuesto que retira el grupo protector sililo. Ejemplos de agentes de desililación adecuados son el tetrafluoruro de amonio, fluoruro de tetra-N-butilamonio e hidrofloruro de piridina, siendo preferido el tetrafluoruro de amonio. Disolventes orgánicos adecuados para la reacción son disolventes próticos tales como alcoholes, o disolventes etéreos tales como los dialquiléteres. La temperatura de la reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente.
Etapa C4
El piperidin-alcohol 18 en forma de racemato o en una forma enriquecida en enantiómero, se puede después hacer reaccionar con un ácido quiral adecuado para obtener una muestra de ésteres diastereoméricos 19, en los que R_{3} es un agente de resolución adecuado. Un agente de resolución adecuado se refiere a un resto capaz de separar enantiómeros de un racemato mediante la formación de ésteres diastereoméricos. Algunos ejemplos de agentes de resolución adecuados son las formas (R) o (S) del ácido mandélico, ácido acetil-mandélico, ácido \alpha-metoxifenilacético, ácido \alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)-fenilacético, ácido 2-(6-metoxi-2-naftil)-propiónico, ácido \omega-canfánico, anhídrido de ácido trans-1,2-ciclohexano dicarboxílico y ácido 5-oxo-2-tetrahidrofuranocarboxílico, según se describe en Stereochemistry of Organic Compounds. Ernest L. Eliel y col., John Wiley & Sons, Inc. El agente de resolución preferido es la forma (R) o (S) del ácido \alpha-metoxifenilacético. La reacción habitualmente se realiza en un disolvente orgánico en presencia de un agente promotor de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida o carbonil-diimidazol y de un catalizador nucleofílico tal como imidazol o 4-dimetilaminopiridina. El agente promotor de acoplamiento preferido es diciclohexilcarbodiimida, y el catalizador nucleofílico preferido es 4-dimetilaminopiridina. Disolventes orgánicos adecuados para la reacción son disolventes apróticos tales como cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, acetonitrilo y toluene, siendo preferido el cloruro de metileno. La reacción se puede realizar desde a la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo la temperatura preferida el punto de ebullición del disolvente. La mezcla de ésteres diastereoméricos se separa después mediante técnicas que son muy conocidas por una persona con una experiencia ordinaria en la materia, para producir los dos diastereómeros individuales del compuesto 19. La separación de los diastereómeros, por ejemplo, se puede llevar a cabo mediante cristalización o mediante cromatografía en columna, siendo la cromatografía el método de separación preferido.
Etapa C5
El diastereómero individual puro del compuesto 19 se convierte en el éster fenólico 20 mediante tratamiento con un agente de desililación adecuado en un disolvente prótico. Ejemplos de agentes de desililación adecuados son tetrafluoruro de amonio, fluoruro de tetra-N-butilamonio e hidrofluoruro de piridina, siendo preferido el tetrafluoruro de amonio. Son disolventes próticos adecuados metanol, etanol, propanol, butanol e isopropanol, siendo preferido el metanol. La temperatura de la reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo preferido el punto de ebullición del disolvente.
Etapa C6
El éster fenólico 20 se hidroliza para formar un enantiómero individual del alcohol fenólico 1 mediante reacción del éster con una base adecuada en una disolución de disolvente prótico en agua. Bases adecuadas para efectuar la reacción son hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, tales como hidróxidos y carbonatos de sodio, potasio, litio y cesio, siendo el carbonato potásico la base preferida para la reacción. Son disoluciones de disolvente prótico en agua adecuadas las disoluciones de metanol-agua, etanol-agua, propanol-agua, isopropanol-agua y butanol-agua, siendo preferida la disolución metanol-agua. La temperatura de la reacción puede variar entre de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, siendo preferida una temperatura de aproximadamente 20ºC-25ºC.
Además, como una realización más de la invención, el compuesto 1 se puede aislar en forma de una sal de adición de ácido, cuya preparación se puede llevar a cabo mediante métodos que son muy conocidos por una persona con una experiencia ordinaria en la materia.
Los compuestos de la presente invención se pueden aislar de una muestra, tal como por ejemplo, de plasma humano, extrayendo una muestra de dicho plasma humano de un paciente al que se le ha administrado una cantidad terapéuticamente efectiva de (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinemetanol, tratando la muestra con métodos muy conocidos por una persona con una experiencia ordinaria en la materia, y sometiendo dicha muestra a técnicas de aislamiento tales como cromatografía. La cromatografía de la muestra se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante técnicas tales como la cromatografía líquida de alta resolución, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y cromatografía de gases. El método de aislamiento más preferido es la cromatografía líquida de alta resolución.
La estereoquímica del compuesto aislado dependerá del proceso metabólico y por lo tanto el compuesto se puede aislar procedente del paciente en forma de racemato o de un enantiómero individual.
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El intervalo de dosificación al que el mono-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico y sus enantiómeros exhiben su capacidad para bloquear los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}, pueden variar dependiendo de la enfermedad o afección concreta que está siendo tratada y de su gravedad, del paciente, de otros estados patológicos subyacentes que el paciente padezca, y de otros medicamentos que se puedan administrar al mismo tiempo al paciente. Generalmente sin embargo, los compuestos exhibirán sus propiedades de antagonista de la serotonina en 5HT_{2A} en un intervalo de dosificación desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día hasta aproximadamente 100,0 mg/kg de peso corporal del paciente/día. Estos compuestos se administran por regla general 1-4 veces al día. Como alternativa, estos compuestos se pueden administrar por medio de
una infusión continua. Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral para conseguir estos efectos.
El compuesto de la presente invención destinado a la administración, se puede formular en formas de dosificación farmacéutica usando métodos muy conocidos en la técnica. Para administración oral, el compuesto se puede formular en forma de preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pastillas, comprimidos, pastillas para chupar, sustancias que derriten, polvos, suspensiones o emulsiones. Las formas sólidas de dosificaciones unitarias pueden ser cápsulas del tipo de gelatina normal que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, o pueden ser preparaciones de liberación prolongada. En otra realización, el compuesto puede ponerse en forma de comprimidos con bases convencionales para comprimidos tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes, tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes tales como almidón de patata o ácido algénico, y un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el componente activo en un disolvente acuoso o no acuoso, farmacéuticamente aceptable, que puede contener también agentes favorecedores de la suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes y agentes conservantes según se conocen en la técnica.
Para administración parenteral, el compuesto o sus sales se puede disolver en un vehículo farmacéutico y fisiológicamente aceptable, y se puede administrar en forma de disolución o en forma de suspensión. Ejemplos ilustrativos de vehículos farmacéuticos adecuados son agua, disolución salina, disoluciones de dextrosa, disoluciones de fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal o sintético. El vehículo farmacéutico puede contener también conservantes, tampones, etc., según se conocen en la técnica.
El compuesto se puede mezclar con algún vehículo inerte y se puede utilizar en ensayos de laboratorio con el fin de determinar la concentración de los compuestos en la orina, suero, etc. del paciente, según se conoce en la técnica.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas según se describen en los Esquemas A, B y C, y métodos de aislamiento y de ensayos biológicos. Se sobreentiende que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no tienen intención de limitar el alcance de la invención en modo alguno. Según se utiliza en los siguientes ejemplos, los siguientes términos tienen los significados que se indican: "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos. "mmoles" se refiere a milimoles, moles se refiere a moles. "ml" se refiere a mililitros. "\mul" se refiere a microlitros, "\mum" se refiere a micromoles. "\muM" se refiere a micromolar. "mM" se refiere a milimolar, "ppm" se refiere a partes por millón. "C" se refiere a Celsius. "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "MeOH" se refiere a metanol. "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "TLC" (del inglés, " Thin Layer Chromatography") se refiere a cromatografía en capa fina, "LC" o "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución y "CIMS" (del inglés, " Chemical Ionization Mass Spectrum") se refiere espectro de masas por ionización química. "CIDMS" (del inglés, " Collision-induced Dissociation Mass Spectrum") se refiere a espectro de masas por disociación inducida por colisión. "NMR" se refiere a resonancia magnética nuclear. "IR" se refiere a espectroscopía de infrarrojos, "t_{R}" significa tiempo de retención, "R_{f}" significa la relación de la distancia
que la muestra migra (sobre TLC) en comparación con la distancia desde el punto de partida del frente del disolvente.
Ejemplo 1A
8
2-(4-Fluoro-fenil)-1-[4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona
A una disolución de la 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina del posterior Ejemplo 2C (287 g, 0,72 moles) en tolueno (750 ml) se añade NaOH al 50% (102 ml) y H_{2}O (300 ml). La mezcla se enfría en un baño con hielo y se añade cloruro de 4-fluorofenaceilo (221,3 g, 1,28 mol) disuelto en tolueno durante un período de tiempo de 30 min. Se deja aclimatar la reacción a temperatura ambiente, y se agita durante 2 h. Se añade H_{2}O (500 ml), se agita durante 0,5 h y se separan las fases. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener 482 g de un aceite marrón. El aceite se purifica mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice en tres partes distintas, eluyendo con acetato de etilo/hexanos. Las fracciones homogéneas se mezclan para obtener dos lotes de aceite: 123 g y 269 g. El lote más pequeño se trata con acetato de etilo/hexano 1:9 y se separan por filtración 28 g de ácido 4-fluorofenil-acético. El filtrado se concentra para obtener 95 g de aceite, se mezcla con el lote más grande y se disuelve en acetato de etilo/hexano 1:1 (1,5 litros). La disolución orgánica se lava con NaOH al 4% (1 litro), NaOH al 2% (1 litro), HCl al 2% (1 litro), una disolución saturada de NaHCO_{3} (1 litro) y H_{2}O (1 litro). La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para obtener 270 g del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 1B
9
{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metanol
A una disolución de 2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona,
Ejemplo 1A (262 g, 0,496 moles) en tolueno (3,8 litros) a -38ºC, se añade (R)-metiloxoazaborolidina (150 mL, 0,15 moles, de una disolución 1 M en tolueno), se sigue con la adición del complejo sulfuro de dimetilo - borano (750 ml de una disolución 2 M en tolueno, 1,5 moles), durante un período de tiempo de 2 h a -30ºC. Se agita toda la noche a una temperatura entre de -25ºC a -28ºC y después se deja que la reacción se aclimate hasta la temperatura ambiente durante un período de tiempo de 2 h. Se añade lentamente MeOH (500 ml) a lo largo de un período de tiempo de 1 h y después la disolución se concentra para obtener 363 g de un aceite amarillo. Se añade MeOH (1,8 litros) al aceite y se concentra a presión reducida a 80ºC para obtener 341 g de un aceite amarillo. Se purifica el aceite mediante filtración de pistón a través de gel de sílice eluyendo con MeOH/CHCl_{3} 1:11. Las fracciones buscadas se mezclan y se concentran para obtener 250 g de producto. Se purifica de nuevo el producto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano 1:3 (20 litros), EtOAc/hexano 1:1 (20 litros) y CHCl_{3}/MeOH 1:1 (40 litros). Las fracciones homogéneas se recogen y se concentran para obtener 214 g de aceite. El aceite se disuelve en CHCl_{3} (500 ml)/tolueno
(600 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener 207 g del compuesto del epígrafe en forma de una espuma.
Ejemplo 1C
10
Éster {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropiisilaniloxi-fenil)-metílico de la forma (S) del ácido metoxi-2-fenil-acético
Se agita una disolución de {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsila-niloxi-fenil)-metanol, Ejemplo 1B (233,5 g, 0,53 moles) en CHCl_{3} (2 litros), se añaden la forma (S)-(+) del ácido \alpha-metoxifenil-acético (91 g, 0,55 moles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (11,2 g, 0,54 moles) y 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 0,008 moles). Se calienta la reacción a reflujo durante 17 h, se enfría en un baño de hielo y se añade hexano (1 litro). Se filtra la mezcla para retirar el producto secundario urea y se concentra para obtener 368 g de un aceite amarillo. Se añade hexano (1,4 litros) al aceite y se calienta hasta disolverlo. La disolución se enfría a temperatura ambiente y se deja reposar durante 24 h. Se retira más urea por filtración y el filtrado se concentra con 630 g de gel de sílice. Se aplica el gel de sílice revestido a una columna previamente empaquetada con gel de sílice y se eluye con EtOAc/hexano 1:5 (80 litros) y EtOAc/hexano 1:2 (20 litros). Las fracciones homogéneas se concentran y se obtiene un compuesto semisólido. El compuesto semisólido se trata con hexano y se retiran por filtración las últimas trazas de urea. El filtrado se concentra para obtener 207,2 g de un aceite amarillo.
Ejemplo 1D
11
Éster {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico de la forma (S) del ácido metoxi-2-fenil-acético
Al éster {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropiisilaniloxi-fenil)-metílico del ácido metoxi-2-fenil-acético, Ejemplo 1C (207 g, 0,3111 moles), se añade una disolución 0,5 M de tetrafluoruro de amonio metanólico (1,2 litros, 0,6 moles) y se mantiene a reflujo durante 17,5 h. Se concentra y se obtienen 198 g del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 1E
12
(+)-1-[2-(4-Fluorofenil-)etil]-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-piperidinmetanol
A una disolución del éster {1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico del ácido metoxi-fenil-acético, Ejemplo 1D (158,2 g, 0,311 moles) en MeOH (1,2 litros), se añade K_{2}CO_{3} (96,2 g, 0,676 moles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se añade H_{2}O (163 ml) y la agitación se continúa durante 16,5 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se agita en CHCl_{3} (1,5 litros) - H_{2}O (1 litro) durante 10 min y la capa orgánica se separa. La fase orgánica se lava con H_{2}O (500 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener 140 g de una espuma blanca. El producto se purifica mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, y se eluye con CHCl_{3}/MeOH 1,5:1 (40 litros) y CHCl_{3}/MeOH 1,5:1 (20 litros). Las fracciones homogéneas se mezclan y se concentran, y el residuo se disuelve en EtOAc (1 litro). La disolución se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener 86 g del producto en forma de una espuma blanca.
[\alpha]_{D}(c = 1,0 en metanol) = + 25,3º.
\newpage
Ejemplo 1F
13
Éster (3-acetoxi-2-metoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metílico del ácido acético
Se añade anhidro acético (5 ml), gota a gota, durante 10 min, a una disolución en agitación y enfriada (baño de hielo/agua) de (+)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-\alpha-(3-hidroxi-2-metoxifenil)-piperidin-metanol, Ejemplo 1E (4,0 g, 11,1 mmoles) en piridina (40 ml). La mezcla de reacción se agita toda la noche, mientras se deja que la temperatura suba hasta la temperatura ambiente. Se añade diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lava dos veces con una disolución acuosa de bicarbonato (100 ml). La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora al vacío, y se obtienen 5,2 g de producto.
Ejemplo 1G
14
Éster {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico del ácido acético
Se agita toda la noche una mezcla del éster (3-acetoxi-2-metoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metílico del ácido acético, Ejemplo 1F (5,2 g, 1,1 mmoles), NaHCO_{3} (11 g, 130 mmoles), metanol (100 ml) y agua (50 ml). Se añade agua (100 ml) y diclorometano (100 ml), y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con diclorometano (100 ml) y las capas orgánicas se mezclan. Se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se filtran. El disolvente se extrae al vacío y se obtienen 5,1 g del producto.
Ejemplo 1H
15
Éster mono-(+)-(3-(-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-d-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenílico del ácido sulfúrico
El complejo de piridina y trióxido de azufre (10 g, 62 mmoles) se añade a una disolución del éster {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico del ácido acético, Ejemplo 1G (5,1 g, 11,1 mmoles), en acetonitrilo (50 ml), y se calienta a 45ºC durante 18 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade agua (70 ml), metanol (70 ml) y K_{2}CO_{3} (26 g, 0,194 moles). La mezcla se mantiene a reflujo durante 12 h. El acetonitrilo y el metanol se evaporan y la porción acuosa restante se acidifica a pH=6. El precipitado resultante se recoge, se lava con agua y se seca para obtener 3,0 g de un sólido ligero, de color marrón. El sólido tiene una pureza del 98% por LC (Zorbax Rx C8, 5 \mum, 250 x 4,6 mm, tampón de ácido acético 0,17 M - acetato amónico 0,05 M/acetonitrilo, 75:25. Flujo: 0,8 ml/min), t_{R}= 9,40 min. CIMS, m/z= 342 (M+H-SO_{3}-H_{2}O)^{+}.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta (ppm) 7,40(d, 1H), 7,35(t, 2H), 7,12(t, 2H), 7,00(d, 1H), 6,95(d, 2H), 4,95(s, 1H), 4,63(t, 1H), 3,79(s, 3H), 3,50-2,40(serie de picos anchos, 9H), 1,90-1,40(serie de picos anchos, 5H). ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO-d6) \delta = 162,25 159,95 147,75 145,59 137,02 130,05 122,20 121,5 119,95 115,05 115,00 69,03 60,09 57,00 52,00 33,33 29,02 26,02 25,00 24,05. ^{19}F NMR (376 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = -117,00. [\alpha]_{D} (22ºC, c = 0,6033 en DMSO/MeOH 2:1)= + 28,9º.
Ejemplo 2A
16
2-Metoxi-1-(triisopropilsililoxi)benceno
A una disolución, en atmósfera de nitrógeno, de guayacol (1,0 g, 8,06 mmol) en DMF (20 ml), a temperatura ambiente, se añaden imidazol (1,15 g, 16,9 mmoles) y cloruro de triisopropilsililo (2,6 ml, 12,08 mmoles). Se deja que la reacción transcurra durante 23,5 h y después se vierte en una disolución saturada de NaHCO_{3} (35 ml). La mezcla acuosa se extrae con hexano (3 x 50 ml), los extractos se mezclan, se lavan con HCl 1 M (50 ml), H_{2}O (50 ml) y se secan sobre MgSO_{4}. Se filtran a través de Na_{2}SO_{4} y se concentran al vacío. El producto se destila con un aparato Kugelrohr en condiciones de alto vacío y se recogen 2,14 g de un aceite incoloro.
Anal. Calcd. para C_{16}H_{28}O_{2}Si: C, 68,50; H, 10,08. Encontrado: C, 68,45; H, 9,92. CIMS (CH_{4}): m/z= 281 (81%), 237 (100%). IR (KBr): 2945, 2868, 1504, 1458, 1282, 1267, 920, 745 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 6,90-6,75(4H), 3,79(3H, s), 1,32-1,19(1H, m), 1,09(6H, d, J=7,1 Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 150,9 145,5 121,3 120,7 120,5 112,2 55,4 17,9 12,9.
Ejemplo 2B
17
Éster ter-butílico del ácido 4-(2-metoxi-3-triisopropil-silaniloxi-benzoil)-piperidin-1-carboxílico
En un baño de hielo seco/acetona, en atmósfera de nitrógeno, se enfría una disolución de 2-metoxi-1-(triisopropilsi-
liloxi)benceno, Ejemplo 2A (0,560 g, 2,00 mmoles), en THF seco (5,0 ml), y se añade n-butil-litio 2,5 M en hexano (3,2 ml, 8,0 mmoles) durante 5 minutos. Pasados 10 minutos más, se deja que la reacción se caliente hasta 0ºC, a continuación y después de 4 horas, hasta 20ºC durante 2 h, y luego a reflujo durante 0,5 horas. La reacción se enfría hasta -78ºC y se trata con el éster ter-butílico del ácido 4-(N-metoxi-N-metilcarboxamido)-1-piperidin-carboxílico puro (preparado según se describe en el documento US 5.134.139), (0,653 g, 2,40 mmoles). Se deja que la reacción se caliente hasta 20ºC. Pasadas 16 h, la reacción se trata con una disolución saturada de NH_{4}Cl/H_{2}O (2 ml) y agua (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Los extractos mezclados se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran al vacío, y se cromatografían sobre gel de sílice, eluyendo inicialmente con acetato de etilo/hexano 10:90 y después con acetato de etilo/hexano 20:80, aislando el componente que tiene un Rf \sim 0,35 en este último sistema. El contaminante guayacol que no ha reaccionado se retira de la disolución de CH_{2}Cl_{2} del material cromatografiado, con un lavado con NaOH 1 M en H_{2}O para obtener el compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,543 g, 55%).
Anal. Calcd. para C_{27}R_{45}NO_{5}Si: C, 65,95; H, 9,22; N, 2,85. Encontrado: C, 66,01; H, 9,15; N, 3,02. CIMS (CH_{4}): m/z= 492 (8%), 436 (100%), 392 (25%). IR (KBr): 2945, 2868, 1697, 1471, 1423, 1280, 1173 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 6,94(3H, m), 4,06(2H, bd), 3,84(3H, s), 3,23(1H, tt, J=11,2, 4,0 Hz), 2,85(2H, bt, J=12,2 Hz), 1,84(2H, dd, J=13,2, 3,0 Hz), 1,59(2H, m), 1,45(9H, s), 1,30(3H, m), 1,12(18H, d, J=7,1 Hz). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 206,1 154,7 149,4 148,8 134,7 124,1 123,2 120,8 79,4 61,6 47,8 43,3 (ancho), 28,4 27,8 17,8 12,8.
Ejemplo 2C
18
{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxifenil)-metanona
Se agita y se enfría en un baño de hielo, en atmósfera de nitrógeno, el éster ter-butílico del ácido 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-1-carboxílico, Ejemplo 2B (5,71 g, 11,6 mmoles), y se añade ácido trifluoroacético (30 ml). Se retira el baño frío pasados 10 minutos. Pasadas 2 h, la reacción se concentra al vacío a 40ºC-45ºC y después se vierte en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa básica se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra al vacío hasta obtener un aceite, que finalmente solidifica para dar 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina. La amina en crudo de la etapa anterior se disuelve en acetonitrilo seco (60 ml), se trata con diisopropiletilamina (4,9 ml, 28,2 mmoles) y se añade 2-(4-fluorofenil)etil-1-mesilato, (la síntesis se describe en el documento US 4.221.817) (3,07 g, 14,1 mmol). La reacción se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, se enfría, se trata con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para obtener un aceite. El producto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 30:70 para obtener 4,72 g (80%) de un aceite (R_{f} \sim 0,3 mancha con rayas).
Anal. Calcd. para C_{30}H_{44}FNO_{3}Si: C, 70,13; H, 8,63; N, 2,73. Encontrado: C, 70,03; H, 8,52; N, 2,88. CIMS (CH_{4}): m/z= 514 (70%), 404 (100%). IR (cercano): 2945, 2868, 1690, 1510, 1470, 1296, 1222, 956 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,17-7,11(2H, m), 6,97-6,91(5H), 3,84(3H, s), 3,08(1H, m), 2,97(2H, m), 2,76(2H, dd), 2,55(2H, dd), 2,10 (2H,dt), 1,91(2H, bd), 1,80-1,68(2H), 1,37-1,24 (3H, m), 1,10(18 H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 206,6 162,9 159,7 149,4 148,7 136,1 135,0 130,0 129,9 124,1 123,0 120,8 115,2 114,9 61,5 60,7 53,2 47,9 32,9 28,1 17,9 12,8. ^{19}F NMR (CDCl_{3}): \delta-118,061 (m).
Ejemplo 2D
19
{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metanona
A una disolución de {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-fenil)-metanona, Ejemplo 2C (1,80 g, 3,50 mmoles) en THF seco (5 ml), a aproximadamente 20ºC en atmósfera de nitrógeno, se añade fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (4,55 ml, 4,55 mmoles). Después de agitar durante 5 h, la reacción se diluye con salmuera (100 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml). Los extractos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluye inicialmente con acetato de etilo/hexano 50:50 y después con metanol/acetato de etilo 5:95 obteniéndose el producto en forma de una aceite (Rf \sim 0,2 en acetato de etilo), que solidifica después de dejar en reposo. El sólido se tritura con hexanos y se recristaliza en éter caliente (\sim30 ml) mediante enfriamiento y concentración en presencia de una corriente de nitrógeno hasta \sim10 ml. Se recogen los cristales resultantes de color ligeramente anaranjado para obtener 1,04 g (83%) del compuesto del epígrafe, mp 100ºC-101ºC.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{24}FNO_{3}: C, 70,57; H, 6,77; N, 3,92. Encontrado: C, 70,24; H, 6,72; N, 4,03. CIMS (CH_{4}): m/z= 358 (100%), 338 (28%), 248 (96%). IR (KBr): 3437 2957, 1684 1510 1221 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,14(2 H, m), 7,06(1H, s), 7,04(1H, d, J= 2,1 Hz), 6,95(3H, m), 3,81(3H, s), 3,09(1H, m), 3,01(2H, m), 2,77(2H, dd, J = 9,3, 11,0 Hz), 2,57(2H, m), 2,14(2H, dt, J=2,3, 11,4 Hz), 1,82(4H, m). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 205,5 163,0 159,7 149,3 145,2 135,9 135,9 132,8 130,0 129,9 124,8 120,1 138,7 115,2 114,9 62,8 60,6 53,2 47,3 32,7 28,1. ^{19}F NMR (CDCl_{3}): \delta -117,913 (m).
Ejemplo 2E
20
Mono-(+)-[(3-(-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-hidroximetil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico
A un tubo de vidrio con tapón de rosca, de 7 ml, se añade acetonitrilo (200 \mul), piridina (200 \mul) el complejo de piridina y trióxido de azufre (20 mg, 130 \mumoles) y {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil)-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metanona, Ejemplo 2D) (5,2 g, 15,2 \mumoles). Se coloca en un bloque calefactor y se calienta a 100ºC durante 2 h. Se enfría y se concentra al vacío (concentrador Savant) y el residuo se disuelve en etanol absoluto (0,5 ml). Se añade NaBH_{4} (30 mg) y después se detiene la reacción con ácido acético (100 \mul). La mezcla de reacción se diluye en proporción 1/40 con acetonitrilo/tampón (ácido acético 0,17 M con acetato amónico 0,5 M) 20:80 y se analiza mediante LC/MS/MS (Zorbax RX, C8, 5 \mum, 2,1 x 150 mm, tampón: ácido acético 0,17 M con acetato amónico 0,05 M/acetonitrilo 75/25, Flujo: 0,15 ml/min), t_{R} = 6,83 min. CIDMS m/z = 440 (M+H)^{+}. ^{1}H NMR (300 MHz. DMSO-d_{6}) \delta (ppm) = 7,40(d, 1H), 7,35(t, 2H), 7,12(t, 2H), 7,00(d, 1H), 6,95(d, 2H), 4,95(s, 1H), 4,63(t, 1H), 3,79(s, 3H), 3,50-2,40(serie de picos anchos, 9H), 1,90-1,40 (serie de picos anchos, 5H). ^{13}C NMR (75 MHz DMSO-d_{6}) \delta (ppm) = 162,25 159,95 147,75 145,59 137,02 130,05 122,20 121,5 119,95 115,05 115,00 69,03 60,09 57,00 52,00 33,33 29,02 26,02 25,00 24,05. ^{19}F NMR (376 MHz DMSO-d_{6}) \delta (ppm) = -117,00.
Los compuestos de la presente invención antagonizan los efectos de la serotonina en el receptor humano para serotonina del tipo 5HT_{2A}, según se evidencia por los datos de unión estándar. Por el contrario, los compuestos de la presente invención no muestran ninguna afinidad significativa por los siguientes receptores humanos: D2-dopamina; 5HT_{2C}-serotonina; receptor alfa adrenérgico-\alpha_{1A}, como se muestra mediante métodos de unión estándar.
Ensayos de unión a receptores
Se cultivaron células que expresan de manera estable los homólogos humanos de los receptores (D_{2L} para dopamina, 5HT_{2A} y 5HT_{2C} para serotonina, \alpha_{1A} adrenérgico; clonados y expresados en Hoechst Marion Roussel; Grandy et al., 1989: Monsma et al., 1993; Schwinn et al., 1995): se prepararon membranas celulares y se mantuvieron congeladas hasta el momento de su utilización (Kongsamut et al., 1996). La relevancia de estos sitios de unión se ha tratado ampliamente en la literatura (véase por ejemplo: Carlsson y Carlsson, 1990; Creese y col., 1976; Gorman y Vargas, 1995; Meltzer y col., 1989). Todos los parámetros de unión se optimizaron en el Hoechst Marion Roussel; se determinaron las K_{d}S de los ligandos usando tanto un análisis de saturación (Scatchard) como un análisis cinético (velocidades de asociación y disociación). Cada lote de membranas se validó comprobando las K_{d} de los ligandos, y el orden de rango de potencia de los compuestos estándar seleccionados. Los ensayos del receptor 5HT_{2A} para serotonina y del receptor D_{2L} para dopamina se llevaron a cabo a 37ºC en un tampón de Tris que contenía sales (Tampón de Tris 50 mM, pH 7,7; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl_{2} 2 mM; MgCl_{2} 1 mM), mientras que los ensayos del receptor 5-HT_{2C} para serotonina y del receptor \alpha1A adrenérgico usaron un tampón diferente sin sales (Tris 50 mM, CaCl_{2} 4 mM y ascorbato al 1%, pH 7,4). Varios de los parámetros de unión (ligando, concentración del ligando, tiempos de incubación, k_{d}s del ligando, agente de desplazamiento para definir la unión específica y la línea celular/tisular utilizada) se encuentran resumidos en la tabla que aparece más abajo (Closse y col., 1983; Hall y col., 1990; Leysen y col., 1977).
Las membranas se sometieron a una descongelación rápida y se diluyeron hasta una concentración apropiada (entre 20 \mug - 150 \mug de proteína/punto analizado, dependiendo del nivel de expresión del receptor) en tampón de Tris y se homogeneizaron. Las placas de ensayo se incubaron a 37ºC en un incubador durante los tiempos indicados. El ensayo se detuvo mediante filtración rápida y lavado (15 ml de tampón de Tris 0,05 M enfriado en hielo, pH 7,7) a través de placas Unifilter GFB de Packard (previamente empapadas en polietilenimina al 0,5%) usando un aparato colector de células Tomtec Cell Harvestor de 96 pocillos. Se añadió cóctel de centelleo Microscint (40 \mul) y se midieron las cuentas de las placas de filtración en un contador de centelleo Packard Top Count. Se analizaron los datos para determinar las Ki de los compuestos de interés (Prusoff y Cheng, 19). Tabla: Parámetros de unión a los receptores. Todos los análisis de Scatchard con los ligandos indicados más abajo mostraron un único sitio: se asumió que el desplazamiento de los ligandos correspondía a desplazamientos en un sitio único.
21
Referencias bibliográficas
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3. Creese, I., Burt, D.R., Snyder S.H. Dopamine receptor binding predicts clinical anda pharmacological potencies lf antischizophrenic drudg. Science 192: 481-483, 1976.
4. Grandy, D.K., Marchionni, M.A., Makam. H., Stofko, R.E., Alfano, M. Frothingham, L., Fischer, J.B., Burke-Howie, KJ., Bunzow, J.R., Server, A.C. and Civelli. O. Cloning of the cDNA and gene for a human D_{2} dopamine receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 86: 9762-9766. 1989.
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7. Leysen, J.E., Gommeren, W. & Laduron, P.M. Spiperone: A ligand of choice for neuroleptic receptors. Biochem. Pharmacol. 27: 307-328 (1977).
8. Meltzer, H.Y. Clinical studies on the mechanism of action of clozapine: the dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacol 99: S18-S27, 1989.
9. Monsma, F.J., Jr, Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M.W. & Sibley, D.R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Molec. PharmacoL 43: 320-327, 1993.
10. Schmidt, C., Sorensen S.M., Kehne, J.H., Carr, A.A. & Palfreyman, M.G. The role of 5HT_{2A} receptors in antipsychotic activity. Life Sci. 56: 2209-2222, 1995.
11. Schwinn, D.A, Johnston, G.I., Page, S.O., Mosley, M.J., Wilson, K.H., Worman, N.P., Campbell, S., Fidock, M.D., Fumess, L.M., Parry-Smith, D.J., et al. Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 134-142, 1995.
12. Vargas, H.M.& Gorman, A.J. Vascular alpha-1 adrenergic receptor subtypes in the regulation of arterial pressure. Life Sci. 57: 2291-2308, 1995.
Ejemplo 3 Inhibición in vitro de la unión de [^{3}H]-ligandos a los receptores 5-HT_{2A}, D_{2}, 5-HT_{2C} y \alpha_{1A}
22
Los compuestos de esta invención son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) (del inglés, " Blood Brain Barrier") como se demuestra por su capacidad para penetrar a través de membranas de una monocapa de células endoteliales de los microvasos de cerebro bovino, que es un modelo in vitro de la permeabilidad de la BBB.
Estudios de transporte en células endoteliales de cerebro bovino (BBMEC) (del inglés, "Bovine Brain Endothelial Cells")
El procedimiento se realizó según: Kenneth L. Audus y col., Brain Microvessel Endothelial Cell Culture System (Capítulo 133) págs. 239-258. En Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism, Ronald T. Borchardt et al. eds., Plenum Press, New York 1996. Los compuestos que se han de ensayar se procesan en dos concentraciones diferentes (5,4 \muM y 16 \muM) y el coeficiente de permeabilidad aparente se expresa como P_{app} en cm/s, y los valores se expresan en forma de media ± desviación estándar.
Ejemplo 3 Permeabilidad de las BBMEC in vitro
23

Claims (30)

1. Un compuesto de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
24
o sus sales o enantiómeros farmacéuticamente aceptables.
2. Un método para elaborar el compuesto de la Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
25
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un fenol protegido del compuesto 7, en el que R_{1} es Si(R_{4})_{3} y R_{4} es un alquilo(C_{1}-C_{4}), con un alquil-litio en un disolvente etéreo:
\vskip1.000000\baselineskip
26
y con una piperidino-amida N-protegida 8:
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\newpage
en la que R_{2} es un aralquilo, alquilo(C_{1}-C_{2}) o COOR_{5} y R_{5} es un alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o aralquilo, para producir el compuesto 9;
28
b) desproteger el nitrógeno para producir el compuesto 10;
29
c) hacer reaccionar el compuesto 10 con el compuesto 11:
30
en el que X es un grupo lábil adecuado, en presencia de una base orgánica y de un disolvente polar aprótico, para producir el compuesto 12;
31
d) hacer reaccionar el compuesto 12 con un agente de desililación adecuado para producir el compuesto 13;
32 
\newpage
e) hacer reaccionar el compuesto 13 con un agente sulfatante adecuado en un disolvente orgánico para obtener el compuesto 14;
33
f) hacer reaccionar el compuesto 14 con un agente reductor adecuado en un disolvente prótico para obtener el compuesto 15;
34
g) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto 15 con un ácido orgánico o inorgánico para obtener una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de la Fórmula II:
35
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un método para elaborar el compuesto de la Fórmula II o sus sales farmacéuticamente aceptables,
36
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto 2 desprotegido, en el que Pg indica un grupo protector adecuado, con un bicarbonato alcalino en un disolvente prótico acuoso
37
para producir el compuesto 3;
38
b) hacer reaccionar el compuesto 3 con un agente sulfatante adecuado en un disolvente orgánico para producir el compuesto 4;
39
c) desproteger el compuesto 4 con un carbonato alcalino en un disolvente prótico acuoso para obtener el compuesto 5; y
40
d) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto 5 con un ácido orgánico o inorgánico para obtener una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de la Fórmula III:
41
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un método para elaborar el compuesto de la Fórmula III o sus sales farmacéuticamente aceptables,
42
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto 2 desprotegido, en el que Pg indica un grupo protector adecuado, con un bicarbonato alcalino en un disolvente prótico acuoso
43
para producir el compuesto 3;
44
b) hacer reaccionar el compuesto 3 con un agente sulfatante adecuado en un disolvente orgánico para producir el compuesto 4;
45
c) desproteger el compuesto 4 con un carbonato alcalino en un disolvente prótico acuoso para obtener el compuesto 5; y
46
d) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto 5 con un ácido orgánico o inorgánico para obtener una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de la Fórmula V,
47
un estereoisómero, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
R_{1} es H, Si(R_{4})_{3} o un CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
en el que R_{4} es un alquilo,
R_{2} es un aralquilo opcionalmente sustituido, COOR_{5} o H,
en el que aralquilo opcionalmente sustituido se refiere a un resto adecuadamente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o hidroxi,
R_{5} es un alquilo(C_{1}-C_{6}), arilo o aralquilo,
Q is C=O o CHOR_{6},
en el que R_{6} es H o CO-alquilo(C_{1}-C_{6}),
con la condición de que el compuesto de la Fórmula Va
48
esté excluido.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R_{1} es Si(R_{4})_{3}, Q es C=O y R_{2} es COOR_{5}, H o un aralquilo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R_{1} es H o CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), Q es CHOR_{6}, R_{2} es un aralquilo opcionalmente sustituido y R_{6} es CO-alquilo(C_{1}-C_{6}).
10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el aralquilo opcionalmente sustituido es un feniletilo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es el éster ter-butílico del ácido 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidin-1-carboxílico.
12. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es 4-(2-metoxi-3-triisopropilsilaniloxi-benzoil)-piperidina.
13. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es {1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-3-triisopropisilaniloxi-fenil)-metanona.
14. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es el éster (3-acetoxi-2-metoxi-fenil)-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metílico del ácido acético.
15. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es el éster {1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperidin-4-il}-(3-hidroxi-2-metoxi-fenil)-metílico del ácido acético.
16. Un método para aislar un compuesto de la fórmula I o sus enantiómeros a partir de una muestra apropiada, que comprende las etapas de:
49
a) obtener la muestra procedente de un paciente, paciente al que se le ha administrado una cantidad terapéuticamente suficiente de (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol, y
b) preparar opcionalmente la muestra para el aislamiento del compuesto de la Fórmula I o de sus enantiómeros, y
c) aislar el compuesto de la Fórmula I o al menos uno de los enantiómeros a partir de la muestra.
17. Un método según la reivindicación 16, en el que la muestra es plasma u orina y el aislamiento se hace mediante cromatografía.
\newpage
18. Un método para aislar el mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico a partir de una muestra apropiada, que comprende las etapas de:
a) obtener la muestra procedente de un paciente, paciente al que se le ha administrado una cantidad terapéuticamente suficiente de (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol, y
b) preparar opcionalmente la muestra para el aislamiento del mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico, y
c) aislar el mono-(+)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico a partir de la muestra.
19. Un método para aislar el mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico a partir de una muestra apropiada, que comprende las etapas de:
a) obtener la muestra procedente de un paciente, paciente al que se le ha administrado una cantidad terapéuticamente suficiente de (-)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol, y
b) preparar opcionalmente la muestra para el aislamiento del mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico, y
c) aislar el mono-(-)-[3-({1-[2-(4-fluoro-fenil)etil]-piperidin-4-il}-hidroxi-metil)-2-metoxi-fenil]éster del ácido sulfúrico a partir de la muestra.
20. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para usar como compuesto farmacéuticamente activo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para usar en el tratamiento de afecciones tratables antagonizando los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2a} en un paciente.
23. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento estados patológicos seleccionados entre el grupo que consiste en esquizofrenia, ansiedad, angina de pecho variante, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, fibromialgia, vasoespasmos coronarios o periféricos, arritmias cardíacas, enfermedad trombótica, síntomas extrapiramidales, depresión, trastorno bipolar, trastornos obsesivo-compulsivos, insomnio y apnea del sueño.
24. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
25. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la fibromialgia.
26. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de síntomas extrapiramidales.
27. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la depresión.
28. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de del trastorno bipolar.
29. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento del insomnio.
30. Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1, 3 y 5, para el uso en el tratamiento de la apnea del sueño.
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