ES2301979T3 - Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. - Google Patents

Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general I (Ver fórmula) en la que: R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo o R2 y R3 forman juntos un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado de (Ver fórmula) y R1, R4, R5 son como se definió anteriormente; R6, R7, R8, R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-[alqu(en/in)il C1-6]oxi o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; siempre que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 sea diferente de hidrógeno; también siempre que cuando R3 sea metilo o metoxi, entonces al menos uno de R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 es diferente de hidrógeno o una sal de los mismos.

Description

Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorción de serotonina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de la reabsorción de serotonina y eficaces como tales en el tratamiento de, por ejemplo, la depresión y la ansiedad.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (de aquí en adelante denominados los SSRI, por sus siglas en inglés) se han convertido en medicamentos de primera elección en el tratamiento de la depresión, ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos clásicos.
Sin embargo, estudios clínicos sobre la depresión indican que la no-respuesta a los SSRI es sustancial, hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta, en el tratamiento antidepresivo es la adhesión al tratamiento, que tiene un efecto bastante profundo sobre la motivación del paciente para continuar la farmacoterapia.
En primer lugar, existe el retraso en el efecto terapéutico de los SSRI. A veces los síntomas empeoran incluso durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los SSRI. Sin abordar estos problemas, no es probable que se produzca un progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de la depresión y la ansiedad.
Para hacer frente a la no-respuesta, los psiquiatras hacen uso a veces de estrategias de aumento. El aumento del tratamiento antidepresivo se puede llevar a cabo mediante la co-administración de estabilizantes del estado de ánimo, tales como el carbonato de litio o la triyodotironina o mediante el uso de electrochoque.
Se ha evaluado el efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de la serotonina y un antagonista de los receptores 5-HT1A en varios estudios (Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1.987, 143, 1.095-204 y Gartside Br. J. Pharmacol. 1.995, 115, 1.064-1.070, Blier et al. Trends in Pharmacol. Science 1.994, 15, 220). En estos estudios, se encontró que los antagonistas de los receptores 5-HT1A abolirían el freno inicial sobre la neurotransmisión 5-HT inducida por los inhibidores de la reabsorción de la serotonina y producirían así un estímulo inmediato de la transmisión 5-HT y un comienzo rápido de la acción terapéutica.
Se han presentado varias solicitudes de patente, que cubren el uso de una asociación de un antagonista de 5-HT1A y un inhibidor de la reabsorción de la serotonina para el tratamiento de la depresión (véanse, p. ej., las patentes europeas EP-A2-687472 y EP-A2-714663).
En la patente internacional WO 01/49678 se describen compuestos que se unen fuertemente al receptor 5-HT1A, para el tratamiento de algunos trastornos psiquiátricos y neurológicos y que también pueden presentar potentes inhibidores de la reabsorción de serotonina y/o ligandos D3/D4, considerados así particularmente útiles para el tratamiento de la depresión y la psicosis.
Otra solución para incrementar el 5-HT terminal sería mediante el bloqueo del autorreceptor 5-HT1B. Experimentos de microdiálisis en ratas han mostrado efectivamente que un incremento de 5-HT hipocampal por citalopram es potenciado por el GMC 2-29, un antagonista de los receptores 5-HT1B experimental.
También se han presentado varias solicitudes de patente que cubren la asociación de un SSRI y un antagonista o agonista parcial 5-HT1B (patente internacional WO 97/28141, patente internacional WO 96/03400, patente europea EP-A-701819 y patente internacional WO 99/13877).
Se ha encontrado previamente que la asociación de un inhibidor de la reabsorción de serotonina con un compuesto que tiene efecto antagonístico o agonístico inverso 5-HT2C (compuestos con una eficacia negativa en el receptor 5-HT2C) proporciona un incremento considerable en el nivel de 5-HT en áreas terminales, cuando se mide en experimentos de microdiálisis (patente internacional WO 01/41701). Esto implicaría un comienzo más rápido del efecto antidepresor en la clínica y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI, por sus siglas en inglés).
Se analiza el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de la serotonina y la inhibición de la absorción de la norepinefrina en la depresión, en estudios clínicos de compuestos tales como Duloxetina (Wong, Duloxetina (LY-248686): un inhibidor de la absorción de serotonina y noradrenalina y un fármaco candidato antidepresivo Expert Opinion on Investigational Drugs, 1.998, 7, 10, 1.691-1.699) y Venlafaxina (Khan-A et al, Venlafaxina en pacientes externos deprimidos Psychopharmacology Bulletin, 1.991, 27, 141-144).
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la reabsorción de serotonina. Algunos de los compuestos también presentan un efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de serotonina y la modulación de los receptores 5-HT2C, que de acuerdo con la patente internacional WO01/41701 implicaría un comienzo más temprano de la actividad antidepresiva. Por otra parte, algunos de los compuestos poseen el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de serotonina y la inhibición de la absorción de norepinefrina. Básicamente, los presentes compuestos son adecuados para el tratamiento de trastornos afectivos tales como la depresión, trastornos de ansiedad incluyendo: trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general I:
1
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define a continuación.
La invención proporciona un compuesto acorde con lo anterior para el uso como medicamento.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto acorde con lo anterior o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con lo anterior o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como: depresión, trastornos de ansiedad incluyendo: trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
Definición de los sustituyentes
Halógeno se refiere a: flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alqu(en/in)ilo C1-6 significa un grupo: alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o un alquinilo C2-6.
La terminología alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, incluyendo pero no limitándose a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, respectivamente, designan que tales grupos tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un doble enlace y un triple enlace respectivamente, incluyendo pero no limitándose a, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
Las terminologías alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi-alqu(en/in)ilo C1-6 y halo-alqu(en/in)iloxi C1-6 designan dichos grupos en que el alqu(en/in)ilo C1-6 es como se definió anteriormente. Halo significa halógeno. NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 designa el grupo:
2
La terminología cicloalquilo C3-8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, incluyendo pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
La terminología cicloalquenilo C3-8 designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono y que incluye un doble enlace.
En la terminología [cicloalqu(en)il C3-8]alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 y alqu(en/in)ilo C1-6 son como se definió anteriormente.
La terminología anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo tal como N, O o S, como se usa en la presente memoria, se refiere a sistemas anulares tales como: 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, todos los cuales pueden estar sustituidos además con un grupo seleccionado de un: alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi-alqu(en/in)ilo C1-6.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina que son inhibidores de la reabsorción de serotonina y como tales eficaces en el tratamiento de, por ejemplo, la depresión y la ansiedad. La mayoría de los compuestos ensayados posee el efecto combinado de inhibición de la reabsorción de la serotonina y la inhibición de la absorción de la norepinefrina, cuando se mide en los ensayos descritos en la sección ejemplos.
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general I:
3
en la que:
\quad
R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6 o NRxRy en la que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en la que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo o
\quad
R2 y R3 forman juntos un heterociclo condensado al anillo de fenilo, seleccionado de
4
\quad
y R1, R4, R5 son como se definió anteriormente;
\quad
R6, R7, R8, R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6 o NRxRy en la que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo;
\quad
siempre que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 sea diferente de hidrógeno; también siempre que cuando R3 sea metilo o metoxi, entonces al menos uno de R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 sea diferente de hidrógeno
\quad
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización del compuesto de fórmula I, R1 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 siempre que si uno de Rx y Ry es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 entonces el otro se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo. En otra realización del compuesto de fórmula I R1 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización, R1 es NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 tal como: hidrógeno, cianometilo, alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización, R1 es NRxRy en que Rx es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 y Ry se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización, R1 es NRxRy en que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo, tal como: 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de un: alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi- alqu(en/in)ilo C1-6, por ej. uno o dos seleccionados de: hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, [alquil C1-6]oxi- alquilo C1-6, alquilo C1-6, en particular uno o dos seleccionados de: hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Típicamente, R1 se selecciona de: hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C1-6, alquiloxi C1-6; [alquil C1-6]sulfanilo; halo-alquilo C1-6; NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C1-6, cianometilo; NRxRy en que Ry se selecciona de: hidrógeno o alquilo C1-6 y Rx es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6; 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos seleccionados de: hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, [alquiloxi-C1-6]alquilo C1-6, alquilo C1-6, en particular uno o dos seleccionados de: hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R1 es hidrógeno; otra realización de R1 es alquilo C1-6, tal como: metilo, etilo, terc-butilo; otra realización de R1 es halógeno, tal como flúor, bromo o cloro; otra realización de R1 es alquiloxi C1-6, tal como metoxi; otra realización de R1 es halo-alquilo C1-6, tal como CF3.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6. Típicamente, R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, [alquil C1-6]sulfanilo, halo-alquilo C1-6. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R2 es hidrógeno; otra realización de R2 es alcoxi C1-6, tal como metoxi; otra realización de R2 es halógeno, tal como: flúor, bromo o cloro; otra realización de R2 es alquilo C1-6, tal como metilo; otra realización de R2 es halo- alquilo C1-6, tal como CF3.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6. Típicamente, R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, [alquil C1-6]oxi, [alquil C1-6]sulfanilo, halo-alquilo C1-6. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R3 es hidrógeno; otra realización de R3 es alquilo C1-6, tal como: metilo, etilo, terc-butilo; otra realización de R3 es alcoxi C1-6, tal como metoxi; otra realización de R3 es halógeno, tal como: cloro, bromo o flúor; otra realización de R3 es [alquil C1-6]sulfanilo, tal como metilsulfanilo; otra realización de R3 es halo-alquilo C1-6, tal como CF3; otra realización de R3 es halo-[alquil C1-6]oxi, tal como trifluorometiloxi.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R2 y R3 forman juntos un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado de
5
En otra realización del compuesto de fórmula I, R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6. Típicamente, R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, [alquil C1-6]sulfanilo, halo-alquilo C1-6. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R4 es hidrógeno; otra realización de R4 es alcoxi C1-6, tal como metoxi; otra realización de R4 es halógeno, tal como: flúor, bromo o cloro; otra realización de R4 es alquilo C1-6, tal como metilo; otra realización de R4 es halo-alquilo C1-6, tal como CF3.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6, siempre que si uno de Rx y Ry es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 entonces el otro se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo. En otra realización del compuesto de fórmula I R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6.
En otra realización, R5 es NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6, tal como: hidrógeno, cianometilo, alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización R5 es NRxRy en que Rx es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 y Ry se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización, R5 es NRxRy en que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo, tal como: 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de un: alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi-alqu(en/in)ilo C1-6, por ej. uno o dos seleccionados de: hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, [alquiloxi- C1-6]alquilo C1-6, alquilo C1-6, en particular uno o dos seleccionados de: hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Típicamente, R5 se selecciona de: hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquilsulfanilo C1-6; halo-alquilo C1-6; NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C1-6, cianometilo; NRxRy en que Ry se selecciona de: hidrógeno o alquilo C1-6 y Rx es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6; 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados de: hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, [alquil C1-6]oxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6, en particular uno o dos seleccionados de: hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R5 es hidrógeno; otra realización de R5 es alquilo C1-6, tal como: metilo, etilo, terc-butilo; otra realización de R5 es halógeno, tal como: flúor, bromo o cloro; otra realización de R5 es alquiloxi C1-6, tal como metoxi; otra realización de R5 es halo-alquilo C1-6, tal como CF3.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6. Típicamente, R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R6 es hidrógeno; otra realización de R6 es halógeno, tal como flúor.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6. Típicamente, R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R7 es hidrógeno; otra realización de R7 es halógeno, tal como flúor.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R8 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6, siempre que si uno de Rx y Ry es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 entonces el otro se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo. En otra realización del compuesto de fórmula I R8 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización, R8 es NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6, tal como: hidrógeno, cianometilo, alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización, R8 es NRxRy en que Rx es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 y Ry se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6. En otra realización, R8 es NRxRy en que Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo, tal como: 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de un: alqu(en/in)ilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi-alqu(en/in)ilo C1-6, por ej. uno o dos seleccionados de: hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, [alquil C1-6]oxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6, en particular uno o dos seleccionados de: hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Típicamente, R8 se selecciona de: hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; [alquil C1-6]sulfanilo; halo-alquilo C1-6; NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C1-6, cianometilo; NRxRy en que Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 y Rx es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6; 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados de: hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, [alquil C1-6]oxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6, en particular uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R8 es hidrógeno; otra realización de R8 es halógeno, tal como flúor o bromo; otra realización de R8 es alquilo C1-6, tal como metilo; otra realización de R8 es halo-alquilo C1-6, tal como CF3; otra realización de R8 es NRxRy en que Rx es hidrógeno y Ry es alquilo C1-6, tal como metilo.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R9 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6. Típicamente, R9 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R9 es hidrógeno.
Típicamente, el compuesto de fórmula I presenta al menos un sustituyente en el(los) anillo(s) de fenilo, seleccionado de uno cualquiera de R1-R9, que sea diferente de hidrógeno, tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes en el(los) anillo(s) de fenilo, seleccionado de uno cualquiera de R1-R9, que sea/sean diferente(s) de hidrógeno y los sustituyentes restantes son hidrógeno. Así, en otra realización 1 sustituyente seleccionado de uno cualquiera de R1-R9, que es diferente de hidrógeno, está presente en cualquiera de los dos anillos de fenilo, tal como 1 sustituyente seleccionado de R1-R5 o el sustituyente se selecciona de R6-R9. En otra realización 2 sustituyentes seleccionados de R1-R9, que son diferentes de hidrógeno, están presentes en cualquiera de los dos anillos de fenilo, tal como 1 sustituyente seleccionado de R1-R5 y el otro seleccionado de R6-R9 o ambos sustituyentes se seleccionan de R1- R5; por lo que se refiere a esto, R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar el heterociclo como se definió anteriormente. En otra realización, 3 sustituyentes seleccionados de R1-R9, que son diferentes de hidrógeno, están presentes en cualquiera de los dos anillos de fenilo, tal como 2 sustituyentes seleccionados de R1-R5 y el último sustituyente se selecciona de R6-R9. En cada realización, como se mencionó los sustituyentes restantes son hidrógeno. Para ilustrar esto además sin limitar la invención, se explican en líneas generales algunas realizaciones típicas a partir de ahora.
Así, en otra realización del compuesto de fórmula I está presente un sustituyente que es R2 como se definió anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I está presente un sustituyente que es R3 como se definió anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I están presentes dos sustituyentes, siendo R3 y R8, en el que R3 y R8 son como se definió anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I, están presentes dos sustituyentes que son R3 y R6, en el que R3 y R6 son como se definió anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I están presentes dos sustituyentes que son R3 y R7, en el que R3 y R7 son como se definió anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I están presentes dos sustituyentes que son R1 y R3, en el que R1 y R3 son como se definió anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I están presentes dos sustituyentes que son R2 y R3, en el que R2 y R3 son como se definió anteriormente, excepto hidrógeno, por lo que se refiere a esto R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar el heterociclo como se definió anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula I están presentes tres sustituyentes que son R1, R3 y R8, en el que R1, R3 y R8 son como se definió anteriormente, excepto hidrógeno. En cada realización, como se mencionó anteriormente los sustituyentes restantes son hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula I, dicho compuesto se selecciona de:
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Metil-2-p-tolilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[4-Fluoro-2-(p-tolilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[4-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(2-p-Tolilsulfanil-5-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Bromo-2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Diclorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[3-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(2-o-Tolilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Metoxi-5-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(2-m-Tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Difluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Metil-2-o-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Difluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Metil-2-(3-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Difluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Difluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Metil-2-(3-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Etil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Etil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-terc-Butil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-terc-Butil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3 -Fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2, 3, 6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Trifluorometoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metilsulfanil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,5-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,5-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,5-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4,6-Trimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Metilamino-2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(2-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-o-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-p-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(Benzo[1.3]dioxol-5-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(Benzo[1.3]dioxol-5-ilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(3-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-m-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[4-Fluoro-2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2, 3, 6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-3-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cada uno de estos compuestos se considera una realización específica y pueden estar sometidos a reivindicaciones individuales.
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Como se mencionó anteriormente, la mayoría de los compuestos ensayados poseen el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de serotonina y la inhibición de la absorción de norepinefrina, sin embargo, algunos compuestos seleccionados de:
4-[2-(2,3-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Difluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina o
4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
presentaron inhibición de la reabsorción de serotonina, pero no presentaron inhibición de la absorción de norepinefrina en el ensayo en la presente memoria.
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La presente invención también comprende sales de los presentes compuestos, típicamente, sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metal farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos.
Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos: fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, AEDT, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilinacéticos, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares.
Ejemplos de sales de metal incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxi-
etil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden presentar uno o más centros asimétricos y se desea que cualquier isómero óptico (es decir, enantiómeros o diastereómeros), como isómeros ópticos puros o parcialmente purificados, separados y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, estén incluidos dentro del alcance de la invención.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en las antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo y liberación del aminocompuesto ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también se pueden resolver en sus antípodas ópticas, p. ej., por cristalización fraccionada de sales d- o l- (tartratos, mandelatos o camforsulfonato). También se pueden resolver los compuestos de la presente invención por la formación de derivados diastereoméricos.
Se pueden usar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la materia. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1.981).
También se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis estereoselectiva.
Además, cuando está presente un doble enlace o sistema anular total o parcialmente saturado en la molécula se pueden formar isómeros geométricos. Se desea que cualquier isómero geométrico, como isómeros geométricos puros o parcialmente purificados, separados o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas con un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se desea que éstos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se desea que cualquier forma tautómera que los compuestos puedan formar esté incluida dentro del alcance de la presente invención.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula I son inhibidores de la reabsorción de serotonina y de acuerdo con esto pueden ser aplicables al tratamiento, incluyendo la prevención de trastornos afectivos tales como: depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
De acuerdo con esto, en otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para uso como medicamento.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I descritas anteriormente.
En una realización de la composición farmacéutica, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor de la reabsorción de la serotonina. El medicamento puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I descritas anteriormente.
\newpage
En particular, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de ansiedad social.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno por estrés postraumático.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno obsesivo compulsivo.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de pánico.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ataques de pánico.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fobias específicas.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fobia social.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de agorafobia.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende:
a)
desprotección o escisión de un soporte polimérico de un compuesto con la fórmula II:
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1-R9 son como se describió previamente y R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre sólido o
\newpage
b)
transformación química de un compuesto con fórmula III:
7
al correspondiente compuesto de diazonio y haciéndolo reaccionar con posterioridad con un tiofenol de fórmula IV
8
en la que R1-R9 son como se describió previamente o
c)
deshidratación y opcionalmente desprotección simultáneamente de un compuesto de fórmula V
9
en la que R1-R9 son como se describió previamente y R'' es bien un átomo de hidrógeno o R'' puede ser un carbamato R'OCO en el que R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre un sólido.
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Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en asociación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, bien en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1.995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para su administración por cualquier ruta adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), prefiriéndose la ruta oral. Se apreciará que la ruta preferida dependerá del estado general y la edad del individuo que se vaya a tratar, la naturaleza de la afección que se vaya a tratar y el ingrediente activo elegido.
Composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como: cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, tabletas, polvos y gránulos. En el caso de que sea apropiado, se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o se pueden formular de manera que proporcionen la liberación controlada del ingrediente activo tal como la liberación continua o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen: disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, inyectables, acuosas y no acuosas, estériles, así como polvo estériles para reconstituir en disoluciones o dispersiones inyectables, estériles, previamente a su uso. También se considera que las formulaciones inyectables de medicamento de liberación lenta están dentro del alcance de la presente invención.
Otras formas de administración adecuadas incluyen: supositorios, aerosoles, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosis oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día y más preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrado en una o más dosis, tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del individuo tratado, la naturaleza y la importancia de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante que se vaya a tratar y otros factores evidentes para el experto en la materia.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos por los expertos en la materia. Una forma farmacéutica unitaria típica para administración oral una o más veces al día, tal como 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,01 a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg y más preferido de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente
200 mg.
Para rutas parenterales tales como administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, típicamente las dosis son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto con la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre dichas sales se preparan de una manera convencional por tratamiento de una disolución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Se mencionaron ejemplos representativos anteriormente.
Para administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de los nuevos compuestos de fórmula (I) en disolución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o de cacahuete. Se deberían tamponar adecuadamente dichas disoluciones acuosas si fuera necesario y el diluyente líquido se haría primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las disoluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles por técnicas clásicas conocidas por los expertos en la materia.
Portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas, inertes, disolución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de portadores sólidos son: lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquil éteres inferiores de celulosa. Ejemplos de portadores líquidos son: jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación continua conocido en la materia, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación de los nuevos compuestos de fórmula (I) y los portadores farmacéuticos aceptables se administran después fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas adecuadas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones pueden estar presentes convenientemente en una forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo y pudiendo incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones oralmente disponibles pueden estar en forma de polvo o gránulos, una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se usa un portador sólido para administración oral, la preparación puede ser un comprimido, puesto en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de gránulos o puede estar en forma de un comprimido medicinal o tableta.
La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g.
Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o disolución líquida, acuosa o no acuosa.
Los compuestos de la invención se preparan por los siguientes métodos generales:
a)
Desprotección o escisión de un soporte polimérico de un compuesto con la fórmula II:
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1-R9 son como se describió previamente y R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre un sólido, tal como el ligador de carbamato a base de resina Wang.
\vskip1.000000\baselineskip
b)
Transformación química de un compuesto con fórmula III al correspondiente compuesto de diazonio y hacerlo reaccionar con posterioridad con un tiofenol de fórmula IV
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1-R9 son como se describió previamente,
\newpage
c)
Deshidratación y opcionalmente desprotección simultáneamente de un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que R1-R9 son como se describió previamente y R'' es bien un átomo de hidrógeno o R'' puede ser un carbamato R'OCO en el que R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre un sólido, tal como el ligador de carbamato a base de resina Wang.
\vskip1.000000\baselineskip
La desprotección de acuerdo con el método a) se llevó a cabo por técnicas clásicas, conocidas por las personas expertas en la materia y detalladas en el libro de texto Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1.991) ISBN 0471623016. La escisión de un soporte polimérico, tal como del ligador de carbamato a base de resina Wang, de acuerdo con el método a) se llevó a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía (Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1.995, 36, 8.677-8.678 y Conti et al., Tetrahedron Lett. 1.997, 38, 2.915-2.918).
Se pueden preparar materiales de partida de fórmula II en el método a) por deshidratación de un compuesto de fórmula V por tratamiento de V con un ácido, por ej. ácido trifluoroacético o HCl concentrado en ácido acético glacial (1:5) como se ilustra en el procedimiento experimental a continuación. También se pueden preparar materiales de partida de fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con un tiofenol de fórmula IV en presencia de un catalizador de paladio, como se ilustra en el procedimiento experimental a continuación. Compuestos de fórmula VI y IV
13
en la que R1-R9 son como se describió previamente y G es un átomo de bromo o yodo.
La diazotación seguida por la reacción con un tiofenol IV de acuerdo con el método b) se puede realizar por adición de la sal de diazonio de la correspondiente anilina a una disolución de sal sódica de un tiofenol en una suspensión acuosa de cobre. El material de partida de fórmula III y la correspondiente sal de diazonio se pueden preparar por métodos análogos a los descritos en la bibliografía (por ej. Berridge, M. S. et al. J. Med. Chem. 1.993, 36, 1.284-1.290). Los tiofenoles de fórmula IV bien están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos descritos en trabajos clásicos tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, es decir, en condiciones de reacción tales como las que se conocen y son adecuadas para dichas reacciones.
La reacción de deshidratación y desprotección simultánea opcional de un compuesto de fórmula V en el método c) se realizó de una manera similar, como se describe en Palmer et al J. Med. Chem. 1.997, 40, 1.982-1.989 o por tratamiento ácido como se ilustra en el procedimiento experimental a continuación.
Los materiales de partida de fórmula V en el método c) se pueden preparar a partir de los correspondientes 1-bromo-fenilsulfanilbencenos sustituidos convenientemente de fórmula VII por intercambio metal-halógeno seguido por la adición de un electrófilo adecuado de fórmula VIII de una manera similar, como se describe en Palmer et al. J. Med. Chem. 1.997, 40, 1.982-1.989. Compuestos de fórmula VIII y VII
14
en la que R1-R9 y R' son como se describió previamente y G es un átomo de bromo o yodo. Los 1-bromo-fenilsulfanilbencenos VII sustituidos convenientemente se prepararon de una manera similar, como se describe en la bibliografía por reacción de tiofenoles sustituidos convenientemente con yoduros de arilo sustituidos convenientemente de acuerdo con Schopfer y Schlapbach Tetrahedron 2.001, 57, 3.069-3.073; Bates et al., Org. Lett. 2.002, 4, 2.803-2.806 y Kwong et al. Org. Lett. 2.002, 4, 581-584.
También se prepararon materiales de partida de fórmula V en el método c) por reacción de tiofenoles de fórmula IX con los correspondientes yoduros de arilo o bromuros de arilo, X, sustituidos convenientemente, en presencia de un catalizador de paladio, como se ilustra en el procedimiento experimental a continuación. Compuestos de fórmula IX y X
15
en las que R1-R9 y R' son como se describió previamente y G es un átomo de bromo o yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los datos analíticos de LC-MS (espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos) se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente IonSpray y sistema LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Columna: columna Waters Symmmetry C18 de 30 X 4,6 mm, con un tamaño de partícula de 3,5 \mum; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: Elución en gradiente lineal con 90% de A a 100% de B en 4 min y con un caudal de 2 ml/min. La pureza se determinó por integración de trazas UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (TR) se expresan en minutos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La purificación por LC-MS preparativa se llevó a cabo en el mismo instrumento. Columna: YMC ODS-A de 50 X 20 mm, con un tamaño de partícula de 5 \mum; Método: Elución en gradiente lineal con 80% de A a 100% de B en 7 min y con un caudal de 22,7 ml/min. La recogida de fracciones se llevó a cabo por detección por MS con división de flujo.
Para la cromatografía de intercambio iónico, se usó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, cat. Chrompack No 220776. Antes de su uso, las columnas SCX fueron acondicionadas previamente con una disolución al 10% de ácido acético en metanol (3 ml). Para la descomplejación por irradiación, se usó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Philipps. Como soportes poliméricos de partida para la síntesis en fase sólida, se usó la resina Wang (1,03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tuebingen, Alemania).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de Compuestos Intermedios Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-[2-(4-clorofenilsulfanil)fenil]-piperidin-1-carboxílico
Se añadió lentamente una disolución de BuLi (2,5 M en hexano; 12,0 ml, 30 mmoles) a una disolución agitada de 1-bromo-2-(4-clorofenilsulfanil)benceno (30 mmoles) en THF seco (75 ml) en argón a -78ºC. La disolución se agitó durante 10 min antes de añadir éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (5,98 g, 30 mmoles) en una porción. Se permitió que la disolución se calentara hasta temperatura ambiente y después se agitó durante 3 h. Se añadió NH4Cl (150 ml) acuoso, saturado y se extrajo la disolución con acetato de etilo (150 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó el disolvente a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía por desorción súbita en gel de sílice (eluyente: Acetato de etilo/heptano 20:80) para producir el compuesto
objetivo como una espuma blanca. HPLC: TR = 3,97; pureza UV: 92%; ELSD: 99%; rendimiento: 4,66 g (37%).
Los siguientes derivados se prepararon de manera análoga:
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metil-fenil]piperidin-4-ol,
4-(5-Metil-2-p-tolilsulfanilfenil)piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]piperidin-4-ol,
4-[4-Fluoro-2-(p-tolilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[4-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]piperidin-4-ol,
4-(2-p-Tolilsulfanil-5-trifluorometilfenil)piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]piperidin-4-ol,
4-[5-Bromo-2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]piperidin-4-ol,
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2,4-Diclorofenilsulfanil)-fenil]-piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(3-Metoxifenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[3-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2-Clorofenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxifenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2-Fluorofenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(2-Bromofenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-[2-(4-Bromofenilsulfanil)-fenil]piperidin-4-ol,
4-(2-o-Tolilsulfanilfenil)piperidin-4-ol,
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4--(2-mercaptofenil)-piperidin-1-carboxílico
Se añadieron gota a gota 4 ml de n-butillitio 1,6 M en hexano (6,4 mmoles) a 590 mg de 2-bromo-tiofenol (3,1 mmoles) en 5 ml de THF seco a -78ºC. Se agitó la disolución 30 min. Se añadieron gota a gota 640 mg de N-terc-butoxicarbonilpiperidona (3,2 mmoles) en 5 ml de THF seco y se agitó la mezcla de reacción 3 horas a -78ºC. Se vertió la disolución en NH4Cl (ac) sat. y se extrajo con acetato de etilo (2\times50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró a vacío. La cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo/heptano) proporcionó 650 mg de producto (2,1 mmoles, 66%).
Compuestos de la invención Ejemplo 1 Método de síntesis A
Compuesto 2
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se añadió ácido clorhídrico ac., concentrado (10 ml) a una disolución agitada de 1-terc-butoxicarbonil-4-[2-(4-clorofenilsulfanil)fenil]piperidin-4-ol (0,84 g, 2 mmoles) en ácido acético (30 ml). Se hizo hervir la disolución a reflujo durante la noche, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se agitó en un baño de hielo. Se añadió lentamente una disolución acuosa de NaOH (9,1 M; 40 ml) y se extrajo la disolución no clara con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO4) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se disolvió el material bruto (0,48 g) en acetato de etilo (3,2 ml) a 50ºC y se añadió lentamente una disolución de ácido oxálico (0,11 g) en EtOH (3,2 ml). Se recogió el compuesto objetivo como una sal oxálica blanca. 1H (DMSO-d6) \delta 7,3-7,2 (m, 7H); 7,15 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 5,6 (d, 1H); 3,7 (d, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,6 (m, 2H); LC/MS (m/z) 302,1 (MH+); TR = 2,29; pureza (UV, ELSD): 100%, 100%; rendimiento: 0,31 g (40%)
Ejemplo 2 Método de síntesis B
Compuesto 24
4-[2-(2-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se disolvió bis[(2-difenilfosfino) fenil] éter (22 mg; 0,04 mmoles) y bis(dibenciliden)paladio (23 mg; 0,04 mmoles) en 2,5 ml de tolueno y se añadió a una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-(2-mercapto-fenil)-piperidin-1-carboxílico (200 mg; 0,64 mmoles) y 1-cloro-2-iodobenceno (200 mg; 0,84 mmoles) en 4 ml de tolueno. Se añadió terc-butóxido de potasio (80 mg; 0,68 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción en argón, durante 16 horas, a 100ºC. Se filtró la mezcla de reacción por sílice con acetato de etilo como eluyente. Se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en 4 ml de ácido acético glacial y 1 ml de HCl concentrado. Se agitó la mezcla durante 16 horas, a 100ºC. Se vertió la disolución sobre hielo y se añadieron 8 ml de NaOH acuosa al 28%. La suspensión alcalina se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró
a vacío para dar un aceite pardo. LC-MS: M+H: 302,1; tiempo de retención = 2,03 min; UV: 78%; ELSD 94%.
Los siguientes compuestos se prepararon por los métodos indicados en la tabla 1 y los datos analíticos que los acompañan se muestran en la tabla 1.
Ejemplos
1.
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
2.
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
3.
4-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4.
4-(5-Metil-2-p-tolilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
5.
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
6.
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
7.
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
8.
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
9.
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
10.
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
11.
4-[4-Fluoro-2-(p-tolilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
12.
4-[4-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
13.
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
14.
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
15.
4-(2-p-Tolilsulfanil-5-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
16.
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
17.
4-[5-Bromo-2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
18.
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
19.
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
20.
4-[2-(2,4-Diclorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
21.
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
22.
4-[2-(3-Metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
23.
4-[3-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
24.
4-[2-(2-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
25.
4-[2-(2-Cloro-4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
26.
4-[2-(2-Fluorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
27.
4-[2-(2-Bromofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
28.
4-[2-(4-Bromofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
29.
4-(2-o-Tolilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
30.
4-[2-(4-Cloro-2-metilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
31.
4-[2-(4-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
32.
4-[2-(2,3-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
33.
4-[2-(2,3-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
34.
4-[2-(3,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
35.
4-[2-(2-Metoxi-5-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
36.
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
37.
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
38.
4-[2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
39.
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
40.
4-(5-Fluoro-2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
41.
4-[5-Fluoro-2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
42.
4-(2-m-Tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
43.
4-[2-(4-Fluoro-3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
44.
4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
45.
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
46.
4-[2-(2,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
47.
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
48.
4-[2-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
49.
4-[2-(2,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
50.
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
51.
4-[2-(4-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
52.
4-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
53.
4-[2-(2,4-Difluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
54.
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
55.
4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
56.
4-[2-(2-Bromo-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
57.
4-[2-(2-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
58.
4-[2-(4-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
59.
4-(5-Metil-2-o-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
60.
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
61.
4-[2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
62.
4-[2-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
63.
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
64.
4-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
65.
4-[2-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
66.
4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
67.
4-[2-(4-Bromo-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
68.
4-[2-(2,4-Difluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
69.
4-[2-(2-Bromo-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
70.
4-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
71.
4-[5-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
72.
4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
73.
4-[5-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
74.
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
75.
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
76.
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
77.
4-[2-(2,3-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
78.
4-[5-Metil-2-(3-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
79.
4-[2-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
80.
4-[2-(2-Cloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
81.
4-[2-(3,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
82.
4-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
83.
4-[2-(2,3-Difluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
84.
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
85.
4-[2-(2,3-Difluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
86.
4-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
87.
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
88.
4-[2-(3-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
89.
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
90.
4-[2-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
91.
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
92.
4-[2-(3-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
93.
4-[2-(3-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
94.
4-[5-Metil-2-(3-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
95.
4-[2-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
96.
4-[2-(2-Etil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
97.
4-[2-(4-Etil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
98.
4-[2-(2-terc-Butil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
99.
4-[2-(4-terc-Butil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
100.
4-[2-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
101.
4-[2-(2-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
102.
4-[2-(3-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
103.
4-[2-(4-Trifluorometoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
104.
4-[2-(4-Metilsulfanil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
105.
4-[2-(3,5-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
106.
4-[2-(2,5-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
107.
4-[2-(2,5-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
108.
4-[2-(3, 5-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2, 3, 6-tetrahidropiridina,
109.
4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
110.
4-[2-(2,4,6-Trimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
111.
4-[5-Metilamino-2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
112.
4-[5-Fluoro-2-(2-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
113.
4-(5-Fluoro-2-o-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
114.
4-(5-Fluoro-2-p-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
\global\parskip1.000000\baselineskip
115.
4-[2-(Benzo[1.3]dioxol-5-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
116.
4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
117.
4-[2-(2,3-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
118.
4-[2-(3-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
119.
4-[2-(Benzo[1.3]dioxol-5-ilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
120.
4-[5-Fluoro-2-(3-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
121.
4-(5-Fluoro-2-m-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
122.
4-[5-Fluoro-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
123.
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
124.
4-[2-(2-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
125.
4-[4-Fluoro-2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
126.
4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
127.
4-[2-(4-Fluoro-3-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
128.
4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
129.
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Masa molecular medida, tiempo de retención HPLC medido (TR, min) y purezas UV y ELSD (%) y método de síntesis
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\vskip1.000000\baselineskip
Mediciones de absorción [3H]-5-HT en sinaptosomas corticales de rata
Se homogeneizaron cerebros completos de ratas Wistar macho (125-225 g), excluyendo cerebelo, en sacarosa 0,32 M enriquecida con nialamid 1 mM con un homogeneizador de vidrio/teflón. El homogenato se centrifugó a 600 x g durante 10 min a 4ºC. El botón se desechó y se centrifugó el sobrenadante a 20.000 x g durante 55 min. Se homogeneizó el botón final (20 s) en este tampón de prueba (0,5 mg de tejido original/pozo). Se añadieron los compuestos de ensayo (o tampón) y [3H]-5-HT10 nM a placas de 96 pozos y se agitó un poco. Composición de tampón de prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl2 0,973 mM, MgSO4 1,12 mM, Na2HPO4 12,66 mM, NaH2PO4 2,97 mM, AEDT 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. Se oxigenó el tampón con 95% de 02/5% de CO2 durante 10 min a 37ºC y se ajustó el pH 7,4. Se inició la incubación añadiendo tejido a un volumen de prueba final de 0,2 ml. Después de 15 min de incubación con radioligando a 37ºC, se filtraron las muestras directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (se empapó durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se lavó inmediatamente con 3 x 0,2 ml de tampón de prueba. Se determinó la absorción no especifica usando citalopram (concentración final 10 \muM). Se incluye citalopram como referencia en todos los experimentos como curca dosis-respuesta.
Los compuestos preferidos de la presente invención presentan una inhibición de la reabsorción de serotonina por debajo de 200 nM (IC50) en la prueba anterior. Son más preferidos los compuestos que exhiben una inhibición por debajo de 100 nM y lo más preferiblemente por debajo de 50 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
[3H]Mesulergina que se une a receptores 5-HT2C
Se recogieron líneas celulares que expresaban 10-20 pmol/mg de receptores 5-HT2C-vsv de proteína humana (Euroscreen) en tampón de pH 7,7 de Tris, 50 mM, enfriado en hielo, que contiene NaCl 125 mM y se almacenó a -80ºC. El día del experimento se descongelaron rápidamente células experimentales y se homogeneizó en Tris 50 mM de pH 7,7 usando un Ultra-Thurax. Se incubaron alícuotas que consistían en proteína, 6-30 \mug, [3H]Mesulergina (1 nM) y sustancia de ensayo durante 30 min a 37ºC. Se determinó la unión total usando tampón de prueba (Tris 50 mM, pH 7,7) y se definió unión no específica en presencia de 5-HT 100 \muM. Se separó [3H]Mesulergina unida y libre por filtración a vacío sobre filtros GF/B (pre-remojado en PEI al 0,1% durante ½ hora) y se contó en un contador de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Eficacia del receptor 5-HT2C determinada por fluorometría
Esta prueba se realizó como se describe por Porter et al. British Journal of Pharmacology 1.999, 128, 13 con las modificaciones descritas a continuación. 2 días antes del experimento se pusieron en placa células CHO que expresaban 10-20 pmol/mg de receptores 5-HT2C-VSV de proteína humana (Euroscreen) a una densidad suficiente para proporcionar una capa monoconfluente el día del experimento. Las células se tiñeron cargadas (estuche Ca2+-de Molecular Devices y de acuerdo con sus instrucciones) a 37ºC en una incubadora de CO2 al 5% a humedad del 95%. Se fijó la intensidad Lazer a un nivel adecuado para obtener valores basales de aproximadamente 8.000 RFU. La variación en la fluorescencia basal fue menor que 10%. Se evaluaron valores EC50 usando concentraciones crecientes de compuesto de ensayo cubriendo 3 decenios. Se evaluaron valores IC50 cambiando el EC85 de 5-HT con concentraciones que cubren 3 decenios de sustancias de ensayo. Se calcularon valores Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
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Mediciones de absorción [3H]noradrenalina en sinaptosomas corticales de rata
Se homogeneizó cortex fresco de ratas Wistar macho (125-225 g) en sacarosa 0,4M con un homogeneizador de vidrio/teflón. El homogenato se centrifugó a 600 x g durante 10 min, a 4ºC. El botón se desechó y se centrifugó el sobrenadante a 20.000 x g durante 55 min. Se homogeneizó el botón final (20 s) en este tampón de prueba (6 mg de tejido original/ml = 4 mg/pozo). Se añadieron los compuestos de ensayo (o tampón) y [3H]-noradrenalina 10 nM a placas de 96 pozos, profundas y se agitó un poco. Composición de tampón de prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl2 0,973 mM, MgSO4 1,12 mM, Na2HPO4 12,66 mM, NaH2PO4 2,97 mM, AEDT 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. Se oxigenó el tampón con 95% de 02/5% de CO2 durante 10 min, a 37ºC y se ajustó el pH 7,4. Se inició la incubación añadiendo tejido al volumen de prueba final de 1 ml. Después de 15 min de incubación con radioligando a 37ºC, se filtraron las muestras directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (se empapó durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se lavó inmediatamente con 3 x 1 ml de tampón de prueba. Se determinó la absorción no especifica usando talsupram (concentración final 10 \muM). Se incluye duloxetina como referencia en todos los experimentos como curva de dosis-respuesta.

Claims (16)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I
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en la que:
R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)iloxi C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo o
R2 y R3 forman juntos un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado de
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y R1, R4, R5 son como se definió anteriormente;
R6, R7, R8, R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6, halo-[alqu(en/in)il C1-6]oxi o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo;
siempre que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 sea diferente de hidrógeno; también siempre que cuando R3 sea metilo o metoxi, entonces al menos uno de R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9 es diferente de hidrógeno
o una sal de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6, siempre que si uno de Rx y Ry es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 entonces el otro se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; típicamente, R1 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, alquiloxi C1-6 o halo-alquilo C1-6; más típicamente, R1 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno.
3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6; típicamente, R2 se selecciona de: hidrógeno, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o halo-alquilo C1-6; más típicamente, R2 se selecciona de hidrógeno o alcoxi C1-6.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]oxi, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6; típicamente, R3 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, [alquil C1-6]sulfanilo, halo-alquilo C1-6 o halo-alquiloxi C1-6; más típicamente, R3 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R2 y R3 forman juntos un heterociclo condensado al anillo de fenilo seleccionado de
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6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo-alqu(en/in)ilo C1-6; típicamente, R4 se selecciona de: hidrógeno, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o halo- alquilo C1-6; más típicamente, R4 se selecciona de hidrógeno o alcoxi C1-6.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, halo- alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(enlin)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6, siempre que si uno de Rx y Ry es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 entonces el otro se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; típicamente, R5 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, alquiloxi C1-6 o halo-alquilo C1-6; más típicamente, R5 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6 o halógeno.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6; típicamente, R6 se selecciona de hidrógeno o halógeno.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6; típicamente, R7 se selecciona de hidrógeno o halógeno.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R8 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRxRy en que Rx y Ry se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en que Rz y Rw se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6, siempre que si uno de Rx y Ry es NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6 entonces el otro se selecciona de: hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; típicamente, R8 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, halo-alquilo C1-6 o NRxRy en que Rx es hidrógeno y Ry es alquilo C1-6; más típicamente, R8 se selecciona de: hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno o halo-alquilo C1-6.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R9 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, halo-alqu(en/in)ilo C1-6; típicamente, R9 se selecciona de: hidrógeno.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el compuesto de fórmula I presenta 1-4 sustituyentes en el(los) anillo(s) de fenilo, seleccionados de uno cualquiera de R1-R9, que son diferentes de hidrógeno y los sustituyentes restantes son hidrógeno.
13. El compuesto según la reivindicación 1, estando dicho compuesto seleccionado de:
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxifenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Metil-2-p-tolilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[4-Fluoro-2-(p-tolilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[4-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetilfenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(2-p-Tolilsulfanil-5-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Bromo-2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Diclorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[3-Fluoro-2-(4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Clorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxifenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluorofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromofenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(2-o-Tolilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metilfenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Metoxi-5-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(2-m-Tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Difluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Metil-2-o-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Difluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Bromo-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(2-fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxi-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Metil-2-(3-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Cloro-2-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Difluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Difluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Bromo-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Metil-2-(3-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Etil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Etil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-terc-Butil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-terc-Butil-fenilsulfanil)-fenil]-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Trifluorometoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metilsulfanil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,5-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,5-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,5-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3,5-Dicloro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4,6-Trimetil-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Metilamino-2-(4-metil-feilsulfanil)-fenil]-1,2, 3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(2-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-o-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-p-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(Benzo[1.3]dioxol-5-ilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,3-Dicloro-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(Benzo[1.3]dioxol-5-ilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(3-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-(5-Fluoro-2-m-tolilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[4-Fluoro-2-(4-metil-feilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-3-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[5-Fluoro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno afectivo, tal como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso como medicamento.
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