ES2276741T3 - Clohidrato de 2-butil-3-(4-3(dibutilamino) propoxi)benzoil)-5-nitro-benzofurano y su preparacion. - Google Patents

Clohidrato de 2-butil-3-(4-3(dibutilamino) propoxi)benzoil)-5-nitro-benzofurano y su preparacion. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de preparación del clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, caracterizado porque en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador y luego se hidroliza para formar el compuesto deseado que se recupera en la fase orgánica.

Description

Clorhidrato de 2-butil-3-[4-3(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano y su preparación.
La presente invención se refiere, de manera general, a un derivado aminoalcoxibenzoílico en forma de sal y a su procedimiento de preparacion, así como a su uso como intermedio de síntesis.
Más precisamente, la invención tiene por objeto un procedimiento de preparación del clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano de fórmula:
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1 
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denominado a partir de aquí en el texto "clorhidrato del compuesto A". Este producto ha demostrado ser particularmente útil para la preparación del 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, denominado a partir de aquí en el texto "Compuesto A".
Este último producto se puede usar el mismo ampliamente como intermedio en la preparación de diferentes productos, especialmente para la síntesis final de derivados de aminoalcoxibenzoilbenzofurano, en particular del 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-metanosulfonamido-benzofurano, denominado comúnmente dronedarona, así como de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Este derivado de metanosulfonamidobenzofurano, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, se han descrito en el documento de la patente EP0471609, al igual que sus aplicaciones terapeúticas. En el campo cardiovascular, este compuesto se ha mostrado particularmente interesante, en especial como agente antiarrítmico.
En el documento de la patente EP0471609, previamente citado, se ha informado de un procedimiento para la preparación de derivados 3-[4-(aminoalcoxi)benzoil]benzofurano o benzo-[b]-tiofeno, por fijación de una cadena aminoalcoxibenzoílica sobre un derivado de benzofurano o de benzo-[b]-tiofeno; procedimiento según el cual se añade, en primer lugar, sobre el derivado de benzofurano o de benzo-[b]-tiofeno en cuestión, un grupo benzoilo que lleva en posición para un oxígeno protegido por un grupo metilo; luego se desprotege para regenerar la función hidroxilo y se introduce finalmente la cadena de aminoalquilo deseada.
Más específicamente, este procedimiento aplicado a la preparación del compuesto A incluye la serie de etapas que se describen a continuación:
a) reacción del 2-butil-5-nitro-benzofurano con cloruro de anisol en presencia de tetracloruro de estaño, según las condiciones de la reacción de Friedel-Crafts e hidrólisis para formar el 2-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano;
b) desmetilación del compuesto así obtenido en presencia de 2,25 equivalentes molares de cloruro de aluminio e hidrólisis para formar el 2-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano;
c) condensación del compuesto así obtenido con el 1-cloro-3-dibutilamino-propano en presencia de carbonato de potasio, para dar el Compuesto A deseado.
Sin embargo, este procedimiento presenta ciertos inconvenientes, especialmente a causa del empleo del cloruro de aluminio. En efecto, la puesta en práctica de este procedimiento a escala industrial provoca cantidades importante de residuos de hidróxido de aluminio cuyo tratamiento, a fin de evitar problemas de contaminación, se revela oneroso. Además, el uso del 2-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzofurano se debería evitar, debido a sus propiedades mutagénicas.
Por último, según este procedimiento en tres etapas, el compuesto deseado se produce con un rendimiento máximo del 60% a partir del 2-butil-5-nitro-benzofurano.
En el artículo de Y. OSHISHI et al, "Antibacterial Activity and Polarographic Half-Wave Réduction Potential of 2-Nitro-benzo[b]furans", CHEM. PHARM. BULL., vol. 33, no. 7, 1985, páginas 2854-2861, se describen etapas análogas a las etapas a) y b) previamente descritas. En particular, este documento describe un procedimiento para la preparación del compuesto 2-etil-3-4'-hidroxibenzoil-5-nitrobenzo[b]furano ("compuesto (7d)") a partir del 2-etil-5-nitro-benzofurano ("compuesto (7c)"), formando el compuesto intermedio 2-etil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-nitro-benzo-
furano.
En consecuencia, la búsqueda de un procedimiento industrial para la preparación del compuesto A que suponga un número mínimo de etapas de síntesis a partir del 2-butil-5-nitro-benzofurano, evitando el uso del cloruro de aluminio, continúa siendo de un interés incontestable.
En J. Med. Chem. 1984, 27, 1057-1066 se ha informado de un método más convergente para fijar una cadena aminoalcoxibenzoílica sobre un derivado de benzo-[b]-tiofeno, sin transitar por una etapa de protección de la función hidroxilo. Sin embargo, este procedimiento propone todavía, en la página 1064, el empleo del cloruro de aluminio en cantidades especialmente importantes, dado que son del orden de 9 equivalentes molares. Según este método, se condensa en una fase orgánica constituida por dicloroetano el derivado de benzo-[b]-tiofeno en cuestión con el clorhidrato del cloruro del derivado aminoalcoxibenzoilado y ello en presencia de cloruro de aluminio. Tras la hidrólisis, el clorhidrato del derivado 3-[4-(aminoalcoxi)benzoil]benzo-[b]-tiofeno deseado se recupera en parte de la fase orgánica y en parte de la fase acuosa mediante tres extracciones con cloroformo y después se trata con hidróxido de
sodio.
En el marco de la elaboración de la presente invención, se ha aplicado este procedimiento a la preparación del compuesto A mediante la puesta en práctica de las etapas siguientes:
\bullet
tratamiento del 2-butil-5-nitro-benzofurano por medio del clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo en presencia de 9 equivalentes molares de cloruro de aluminio y ello en una fase orgánica;
\bullet
hidrólisis, recuperación del clorhidrato del Compuesto A y tratamiento con hidróxido de sodio para formar el compuesto A deseado.
Sin embargo, este procedimiento se ha revelado inadaptado a nivel industrial a causa, por un lado, de la enorme cantidad de hidróxido de aluminio que se produce así y, por otra parte, de la tasa importante de impurezas recogidas y, en consecuencia, del bajo rendimiento proporcionado del Compuesto A deseado (20 a 30%).
Ahora bien, de forma sorprendente, se ha encontrado que es posible obtener el clorhidrato del compuesto A con un rendimiento importante (superior al 90%) a partir del 2-butil-5-nitro-benzofurano y utilizando cantidades apropiadas de un ácido de Lewis en una reacción de Friedel-Crafts, pudiendo rescuperarse este clorhidrato de manera notablemente ventajosa, puesto que se le encuentra casi completamente no en la fase acuosa como se hubiera podido prever, sino en la fase orgánica utilizada, lo que evita la necesidad de proceder a varias extracciones de esta misma fase acuosa como en el procedimiento anterior.
Además, este clorhidrato se puede emplear con gran facilidad para la preparación del compuesto A que puede producirse, según la invención, con rendimientos superiores al 95%.
Según la invención, se prepara el clorhidrato del compuesto A haciendo reaccionar, en una fase orgánica, el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en presencia de un ácido de Lewis como catalizador, e hidrolizando el producto, para formar el compuesto deseado que se recupera en la fase orgánica.
La reacción, llevada a cabo según las condiciones de la reacción de Friedel-Crafts, se efectúa habitualmente a la temperatura ambiente y en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, preferentemente de tipo alifático, alicíclico o aromático. Generalmente, se utilizan hidrocarburos halogenados, preferentemente clorados, de tipo alifático, alicíclico o aromático, tales como, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano o clorobenceno.
Además, el ácido de Lewis puede ser: cloruro de aluminio, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio o, preferentemente, cloruro férrico. Se puede utilizar una mezcla de ellos. Este ácido de Lewis se utiliza en cantidades que no sobrepasan 3 equivalentes molares, en particular, a razón de 2 a 3 equivalentes molares y, preferentemente 2,5 equivalentes molares.
Por último, el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo se pone en la reacción en ligero exceso cuantitativo, tal como, por ejemplo, en cantidades del orden de 1 a 1,3 equivalentes molares.
Este clorhidrato de cloruro es un producto nuevo en el mismo sentido que otros compuestos que intervienen en la preparación del clorhidrato del compuesto A.
No obstante, el documento de la patente EP0471609 cita de manera puntual en su ejemplo 28 el compuesto clorhidrato de cloro-1-(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoilo para su uso en la síntesis del oxalato ácido de n-butil-2[(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoil]-3-carbetoxi-7- indolizina.
En consecuencia, la invención describe también derivados benzoilados de fórmula general:
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2 
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así como su clorhidrato, en la cual R representa cloro o un grupo -OR_{1} en el cual R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, con la exclusión del clorhidrato de cloro-1-(di-n-butilamino-3-propoxi)-4-benzoilo, como productos industriales nuevos útiles especialmente como intermedios de síntesis, por ejemplo para la preparación del clorhidrato del compuesto A.
Como ejemplo, se pueden citar:
\bullet
el clorhidrato del ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico,
\bullet
el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo,
\bullet
el 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo.
El clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, así como los otros compuestos de fórmula (2) se pueden preparar según la secuencia de etapas que se describen a continuación:
a) se hace reaccionar el 1-dibutilamino-3-cloro-propano con un p-hidroxibenzoato de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, el p-hidroxibenzoato de metilo y ello en presencia de un agente básico tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo el carbonato de potasio, para obtener un 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de fórmula (2), por ejemplo el 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo;
b) se saponifica el éster así obtenido, en presencia de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio; luego se trata la sal así formada mediante ácido clorhídrico para dar el clorhidrato del ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico,
c) se trata entonces el clorhidrato así formado mediante un agente de cloración, por ejemplo cloruro de tionilo, para obtener el compuesto deseado.
Como se ha mencionado previamente, el clorhidrato del compuesto A puede dar acceso al compuesto A.
El compuesto A se prepara por tratamiento de su clorhidrato mediante un agente básico tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio, un carbonato de metal alcalino o un hidrogenocarbonato de metal alcalino, para obtener el compuesto deseado. Preferentemente, se usa un hidrogenocarbonato de metal alcalino tal como el hidrogenocarbonato de sodio. Según una realización preferida, se prepara el compuesto A sin aislamiento de su clorhidrato formado transitoriamente, es decir en el mismo medio donde se prepara ese clorhidrato.
En consecuencia, se prepara el Compuesto A mediante un procedimiento según el cual, en una fase orgánica, constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis, como catalizador, y se hidroliza para obtener transitoriamente y sin aislarlo el clorhidrato del Compuesto A, que se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un agente básico, lo cual proporciona el Compuesto A deseado.
Este método es particularmente ventajoso, puesto que permite obtener el compuesto A directamente, a partir del 2-butil-5-nitro-benzofurano, sin aislar ningún intermedio de síntesis y con rendimientos importantes ya que son del orden de 97% a partir del derivado nitro de partida.
Como se ha indicado precedentemente, el clorhidrato del compuesto A se puede utilizar para la preparación de la dronedarona y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El clorhidrato del compuesto A es un intermedio para la síntesis final de la dronedarona y de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, se puede preparar este compuesto y sus sales a partir del mismo Compuesto A obtenido según la invención a partir de su clorhidrato, mediante la puesta en práctica de un procedimiento que incluye la siguiente secuencia de etapas:
a) en una fase orgánica, constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis, como catalizador, y se hidroliza para obtener transitoriamente y sin aislarlo el clorhidrato del Compuesto A, que se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un agente básico, para formar el compuesto A;
b) se hidrogena el Compuesto A obtenido en presencia de un catalizador apropiado tal como el óxido de platino, lo que proporciona el 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano;
c) se hace reaccionar el derivado de 5-aminobenzofurano así obtenido con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la reacción en presencia de un aceptor de ácido tal como la trietilamina, lo que proporciona la dronedarona que se hace reaccionar, si se desea, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable de ese compuesto.
Las etapas (c) y (d) previas son etapas conocidas que se han descrito en el documento de la patente EP0471609 citada precedentemente.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, sin limitarla.
En estos ejemplos, las abreviaturas utilizadas poseen el significado que se indica a continuación:
R.M.N.: resonancia magnética nuclear
C.L.H.P.: cromatografía líquida de alta presión (por sus siglas en francés)
Preparación A. 1-Dibutilamino-3-cloro-propano
En un reactor de 1 l, se introducen 288,4 g (3,392 moles) de amoníaco al 20%; después se añaden, en 10 minutos y a temperatura ambiente (22 \pm 2°C), 618 g (1,696 moles) de clorhidrato de 1-dibutilamino-3-cloro-propano (título 66,5%). Se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente y se deja decantar durante 30 minutos. Se elimina la fase acuosa inferior (pH = 11) y, con 300 ml de agua desionizada, se efectúa a temperatura ambiente un lavado de la fase orgánica. Se agita durante 30 minutos, se decanta durante 30 minutos y se extrae la fase acuosa inferior (pH = 9).
De esta forma se recogen 346,3 g del compuesto deseado. Rendimiento: 99,4%.
Ejemplo 1 4-[3-(Dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo
En un matraz de 2 l, se introducen 200 g (1,3 moles) de p-hidroxibenzoato de metilo y 1,6 l de N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla y se añaden a ella 232 g (1,66 moles) de carbonato de potasio. Se calienta a 100°C; luego se introduce, en 10 minutos, el 1-dibutilamino-3-cloro-propano preparado en la etapa A. precedente. Se mantiene el medio de reacción durante 1 hora a 100 \pm 2°C; luego se enfría a 25ºC. Se filtran las sales minerales, se enjuaga con dos veces 50 ml de N,N-dimetilformamida y se condensa el filtrado en un evaporador rotativo hasta la temperatura de 85°C y la presión de 5 mmHg (666,61 Pa).
De esta manera, se obtienen 472,7 g del producto deseado en forma de un aceite límpido amarillo.
Pureza (CLHP)
Compuesto deseado: 99,7%
p-Hidroxibezoato de metilo: 0,1%
Espectro R.M.N. (300 MHz)
Disolvente: CDCl_{3}
Concentración: 40 mg/ml
Temperatura de análisis: 300 K
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Ejemplo 2 Clorhidrato del ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico
En un matraz de 2 l, se introducen 436,3 g de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo y 1,092 l de metanol. Se agita la mezcla y se introducen, en aproximadamente 5 minutos, 360 g (1,8 moles) de hidróxido de sodio al 20%.
Se calienta a 65°C durante aproximadamente 30 minutos y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. Se enfria el medio de reacción a 30°C y se concentra en el evaporador rotativo (temperatura del baño: 30°C, presión 30 mmHg (3999,67 Pa)), lo que proporciona 937 g de residuo que se diluye añadiendo 2,8 l de agua desionizada. Se enfría la disolución a 10 \pm 2°C y luego, sin sobrepasar 20°C, se introducen 260 ml (aproximadamente 3 moles) de ácido clorhídrico al 36%.
Se verifica que el pH es inferior a 1 y luego se enfría la suspensión a 10 \pm 2°C. Se mantiene esta temperatura durante 30 minutos, se escurren los cristales formados y se lava la torta con dos veces 200 ml de agua desionizada. A continuación, se seca en estufa ventilada a 50°C hasta peso constante (24 horas).
De esta manera, se obtienen 416,2 g del compuesto deseado en forma de polvo.
Rendimiento: 100%.
Pureza (CLHP)
Compuesto deseado: 99,5%
4-[3-(Dibutilamino)propoxi]benzoato de metilo: 0,1%
Espectro R.M.N. (300 MHz)
Disolvente: CDCl_{3}
Concentración: 40 mg/ml
Temperatura de análisis: 300 K
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7
Ejemplo 3 Clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo
En un matraz se introducen 63,3 g (0,184 moles) de clorhidrato del ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico, 300 ml de clorobenceno y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. Mientras se mantiene la mezcla en atmósfera inerte, se introducen, en aproximadamente 45 minutos, 43,8 g (0,368 moles) de cloruro de tionilo. Se mantiene durante 1 hora a 85 \pm 1ºC y luego se destilan bajo vacío progresivo aproximadamente 115 g de una mezcla de clorobenceno y de cloruro de tionilo.
De esta manera, se obtiene el compuesto deseado en forma de polvo y de bloques de color amarillo pálido.
Espectro R.M.N.
Disolvente: CDCl_{3}
Concentración: 40 mg/ml
Temperatura de análisis: 300 K
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Ejemplo 4 Clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
En un matraz, se introduce el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo obtenido en el Ejemplo 3 precedente y después se añaden 35,1 g (0,160 moles) de 2-butil-5-nitro-benzofurano. Se enfría el medio entre 0 y 3°C y luego se introducen 66,9 g (0,4 moles) de cloruro férrico manteniendo el enfriamiento mediante un baño de hielo/metanol. Se mantiene la temperatura de 20 a 22°C durante 1 hora y 30 minutos y luego se hidroliza el medio añadiendo 400 ml de agua desmineralizada, manteniendo la temperatura del medio entre 20 y 25°C. Se decanta durante 30 minutos y se elimina la fase acuosa superior. Mediante 300 ml de agua desionizada se efectúan a continuación 5 lavados de la fase orgánica.
De esta manera, se obtiene el compuesto deseado en forma de un aceite.
Rendimiento: aproximadamente 98%.
Ejemplo 5 2-Butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
En un matraz de 1 l, se introducen 126,6 g (0,368 moles) de clorhidrato del ácido 4-[3-dibutilamino)propoxi]benzoico, 600 ml de clorobenceno y 3 gotas de N,N-dimetilformamida. Mientras se mantiene la mezcla en atmósfera inerte, se introducen, en aproximadamente 45 minutos, 87,6 g (0,736 moles) de cloruro de tionilo. Se mantiene durante 1 hora a 85 \pm 1°C para formar el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y luego se destilan bajo vacío progresivo 225 g de una mezcla de clorobenceno y cloruro de tionilo. Se enfría el medio de reacción a temperatura ambiente (20 a 22ºC) y luego se añaden 70,2 g (0,320 moles) de 2-butil-5-nitro-benzofurano. Se enfría el medio entre 0 y 3ºC y luego se introducen 133,8 g (0,8 moles) de cloruro férrico manteniendo el enfriamiento mediante baño de hielo/metanol.
La temperatura se eleva hasta aproximadamente 20ºC y se mantiene a ese nivel (20 a 22ºC) durante 1 hora y 30 minutos. Se hidroliza el medio de reacción añadiendo 800 ml de agua desmineralizada, manteniendo la temperatura del medio entre 20 y 25°C. Se decanta durante 30 minutos y se elimina la fase acuosa superior.
Mediante 600 ml de agua desionizada, se efectúan a continuación 5 lavados de la fase orgánica que contiene el clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano así formado. Se efectúa un sexto lavado con 600 ml de agua desionizada que contiene 50 g (0,595 moles) de hidrogenocarbonato de sodio para liberar el compuesto deseado. Se elimina el clorobenceno en el evaporador rotativo (temperatura del baño: 35°C, presión: 10 mmHg (1333,22 Pa)).
De esta forma, se obtienen 192 g de compuesto deseado.
Rendimiento: aproximadamente 95%.
Pureza (CLHP)
Compuesto deseado: 98,3%
Ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico: 0,9%
Título: 80 a 82%
Ejemplo 6 Clorhidrato de dronedarona A. 5-Amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-benzofurano
En un aparato de hidrogenar se agita, bajo presión de 3,4 atmósferas (3,44 x 10^{5} Pa) de hidrógeno, un medio formado por 20,4 g (0,04 moles) de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano preparado según se describe en el Ejemplo 5, 200 ml de etanol y 0,6 g de óxido de platino. Cuando la presión alcanza 2,7 atm (2,73 x 10^{5} Pa), la reacción ha terminado, para lo que se necesitan aproximadamente 20 minutos.
De esta manera se obtiene el 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano.
Rendimiento: 98,4%.
Pureza (CLHP): 95,28%.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Dronedarona
A una disolución de 68,3 g (0,15 moles) de compuesto obtenido en el párrafo A. precedente y de 23,6 g (0,23 moles) de trietilamina en 750 ml de dicloroetano, se añade, gota a gota, una disolución de 17,6 g (0,154 moles) de cloruro de metanosulfonilo en 375 ml de dicloroetano. Se agita durante 20 horas y se vierte en 500 ml de agua. Se decanta, se lava con agua y se evapora hasta sequedad. Se purifica el producto bruto así obtenido (79,5 g: rendimiento bruto: 100%) por cromatografía de elución en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo).
De esta forma, se recogen 48 g de dronedarona purificada. Rendimiento: 61,6%.
Un tratamiento con hexano del producto así obtenido ha proporcionado una fracción de 44 g en estado cristalino (pureza por CLHP: 96,1%) y una fracción de 4 g en estado cristalino (pureza por CLHP: 99%).
Rendimiento: 65,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Clorhidrato de dronedarona
Se disuelven 2 g de dronedarona en 40 ml de acetato de etilo anhidro. Agitando continuamente,se añade éter clorhídrico hasta pH=3. Tras algunos minutos, comienza a precipitar el clorhidrato. Después de 0,75 horas, se filtra el mismo, lo cual proporciona 2,03 g de un producto blanco. De esta forma, se recoge el clorhidrato de dronedarona. P.F.: 143°C (acetona).

Claims (11)

1. Procedimiento de preparación del clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, caracterizado porque en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador y luego se hidroliza para formar el compuesto deseado que se recupera en la fase orgánica.
2. Procedimiento de preparación del 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, caracterizado porque se prepara clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, por el procedimiento según la reivindicación 1, y porque se trata el compuesto así obtenido por medio de un agente básico, lo que proporciona el compuesto deseado.
3. Procedimiento de preparación del 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, caracterizado porque en una fase orgánica, constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador y luego se hidroliza para obtener transitoriamente y sin aislarlo el clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-5-nitro-benzofurano el cual se recupera en la fase orgánica y se trata por medio de un agente básico, lo que proporciona el compuesto deseado.
4. Procedimiento de preparación de la dronedarona y de sus sales farmacúticamente aceptables, caracterizado porque:
a)-(i) en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro
de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello, en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador y luego se hidroliza para formar el clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano;
a)-ii) se trata el clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano por medio de un agente básico, lo cual proporciona el 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano;
b) se hidrogena el compuesto así obtenido en presencia de un catalizador apropiado, lo que proporciona el 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano;
c) se hace reaccionar el derivado de 5-aminobenzofurano así obtenido con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la reacción en presencia de un aceptor de ácido, lo que proporciona la dronedarona, que se puede hacer reaccionar, si se desea, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
5. Procedimiento de preparación de la dronedarona y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque:
a) en una fase orgánica constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y ello, en presencia de un máximo de 3 equivalentes molares de un ácido de Lewis como catalizador y luego se hidroliza para obtener de manera transitoria y sin aislamiento, el clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano que se recupera en la fase orgánica y que se trata mediante un agente básico para formar el 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano;
b) se hidrogena el compuesto así obtenido en presencia de un catalizador apropiado, lo que proporciona el 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano;
c) se hace reaccionar el derivado de 5-aminobenzofurano así obtenido con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, teniendo lugar la reacción en presencia de un aceptor de ácido, lo que proporciona la dronedarona, que se puede hacer reaccionar, si se desea, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, 3, 4 o 5, caracterizado porque la fase orgánica está constituida por uno o varios disolventes escogidos entre hidrocarburos halogenados de tipo alifático, alicíclico o aromático.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, 3, 4 o 5, caracterizado porque el ácido de Lewis se escoge en el grupo constituido por cloruro de aluminio, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, cloruro férrico y sus mezclas.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, 3, 4, 5 o 7, caracterizado porque el ácido de Lewis es el cloruro férrico.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 7 u 8, caracterizado porque el ácido de Lewis se utiliza a razón de 2 a 3 equivalentes molares.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 3, 4 o 5, caracterizado porque el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo se utiliza en cantidades del orden de 1 a 1,3 equivalentes molares.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 3, 4 o 5, caracterizado porque el agente básico es el hidrogenocarbonato de sodio o el hidróxido de sodio.
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